FI114476B - Yksiastiamenetelmä pergolidin valmistamiseksi - Google Patents
Yksiastiamenetelmä pergolidin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI114476B FI114476B FI932281A FI932281A FI114476B FI 114476 B FI114476 B FI 114476B FI 932281 A FI932281 A FI 932281A FI 932281 A FI932281 A FI 932281A FI 114476 B FI114476 B FI 114476B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pergolide
- mixture
- reaction
- med
- prepare
- Prior art date
Links
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 title claims description 28
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 title claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 alkali metal bicarbonate Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sodium Chemical compound [Na+].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 35
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-M methanethiolate Chemical compound [S-]C LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical class [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N methanesulfonyl chloride Chemical group C[35S](Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonyl chloride Chemical class CCCS(Cl)(=O)=O KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
, 114476
Yksiastiamenetelmä pergolidin valmistamiseksi
Pergolidi, joka kuvataan US-patenttijulkaisussa 4 166 182, Kornfeld ja Bach, on hyvin tunnettu lääke, joka 5 on erityisen käyttökelpoinen Parkinsonin taudin hoidossa.
Tämä keksintö aikaansaa nopean ja taloudellisen menetelmän pergolidin syntetisoimiseksi suurella puhtaudella ja erinomaisella saannolla turvallisia ja helposti saatavia valmistusaineita käyttämällä. Keksintö kuuluu orgaanisen ja 10 farmaseuttisen kemian aloille.
Vaikka keksintö antaa käyttöön lähtö- ja väli-tuoteyhdisteiden poikkeuksellisen hyvän ekonomian, ja antaa puhtaan tuotteen korkean saannon, sen erityisin etu on välituotteiden eristyksen välttäminen, jotka välituotteet 15 ovat vaikeita pitää ja edustavat käsittelyssä ja prosessoinnissa vaarallisia aineita. Siten tätä keksintöä käyttämällä aikaansaadaan menetelmän käyttäjille ja ympäristölle tärkeä turvallisuusetu.
Esillä oleva keksintö koskee yksiastiamenetelmää 20 pergolidin valmistamiseksi, jonka kaava on * * * * « » · CH2SCH3 0.; 25 ]Γ Pr N—f /
H
MM
1*1 30 Menetelmälle on tunnusomaista, että 8,9-dihydroelymokla- * !\ viini, jonka kaava on ch2oh ^ H"'i il : : 35 H ch3 \\ 114476 2 saatetaan reagoimaan 1-jodipropaanin kanssa korotetussa lämpötilassa alkalimetallibikarbonaatin tai -karbonaatin ja N-metyylipyrrolidinoniliuottimen läsnä ollessa, kunnes 8,9-dihydroelymoklaviini on oleellisesti kulunut ensimmäisen 5 välituoteseoksen valmistamiseksi; ensimmäinen välituoteseos laimennetaan suurella tilavuudella pyridiiniliuotinta; laimennettu seos jäähdytetään alhaiseen lämpötilaan; seos yhdistetään tolueeni- tai Ci-3-alkaanisulfonyylikloridin kanssa, ja reaktion annetaan jatkua alhaisessa lämpötilassa 10 kunnes ensimmäinen välituote on oleellisesti kulunut toisen välituoteseoksen valmistamiseksi; kylmä toinen välituoteseos yhdistetään natriumtiometoksidin kylmän liuoksen kanssa, ja reaktion annetaan jatkua korotetussa lämpötilassa kunnes toinen välituote on oleellisesti kulunut raa'an 15 pergolidiseoksen valmistamiseksi; raaka pergolidiseos laimennetaan vedellä, jolloin saadaan kiinteä pergolidiseos, ja pergolidi pestään vedellä, jolloin saadaan pergolidi, jonka puhtaus on vähintään 90 %.
Tässä keksinnössä kaikki määrät, osuudet, suhteet 20 ja vastaavat ovat painoyksikköinä, ellei muuta mainita. Kaikki lämpötilat ilmaistaan yksikössä °C.
: Tämä menetelmä alkaa 8,9-dihydroelymoklaviinistä, : *,· joka on kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 166 182, Kornfeld : ja Bach. Sitä myy nykyisin yhtiö Gedeon Richter, Budapest, 25 Unkari, ja yhtiö Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., Tokio, Japani.
• * »
Menetelmä suoritetaan saattamalla lähtöaineyhdis- teen reagoimaan 1-jodipropaanin kanssa ensimmäisen väli- ···· tuotteen valmistamiseksi, sitten saattamalla ensimmäisen *...· 30 välituotteen reagoimaan tolueeni- tai Ci-3-alkaanisul- j\t fonyylikloridin kanssa toisen välituotteen valmistamiseksi, .**. ja sitten tämän välituotteen saattamisen reagoimaan nat- • * * • riumtiometoksidin kanssa pergolidin valmistamiseksi, joka • ·' eristetään ja puhdistetaan pesemällä yksinkertaisesti ve- *”* 35 dellä. Menetelmä esitetään pääpiirteittäin seuraavalla kaa violla .
114476 3
CH2OH CH2OH
H'l n * nC.
5 cHs-** CH3
nJ H ~J
H H
10 8,9-dihydroelymoklaviini ’ t
CH2SCH3 CH2OMS
1, X >C„., 15 Pr MCH3
N—^ N
H/ H
20 : Pergolidi : Kuten edellä korostettiin, ei ensimmäistä ja toista 25 välituotetta eroteta, vaan peräkkäiset reaktiot suoritetaan |..I pelkästään lisäämällä reagenssit peräkkäisiin välituote- • · · * seoksiin.
Menetelmä aloitetaan yhdistämällä lähtöaine, pieni • · · ···· ylimäärä 1-jodipropaania, bikarbonaattia tai karbonaattia, *...* 30 ja N-metyylipyrrolidinoniliuotinta sopivan kokoisessa reak- j\# tioastiassa. Käytetään 1-jodipropaaniylimääriä alueella ,**·, noin 1,05 - noin 2 ekvivalenttia, edullisimmin noin 1,1 - • noin 1,3 ekvivalenttia, mutta vain pientä emäsmäärää, kuten « » » • ' noin 0,01 - noin 0,3 ekvivalenttia. Edullinen emäs on nat- ’*'*· 35 riumkarbonaatti, mutta sopivia ovat myös natrium-, kalium- ja litiumbikarbonaatit ja -karbonaatit.
114476 4
Tarvitaan vain pieni tilavuus liuotinta, koska reaktio voi tässä vaiheessa olla melko konsentroitua. N-metyylipyrrolidinonia käytettäessä tarvitaan vain noin 1,4 tilavuutta, 8,9-dihydroelymoklaviinin yhteen tilavuuteen | 5 verrattuna, edullisimmin noin 2 tilavuutta.
Reaktioastia olisi pidettävä inertissä ilmakehässä, kuten kuivassa typessä, ja reaktioseos lämmitetään korotettuun lämpötilaan, kuten noin 50 - noin 100 °C:seen, edullisimmin noin 65 - noin 85 °C:seen. Reaktioseosta pidetään 10 korotetussa lämpötilassa, edullisesti sekoittaen, kunnes lähtöaine on oleellisesti kaikki kulunut, mikä kestää tyypillisesti noin 3 - noin 5 tuntia noin 75 °C:ssa. Reaktion edistymistä voidaan seurata kromatografialla, käyttämällä nitriilillä käsiteltyjä silikageelikolonneja, joita eluoi-15 daan vesipitoisilla asetonitriilipuskureilla. Edullisimmin reaktio saa jatkua kunnes noin 99 % lähtöaineesta on kadonnut, kromatografialla mitattuna.
Kun reaktio on edennyt haluttuun täydellisyysastee- seen, reaktioseos jäähdytetään lämpötilaan alle 30 °C.
20 Vaikka menetelmän seuraava vaihe voidaan suorittaa välittö- ’· ’· mästi, se ei ole välttämätöntä, koska ensimmäinen välituote on melko stabiilia. Siten ensimmäistä välituoteseosta voi- :*·.,· daan varastoida, inertissä ilmakehässä huoneenlämpötilassa, ;'.j jopa useita viikkoja ennen menetelmän loppuosan suoritta- ;V, 25 mistä.
• · ,-:*t Ensimmäinen välituoteseos laimennetaan suurella py- 1 · * ridiinitilavuudella, edelleen inertissä ilmakehässä. Emäksisen liuottimen tilavuuden pitäisi olla alueella noin 3 -'··*' noin 10 tilavuutta, ensimmäisen välituoteseoksen liuottimen 30 tilavuuden perusteella. Edullisimmin emäksistä liuotinta käytetään noin 4 - noin 7 tilavuutta, erityisesti noin 5 tilavuutta. Sitten laimennettu välituoteseos jäähdytetään alhaiseen lämpötilaan alueelle noin -50 °C - noin 0 °C, i « * ·’ ·' edullisimmin noin -10 °C. Vaikka lämpötilaa pidetään yllä, ·”* 35 eikä sen varsinkaan anneta kohota yli noin 0 °C:seen, niin 1 1 4476 5 sulfonyylikloridi lisätään hitaasti. Edullisin sulfonyyli-kloridi on metaanisulfonyylikloridi, mutta voidaan käyttää mitä hyvänsä tolueeni-, metaani-, etaani- ja n-propaa-nisulfonyyliklorideista erityisemmin Ci-2-alkaanisulf on- 5 yyliklorideja. Käytetään oleellista kloridiylimäärää,,edul-! lisimmin noin 2,5 ekvivalenttia, mutta alueella noin 1,5 - noin 5 ekvivalenttia.
Alhaisen lämpötilan vaatimuksesta johtuen sulfonyy-likloridin lisäyksen on oltava hidasta, ja enin reaktio 10 toisessa välituoteseoksessa tapahtuu lisäystä suoritettaessa. Siten tavallisesti havaitaan, että vain noin 1-3 tunnin lisäreaktioaika on välttämätön lisäyksen suorituksen jälkeen ensimmäisen välituotteen oleellisen kulumisen saavuttamiseksi. Reaktion edistymistä voidaan seurata kromato-15 grafialla kuten edellä.
Toinen välituote ei ole erityisen stabiilia, ja siten toista välituoteseosta ei saisi varastoida pitempään kuin 1 tai 2 päivää ennen menetelmän viimeisen vaiheen suorittamista. Jos toista välituotetta on varastoitava, sen 20 pitäisi olla edellä kuvatussa alhaisessa lämpötilassa.
Toinen välituote muutetaan pergolidiksi reaktiolla : natriumtiometoksidin kanssa. Käytetään tiometoksidin suurta ylimäärää, alueella noin 5 - noin 15 ekvivalenttia, lähtö-;*·_! aineyhdisteen määrän perusteella. On edullista käyttää noin 25 8 - noin 14 ekvivalenttia, edullisimmin noin 12 ekvivalent- tia. Tiometoksidi valmistetaan mukavasti in situ, metaa- • · · nitiolin reaktiolla natriummetoksidin kanssa, joka reaktio , on helppo suorittaa, edullisesti edellä kuvatussa alhaises- « · t sa lämpötilassa. Jos tiometoksidi valmistetaan in situ, on • · ···* 30 tärkeää käyttää pientä/kohtuullista metaanitioliylimäärää j\. varmistamaan, ettei metoksidia jää jäljelle reaktioseokseen päästäkseen.
• · * • · ·
» I
1 1 4476 6
Veden läsnäolo ei haittaa reaktiota, joten tiome-toksidi voidaan lisätä vesiliuoksena, mukavimmin vesipitoisessa liuottimessa, tai kuivassa orgaanisessa liuottimessa. Liuotin voi edullisesti olla samaa liuotinta, jota käytet-5 tiin ensimmäisessä välituoteseoksessa, tai se voi olla amideja kuten dimetyyliformamidi ja dimetyyliasetamidi, eette-reitä kuten tetrahydrofuraani, alkanoleja ja muita veteen-sekoittuvia liuottimia.
Tiometoksidiliuos yhdistetään alhaisessa lämpöti-10 lassa kylmän toisen välituoteseoksen kanssa, niiden kummankin ollessa edellä määritellyssä alhaisessa lämpötilassa, mutta edullisimmin lämpötilassa noin -10 °C. Toisen lisäys toiseen suoritetaan kontrolloidulla nopeudella lopullisen seoksen lämpötilan pitämiseksi ympäristön lämpötilaa alhai-15 sempana. Kun lisääminen on suoritettu loppuun, lämpötilan annetaan nousta, ja seos voidaan kuumentaa välittömästi j edellä määriteltyyn korotettuun lämpötilaan, edullisimmin 1 noin 80 °C:seen. Reaktioseoksen konsentraatiosta riippuen voi olla välttämätöntä lisätä enemmän liuotinta seoksen hy-20 vän sekoituksen sallimiseksi. Reaktio saa jatkua kunnes toinen välituote on oleellisesti kulunut ja muuttunut per-golidiksi, mikä vaatii muutamia tunteja, kuten noin 1-4 tuntia, noin 80 °C:ssa, mutta vaatii alhaisemmissa lämpöti-;\j loissa tietysti pitempiä aikoja, kuten orgaanisilla reakti- 25 oilla tavallisesti havaitaan. Viimeisen reaktion edistymis-,·;·_ tä voidaan seurata kromatografiällä kuten edellä.
Kun toinen välituote on kulunut ja on saavutettu reaktion haluttu etenemisaste, raaka pergolidiseos laimen-netaan vedellä. Tarvitaan vain kohtuullinen tilavuus vet-’··.* 30 tä, edullisimmin noin 1 - noin 1,5-kertaisesti ra'an per- golidiseoksen tilavuuteen verrattuna, mutta määrä ei ole .··. erityisen tärkeä koska pergolidi on veteen oleellisen liu- 114476 7 kenematonta. Pergolidi saostuu välittömästi, ja se pestään tavalliseen tapaan, erotetaan pesuvedestä ja pestään lisäksi jotta saataisiin oleellisen puhdasta pergolidia, jonka puhtaus on ainakin 90 % kromatografisella analyysil-5 lä.
Pergolidia myydään ja käytetään lääkkeenä metaani sulfonaattinaan. Kun keksinnön mukainen 1-astiamene-telmä on suoritettu loppuun, sen pergolidituote puhdistetaan edullisesti kromatografiällä ja muutetaan sitten me-10 taanisulfonaattisuolaksi, joka on valmista farmaseuttiseen käyttöön, kuten esitetään US-patenttijulkaisussa 4782152, Misner.
Tätä keksintöä selitetään edelleen seuraavilla esimerkeillä jotta varmistettaisiin, että lukijä ymmärtää ! 15 keksinnön täysin.
Seuraava esimerkki kuvaa tämän keksinnön toimintaa edelleen jotta varmistettaisiin, että lukija voi suorittaa keksinnön menestyksekkäästi.
Esimerkki 20 Ensimmäinen välituote
Sekoitettuun kolviin lisättiin 12,8 g 8,9-dihy-• . droelymoklaviinia (Kawaken), 10,6 g 1-jodipropaania, 0,42 g vedetöntä natriumkarbonaattia ja 25 ml molekyyli-; ; seuloilla kuivattua N-metyylipyrrolidinonia. Seoksen pääl- ’ 25 lä ylläpidettiin typpi-ilmakehää samalla kun sitä sekoi- ' tettiin ja kuumennettiin 75 °C:seen.
v : Reaktio sai jatkua vakiolämpötilassa noin 18 tunnin ajan, ja analysoitiin sitten nestekromatografiällä Zorbax *;· CN-kolunnilla eluoiden 4:1 metanoli:0,l M ammoniumasetaa- 30 tiliä käyttäen detektoria aallonpituudella 290 nm. (Zorbax CN saadaan yhtiöstä DuPont). Reaktioseoksessa ei havaita \ t lainkaan 8,9-dihydroelymoklaviinia, mikä osoittaa täydel- « ’;·* lisen muuttumisen ensimmäiseksi välituotteeksi.
| Reaktioseos, jonka tilavuus on noin 39 ml, jaettiin ·;··· 35 edelleen tutkittavaksi viiteen yhtä suureen erään.
8 114476 i i
Toinen välituote
Edellä saadun ensimmäisen välituoteseoksen eristä ensimmäinen yhdistettiin kuivan typen alla 39 ml:n kanssa | molekyyliseuloilla kuivatun pyridiinin kanssa 100-ml kol- 5 vissa, joka oli varustettu typenlisäysputkella, jäähau- teella, lämpömittarilla ja sekoittimella. Liuos jäähdytettiin 0 °C:seen, ja lisättiin tipoittain 2,86 g metaani-sulfonyylikloridia, varoen ettei reaktioseoksen lämpötila kohoa yli 5 °C:seen. LIsäysaika oli noin 8 min.
10 Reaktioseosta tarkkailtiin nestekromatografialla edellisessä vaiheessa kuvatulla tavalla, ja 1 tunnin noin 0 °C:ssa sekoituksen jälkeen havaittiin, että seos sisälsi 5,9 % ensimmäistä välituotetta. 2,5 tunnin kuluttua ensimmäisen välituotteen pitoisuus oli laskenut noin 4 %:iin, 15 ja reaktioseos otettiin menetelmän seuraavaan vaiheeseen.
Natriumtiometoksidi 30 ml molekyyliseuloilla kuivattua N-metyylipyrro-lidinonia lisättiin typopivaipan alla kolviin ja jäähdytettiin -5 °C:seen. Sitten lisättiin 6,2 ml metaanitiolia 20 ja 4,0 g jauhettua natriumhydroksidia. Seoksen lämpötila kohosi välittömästi 5 °C:seen, ja seos jäähdytettiin ja . . sekoitettiin 1 tunti pitäen lämpötilan noin -2 °C:ssa.
Pergolidi ; j Edellä olevaan seokseen lisättiin toinen väli- 25 tuoteseos, antaen lämpötilan kohota eksotermisesti 21 °C:seen. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa ’ 15 min ajan ja kuumennettiin sitten 80 °C:seen ja sekoi tettiin tässä lämpötilassa 2 tunnin ajan.
;· Sitten reaktio sammutettiin lisäämällä 60 ml vettä, 30 ja vesipitoinen seos jäähdytettiin 5 °C:seen ja suodatettiin. Kiinteä aine pestiin 60 ml:11a vettä ja kuivattiin tyhjöuunissa 50 °C:ssa yön yli. Kuivatun kiinteän aineen ';·* analyysi osoitti, että se oli 94,1-% puhdasta pergolidia.
: ' : Saanto oli 2,86 g, vastaten 90,8-% saantoa 8,9-dihydroely- •; ’ ; 35 moklaviinilähtöaineen perusteella.
Claims (1)
- 5 1 1 4476 Patenttivaatimus Yksiastiamenetelmä pergolidin valmistamiseksi, jonka kaava on CH2SCH3 JiL I il rH Pr 10 h/N tunnettu siitä, että 8,9-dihydroelymoklaviini, 15 jonka kaava on ch2oh ^ h" Ί 1 20 ΠΓ j^h CHa h' * · ! saatetaan reagoimaan 1- jodipropaanin kanssa korotetussa ; / 25 lämpötilassa alkalimetallibikarbonaatin tai -karbonaatin ja N-metyylipyrrolidinoniliuottimen läsnä ollessa, kunnes * 8,9-dihydroelymoklaviini on oleellisesti kulunut ensim mäisen välituoteseoksen valmistamiseksi; ensimmäinen välituoteseos laimennetaan suurella tilavuudella : 30 pyridiiniliuotinta; laimennettu seos jäähdytetään al- haiseen lämpötilaan; seos yhdistetään tolueeni- tai C·^-alkaanisulfonyylikloridin kanssa, ja reaktion annetaan ;*’ jatkua alhaisessa lämpötilassa kunnes ensimmäinen ; ‘ : välituote on oleellisesti kulunut toisen välituoteseoksen *;·· 35 valmistamiseksi; kylmä toinen välituoteseos yhdistetään 1 1 4476 natriumtiometoksidin kylmän liuoksen kanssa, ja reaktion annetaan jatkua korotetussa lämpötilassa kunnes toinen välituote on oleellisesti kulunut raa'an pergolidiseoksen valmistamiseksi; raaka pergolidiseos laimennetaan vedellä, j 5 jolloin saadaan kiinteä pergolidiseos, ja pergolidi pestään vedellä, jolloin saadaan pergolidi, jonka puhtaus on vähintään 90 %. t · · • · • f · • · * * » * » i » I * · f I » t · » I · I · t » » · » · »f!»» i 114476 Ettkärlsförfarande för framställning av pergolid med formeln ! 5 CH2SCH3 Pr N—I H ; kännetecknat därav, att 8,9-dihydroelymoklavin 15 med formeln ch2oh Il ch3 20 H • » 114476 reaktionen lätes fortsätta vid förhöjd temperatur tills den andra mellanprodukten väsentligen förbrukats, för f ramställning av en ra pergolidblandning; den räa per-golidblandningen utspäds med vatten, varvid erhalls en 5 fast pergolidblandning, och pergoliden tvättas med vatten, varvid erhalls pergolid med en renhet av minst 90 %. • 1 > * · · I I 1
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/886,800 US5463060A (en) | 1992-05-21 | 1992-05-21 | One-pot process |
| US88680092 | 1992-05-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI932281A0 FI932281A0 (fi) | 1993-05-19 |
| FI932281A FI932281A (fi) | 1993-11-22 |
| FI114476B true FI114476B (fi) | 2004-10-29 |
Family
ID=25389802
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI932281A FI114476B (fi) | 1992-05-21 | 1993-05-19 | Yksiastiamenetelmä pergolidin valmistamiseksi |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5463060A (fi) |
| EP (1) | EP0571202B1 (fi) |
| JP (1) | JP3580565B2 (fi) |
| KR (1) | KR100285971B1 (fi) |
| CN (1) | CN1040438C (fi) |
| AR (1) | AR248023A1 (fi) |
| AT (1) | ATE203750T1 (fi) |
| AU (1) | AU656075B2 (fi) |
| BR (1) | BR9302016A (fi) |
| CA (1) | CA2095593C (fi) |
| CZ (1) | CZ283997B6 (fi) |
| DE (1) | DE69330506T2 (fi) |
| DK (1) | DK0571202T3 (fi) |
| ES (1) | ES2160587T3 (fi) |
| FI (1) | FI114476B (fi) |
| GR (1) | GR3037000T3 (fi) |
| HU (1) | HU210324B (fi) |
| IL (1) | IL105695A (fi) |
| MX (1) | MX9302883A (fi) |
| MY (1) | MY108884A (fi) |
| NO (1) | NO302416B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ247545A (fi) |
| PH (1) | PH30663A (fi) |
| PL (1) | PL173522B1 (fi) |
| PT (1) | PT571202E (fi) |
| RU (1) | RU2108333C1 (fi) |
| TW (1) | TW215438B (fi) |
| YU (1) | YU49022B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1307934B1 (it) | 1999-01-27 | 2001-11-29 | Poli Ind Chimica Spa | Processo per la preparazione di derivati alchimercaptometilergolinici. |
| US6388079B1 (en) | 2000-08-29 | 2002-05-14 | Scinopharm Singapore Pte Ltd. | Process for preparing pergolide |
| JP4414759B2 (ja) * | 2001-10-02 | 2010-02-10 | 日本曹達株式会社 | エテン誘導体の製造方法 |
| EP1485382B1 (en) * | 2002-03-15 | 2008-11-19 | Antibioticos S.p.A. | Process for the synthesis of pergolide |
| CN110330495A (zh) * | 2019-08-08 | 2019-10-15 | 重庆大学 | 一种合成麦角碱的方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4166182A (en) * | 1978-02-08 | 1979-08-28 | Eli Lilly And Company | 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
| US4782152A (en) * | 1985-08-16 | 1988-11-01 | Eli Lilly And Company | Decyanation of pergolide intermediate |
-
1992
- 1992-05-21 US US07/886,800 patent/US5463060A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-04 NZ NZ247545A patent/NZ247545A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-05 CA CA002095593A patent/CA2095593C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-05 TW TW082103515A patent/TW215438B/zh active
- 1993-05-10 AU AU38476/93A patent/AU656075B2/en not_active Ceased
- 1993-05-13 IL IL10569593A patent/IL105695A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-05-18 MY MYPI93000916A patent/MY108884A/en unknown
- 1993-05-18 CZ CZ93937A patent/CZ283997B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-05-18 MX MX9302883A patent/MX9302883A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-05-18 AR AR93324957A patent/AR248023A1/es active
- 1993-05-19 DK DK93303895T patent/DK0571202T3/da active
- 1993-05-19 HU HU9301460A patent/HU210324B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-05-19 EP EP93303895A patent/EP0571202B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-19 AT AT93303895T patent/ATE203750T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-05-19 ES ES93303895T patent/ES2160587T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-19 YU YU34593A patent/YU49022B/sh unknown
- 1993-05-19 FI FI932281A patent/FI114476B/fi active IP Right Grant
- 1993-05-19 PT PT93303895T patent/PT571202E/pt unknown
- 1993-05-19 DE DE69330506T patent/DE69330506T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-19 NO NO931839A patent/NO302416B1/no unknown
- 1993-05-20 KR KR1019930008679A patent/KR100285971B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-05-20 PH PH46211A patent/PH30663A/en unknown
- 1993-05-20 CN CN93106151A patent/CN1040438C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-20 BR BR9302016A patent/BR9302016A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-05-20 JP JP11822693A patent/JP3580565B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-20 RU RU93005369A patent/RU2108333C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-05-20 PL PL93299010A patent/PL173522B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-24 GR GR20010401873T patent/GR3037000T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI114476B (fi) | Yksiastiamenetelmä pergolidin valmistamiseksi | |
| Barton et al. | A new procedure for the conversion of thiols into reactive sulfenylating agents | |
| CZ137496A3 (en) | Process for preparing substituted 2-fluoro-pyrimidines | |
| JPH0643344B2 (ja) | カルボン酸の活性エステルの調製方法 | |
| US5227493A (en) | Fluorinated sulfonamide derivatives | |
| JPS59122456A (ja) | ジシクロヘキシルジスルフイドの製造法 | |
| WO2015050229A1 (ja) | フッ素化剤 | |
| JP6486700B2 (ja) | 脱水縮合剤 | |
| Nakayama et al. | Unexpected formation of an inner salt, bis (N, N-diethylamino) carbeniumdithiocarboxylate, from 2-chloro or 2-phenoxy substituted 1, 1-bis (N, N-diethylamino) ethylenes and elemental sulfur | |
| Syvret et al. | Selective fluorination of an aryl triazolinone herbicide intermediate | |
| AU2010100310A4 (en) | A process for manufacturing 5-amino-1-(2, 6-dichloro-4-trifluoromethyl phenyl) - 3-cyano-4-trifluoromethyl sulphinyl pyrazole | |
| CN111484476B (zh) | 3氢-1,2-二硫代2,2-二氧化物及其制备方法 | |
| Braverman et al. | Preparation of trichlorothioacetamides and their unexpected rearrangement to thiooxamides | |
| JP2022159769A (ja) | デオキシハロゲノグルコン酸誘導体及びその製造方法、並びに、デオキシスルホニルオキシグルコン酸誘導体及びその製造方法 | |
| Hutchinson et al. | A convenient synthesis of sodium acetate‐18O2 | |
| CA2160994A1 (en) | N-fluorosulphonimides, method of preparing them, and their use as fluorination agents | |
| KR970004047B1 (ko) | 세펨 화합물의 신규한 제조방법 | |
| KR870001166B1 (ko) | 푸란 유도체의 제조방법 | |
| JPH03275683A (ja) | ベンゾ―１，３―ジオキソールの製造方法 | |
| JPS6335553A (ja) | （ｚ）−２−シアノ−２−オキシミノ−アセチルクロリド | |
| JPH01168672A (ja) | １，３−ジアルキルピラゾール−４−アルデヒド誘導体の製造方法 | |
| JP2001300322A (ja) | 縮合剤およびその保存方法 | |
| JP2017149690A (ja) | トリアジノン化合物 | |
| JPH02172967A (ja) | 炭酸エステルの製造方法 | |
| JPH0426682A (ja) | アルキルアミノピリミジン誘導体、その製造法及び殺虫・殺ダニ・殺線虫剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 114476 Country of ref document: FI |