DE69224760T2 - Ethyl-6-formyloxy-4-hexenoat - Google Patents
Ethyl-6-formyloxy-4-hexenoatInfo
- Publication number
- DE69224760T2 DE69224760T2 DE69224760T DE69224760T DE69224760T2 DE 69224760 T2 DE69224760 T2 DE 69224760T2 DE 69224760 T DE69224760 T DE 69224760T DE 69224760 T DE69224760 T DE 69224760T DE 69224760 T2 DE69224760 T2 DE 69224760T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formyloxy
- ethyl
- hexenoate
- mmol
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- JLIXDVYXSMNNOY-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-formyloxyhex-4-enoate Chemical compound CCOC(=O)CCC=CCOC=O JLIXDVYXSMNNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- DLPNYKZTMBRGLC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybut-3-enyl formate Chemical compound C=CC(O)COC=O DLPNYKZTMBRGLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 4
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 4
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 3
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 3
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 3
- AGGDACKPJYQQTJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-hydroxyhex-4-enoate Chemical compound CCOC(=O)CCC=CCO AGGDACKPJYQQTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 3
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- NKTXPLUMJAFZLC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(2,2,2-trichloroacetyl)amino]hex-5-enoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(C=C)NC(=O)C(Cl)(Cl)Cl NKTXPLUMJAFZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVCNXMGONDDLBG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypent-4-enal Chemical compound C=CC(O)CC=O YVCNXMGONDDLBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035923 4-aminobutyrate aminotransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 101710115046 4-aminobutyrate aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 238000005821 Claisen rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005617 Overman rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229940106773 sabril Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/20—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
- C07C211/24—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
- C07C227/20—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters by hydrolysis of N-acylated amino-acids or derivatives thereof, e.g. hydrolysis of carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/04—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. imino-ethers
- C07C257/06—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. imino-ethers having carbon atoms of imino-carboxyl groups bound to hydrogen atoms, to acyclic carbon atoms, or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
- Die Erfindung betrifft das neue Zwischenprodukt, nämlich 6-Formyloxy-4-hexensäureethylester, das bei der Synthese von 4-Amino-5-hexensäure unter Verwendung thermischer Umlagerungsreaktionen hergestellt wird.
- 4-Amino-5-hexensäure, auch als Vigabatrin oder Vinyl-GABA bekannt, ist ein GABA-T-Inhibitor, der unter der Bezeichnung SABRIL zur Behandlung von Epilepsie vertrieben wird. (Siehe Übersichtsartikel über Vigabatrin von S.M. Grant und Mitarb. in Drugs, 41 (6): 889 - 926, 1991). Die Säure ist im U.S.-Patent 3 960 927 beschrieben.
- Im wesentlichen basiert das Verfahren auf bekannten thermischen Reaktionen, ausgehend von Erythrit, wobei die thermischen Reaktionen (1) ein Eliminierungsverfahren zur Bildung einer Doppelbindung, (2) eine Claisen-Umlagerung und (3) eine Overman-Umlagerung sind. Die betreffende Reaktionssequenz wird im folgenden Reaktionsschema dargestellt. Reaktionsschema A Reaktionsschema A (Forts.)
- wobei Et eine Ethylgruppe ist.
- Der Schritt (a) des Verfahrens umfaßt die bekannte thermische Umlagerungsreaktion für die Herstellung von 4-Formyloxy-3-hydroxy-1-buten (2) aus Erythrit (1) (siehe Prevost, C., Ann. Chem. [10], 10, 398, 1928). Obwohl keine Aufarbeitung erforderlich ist, können bessere Ausbeuten einer reineren Verbindung erhalten werden, wenn das Produkt redestilliert wird. Schritt (b) umfaßt eine zweite thermische Umlagerungsreaktion - gefolgt von einer Hydrolyse - bei der 4-Formyl-3-hydroxy-1-buten in Gegenwart von Überschußmengen des Orthoacetats (4 zu 1) auf 140 - 150ºC unter Bedingungen zur Entfernung des in situ hergestellten Alkohols erhitzt wird. (Siehe Johnson W. und Mitarb., J. Am. Chem. Soc. 92, 741, 1970.) Nach Hydrolyse und Entfernung des Überschusses an Orthoacetat kann das so hergestellte Produkt 6-Formyloxy-4-hexensäureethylester wie es ist verwendet werden, oder es kann gegebenenfalls einer Destillation zur Reinigung oder einer Flashchromatografie uber SiO&sub2; unterzogen werden. In einer anderen Ausführungsform kann diese thermische Umlagerung unter Verwendung eines Äquivalents des Orthoacetats in einem inerten Lösungsmittel, das um 140º bis 150ºC siedet (z.B. Xylol), durchgeführt werden. Die Reaktionszeit für diese Reaktionen kann durch Messung des Alkohols (Methanol oder Ethanol), der abdestilliert wird, überwacht werden.
- Schritt (c) umfaßt die Umwandlung des Forrniats in seinen entsprechenden Alkohol durch Rühren des Formiats bei Temperaturen von etwa 15º bis 25ºC, während es sich in absolutem Ethanol befindet, zu dem katalytische Mengen von alkoholischem HCl-Gas gegeben wurden. Schritt (d) umfaßt die Umsetzung von Trichloracetonitril mit 6-Hydroxy-4-hexensäureethylester in Gegenwart von katalytischen Mengen NaH ( 0.1 Äquivalent) in einem aprotischen wasserfreien Lösungsmittel (vorzugsweise wasserfreiem Ether) unter einem Inertgas, vorzugsweise Stickstoff, bei etwa 0ºC, wobei ein in situ Imidat-Zwischenprodukt (5) gebildet wird, das durch thermische Umlagerung in 4- Trichloracetamido-5-hexensäureethylester (6) umgewandelt wird, wobei die Umlagerung unter Verwendung der Verfahren von Overman, L.J., Am. Chem. Soc. 98, 2901, 1976 durchgeführt wird. Der letzte Schritt ist die Hydrolyse des Imidats, vorzugsweise durch sauere Hydrolyse aber alternativ unter Verwendung basischer Hydrolysebedingungen, zur Herstellung der gewünschten 4-Aminohexensäure als ihr HCl-Salz. Die freie Säure oder andere pharmazeutisch verträgliche Salze davon können mit allgemein auf dem Fachgebiet bekannten Standardverfahren erhalten werden.
- Die Vorteile dieses Verfahrens können wie folgt zusammengefaßt werden:
- (1) das Verfahren verwendet nicht oder bildet nicht kanzerogene Substanzen, auch werden keine gefährlichen Reagenzien oder Lösungsmittel verwendet,
- (2) die Ausgangssubstanz kann aus einem billigen Rohmaterial (Kartoffelstärke) hergestellt werden,
- (3) die Reaktionssequenz kann unter nur einer Reinigung vor der endgültigen Hydrolyse durchgeführt werden,
- (4) eine beschränkte Zahl organischer Lösungsmittel ist erforderlich,
- (5) der Überschuß an Reagenzien (z.B. Trichlor-ortho-acetat) und Lösungsmitteln (z.B. Xylol) kann zurückgewonnen und wiederverwendet werden,
- (6) unerwünschte Nebenprodukte fehlen,
- (7) die Reaktionen sind einfach ohne mit der Temperatureinstellung verbundene Probleme, und die Produkte können gereinigt werden, ohne daß eine chromatografische Aufarbeitung erforderlich ist.
- Schritt A: 4-Formyloxy-3-hydroxy-1-buten: Eine Lösung von Erythrit (50 g, 0.5 mol) in wäßriger Ameisensäure (150 g, 75 %) wurde 12 Std. über 100ºC erhitzt, dann wurden Wasser und Ameisensäure abdestilliert und das Reaktionsgemisch mit einem Bunsenbrenner über 200ºC erhitzt. Das Produkt wurde durch Destillation (Sdp. 230ºC, 30 g) abgetrennt und sollte rektifiziert werden (Sdp. 90ºC, 15 mmHg).
- ¹H NMR (90 MHz) (CDCl&sub3;, TMS) δ ppm. 3.23 (s, 1 H, OH), 3.6 Cm, 1 H, CH), 4.23 (t, 2 H, CH&sub2;), 5.33 (m, 2 H, CH&sub2;=), 5.83 Cm, 1 H, -CH=), 8.16 (s, 1 H, HCO&sub2;).
- Schritt B: 6-Formyloxy-4-hexensäureethylester: Eine Lösung von 4-Formyloxy-3-hydroxy-1-buten (1.06 g, 10 mmol) und Propionsäure (1 Tropfen) in Triethylorthoacetat (6 g, 40 mmol) wurde unter Bedingungen für destillative Entfernung von Ethanol auf 140ºC erhitzt. Nach 2 Std. wurde der Überschuß an Triethylorthoacetat durch Destillation im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser hydrolysiert und mit AcOEt extrahiert. Das Produkt wurde durch Flashchromatografie über SiO&sub2; (Eluent: AcOEt: Hexan : 2:8) (1 g, 60 %) gereinigt, aber destillative Reinigung wird bevorzugt, wenn größere Mengen vorhanden sind.
- ¹H NMR (90 MHz) (CDCl&sub3;, TMS) δ ppm. 1.26 (t, 3 H, CH&sub3;, J = 6Hz), 2.4 (s, 4 H, (CH&sub2;)&sub2;), 4.1 (q, 2 H, CH&sub2;, J = 6 Hz), 4.6 (d, 2 H, CH&sub2;-C=, J = 6 Hz), 5.73 (m, 2 H, CH=CH), 8.06 (s, 1 H, HCO&sub2;).
- Schritt C: 6-Hydroxy4-hexensäureethylester: Eine Lösung von 6-Formyloxy-6-hexenoatethylester (0.9 g, 5 mmol) in absolutem EtOH (10 ml), das wenige Tropfen einer gesättigten Lösung von alkoholischem HCl-Gas enthielt, wurde 2 Std. bei 20ºC stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand ohne weitere Reinigung (0.7 g, quantitativ) für den nächsten Schritt verwendet. Es wurde durch Flash-Chromatografie über SiO&sub2; festgestellt, daß diese Verbindung teilweise zersetzt war.
- ¹H NMR (90 MHz) (CDCl&sub3;, TMS) δ ppm. 1.26 (t, 3 H, CH&sub3;, J = 6 Hz), 2.4 (s, 4 H, (CH&sub2;)&sub2;), 2.83 (s, 1 H, OH), 4.1 (s, 2 H, CH&sub2;-C=) 4.16 (q, 2 H, CH&sub3;CH&sub2;, J = 6 Hz), 5.7 (s, 2 H, CH=CH).
- Schritt D: 4-Trichloracetamido-5-hexensäureethylester: Natriumhydrid (0.03 g einer 50 %igen Dispersion in Öl, 0.5 mmol) wurde bei 0ºC zu einer Lösung von 6-Hydroxy-4- hexensäureethylester (0.7 g, 5 mmol) und Trichloracetonitril (0.6 g, 5 nunol) in wasserfreiem Ether (50 ml) unter N&sub2; gegeben. Nach 1 Std. wurde Ethanol (0.5 mmol) zugegeben und das Lösungsmittel unter verrnindertem Druck entfernt. Die Erzeugung des Imidats wurde durch NMR (NH, - 8.5 ppm) kontrolliert. Eine Lösung des rohen Imidats in Xylol (30 ml) wurde 48 Std. unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel unter verrnindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Flashchromatografie über SiO&sub2; (Eluent AcOEt:Hexan: 2:8) gereinigt, wobei das Titelprodukt erhalten wurde (1.1 g, 70 %).
- ¹H NMR (90 MHz) (CDCl&sub3;, TMS) δ ppm. 1.23 (t, 3 H, CH&sub3;, J = 6 Hz), 2.0 (t, 2 H, CH&sub2;-CH&sub2;-CO&sub2;, J = 5 Hz), 2.36 (s, 2 H, CH&sub2;CO&sub2;), 4.1 (q, 2 H, CH&sub3;CH&sub2;, J = 6 Hz), 4.4 Ct, 1 H, CH-CH&sub2;, J = 5 Hz), 5.1 Cm, 2 H, CH&sub2;), 5.76 (m, 1 H, CH=CH&sub2;), 7.2 (S, 1 H, NH).
- Eine Probe wurde zur Analyse destilliert (Sdp. 150ºC, 0.5 mmHg).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;NO&sub3;Cl&sub3;:
- C: 39.69 H: 4.66 N: 4.64
- Gefünden: C: 39.87 H: 4.62 N: 4.49
- Schritt E: 4-Amino-5-hexensäure: Eine Suspension von 4-Trichloracetamido-5-hexensäureethylester (0.3 g, 1 mmol) in 6 n HCl (10 ml) wurde 6 Std. unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert, mit Wasser (10 ml) verdünnt, zweimal mit AcOEt gewaschen und unter verrnindertem Druck getrocknet, wobei das Titelprodukt erhalten wurde (0.18 g, 100 %). NMR, DC (NH&sub4;OH:EtOH : 3:7) sind identisch mit denen einer authentischen Probe von 4-Amino-5-hexensäure.
- ¹H NMR (90 MHz) (D&sub2;O), δ ppm. (TMS) 1.83 (m, 2 H, CH&sub2;CO&sub2;), 2.33 (m, 2 H, CH&sub2;CH&sub2;) 3.66 (m, 1 H, CH-C=), 5.35 (m, 3 H, CH&sub2;=CH).
Claims (1)
1. 6-Formyloxy-4-hexensäureethylester.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP91403351A EP0546230A1 (de) | 1991-12-10 | 1991-12-10 | Neue Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-5-Hexensäure |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69224760D1 DE69224760D1 (de) | 1998-04-16 |
DE69224760T2 true DE69224760T2 (de) | 1998-07-30 |
Family
ID=8208648
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69218736T Expired - Lifetime DE69218736T2 (de) | 1991-12-10 | 1992-12-07 | Neues Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-5-Hexensäure |
DE69224760T Expired - Lifetime DE69224760T2 (de) | 1991-12-10 | 1992-12-07 | Ethyl-6-formyloxy-4-hexenoat |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69218736T Expired - Lifetime DE69218736T2 (de) | 1991-12-10 | 1992-12-07 | Neues Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-5-Hexensäure |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5380936A (de) |
EP (3) | EP0546230A1 (de) |
JP (1) | JP3229408B2 (de) |
KR (2) | KR100248550B1 (de) |
AR (1) | AR247723A1 (de) |
AT (2) | ATE151070T1 (de) |
AU (1) | AU658699B2 (de) |
CA (1) | CA2084109C (de) |
DE (2) | DE69218736T2 (de) |
DK (2) | DK0718273T3 (de) |
ES (2) | ES2102482T3 (de) |
FI (1) | FI114632B (de) |
GR (2) | GR3023608T3 (de) |
HU (2) | HU9203897D0 (de) |
IL (5) | IL116968A (de) |
NO (1) | NO300731B1 (de) |
NZ (1) | NZ245398A (de) |
TW (1) | TW224086B (de) |
ZA (1) | ZA929443B (de) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009046452A (ja) | 2007-08-22 | 2009-03-05 | Erick M Carreira | ホスホルアミダイト配位子およびそれを用いたアリルアミンの製造方法 |
WO2010101957A1 (en) * | 2009-03-02 | 2010-09-10 | Wordlock, Inc. | Combination lock assemblies and methods for marking combination lock assemblies including distributions of consonants and vowels |
WO2010101952A1 (en) * | 2009-03-02 | 2010-09-10 | Wordlock, Inc. | Combination lock assemblies and methods for making combination lock assemblies including random selection of characters |
EP2537827B1 (de) | 2011-06-24 | 2014-06-11 | Targeon SAS | Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-5-Hexensäure aus Succinimid |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US31980A (en) * | 1861-04-09 | Duane hull | ||
US3879448A (en) * | 1970-02-07 | 1975-04-22 | Takeda Chemical Industries Ltd | 4-hexenoic compounds |
FR2085653B1 (de) * | 1970-04-30 | 1973-06-08 | Roussel Uclaf | |
US4039549A (en) * | 1975-03-18 | 1977-08-02 | Merrell Toraude Et Compagnie | Olefinic derivatives of amino acids |
USRE31980E (en) * | 1975-03-18 | 1985-09-03 | Merrell Toraude Et Compagnie | Olefinic derivatives of amino acids |
US3960927A (en) * | 1975-03-18 | 1976-06-01 | Richardson-Merrell Inc. | Olefinic derivatives of amino acids |
US4178463A (en) * | 1978-01-30 | 1979-12-11 | Merrell Toraude Et Compagnie | Process for making 4-aminohex-5-enoic acid |
US4672140A (en) * | 1981-01-02 | 1987-06-09 | Monsanto Company | Acyloxyalkenoic acids and process therefor |
US4692538A (en) * | 1982-04-14 | 1987-09-08 | Bristol-Myers Company | Trichloroethanimidic acid esters |
GB2133002B (en) * | 1982-12-30 | 1986-01-29 | Merrell Toraude & Co | Process for preparing 4-amino-5-hexenoic acid |
US4912232A (en) * | 1983-10-14 | 1990-03-27 | Dow Chemical Company | Preparation of N-hydrocarbylcarbonyl-5-(1-hydrocarbylcarbonyloxy)hydrocarbyl-pyrrolidin-2-one |
DE3568771D1 (en) * | 1984-10-10 | 1989-04-20 | Givaudan & Cie Sa | Hexanoates, process for their preparation and perfumes and/or flavouring agents having a content of such compounds |
ES2053582T3 (es) * | 1986-08-13 | 1994-08-01 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la obtencion de derivados del acido 5-amino-4-hidroxivalerianico. |
YU48319B (sh) * | 1988-08-01 | 1998-05-15 | Monsanto Company | Bezbednosni herbicidni derivati benzoeve kiseline |
AU629419B2 (en) * | 1989-11-07 | 1992-10-01 | Aventis Inc. | Process for the production of vinyl-gaba |
DE4010709A1 (de) * | 1990-04-03 | 1991-10-10 | Huels Chemische Werke Ag | Verfahren zur herstellung von 3-carboxamido-5-vinyl-2-pyrrolidon |
JPH0692903A (ja) * | 1992-09-09 | 1994-04-05 | Yuki Gosei Kogyo Co Ltd | 5−ホルミルオキシ−3−ペンテン酸またはそのエステルおよびその製造法 |
-
1991
- 1991-12-10 EP EP91403351A patent/EP0546230A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-11-30 CA CA002084109A patent/CA2084109C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-04 AU AU29886/92A patent/AU658699B2/en not_active Expired
- 1992-12-04 ZA ZA929443A patent/ZA929443B/xx unknown
- 1992-12-07 EP EP96200414A patent/EP0718273B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-07 IL IL11696892A patent/IL116968A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-07 DE DE69218736T patent/DE69218736T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-07 DK DK96200414.9T patent/DK0718273T3/da active
- 1992-12-07 ES ES92403296T patent/ES2102482T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-07 IL IL104013A patent/IL104013A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-07 ES ES96200414T patent/ES2116130T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-07 AT AT92403296T patent/ATE151070T1/de active
- 1992-12-07 EP EP92403296A patent/EP0546906B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-07 DK DK92403296.4T patent/DK0546906T3/da active
- 1992-12-07 IL IL11696896A patent/IL116968A0/xx unknown
- 1992-12-07 IL IL11696792A patent/IL116967A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-07 TW TW081109783A patent/TW224086B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-12-07 DE DE69224760T patent/DE69224760T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-07 JP JP35107892A patent/JP3229408B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-07 AT AT96200414T patent/ATE163916T1/de active
- 1992-12-08 KR KR1019920023550A patent/KR100248550B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-12-08 NZ NZ24539892A patent/NZ245398A/en unknown
- 1992-12-09 NO NO924763A patent/NO300731B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-12-09 HU HU9203897A patent/HU9203897D0/hu unknown
- 1992-12-09 FI FI925592A patent/FI114632B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-12-09 HU HU9203897A patent/HU213374B/hu unknown
- 1992-12-09 AR AR92323844A patent/AR247723A1/es active
-
1994
- 1994-01-19 US US08/184,762 patent/US5380936A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-22 US US08/279,620 patent/US5440065A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-04-11 US US08/420,179 patent/US5512698A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-11 US US08/420,178 patent/US5473099A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-01-30 IL IL11696796A patent/IL116967A0/xx unknown
-
1997
- 1997-05-30 GR GR970401252T patent/GR3023608T3/el unknown
-
1998
- 1998-04-03 GR GR980400706T patent/GR3026522T3/el unknown
-
1999
- 1999-08-30 KR KR1019990036254A patent/KR100249593B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69709742T2 (de) | Asymmetrische synthese von chiralen beta-aminosäuren | |
DE869956C (de) | Verfahren zur Herstellung von Organodisiloxanen | |
DE69224760T2 (de) | Ethyl-6-formyloxy-4-hexenoat | |
DE69713040T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cyclopropylacetylen und dessen Derivaten | |
DE3108602C2 (de) | Verfahren zur selektiven Herstellung von eine Perfluorkohlenstoffgruppe enthaltenden Aldehyden | |
DE69002504T2 (de) | Optische Auftrennung einer Carbonsäure. | |
DE2365302B2 (de) | Verfahren zur herstellung von 2- amino-nicotino-nitrilen | |
DE2844635B1 (de) | 2 Pro?pent-4-en-1-al und Verfahren zu? | |
DE69613303T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von alph-beta-ungesättigten Trifluormethylcarboxylverbindungen | |
EP0010656A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Acyloxy-2-methyl-crotonaldehyden | |
DE19900205A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von (2S,4R,9S)-Octahydro-1H-indol-2-carbonsäure und Zwischenprodukte dafür | |
EP0006180A1 (de) | 3-Phenoxybenzylidenamine und 3-Benzylbenzylidenamine, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung der entsprechenden Aldehyde | |
CH590817A5 (de) | ||
DE69408319T2 (de) | Verfahren zur herstellung von einer omega-funktionalisierten aliphatischen carbonsäure und zwischenprodukte dieses verfahrens | |
DE2139211C3 (de) | Verfahren zur Isolierung von Trifluoracetaldehyd aus Fluorierungsprodukten des Chlorais in Form von Halbacetalen | |
DE60002615T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von sekundären Alkoxy-1-alkenen | |
CH663204A5 (de) | Propannitrilderivate. | |
DE69001280T2 (de) | Verfahren zur herstellung von pseudo-ionon. | |
BG61971B1 (bg) | Метод за получаване на халогенирани алкохоли | |
Benefice-Malouet et al. | Reactivity of perfluorohexyl iodide with N, N-disubstituted amides and esters in the presence of a metal couple and radical initiator | |
DE69510561T2 (de) | Herstellung von cyclopropanestern | |
WO1986003486A1 (en) | Process for the preparation of benzene derivatives | |
CH642040A5 (de) | Als insektizid-zwischenprodukte brauchbare polyhalogenierte kohlenwasserstoffe und verfahren zu ihrer herstellung. | |
LU81758A1 (fr) | Verfahren zur herstellung von di-n-propylessigsaeure | |
DE862604C (de) | Verfahren zur Herstellung von Organohalogensilanen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: AVENTIS INC. (N.D.GES.D. STAATES PENNSYLVANIA), GR |
|
8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: AVENTISUB II INC., GREENVILLE, DEL., US |
|
R071 | Expiry of right |
Ref document number: 718273 Country of ref document: EP |