DE69508599T2 - Verfahren zur reinigung von 2,6-diisopropylphenol - Google Patents

Verfahren zur reinigung von 2,6-diisopropylphenol

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von 2,6-Diisopropylphenol und bezieht sich insbesondere auf ein Verfahren zur Reinigung von 2,6-Diisopropylphenol durch seine Überführung in einen Ester mittels Carbon- oder Sulfonsäure, Kristallisierung und Hydrolyse.
  • 2,6-Diisopropylphenol ist eine Verbindung, die seit einiger Zeit als Antioxidans und als ein chemisches Zwischenprodukt bekannt ist (US-Patent Nr. 3,271,314 - Ethyl Corporation), und ist bei Umgebungstemperatur flüssig (Schmp. 18ºC).
  • Neuerdings wurde seine Verwendung als Anästhetikum durch intravenöse Verabreichung in der Literatur beschrieben (Britisches Patent Nr. 1,472,793 - Imperial Chemical Industries Limited).
  • 2,6-Diisopropylphenol ist eine im Handel verfügbare Verbindung, die im allgemeinen durch Friedel-Crafts- Alkylierung aus Phenol und Propen hergestellt wird.
  • Durch diese Synthese wird jedoch 2,6-Diisopropylphenol in einer Mischung mit nicht unbeträchtlichen Mengen von Nebenprodukten, hauptsächlich Positionsisomeren, erhalten.
  • Tatsächlich besitzt das im Handel erhältliche 2,6- Diisopropylphenol einen maximalen Reinheitsgrad von 97%.
  • Es ist offensichtlich, daß das 2,6-Diisopropylphenol, das im nachfolgenden mit seinem internationalen Freinamen Propofol (The Merck Index - XI Ed. No. 7847, Seite 1245) bezeichnet wird, für seine pharmazeutische Anwendung einen sehr hohen Reinheitsgrad von im wesentlichen gleich oder höher als 99,9% besitzen muß.
  • Im US-Patent Nr. 5,175,376 (Leiras Oy) wird gezeigt, daß die Reinigung eines im Handel erhältlichen Propofol mittels fraktionierender Destillation durchgeführt werden konnte, jedoch ist dies infolge der geringen Unterschiede zwischen dem Siedepunkt von Propofol und dem seiner Isomeren ein sehr schwieriges und langwieriges Verfahren.
  • Jedenfalls ist es selbst unter Verwendung sehr leistungsfähiger Apparaturen nicht möglich, ein Produkt mit einem zufriedenstellenden Reinheitsgrad zu erhalten.
  • Um diesen Nachteil zu vermeiden, ist in der genannten Patentschrift ein Verfahren zur Reinigung von Propofol offengelegt, das die fraktionierende Destillation des Handelsproduktes zur Erzielung eines Reinheitsgrades von bis zu 99,7% und die darauffolgende Kristallisierung mit oder ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur unterhalb des Schmelzpunktes von Propofol, bevorzugt zwischen -20ºC und -10ºC, betrifft.
  • Nach unserem besten Wissen ist in der Literatur kein anderes Verfahren für die Reinigung von Propofol beschrieben, das es erlauben würde, ein Produkt mit einem für die pharmazeutische Verwendung geeigneten Reinheitsgrad herzustellen.
  • Wir haben nun ein Verfahren zur Reinigung von Propofol gefunden, das Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, umfassend die Überführung des Roh-Propofol in einen bei Raumtemperatur festen Ester mit der Formel
  • wobei R ein Rest einer Carbon- oder Sulfonsäure ist, die Kristallisierung des Esters (I) zur Erzielung eines Reinheitsgrades von gleich oder mehr als 99,9% sowie seine darauffolgende Hydrolyse.
  • Das hergestellte Propofol besitzt einen für die Verwendung auf dem pharmazeutischen Gebiet geeigneten Reinheitsgrad.
  • Der Ausdruck Roh-Propofol soll hier ein im Handel erhältliches Propofol mit einem Reinheitsgrad von im wesentlichen gleich oder weniger als 97% bezeichnen.
  • Die für die Herstellung des Esters (I) nützliche Carbon- oder Sulfonsäure ist eine Carbon- oder Sulfonsäure, die in der Lage ist, Propofol in einen bei Raumtemperatur festen Ester überzuführen, wie etwa eine gegebenenfalls substituierte Benzoesäure, eine C&sub1;-C&sub3;-Alkansulfonsäure oder eine Arylsulfonsäure, bei der es sich um eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Naphthylsulfonsäure handelt.
  • Konkrete Beispiele für substituierte Benzoesäuren sind p-Methoxybenzoesäure, p-Chlorbenzoesäure und p-Nitrobenzoesäure.
  • Konkrete Beispiele für C&sub1;-C&sub3;-Alkansulfonsäure und Arylsulfonsäure sind Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure und 1-Naphthalinsulfonsäure.
  • Bevorzugt werden Benzoesäure und p-Toluolsulfonsäure verwendet.
  • Für die Herstellung des Esters (I) wird die Carbon- oder Sulfonsäure im wesentlichen als Acylhalogenid, bevorzugt als Chlorid eingesetzt.
  • Die Umsetzung wird gemäß herkömmlicher Verfahrensweisen in Gegenwart einer Base wie etwa Triethylamin in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Toluol, Aceton oder Tetrahydrofuran durchgeführt.
  • Der hergestellte Ester (I) wird direkt kristallisiert, um das Produkt (I) mit einer Reinheit von gleich oder mehr als 99,9% zu erhalten.
  • Es ist für den Fachmann offenkundig, insbesondere wenn das Ausgangsmaterial Roh-Propofol einen besonders niedrigen Reinheitsgrad besitzt, daß die Durchführung von mehr als einer Kristallisierung nötig sein könnte, um den Ester (I) mit der gewünschten Reinheit herzustellen.
  • In jedem Fall ist eine Kristallisierung ein einfacher und vergleichsweise kostengünstiger industrieller Vorgang.
  • Geeignete Kristallisierungslösungsmittel sind niedere Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, sec.-Butanol, tert.-Butanol.
  • Insbesondere bevorzugt sind Methanol, Isopropanol und sec.-Butanol.
  • Die darauffolgende Hydrolyse wird durch Erwärmen des Esters (I) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, bevorzugt einem wäßrigen alkalischen Hydroxid wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, durchgeführt.
  • Geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Isopropanol und Dimethylsulfoxid.
  • Die Hydrolyse gestattet die Herstellung von Propofol mit hohen Ausbeuten und hoher Reinheit. In der Tat erfordert das hergestellte Propofol keine weiteren Reinigungen und wird gemäß herkömmlicher Verfahrensweisen abdestilliert, wodurch eine einzige, reine Fraktion erhalten wird.
  • Bei einer praktischen Ausführungsform wird das erfindungsgemäße Reinigungsverfahren folgendermaßen durchgeführt.
  • Roh-Propofol mit einer Reinheit von ca. 97% wird mit einem Carbon- oder Sulfonsäurechlorid in Gegenwart einer Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel behandelt.
  • Der resultierende Rohester (I) wird einmal oder öfter in einem geeigneten Lösungsmittel direkt kristallisiert, wodurch das Produkt mit einer Reinheit von gleich oder mehr als 99,9% erhalten wird.
  • Der hergestellte reine Ester (I) wird daraufhin durch Erwärmen in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines wäßrigen alkalischen Hydroxids zu Propofol hydrolysiert.
  • Nach Trennung der Phasen und Verdampfen der organischen Lösungsmittel unter vermindertem Druck wird der Rückstand unter Vakuum destilliert, um mögliche Spuren des Lösungsmittels vollständig zu entfernen, wodurch Propofol mit einer Reinheit von gleich oder mehr als 99,9% in einer einzigen reinen Fraktion erhalten wird.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet die Reinigung von Propofol, wodurch ein Produkt mit einem für die pharmazeutische Verwendung geeigneten Reinheitsgrad erhalten wird.
  • Die Reinigung erfordert keine außergewöhnlichen Betriebsbedingungen wie Kristallisierung bei Tieftemperaturen oder besonders umständliche Arbeitsschritte wie wiederholte fraktionierende Destillationen.
  • Auch wenn das Verfahren eine Veresterung, eine Kristallisierung und eilte Hydrolyse erfordert, hat es eine sehr hohe globale Ausbeute, die eindeutig höher als die von anderen bekannten Reinigungsverfahren ist.
  • Des weiteren gestattet es die Möglichkeit, mehr als eine Kristallisierung des Esters (I) durchzuführen, Propofol mit einer angestrebten Reinheit und mit hohen Ausbeuten auch ausgehend von einem sehr unreinen Rohprodukt herzustellen.
  • Zum Zweck einer besseren Erläuterung der vorliegenden Erfindung werden nun die folgenden Beispiele aufgeführt.
  • In den Beispielen wurde die folgende Abkürzung verwendet:
  • GLC = Gas/Flüssigchromatographie
    • Beispiel 1 Herstellung von 2,6-Diisopropylphenylbenzoat
  • Triethylamin (217 g; 2,15 Mol) wurde einer Mischung von 2,6-Diisopropylphenol (356 g; 2 Mol; 97% Reinheit) in Methylenchlorid (600 ml) zugegeben, wobei die Temperatur bei 20±5ºC gehalten wurde.
  • Benzoylchlorid (295 g; 2,1 Mol) wurde der unter Rühren gehaltenen Lösung tropfenweise zugegeben, ohne daß die Temperatur von 25ºC überstiegen wurde.
  • Am Ende der Zugabe wurde die Mischung 4 h lang unter Rühren gehalten.
  • Nach Zugabe von Wasser (500 ml) wurden die Phasen getrennt.
  • Die organische Phase wurde mit Wasser (500 ml) gewaschen und unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft.
  • Methanol (1000 ml) wurde dem Rückstand zugegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluß gehalten.
  • Nach Abkühlen auf 20ºC während 1 h wurde die Suspension 1 h lang auf 0-5ºC gekühlt.
  • Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit kühlem (ca. 0ºC) Methanol (2 · 100 ml) gewaschen.
  • Nach Trocknen unter Vakuum bei 40ºC bis zu konstantem Gewicht wurde 2,6-Diisopropylphenylbenzoat (493 g; 1,75 Mol) erhalten.
  • 87,4% Ausbeute.
  • Reinheit nach GLC > 99,9%
  • Schmp. 80-81ºC.
    • Beispiel 2 Herstellung von 2,6-Diisopropylphenol
  • Eine Mischung von 2,6-Diisopropylphenylbenzoat (450 g; 1,6 Mol) in Methanol (800 ml), die unter Stickstoff gehalten wurde, wurde auf 58ºC±2ºC erwärmt, um eine Lösung zu ergeben.
  • Eine Lösung von Natriumhydroxid (21,5%) in Wasser (480 g; 2,58 Mol) wurde der Lösung über ca. 1 h zugegeben, wobei die Temperatur bei 60±2ºC gehalten wurde.
  • Die Lösung wurde 3 h lang und unter Rühren auf dieser Temperatur gehalten (vollständige Hydrolyse gemäß Überprüfung durch GLC).
  • Die Mischung wurde auf 30-35ºC gekühlt, und ein Teil des Methanols wurde unter Vakuum verdampft.
  • Nach Zugabe von Wasser (2000 ml) und Methylenchlorid (300 ml) wurden die Phasen getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (200 ml) extrahiert.
  • Die vereinten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser (200 ml) gewaschen.
  • Die organische Phase wurden unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft.
  • Das resultierende Rohmaterial (278,5 g) wurde unter Vakuum destilliert, wodurch reines 2,6-Diisopropylphenol (260 g) (Reinheit nach GLC > 99,9%) erhalten wurde.
    • Beispiel 3 Herstellung von 2,6-Diisopropylphenol
  • Wasser (54 g; 3 Mol) wurde während ca. 0,5 h zu einer aus plättchenförmigem ("flakes") Kaliumhydroxid (85%) (66 g; 1 Mol) und 2,6-Diisopropylphenylbenzoat (141 g; 0,5 Mol) in Dimethylsulfoxid (140 ml) gebildeten Mischung zugegeben, die unter Stickstoff gehalten wurde.
  • Während der Zugabe stieg die Temperatur auf 80±2ºC.
  • Die Lösung wurde unter Rühren 1 h lang bei 60ºC gehalten (vollständige Hydrolyse gemäß Überprüfung durch GLC).
  • Nach Zugabe von Wasser (600 ml) und Toluol (150 ml) wurden die Phasen getrennt und die wäßrige Phase mit Toluol (50 ml) weiter extrahiert.
  • Die vereinten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser (100 ml) gewaschen.
  • Die organische Phase wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft.
  • Das resultierende Rohmaterial (84 g) wurde unter Vakuum destilliert, wodurch reines 2,6-Diisopropylphenol (79 g) erhalten wurde (Reinheit nach GLC > 99,9%).
    • Beispiel 4 Herstellung von 2,6-Diisopropylphenylbenzoat
  • Triethylamin (217 g; 2,15 Mol) wurde einer Mischung von 2,6-Diisopropylphenol (336 g; 2 Mol; 97% Reinheit) in Methylenchlorid (600 ml) zugegeben, wobei die Temperatur bei 20±5ºC gehalten wurde.
  • Benzoylchlorid (295 g: 2,1 Mol) wurde der unter Rühren gehaltenen Mischung tropfenweise zugegeben, ohne daß die Temperatur von 25ºC überschritten wurde.
  • Am Erde der Zugabe wurde die Mischung 4 h lang unter Rühren gehalten.
  • Nach Zugabe von Wasser (500 ml) wurden die Phasen getrennt.
  • Die organische Phase wurde mit Wasser (500 ml) gewaschen und unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft. sec.-Butanol (1250 ml) wurde dem Rückstand zugegeben, und die Mischung wurde auf 60ºC erwärmt, bis eine Lösung erhalten wurde.
  • Nach Abkühlen bei 20ºC während 1 h wurde die Suspension 1 h lang auf 0-5ºC abgekühlt.
  • Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit kühlem (ca. 0ºC) sec.-Butanol (2 · 100 ml) gewaschen.
  • Nach Trocknen unter Vakuum bei 40ºC bis zu konstantem Gewicht wurde 2,6-Diisopropylphenylbenzoat (440 g; 1,56 Mol) erhalten.
  • 78% Ausbeute
  • Reinheit nach GLC > 99,9%
  • Schmp. 80-81ºC
    • Beispiel 5 Herstellung von 2,6-Diisoprooylphenyl- 4-methylphenylsulfonat
  • Triethylamin (22,2 g; 0,22 Mol) wurde einer Mischung von 2,6-Diisopropylphenol (35,6 g; 0,2 Mol; 97% Reinheit) in Methylenchlorid (70 ml) zugegeben, wobei die Temperatur bei 20±5ºC gehalten wurde.
  • 4-Methylphenylsulfonylchlorid (41 g; 0,215 Mol) wurde der gerührten Lösung während 30 min portionsweise zugegeben, wobei sie unter Rühren gehalten wurde.
  • Am Ende der Zugabe wurde die Mischung bei 20ºC 2 h lang unter Rühren gehalten.
  • Nach Zugabe von Wasser (100 ml) wurden die Phasen getrennt, und die organische Phase wurde unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft.
  • Isopropanol (100 ml) wurde dem Rückstand zugegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluß gehalten.
  • Nach Abkühlen bei 20ºC während 1 h wurde die Suspension 1 h lang auf 0-5ºC gekühlt.
  • Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit kühlem (ca. 0ºC) Isopropanol (2 · 100 ml) gewaschen.
  • Nach Trocknen unter Vakuum bei 40ºC bis zu konstantem Gewicht wurde 2,5-Diisopropylphenyl-4-methylphenylsulfonat (43,5 g; 0,13 Mol) erhalten.
  • 66% Ausbeute
  • Reinheit nach GLC > 99,9%
    • Beispiel 6 Herstellung von 2,6-Diisopropylphenol
  • Wasser (27 g; 1,5 Mol) wurde über ca. 0,5 h zu einer aus plättchenförmigem Kaliumhydroxid (85%) (33 g; 0,5 Mol) und 2,6-Diisopropylphenyl-4-methylphenylsulfonat (83 g; 0,25 Mol) in Dimethylsulfoxid (70 ml) gebildeten Mischung zugegeben, die unter Stickstoff gehalten wurde.
  • Während der Zugabe stieg die Temperatur auf 60ºC.
  • Die Mischung wurde unter Rühren 6 h lang bei 70ºC gehalten (vollständige Hydrolyse gemäß Überprüfung durch GLC).
  • Nach Zugabe von Wasser (500 ml) und Methylenchlorid (150 ml) wurden die Phasen getrennt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid (50 ml) weiter extrahiert.
  • Die vereinten organischen Phasen wurden unter Vakuum bis zur Trockene eingedampft.
  • Das resultierende Rohmaterial (50 g) wurde unter Vakuum destilliert, wodurch reines 2,6-Diisopropylphenol (40 g) erhalten wurde (Reinheit nach GLC > 99,9%).

Claims (10)

1. Verfahren zur Reinigung von Propofol, umfassend die Überführung des Roh-Propofol in einen bei Raumtemperatur festen Ester mit der Formel
wobei R ein Rest einer Carbon- oder Sulfonsäure ist, die Kristallisierung des Esters (I) zur Erzielung eines Reinheitsgrades von gleich oder mehr als 99, 9% sowie seine darauffolgende Hydrolyse.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Carbon- bzw. Sulfonsäure eine gegebenenfalls substituierte Benzoesäure, eine C&sub1;-C&sub3;-Alkansulfonsäure oder eine Arylsulfonsäure ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem Carbonsäure Benzoesäure, p-Methoxybenzoesäure, p-Chlorbenzoesäure oder p-Nitrobenzoesäure ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Sulfonsäure Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder 1-Naphthalinsulfonsäure ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Umwandlung von Roh-Propofol in seinen Ester (I) durchgeführt wird, indem es mit der Carbon- oder Sulfonsäure in Form von Acylhalogenid in Gegenwart einer Base und in einem geeigneten organischen Lösungsmittel umgesetzt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Kristallisierung unter Verwendung eines niederen Alkohols als Lösungsmittel durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem der niedere Alkohol Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, sec-Butanol und tert-Butanol ist.
8. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem der niedere Alkohol Methanol, Isopropanol oder sec-Butanol ist.
9. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Hydrolyse mittels Erwärmen des Esters (I) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem das geeignete Lösungsmittel Methanol, Isopropanol oder Dimethylsulfoxid und die Base Natrium- oder Kaliumhydroxid ist.
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