FI113264B

FI113264B - Trisyklisiä pyratsolijohdannaisia

Info

Publication number: FI113264B
Application number: FI953827A
Authority: FI
Inventors: Juergen Wichmann
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1994-08-12
Filing date: 1995-08-11
Publication date: 2004-03-31
Also published as: IL114849A0; IL114849A; NO953162L; ZA956553B; DK0700905T3; HK1012342A1; PH31424A; AU2838295A; CA2153937C; MY133619A; PE34096A1; PT700905E; TR199500977A2; CO4410331A1; TW403738B; CZ9502013A3; KR100385384B1; US5561150A; EP0700905A1; ES2164730T3

Description

, 113264

Trisyklisiä pyratsolijohdannaisia

Esillä oleva keksintö koskee trisyklisiä pyratsoli-johdannaisia, erityisemmin se koskee trisyklisiä 1-amino-5 etyylipyratsolijohdannaisia, joiden yleinen kaava on R\ „β RW\_V^

R! B’ k^RS

nh2 jossa R1 - R4 tarkoittavat kukin vetyä, hydroksia, halogeenia, 10 alempaa alkyyliä, alempaa alkoksia tai fenyyliä; R5 tarkoittaa alempaa alkyyliä; R6 tarkoittaa vetyä, alempaa alkyyliä tai alempaa alkoksia; X on -(CR7R8)n- tai -CH=CH-; t : 15 R7 ja R8 tarkoittavat vetyä tai alempaa alkyyliä; ja • < * n on 1 tai 2, • * · sekä yleisen kaavan I mukaisten emäksisten yhdisteiden • · ! ; happojen kanssa muodostamia farmaseuttisesti hyväksyttäviä • · · *;;/ suoloja.

♦ » « ’·* 2 0 Nämä yhdisteet ja suolat ovat uusia ja niille on tunnusomaista, että niillä on arvokkaita farmakologisia ; '.· ominaisuuksia.

:,,,· Esillä oleva keksintö koskee yleisen kaavan I mu- ,\ ; kaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä it>ij 25 suoloja sellaisenaan ja farmaseuttisesti vaikuttavina ai- . neina, yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ja suolojen » ’·’ · valmistamista, edelleen näitä kaavan I mukaisia yhdisteitä

• V ja suoloja sisältäviä lääkeaineita sekä yleisen kaavan I

mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti käyttö-30 113264 2 kelpoisten suolojen käyttöä lääkeaineen valmistamisessa, joka soveltuu sairauksien torjuntaan tai ehkäisyyn tai terveyden parantamiseen, erityisesti hoidettaessa tai ehkäistäessä keskushermostollisia häiriöitä, kuten masennus-5 ta, bipolaarisia häiriöitä, ahdistustiloja, uni- ja seksu-aalihäiriöitä, psykooseja, jakomielitautia, migreeniä ja muita päänsärkyyn tai muunlaiseen särkyyn liittyviä tiloja, persoonallisuushäiriöitä tai obsessiivis-kompulsiivi-sia häiriöitä, sosiaalisia fobioita tai paniikkikohtaukio siä, elimellisiä mielenterveyshäiriöitä, lapsuusiässä esiintyviä mielenterveydellisiä häiriöitä, väkivaltaisuutta, iästä johtuvia muistihäiriöitä ja käyttäytymishäiriöitä, riippuvuutta, liikalihavuutta, syömähimoa jne.; traumasta, halvauskohtauksesta, neurodegeneratiivisistä saira-15 uksista jne. johtuvia hermoston vaurioita; verisuonitauti-häiriöitä, kuten korkeaa verenpainetta, verisuonitukosta, halvauskohtausta jne. ja ruuansulatustiehyeiden häiriöitä, kuten ruuansulatustiehyeiden liikkuvuuden toimintahäiriöitä .

20 Lisäksi keksintö koskee yleisen kaavan mukaisia yhdisteitä i '·· R4 :v.

: r2 \\ Ϊ

·.· ; R

R9

II

,*·, jossa R1 - R6 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R9 tarkoit taa atsidiryhmää, hydroksiryhmää, asetyyliaminoryhmää tai ‘Vi 25 trifluoriasetyyliaminoryhmää.

't : Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat tärkeitä väli- tuotteita valmistettaessa farmaseuttisesti arvokkaita kaa- • t van I mukaisia yhdisteitä.

• I

113264 3

Jos kaavassa I ei missään symboleilla R1 - R6 ole asymmetriakeskusta, voivat keksinnön mukaiset yhdisteet esiintyä enantiomeereinä, muussa tapauksessa ovat erilaiset diastereomeerit mahdollisia. Keksintö koskee kaikkia 5 mahdollisia stereoisomeerejä sekä niiden seoksia.

Esillä olevassa selityksessä käytetty ilmaisu "alempi" tarkoittaa tähteitä, joissa on korkeintaan 7, edullisesti jopa 4, hiiliatomia, "alkyyli" tarkoittaa suo-raketjuisia, haarautuneita tai syklisiä, tyydyttyneitä 10 hiilivetytähteitä, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä tai t-butyyliä, ja "alkoksi" tarkoittaa happiatomin kautta sidottua aikyyliryhmää, "halogeeni" voi olla Cl, Br, F tai I.

Ilmaisu "farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat" 15 käsittää suolat epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon, typpihapon, rikkihapon, fosforihapon, sitruunahapon, muurahaishapon, fumaarihapon, maleiinihapon, etikkahapon, meripihkahapon, viinihapon, metaanisulfonihapon, p-tolueenisulfonihapon ja 20 vastaavien kanssa.

R5 voi tarkoituksenmukaisesti tarkoittaa alempaa • alkyyliä, edullisesti metyyliä.

Erityisen edullisia ovat tässä tapauksessa yhdis-teet, joissa R2 tarkoittaa metyyliä tai metoksia, X on - • t 25 CH2- tai -C(CH3)2- ja R1, R3, R4 ja R6 tarkoittavat vetyä.

• >

: ,*, Muutamia aivan erityisen edullisia yleisen kaavan I

.•J** määrittelemän yhdisteluokan edustajia ovat: « i t (RS)-2-(7-metoksi-l,4-dihydroindeno[2,1-c]pyratsol-,,, 1-yyli)-1-metyylietyyliamiinifumaraatti (1:1); *t 30 (S) -2- (7-metoksi-l, 4-dihydroindeno [2,1-c] pyratsol- *·· 1-yyli)-1-metyylietyyliamiinifumaraatti (1:1); (S) - 2 - (4,4,7-trimetyyli-1,4 - dihydroindeno [2,1-c] -pyratsol-l-yyli)-1-metyylietyyliamiinifumaraatti (1:1); • , (S)-2 -(7-metoksi-4,4-dimetyyli-1,4-dihydroindeno- [ 35 [2,1-c]pyratsol-l-yyli)-1-metyylietyyliamiinifumaraatti : (1:1) ; 113264 4 (RS)-2-(7-metoksi-4,4-dimetyyli-l,4-dihydroindeno-[2,1-c]pyratsol-1-yyli)-1-metyylietyyliamiinifumaraatti (1:1) ; (RS)-2-(7-etoksi-l,4-dihydroindeno[2,1-c]pyratsol-5 1-yyli)-1-metyylietyyliamiinifumaraatti (1:1); (R)-2-(7-metoksi-1,4-dihydroindeno[2,1-c]pyratsoi-1-yyli)-1-metyylietyyliamiinifumaraatti (1:1) ; (RS)-2-(8-metoksi-lH-bents[g]indatsol-1-yyli)-1-me-tyylietyyliamiinifumaraatti (1:0,5) .

10 Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka yleinen kaava on R4 6 " ly- R91

Ha 15 * t jossa R1 - R6 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R91 tarkoit-taa atsidiryhmää, asetyyliaminoryhmää tai trifluoriasetyy-

• I

• liryhmää, muutetaan vastaavaksi aminoyhdisteeksi, ja 2 0 b) haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen • t · yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuo-läksi.

Yleisen kaavan Ha mukaiset yhdisteet, joissa R91 » · tarkoittaa atsidiryhmää, asetyyliaminoryhmää tai tri-'/·| 25 fluoriasetyyliaminoryhmää voidaan valmistaa jäljempänä *:··; edelleen kuvatuilla sinänsä tunnetuilla tavoilla.

]. Jos tähde R91 on atsidiryhmä, tapahtuu kaavan I mu- .. . kaisten yhdisteiden valmistus pelkistämällä. Tämä voidaan 5 113264 suorittaa sinänsä tunnetuilla tavoilla kompleksihydrideil-lä, kuten esim. litiumalumiinihydridillä tai katalyyttisellä hydrogenoinnilla metallikatalyyteillä, esim. platinalla tai palladiumilla. Käytettäessä litiumalumiinihydri-5 dia pelkistimenä sopii liuottimeksi erityisesti vedetön eetteri tai tetrahydrofuraani.

Katalyyttinen hydrogenointi metallikatalyyteillä, esim. platinalla tai palladiumilla, tapahtuu tarkoituksenmukaisesti huoneenlämpötilassa. Liuottimiksi sopivat eri-10 tyisesti: vesi, alkoholit, etyyliasetaatti, dioksaani tai näiden liuottimien seokset. Hydrogenointi tapahtuu vetyat-mosfäärissä tarkoituksenmukaisesti autoklaavissa tai ra-vistimessa.

Jos R91 tarkoittaa asetyyliaminoryhmää tai tri-15 fluoriasetyyliaminoa tapahtuu muuttaminen vastaavaksi ami-noyhdisteeksi hydrolysoimalla.

Hydrolyysi vastaaviksi yleisen kaavan I mukaisiksi aminoyhdisteiksi tapahtuu sinänsä tunnetuilla tavoilla. Tähän sopivat esim. natrium- tai kaliumhydroksidi, jotka 20 veden ja veden kanssa sekoittuvan orgaanisen liuottimen, kuten alkoholin, etyleeniglykolin tai vastaavan, läsnä ol-.. lessa hydrolysoivat kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden muuttaminen vastaa-viksi happoadditiosuoloiksi tapahtuu viimeisessä työvai-25 heessa, so. kaavan I mukaisten yhdisteiden hydrogenoinnin : tai hydrolyysin jälkeen.

‘’ Stabiliteettisyistä sopivat fumaarihapon suolat ' erityisesti farmaseuttiseen käyttöön. Mutta myös kaikki muut selityksessä mainitut hapot muodostavat farmakologi-3 0 sesti hyväksyttäviä suoloja. Suolanmuodostus tapahtuu huo-neenlämpötilassa, liuottimiksi sopivat erityisesti alkoho- :’· · li-eetteriseokset.

Kaavan II mukaisten välituotteiden valmistus, jot-• _ ka tarvitaan syntetoitaessa yleisen kaavan I mukaisia yh- 35 disteitä, on esitetty kaaviossa 1 ja 2.

113264 6 Tällöin on kaikilla substituenteilla R1 - R5 kaavassa I esitettyjä merkityksiä, R61 tarkoittaa vetyä tai alempaa alkyyliä ja Me tarkoittaa metyyliä. X1:llä on myös kaavassa I esitetty X:n merkitys paitsi niiden yhdisteiden 5 kohdalla, jolloin X = -CH=CH-; joiden valmistus on esitetty kaaviossa 3.

Kaavio 1 10 r4 r4 \___ X* R61 3 _ >r61 0 -► R1 r1

III llb OH

20 V

R4 ; /R61 :*· · -s 25 οίλ i ·* .* R1 k^.R5

Hai N3 • · > • | » 113264 7

Kaavio 2 R4 R4 \ xi OM® y χ* s> 5 4 0 _► \ /ΝΗ R* \ 0 R*\ ΐ R1 R1

IV v OH

10 ' ' R4 \^X! OAIkyl

^VlK

A/~VN

r2 A I

R* k^R5 20 Na

Ila2

Reaktiokaaviossa 1 esitetään kaavan Hai mukaisten \ , yhdisteiden valmistus, joissa R61 tarkoittaa vetyä tai ’ ,* alempaa alkyyliä ja kaikki muut substituentit tarkoittavat 25 samaa kuin edellä, poikkeuksena X = -CH=CH-.

• ·' Tarkoituksenmukaisesti menetellään tällöin seuraa- • ♦ : vasti: ·.· : Tunnettu tai tunnetuin menetelmin valmistettavissa oleva kaavan III mukainen yhdiste muutetaan 1-hydratsino-30 2-propanolilla ja p-tolueenisulfonihapolla vedettömässä * ) tolueenissa vedenerottimella vastaavaksi yleisen kaavan / t Ilbl mukaiseksi pyratsoliyhdisteeksi. Sitten voidaan hyd- I | | : roksiryhmä sinänsä tunnetuilla tavoilla muuttaa lähteväksi ' ‘ ryhmäksi, esim. saattamalla se reagoimaan sulfonihappoklo- ·;·· 35 ridin, edullisesti metaanisulfonihappokloridin, kanssa, 113264 8 sulfonaatiksi. Käsittelemällä niitä atsidilla, edullisesti natriumatsidilla, polaarisessa liuottimessa, esim. DMF:ssä, voidaan kaavan Ilbl mukaiset yhdisteet muuttaa vastaaviksi kaavan Ilal mukaisiksi atsidoyhdisteiksi, jot-5 ka, kuten kuvattu, voidaan muuttaa keksinnön mukaisiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi atsidoryhmän pelkistyksellä.

Reaktiokaaviossa 2 esitetään yleisen kaavan Ila2 mukaisten yhdisteiden valmistus, joissa substituentit R1 -10 R5 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, poikkeuksena X = -CH=CH-.

Tällöin saatetaan tarkoituksenmukaisesti kaavan IV mukainen yhdiste, joka tunnetaan kirjallisuudesta tai joka voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin, edellä kuvatulla 15 tavalla reagoimaan l-hydratsino-2-propanolin kanssa kaavan V mukaiseksi yhdisteeksi. Sitten tämä yhdiste alkyloidaan vedettömässä liuottimessa. Alkylointiaineena voidaan edullisesti käyttää dialkyylisulfaatteja tai diatsometaania. Sitten voidaan kaavan V mukaisen yhdisteen OH-ryhmä edellä 20 kuvatuin menetelmin muuttaa lähteväksi ryhmäksi ja sitten korvata atsidoryhmällä.

Seuraavassa reaktiokaaviossa 3 esitetään kaavan Ib \ " mukaisten yhdisteiden valmistus, joissa substituentit R1 - '· · R6 tarkoittavat samaa kuin edellä.

:.v 25

• # I

• I »

• I

• « I

I t I

• · I

t ( f • « ft • ·

• I

» 113264 9

Kaavio 3 R6 ^—V R6

5 JrW —- jrW

r3 \-5is\ I r3-^\^J I

R1 \^rS r1 n/r5 R2 f R2 f nh2 nhcocf3 10 la 1101 ' ' __ Hs /sSS\_/R* 15 R\ /rY "v-4 ./* yU;« ur1'»'

;P"· ’y* * rR

U NHC0CF’ 20 Ib Ilc2 ;·. Tarkoituksenmukaisesti menetellään seuraavasti: . Kaavan Ia mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan liuoksessa, joka koostuu trietyyliamiinista ja trifluori-·’*’ 25 etikkahappoetyyliesteristä vedettömässä liuottimessa, : *’ edullisesti metanolissa. Kun liuotin on haihdutettu, liuo-

t I

: tetaan jäännös dioksaaniin ja siihen lisätään DDQ:ta (2,3- v : dikloori-5,6-disyaani-l,4-bentsokinoni) ja seos refluksoi- daan. Tämän dehydrogenoinnin jälkeen voidaan suojaryhmä **·': 30 lohkaista aminoryhmästä kuvatulla tavalla. Tämän reaktion yhteydessä on aminosuojaryhmä -C0CF3 erityisen sopiva, mutta myös muita suojaryhmiä voidaan käyttää.

; Kuten alussa mainittiin, omaavat kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat : 35 arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne pystyvät si- 113264 10 toutumaan serotoniinireseptoreihin ja sopivat siten alussa mainittujen sairauksien torjuntaan tai estämiseen tai vastaavien lääkeaineiden valmistamiseksi.

Keksinnön mukaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden 5 sitoutuminen serotoniinireseptoreihin määritettiin standardimenetelmin in vitro. Valmisteet tutkittiin jäljempänä kuvattujen testien mukaisesti: a) Yhdisteen affiniteetin määrittämiseksi 5HT1A-reseptorin suhteen suoritettiin kokeellisesti syrjäyttämis-10 kokeita käyttäen [3H]-5HT:tä (1 nM) radioligandina ihmisen rekombinoiduilla 5HT1A-reseptoreilla, jotka oli ekspremoitu hiirien 3T3-soluihin. Käytettiin membraaneja, jotka saatiin 2 x 105 soluista sekä kulloisenkin tutkittavan yhdisteen erilaisia konsentraatioita.

15 b) 5HT2c-reseptorin sitoutuminen [3H]-5HT-sitoutu- mistestin mukaan tutkittiin menetelmän mukaan, jonka ovat kuvanneet S. J. Peroutka et ai. julkaisussa Brain Research 584, 191 - 196 (1992).

c) 5HT2A-reseptorin sitoutuminen [3H]-DOB-sitoutu-20 mistestin mukaan tutkittiin menetelmän mukaan, jonka ovat kuvanneet T. Branchek et ai. Molecular Pharmacology, 38, ,, 604 - 609 (1990).

* » ♦ , Määritettiin tutkittavien yhdisteiden pkl-arvot ; · (pki = -log10Ki). pkl-arvo määritellään seuraavan kaavan mu- 25 kaan: iv Ki=——_

i+M

Kd • * * jolloin IC50-arvot ovat ne tutkittavien yhdisteiden kon-·*·'; 30 sentraatiot nM:na, jotka syrjäyttävät 50 % reseptoriin sitouneesta ligandista. [L] on ligandin konsentraatio ja KD ,· on ligandin dissosiaatiovakio.

’’ : Näin määritetty muutamien keksinnön mukaisten yh disteiden aktiivisuus on nähtävissä seuraavasta taulukos-; 35 ta: 11 113264

Testimenetelmä __a__b__c_ I __645__8j26__7,03 5 _2__6j47__8,67__7,31 3 __5j38__8j32__6,64 4 __5J58__8,65__7,43 5 __6^0__7^0__6,72 6 __5^74__8^33__7,31 10 _7__5,61__7^73__6,44 8 __5^7__7j^3__6,08 9 __5£7__5£0__4,80 10 __5^78__8^2__7,30 II __5j75__7j51__6,58 15 12__5£1__7j72__6,85 13 __5£2__8^8__7,31 14 __5,63__6,70__5,81 15 __569__8,28 7,09 16 __6/70__8£4__7,60 20 _17___7^0__6,68 18 6,00 8,48 7,31 • # · \ , 1 = (RS)-2-(7-metoksi-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyratsol-l- ; ’ yyli)-l-metyylietyyliamiinifumaraatti (1:1); • t · 25 2 = (S )-2-(7-metoksi-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyratsol-l- : .* yyli)-l-metyylietyyliamiini£umaraatti (1:1); · 3= (S)-2-(4,4,7-trimetyyli-l,4-dihydroindeno[2, l-c]pyrat- : : : sol-l-yyli)-l-metyylietyyliamiinifumaraatti (1:1); 4 = (S )-2-(7-metoksi-4,4-dimetyyli-l,4-dihydroindeno[2,1-:v, 30 c]pyratsol-l-yyli)-1-metyylietyyliamiinifumaraatti (1:1); ,·*·, 5 = (RS)-2-( 4,4,7-trimetyyli-l, 4-dihydroindeno[2, l-c]py- I | ’!* ratsol-l-yyli )-1-metyylietyyliamiinifumaraatti (1:1); 6= (RS )-2-(7-metoksi-4,4-dimetyyli-l,4-dihydroindeno[2,1- c]pyratsol-l-yyli )-l-metyylietyyliamiinifumaraatti (1:1); 12 1 13264 7 = (R)-2-(7-metoksi-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyratsol-l- yyli)-l-metyylietyyliamiinifumaraatti (1:1); 8 = (RS)-2-(7-metoksi-4-metyyli-l,4-dihydroindeno[2,1-c]-pyratsol-1-yyli)-l-metyylietyyliamiinifumaraatti (1:1); 5 9 = (RS)-2-(3,7-dimetoksi-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyrat- sol-l-yyli)-l-metyylietyyliamiinifumaraatti (1:0,5); 10 = (RS)-2-(7-metyyli-l,4-dihydroindeno[2, l-c]pyratsol-l-yyli )-l-metyylietyyliamiinifumaraatti (1:1); 11 = (RS)-2-(7-fluori-l,4-dihydroindeno[2,1-c]pyratsol-Ι- ΙΟ yyli)-l-metyylietyyliamiinifumaraatti (1:1); 12 = (RS)-2-(7-fluori-4,4-dimetyyli-l, 4-dihydroindeno[2,1-c]pyratsol-1-yyli)-l-metyylietyyliamiinifumaraatti (1:1); 13 = (RS)-2-(7-etoksi-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyratsol-l-yyli)-l-metyylietyyliamiinifumaraatti (1:1); 15 14 = (RS)-2-(6-metoksi-4-metyyli-l, 4-dihydroindeno[2,1-c] - pyratsol-l-yyli)-l-metyylietyyliamiinifumaraatti (1:1); 15 = (RS)-2-(8-metoksi-4,5-dihydro-lH-bents[g]indatsol-l-yyli)-1-metyylietyyliamiinifumaraatti (1:1); 16 = (RS)-2-(8-metoksi-lH-bents[g]indatsol-l-yyli)-l-me-20 tyylietyyliamiinifumaraatti (1:0,5); 17 = (R)-2-(7-etoksi-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyratsol-l- ,. yyli)-l-metyylietyyliamiinifumaraatti 18 = (S)-2-(7-etoksi-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyratsol-l- ; · yyli)-l-metyylietyyliamiinifumaraatti.

»tl 25 Peniserektio (rotat) : ,· Osoitettiin, että peniserektio on riippuvainen · 5HT2c-reseptorin stimuloitumisesta (vrt. Berendsen & Broek- : kamp, Eur. J. Pharmacol. 135, 179 - 184 (1987).

45 minuutin kuluessa tutkittavan yhdisteen annon 30 jälkeen määritettiin peniserektioiden lukumäärä. ED50 on se

* I

,***, annos, joka aiheuttaa 50 % näistä erektioista.

Esimerkki nro ED50 (mg/kg, s.c.) *· ': 1 0,32 s.c./3,2 p.o • ‘ 2 0,32 s.c./1,4 p.o ; : 35 13 0,5 s.c./2,7 p.o 18 0,7 s.c./2,3 p.o 13 113264

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää lääkeaineina, esim. farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Farmaseuttiset valmisteet voidaan antaa suun 5 kautta, esim. tabletteina, päällystettyinä tabletteina, lääkerakeina, kovina ja pehmeinä gelatiinikapseleina, liuoksina, emulsioina tai suspensioina. Ne voidaan kuitenkin antaa myös rektaalisesti, esim. peräpuikkoina, paren-teraalisesti, esim. injektioliuosten muodossa, tai nenän 10 kautta.

Farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi voidaan kaavan I mukaiset yhdisteet ja kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja formuloida terapeuttisesti inerttien epäorgaanisten tai orgaa-15 nisten kantajien kanssa. Tällaisina kantajina voidaan tableteissa, päällystetyissä tableteissa, lakkatableteissa, lääkerakeissa ja kovagelatiinikapseleissa käyttää esim. laktoosia, maissitärkkelystä tai sen johdannaisia, talkkia, steariinihappoa tai sen suoloja ja vastaavia aineita. 20 Pehmeägelatiinikapseleissa käytettäviksi sopivia täyteai neita ovat esim. kasviöljyt, vahat, rasvat, puolikiinteät ja nestemäiset polyolit ja vastaavat. Tehoaineen laadusta • i > [· . riippuen ei pehmeägelatiinikapseleissa kuitenkaan ylipään- sä ole välttämättä tarpeen käyttää kantajia. Liuosten ja < * * ,) ; 25 siirappien valmistuksessa kantajiksi sopivat esim. vesi, t t t \ polyolit, glyseroli, kasviöljy ja vastaavat. Peräpuikkoja

* » I

i varten sopivia kantajia ovat esimerkiksi luonnolliset tai t » t V * kovetetut öljyt, vahat, rasvat, puolinestemäiset polyolit ja vastaavat.

I * ; 30 Farmaseuttiset valmisteet voivat lisäksi sisältää i » myös säilytysaineita, liuotusvälittäjiä, stabilointiainei- ,· ta, kostutusaineita, emulgointiaineita, makeutusaineita, ' * ’ värejä, aromiaineita, suoloja osmoottisen paineen muutta- f ( i < i ' ‘ miseksi, puskureita, päällystysaineita tai hapetuksenesto- f > > 14 113264 aineita. Ne voivat myös sisältää muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.

Esillä oleva keksintö koskee myös lääkeainetta, joka sisältää kaavan I mukaista yhdistettä tai sen far-5 maseuttisesti hyväksyttävää suolaa, ja terapeuttisesti inerttiä kantajaa. Keksinnön mukainen lääkeaine voidaan saattaa galeeniseen antomuotoon.

Keksinnön mukaisesti voidaan yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttä-10 viä happoadditiosuoloja käyttää hoidettaessa tai ehkäistäessä keskushermostollisia häiriöitä, kuten masennusta, bi-polaarisia häiriöitä, ahdistustiloja, uni- ja seksuaali-häiriöitä, psykooseja, jakomielitautia, migreeniä ja muita päänsärkyyn tai särkyyn liittyviä tiloja, persoonalli-15 suushäiriöitä tai obsessiivis-kompulsiivisia häiriöitä, sosiaalisia fobioita tai paniikkikohtauksia, elimellisiä mielenterveyshäiriöitä, lapsuusiässä esiintyviä mielenterveydellisiä häiriöitä, väkivaltaisuutta, iästä johtuvia muistihäiriöitä ja käyttäytymishäiriöitä, riippuvuutta, 20 liikalihavuutta, syömähimoa jne; traumasta, halvauskohta-uksesta, neurodegeneratiivisistä sairauksista jne. johtu-via hermoston vaurioita; verisuonitautihäiriöitä, kuten korkeaa verenpainetta, verisuonitukosta, halvauskohtausta • > jne. ja ruuansulatustiehyeiden häiriöitä, kuten ruuansula-25 tustiehyeiden liikkuvuuden toimintahäiriöitä tai vastaavi-: ,·, en lääkeaineiden valmistamiseksi. Annostus voi vaihdella laajoissa rajoissa ja luonnollisesti jokaisessa yksittäis-* tapauksessa sopeutettava yksillöllisten olosuhteiden mu kaan. Suun kautta tapahtuvan annon yhteydessä on yleisen ; ·' 30 kaavan I mukaisen yhdisteen tai vastaavan määrän sen • * farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan an-

• > I M

15 1 13264 nostus välillä noin 0,01 mg annosta kohti - 500 mg vuorokautta kohti, jolloin kuitenkin yläraja voidaan ylittää, milloin tämä näyttää tarpeelliselta.

Seuraavat esimerkit kuvaavat esillä olevaa keksin-5 töä tarkemmin. Ne eivät kuitenkaan millään tavalla rajoita keksinnön suojapiiriä. Kaikki lämpötilat on ilmoitettu celsiusasteina.

Esimerkki 1 a) Liuosta, jossa oli 0,95 g (5 mmol) 2-hydroksime-10 tyleeni-6-metoksi-l-indanonia, 0,55 g (6 mmol) (RS)-l-hyd- ratsino-2-propanolia ja 60 mg p-tolueenisulfonihappoa 60 ml:ssa vedetöntä tolueenia, refluksoitiin kaksi tuntia ve-denerottimella. Kun reaktioseos oli haihdutettu vakuumis-sa, se puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelil-15 lä (etyyliasetaatti/heksaani, 4:1). Saatiin 0,9 g (74 %) (RS )-l- ( 7-metoksi-l, 4-dihydroindeno [ 2,1-c] pyratsol-l-yy-li)propan-2-olia keltaisena öljynä, joka käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa.

b) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja 20 jossa oli 0,9 g (3,7 mmol) (RS)-1-(7-metoksi-l,4-dihydro- indeno[2,l-c]pyratsol-l-yyli)propan-2-olia ja 2 ml (14,8 .. mmol) trietyyliamiinia 40 mlrssa dikloorimetaania, lisät- , tiin tipoittain samalla sekoittaen 0,6 ml (7,4 mmol) me- • · » *; *· taanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen • * · 25 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin : ’.· sitten 100 mlrlla dikloorimetaania, pestiin kahdesti 50 ·,; j ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja yh- : : : distetyt vesifaasit uutettiin kerran 50 ml:11a dikloorime taania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 50 ml:11a 30 kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium- • r .·*. sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu keltainen öljy liuotettiin 40 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, "> siihen lisättiin 0,48 g (7,4 mmol) natriumatsidia ja reak- : * tioseosta sekoitettiin 15 tuntia 70 °C:ssa. Jäähtynyt seos : 35 kaadettiin 80 ml:aan puolikyllästettyä natriumkloridi- 16 113164 liuosta ja se uutettiin kahdesti 80 ml:11a dietyylieette-riä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 80 ml:11a vettä ja kerran 80 ml:11a kyllästettyä natriumkloridi-liuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdu-5 tettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pyl-väskromatografisesti silikageelillä (etyyliasetaatti/to-lueeni, 1:1). Saatiin 0,87 g (87 %) (RS )-1-(2-atsidopro-pyyli)-7-metoksi-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyratsolia heikosti keltaisena öljynä.

10 c) 0,85 g (3,2 mmol) (RS)-l-(2-atsidopropyyli)-7- metoksi-1,4-dihydroindeno[2,l-c]pyratsolia liuotettuna 50 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin kaksi tuntia 85 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saatu 15 väritön öljy liuotettiin 70 ml:aan vedetöntä dietyylieet-teriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 371 mg (3,2 mmol) fumaarihappoa 10 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 15 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin 20 talteen. Saatiin 0,9 g (78 %) (RS)-2-(7-metoksi-l,4-dihyd-roindeno[2, l-c]pyratsol-l-yyli )-l-metyylietyyliamiinifuma-.. raattia (1:1), sp. 182 °C.

Esimerkki 2 ’· a) Liuosta, jossa oli 1,5 g (7,9 mmol) 2-hydroksi- 25 metyleeni-6-metoksi-l-indanonia, 0,78 g (8,6 mmol) (R)-l-• ’,· hydratsino-2-propanolia ja 100 mg p-tolueenisulfonihappoa : j 100 ml:ssa vedetöntä tolueenia, refluksoitiin 1,5 tuntia : : : vedenerottimella. Kun reaktioseos oli haihdutettu vakuu missa, se puhdistettiin pylväskromatografisesti silika-30 geelillä (etyyliasetaatti/heksaani, 4:1). Saatiin 1,3 g ,···, (68 %) (R)-l-(7-metoksi-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyratsol- '·’ 1-yyli)propan-2-olia keltaisena kiintoaineena, joka käy- tettiin suoraan seuraavassa reaktiossa.

"·”· b) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja ; 35 jossa oli 1,3 g (5,3 mmol) (R)-l-( 7-metoksi-l, 4-dihydroin- 113264 17 deno[2,l-c]pyratsol-l-yyli)propan-2-olia ja 3,05 ml (21,4 mmol) trietyyliamiinia 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 0,85 ml (10,7 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen 5 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin sitten 150 ml:11a dikloorimetaania, pestiin kahdesti 70 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 70 ml:11a 10 kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu keltainen öljy liuotettiin 40 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, siihen lisättiin 0,83 g (12,5 mmol) natriumatsidia ja reaktioseosta sekoitettiin 15 tuntia 70 °C:ssa. Jäähtynyt 15 seos kaadettiin 100 ml:aan puolikyllästettyä natriumkloridiliuosta ja se uutettiin kahdesti 100 ml:11a dietyylieet-teriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 100 ml:11a vettä ja kerran 100 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos 20 haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (etyyliasetaatti/ .. tolueeni, 1:1). Saatiin 1,3 g (90 %) (S)-l-(2-atsidopro- ’ " pyyli)-7-metoksi-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyratsolia hei- ’· kosti keltaisena öljynä.

25 c) 1,3 g (4,8 mmol) (S )-1-( 2-atsidopropyyli )-7-me- • *,· toksi-1,4-dihydroindeno[2,l-c]pyratsolia liuotettuna 50 ί * ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin kaksi tuntia 130 mg:lla platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saatu :v. 30 väritön öljy liuotettiin 80 ml:aan vedetöntä dietyylieet- ,··*, teriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla se- * * Ί’ koittaen liuos, jossa oli 560 mg (4,8 mmol) fumaarihappoa 10 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin neljä tuntia huo-’neenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin , 35 talteen. Saatiin 1,4 g (81 %) (S)-2-(7-metoksi-l, 4-dihyd- „ ΊΊ3264 roindeno [ 2,1 -c ] pyrat sol -1 -yy 1 i ) -1 -metyy1ietyy1 i ami ini f uma -raattia (1:1), sp. 180 °C.

Esimerkki 3 a) Liuosta, jossa oli 0,7 g (3,5 mmol) 2-hydroksi-5 metyleeni-3,3,6-trimetyyli-l-indanonia, 0,37 g (4,1 mmol) (R)-l-hydratsino-2-propanolia ja 50 mg p-tolueenisulfoni-happoa 50 ml:ssa vedetöntä tolueenia, refluksoitiin kaksi tuntia vedenerottimella. Kun reaktioseos oli haihdutettu vakuumissa, se puhdistettiin pylväskromatografisesti sili-10 kageelillä (etyyliasetaatti). Saatiin 0,8 g (89 %) (R)-l-( 4,4, 7-trimetyyli-l, 4-dihydroindeno[2,1-c]pyratsol-l-yy-li)propan-2-olia keltaisena öljynä, joka käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa.

b) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja 15 jossa oli 0,8 g (3,1 mmol) (R)-l-(4,4,7-trimetyyli-l,4- dihydroindeno[2,l-c]pyratsol-l-yyli)propan-2-olia ja 1,75 ml (12,5 mmol) trietyyliamiinia 50 ml:ssa dikloorimetaa-nia, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 0,5 ml (6,24 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin 20 edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin sitten 150 ml:11a dikloorimetaania, pestiin kahdesti 70 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaatti- • ” liuosta ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ’· '! ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pes- :.V 25 tiin 70 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivat- • V tiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa.

\ :: Saatu keltainen öljy liuotettiin 40 ml:aan vedetöntä di- metyyliformamidia, siihen lisättiin 0,41 g (6,3 mmol) natriumatsidia ja reaktioseosta sekoitettiin 15 tuntia 30 70 °C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 100 ml:aan puolikyl- ,···, lästettyä natriumkloridiliuosta ja se uutettiin kahdesti 100 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 100 ml:11a vettä ja kerran 100 ml:11a kyl-lästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsul-35 faatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea 19 113264 öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (etyyliasetaatti/tolueeni, 1:1). Saatiin 0,7 g (80 %) (S)-1- ( 2-atsidopropyyli )-4,4,7-trimetyyli-l, 4-dihydroindeno-[2,l-c]pyratsolia heikosti keltaisena öljynä.

5 c) 0,7 g (2,5 mmol) (S)-l-(2-atsidopropyyli)-4,4,7- trimetyyli-1,4-dihydroindeno[2,l-c]pyratsolia liuotettuna 50 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin kaksi tuntia 70 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. 10 Saatu väritön öljy liuotettiin 70 ml:aan vedetöntä dietyy-lieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 290 mg (2,5 mmol) fumaarihap-poa 5 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin neljä tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatet-15 tiin talteen. Saatiin 0,5 g (54 %) (S)-2-(4,4,7-trimetyyli-l, 4-dihydroindeno[2, l-c]pyratsol-l-yyli )-1-metyylietyy-liamiinifumaraattia (1:1), sp. 158 °C.

Esimerkki 4 a) Liuosta, jossa oli 1,5 g (6,8 mmol) 2-hydroksi-20 metyleeni-6-metoksi-3,3-dimetyyli-l-indanonia, 0,74 g (8,2 mmol) (R)-l-hydratsino-2-propanolia ja 100 mg p-tolueeni-sulfonihappoa 100 ml:ssa vedetöntä tolueenia, refluksoi-'* tiin 1,5 tuntia vedenerottimella. Kun reaktioseos oli t t l *· ’· haihdutettu vakuumissa, se puhdistettiin pylväskromatogra- 25 f isesti silikageelillä (etyyliasetaatti/heksaani, 4:1).

• V Saatiin 1,41 g (76 %) (R)-l-(7-metoksi-4,4-dimetyyli-l,4- : : .* dihydroindeno[2, l-c]pyratsol-l-yyli )propan-2-olia keltai- sena öljynä, joka käytettiin suoraan seuraavassa reaktios- sa.

30 b) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja « · ,·*·, jossa oli 1,41 g (5,2 mmol) (R)-l-(7-metoksi-4,4-dimetyy- * i '!* li-l, 4-dihydroindeno[2,1-c]pyratsol-l-yyli )propan-2-olia ja 2,9 ml (20,4 mmol) trietyyliamiinia 50 ml:ssa dikloori-’*”! metaania, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 0,8 ml 35 (10,2 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitet-

< I

113264 20 tiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin sitten 150 ml:11a dikloorimetaania, pestiin kahdesti 70 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaatti-liuosta ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 5 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 70 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu keltainen öljy liuotettiin 40 ml:aan vedetöntä di-metyyliformamidia, siihen lisättiin 0,76 g (11,4 mmol) 10 natriumatsidia ja reaktioseosta sekoitettiin 15 tuntia 70 °C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 100 ml:aan puolikyl-lästettyä natriumkloridiliuosta ja se uutettiin kahdesti 100 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 100 ml:11a vettä ja kerran 100 ml:11a kyl-15 lästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (etyyliasetaatti/tolueeni, 1:1). Saatiin 1,38 g (89 %) (S )-1-( 2-atsidopropyyli ) -7-metoksi-4,4-dimetyyli-l, 4-di-20 hydroindeno[2,l-c]pyratsolia keltaisena öljynä.

c) 1,38 g (4,6 mmol) (S )-1-(2-atsidopropyyli)-7-metoksi-4,4-dimetyyli-l, 4-dihydroindeno[2, l-c]pyratsolia • ’ liuotettuna 50 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin 1,5 tuntia 140 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatet-25 tiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin IV vakuumissa. Saatu väritön öljy liuotettiin 80 ml:aan vede- J j j töntä dietyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen li- ; * * *: sättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 534 mg (4,6 mmol) fumaarihappoa 10 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitet-30 tiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 1,23 g (69 %) (S)-2-'" (7-metoksi-4,4-dimetyyli-l, 4-dihydroindeno[2,1-c] pyratsol- ·. ", 1-yyli)-1-metyylietyyliamiinifumaraattia (1:1), sp. 160 - 162 °c.

2i 113264

Esimerkki 5 a) Liuosta, jossa oli 1,5 g (7,4 mmol) 2-hydroksi-metyleeni-3,3,6-trimetyyli-l-indanonia, 0,55 g (6,1 mmol) (RS)-l-hydratsino-2-propanolia ja 100 mg p-tolueenisulfo- 5 nihappoa 100 ml:ssa vedetöntä tolueenia, refluksoitiin kaksi tuntia vedenerottimella. Kun reaktioseos oli haihdutettu vakuumissa, se puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (etyyliasetaatti/heksaani, 4:1). Saatiin 1,6 g (84 %) (RS)-l-(4,4,7-trimetyyli-l,4-dihydroindeno-10 [2,l-c]pyratsol-l-yyli)propan-2-olia keltaisena öljynä, joka käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa.

b) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa oli 1,6 g (6,2 mmol) (RS)-1-(4,4,7-trimetyyli-l,4-dihydroindeno[2,1-c]pyratsol-l-yyli)propan-2-olia ja 3,5 15 ml (25 mmol) trietyyliamiinia 60 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 1 ml (12,5 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin sitten 150 ml:11a dikloorimetaania, pestiin kahdesti 70 20 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja yh distetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ml:11a dikloorime-,, taania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 70 ml:11a \ ’ kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiurn- '· sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu keltainen 25 öljy liuotettiin 60 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, • siihen lisättiin 0,81 g (12,5 mmol) natriumatsidia ja J : : reaktioseosta sekoitettiin 15 tuntia 70 °C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 100 ml:aan puolikyllästettyä natriumkloridiliuosta ja se uutettiin kahdesti 100 ml:11a dietyylieet-30 teriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 100 ml:11a vettä ja kerran 100 ml:11a kyllästettyä natriumklo-ridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatograf isesti silikageelillä (etyyliasetaatti/ : 35 tolueeni, 1:1). Saatiin 1,1 g (63 %) (RS)-l-(2-atsidopro- 113264 22 pyyli )-4,4, 7-trimetyyli-l, 4-dihydroindeno [2,1 -c] pyratsolia heikosti keltaisena öljynä.

c) 1,1 g (3,9 mmol) (RS)-l-(2-atsidopropyyli)- 4,4,7-trimetyyli-l,4-dihydroindeno[2,1-c]pyratsolia liuo-5 tettuna 60 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin kolme tuntia 110 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuu-missa. Saatu väritön öljy liuotettiin 150 ml:aan vedetöntä dietyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin 10 samalla sekoittaen liuos, jossa oli 453 mg (3,9 mmol) fu-maarihappoa 10 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin neljä tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 1 g (69 %) (RS)-2-(4,4,7-trimetyyli-l, 4-dihydroindeno[2, l-c]pyratsol-l-yyli)-l-metyyli-15 etyyliemiinifumaraattia (1:1), sp. 167 °C.

Esimerkki 6 a) Liuosta, jossa oli 1,5 g (6,8 mmol) 2-hydroksi-metyleeni-6-metoksi-3,3-dimetyyli-l-indanonia, 0,74 g (8,2 mmol) (RS)-l-hydratsino-2-propanolia ja 100 mg p-tolueeni- 20 sulfonihappoa 100 ml:ssa vedetöntä tolueenia, refluksoi-tiin kaksi tuntia vedenerottimella. Kun reaktioseos oli haihdutettu vakuumissa, se puhdistettiin pylväskromatogra- \ fisesti silikageelillä (etyyliasetaatti/heksaani, 4:1).

'· ’· Saatiin 1,4 g (75 %) (RS)-l-(7-metoksi-4,4-dimetyyli-l,4- * » 25 dihydroindeno[2, l-c]pyratsol-l-yyli )propan-2-olia keltai- « * * • V sena öljynä, joka käytettiin suoraan seuraavassa reaktios- ! ! sa.

i > t » b) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja i jossa oli 1,4 g (5,1 mmol) (RS)-l-(7-metoksi-4,4-dimetyy- : V. 30 li-l,4-dihydroindeno[2, l-c]pyratsol-l-yyli )propan-2-olia • « ,·*·, ja 2,9 ml (20,4 mmol) trietyyliamiinia 50 ml:ssa dikloori- metaania, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 0,8 ml t ! t '1 (10,2 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitet- tiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos : 35 laimennettiin sitten 150 ml:11a dikloorimetaania, pestiin 113264 23 kahdesti 70 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaatti-liuosta ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ml :11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 70 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivat-5 tiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu keltainen öljy liuotettiin 40 ml:aan vedetöntä di-metyyliformamidia, siihen lisättiin 0,66 g (10,2 mmol) natriumatsidia ja reaktioseosta sekoitettiin 15 tuntia 70 °C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 100 ml:aan puolikyl-10 lästettyä natriumkloridiliuosta ja se uutettiin kahdesti 100 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 100 ml:11a vettä ja kerran 100 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea 15 öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (etyyliasetaatti/tolueeni, 1:1). Saatiin 1,03 g (68 %) (RS)-1-(2-atsidopropyyli)-7-metoksi-4,4-dimetyyli-l,4-di-hydroindeno[2,l-c]pyratsolia keltaisena öljynä.

c) 1,03 g (3,5 mmol) (RS )-1-(2-atsidopropyyli)-7-20 metoksi-4,4-dimetyyli-l, 4-dihydroindeno[2, l-c]pyratsolia liuotettuna 50 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin 1,5 tuntia 100 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatet-; “ tiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saatu väritön öljy liuotettiin 80 ml:aan vede-v.· 25 töntä dietyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen li- ; ' : sättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 440 mg (3,5 I mmol) fumaarihappoa 15 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitet- tiin neljä tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 0,72 g (53 %) (RS)-2-; v. 30 (7-metoksi-4,4-dimetyyli-l, 4-dihydroindeno [ 2,1-c] pyratsol- 1-yyli)-1-metyylietyyliamiinifumaraattia (1:1), sp. 178 -180 °C.

; Esimerkki 7 a) Liuosta, jossa oli 0,51 g (2,7 mmol) 2-hydroksi-; 35 metyleeni-6-metoksi-l-indanonia, 0,29 g (3,2 mmol) (S)-l- 113264 24 hydratsino-2-propanolia ja 50 mg p-tolueenisulfonihappoa 50 mlrssa vedetöntä tolueenia refluksoitiin kaksi tuntia vedenerottimella. Kun reaktioseos oli haihdutettu vakuu-missa, se puhdistettiin pylväskromatografisesti silikagee-5 Iillä (etyyliasetaatti). Saatiin 0,6 g (92 %) (S)-l-(7- metoksi-1,4-dihydroindeno[2,l-c]pyratsol-l-yyli)propan-2-olia keltaisena kiintoainena, joka käytettiin suoraan seu-raavassa reaktiossa.

b) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja 10 jossa oli 0,6 g (2,46 mmol) (S)-l-(7-metoksi-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pyratsol-l-yyli)propan-2-olia ja 1,4 ml (9,84 mmol) trietyyliamiinia 60 mlrssa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 0,4 ml (4,92 mmol) me-taanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen 15 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin sitten 100 ml:11a dikloorimetaania, pestiin kahdesti 50 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin kerran 50 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 50 ml:11a 20 kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy liuotettiin 40 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, sii- * " hen lisättiin 0,32 g (4,92 mmol) natriumatsidia ja reak- tioseosta sekoitettiin 15 tuntia 80 °C:n lämpötilassa. \V 25 Jäähtynyt seos kaadettiin 80 mitään puolikyllästettyä nat- • V riumkloridiliuosta ja se uutettiin kahdesti 80 ml:11a di- : : : etyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin ker- ; ran 80 ml:11a vettä ja kerran 80 ml:11a kyllästettyä nat riumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja :v, 30 liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdis- ’···, tettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (etyyliase- ‘Γ taatti/tolueeni, 1:1). Saatiin 0,5 g (75 %) (R)-l-(2-atsi- i dopropyyli ) - 7-metoksi-l, 4-dihydroindeno [2,1-c] pyratsolia ’:: keltaisena öljynä.

113264 25 c) 0,5 g (1,85 mmol) (R) -1-(2-atsidopropyyli)-7-metoksi-1,4-dihydroindeno[2,l-c]pyratsolia liuotettuna 50 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin 1,5 tuntia 50 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pes-5 tiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saatu väritön öljy liuotettiin 70 ml:aan vedetöntä dietyylieet-teriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 215 mg (1,85 mmol) fumaarihappoa 5 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 15 tuntia huoneen-10 lämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 0,55 g (83 %) (R)-2-(7-metoksi-l,4-dihydro-indeno [ 2,1 -c] pyratsol-1 -yy 1 i ) -1 -metyy 1 ietyy 1 iamiini f uma-raattia (1:1), sp. 180 °C.

Esimerkki 8 15 a) Liuosta, jossa oli 0,9 g (4,41 mmol) 2-asetyyli- 6-metoksi-l-indanonia, 0,51 g (5,73 mmol) (RS)-l-hydratsi-no-2-propanolia ja 70 mg p-tolueenisulfonihappoa 70 ml:ssa vedetöntä tolueenia, refluksoitiin kaksi tuntia veden-erottimella. Kun reaktioseos oli haihdutettu vakuumissa, 20 se puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (etyyliasetaatti). Saatiin 1,1 g (96 %) (RS )-1-(7-metoksi-3-metyyli-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyratsol-l-yyli)propan- • *' 2-olia keltaisena kiintoaineena, joka käytettiin suoraan '· *·’ seuraavassa reaktiossa.

25 b) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja : V jossa oli 1,1 g (4,26 mmol) (RS)-1-(7-metoksi-3-metyyli- • * ·,· · 1,4-dihydroindeno[2, l-c]pyratsol-l-yyli )propan-2-olia ja 2,4 ml (17 mmol) trietyyliamiinia 60 ml:ssa dikloorimetaa-nia, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 0,7 ml (8,52 Γ.’. 30 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin ,**·, edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos lai- mennettiin sitten 130 ml :11a dikloorimetaania, pestiin kahdesti 60 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaatti-liuosta ja yhdistetyt vesif aasit uutettiin kerran 50 . : 35 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pes- » 26 113264 tiin 70 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy liuotettiin 60 ml:aan vedetöntä dimetyy-liformamidia, siihen lisättiin 0,55 g (8,46 mmol) natrium-5 atsidia ja reaktioseosta sekoitettiin 15 tuntia 80 °C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 80 ml:aan puolikyllästettyä natriumkloridiliuosta ja se uutettiin kahdesti 80 ml:11a di-etyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 80 ml:11a vettä ja kerran 80 ml:11a kyllästettyä nat-10 riumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (etyyliase-taatti/tolueeni, 1:1). Saatiin 1 g (83 %) (RS )-1-(2-atsi-dopropyyli)-7-metoksi-3-metyyli-1,4-dihydroindeno[2,1-c]-15 pyratsolia heikosti ruskeana öljynä.

c) 1,1 g (3,88 mmol) (RS )-1-(2-atsidopropyyli)-7-metoksi-3-metyyli-l,4-dihydroindeno[2,1-c]pyratsolia liuotettuna 60 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin kaksi tuntia 110 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin 20 pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saatu väritön öljy liuotettiin 120 ml:aan vedetöntä dietyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin

t f I

*. , samalla sekoittaen liuos, jossa oli 450 mg (3,88 mmol) * fumaarihappoa 5 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 15 25 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suo- i · » i V datettiin talteen. Saatiin 1,2 g (83 %) (RS )-2-(7-metoksi- ·,· · 4-metyyli-l, 4-dihydroindeno[2,1-c]pyratsol-l-yyli )-1-me- :i : tyylietyyliamiinifumaraattia (1:1), sp. 184 °C.

Esimerkki 9 30 a) Liuosta, jossa oli 4,54 g (20,6 mmol) 2-metoksi-

• I

karbonyyli-6-metoksi-l-indanonia, 2,3 g (25,5 mmol) (RS)-

4 I

l-hydratsino-2-propanolia ja 150 mg p-tolueenisulfonihap-*· "< poa 150 ml:ssa vedetöntä tolueenia, refluksoitiin neljä • ; tuntia vedenerottimella. Kun reaktioseos oli haihdutettu : 35 vakuumissa, se liuotettiin etanoliin ja saostunut kiinto- t 27 112264 aine suodatettiin pois. Suodos väkevöitiin ja puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (dikloorime-taani/metanoli, 9:1). Saatiin 2,44 g (46 %) (RS )-1-(7-me-toksi-1,4-dihydroindeno[2, l-c]pyratsol-3-on-l-yyli )propan-5 2-olia ruskeana öljynä, joka käytettiin suoraan seuraavas-sa reaktiossa.

b) Liuokseen, jossa oli 2,44 g (9,37 mmol) (RS)-l-(7-metoksi-l,4-dihydroindeno[2,1-c]pyratsol-3-on-l-yyli)-propan-2-olia 80 ml:ssa vedetöntä dietyylieetteriä ja 50 10 ml:ssa vedetöntä metanolia, lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 0,79 g (18,8 mmol) diatsometaania 56 ml:ssa vedetöntä dietyylieetteriä. Seosta sekoitettiin 15 tuntia huoneenlämpötilassa ja haihdutettiin vakuumissa. Saatiin 2,08 g (81 %) (RS)-1-(3,7-dimetoksi-l,4-dihydroin- 15 deno[2,1-c]pyratsol-l-yyli)propan-2-olia ruskeana kiinto aineena, joka käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa.

c) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa oli 2,08 g (7,6 mmol) (RS)-l-(3,7-dimetoksi-l,4-di-hydroindeno[2,1-c]pyratsol-l-yyli)propan-2-olia ja 4,3 ml 20 (30,4 mmol) trietyyliamiinia 60 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 1,21 ml (15,2 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin *, edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos lai- '* mennettiin sitten 150 ml:11a dikloorimetaania, pestiin t > 25 kahdesti 100 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaatti- « · » • ’,· liuosta ja yhdistetyt vesif aasit uutettiin kerran 50 j,j | ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pes- tiin 100 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kui- t vattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa.

;V. 30 Saatu ruskea öljy liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä dimetyy- liformamidia, siihen lisättiin 1 g (15,4 mmol) natriumat-

» V

• sidia ja reaktioseosta sekoitettiin 20 tuntia 70 °C:ssa.

*. Jäähtynyt seos kaadettiin 80 ml:aan puolikyllästettyä nat- • * riumkloridiliuosta ja se uutettiin kahdesti 80 ml:11a di- , : 35 etyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin ker- 113264 28 ran 80 miellä vettä ja kerran 100 miellä kyllästettyä nat-riumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (etyyliase-5 taatti/tolueeni, lei). Saatiin 1,11 g (49 %) (RS )-1-(2-at-sidopropyyli) -3,7-dimetoksi-l, 4-dihydroindeno [ 2,1-c] pyrat-solia heikosti ruskeana öljynä.

c) 1,11 g (3,71 mmol) (RS)-l-(2-atsidopropyyli)- 3,7-dimetoksi-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyratsolia liuotet-10 tuna 60 ml e aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin 1,5 tuntia 110 mge 11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saatu väritön öljy liuotettiin 50 ml e aan vedetöntä dietyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin 15 samalla sekoittaen liuos, jossa oli 430 mg (3,71 mmol) fumaarihappoa 5 mlessa metanolia. Seosta sekoitettiin 15 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 0,56 g (46 %) (RS)-2-(3,7-dime-toksi-1,4-dihydroindeno[2,1-c]pyratsol-l-yyli)-1-metyyli-20 etyyliamiinifumaraattia (1:0,5), sp. 209 °C.

Esimerkki 10 a) Liuosta, jossa oli 1,4 g (8,04 mmol) 2-hydroksi-' [ metyleeni-6-metyyli-l-indanonia, 0,87 g (9,65 mmol) (RS)- '· * l-hydratsino-2-propanolia ja 100 mg p-tolueenisulfonihap- 25 poa 100 ml:ssa vedetöntä tolueenia, refluksoitiin kaksi * tuntia vedenerottimella. Kun reaktioseos oli haihdutettu J : : vakuumissa, se puhdistettiin pylväskromatografisesti sili- : kageelillä (etyyliasetaatti/heksaani, 4:1). Saatiin 1,7 g (93 %) (RS )-1-( 7-metyyli-l, 4-dihydroindeno[2, l-c]pyratsol-30 l-yyli )propan-2-olia keltaisena öljynä, joka käytettiin ,·<·, suoraan seuraavassa reaktiossa.

* * ‘i’ b) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa oli 1,7 g (7,45 mmol) (RS)-l-(7-metyyli-l,4-dihydro-indeno[2,l-c]pyratsol-l-yyli)propan-2-olia ja 4,12 ml 35 (29,7 mmol) trietyyliamiinia 60 ml:ssa dikloorimetaania, 113264 29 lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 1,15 ml (14,8 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin sitten 100 ml:11a dikloorimetaania, pestiin 5 kahdesti 50 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaatti-liuosta ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin kerran 50 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 50 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. 10 Saatu keltainen öljy liuotettiin 40 ml:aan vedetöntä di-metyyliformamidia, siihen lisättiin 0,96 g (14,8 mmol) natriumatsidia ja reaktioseosta sekoitettiin 15 tuntia 70 °C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 100 ml:aan puolikyl-lästettyä natriumkloridiliuosta ja se uutettiin kahdesti 15 100 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 80 ml:11a vettä ja kerran 80 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä 20 (etyyliasetaatti/tolueeni, 1:1). Saatiin 1,38 g (73 %) (RS)-1-(2-atsidopropyyli)-7-metyyli-l, 4-dihydroindeno[2,1-.. c]pyratsolia heikosti keltaisena kiintoaineena, sp. 70 - : *' 72 °C.

* · '· c) 1,38 g (5,45 mmol) (RS )-1-(2-atsidopropyyli)-7- 25 metyyli-1,4-dihydroindeno[2, l-c]pyratsolia liuotettuna 60 • · · : .· ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin kaksi tuntia 140 - mg: 11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pes- : : : tiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saatu väritön öljy liuotettiin 80 ml:aan vedetöntä dietyylieet- |V. 30 teriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla se- • · .···, koittaen liuos, jossa oli 633 mg (5,45 mmol) fumaarihappoa «’ 10 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 15 tuntia huo- * · * * * neenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin *·"· talteen. Saatiin 1,62 g (87 %) (RS)-2-(7-metyyli-l,4-di- 30 113264 hydroindeno[2,l-c]pyratsol-l-yyli)-l-metyylietyyliamiini-fumaraattia (1:1), sp. 205 °C.

Esimerkki 11 a) Liuosta, jossa oli 1,42 g (8,0 mmol) 6-fluori-2-5 hydroksimetyleeni-l-indanonia, 0,87 g (9,65 mmol) (RS)-l- hydratsino-2-propanolia ja 100 mg p-tolueenisulfonihappoa 100 ml:ssa vedetöntä tolueenia, refluksoitiin kaksi tuntia vedenerottimella. Kun reaktioseos oli haihdutettu vakuu-missa, se puhdistettiin pylväskromatografisesti silikagee-10 Iillä (etyyliasetaatti). Saatiin 1,5 g (81 %) (RS )-1-(7-fluori-1,4-dihydroindeno[2,1-c]pyratsol-l-yyli )propan-2-olia keltaisena kiintoaineena, joka käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa.

b) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja 15 jossa oli 1,5 g (6,46 mmol) (RS)-l-(7-fluori-l,4-dihydro- indeno[2,1-c]pyratsol-l-yyli)propan-2-olia ja 3,6 ml (25,8 mmol) trietyyliamiinia 60 mlissa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 1 ml (12,9 mmol) metaa-nisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen 1,5 20 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin sitten 100 ml:11a dikloorimetaania, pestiin kahdesti 50 .. ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja yh- ( distetyt vesifaasit uutettiin kerran 50 ml:11a dikloorime- 'm ’ taania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 50 ml :11a 25 kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium- : V sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu keltainen ·,; · kiintoaine liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä dimetyyliform- : : amidia, siihen lisättiin 0,84 g (12,9 mmol) natriumatsidia ja reaktioseosta sekoitettiin viisi tuntia 90 °C:ssa. i'.'; 30 Jäähtynyt seos kaadettiin 70 ml:aan puolikyllästettyä nat- .·**, riumkloridiliuosta ja se uutettiin kahdesti 100 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin ’· '< kerran 80 ml:11a vettä ja kerran 80 ml:11a kyllästettyä ’·’ · natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja 35 liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdis- t 113264 31 tettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (etyyliasetaatti). Saatiin 1,59 g (96 %) (RS)-1-(2-atsidopropyyli)- 7-fluori-l,4-dihydroindeno[2,1-c]pyratsolia heikosti keltaisena öljynä.

5 c) 1,59 g (6,18 mmol) (RS)-1-(2-atsidopropyyli)-7- fluori-1,4-dihydroindeno[2,1-c]pyratsolia liuotettuna 50 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin 14 tuntia 160 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saatu 10 väritön öljy liuotettiin 100 ml:aan vedetöntä dietyylieet-teriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 717 mg (6,18 mmol) fumaarihappoa 10 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin viisi tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin 15 talteen. Saatiin 1,68 g (78 %) (RS)-2-(7-fluori-1,4-dihyd-roindeno[2, l-c]pyratsol-l-yyli)-1-metyylietyyliamiinifuma-raattia (1:1), sp. 168 - 170 °C.

Esimerkki 12 a) Liuosta, jossa oli 1,4 g (6,8 mmol) 6-fluori-2- 20 hydroksimetyleeni-3,3-dimetyyli-l-indanonia, 0,74 g (8,2 mmol) (RS)-l-hydratsino-2-propanolia ja 100 mg p-tolueeni- .. sulfonihappoa 100 ml:ssa vedetöntä tolueenia, refluksoi- • * · , tiin kaksi tuntia vedenerottimellä. Kun reaktioseos oli '· * haihdutettu vakuumissa, se puhdistettiin pylväskromatogra- *·’. 25 fisesti silikageelillä (etyyliasetaatti/heksaani, 1:4).

* « * i V Saatiin 1,7 g (96 %) (RS)-l-(7-fluori-4,4-dimetyyli-l,4- ·,· · dihydroindeno[2,l-c]pyratsol-l-yyli)propan-2-olia keltai- : : : sena öljynä, joka käytettiin suoraan seuraavassa reak tiossa.

30 b) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa oli 1,7 g (6,5 mmol) (RS)-l-(7-fluori-4,4-dimetyyli- 1,4-dihydroindeno[2,1-c]pyratsol-l-yyli)propan-2-olia ja *. 3,6 ml (26 mmol) trietyyliamiinia 60 ml:ssa dikloorimetaa- • nia, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 1 ml (13 : 35 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin < 32 1 13 2 6 4 edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin sitten 150 ml:11a dikloorimetaania, pestiin kahdesti 70 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaatti-liuosta ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 5 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 70 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu keltainen öljy liuotettiin 40 ml:aan vedetöntä di-metyyliformamidia, siihen lisättiin 0,85 g (13 mmol) 10 natriumatsidia ja reaktioseosta sekoitettiin 15 tuntia 70 °C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 100 ml:aan puolikyl-lästettyä natriumkloridiliuosta ja se uutettiin kahdesti 100 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 100 ml:11a vettä ja kerran 100 ml:11a kyl-15 lästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsul faatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (etyyliasetaatti/tolueeni, 1:1). Saatiin 1,66 g (90 %) (RS )-l - ( 2-atsidopropyyli ) - 7-fluori-4,4-dimetyyli-l, 4-di-20 hydroindeno[2,l-c]pyratsolia keltaisena öljynä.

c) 1,66 g (5,82 mmol) (RS )-1-(2-atsidopropyyli)-7-fluori-4,4-dimetyyli-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyratsolia ·, ] liuotettuna 80 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin 1,5 tuntia 160 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatet-25 tiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin va- : *,· kuumissa. Saatu keltainen öljy liuotettiin 80 ml:aan vede- J ; · töntä dietyylieetteriä, liuos suodatettiin ja siihen li- ; sättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 676 mg (5,82 mmol) fumaarihappoa 10 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitet-j‘.‘. 30 tiin 15 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 1,81 g (83 %) (RS)-2- i » (7-fluori-4,4-dimetyyli-l,4-dihydroindeno[2,1-c]pyratsol-*· "< 1-yyli)-1-metyylietyyliamiinifumaraattia (1:1), sp. 144 - f 146 °C.

33 1 13 2 6 4

Esimerkki 13 a) Liuosta, jossa oli 1,63 g (8 mmol) 2-hydroksime-tyleeni-6-etoksi-l-indanonia, 0,87 g (9,65 mmol) (RS)-l-hydratsino-2-propanolia ja 100 mg p-tolueenisulfonihappoa 5 100 mlrssa vedetöntä tolueenia, refluksoitiin tunnin ajan vedenerottimella. Kun reaktioseos oli haihdutettu vakuu-missa, se puhdistettiin pylväskromatografisesti silikagee-lillä (etyyliasetaatti). Saatiin 2 g (97 %) (RS)-l-(7- etoksi-1,4-dihydroindeno [ 2,1 -c ] pyrat sol -1 -yyl i ) propan- 2 -10 olia keltaisena kiintoainena, joka käytettiin suoraan seu-raavassa reaktiossa.

b) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa oli 2 g (7,7 mmol) (RS)-1-(7-etoksi-l,4-dihydroindeno [2,l-c]pyratsol-l-yyli)propan-2-olia ja 4,3 ml (31 mmol) 15 trietyyliamiinia 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 1,2 ml (15,5 mmol) metaani-sulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen 50 minuuttia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin sitten 130 ml:11a dikloorimetaania, pestiin kahdesti 70 20 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 70 ml:11a , kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium- sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu keltainen 25 öljy liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, i ’,· siihen lisättiin 1 g (15,5 mmol) natriumatsidia ja reak- ·,· j tioseosta sekoitettiin 15 tuntia 75 °C:ssa. Jäähtynyt seos : kaadettiin 80 ml:aan puolikyllästettyä natriumkloridi liuosta ja se uutettiin kahdesti 100 ml:11a dietyylieette-30 riä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 80 ml:11a , vettä ja kerran 80 ml:11a kyllästettyä natriumkloridi- • liuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdu- *· ’ tettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pyl väskromatografisesti silikageelillä (etyyliasetaatti).

„ >13264

Saatiin 2,06 g (94 %) (RS)-1-(2-atsidopropyyli)-7-etoksi- 1,4-dihydroindeno[2,l-c]pyratsolia keltaisena öljynä.

c) 2,05 g (7,2 mmol) (RS)-1-(2-atsidopropyyli)-7-etoksi-1,4-dihydroindeno[2,l-c]pyratsolia liuotettuna 50 5 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin 1,5 tuntia 200 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saatu väritön öljy liuotettiin 100 ml:aan vedetöntä dietyylieet-teriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla se-10 koittaen liuos, jossa oli 836 mg (7,2 mmol) fumaarihappoa 10 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 15 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 2,35 g (87 %) (RS)-2-(7-etoksi-l,4-dihyd-roindeno[2, l-c]pyratsol-l-yyli )-l-metyylietyyliamiinifuma-15 raattia (1:1), sp. 191 °C.

Esimerkki 14 a) Liuosta, jossa oli 1,4 g (7,36 mmol) 2-hydroksi-metyleeni-5-metoksi-l-indanonia, 0,8 g (8,83 mmol) (RS)-l-hydratsino-2-propanolia ja 100 mg p-tolueenisulfonihappoa 20 100 ml:ssa vedetöntä tolueenia, refluksoitiin 1,5 tuntia vedenerottimella. Kun reaktioseos oli haihdutettu vakuumissa, se puhdistettiin pylväskromatografisesti silika-geelillä (etyyliasetaatti/heksaani, 4:1). Saatiin 1,74 g : (97 %) (RS)-l-(6-metoksi-l,4-dihydroindeno[2, l-c]pyratsol- ' 25 1-yyli)propan-2-olia keltaisena öljynä, joka käytettiin i · < : suoraan seuraavassa reaktiossa.

· b) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja ; : : jossa oli 1,74 g (7,12 mmol) (RS )-1-(6-metoksi-l,4-dihyd- roindeno[2,l-c]pyratsol-l-yyli)propan-2-olia ja 3,85 ml :v, 30 (28,5 mmol) trietyyliamiinia 60 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 1,15 ml (14,2 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen 50 minuuttia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin sitten 100 ml:11a dikloorimetaania, pestiin 35 kahdesti 70 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaatti- 113264 35 liuosta ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 70 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa.

5 Saatu keltainen öljy liuotettiin 40 ml:aan vedetöntä dime-tyyliformamidia, siihen lisättiin 0,92 g (14,2 mmol) nat-riumatsidia ja reaktioseosta sekoitettiin viisi tuntia 90 °C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 80 ml:aan puolikyl-lästettyä natriumkloridiliuosta ja se uutettiin kahdesti 10 100 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 80 ml:11a vettä ja kerran 80 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä 15 (etyyliasetaatti/tolueeni, 1:1). Saatiin 1,58 g (82 %) (RS )-1-( 2-atsidopropyyli )-6-metoksi-l, 4-dihydroindeno[2,1-c]pyratsolia heikosti keltaisena öljynä.

c) 1,58 g (5,86 mmol) (RS)-1-(2-atsidopropyyli)-6-metoksi-1,4-dihydroindeno[2,l-c]pyratsolia liuotettuna 50 20 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin kaksi tuntia 160 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saatu ’ väritön Öljy liuotettiin 80 ml:aan vedetöntä dietyylieet- ’· teriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla se- 25 koittaen liuos, jossa oli 680 mg (5,86 mmol) fumaarihappoa • ’,· 10 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 15 tuntia huo- : : neenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 1,81 g (86 %) (RS)-2-(6-metoksi-l,4-di-hydroindeno[2,1-c]pyratsol-1-yyli)-1-metyylietyyliamiini-30 fumaraattia (1:1), sp. 192 - 194 °C.

• I

• » ,*··, Esimerkki 15 a) Liuosta, jossa oli 1,63 g (7,98 mmol) 2-hydrok-

* I

*·: simetyleeni-7-metoksi-l-tetralonia, 0,87 g (9,65 mmol) (RS)-l-hydratsino-2-propanolia ja 100 mg p-tolueenisulfo-35 nihappoa 100 ml:ssa vedetöntä tolueenia, refluksoitiin 1,5 113264 36 tuntia vedenerottimella. Kun reaktioseos oli haihdutettu vakuumissa, se puhdistettiin pylväskromatografisesti si-likageelillä (etyyliasetaatti/heksaani, 1:1). Saatiin 1,52 g (74 %) (RS)-1-(4,5-dihydro-8-metoksi-lH-bents[g]in-5 datsol-l-yyli)propan-2-olia keltaisena öljynä, joka käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa.

b) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa oli 1,52 g (5,88 mmol) (RS)-1-(4,5-dihydro-8-metok-si-lH-bents[g]indatsol-l-yyli)propan-2-olia ja 3,27 ml 10 (23,5 mmol) trietyyliamiinia 60 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain samalla sekoittaen 0,89 ml (11,8 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen 1,5 tuntia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin sitten 100 ml:11a dikloorimetaania, pestiin 15 kahdesti 50 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaatti-liuosta ja yhdistetyt vesifaasit uutettiin kerran 50 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 50 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. 20 Saatu ruskea öljy liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä dimetyy-liformamidia, siihen lisättiin 0,76 g (11,8 mmol) natrium-atsidia ja reaktioseosta sekoitettiin 15 tuntia 85 °C:ssa.

* » · , Jäähtynyt seos kaadettiin 80 ml:aan puolikyllästettyä nat- *· riumkloridiliuosta ja se uutettiin kahdesti 80 ml:11a di- ‘•V 25 etyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin ker- : ran 80 ml:11a vettä ja kerran 80 ml:11a kyllästettyä nat- ·,· · riumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja ! : : liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu ruskea öljy puhdis tettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (etyyliase-30 taatti/tolueeni, 1:1). Saatiin 1 g (60 %) (RS)-l-(2-atsi-dopropyyli )-4,5-dihydro-8-metoksi-lH-bents[g] indatsolia heikosti keltaisena öljynä.

c) 1 g (3,5 mmol) (RS )-1-( 2-atsidopropyyli )-4, 5- ’’ ’ dihydro-8-metoksi-lH-bents[g]indatsolia liuotettuna 50 | 35 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin kaksi tuntia 100 113264 37 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saatu väritön öljy liuotettiin 70 ml:aan vedetöntä dietyylieet-teriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla se-5 koittaen liuos, jossa oli 406 mg (3,5 mmol) furaaarihappoa 10 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 15 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 0,98 g (75 %) (RS)-2-(4,5-dihydro-8-me-toksi-lH-bents[g]indatsol-l-yyli )-l-metyylietyyliamiinifu-10 maraattia (1:1), sp. 174 - 176 °C.

Esimerkki 16 a) Liuosta, jossa oli 0,86 g (3,34 mmol) (RS)-2-(4, 5-dihydro-8-metoksi-lH-bents[g] indatsol-l-yyli )-1-me-tyylietyyliamiinia, 0,56 ml (4 mmol) trietyyliamiinia ja 15 0,56 ml (4 mmol) trifluorietikkahappoetyyliesteristä 60 ml:ssa vedetöntä metanolia, sekoitettiin 50 tuntia huoneenlämpötilassa. Kun liuotin on haihdutettu vakuumissa, jäännös liuotettiin 70 ml:aan vedetöntä dioksaania ja siihen lisättiin 0,8 g (3,5 mmol) DDQ:ta ja seosta refluksoi-20 tiin kolme tuntia. Reaktioseos haihdutettiin sitten vakuumissa ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti ,, silikageelillä (dikloorimetaani/asetoni, 4:1). Saatiin *, , 0,97 g (82 %) (RS)-N-[2-(8-metoksi-lH-bents[g]indatsol-1- "; · yyli)-1-metyylietyyli]trifluoriasetamidia vaaleanruskeana 25 kiintoaineena, joka käytettiin suoraan ilman eri uudel-i ’,· leenkiteytystä seuraavassa reaktiossa.

· b) Seosta, jossa oli 0,97 g (2,76 mmol) (RS)-N-[2- !(! : (8-metoksi-lH-bents[g] indatsol-l-yyli )-l-metyylietyyli] - trifluoriasetamidia ja 1 g (17,5 mmol) kaliumhydroksidia •V. 30 3 ml:ssa vettä ja 50 ml:ssa metanolia, refluksoitiin viisi • « tuntia. Reaktioseos kaadettiin sitten 100 ml:aan 1 N nat-

• I

riumhydroksidiliuosta, se uutettiin kolmesti 100 ml:11a » » t ’· '·’ dietyylieetteriä ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivat- * ‘ tiin magnesiumsulfaatilla. Kun liuos oli haihdutettu va- . ; 35 kuumissa, jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti 113264 38 silikageelillä (dikloorimetaani/metanoli, 9:1). Saatiin 0,62 g (2,43 mmol) keltaista öljyä, joka liuotettiin 50 ml:aan dietyylieetteriä ja siihen lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 280 mg (2,43 mmol) fumaarihappoa 5 5 ml:ssa vedetöntä metanolia. Seosta sekoitettiin vielä 17 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 640 mg (74 %) (RS)-2-(8-metok-si-lH-bents[g]indatsol-l-yyli)-l-metyylietyylifumaraattia (1:0,5), sp. 196 - 198 °C.

10 Esimerkki 17 a) Liuosta, jossa oli 1,6 g (7,83 mmol) 2-hydroksi-metyleeni-6-etoksi-l-indanonia, 0,85 g (9,40 mmol) (S)-l-hydratsino-2-propanolia ja 70 mg p-tolueenisulfonihappoa 80 ml:ssa vedetöntä tolueenia, refluksoitiin kaksi tuntia 15 vedenerottimella. Kun reaktioseos oli haihdutettu vakuu-missa, se puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (etyyliasetaatti). Saatiin 1,73 g (86 %) (S)-l-(7-etoksi-1,4-dihydroindeno[2,1-c]pyratsol-l-yyli )propan-2-olia keltaisena kiintoainena, joka käytettiin suoraan seu- 20 raavassa reaktiossa.

b) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa oli 1,73 g (6,7 mmol) (S)-1-(7-etoksi-l,4-dihydroin- • · , deno[2,1-c]pyratsol-l-yyli)propan-2-olia ja 3,72 ml (26,8 | · mmol) trietyyliamiinia 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisät-

* · I

V·' 25 tiin tipoittain samalla sekoittaen 1,01 ml (13,4 mmol) « · i : ',· metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen • * · 90 minuuttia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin : : ; sitten 130 ml:11a dikloorimetaania, pestiin kahdesti 70 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja yh-jV, 30 distetyt vesifaasit uutettiin kerran 70 ml:11a dikloorime-taania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 70 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium-'· · sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu keltainen * · kiintoaine liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä dimetyyliform- ... ; 35 amidia, siihen lisättiin 0,86 g (13,4 mmol) natriumatsidia 39 113264 ja reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia 90 °C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 80 ml:aan puolikyllästettyä natrium-kloridiliuosta ja se uutettiin kahdesti 100 ml:11a dietyy-lieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 80 5 ml:11a vettä ja kerran 80 ml:11a kyllästettyä natriumklo-ridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu keltainen öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (etyyliasetaatti). Saatiin 1,76 g (93 %) (R)-l-(2-atsidopropyyli)-10 7-etoksi-l,4-dihydroindeno[2,l-c]pyratsolia heikosti keltaisena kiintoainena.

c) 1,76 g (6,21 mmol) (R)-1-(2-atsidopropyyli)-7-etoksi-1,4-dihydroindeno[2,l-c]pyratsolia liuotettuna 100 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin 17 tuntia 180 15 mg:11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pestiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saatu väritön öljy liuotettiin 100 ml:aan vedetöntä dietyylieet-teriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 721 mg (6,21 mmol) fumaarihappoa 20 10 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 15 tuntia huo neenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin .. talteen. Saatiin 2,0 g (86 %) (R)-2-(7-etoksi-l,4-dihydro- I i · *, t indeno[2, l-c]pyratsol-l-yyli )-l-metyylietyyliamiinifuma- i * » * · raattia (1:1), sp. 161 °C.

25 Esimerkki 18 « · » i a) Liuosta, jossa oli 0,5 g (2,45 mmol) 2-hydroksi- • * ·, * metyleeni-6-etoksi-l-indanonia, 0,27 g (2,94 mmol) (R)-l- ; i : hydratsino-2-propanolia ja 50 mg p-tolueenisulfonihappoa 50 ml:ssa vedetöntä tolueenia, refluksoitiin tunnin ajan 30 vedenerottimella. Kun reaktioseos oli haihdutettu vakuu- • » * t ,···. missä, se puhdistettiin pylväskromatograf isesti silikagee- • Iillä (etyyliasetaatti). Saatiin 0,49 g (77 %) (R)-1-(7- *· etoksi-1,4-dihydroindeno[2, l-c]pyratsol-l-yyli )propan-2- * ' olia keltaisena kiintoainena, joka käytettiin suoraan seu- ... : 35 raavassa reaktiossa.

. I

113264 40 b) Liuokseen, joka oli jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa oli 0,49 g (1,9 mmol) (R)-1-(7-etoksi-l,4-dihydroin-deno[2,l-c]pyratsol-l-yyli)propan-2-olia ja 1,06 ml (7,6 mmol) trietyyliamiinia 30 ml:ssa dikloorimetaania, lisät-5 tiin tipoittain samalla sekoittaen 0,29 ml (3,79 mmol) metaanisulfonyylikloridia ja seosta sekoitettiin edelleen 50 minuuttia tässä lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin sitten 100 ml:11a dikloorimetaania, pestiin kahdesti 50 ml:11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja yh-10 distetyt vesifaasit uutettiin kerran 50 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 70 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Saatu keltainen kiintoaine liuotettiin 25 ml:aan vedetöntä dimetyyliform-15 amidia, siihen lisättiin 0,25 g (3,8 mmol) natriumatsidia ja reaktioseosta sekoitettiin 22 tuntia 70 °C:ssa. Jäähtynyt seos kaadettiin 70 ml:aan puolikyllästettyä natriumkloridiliuosta ja se uutettiin kahdesti 70 ml:11a dietyy-lieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kerran 20 50 ml:11a vettä ja kerran 50 ml:11a kyllästettyä natrium kloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuos haihdutettiin vakuumissa. Saatu keltainen öljy puhdistet- , tiin pylväskromatografisesti silikageelillä (etyyliase- * · * ; / taatti). Saatiin 0,53 g (99 %) (S)-l-(2-atsidopropyyli)- '*'·* 25 7-etoksi-l, 4-dihydroindeno[2, l-c]pyratsolia heikosti kel- * . ‘ täisenä kiintoainena.

!,* * c) 0,53 g (1,87 mmol) (S)-l-(2-atsidopropyyli )-7- v i etoksi-1,4-dihydroindeno[2,l-c]pyratsolia liuotettuna 25 ml:aan vedetöntä etanolia hydrogenoitiin 1,5 tuntia 55 30 mg: 11a platinaoksidia. Katalyytti suodatettiin pois, pes- .···. tiin etanolilla ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saatu väritön öljy liuotettiin 50 ml:aan vedetöntä dietyylieet-*· teriä, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin samalla se- • 1 koittaen liuos, jossa oli 217 mg (1,87 mmol) fumaarihappoa 35 10 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitettiin 15 tuntia huo- 41 113264 41 neenlämpötilassa ja sitten valkoiset kiteet suodatettiin talteen. Saatiin 0,54 g (77 %) (S)-2-(7-etoksi-l,4-dihyd-roindeno[2, l-c]pyratsol-l-yyli )-l-metyylietyyliamiinifuma-raattia (1:1), sp. 157 °C.

5 Esimerkki A

Valmistetaan tavanomaiseen tapaan tabletteja, joilla on seuraava koostumus: mg/tabletti

Vaikuttava aine 100 10 Laktoosipulveri 95

Maissitärkkelys valkoinen 35

Polyvinyylipyrrolidoni 8

Na-karboksimetyylitärkkelys 10

Magnesiumstearaatti 2 15 Tabletin paino 250

Esimerkki B

Valmistetaan tavanomaiseen tapaan tabletteja, joilla on seuraava koostumus: mg/tabletti 20 Vaikuttava aine 200

Laktoosipulveri 100

Maissitärkkelys valkoinen 64 [ Polyvinyylipyrrolidoni 12

Na-karboksimetyylitärkkelys 20 *.V 25 Magnesiumstearaatti 4 i » · * *, Tabletin paino 400 • »

·,· · Esimerkki C

:T: Valmistetaan kapseleita, joilla on seuraava koos tumus : 30 mg/tabletti ,···, Vaikuttava aine 50

I I

*' Laktoosi kiteinen 60

Mikrokiteinen selluloosa 34 ‘" ‘ ‘: Talkki 5 35 Magnesiumstearaatti 1 V, Kapselin täyttöpaino 150 113264 42

Vaikuttava aine, jolla oli sopiva hiukkaskoko, kiteinen laktoosi ja mikrokiteinen selluloosa sekoitettiin homogeenisesti toistensa kanssa, seulottiin ja sen jälkeen lisättiin seokseen talkkia ja magnesiumstearaattia. Lopul-5 linen seos täytettiin kovagelatiinikapseleihin, joilla oli sopiva koko.

» ia * · · * #

Claims

1. Yhdisteet, joilla on seuraava yleinen kaava t Re k/~VN B r’ Ιγ* nh2 5 jossa R1 - R4 tarkoittavat kukin vetyä, hydroksia, halogeenia, alempaa alkyyliä, alempaa alkoksia tai fenyyliä; R5 tarkoittaa alempaa alkyyliä;

10 R6 tarkoittaa vetyä, alempaa alkyyliä tai alempaa alkoksia; X on - (CR7R8) n- tai -CH=CH-; R7 ja R8 tarkoittavat vetyä tai alempaa alkyyliä; ja n on 1 tai 2, • * » ,·, ; 15 sekä yleisen kaavan I mukaisten emäksisten yhdis- teiden happojen kanssa muodostamat farmaseuttisesti hyväk- ’ syttävät suolat. • · «

2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset yhdisteet, t u n- • i · :··’ · n e t u t siitä, että R5 tarkoittaa metyyliä. V * 20

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaiset yhdisteet, tunnetut siitä, että R2 tarkoittaa metyyliä tai metoksia, X on -CH2- tai -C(CH3)2- ja R1, R3, R4 ja R6 tar- koittavat vetyä.

. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on • t » ! 25 (RS)-2 -(7-metoksi-l,4-dihydroindeno[2,1-c]pyratsol-1-yyli)- , 1-metyylietyyliamiinifumaraatti (1:1), (S) -2- (7-metoksi-l, 4-dihydroindeno [2,1-c] pyratsol-1-yyli)-1-metyylietyyliamiinifumaraatti (1:1), 113264 (S)-2 - (4,4,7-trimetyyli-1,4-dihydroindeno[2,1-c] -pyratsol-l-yyli)-1-metyylietyyliamiinifumaraatti (1:1), (S)-2 -(7-metoksi-4,4-dimetyyli -1,4-dihydroindeno-[2,1-c]pyratsol-l-yyli)-1-metyylietyyliamiinifumaraatti (1:1), 5 (RS)-2-(7-metoksi-4,4-dimetyyli-1,4-dihydroindeno- [2,1-c]pyratsol-l-yyli)-1-metyylietyyliamiinifumaraatti (1:1), (RS)-2 -(7-etoksi-l,4-dihydroindeno[2,1-c]pyratsol-l-yyli) -1-metyylietyyliamiinifumaraatti (1:1), (R)-2-(7-metoksi-l,4-dihydroindeno[2,1-c]pyratsol-10 1-yyli)-1-metyylietyyliamiinifumaraatti (1:1), (RS)-2-(8-metoksi-lH-bents[g] indatsol-1-yyli)-1-metyylietyyliamiinifumaraatti (1:0,5) .

5. Yhdisteet, joilla on seuraava yleinen kaava R4 *^13— R2 \ 1 R1 k^R5 R9 i · n ,·. : 15 : jossa R1 - R6 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuk- • · · : *.* sessa 1, ja R9 tarkoittaa atsidiryhmää, hydroksiryhmää, ·,· « asetyyliaminoryhmää tai tri f luoriasetyyl iamino ryhmää. 20

6. Lääkeaine, tunnettu siitä, että se si sältää jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukaisen yhdisteen ja terapeuttisesti inerttiä kantaja-ainetta, erityisesti • I .···, käytettäväksi hoidettaessa tai ehkäistäessä keskushermos- *’ tollisia häiriöitä, kuten masennusta, bipolaarisia häiri- 25 öitä, ahdistustiloja, uni- ja seksuaalihäiriöitä, psy- ·” kooseja, jakomielitautia, migreeniä ja muita päänsärkyyn tai muunlaiseen särkyyn liittyviä tiloja, persoonalli-suushäiriöitä, tai obsessiivis-kompulsiivisia häiriöitä, 45 113 2 6 4 sosiaalisia fobioita tai paniikkikohtauksia, elimellisiä mielenterveyshäiriöitä, lapsuusiässä esiintyviä mielenterveydellisiä häiriöitä, väkivaltaisuutta, iästä johtuvia muistihäiriöitä ja käyttäytymishäiriöitä, riippuvuutta, 5 liikalihavuutta, syömähimoa jne.; traumasta, halvauskohta-uksesta, neurodegeneratiivisistä sairauksista jne. johtuvia hermoston vaurioita; verisuonitautihäiriöitä, kuten korkeaa verenpainetta, verisuonitukosta, halvauskohtausta jne. ja ruuansulatustiehyeiden häiriöitä, kuten ruuansula-10 tustiehyeiden liikkuvuuden toimintahäiriöitä.

7. Menetelmä jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka yleinen kaava on 15 R4 r6 yj—K s" - L.* R91 I : Ha : jossa R1 - R6 tarkoittavat samaa kuin patenttivaa- ·'· ; timuksessa 1 ja R91 tarkoittaa atsidiryhmää, asetyyli- • aminoryhmää tai trif luoriasetyyliaminoryhmää, muutetaan » * * * 20 kaavaa I vastaavaksi aminoyhdisteeksi, ja « · · b) haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen .. , yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuo- läksi.

8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukaisten yh- * t ; 25 disteiden käyttö lääkeaineen valmistamiseksi, joka sovel- ·;·*: tuu erityisesti keskushermostollisten häiriöiden, kuten masennuksen, bipolaaristen häiriöiden, ahdistustilojen, , uni- ja seksuaalihäiriöiden, psykoosien, jakomielitaudin, 46 113264 migreenin ja muiden päänsärkyyn tai muunlaiseen särkyyn liittyvien tilojen, persoonallisuushäiriöiden, tai obses-siivis-kompulsiivisten häiriöiden, sosiaalisten fobioiden tai paniikkikohtauksien, elimellisten mielenterveyshäiri-5 öiden, lapsuusiässä esiintyvien mielenterveydellisten häiriöiden, väkivaltaisuuden, iästä johtuvien muistihäiriöiden ja käyttäytymishäiriöiden, riippuvuuden, liikalihavuuden, syömähimon jne.; traumasta, halvauskohtauksesta, neu-rodegeneratiivisistä sairauksista jne. johtuvien hermoston 10 vaurioiden; verisuonitautihäiriöiden, kuten korkean verenpaineen, verisuonitukoksen, halvauskohtauksen, ja ruuansu-latustiehyeiden häiriöiden, kuten ruuansulatustiehyeiden liikkuvuuden toimintahäiriöiden hoitoon ja ehkäisyyn. • * · • * · • · • * · • * · * * » » * » * * · • » * · * » • * · * I · ♦ » » · I » I 47 1 13 2 64