FI114632B - Uusi menetelmä 4-amino-5-hekseenihapon valmistamiseksi ja siinä tuotetut välituotteet - Google Patents
Uusi menetelmä 4-amino-5-hekseenihapon valmistamiseksi ja siinä tuotetut välituotteet Download PDFInfo
- Publication number
- FI114632B FI114632B FI925592A FI925592A FI114632B FI 114632 B FI114632 B FI 114632B FI 925592 A FI925592 A FI 925592A FI 925592 A FI925592 A FI 925592A FI 114632 B FI114632 B FI 114632B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ethyl
- hexenoate
- amino
- formyloxy
- hexenoic acid
- Prior art date
Links
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 7
- DLPNYKZTMBRGLC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybut-3-enyl formate Chemical compound C=CC(O)COC=O DLPNYKZTMBRGLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims description 4
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims description 4
- NKTXPLUMJAFZLC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(2,2,2-trichloroacetyl)amino]hex-5-enoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(C=C)NC(=O)C(Cl)(Cl)Cl NKTXPLUMJAFZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JLIXDVYXSMNNOY-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-formyloxyhex-4-enoate Chemical compound CCOC(=O)CCC=CCOC=O JLIXDVYXSMNNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- AGGDACKPJYQQTJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-hydroxyhex-4-enoate Chemical compound CCOC(=O)CCC=CCO AGGDACKPJYQQTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 3
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035923 4-aminobutyrate aminotransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 101710115046 4-aminobutyrate aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- ROFNJLCLYMMXCT-UHFFFAOYSA-N 4-aminohexanoic acid Chemical compound CCC(N)CCC(O)=O ROFNJLCLYMMXCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005821 Claisen rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 238000005617 Overman rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- SIIVGPQREKVCOP-UHFFFAOYSA-N but-1-en-1-ol Chemical compound CCC=CO SIIVGPQREKVCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 229940106773 sabril Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 description 1
- -1 vinyl GABA Chemical compound 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/20—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
- C07C211/24—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
- C07C227/20—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters by hydrolysis of N-acylated amino-acids or derivatives thereof, e.g. hydrolysis of carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/04—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. imino-ethers
- C07C257/06—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. imino-ethers having carbon atoms of imino-carboxyl groups bound to hydrogen atoms, to acyclic carbon atoms, or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
114632
Uusi menetelmä 4-amino-5-hekseenihapon valmistamiseksi ja siinä tuotetut välituotteet Tämä keksintö koskee 4-amino-5-hekseenihapon uutta 5 synteesiä käyttämällä termisiä uudelleenjärjestymisreakti-oita, sekä siinä valmistettuja uusia välituotteita.
4-amino-5-hekseenihappo, joka tunnetaan muutoin vi-gabatriinina tai vinyyli-GABA:na, on GABA-T-inhibiittori, jota myydään kauppanimellä SABRIL®, epilepsian hoitoon.
10 (Katso S.M. Grant et al.:n review-artikkeli vigabatriinista julkaisussa Drugs, 41 (6): 889-926, 1991).
Olennaisilta osiltaan tämä menetelmä perustuu tunnettuihin termisiin reaktioihin, jotka alkavat erytritolis-ta; mainittujen termisten reaktioiden ollessa (1) eli- 15 minointimenetelmä kaksoissidoksen muodostamiseksi, (2) Claisen-uudelleenjärjestyminen ja (3) Overman-uudelleen-järjestyminen. Käytetty reaktiosekvenssi on kuvattu seuraa-valla reaktiokaaviolla.
2 0 Reaktiokaavio A
ho OH
vVs°h Jsgi. >. yv t ^/wv/0·" °" ;wc °,™ wc I I » i1) (a) (2) (b) (3} • *
•M rn J.OH . 0,1 ekv. HaH
un j ; : : tHct i ekv. cci cn (O ,d) <*>
(5, <*WC0>Et jiS£L> ^yx/C0,H
ksyleeni NHCOCCl3 nh, 0 <e> (Π : (6) (7j III·· 1 · 2 114632 jossa Et on etyyli.
Menetelmän vaihe (a) käsittää tunnetun termisen uudelleen j ärj estyrnisreaktion 4-formyylioksi-3-hydroksi-1- buteenin (2) valmistamiseksi erytritolista (1) (katso Pre-5 vost, C., Ann. Chem. [10], 10, 398, 1928). Vaikka muokkaaminen ei ole tarpeellista, voidaan saada puhtaamman yhdisteen parempia saantoja, jos tuote tislataan uudelleen. Vaihe (b) käsittää toisen termisen uudelleenjärjestymisreak-tion - jota seuraa hydrolyysi - jossa 4-formyylioksi-3-10 hydroksi-1-buteenia kuumennetaan 140 - 150 °C:ssa orto- asetaatin ylimäärin olevien määrien (4:1) läsnäollessa sellaisissa olosuhteissa, joissa in situ muodostunut alkoholi poistetaan. (Katso Johnson W. ja Coll, J. Am. Chem. Soc.
92, 741, 1970). Hydrolyysin ja ylimääräisen ortoasetaatin 15 poistamisen jälkeen näin valmistettu tuote etyyli-6-formyylioksi-4-heksenoaatti voidaan käyttää sellaisenaan tai se voidaan mahdollisesti tislata sen puhdistamiseksi tai sille voidaan suorittaa "flash"-kromatografia Sienillä. Vaihtoehtoisesti tämä terminen uudelleenjärjestyminen voi-20 daan suorittaa käyttämällä yhtä ekvivalenttia ortoasetaat-tia inertissä liuottimessa, joka kiehuu noin 140 150 °C:ssa (esim. ksyleeni). Reaktioaikaa näille reaktioil-’,· le voidaan mitata pois tislautuvan alkoholin (metanoli tai etanoli) mittauksella.
: ,*. 25 Vaihe (c) käsittää formiaatin muuttamisen sitä vas- II» ·, I » · ; ,·, taavaksi alkoholiksi sekoittamalla formiaattia lämpötilois- i » · j sa, jotka ovat noin 15 - 25 °C, samalla kun sitä pidetään « * · absoluuttisessa etanolissa, johon on lisätty katalyyttisiä 11» määriä alkoholipitoista HCl-kaasua. Vaihe (d) käsittää tri- 30 klooriasetonitriilin reaktion etyyli-6-hydroksi-4- II» heksenoaatin kanssa katalyyttisten määrien NaH: a (« 0,1 ek- i«« vivalenttia) aproottisessa vedettömässä liuottimessa (edul- V. lisesti vedetön eetteri) läsnäollessa inertissä kaasuilma- ,··, kehässä, edullisesti typessä, noin 0 °C:ssa, jolloin muo- ·’ 35 dostuu in situ imidaattivälituote (5), joka termisellä uu- » -
t I I I I
’ ’ dellenjärjestymisellä muutetaan etyyli-4-triklooriaset- ,»111 » » 3 114632 amido-5-heksenoaatiksi (6); jossa uudelleenjärjestyminen suoritetaan käyttämällä Overman, L. E.:n menetelmää julkaisusta J. Am. Chem. Soc. 98, 2901, 1976. Viimeinen vaihe käsittää i midaatin hydrolyysin, edullisesti happohydrolyy-5 sillä mutta vaihtoehtoisesti käyttämällä emäshydrolyysin olosuhteita, jolloin muodostuu haluttu 4-aminohekseenihappo HC1-suolanaan. Vapaa happo tai sen muut farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voidaan saada alalla hyvin tunnetuilla standardimenetelmillä.
10 Tämän menetelmän edut voidaan esittää yhteenvetona seuraavasti: (1) menetelmässä ei käytetä tai siinä ei muodostu karsinogeenisiä aineita, eikä siinä myöskään käytetä mitään vaarallisia reaktantteja tai liuottimia, 15 (2) lähtöaine voidaan valmistaa halvasta raaka- aineesta (perunatärkkelys) , (3) reaktioketju voidaan suorittaa käyttämällä vain yhtä puhdistamista ennen loppuhydrolyysiä, (4) tarvitaan pieni lukumäärä orgaanisia liuotti- 20 mia, (5) reaktanttien (esim. triklooriortoasetaatti) ja liuottimien (esim. ksyleeni) ylimäärä voidaan ottaa talteen : ja kierrättää uudelleen, v · (6) ei-toivotut sivutuotteet puuttuvat, ·.· ; 2 5 (7) reaktiot ovat helppoja ilman lämpötilan kont- : ; : rollointiin liittyviä ongelmia, ja tuotteet voidaan puhdis- taa ilman, että tarvitaan kromatografista muokkausta.
• «
Seuraava esimerkki havainnollistaa tämän keksinnön
i « t I
mukaista uutta menetelmää.
3 0 Esimerkki 1 '!!! 4-amino-5-hekseenihappo '1* Vaihe A: 4-formyylioksi-3-hydroksi-1-buteeni : :,V Liuosta, jossa oli erytritolia (50 g, 0,5 moolia) : : vesipitoisessa muurahaishapossa (150 g, 75 %) , kuumennet- 35 tiin yli 100 °C:seen, 12 h, jonka jälkeen vesi ja muura- t * , haishappo tislattiin pois ja reaktioseosta kuumennettiin
* > » f I » I
4 114632 yli 200 °C:seen Bunsenpolttimessa. Tuote otettiin talteen tislaamalla (kp. 230 °C, 30 g) ja se pitäisi väkevöidä (kp.
90 °C, 15 min.).
ΧΗ NMR (90 MHz) (CDCl3, TMS) δ ppm. 3,23 (s, 1 H, OH), 3,6 5 (m, 1 H, CH) , 4,23 (t, 2 H, CH2) , 5,33 (m, 2 H, CH2=) , 5,83 (m, 1 H, -CH=) , 8,16 (s, 1 H, HC02) .
Vaihe B: Etyyli-6-formyylioksi-4-heksenoaattis
Liuosta, jossa oli 4-formyylioksi-3-hydroksi-l-buteenia (1,06 g, 10 mmol) ja propionihappoa (1 tippa) tri-10 etyyliortoasetaatissa (6 g, 40 mmol), kuumennettiin 140 °C:ssa sellaisissa olosuhteissa, joissa etanoli poistui tislautumalla. 2 tunnin kuluttua etyyliortoasetaatin yli määrä poistettiin tislaamalla vakuumissa. Jäännös hydrolysoitiin vedellä ja uutettiin AcOEt:llä. Tuote puhdistettiin 15 "flash"-kromatografiällä Si02:lla (eluentti AcOEt:heksaani, 2:8) (1 g, 60 %), mutta tislauspuhdistus on edullinen sil loin kun käsitellään suurempia määriä.
*Η NMR (90 MHz) (CDCl3, TMS) δ ppm. 1,26 (t, 3 H, CH3, J = 6 Hz), 2,4 (s, 4 H, (CH2)2), 4,1 (q, 2 H, CH2, J = 6 Hz) , 4,6 20 (d, 2 H, CH2-C=, J = 6 Hz) , 5,73 (m, 2 H, CH=CH) , 8,06 (s, 1 H, HC02) .
Vaihe C: Etyyli-6-hydroksi-4-heksenoaattij , ; Liuos, jossa oli etyyli-6-formyylioksi-4-hekseno- . ·’ aattia (0,9 g, 5 mmol) absoluuttisessa EtOH:ssa (10 ml), : i : 25 joka sisälsi muutaman tipan alkoholipitoisen HCl-kaasun •kyllästettyä liuosta, jätettiin 2 tunniksi 20 °C:seen. Liu-: otin poistettiin vakuumissa ja jäännös käytettiin seuraa- vassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta (0,7 g, kvantitatii- * « » vinen). Tämän yhdisteen havaittiin hajoavan osittain 30 "flash"-kromatografiässä Si02:lla.
;;; *Ή NMR (90 MHz) (CDC13, TMS) δ ppm. 1,26 (t, 3 H, CH3, J = 6 '·;* Hz), 2,4 (s, 4 H, (CH2)2), 2,83 (s, 1 H, OH), 4,1 (s, 2 H, :V: CH2-C=) , 4,16 (q, 2 H, CH3CH2, J = 6 Hz) , 5,7 (s, 2 H, CH=CH) .
35 5 114632
Vaihe D: Etyyli-4-triklooriasetamido-5-heksenoaat- ti:
Natriumhydridiä (0,03 g 50-%:ista dispersiota öljyssä, 0,5 mmol) lisättiin etyyli-6-hydroksi-4-heksenoaatin 5 (0,7 g, 5 mmol) ja triklooriasetonitriilin (0,6 g, 5 mmol) liuokseen vedettömässä eetterissä (50 ml) N2-ilmakehässä 0 °C:ssa. 1 tunnin kuluttua lisättiin etanolia (0,5 mmol) ja liuotin poistettiin vakuumissa. Imidaatin muodostumista kontrolloitiin NMR:llä (NH, ~ 8,5 ppm) . Raa'an imidaatin 10 liuosta ksyleenissä (30 ml) kuumennettiin palautusjäähdy-tyslämpötilassa 48 tuntia. Sen jälkeen liuotin poistettiin vakuumissa, ja jäännös puhdistettiin "flash"-kromatografi-alla SiC>2:lla. (Eluentti AcOEt: heksaani, 2:8), jolloin saa tiin otsikon mukaista tuotetta (1,1 g, ~ 70 %).
15 XH NMR (90 MHz) (CDCl3, TMS) δ ppm. 1,23 (t, 3 H, CH3, J = 6 Hz), 2,0 (t, 2 H, CH2-CH2-co2, J = 5 Hz) , 2,36 (s, 2 H, CH2C02) , 4,1 (q, 2 H, CH3CH2, J = 6 Hz), 4,4 (t, 1 H, CH- CH2, J = 5 Hz) , 5,1 (m, 2 H, CH2) , 5,76 (m, 1 H, CH=CH2) , 7,2 (s, 1 H, NH).
20 Näyte tislattiin analyysiä varten (kp. 150 °C, 0,5 mmHg). Analyysi laskettu Ci0Hi4NO3C13 : Ile : C: 39,69 H: 4,66 N: 4,64 Saatu: C: 39,87 H: 4,62 N: 4,49 V · Vaihe E: 4-amino-5-hekseenihappo: irj : 25 Suspensiota, jossa oli etyyli-4-triklooriaset- • amido-5-heksenoaattia (0,3 g, 1 mmol) 6 N HCl:ssa (10 ml),
• * · I
kuumennettiin palautus j äähdyttäen 6 tuntia. Sen jälkeen seos konsentroitiin vakuumissa, laimennettiin vedellä (10 ml), pestiin kahdesti AcOEt:11a, ja kuivattiin vakuu-30 missä, jolloin saatiin otsikon mukaista tuotetta (0,18 g, *;;; 100 %) . NMR, TLC (NH4OH:EtOH, 3:7) ovat identtiset 4-amino- 5-hekseenihapon autenttisen näytteen vastaavien kanssa.
:V: XH NMR (90 MHz) (D20) , δ ppm. (TMS) 1,83 (m, 2 H, CH2C02) , 2,33 (m, 2 H, CH2CH2) , 3,66 (m, 1 H, CH-C=) , 5,35 (m, 3 H, * . 35 CH2=CH) .
Claims (3)
1. Menetelmä 4-amino-5-hekseenihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, 5 tunnettu siitä, että se käsittää seuraavat vaiheet: (a) erytritoli saatetaan toisiintumaan termisesti muurahaishapon ja vedyn läsnä ollessa 4-formyylioksi-3-hydroksi-l-buteeniksi, (b) 4-formyylioksi-3-hydroksi-l-buteeni saatetaan 10 toisiintumaan termisesti trietyyliortoasetaatin avulla etyyli-6-formyylioksi-4-heksenoaatiksi, minkä jälkeen for-miaatti muutetaan sitä vastaavaksi alkoholiksi, etyyli-6-hydroksi-4-heksenoaatiksi, (c) näin tuotettu etyyli-6-hydroksi-4-heksenoaatti 15 muutetaan etyyli-6-triklooriasetimidoksi-4-heksenoaatiksi reaktiolla triklooriasetonitriilin kanssa, minkä jälkeen se saatetaan toisiintumaan termisesti etyyli-4-trikloori-asetamido-5-heksenoaatiksi, joka hydrolyysillä muutetaan halutuksi 4-amino-5-hekseenihapoksi, ja mainittu happo muu-20 tetaan mahdollisesti farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suo-lakseen.
2. Etyyli-6-formyylioksi-4-heksenoaatti. , 'i
3. Etyyli-4-triklooriasetamido-5-heksenoaatti. < * t a I t 7 114632
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP91403351 | 1991-12-10 | ||
EP91403351A EP0546230A1 (en) | 1991-12-10 | 1991-12-10 | Novel process for preparing 4-amino-5-hexenoic acid |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI925592A0 FI925592A0 (fi) | 1992-12-09 |
FI925592A FI925592A (fi) | 1993-06-11 |
FI114632B true FI114632B (fi) | 2004-11-30 |
Family
ID=8208648
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI925592A FI114632B (fi) | 1991-12-10 | 1992-12-09 | Uusi menetelmä 4-amino-5-hekseenihapon valmistamiseksi ja siinä tuotetut välituotteet |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5380936A (fi) |
EP (3) | EP0546230A1 (fi) |
JP (1) | JP3229408B2 (fi) |
KR (2) | KR100248550B1 (fi) |
AR (1) | AR247723A1 (fi) |
AT (2) | ATE151070T1 (fi) |
AU (1) | AU658699B2 (fi) |
CA (1) | CA2084109C (fi) |
DE (2) | DE69218736T2 (fi) |
DK (2) | DK0718273T3 (fi) |
ES (2) | ES2102482T3 (fi) |
FI (1) | FI114632B (fi) |
GR (2) | GR3023608T3 (fi) |
HU (2) | HU9203897D0 (fi) |
IL (5) | IL116968A (fi) |
NO (1) | NO300731B1 (fi) |
NZ (1) | NZ245398A (fi) |
TW (1) | TW224086B (fi) |
ZA (1) | ZA929443B (fi) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009046452A (ja) | 2007-08-22 | 2009-03-05 | Erick M Carreira | ホスホルアミダイト配位子およびそれを用いたアリルアミンの製造方法 |
WO2010101957A1 (en) * | 2009-03-02 | 2010-09-10 | Wordlock, Inc. | Combination lock assemblies and methods for marking combination lock assemblies including distributions of consonants and vowels |
WO2010101952A1 (en) * | 2009-03-02 | 2010-09-10 | Wordlock, Inc. | Combination lock assemblies and methods for making combination lock assemblies including random selection of characters |
EP2537827B1 (en) | 2011-06-24 | 2014-06-11 | Targeon SAS | Process for preparing 4-amino-5-hexenoic acid from succinimide |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US31980A (en) * | 1861-04-09 | Duane hull | ||
US3879448A (en) * | 1970-02-07 | 1975-04-22 | Takeda Chemical Industries Ltd | 4-hexenoic compounds |
FR2085653B1 (fi) * | 1970-04-30 | 1973-06-08 | Roussel Uclaf | |
US4039549A (en) * | 1975-03-18 | 1977-08-02 | Merrell Toraude Et Compagnie | Olefinic derivatives of amino acids |
USRE31980E (en) * | 1975-03-18 | 1985-09-03 | Merrell Toraude Et Compagnie | Olefinic derivatives of amino acids |
US3960927A (en) * | 1975-03-18 | 1976-06-01 | Richardson-Merrell Inc. | Olefinic derivatives of amino acids |
US4178463A (en) * | 1978-01-30 | 1979-12-11 | Merrell Toraude Et Compagnie | Process for making 4-aminohex-5-enoic acid |
US4672140A (en) * | 1981-01-02 | 1987-06-09 | Monsanto Company | Acyloxyalkenoic acids and process therefor |
US4692538A (en) * | 1982-04-14 | 1987-09-08 | Bristol-Myers Company | Trichloroethanimidic acid esters |
GB2133002B (en) * | 1982-12-30 | 1986-01-29 | Merrell Toraude & Co | Process for preparing 4-amino-5-hexenoic acid |
US4912232A (en) * | 1983-10-14 | 1990-03-27 | Dow Chemical Company | Preparation of N-hydrocarbylcarbonyl-5-(1-hydrocarbylcarbonyloxy)hydrocarbyl-pyrrolidin-2-one |
DE3568771D1 (en) * | 1984-10-10 | 1989-04-20 | Givaudan & Cie Sa | Hexanoates, process for their preparation and perfumes and/or flavouring agents having a content of such compounds |
ES2053582T3 (es) * | 1986-08-13 | 1994-08-01 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la obtencion de derivados del acido 5-amino-4-hidroxivalerianico. |
YU48319B (sh) * | 1988-08-01 | 1998-05-15 | Monsanto Company | Bezbednosni herbicidni derivati benzoeve kiseline |
AU629419B2 (en) * | 1989-11-07 | 1992-10-01 | Aventis Inc. | Process for the production of vinyl-gaba |
DE4010709A1 (de) * | 1990-04-03 | 1991-10-10 | Huels Chemische Werke Ag | Verfahren zur herstellung von 3-carboxamido-5-vinyl-2-pyrrolidon |
JPH0692903A (ja) * | 1992-09-09 | 1994-04-05 | Yuki Gosei Kogyo Co Ltd | 5−ホルミルオキシ−3−ペンテン酸またはそのエステルおよびその製造法 |
-
1991
- 1991-12-10 EP EP91403351A patent/EP0546230A1/en not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-11-30 CA CA002084109A patent/CA2084109C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-04 AU AU29886/92A patent/AU658699B2/en not_active Expired
- 1992-12-04 ZA ZA929443A patent/ZA929443B/xx unknown
- 1992-12-07 EP EP96200414A patent/EP0718273B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-07 IL IL11696892A patent/IL116968A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-07 DE DE69218736T patent/DE69218736T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-07 DK DK96200414.9T patent/DK0718273T3/da active
- 1992-12-07 ES ES92403296T patent/ES2102482T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-07 IL IL104013A patent/IL104013A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-07 ES ES96200414T patent/ES2116130T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-07 AT AT92403296T patent/ATE151070T1/de active
- 1992-12-07 EP EP92403296A patent/EP0546906B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-07 DK DK92403296.4T patent/DK0546906T3/da active
- 1992-12-07 IL IL11696896A patent/IL116968A0/xx unknown
- 1992-12-07 IL IL11696792A patent/IL116967A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-07 TW TW081109783A patent/TW224086B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-12-07 DE DE69224760T patent/DE69224760T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-07 JP JP35107892A patent/JP3229408B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-07 AT AT96200414T patent/ATE163916T1/de active
- 1992-12-08 KR KR1019920023550A patent/KR100248550B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-12-08 NZ NZ24539892A patent/NZ245398A/en unknown
- 1992-12-09 NO NO924763A patent/NO300731B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-12-09 HU HU9203897A patent/HU9203897D0/hu unknown
- 1992-12-09 FI FI925592A patent/FI114632B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-12-09 HU HU9203897A patent/HU213374B/hu unknown
- 1992-12-09 AR AR92323844A patent/AR247723A1/es active
-
1994
- 1994-01-19 US US08/184,762 patent/US5380936A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-22 US US08/279,620 patent/US5440065A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-04-11 US US08/420,179 patent/US5512698A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-11 US US08/420,178 patent/US5473099A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-01-30 IL IL11696796A patent/IL116967A0/xx unknown
-
1997
- 1997-05-30 GR GR970401252T patent/GR3023608T3/el unknown
-
1998
- 1998-04-03 GR GR980400706T patent/GR3026522T3/el unknown
-
1999
- 1999-08-30 KR KR1019990036254A patent/KR100249593B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20140031295A (ko) | 클라이젠 전위 반응에 의한 2 고리성 화합물의 제조 방법 | |
WO2015191706A1 (en) | Terpene-derived compounds and methods for preparing and using same | |
HU228635B1 (en) | New processes for preparing pesticidal intermediates | |
FI114632B (fi) | Uusi menetelmä 4-amino-5-hekseenihapon valmistamiseksi ja siinä tuotetut välituotteet | |
JP4703012B2 (ja) | 3−ヒドロキシプロピオニトリルの製造方法 | |
KR100625649B1 (ko) | β-히드록시부틸산 알킬 에스테르의 제조방법 | |
JPH029580B2 (fi) | ||
JP7137687B2 (ja) | α-アリル化シクロアルカノンを製造する方法 | |
RU2301796C1 (ru) | Способ получения 3-галоген-1-(этоксикарбонил)алкиладамантанов | |
RU2344122C1 (ru) | Способ получения диалкиламидов 3-бром-1-адамантилалканкарбоновых кислот | |
EP1705175A1 (en) | Process for preparing C5 products and their use for Atorvastatin synthesis | |
MX2009001381A (es) | Proceso para producir 2,2,3-trimetilciclopent-3-enecarbaldehido (aldehido camfolitico). | |
RU2311401C1 (ru) | Способ получения альфа-адамантилсодержащих производных триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-она | |
RU2186760C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ α-АДАМАНТИЛСОДЕРЖАЩИХ АЛИФАТИЧЕСКИХ И ЖИРНОАРОМАТИЧЕСКИХ КЕТОНОВ | |
KR100572409B1 (ko) | 4r-하이드록시-n-벤질-2-피페리디논의 제조방법 | |
US20230014797A1 (en) | Vinylether compounds and processes for preparing aldehyde compounds and a carboxylate compound therefrom | |
HU213386B (en) | Process for the preparation of ethyl-6-(formyl-oxy)- and ethyl-6-(trichloroacetimidoyl-oxy)-4-hexenoate | |
RU2240310C1 (ru) | Способ получения адамантилсодержащих нитрилов | |
ITMI962062A1 (it) | Procedimento per la preparazione di diaril-e alchilarilnitrili | |
WO2007131528A1 (en) | Process for preparing c5 intermediates and their use in the preparation of n-substituted pyrrole derivatives | |
JP2000302736A (ja) | 1,1,1−トリフルオロ−2−アミノアルカンの製造方法 | |
JPWO2003095446A1 (ja) | 1−(4−ピリジル)−4−ピペリドンの製造方法 | |
ITMI20011529A1 (it) | Processo per la preparazione di derivati tetraidroisobenzofuranici, loro intermedi ed uso | |
MXPA00003690A (en) | Process for preparing a 1,1,1-trifluoro-2-aminoalkane |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Patent granted |
Ref document number: 114632 Country of ref document: FI |
|
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: AVENTIS INC. Free format text: AVENTIS INC. |
|
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: AVENTISUB II INC. Free format text: AVENTISUB II INC. |
|
MA | Patent expired |