FI118923B - Menetelmä 2,6-di-isopropyylifenolin puhdistamiseksi - Google Patents
Menetelmä 2,6-di-isopropyylifenolin puhdistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI118923B FI118923B FI971264A FI971264A FI118923B FI 118923 B FI118923 B FI 118923B FI 971264 A FI971264 A FI 971264A FI 971264 A FI971264 A FI 971264A FI 118923 B FI118923 B FI 118923B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- process according
- propofol
- carboxylic
- ester
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/24—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfuric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
- C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
- C07C37/0555—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group being esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/68—Purification; separation; Use of additives, e.g. for stabilisation
- C07C37/86—Purification; separation; Use of additives, e.g. for stabilisation by treatment giving rise to a chemical modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/14—Preparation of carboxylic acid esters from carboxylic acid halides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
118923
Menetelmä 2,6-di-isopropyylifenolin puhdistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää 2,6-di-isopropyylifenolin puhdistamiseksi ja tarkemmin sanoen se koskee menetelmää 2,6-di-isopropyylifenolin puhdistamiseksi muuntamalla se esteriksi karboksyyli- tai sulfoni-5 hapolla, kiteyttämällä ja hydrolysoimalla.
2,6-di-isopropyylifenoli on yhdiste, joka on tunnettu jonkin aikaa ha-petuksenestoaineena ja kemiallisena välituotteena (US-patentti 3 271 314 -Ethyl Corporation) ja se on nestemäinen huoneenlämpötilassa (sulamispiste 18 °C).
10 Äskettäin kirjallisuudessa on kuvattu sen anesteettista käyttöä suo nensisäisesti (GB-patentti nro 1 472 793 - Imperial Chemical Industries Limited). 2,6-di-isopropyylifenoli on yhdiste, jota on saatavissa markkinoilla valmistettuna yleensä Friedel-Crafts-alkyloinnilla fenolista ja propeenista. Tällä synteesillä 2,6-di-isopropyylifenolia saadaan kuitenkin seoksena vähäistä suu-15 rempien määrien kanssa sivutuotteita, pääasiassa paikkaisomeereja. Itse asiassa markkinoilla saatavissa olevan 2,6-di-isopropyylifenolin maksimi puhtausaste on 97 %. On selvää, että 2,6-di-isopropyylifenolilla, josta käytetään jäljempänä kansainvälistä erioikeudetonta nimitystä Propofol (The Merck Index - XI Ed. nro 7847, sivu 1245), on oltava sen farmaseuttista käyttöä varten 20 hyvin suuri puhtausaste, yleensä yhtä suuri tai suurempi kuin 99,9 %.
US-patentissa nro 5 175 376 (Leiras Oy) esitetään, että kaupalli-·,·*: sesti saatavan Propofol-tuotteen puhdistus voitaisiin suorittaa jakotislauksella, :\j mutta se on hyvin vaikea ja pitkä prosessi johtuen hyvin pienistä eroista Pro- ·:··· pofol-tuotteen ja sen isomeerien kiehumispisteiden välillä. Missään tapaukses- 25 sa silloinkaan, vaikka käytetään hyvin tehokkaita laitteita, ei ole mahdollista saada tuotetta, jolla on tyydyttävä puhtausaste.
• * · Tämän hankaluuden välttämiseksi mainitussa patentissa seloste->v> taan menetelmää Propofol-tuotteen puhdistamiseksi, joka koskee kaupallisen *;!:* tuotteen jakotislausta aina 99,7 %:n puhtausasteen saamiseen asti ja sen jäi- φ · *·;* 30 keistä kiteytystä liuottimen kanssa tai ilman lämpötilassa, joka on alempi kuin :*·*: Propofol-tuotteen kiehumispiste, edullisesti välillä -20...-10 °C. Parhaan tiedon mukaan kirjallisuudessa ei ole kuvattu mitään muuta menetelmää Propofol- • · * *. tuotteen puhdistamiseksi, joka tekee mahdolliseksi saada tuotetta, jonka puh- • · · tausaste soveltuu farmaseuttiseen käyttöön.
• · *···' 35 Nyt on löydetty menetelmä Propofol-tuotteen puhdistamiseksi ja se on esillä olevan keksinnön tavoitteena, jossa menetelmässä muunnetaan 118923 2 epäpuhdas Propofol-tuote esteriksi, joka on kiinteä huoneenlämpötilassa ja jolla on kaava CH, QR CH„ i - i ' c CH,-CH-r^VrCH-CH, yr ' jossa R on karboksyyli- tai sulfonihappojäännös, kiteytetään esteri (I) puhtaus-asteen saamiseksi, joka on yhtä suuri tai suurempi kuin 99,9 % ja hydrolysoi-10 daan se sen jälkeen.
Saadulla Propofol-tuotteella on puhtausaste, joka soveltuu käytettäväksi farmaseuttisella alalla. Termillä epäpuhdas Propofol tarkoitetaan kaupallisesti saatavaa Propofoi-tuotetta, jolla on puhtausaste, joka on yleensä yhtä suuri tai pienempi kuin 97 %.
15 Esterin (I) valmistukseen hyödyllinen karboksyyli- tai sulfonihappo on karboksyyli- tai sulfonihappo, joka kykenee muuntamaan Propofol-tuotteen esteriksi, joka on kiinteä huoneenlämpötilassa, kuten valinnaisesti substituoitu bentsoehappo, C -alkyylisulfonihappo tai aryylisulfonihappo, joka on valin- naisesti substituoitu fenyyli- tai naftyylisulfonihappo. Erikoisesimerkkejä substi- 20 tuoiduista bentsoehapoista ovat p-metoksibentsoehappo, p-klooribentsoehap-po ja p-nitrobentsoehappo. Erikoisesimerkkejä C, -alkyylisulfonihaposta ja 1-3 ♦ aryylisulfonihaposta ovat metaanisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo, bent-seenisulfonihappo ja 1-naftaleenisulfonihappo. Bentsoehappoa ja p-tolueeni-sulfonihappoa on edullista käyttää.
·:·*· 25 Esterin (I) karboksyyli- tai sulfonihappoa käytetään yleensä asyyli- :*. halidina, edullisesti kloridina. Reaktio suoritetaan tavanomaisen tekniikan mu- • · · kaisesti emäksen, kuten trietyyliamiinin, läsnä ollessa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, tolueenissa, asetonissa tai tetrahydro-^ furaanissa. Saatu esteri (I) kiteytetään suoraan tuotteen (I) saamiseksi, jonka 30 puhtaus on yhtä suuri tai suurempi kuin 99,9 %.
φ · ’·;·* Alaan perehtyneelle on selvää, että varsinkin kun lähtöaineena ole- f·*: valla epäpuhtaalla Propofol-tuotteella on erityisen huono puhtausaste, saattaa olla välttämätöntä suorittaa useampia kuin yksi kiteytys esterin (I) saamiseksi, t \t jolla on haluttu puhtaus. Joka tapauksessa kiteytys on yksinkertainen ja melko 35 halpa teollinen operaatio. Sopivia kiteytysliuottimia ovat alemmat alkoholit, • · *···’ kuten metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli, n-butanoli, isobutanoli, sek.bu- 118923 3 tanoli ja tert.butanoli. Erityisen edullisia ovat metanoli, isopropanoli ja sek.bu-tanoli.
Seuraava hydrolyysi suoritetaan kuumentamalla esteriä (I) sopivassa orgaanisessa liuottimessa emäksen, edullisesti vesipitoisen alkalihydroksi-5 din, kuten esimerkiksi natrium- tai kaliumhydroksidin, läsnä ollessa. Sopivia liuottimia ovat metanoli, isopropanoli ja dimetyylisulfoksidi. Hydrolyysi tekee mahdolliseksi saada Propofol-tuotetta suurilla saannoilla ja erittäin puhtaina. Itse asiassa saatu Propofol-tuote ei tarvitse lisäpuhdistuksia ja se tislataan tavanomaisen tekniikan mukaisesti, jolloin saadaan yksi ainoa puhdas tuote.
10 Käytännön toteutusmuodossa esillä olevan keksinnön puhdistus- prosessi suoritetaan seuraavasti:
Epäpuhdasta Propofol-tuotetta, jonka puhtaus on noin 97 %, käsitellään karboksyyli- tai sulfonihappokloridilla emäksen läsnä ollessa sopivassa orgaanisessa liuottimessa. Tuloksena oleva epäpuhdas kiinteä esteri (I) kitey-15 tetään suoraan kerran tai useampia kertoja sopivassa liuottimessa, jolloin saadaan tuote, jonka puhtaus on yhtä suuri tai suurempi kuin 99,9 %. Saatu puhdas esteri (I) hydrolysoidaan sitten Propofol-tuotteeksi kuumentamalla sopivassa liuottimessa alkalihydroksidin vesiliuoksen läsnä ollessa. Faasien erottamisen jälkeen ja kun orgaaninen liuotin on haihdutettu alipaineessa, 20 jäännös tislataan alipaineessa liuottimen mahdollisten jäämien poistamiseksi täydellisesti, jolloin saadaan Propofol-tuotetta, jonka puhtaus on yhtä suuri tai "'! suurempi kuin 99,9 %, yhtenä puhtaana jakeena.
• » ·
Esillä olevan keksinnön menetelmä tekee mahdolliseksi puhdistaa • · · *· *j Propofol-tuote niin, että saadaan tuote, jonka puhtausaste soveltuu farma- 25 seuttiseen käyttöön. Puhdistuksessa ei tarvita epätavallisia olosuhteita, kuten : **· kiteytystä alhaisissa lämpötiloissa, tai erityisen työläitä operaatioita, kuten v : toistuvia jakotislauksia. Vaikka prosessi vaatiikin esteröinnin, kiteytyksen ja hydrolyysin, sillä on erittäin suuri kokonaissaanto, joka on varmasti suurempi :Y: kuin muilla tunnetuilla puhdistusprosesseilla. Lisäksi mahdollisuus suorittaa • · .*·*. 30 useampia kuin yksi esterin (I) kiteytys tekee mahdolliseksi saada Propofol- ..·* tuotetta halutulla puhtaudella ja suurilla saannoilla myös lähtien hyvin epäpuh- * ♦ · : ·* taasta tuotteesta.
• · ·
Tarkoituksena kuvata paremmin esillä olevaa keksintöä esitetään : ;*· nyt seuraavat esimerkit. Esimerkeissä on käytetty seuraavaa lyhennettä: ··· .*··. 35 GLC = kaasu-nestekromatografia.
··« 118923 4
Esimerkki 1 2.6- di-isopropyylifenyyiibentsoaatin valmistus
Trietyyliamiinia (217 g, 2,15 mol) lisättiin seokseen, jossa oli 2,6-di-isopropyylifenolia (356 g, 2 mol, puhtaus 97 %) metyleenikloridissa (600 ml) 5 pitämällä lämpötila 20 ± 5 °C:ssa. Bentsoyylikloridia (295 g, 2,1 mol) lisättiin ti-poittain liuokseen, jota pidettiin sekoitettuna ylittämättä 25 °C:n lämpötilaa. Lisäyksen päätyttyä seosta pidettiin sekoitettuna 4 tuntia. Veden (500 ml) lisäyksen jälkeen faasit erotettiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä (500 ml) ja väke-vöitiin jäännökseksi alipaineessa.
10 Metanolia (1 000 ml) lisättiin jäännökseen ja seos kuumennettiin refluksoivaksi. Kun suspensio oli jäähtynyt 20 °C:ssa 1 tunnin ajan, se jäähdytettiin 0-5 °C:seen 1 tunniksi. Sakka suodatettiin pois ja pestiin kylmällä (noin 0 °C) metanolilla (2 x 100 ml). Kun sakka oli kuivattu alipaineessa 40 °C:ssa vakiopainoon, saatiin 2,6-di-isopropyylifenyylibentsoaattia (493 g, 1,75 mol).
15 Saanto 87,4%.
GLC-puhtaus > 99,9 %.
Sulamispiste 80 - 81 °C.
Esimerkki 2 2.6- di-isopropyylifenolin valmistus 20 Seosta, jossa oli 2,6-di-isopropyylifenyylibentsoaattia (450 g, 1,6 .'*!·. mol) metanolissa (800 ml) ja jota pidettiin typen alaisena, lämmitettiin 58 ± • · · 2C:seen liuoksen aikaansaamiseksi. Natriumhydroksidin 21,5-%:ista vesi- • * · "'"j liuosta (480 g, 2,58 mol) lisättiin liuokseen noin 1 tunnin aikana pitämällä läm- ' pötila 60 ± 2 °C:ssa. Liuosta pidettiin tässä lämpötilassa sekoittaen 3 tuntia t · 25 (täydellinen hydrolyysi GLC-tarkistuksen mukaan).
: Seos jäähdytettiin 30 - 35 °C:seen ja osa metanolista haihdutettiin alipaineessa. Veden (2 000 ml) ja metyleenikloridin (300 ml) lisäyksen jälkeen 0.·* faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin metyleenikloridilla (200 ml). Talteen kerätyt orgaaniset faasit pestiin kahdesti vedellä (200 ml). Orgaaninen faasi väkevöi-30 tiin jäännökseksi alipaineessa. Saatu epäpuhdas tuote (278,5 g) tislattiin ali-\.I paineessa, jolloin saatiin puhdasta 2,6-dHSOpropyylifenolia (260 g) (GLC- *·;** puhtaus > 99,9 %).
• · · t · # ···
Ml • · » · • · · 118923 5
Esimerkki 3 2.6- di’isopropyylifenolin valmistus
Vettä (54 g, 3 mol) lisättiin noin 0,5 tunnin aikana seokseen, jonka muodostivat hiutaleina olevan kaliumhydroksidin (66 g, 1 mol) 85-%:inen liuos 5 ja 2,6-di-isopropyylifenyylibentsoaatti (141 g, 0,5 mol) dimetyylisulfoksidissa (140 ml), jota pidettiin typen alaisena. Lisäyksen aikana lämpötila kohosi 80 + 2 °C:seen. Liuosta pidettiin 60 °C:ssa sekoittaen 1 tunti (täydellinen hydrolyysi GLC-tarkistuksella).
Veden (600 ml) ja tolueenin (150 ml) lisäyksen jälkeen faasit ero-10 tettiin ja vesifaasi uutettiin edelleen tolueenilla (50 ml). Talteen kerätyt orgaaniset faasit pestiin kahdesti vedellä (100 ml). Orgaaninen faasi väkevöitiin jäännökseksi alipaineessa. Saatu epäpuhdas tuote (84 g) tislattiin alipaineessa, jolloin saatiin puhdasta 2,6-di-isopropyylifenolia (79 g) (GLC-puhtaus > 99,9 %).
15 Esimerkki 4 2.6- d i-isopropyy lifenyy I i bentsoaati n valm istus
Trietyyliamiinia (217g, 2,15 mol) lisättiin seokseen, jossa oli 2,6-di- isopropyylifenolia (356 g, 2 mol, puhtaus 97 %) metyleenikloridissa (600 ml) pitäen lämpötila 20 ± 5 °C:ssa. Bentsoyylikloridia (295 g, 2,1 mol) lisättiin tipoit- 20 tain liuokseen, jota pidettiin sekoitettuna, ylittämättä 25 °C:n lämpötilaa. Li- . ", säyksen lopuksi seosta pidettiin sekoitettuna 4 tuntia.
• * ·
Veden (500 ml) lisäyksen jälkeen faasit erotettiin. Orgaaninen faasi ♦ * · ] pestiin vedellä (500 ml) ja väkevöitiin jäännökseksi alipaineessa. Sek.butanolia ’ (1250 ml) lisättiin jäännökseen ja seos lämmitettiin 60 °C:seen liuoksen saa- 125 miseksi. Kun suspensiota oli jäähdytetty 20 °C:ssa 1 tunti, se jäähdytettiin 0 -v : 5 °C:seen 1 tunniksi. Sakka suodatettiin pois ja pestiin kylmällä (noin 0 °C) sek.butanolilla (2x100 ml). Kun sakka oli kuivattu alipaineessa 40 °C:ssa va-v.’: kiopainoon, saatiin 2,6-di-isopropyylifenyylibentsoaattia (440 g, 1,56 mol).
Saanto 78 %.
··· ./.t 30 GLC-puhtaus > 99,9 %.
**,.:* Sulamispiste 80 - 81 °C.
• · **;·' Esimerkki 5 2.6- di-i$opropyylifenyyli-4-metyylifenyylisulfonaatin valmistus ··«
Trietyyliamiinia (22,2 g, 0,22 mol) lisättiin seokseen, jossa oli 2,6-di-35 isopropyylifenolia (35,6 g, 0,2 mol, puhtaus 97 %) metyleenikloridissa (70 ml) 118923 6 pitäen lämpötila 20 ± 5 °C:ssa. 4-metyylifenyylisulfonyylikloridia (41 g, 0,215 mol) lisättiin annoksittain 30 minuutissa sekoitettuun liuokseen, jota pidettiin sekoitettuna. Lisäyksen lopuksi seosta pidettiin sekoitettuna 20 °C:ssa 2 tuntia.
5 Veden (100 ml) lisäyksen jälkeen faasit erotettiin ja orgaaninen faasi väkevöitiin jäännökseksi alipaineessa. Isopropanolia (100 ml) lisättiin jäännökseen ja seos kuumennettiin refluksoivaksi. Kun suspensiota oli jäähdytetty 20 °C:ssa 1 tunti, se jäähdytettiin 0-5 °C:seen 1 tunniksi. Sakka suodatettiin pois ja pestiin kylmällä (noin 0 °C) isopropanolilla (2x100 ml). Kun sakka 10 oli kuivattu alipaineessa 40 °C:ssa vakiopainoon, saatiin 2,6-di-isopropyy-lifenyyli-4-metyylifenyylisulfonaattia (43,5 g, 0,13 mol).
Saanto 66 %.
GLC-puhtaus > 99,9 %.
Esimerkki 6 15 2,6-di-isopropyylifenolin valmistus
Vettä (27 g, 1,5 mol) lisättiin noin 0,5 tunnin aikana seokseen, jonka muodostivat hiutaleina olevan kaliumhydroksidin (33 g, 0,5 mol) 85-prosentti-nen liuos ja 2,6-di-isopropyylifenyyli-4-metyylifenyylisulfonaatti (83 g, 0,25 mol) dimetyylisulfoksidissa (70 ml), jota pidettiin typen alaisena. Lisäyksen aikana . 20 lämpötila kohosi 60 °C:seen. Seosta pidettiin 70 °C:ssa sekoittaen 6 tuntia • 9 m ***! (täydellinen hydrolyysi GLC-tarkistuksella).
• * ·
Veden (500 ml) ja metyleenikloridin (150 ml) lisäyksen jälkeen faasit *·*"’ erotettiin ja vesifaasi uutettiin edelleen metyleenikloridilla (50 ml). Talteen kerä- m tyt orgaaniset faasit väkevöitiin jäännökseksi alipaineessa. Saatu epäpuhdas * *·· 25 tuote (50 g) tislattiin alipaineessa, jolloin saatiin puhdasta 2,6-di-isopropyylife- :T: nolia (49 g) (GLC-puhtaus > 99,9 %).
• · • · ♦ • · » • · #·· • · • ♦ ··♦ ·· ♦ • · · • ♦ • · ♦ ·· • ♦ • · ··· • · · ♦ · ♦ ··· ··· f · • · ···
Claims (10)
1. Menetelmä Propofol-valmisteen puhdistamiseksi, tunnettu siitä, että muunnetaan epäpuhdas Propofol esteriksi, joka on kiinteä huoneenlämpötilassa ja jolla on kaava ch3 or ch3 ' M ” 5 jossa R on karboksyyli- tai sulfonihapon jäännös, kiteytetään esteri (I) puhtausasteen saamiseksi, joka on yhtä suuri tai suurempi kuin 99,9 % ja hydrolysoidaan se sen jälkeen.
1 18923
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 10 että karboksyyli- tai sulfonihappo on valinnaisesti substituoitu bentsoehappo, C13-alkyylisulfonihappo tai aryylisulfonihappo.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että karboksyylihappo on bentsoehappo, p-metoksibentsoehappo, p-kloori-bentsoehappo tai p-nitrobentsoehappo.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sulfonihappo on metaanisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo, bentseeni-sulfonihappo tai 1-naftaleenisulfonihappo.
·*,:*: 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että epäpuhtaan Propofol-valmisteen muuntaminen sen esteriksi suoritetaan 20 asyylihalidin muodossa olevalla karboksyyli- tai sulfonihapolla emäksen läsnä- a ollessa ja sopivassa orgaanisessa liuottimessa.
!·:·. 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, • · · että kiteytys suoritetaan käyttäen liuottimena alempaa alkoholia.
. . 7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, • · · 25 että alempi alkoholi on metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli, n-butanoli, *··** isobutanoli, sek.butanoli tai tert.butanoli.
8. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, • · ;*··. että alempi alkoholi on metanoli, isopropanoli tai sek.butanoli.
♦. 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, • · · *···* 30 että hydrolyysi suoritetaan kuumentamalla esteriä (I) sopivassa orgaanisessa *···* liuottimessa emäksen läsnä ollessa.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sopiva liuotin on metanoli, isopropanoli tai dimetyylisulfoksidi ja emäs on natrium- tai kaliumhydroksidi. 118923
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI941969 | 1994-09-28 | ||
| ITMI941969A IT1270093B (it) | 1994-09-28 | 1994-09-28 | Processo per la purificazione di 2,6-diisopropilfenolo |
| PCT/EP1995/003676 WO1996010004A1 (en) | 1994-09-28 | 1995-09-18 | Process for the purification of 2,6-diisopropylphenol |
| EP9503676 | 1995-09-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI971264A0 FI971264A0 (fi) | 1997-03-26 |
| FI971264A FI971264A (fi) | 1997-03-26 |
| FI118923B true FI118923B (fi) | 2008-05-15 |
Family
ID=11369606
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI971264A FI118923B (fi) | 1994-09-28 | 1997-03-26 | Menetelmä 2,6-di-isopropyylifenolin puhdistamiseksi |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5589598A (fi) |
| EP (1) | EP0783473B1 (fi) |
| JP (1) | JP3701974B2 (fi) |
| AT (1) | ATE178041T1 (fi) |
| AU (1) | AU687643B2 (fi) |
| CA (1) | CA2200317C (fi) |
| CZ (1) | CZ290597B6 (fi) |
| DE (1) | DE69508599T2 (fi) |
| DK (1) | DK0783473T3 (fi) |
| ES (1) | ES2130656T3 (fi) |
| FI (1) | FI118923B (fi) |
| GR (1) | GR3030327T3 (fi) |
| HU (1) | HU215409B (fi) |
| IT (1) | IT1270093B (fi) |
| NO (1) | NO306506B1 (fi) |
| WO (1) | WO1996010004A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA957899B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5705039A (en) * | 1995-10-13 | 1998-01-06 | Albemarle Corporation | Process for purifying a 2,6-dialkylphenol |
| US6204257B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-03-20 | Universtiy Of Kansas | Water soluble prodrugs of hindered alcohols |
| WO2000017105A1 (en) * | 1998-09-22 | 2000-03-30 | Exxon Chemical Patents Inc. | Preparation of high silica zeolites bound by zeolite and use thereof |
| KR20000047871A (ko) * | 1998-12-04 | 2000-07-25 | 강재헌 | 고순도 2,6-디이소프로필페놀의 정제방법 |
| KR20040080444A (ko) * | 2001-12-28 | 2004-09-18 | 길포드 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 수용성인 프로포폴 전구약물의 약학적 수성 제제 |
| PL373850A1 (en) * | 2002-04-08 | 2005-09-19 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions containing water-soluble prodrugs of propofol and methods of administering same |
| US8664452B2 (en) | 2010-06-23 | 2014-03-04 | Harman Finochem Limited | Process for preparing extra pure 2, 6-diisopropyl phenol |
| EP2522651B1 (en) * | 2011-05-12 | 2013-11-20 | Siegfried AG | Process for the purification of 2,6-diisopropyl phenol |
| CN103360219B (zh) * | 2012-04-06 | 2015-08-19 | 辽宁诺康生物制药有限责任公司 | 一种高纯度丙泊酚的合成方法 |
| EP3038997B1 (en) * | 2013-08-30 | 2018-02-21 | Synvina C.V. | Process for purifying an acid composition comprising 2-formyl-furan-5-carboxylic acid and 2,5-furandicarboxylic acid |
| CN104649867B (zh) * | 2013-11-21 | 2017-02-15 | 辽宁药联制药有限公司 | 一种丙泊酚的制备方法 |
| CN108530269A (zh) * | 2018-04-11 | 2018-09-14 | 南安市创培电子科技有限公司 | 一种高纯度丙泊酚的生产方法 |
| JP7288665B2 (ja) * | 2019-08-02 | 2023-06-08 | 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 | エチルアニリノトルエンスルホン酸誘導体の製造方法 |
| WO2021156776A1 (en) * | 2020-02-06 | 2021-08-12 | Nandkumar Chodankar | Simple manufacturing and purification technology for high purity propofol |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3271314A (en) * | 1958-12-04 | 1966-09-06 | Ethyl Corp | 2, 6-diisopropylphenol |
| GB1472793A (en) * | 1974-03-28 | 1977-05-04 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions |
| FI912102A (fi) * | 1991-04-30 | 1992-10-31 | Leiras Oy | Foerfarande foer rening av 2,6-diisopropylfenol |
-
1994
- 1994-09-28 IT ITMI941969A patent/IT1270093B/it active IP Right Grant
-
1995
- 1995-06-01 US US08/457,592 patent/US5589598A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-18 AU AU36504/95A patent/AU687643B2/en not_active Ceased
- 1995-09-18 DE DE69508599T patent/DE69508599T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-18 JP JP51132896A patent/JP3701974B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-18 EP EP95934071A patent/EP0783473B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-18 DK DK95934071T patent/DK0783473T3/da active
- 1995-09-18 CZ CZ1997935A patent/CZ290597B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 HU HU9701798A patent/HU215409B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 CA CA002200317A patent/CA2200317C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-18 WO PCT/EP1995/003676 patent/WO1996010004A1/en active IP Right Grant
- 1995-09-18 ES ES95934071T patent/ES2130656T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-18 AT AT95934071T patent/ATE178041T1/de active
- 1995-09-19 ZA ZA957899A patent/ZA957899B/xx unknown
-
1997
- 1997-03-25 NO NO971425A patent/NO306506B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 FI FI971264A patent/FI118923B/fi not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-27 GR GR990401414T patent/GR3030327T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69508599T2 (de) | 1999-11-18 |
| HUT77183A (hu) | 1998-03-02 |
| CA2200317C (en) | 2007-04-17 |
| ITMI941969A1 (it) | 1996-03-28 |
| NO971425D0 (no) | 1997-03-25 |
| FI971264A0 (fi) | 1997-03-26 |
| ES2130656T3 (es) | 1999-07-01 |
| CZ93597A3 (en) | 1997-09-17 |
| JPH10506626A (ja) | 1998-06-30 |
| AU3650495A (en) | 1996-04-19 |
| GR3030327T3 (en) | 1999-09-30 |
| CZ290597B6 (cs) | 2002-08-14 |
| FI971264A (fi) | 1997-03-26 |
| CA2200317A1 (en) | 1996-04-04 |
| IT1270093B (it) | 1997-04-28 |
| DE69508599D1 (de) | 1999-04-29 |
| AU687643B2 (en) | 1998-02-26 |
| NO306506B1 (no) | 1999-11-15 |
| DK0783473T3 (da) | 1999-10-18 |
| US5589598A (en) | 1996-12-31 |
| EP0783473B1 (en) | 1999-03-24 |
| JP3701974B2 (ja) | 2005-10-05 |
| ATE178041T1 (de) | 1999-04-15 |
| ZA957899B (en) | 1996-05-09 |
| HU215409B (hu) | 1998-12-28 |
| EP0783473A1 (en) | 1997-07-16 |
| ITMI941969A0 (it) | 1994-09-28 |
| WO1996010004A1 (en) | 1996-04-04 |
| NO971425L (no) | 1997-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI118923B (fi) | Menetelmä 2,6-di-isopropyylifenolin puhdistamiseksi | |
| JPS63253048A (ja) | ９，１０−エンドエタノー９，１０−ジヒドロアントラセン−１１，１１−ジカルボン酸のモノエステルまたはジエステルの合成方法 | |
| US5200527A (en) | Process for the production of 2-azabicyclo [2.2.1] hept-5-en-3-one | |
| US4217285A (en) | Process for the preparation of Dl-α-tocopherol of high purity | |
| WO2013035103A1 (en) | Phenol c-alkylation process | |
| EP0550762B1 (en) | Process for producing nitrile | |
| US4937308A (en) | Preparation of alkyl O,O-dialkyl-γ-phosphonotiglates | |
| US5514830A (en) | Process for producing nitrile | |
| RU2247707C2 (ru) | Способ получения 4-метоксиметил-2,3,5,6-тетрафторбензолметанола | |
| EP2937331B1 (en) | A process for preparing an intermediate of vitamin b1 | |
| US3992435A (en) | Process for electrolytic synthesis of polyalkylbiphenylpolycarboxylic acid compounds | |
| US5190671A (en) | Process for the synthesis of monohaloalkanoylferrocenes | |
| US3773821A (en) | Process for the production of acetonedicarboxylic acid esters | |
| HU224131B1 (hu) | Eljárás 3-ciano-2,4-dihalogén-5-fluor-benzoesavak előállítására, intermedierjeik és ezek előállítása | |
| US3492337A (en) | Process for the preparation of alkyl 4-ketoalkanoates | |
| US4997984A (en) | Process for preparation of N-(α-alkoxyethyl)-carboxylic acid amide | |
| US2358072A (en) | Preparation of phe | |
| US3210414A (en) | Process for preparing 2-methoxy-3, 5, 6-trichlorobenzoic acid | |
| US4925958A (en) | Process for the preparation of N-alkoxycarbonylmethyl-N-formyl-amines and -anilines | |
| US2885437A (en) | 2, 3-dichloro-2-butene-1, 4-bis-(beta-thioacetic acid) and process for preparing same | |
| JPH0321537B2 (fi) | ||
| US7041853B2 (en) | Process for producing 4-bromothioanisole | |
| EP0052280A1 (en) | Process for the production of 3-amino-4,6-diacetyl phenol or a derivative thereof | |
| US6355836B1 (en) | Process for the preparation of cis 5-fluoro-2-methyl-1[p-(methylthio)benzyliden]-inden-3-acetic acid | |
| KR800000861B1 (ko) | 치환 인다닐-5-카복실산의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 118923 Country of ref document: FI |
|
| MM | Patent lapsed |