DE69224760T2 - Ethyl-6-formyloxy-4-hexenoat - Google Patents
Ethyl-6-formyloxy-4-hexenoatInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft das neue Zwischenprodukt, nämlich 6-Formyloxy-4-hexensäureethylester, das bei der Synthese von 4-Amino-5-hexensäure unter Verwendung thermischer Umlagerungsreaktionen hergestellt wird.
- 4-Amino-5-hexensäure, auch als Vigabatrin oder Vinyl-GABA bekannt, ist ein GABA-T-Inhibitor, der unter der Bezeichnung SABRIL zur Behandlung von Epilepsie vertrieben wird. (Siehe Übersichtsartikel über Vigabatrin von S.M. Grant und Mitarb. in Drugs, 41 (6): 889 - 926, 1991). Die Säure ist im U.S.-Patent 3 960 927 beschrieben.
- Im wesentlichen basiert das Verfahren auf bekannten thermischen Reaktionen, ausgehend von Erythrit, wobei die thermischen Reaktionen (1) ein Eliminierungsverfahren zur Bildung einer Doppelbindung, (2) eine Claisen-Umlagerung und (3) eine Overman-Umlagerung sind. Die betreffende Reaktionssequenz wird im folgenden Reaktionsschema dargestellt. Reaktionsschema A Reaktionsschema A (Forts.)
- wobei Et eine Ethylgruppe ist.
- Der Schritt (a) des Verfahrens umfaßt die bekannte thermische Umlagerungsreaktion für die Herstellung von 4-Formyloxy-3-hydroxy-1-buten (2) aus Erythrit (1) (siehe Prevost, C., Ann. Chem. [10], 10, 398, 1928). Obwohl keine Aufarbeitung erforderlich ist, können bessere Ausbeuten einer reineren Verbindung erhalten werden, wenn das Produkt redestilliert wird. Schritt (b) umfaßt eine zweite thermische Umlagerungsreaktion - gefolgt von einer Hydrolyse - bei der 4-Formyl-3-hydroxy-1-buten in Gegenwart von Überschußmengen des Orthoacetats (4 zu 1) auf 140 - 150ºC unter Bedingungen zur Entfernung des in situ hergestellten Alkohols erhitzt wird. (Siehe Johnson W. und Mitarb., J. Am. Chem. Soc. 92, 741, 1970.) Nach Hydrolyse und Entfernung des Überschusses an Orthoacetat kann das so hergestellte Produkt 6-Formyloxy-4-hexensäureethylester wie es ist verwendet werden, oder es kann gegebenenfalls einer Destillation zur Reinigung oder einer Flashchromatografie uber SiO&sub2; unterzogen werden. In einer anderen Ausführungsform kann diese thermische Umlagerung unter Verwendung eines Äquivalents des Orthoacetats in einem inerten Lösungsmittel, das um 140º bis 150ºC siedet (z.B. Xylol), durchgeführt werden. Die Reaktionszeit für diese Reaktionen kann durch Messung des Alkohols (Methanol oder Ethanol), der abdestilliert wird, überwacht werden.
- Schritt (c) umfaßt die Umwandlung des Forrniats in seinen entsprechenden Alkohol durch Rühren des Formiats bei Temperaturen von etwa 15º bis 25ºC, während es sich in absolutem Ethanol befindet, zu dem katalytische Mengen von alkoholischem HCl-Gas gegeben wurden. Schritt (d) umfaßt die Umsetzung von Trichloracetonitril mit 6-Hydroxy-4-hexensäureethylester in Gegenwart von katalytischen Mengen NaH ( 0.1 Äquivalent) in einem aprotischen wasserfreien Lösungsmittel (vorzugsweise wasserfreiem Ether) unter einem Inertgas, vorzugsweise Stickstoff, bei etwa 0ºC, wobei ein in situ Imidat-Zwischenprodukt (5) gebildet wird, das durch thermische Umlagerung in 4- Trichloracetamido-5-hexensäureethylester (6) umgewandelt wird, wobei die Umlagerung unter Verwendung der Verfahren von Overman, L.J., Am. Chem. Soc. 98, 2901, 1976 durchgeführt wird. Der letzte Schritt ist die Hydrolyse des Imidats, vorzugsweise durch sauere Hydrolyse aber alternativ unter Verwendung basischer Hydrolysebedingungen, zur Herstellung der gewünschten 4-Aminohexensäure als ihr HCl-Salz. Die freie Säure oder andere pharmazeutisch verträgliche Salze davon können mit allgemein auf dem Fachgebiet bekannten Standardverfahren erhalten werden.
- Die Vorteile dieses Verfahrens können wie folgt zusammengefaßt werden:
- (1) das Verfahren verwendet nicht oder bildet nicht kanzerogene Substanzen, auch werden keine gefährlichen Reagenzien oder Lösungsmittel verwendet,
- (2) die Ausgangssubstanz kann aus einem billigen Rohmaterial (Kartoffelstärke) hergestellt werden,
- (3) die Reaktionssequenz kann unter nur einer Reinigung vor der endgültigen Hydrolyse durchgeführt werden,
- (4) eine beschränkte Zahl organischer Lösungsmittel ist erforderlich,
- (5) der Überschuß an Reagenzien (z.B. Trichlor-ortho-acetat) und Lösungsmitteln (z.B. Xylol) kann zurückgewonnen und wiederverwendet werden,
- (6) unerwünschte Nebenprodukte fehlen,
- (7) die Reaktionen sind einfach ohne mit der Temperatureinstellung verbundene Probleme, und die Produkte können gereinigt werden, ohne daß eine chromatografische Aufarbeitung erforderlich ist.
- Schritt A: 4-Formyloxy-3-hydroxy-1-buten: Eine Lösung von Erythrit (50 g, 0.5 mol) in wäßriger Ameisensäure (150 g, 75 %) wurde 12 Std. über 100ºC erhitzt, dann wurden Wasser und Ameisensäure abdestilliert und das Reaktionsgemisch mit einem Bunsenbrenner über 200ºC erhitzt. Das Produkt wurde durch Destillation (Sdp. 230ºC, 30 g) abgetrennt und sollte rektifiziert werden (Sdp. 90ºC, 15 mmHg).
- ¹H NMR (90 MHz) (CDCl&sub3;, TMS) δ ppm. 3.23 (s, 1 H, OH), 3.6 Cm, 1 H, CH), 4.23 (t, 2 H, CH&sub2;), 5.33 (m, 2 H, CH&sub2;=), 5.83 Cm, 1 H, -CH=), 8.16 (s, 1 H, HCO&sub2;).
- Schritt B: 6-Formyloxy-4-hexensäureethylester: Eine Lösung von 4-Formyloxy-3-hydroxy-1-buten (1.06 g, 10 mmol) und Propionsäure (1 Tropfen) in Triethylorthoacetat (6 g, 40 mmol) wurde unter Bedingungen für destillative Entfernung von Ethanol auf 140ºC erhitzt. Nach 2 Std. wurde der Überschuß an Triethylorthoacetat durch Destillation im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser hydrolysiert und mit AcOEt extrahiert. Das Produkt wurde durch Flashchromatografie über SiO&sub2; (Eluent: AcOEt: Hexan : 2:8) (1 g, 60 %) gereinigt, aber destillative Reinigung wird bevorzugt, wenn größere Mengen vorhanden sind.
- ¹H NMR (90 MHz) (CDCl&sub3;, TMS) δ ppm. 1.26 (t, 3 H, CH&sub3;, J = 6Hz), 2.4 (s, 4 H, (CH&sub2;)&sub2;), 4.1 (q, 2 H, CH&sub2;, J = 6 Hz), 4.6 (d, 2 H, CH&sub2;-C=, J = 6 Hz), 5.73 (m, 2 H, CH=CH), 8.06 (s, 1 H, HCO&sub2;).
- Schritt C: 6-Hydroxy4-hexensäureethylester: Eine Lösung von 6-Formyloxy-6-hexenoatethylester (0.9 g, 5 mmol) in absolutem EtOH (10 ml), das wenige Tropfen einer gesättigten Lösung von alkoholischem HCl-Gas enthielt, wurde 2 Std. bei 20ºC stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand ohne weitere Reinigung (0.7 g, quantitativ) für den nächsten Schritt verwendet. Es wurde durch Flash-Chromatografie über SiO&sub2; festgestellt, daß diese Verbindung teilweise zersetzt war.
- ¹H NMR (90 MHz) (CDCl&sub3;, TMS) δ ppm. 1.26 (t, 3 H, CH&sub3;, J = 6 Hz), 2.4 (s, 4 H, (CH&sub2;)&sub2;), 2.83 (s, 1 H, OH), 4.1 (s, 2 H, CH&sub2;-C=) 4.16 (q, 2 H, CH&sub3;CH&sub2;, J = 6 Hz), 5.7 (s, 2 H, CH=CH).
- Schritt D: 4-Trichloracetamido-5-hexensäureethylester: Natriumhydrid (0.03 g einer 50 %igen Dispersion in Öl, 0.5 mmol) wurde bei 0ºC zu einer Lösung von 6-Hydroxy-4- hexensäureethylester (0.7 g, 5 mmol) und Trichloracetonitril (0.6 g, 5 nunol) in wasserfreiem Ether (50 ml) unter N&sub2; gegeben. Nach 1 Std. wurde Ethanol (0.5 mmol) zugegeben und das Lösungsmittel unter verrnindertem Druck entfernt. Die Erzeugung des Imidats wurde durch NMR (NH, - 8.5 ppm) kontrolliert. Eine Lösung des rohen Imidats in Xylol (30 ml) wurde 48 Std. unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel unter verrnindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Flashchromatografie über SiO&sub2; (Eluent AcOEt:Hexan: 2:8) gereinigt, wobei das Titelprodukt erhalten wurde (1.1 g, 70 %).
- ¹H NMR (90 MHz) (CDCl&sub3;, TMS) δ ppm. 1.23 (t, 3 H, CH&sub3;, J = 6 Hz), 2.0 (t, 2 H, CH&sub2;-CH&sub2;-CO&sub2;, J = 5 Hz), 2.36 (s, 2 H, CH&sub2;CO&sub2;), 4.1 (q, 2 H, CH&sub3;CH&sub2;, J = 6 Hz), 4.4 Ct, 1 H, CH-CH&sub2;, J = 5 Hz), 5.1 Cm, 2 H, CH&sub2;), 5.76 (m, 1 H, CH=CH&sub2;), 7.2 (S, 1 H, NH).
- Eine Probe wurde zur Analyse destilliert (Sdp. 150ºC, 0.5 mmHg).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;NO&sub3;Cl&sub3;:
- C: 39.69 H: 4.66 N: 4.64
- Gefünden: C: 39.87 H: 4.62 N: 4.49
- Schritt E: 4-Amino-5-hexensäure: Eine Suspension von 4-Trichloracetamido-5-hexensäureethylester (0.3 g, 1 mmol) in 6 n HCl (10 ml) wurde 6 Std. unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert, mit Wasser (10 ml) verdünnt, zweimal mit AcOEt gewaschen und unter verrnindertem Druck getrocknet, wobei das Titelprodukt erhalten wurde (0.18 g, 100 %). NMR, DC (NH&sub4;OH:EtOH : 3:7) sind identisch mit denen einer authentischen Probe von 4-Amino-5-hexensäure.
- ¹H NMR (90 MHz) (D&sub2;O), δ ppm. (TMS) 1.83 (m, 2 H, CH&sub2;CO&sub2;), 2.33 (m, 2 H, CH&sub2;CH&sub2;) 3.66 (m, 1 H, CH-C=), 5.35 (m, 3 H, CH&sub2;=CH).
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1. 6-Formyloxy-4-hexensäureethylester.
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