HU210324B - Process for producing pergolide - Google Patents
Process for producing pergolide Download PDFInfo
- Publication number
- HU210324B HU210324B HU9301460A HU9301460A HU210324B HU 210324 B HU210324 B HU 210324B HU 9301460 A HU9301460 A HU 9301460A HU 9301460 A HU9301460 A HU 9301460A HU 210324 B HU210324 B HU 210324B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- reaction mixture
- reaction
- pergolide
- alkali metal
- mixture
- Prior art date
Links
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 title claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 alkali metal bicarbonate Chemical class 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 claims description 3
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical group [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 27
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-M methanethiolate Chemical compound [S-]C LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N methanediol Chemical compound OCO CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinan-2-one Chemical compound OC1=NCCCN1 NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KQHGHZZWMCVHEY-UHFFFAOYSA-M lithium;methanethiolate Chemical compound [Li+].[S-]C KQHGHZZWMCVHEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N methanesulfonyl chloride Chemical group C[35S](Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya új gyors és gazdaságos eljárás pergolid előállítására, amelynek során a kívánt terméket nagy tisztasággal, kiváló hozammal biztonságos és könnyen rendelkezésre álló közbenső termékek alkalmazásával állítjuk elő.
A pergolid vegyület, amelyet Komfeld és Bach írt le a 4,166,182 számú amerikai szabadalmi leírásban, jól ismert hatóanyag, amely különösen alkalmas Parkinson-kór kezelésére.
A 4,166,182 számú amerikai szabadalmi leírás szerint D-8-metoxikarbonil-ergolinból D-6-n-propil-8metoxikarbonil-ergolinon, D-6-n-propil-8-hidroximetil-ergolinon és D-6-n-propil-8-meziloximetil-ergolinon keresztül állítják elő a pergolidot. Az egyes lépések után azonban a szennyeződések miatt el kell választani az intermediereket, és az utolsó lépés után még átkristályosításra is szükség van.
A találmány szerinti eljárás különösen gazdaságos módon alkalmazza a kiindulási és közbenső termékeket, és nagy hozammal eredményezi a tiszta terméket. Különös előnye az, hogy a közbenső termékek izolálását elkerüli, amely izolálás nehézkes lenne, illetve a feldolgozás és a kezelés vonatkozásában veszélyeket hordozna. A találmány szerinti eljárás jelentős előnye, hogy a végrehajtók, illetve a környezet biztonsága igen magas fokon biztosítható az eljárás segítségével.
A találmány tárgya eljárás pergolid előállítására melynek lényege, hogy 8,9-dihidro-elimoklavint 1-jódpropánnal reagáltatunk magas hőmérsékleten kalcium-, magnézium- vagy alkálifém-hidrogén-karbonát vagy karbonát jelenlétében, oldószerként N-metil-pirrolidinont, hexametil-foszforamidot, dimetil-propilén-karbamidot vagy dimetil-etilén-karbamidot alkalmazva addig, amíg a 8,9-dihidro-elimiklavin reagál, a kapott (A) reakcióelegyet nagymennyiségű bázikus oldószerrel mint piridinnel, pikolinnal vagy lutidinnel - elegyítjük, majd a hígított elegyet lehűtjük, és toluol- vagy 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-halogeniddel reagáltatjuk, az első közbenső tennék elreagálása után kapott (B) reakcióelegyet alacsony hőmérsékleten alkálifém-metántiolát-oldattal elegyítjük és a reakciót hőzriérsékleten folytatjuk, míg a második közbenső termék elreagál; az így kapott nyers pergolid reakcióelegyet vízzel elegyítjük, a nyert szilárd pergolidot elkülönítjük a víztől, végül vízzel mossuk.
A fenti eljárással legalább 90% tisztaságú pergolid végterméket kapunk.
A találmány szerinti eljárás leírásában valamennyi mennyiséget, arányt és hasonló koncentrációt tömegegységben adunk meg, hacsak ezt másként nem jelezzük. Valamennyi hőmérsékletértéket °C -bán adunk meg.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyaga a
8,9-dihidro-elimoklavin, amelyet a 4,166,182 számú amerikai szabadalmi bejelentésben Kornfeld és Bach leírtak. A vegyület kereskedelemben kapható a Gedeon Richter (Budapest, Magyarország), illetve a Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd. (Tokio, Japán) termékeként.
Az eljárás során a kiindulási vegyületet 1-jód-propánnal reagáltatjuk, és így egy első közbenső terméket képezünk, majd az első közbenső terméket toluol- vagy 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-halogeniddel reagáltatjuk, és így második közbenső terméket képezünk, majd ezt követően ezt a közbenső terméket valamely alkálifém-metándiollal reagáltatjuk és így pergolidot állítunk elő, amely pergolidot egyszerű vizes mosással izolálunk és tisztítunk. Az eljárást a Reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol Pr propil-, Ms metánszulfonilcsoportot jelent.
Mint a korábbiakban leírtuk, az első és a második közbenső terméket nem izoláljuk, hanem egymást követő reakciókat hajtunk végre egyszerűen a következő reagens egymás utáni hozzáadagolásával, amelyet az egymást követő termékelegyekhez végzünk.
Az eljárás a kiindulási anyag kis feleslegben alkalmazott 1-jód-propán a hidrogén-karbonát vagy karbonát, illetve az oldószer elegyítésével kezdődik, amely oldószerként előnyösen N-metil-pirrolidinon alkalmazható, és a reakciót megfelelő méretű reakcióedényben végezzük. Általában előnyösen felesleg mennyiségű 1-jód-propánt alkalmazunk, amely célszerűen 1,5-2 mólnyi, legelőnyösebben 1,1-3 mólnyi mennyiségű, ugyanakkor csak kis mennyiségű bázist mint például 0,01-3 mólnyi mennyiségű bázist alkalmazunk. Előnyösen alkalmazható bázis a nátrium-karbonát, azonban alkalmazható a kalcium-, magnézium-, nátriumkálium- és lítium-hidrogén-karbonát, valamint karbonát is.
A reakcióban csak kis mennyiségű oldószer alkalmazása szükséges, mivel a reakció ebben a fázisban viszonylag koncentrált körülmények között történik. Például amennyiben N-metil-pirrolidinon oldószert alkalmazunk, ez célszerűen 1-4 térfogatnyi mennyiség a
8,9-dihidro-elimoklavin mennyiségére számítva, legelőnyösebben körülbelül 2 térfogatnyi mennyiség. A reakcióedényben inért atmoszférát célszerű alkalmazni, amely lehet például száraz nitrogéngáz atmoszféra és a reakcióélegyet magas hőmérsékletre, mint például 50-100 °C, előnyösebben 65-85 °C hőmérsékletre melegítjük- A reakcióelegyet előnyösen keverés közben magas hőmérsékleten tartjuk, ameddig a kiindulási anyag teljes mennyiségben elfogy, amely általában 3-5 órán belül megtörténik, körülbelül 75 °C hőmérséklet alkalmazása esetében. A reakció előrehaladását kromatográfia segítségével követhetjük, amelynek során nitril-kezelt szilikagél oszlopot alkalmazunk, és eluensként vizes acetonitril puffért használunk. Előnyösebben a reakciót addig folytatjuk, ameddig a kiindulási anyag körülbelül 99%-a eltűnik, amit kromatográfia segítségével kimutathatunk.
Amikor a reakció előrehaladása a kívánt mértéket elérte, a reakcióelegyet 30 °C hőmérséklet alatti értékre hűtjük. Az eljárás következő reakciólépését azonnal végrehajthatjuk - azonban ez nem feltétel - mivel az első közbenső termék viszonylag stabil. Ennélfogva az első közbenső termékelegyet tárolhatjuk inért atmoszférában szobahőmérsékleten, akár több hét időtartamon át is a következő eljáráslépés végrehajtása előtt.
Ezt követően az első közbenső termékelegyet nagy mennyiségű piridin, pikolin vagy lutidin oldószerrel
HU 210 324 Β hígítjuk továbbra is inért atmoszférában. A bázikus oldószer mennyisége célszerűen 3-10-szerese az (A) reakcióelegy előállításához alkalmazott oldószer térfogatához viszonyítva. Előnyösebben 4-7 térfogatnyi, különösen előnyösen 5 térfogatnyi bázikus oldószert alkalmazunk. Előnyösen alkalmazható bázikus oldószer a piridin. Ezt követően a hígított közbenső termékelegyet alacsony hőmérsékletre hűtjük, amely célszerűen -50°C-0°C közötti, előnyösebben körülbelül -10 °C érték. A hőmérséklet fenntartása mellett és azt biztosítva, hogy a hőmérséklet nem emelkedhet előnyösen 0 °C érték fölé, az elegyhez hozzáadagoljuk lassú ütemben a szulfonil-halogenid reagenst. Legelőnyösebben alkalmazott halogenid [a metán-szulfonil-klorid, de alkalmazható a toluol-, a metán-, az etán- és az N-propán-szulfonil-bromid-, -klorid vagy -jodid is. Különösen előnyösen alkalmazhatók a kloridok. Igen előnyösen alkalmazhatók az 1-2 szénatomszámú alkilszulfonil-kloridok. A halogenid jelentős feleslegének alkalmazása szükséges, amely legelőnyösebben 2,5 mólnyi, azonban a halogenid alkalmazható 1,5-5 mólnyi mennyiségben is.
Mivel alapfeltétel, hogy az alacsony hőmérsékletet biztosítsuk, a szulfonil-halogenid beadagolása lassú és általában a második közbenső termékkeverék reakciója lényegében a beadagolás során lezajlik. Ennek következtében a beadagolás után körülbelül 1-3 óra reakcióidő általában elegendő ahhoz, hogy a kiindulási első közbenső termék teljes reakciója megtörténjen. A reakció előrehaladását a fent leírt kromatográfia segítségével követhetjük.
A második közbenső termék nem különösebben stabil, ennélfogva a (B) reakcióelegyet nem tárolhatjuk egy vagy két napnál hosszabb ideig az eljárás végső lépésének végrehajtása előtt. Amennyiben mégis tárolni kell, ezt a fent leírt alacsony hőmérsékleten végezzük.
A második közbenső terméket nátrium-, káliumvagy lítium-metántioláttal végrehajtott reakcióval alakítjuk pergoliddá. A reakcióban nagy felesleg metántiolátot alkalmazunk, amely célszerűen 5-15 mólnyi mennyiség a kiindulási vegyület mennyiségére számítva. Előnyösen 8-14, legelőnyösebben pedig körülbelül 12 mólnyi metántiolát reagenst alkalmazunk. Előnyösen a reagenst metántiol és egy alkálifém-metoxid in situ reakciójával állítjuk elő, amely reakciót könnyen végrehajthatunk előnyösen a fent leírt alacsony hőmérsékleten. Amennyiben a metántiolát reagenst in situ állítjuk elő, fontos, hogy kis-közepes felesleg metántiolt alkalmazzunk abból a célból, hogy biztosítsuk: ne kerüljön a reakcióelegybe metoxid-reagens.
A reakció végbemenetelét a víz jelenléte nem gátolja, és így a metántiolát reagenst vizes oldat formájában, legelőnyösebben valamely vizes oldószerben vagy száraz szerves oldószerben is adagolhatjuk. Az oldószer előnyösen ugyanaz lehet, amelyet az első közbenső termékelegyben alkalmazunk, vagy lehet például amidtípusú oldószer, mint például dimetil-formamid és dimetil-acetamid, továbbá éter-típusú oldószer, mint például tetrahidrofurán vagy alkanol-típusú oldószer és más vízzel elegyedő oldószer.
A metántiolát-oldatot a hideg (B) reakcióeleggyel alacsony hőmérsékleten elegyítjük, és mindkét anyagot a fent leírt alacsony hőmérsékleten tartjuk, amely hőmérséklet legelőnyösebben körülbelül -10 °C. Az egyik reagens másikhoz történő adagolása olyan sebességgel történik, hogy a hőmérsékletet a végső elegyben szobahőmérséklet alatti értéken tartsuk. A beadagolás befejezése után a hőmérsékletet hagyjuk emelkedni, majd az elegyet azonnal melegíthetjük magasabb hőmérsékletre, amely lehet az első reakció fenti hőmérséklete, legelőnyösebben körülbelül 80 °C. A reakcióelegy koncentrációjának függvényében szükséges lehet további oldószer beadagolása ahhoz, hogy az elegy megfelelő keverését biztosíthassuk. A reakciót addig folytatjuk, amíg a második közbenső termék teljes mértékben elfogy és pergoliddá alakul, amely időtartam lehet néhány óra, mint például körülbelül 80 °C hőmérsékleten 1-4 óra, de természetesen hosszabb idő is szükséges lehet, amennyiben alacsonyabb hőmérsékletet alkalmazunk, ami a szokásos szerveskémiai reakciók gyakorlatának megfelelő. A végső reakció előrehaladását kromatográfia segítségével a fentieknek megfelelően követhetjük.
Amikor a második közbenső termék elreagált és kívánt mértékben befejeződött, a nyers pergolid keveréket vízzel hígítjuk. A hígítás során csak közepes mennyiségű vizet kell alkalmazni, amely mennyiség előnyösen 1-1,5 térfogatnyi mennyisége a nyers pergolid elegyének. Az alkalmazott víz mennyisége nem döntő befolyású, mivel a pergolid lényegében nem oldható vízben. A pergolid azonnal csapadékként kiválik és ezt utána szokásos módon mossuk, majd a mosóvíztől elválasztjuk újabb mosófolyadékkal mossuk és így tiszta pergolidot nyerünk, amelynek tisztasága kromatográfiás analízis alapján legalább 90%.
A pergolid a kereskedelembe metán-szulfonát formában kerül, melyet így használnak. Amennyiben a jelen egylépéses találmány szerinti eljárás befejeződött, a pergolid terméket előnyösen kromatográfia segítségével tisztíthatjuk, majd metán-szulfonát sóvá alakíthatjuk, amely gyógyszerészeti alkalmazásra felhasználható, amint ezt a 4 782 152 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Misner leírta.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példán részletesen bemutatjuk.
Példa:
Első közbenső termék
Keverővei ellátott lombikba bemérünk 12, 8 g 8,9dihidro-elimoklavint (Kawaken), 10,6 g 1-jód-propánt, 0,42 vízmentes nátrium-karbonátot és 25 ml molekulaszitán szárított N-metil-pirrolidinont. Az edényben nitrogén atmoszférát képezünk, és az elegyet keverés közben 75 °C hőmérsékletre melegítjük.
A reakciót ugyanezen a hőmérsékleten körülbelül 18 órán át folytatjuk, majd az elegyet folyadék-kromatográfia segítségével Zorbax CN oszlopon 4:1 metanol : 0,1 M ammónium-acetát eluens alkalmazásával 290 nm detektor segítségével analizáljuk (a Zorbax CN a Du Pont terméke). A reakcióelegyben nem tapasz3
HU 210 324 Β táljuk 8,9-dihidro-elimoklavin jelenlétét és ez azt mutatja, hogy az első közbenső termékké történő átalakulás végbement.
Második közbenső termék
Az első közbenső termék reakcióelegyének 39 miét elegyítjük száraz nitrogén atmoszférában 39 ml molekulaszitán szárított piridinnel, egy 100 ml térfogatú nitrogén-bevezetővel, jeges hűtőfürdővel, hőmérővel és keverővei ellátott lombikban. Az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük és 2,86 g metán-szulfonil-kloridot csepegtetünk hozzá úgy, hogy a reakcióelegy hőmérsékletét 5 °C érték alatt tartjuk. A beadagolás időtartama körülbelül 8 perc.
A reakcióelegyet az előző lépésben leírt folyadékkromatográfia segítségével analizáljuk, és követjük a reakció előrehaladását. 0 °C hőmérsékleten 1 órán át végzett keverés után az elegy 5,9% első közbenső terméket tartalmaz. Két és fél óra elteltével az első közbenső termék tartalom az elegyben körülbelül 4%. Ekkor a reakcióelegyet a következő reakciólépésbe visszük.
Nátrium-metántiolát
Egy nitrogéngázzal töltött edénybe 30 ml molekulaszitán szárított N-metil-pirrolidinont mérünk, majd -5 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldószerhez 6,2 ml metán-tiolt és 4,0 g por nátrium-hidroxidot adagolunk. Az elegy hőmérséklete azonnal 5 °C értékre emelkedik és az elegyet lehűtjük, majd 1 órán át keverjük úgy, hogy a hőmérsékletet körülbelül -2 °C értéken tartjuk.
Pergolid
A fenti elegyhez hozzáadagoljuk a második közbenső terméket tartalmazó reakció elegyet úgy, hogy hagyjuk a hőmérsékletet exoterm reakció révén 21 °C értékre emelkedni. Ezután a reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 80 °C hőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük.
Ezután a reakciót 60 ml víz hozzáadásával leállítjuk, majd a vizes keveréket 5 °C hőmérsékletre hűtjük és leszűrjük. A kapott szilárd anyagot 60 ml vízzel mossuk, majd vákuumszekrényben 50 °C hőmérsékleten éjszakán át szárítjuk. A szárított szilárd anyag analízise azt mutatja, hogy ez 94,1 % tisztaságú pergolid. A kitermelés 2,86 g, ami megfelelő 90,8 % hozamnak a kiindulási 8,9-dihidro-elimoklavin mennyiségre számítva.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás pergolid előállítására, azzal jellemezve, hogy 8,9-dihidro-elimoklavint 1-jód-propánnal reagáltatunk magas hőmérsékleten kalcium-, magnéziumvagy alkálifém-hidrogén-karbonát vagy -karbonát jelenlétében, oldószerként N-metil-pirrolidinont, hexametil-foszforamidot, dimetil-propilén-karbamidot vagy dimetil-etilén-karbamidot alkalmazva addig, amíg a8,9-dihidro-elimiklavin reagál, a kapott (A) reakcióelegyet nagymennyiségű bázikus oldószerrel - mint piridinnel, pikolinnal vagy lutidinnel - elegyítjük, majd a hígított elegyet lehűtjük, és toluol- vagy 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-halogeniddel reagáltatjuk, az első közbenső termék elreagálása után kapott (B) reakcióelegyet alacsony hőmérsékleten alkálifém-metántiolátoldattal elegyítjük és a reakciót magas hőmérsékleten folytatjuk, míg a második közbenső termék elreagál; az így kapott nyers pergolid reakcióelegyet vízzel elegyítjük, a nyert szilárd pergolidot elkülönítjük a víztől, végül vízzel mossuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (A) reakcióelegy előállításánál a reakciót alkálifémhidrogén-karbonát vagy alkálifém-karbonát jelenlétében végezzük.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (A) reakcióelegy előállításánál a reakciót Nmetil-pirrolidinonban végezzük.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (B) reakcióelegy előállításánál bázisos oldószerként piridint alkalmazunk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (B) reakcióelegy előállításánál szulfonil-halogenidként szulfonil-kloridot alkalmazunk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkálifém-metántiolátként nátrium-metántiolátot alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/886,800 US5463060A (en) | 1992-05-21 | 1992-05-21 | One-pot process |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9301460D0 HU9301460D0 (en) | 1993-09-28 |
| HUT64539A HUT64539A (en) | 1994-01-28 |
| HU210324B true HU210324B (en) | 1995-03-28 |
Family
ID=25389802
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301460A HU210324B (en) | 1992-05-21 | 1993-05-19 | Process for producing pergolide |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5463060A (hu) |
| EP (1) | EP0571202B1 (hu) |
| JP (1) | JP3580565B2 (hu) |
| KR (1) | KR100285971B1 (hu) |
| CN (1) | CN1040438C (hu) |
| AR (1) | AR248023A1 (hu) |
| AT (1) | ATE203750T1 (hu) |
| AU (1) | AU656075B2 (hu) |
| BR (1) | BR9302016A (hu) |
| CA (1) | CA2095593C (hu) |
| CZ (1) | CZ283997B6 (hu) |
| DE (1) | DE69330506T2 (hu) |
| DK (1) | DK0571202T3 (hu) |
| ES (1) | ES2160587T3 (hu) |
| FI (1) | FI114476B (hu) |
| GR (1) | GR3037000T3 (hu) |
| HU (1) | HU210324B (hu) |
| IL (1) | IL105695A (hu) |
| MX (1) | MX9302883A (hu) |
| MY (1) | MY108884A (hu) |
| NO (1) | NO302416B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ247545A (hu) |
| PH (1) | PH30663A (hu) |
| PL (1) | PL173522B1 (hu) |
| PT (1) | PT571202E (hu) |
| RU (1) | RU2108333C1 (hu) |
| TW (1) | TW215438B (hu) |
| YU (1) | YU49022B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1307934B1 (it) * | 1999-01-27 | 2001-11-29 | Poli Ind Chimica Spa | Processo per la preparazione di derivati alchimercaptometilergolinici. |
| US6388079B1 (en) | 2000-08-29 | 2002-05-14 | Scinopharm Singapore Pte Ltd. | Process for preparing pergolide |
| EP1439171A4 (en) * | 2001-10-02 | 2004-12-22 | Nippon Soda Co | METHOD FOR THE PRODUCTION OF ETHEN DERIVATIVES |
| DE60324776D1 (de) * | 2002-03-15 | 2009-01-02 | Antibioticos Spa | Verfahren zur synthese von pergolid |
| CN110330495A (zh) * | 2019-08-08 | 2019-10-15 | 重庆大学 | 一种合成麦角碱的方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4166182A (en) * | 1978-02-08 | 1979-08-28 | Eli Lilly And Company | 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
| US4782152A (en) * | 1985-08-16 | 1988-11-01 | Eli Lilly And Company | Decyanation of pergolide intermediate |
-
1992
- 1992-05-21 US US07/886,800 patent/US5463060A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-04 NZ NZ247545A patent/NZ247545A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-05 CA CA002095593A patent/CA2095593C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-05 TW TW082103515A patent/TW215438B/zh active
- 1993-05-10 AU AU38476/93A patent/AU656075B2/en not_active Ceased
- 1993-05-13 IL IL10569593A patent/IL105695A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-05-18 CZ CZ93937A patent/CZ283997B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-05-18 MX MX9302883A patent/MX9302883A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-05-18 MY MYPI93000916A patent/MY108884A/en unknown
- 1993-05-18 AR AR93324957A patent/AR248023A1/es active
- 1993-05-19 ES ES93303895T patent/ES2160587T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-19 NO NO931839A patent/NO302416B1/no unknown
- 1993-05-19 AT AT93303895T patent/ATE203750T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-05-19 YU YU34593A patent/YU49022B/sh unknown
- 1993-05-19 PT PT93303895T patent/PT571202E/pt unknown
- 1993-05-19 DK DK93303895T patent/DK0571202T3/da active
- 1993-05-19 EP EP93303895A patent/EP0571202B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-19 HU HU9301460A patent/HU210324B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-05-19 FI FI932281A patent/FI114476B/fi active IP Right Grant
- 1993-05-19 DE DE69330506T patent/DE69330506T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-20 RU RU93005369A patent/RU2108333C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-05-20 JP JP11822693A patent/JP3580565B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-20 CN CN93106151A patent/CN1040438C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-20 PL PL93299010A patent/PL173522B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-05-20 KR KR1019930008679A patent/KR100285971B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-05-20 PH PH46211A patent/PH30663A/en unknown
- 1993-05-20 BR BR9302016A patent/BR9302016A/pt not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-10-24 GR GR20010401873T patent/GR3037000T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU210324B (en) | Process for producing pergolide | |
| US3769315A (en) | Preparation of 3,3'-polythiodipropionic acids and their derivatives | |
| US4499024A (en) | Continuous process for preparing bisfluoroxydifluoromethane | |
| KR100233336B1 (ko) | 락탐의 제조방법 | |
| JPS59122456A (ja) | ジシクロヘキシルジスルフイドの製造法 | |
| Braverman et al. | A novel synthesis of monosubstituted sulfines via an unusual β-elimination of chloroform from allylic and benzylic trichloromethyl sulfoxides | |
| KR860002166B1 (ko) | 설폰아마이드류 제조방법 | |
| US3914252A (en) | Preparation of N-iodocompounds | |
| US5786474A (en) | N-fluorosulfonimides, process for their production, as well as their use as fluorinating agents | |
| US3654359A (en) | Process for synthesizing sulfiminium chloride | |
| IE890858L (en) | Process for the synthesis of arylsulphonylakylamide | |
| KR0128282B1 (ko) | 피롤 유도체의 제조방법 | |
| US5086190A (en) | Method of fluorinating by using N-fluoropyridinium pyridine heptafluorodiborate | |
| JPH05310754A (ja) | トリメチルシリルシアニドの製造法 | |
| US4205167A (en) | Process for producing cyameluric chloride | |
| US5162587A (en) | Method for fluorinating by using n-fluoropyridinium pyridine heptafluorodiborate | |
| JPS6021149B2 (ja) | 環状尿素誘導体及びその製造法 | |
| JPS6296488A (ja) | エルゴリニル−チオ尿素誘導体の製法 | |
| JPS62145056A (ja) | ジシクロヘキシルジスルフイドの製造法 | |
| JPH0680616A (ja) | ３、３−ジフルオロ−２−プロペンアミド誘導体の製造方法 | |
| JPH0819105B2 (ja) | Ｎ―フルオロピリジニウム―スルホナート | |
| JPS59172458A (ja) | ジスルフィド類の製造方法 | |
| HU182644B (en) | Process for preparing alpha,beta-dihalo-alkyl-isocyanates | |
| JPS60258159A (ja) | システイン誘導体の製造法 | |
| JPH07157456A (ja) | ｃｉｓ−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |