FI110942B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fluoritaksolien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fluoritaksolien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI110942B
FI110942B FI933017A FI933017A FI110942B FI 110942 B FI110942 B FI 110942B FI 933017 A FI933017 A FI 933017A FI 933017 A FI933017 A FI 933017A FI 110942 B FI110942 B FI 110942B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
fluoro
oac
taxol
Prior art date
Application number
FI933017A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI933017A (fi
FI933017A0 (fi
Inventor
John K Thottathil
Ivan D Trifunovich
David J Kucera
Jerzy Golik
Dolatrai Vyas
Henry Wong
Vittorio Farina
Shu-Hui Chen
Michael A Poss
Joydeep Kant
J J Kim Wright
Jerome L Moniot
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/029,819 external-priority patent/US5254580A/en
Priority claimed from US08/062,687 external-priority patent/US5294637A/en
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
Publication of FI933017A0 publication Critical patent/FI933017A0/fi
Publication of FI933017A publication Critical patent/FI933017A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI110942B publication Critical patent/FI110942B/fi

Links

Classifications

    • H—ELECTRICITY
    • H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • H05K—PRINTED CIRCUITS; CASINGS OR CONSTRUCTIONAL DETAILS OF ELECTRIC APPARATUS; MANUFACTURE OF ASSEMBLAGES OF ELECTRICAL COMPONENTS
    • H05K1/00—Printed circuits
    • H05K1/16—Printed circuits incorporating printed electric components, e.g. printed resistor, capacitor, inductor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6551—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a four-membered ring
    • C07F9/65512—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a four-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L21/00—Processes or apparatus adapted for the manufacture or treatment of semiconductor or solid state devices or of parts thereof
    • H01L21/02—Manufacture or treatment of semiconductor devices or of parts thereof
    • H01L21/04—Manufacture or treatment of semiconductor devices or of parts thereof the devices having potential barriers, e.g. a PN junction, depletion layer or carrier concentration layer
    • H01L21/48—Manufacture or treatment of parts, e.g. containers, prior to assembly of the devices, using processes not provided for in a single one of the subgroups H01L21/06 - H01L21/326
    • H01L21/4814—Conductive parts
    • H01L21/4821—Flat leads, e.g. lead frames with or without insulating supports
    • H01L21/4839—Assembly of a flat lead with an insulating support, e.g. for TAB
    • H—ELECTRICITY
    • H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • H05K—PRINTED CIRCUITS; CASINGS OR CONSTRUCTIONAL DETAILS OF ELECTRIC APPARATUS; MANUFACTURE OF ASSEMBLAGES OF ELECTRICAL COMPONENTS
    • H05K1/00—Printed circuits
    • H05K1/02—Details
    • H05K1/03—Use of materials for the substrate
    • H05K1/0306—Inorganic insulating substrates, e.g. ceramic, glass
    • H—ELECTRICITY
    • H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • H05K—PRINTED CIRCUITS; CASINGS OR CONSTRUCTIONAL DETAILS OF ELECTRIC APPARATUS; MANUFACTURE OF ASSEMBLAGES OF ELECTRICAL COMPONENTS
    • H05K1/00—Printed circuits
    • H05K1/02—Details
    • H05K1/09—Use of materials for the conductive, e.g. metallic pattern
    • H05K1/092—Dispersed materials, e.g. conductive pastes or inks
    • H—ELECTRICITY
    • H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • H05K—PRINTED CIRCUITS; CASINGS OR CONSTRUCTIONAL DETAILS OF ELECTRIC APPARATUS; MANUFACTURE OF ASSEMBLAGES OF ELECTRICAL COMPONENTS
    • H05K3/00—Apparatus or processes for manufacturing printed circuits
    • H05K3/40—Forming printed elements for providing electric connections to or between printed circuits
    • H05K3/403—Edge contacts; Windows or holes in the substrate having plural connections on the walls thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Computer Hardware Design (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • Power Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

110942
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fluoritaksolien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää yhdisteiden val-5 mistamiseksi, joilla on kasvainten vastaisia vaikutuksia. Tämä keksintö koskee myös välituotteita, jotka soveltuvat sellaisten yhdisteiden valmistukseen, joilla on kasvainten vastaisia vaikutuksia.
Taksoli eristettiin ensimmäisen kerran länsival-10 tioissa kasvavan marjakuusen Taxus brevifolia Nutt (Taxa-ceae) rungon kuoresta ja sillä on seuraava rakenne (2'-, 7-, 10- ja 13-asema merkitty):
f, OAC 0 OH
is Jk rjh V-W3!’ c6H5^ p 9, ) ( Γ1
C (H 0 """'V
Ϊ HO i ftc 20 C 0 C e H s
National Cancer Instituten (NCI) rahoittamissa kliinisissä kokeissa taksolilla on antanut lupaavia tuloksia kamppailussa pitkälle kehittyneitä munasarjasyöpä-, rintasyöpä-25 ja muita syöpätapauksia vastaan. Taksoli on hiljattain hyväksytty munasarjan metastaattisen karsinooman hoitoon.
Taksoli on antimitoottisten lääkeaineiden joukossa ainutlaatuinen siinä suhteessa, että se edistää stabiilien mikrotubulusten muodostumista tubuliinista jopa muuten 30 epäsuotuisissa olosuhteissa. Lääkeaine sitoutuu mikrotubu-luksiin ja stabiloi ne depolymeroitumista vastaan rikkoen , siten tubuliini-mikrotubulustasapainon ja estäen siis mi toosia. Taksolin vaikutusmekanismiin, toksikologiaan, kliiniseen tehoon jne. liittyviä katsauksia on esitetty 35 monissa artikkelissa, kuten esimerkiksi Rowinskyn et ai.
110942 2 artikkelissa "Taxol: A Novel Investigational Antimicro tubule Agent", J. Natl. Cancer Inst. 82 (1990) 1247.
Sen jälkeen kun kyseinen huomattava teho syöpien hoidossa havaittiin, monet laboratoriot ovat käynnistäneet 5 ohjelmia taksolin analogien kehittämiseksi hakiessaan parempia farmakologisia profiileja. Sellaisten ohjelmien ulkopuolella löydettiin taksoteeri, jonka kaava on 10 tBuo^^p 0 c6«s'^’yS'.......\
H HO I AC
0 15 C0C6H5 ja jonka on raportoitu olevan yhtä tehokas kuin taksoli mikrotubulusten muodostumisen edistämisessä ja suunnilleen kaksi kertaa niin sytotoksinen. Tutustukaa artikkeleihin "Biologically Active Taxol Analogues with Deleted A-Ring 20 Side Chain Substituents and Variable C-2' Configurations", J. Med. Chem. 34 (1991) 1176, ja "Relationships between the Structure of Taxol Analogues and Their Antimitotic Activity", J. Med. Chem. 34 (1991) 992.
Viime vuosina fluorin liittäminen farmakologisesti 25 aktiivisiin yhdisteisiin on johtanut eräiden selittämättömien ja odottamattomien tulosten havaitsemiseen. [Laajan katsauksen biologisesti aktiivisten organofluoriyhdistei-den valmistuksessa tapahtuneisiin edistysaskeliin saamiseksi tutustukaa artikkeliin "Advances in the Preparation 30 of Biologically Active Organofluorine Compounds", Tetra-hedron 43 (1987), nro 14, 3123.] Tämän keksinnön päämääränä on tarjota käytettäviksi fluorattuja taksoleja sekä niiden johdannaisia.
110942 3 Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten fluorattujen taksolijohdannaisten valmistamiseksi, joka vastaa kaavaa I, 5 \ = tfNH O C\l_/ ÖH ^K/\x° un OAc ίο ϊ OCOCgHg jossa R1 on ryhmä -C0R2, jossa Rz on ryhmä RO- tai R;
Rg on Ci-6-alkyyli-, C2-6~alkenyyli-, C2-6~alkynyyli- tai 15 C3-6~sykloalkyyliryhmä tai ryhmä, jonka kaava on -W-Rx, jossa W on sidos, C2-6~alkeenidiyyliryhmä tai ryhmä -(CH2)t-, jossa t on 1 - 6, ja Rx on naftyyli-, furyyli-, tienyyli- tai fenyyliryhmä ja lisäksi Rx voi haluttaessa olla substituoitu 1-3 samanlaisella tai erilaisella Ci-6-20 alkyyli-, Ci-6-alkoksyyli- tai CF3-ryhmällä tai halogeenilla; R2 on H tai ryhmä -OCOR, -OH, -OR, -0S02R, -OCONR°R, -OCONHR, -0C00(CH2)tR tai -OCOOR; ja kumpikin ryhmistä R ja R° on itsenäisesti Ci-6-alkyyli-, 25 C2-6~alkenyyli-, C3-6~sykloalkyyli-, C2-6~alkynyyli- tai fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu 1-3 samanlaisella tai erilaisella Ci-6-alkyyli-, Ci_6-alkoksyyli-tai CF3-ryhmällä tai halogeenilla.
Keksintö koskee edelleen välituotteita, jotka ovat 30 käyttökelpoisia valmistettaessa kaavan I mukaisia fluorat-tuja taksoleja.
110942 4
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) yhdisteen, joka vastaa kaavaa (IV), 5 OAc O p
CHj y-{ chJ
MO.....IV
10 HO! Ξ : OAc ÖCOCgHs jossa M on ryhmään IA tai IIA kuuluvan metallin kationi, 15 annetaan reagoida yhdisteen kanssa, joka vastaa kaavaa (XV) , R3 O,, β9 xv
20 O R
jossa R3 on tavanomainen hydroksyylinsuojausryhmä, jolloin saadaan yhdiste, joka vastaa kaavaa (V),
OAc j? F
R1 NH O ^ \ r9'^T^'°.....V; ör3 h .λ/° 30 HO : § ; OAc n · Z.
OCOCgHg tai 35 b) yhdisteen, joka vastaa kaavaa (XXXI), 110942 5
R\ /? “H
R-yH o Cxl)^\p\
R9^i^° \ Xo^kA XXXI
5 5r3 y\/ ~H -\^° H0 ! Sac 0COC6Hs jossa Rm on ryhmä -OCOR, -0S02R, -OCONR°R, -OCONHR, -OCOO- 10 (CH2)tR tai -OCOOR, annetaan reagoida dietyyliaminorikki-trifluoridin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, joka vastaa kaavaa (XXXII), RJH o p 15 R1 NH O Cy» } r9^Y^"0 / XXXII; öhi HO : Ξ : OAc 20 = OCOCgHg tai c) yhdisteen, joka vastaa kaavaa (XI),
F OH
25 R1NH O C^3 i
.....(y'CH‘ J XI
i \ / 'ΌΗ,Λ^χΛ λ± or3 /k./ ^ HO = : ÖAc 30 i OCOCgHg annetaan reagoida dietyyliaminorikkitrifluoridin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, joka vastaa kaavaa (XII), 35 110942 6
/? F
R'blH O
: ll / \
.....( XcJkA
5 ör3 XII; H0 | OAc ÖCOCgHg tai 10 d) yhdisteen, joka vastaa kaavaa (VII), RO. ,? OH R’NH O *^» y is .....\ VI1 ÖR3 ft H0 : 1« : OAc ÖCOCgHg 20 annetaan reagoida dietyyliaminorikkitrifluoridin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, joka vastaa kaavaa (XIV).
R3° P f R1 NH O °ft3 yi ^ .....XXXX xiv ÖR3 * / \/ f· j Sao 30 e^OCsH, I t
Kaavan I mukaisen fluoratun taksolin valmistus voidaan toteuttaa monin eri menetelmin. Seuraavat syntee-sikuvaukset ja erikoisesimerkit on tarkoitettu yksinomaan 35 valaisuksi eikä niitä pidä käsittää niin, että ne rajoit- ^q9A2 7 taisivat mitenkään tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamista muilla menetelmillä.
Yhdessä suoritusmuodossa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistukseen voidaan käyttää kaavion I mukaista 5 menetelmää. Kaaviossa I taksolin, jonka 2'-hydroksyyliryh-mä on suojattu ja joka vastaa kaavaa II, annetaan reagoida dietyyliaminorikkitrifluoridin (DAST) kanssa, jolloin saadaan kaavan XXV mukaisen 8-demetyyli-7,8-syklopropatakso-lijohdannaisen (tai yksinkertaisesti 7,8-syklopropatakso-10 lijohdannaisen) lisäksi 7-a-fluoritaksolijohdannaista, joka vastaa kaavaa III (vaihe a) . Vaiheen a reaktio voidaan toteuttaa monissa eri liuotteissa, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, dikloorimetaanissa, dietyylieette-rissä, tolueenissa, 1,1-dimetoksietaanissa (MDE) tms. tai 15 niiden yhdistelmässä/seoksessa. On yleisesti havaittu, että toteutettaessa vaihe a THF:n ja dietyylieetterin seoksessa tai tolueenin ja tetrahydrofuraanin suhteen ollessa noin 10:1 - 8:1 kyetään saavuttamaan korkeampi 7-a-fluoritaksolin III suhde 7,8-syklopropataksoliin XXV. Täs-20 sä yhteydessä käytettynä R3 on tavanomainen hydroksyylin-suojausryhmä. Kaavan III mukainen yhdiste voidaan erottaa kaavan XXV mukaisesta yhdisteestä, tai niiden seosta voidaan käyttää erottamattona vaiheessa b ja tuote I1 voidaan erottaa vaiheen b jälkeen yhdisteestä XXVI. Yhdisteiden . 25 erotus voidaan toteuttaa millä tahansa tavanomaisella puh- distustekniikalla, jota ammattimiehet normaalisti käyttävät. Erotusmenetelmiin kuuluvat kromatografia, jakokitey-tys jne. Yksi erityisen sopiva menetelmä erotukseen on HPLC (suurpainenestekromatografia).
30 Tässä käytettyinä tavanomaiset hydroksyylinsuo- . ' jausryhmät (tai yksinkertaisesti hydroksyylinsuojausryh- mät) ovat ryhmiä, joita voidaan käyttää salpaankaan tai suojaamaan funktionaalinen hydroksyyliryhmä, ja ne ovat ammattimiehille tuttuja. Mainitut ryhmät ovat edullisesti 35 ryhmiä, jotka voidaan poistaa sellaisin menetelmin, jotka 110942 8 eivät aiheuta molekyylin loppuosan merkittävää tuhoutumista. Esimerkkejä sellaisista helposti poistettavissa olevista hydroksyylinsuojausryhmistä ovat klooriasetyyli-, metoksimetyyli-, 2,2,2-trikloorietoksimetyyli-, 2,2,2-tri-5 kloorietoksikarbonyyli- (tai yksinkertaisesti trikloori-etoksikarbonyyli-), tetrahydropyranyyli-, tetrahydrofura-nyyli-, t-butyyli-, bentsyyli-, p-nitrobentsyyli-, p-metoksibentsyyli-, difenyylimetyyli-, tri-Ci-6-alkyylisi-lyyli- ja trifenyylisilyyliryhmä sekä vastaavat. Muita 10 sopivia suojausryhmiä, joita voidaan käyttää, on esitetty teoksen Theodora W. Greene ja Peter G. M. Wuts, Protecting r Groups in Organic Synthesis, 2. painos, John Wiley & Sons, 1991, luvussa 2. Erityisen edullinen suojausryhmä kaavan II mukaisiin yhdisteisiin on bentsyylioksikarbonyyliryhmä, 15 joka voidaan poistaa kätevästi katalyyttisellä hydrauksel-la, tai tri-Ci-e-alkyylisilyyliryhmä, joka voidaan poistaa fluoridi-ionin avulla.
Toisessa suoritusmuodossa yhdiste, joka vastaa kaavaa I2, voidaan valmistaa kaavion II mukaisella 20 menetelmällä. Kaaviossa asemassa C13 sijaitseva sivuketju poistetaan kaavan I1 mukaisesta yhdisteestä jollakin pel-j kistävällä aineella, kuten esimerkiksi tetrabutyyli- i ammoniumboorihydridillä, jolloin saadaan 7-oc-fluori-bakka- tiini III, joka vastaa kaavaa IV (vaihe a). Atsetidinonin 25 XV annetaan sen jälkeen reagoida kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa vaiheessa b. Kaavan XV mukainen atseti-dinonien yleinen ryhmä on tunnettu. Niiden synteeseistä tai niiden esiasteiden synteeseistä ovat raportoineet esimerkiksi Holton EP-hakemusjulkaisussa 0 400 971 A2, 30 joka on julkaistu 5. joulukuuta, ja myös EP- • hakemusjulkaisuissa 0 534 709 Ai, 0 534 708 AI ja • « 0 534 707 AI, jotka kaikki on julkaistu 31. maaliskuuta 1993; Ojima et ai. julkaisuissa Tetrahedron 48 (1992), nro 34, 6985 - 7012, Journal of Organic Chemistry 56 (1991) 35 1681 - 1683 ja Tetrahedron Letters 33 (1992), nro 39, a 110942 9 5737 - 5740; Brieva et ai. julkaisussa Journal of Organic Chemistry 58 (1993) 1068 - 1075; ja Palomo et ai.
julkaisussa Tetrahedron Letters 31 (1990), nro 44, 6429 -6432, jotka kaikki yhdeksän julkaisua mainitaan tässä 5 kokonaisuudessaan viitteinä. Menetelmät, joita voidaan soveltaa muunnelmiin muiden sellaisten atsetidinonien valmistamiseksi, jotka kuuluvat kaavan XV piirin mutta joita ei ole esitetty nimenomaisesti tässä tai edellä mainituissa yhdeksässä lähteessä ja joista ei ole ra-10 portoitu muualla, ovat jokaiselle ammattimiehelle selviä.
EP-hakemusjulkaisuissa 0 400 971 A2, 0 534 709 AI, 0 534 708 Ai ja 0 534 707 AI sekä julkaisuissa Tetrahedron 48 (1992), nro 34, 6985 - 7012 on kuvattu myös menetelmiä, joissa kaavan XV mukaiseen ryhmään kuuluvien atsetidino-15 nien annetaan reagoida bakkatiini III -johdannaisten C13-hydroksyyliryhmän kanssa tai niiden metallialkoksidin kanssa sellaisten taksolin analogien aikaansaamiseksi, jotka sisältävät asemassa C13 erilaisia sivuketjuja. Kaavion II vaiheessa b on edullista muuntaa 13-asemassa si-20 jaitsevaan hiileen (merkitty tähdellä) sitoutunut hydrok-syyliryhmä ennen kytkentää metallialkoksidiksi. Mainitun metallialkoksidin metallikationi on edullisesti ryhmään IA tai IIA kuuluva metalli. Haluttu metallialkoksidi voidaan muodostaa antamalla kaavan IV mukaisen yhdisteen reagoida 25 voimakkaan metalliemäksen kanssa, kuten esimerkiksi li-tiumdi-isopropyyliamidin, Ci-6-alkyylilitiumin, litiumbis-(trimetyylisilyyli)amidin, fenyylilitiumin, natriumhydri-din, kaliumhydridin, litiumhydroksidin tai muun vastaavan emäksen kanssa. Esimerkiksi haluttaessa litiumalkoksidi 30 voidaan kaavan IV mukaisen yhdisteen antaa reagoida n-bu-• tyylilitiumin kanssa inertissä liuotteessa, kuten esimer kiksi tetrahydrofuraanissa. Ryhmän R3 poistaminen kaavan V mukaisesta yhdisteestä vaiheessa c tuottaa tulokseksi kaavan I3 mukaisen yhdisteen. Kun R3 on tri-Ci-6-alkyylisilyy-35 liryhmä, kuten esimerkiksi trietyylisilyyliryhmä, se voi- 110942 10 daan poistaa fluoridi-ionin avulla tai mineraalihapolla alkoholissa tai asetonitriilissä. Poisto fluoridi-ionin avulla toteutetaan inertissä liuotteessa, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, dikloorimetaanissa, 1,4-dioksaa-5 nissa, DMF:ssa, klorof roinissa tai muussa vastaavassa liuotteessa, ja edullisesti reaktion väliaine puskuroidaan heikolla hapolla, kuten esimerkiksi etikkahapolla. 7,8- syklopropajohdannaisen mahdollinen läsnäolo ei vaikuta olennaisessa määrin haitallisesti mihinkään kaavion II 10 vaiheeseen edellyttäen, että otetaan huomioon ne reagens-simäärät, jotka kuluvat sen läsnäolon johdosta. Tavallisesti havaitaan edulliseksi erottaa 7,8-syklopropajohdannainen vaiheen a jälkeen mutta ennen vaihetta b.
Kaavio III kuvaa menetelmää sellaisten yhdisteiden 15 aikaansaamiseksi, jotka vastaavat kaavaa I5, jossa Rm on ryhmä -OCOR, -0S02R, -OCONR°R, -OCONHR, -OCOO(CH2)tR tai -OCOOR. Lähtöaineina käytettäviä, kaavan XXX mukaisia yhdisteitä on kuvattu alan kirjallisuudessa tai voidaan valmistaa taksolialalla tunnetuin menetelmin. Kuten kaaviossa 20 lila on esitetty, esimerkiksi kaavan XXXVIII mukaisen yhdisteen voidaan antaa reagoida yhdisteen RC(=0)L, R(CH2)t-OC(=0)L, ROC(=0)L, LS02R, LCONR°R, LCONHR tai 0=C=N-R tai sen anhydridijohdannaisen kanssa, joissa kaavoissa L on tyypillinen irtoava ryhmä, kuten esimerkiksi kloori, bromi 25 tai metyyli-, trifluorimetaanisulfonyyli- tai tosyyliryh-mä, kaavan XXXIX mukaisen yhdisteen aikaansaamiseksi. Vaiheessa a vaaditaan tavallisesti emäs protonin poistamiseksi ensin asemassa CIO sijaitsevasta hydroksyyliryhmästä. Erityisen sopiva emäs vaiheeseen a on voimakas emäs, kuten 30 esimerkiksi Ci-6-alkyylilitium, litiumbis(trimetyylisilyy- . li)amidi tai muu vastaava emäs, jota käytetään suunnilleen • ·
1,1 ekvivalenttia. Deprotonointi emäksellä toteutetaan edullisesti aproottisessa liuotteessa, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, matalassa lämpötilassa, tavallisesti 35 lämpötila-alueella -40 - 0 °C. Vaiheessa b kaava XXXIX
11 ^10942 mukaisen yhdisteen voidaan antaa reagoida kaavan XV mukaisen atsetidinonin kanssa suurin piirtein samalla tavalla kuin kaavion II vaiheessa b, jolloin saadaan kaavan XL mukainen yhdiste, josta voidaan poistaa R3-ryhmät kaavan 5 XXX mukaisen yhdisteen aikaansaamiseksi.
Kaavan I3 mukainen yhdiste, joka myös kuuluu kaavan I mukaisiin yhdisteisiin, voidaan valmistaa kaavion IV mukaisella menetelmällä. Vaiheessa a, kun kaavan VI mukainen yhdiste käsitellään 1-2 ekvivalentilla tavanomaista hyd- 10 roksyylinsuojausreagenssia, edullisesti trikloorietyyli- klooriformiaattia, saatetaan saada yhtäaikaisesti taksoli-johdannaisten seos, joista toisessa 2'- ja 7-asemassa sijaitsevat hydroksyyliryhmät ovat suojattuja (kaavan XIII mukainen yhdiste) ja toisessa 2'- ja 10-asemassa sijaitse-15 vat hydroksyyliryhmät ovat suojattuja (kaavan VII mukainen yhdiste).
Kaavan XIII mukaisen yhdisteen annetaan sitten reagoida tri(1,1,2-trifluori-2-kloorietyyli)amiinin kanssa vaiheessa b kaavan VIII mukaisen dienonin aikaansaamisek-20 si. Vaiheessa c poistetaan suojausryhmät R3. (Trikloori-etyylioksikarbonyyliryhmän poisto voidaan toteuttaa sink-kipölyllä etikkahapossa.) Vaiheessa d kaavan IX mukainen dieeniyhdiste hydrataan, jolloin saadaan kaavan X mukainen yhdiste. Sen jälkeen 2'-hydroksyyliryhmä suojataan uu-. 25 delleen vaiheessa e, tällä kertaa edullisesti bentsyyli- oksikarbonyyliryhmällä, kaavan XI mukaisen yhdisteen aikaansaamiseksi. Kaavan XI mukaisen yhdisteen käsittely DAST.-llä tuottaa tulokseksi fluoriyhdisteen, joka vastaa kaavaa XII. Suojausryhmän R3 poistaminen vaiheessa g tuot-30 taa tulokseksi kaavan I3 mukaisen yhdisteen.
Kaavio V kuvaa menetelmää kaavan I4 mukaisen yhdis- • · teen valmistamiseksi, joka yhdiste kuuluu myös kaavan I mukaisiin yhdisteisiin. Vaiheessa a yhdisteen, joka vastaa kaavaa VII, annetaan reagoida DASTrn kanssa kaavan XIV 35 110942 12 mukaisen yhdisteen aikaansaamiseksi. Suojausryhmien R3 poisto tuottaa tulokseksi kaavan I4 mukaisen yhdisteen.
Kaavan VI mukainen yhdiste on joko jo tunnettu tai valmistettavissa helposti kaavion VI mukaisella menetel-5 mällä. Vaihe a on suurin piirtein samanlainen kuin kaavion II vaihe b. Kaavan XXXIII mukainen bakkatiini III -johdannainen, joka sisältää 7- ja 10-asemassa sijaitsevissa hyd-roksyyliryhmissä suojausryhmän, on myös joko jo tunnettu tai valmistettavissa helposti 10-deasetyylibakkatiini 10 Ulista. Tutustukaa esimerkiksi EP-hakemusjulkaisuihin 0 253 738 AI ja 0 522 958 AI, jotka on julkaistu 20. tammikuuta 1988 ja 13. tammikuuta 1993, tässä järjestyksessä. Hydroksyyliryhmiä suojaavien ryhmien poistaminen vaiheessa b tuottaa tulokseksi kaavan VI mukaisen yhdisteen.
15 Tässä patenttihakemuksessa alaindekseissä symbolin C jälkeen esiintyväyt luvut ilmaisevat sen hiiliatomimää-1 rän, jonka jokin tietty ryhmä voi sisältää. Esimerkiksi
Ci-6-alkyyliryhmällä tarkoitetaan suoraketjuisia ja haarautuneita alkyyliryhmiä, jotka sisältävät 1-6 hiiliatomia, 20 ja sellaisia ryhmiä ovat metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, _ isopropyyli-, n-butyyli-, t-butyyli-, n-pentyyli-, n-hek- syyli- ja 3-metyylipentyyliryhmä sekä muut vastaavat al-kyyliryhmät; C2-6~alkenyyliryhmällä tarkoitetaan suoraket-7 juisia ja haarautuneita alkenyyliryhmiä, jotka sisältävät ·. 25 2 - 6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi vinyyli-, allyyli-, 1-propenyyli-, isopropenyyli-, 1-butenyyli-, 2-butenyyli-, 3-butenyyli-, metyyliallyyli-, 1,1-dimetyyliallyyli-, 1-heksenyyli- ja 2-heksenyyliryhmää sekä muita vastaavia ryhmiä; C3-6-sykloalkyyliryhmällä tarkoitetaan syklopropyy-30 li-, syklobutyyli-, syklopentyyli- ja sykloheksyyliryhmää; ' C2-6-alkynyyliryhmällä tarkoitetaan suoraket juisia ja haa rautuneita alkynyyliryhmiä, kuten esimerkiksi etynyyli-, propargyyli- (2-propynyyli-), 1-propynyyli-, 2-butynyyli-, 3-butynyyli-, 1-heksynyyli- ja 4-metyyli-2-pentynyyliryh-35 mää sekä muita vastaavia ryhmiä; C2-6-alkeenidiyyliryhmällä 110942 13 tarkoitetaan sellaisia ryhmiä kuin eteeni-1,2-diyyli (vi-nyleeni), 2-metyyli-2-buteeni-l, 4-diyyli ja 2-hekseeni- 1,6-diyyli sekä muita vastaavia ryhmiä; Ci-6-alkoksyyliryh-mällä (-alkyylioksiryhmällä) tarkoitetaan suoraketjuisia 5 ja haaroittuneita alkoksyyliryhmiä, kuten esimerkiksi me-toksyyli-, etoksyyli-, n-propoksyyli-, isopropoksyyli-, n-butoksyyli-, t-butoksyyli- (t-butyylioksi-), n-pentyyli-oksi-, n-heksyylioksi- ja 3-metyylipentyylioksiryhmää muutamia mainitaksemme; ja halogeenilla tarkoitetaan fluoria, 10 klooria, bromia ja jodia. Atsetidinonilla tarkoitetaan atsetidin-2-onia. Tässä patenttihakemuksessa kaikilla kerran määritellyillä symboleilla säilyy sama merkitys, kunnes ne määritellään uudelleen.
15 Kaavio I
0 1 OAe o o ch, \— 20 .....( A Vaihe (a) ** * HO : i ^ I ÖAe öcocvis
II
25 X K* /? f o
Ph f f 3L/\JX pX%h o 30 ^ ör3 WXv\
HO : : / \/ H
i <“· ” i
XXV
35
III
Kaavio I (jatkoa) 110942 14
1 v/JT
5 , ph^NH o <*» R-^n poisto : li /=\ 'j 1
Vaihe (b) .....(.
δπ h h^° ÖAc OCOC^j 10 I1: Rc = ot-fluori, Rd = CH3 XXVI: Rc ja Rd muodostavat yhdessä /J-syklopran
15 Kaavio II
1 \ /
CeHT NH ^ 0 T
ÖH --► | ÖAc Vaihe (a) ÖCOCgHs 25 I1: Rc = o(-fluori, Rd = CH3 - - XXVI: Rc ja Rd muodostavat yhdessä /J-syklopran
QAc P RC
"X - on HO""(* X i J O R’ 30 \_/ 'αν/Χ'ν^Λ _ V—7 h \^0 . HCX Vaihe (b) • ÖAc ÖCOCeHg 35 IV: Rc = ot-fluori, Rd = CH3 XXVII: Rc ja Rd muodostavat yhdessä /J-syklopran 5
Kaavio II (jatkoa) 110942 15 OAc O pc R’fcIH O c^*3 }- .....(~Y jTj] Vaihe <<=>
Sri '“τΟ/ΦΚο R3:ri P°ist° 10 HO z' : OAc ÖCOC6H5 V: RC = θ'-fluori, Rd = CH^ XXVIII: Rc ja Rd muodostavat yhdessä /3-syklopran 20 9Ac P rc R’NH O C^*3 y
p»^A0.....xJ
ön /^OhX3° HO : i OAc 25 Ξ - - ÖCOCgH5 1 : R = Qf-fluori, Rd = CH d d 3 XXIX: R ja R muodostavat yhdessä /3-syklopran 110942
Kaavio III
16
Dm
\ P OH R'fcJH O «*> \*L
5 ρο^Α01,.../==Λ/^ΓΊ vaihe y 6h 2' -0H-ryhmän ns i ^ suojaus : OAe ÖOOCsH,
XXX
10
R O
\ // °n
RiyH O ^ = | r=\ Vaihe (b) ...../ VII --
i \_/ DAST
ÖR3 & :V° Π° OAc
15 I
ÖCOCeHj
XXXI
m 20 RifciH o vl_/fek- ...../ γζ** \ Vaihe (c) ÖR3 '—vC/ / (TlC/O R3:n poisto HO I.
OAc ÖCOC^s .. 25 XXXI1
Rm λ O R i °" \ OH /\/ R V° : ho A.
OAe ÖCOCfHj |5 35
Kaavio Ilia 110942 17 OH O 0R3 CH3 J-(cHsi ^ HO"··/ R°RN0(=O)L, '—7\°/ Rq-om Roq=o)i, rsc^l,
H0 I ÖAc R(CH2),00(»0)L, R+tOO, or RL
: -:-► ÖCOC6H5 Vaihe (a)
10 XXXVIII
r™ «,
\ P OR3 R5 cv A
K. »r )==( Λ ] HO"··/ >C JL J.--► ^ '—7/A / ^lC.0 Vaihe (b) ho i L· 6coc6h5
XXXIX
20
Rm \ °R3 25 R ** 0 H0 I OAc DCOCgH;
XL
I luy^*
Kaavio IV
18
HO O 0H ru, )-fCHJ
Rir X ΑΛ/^ I Vaihe (a) 5 ...../ ^ LA -·" öh ''/^y mv° H0 j 6ac ÖCOCeHs
VI
10
HO P OR3 pU )--\ CH3I
R1 ^h ? \Vy \LXns, * I M./"* ...../ χ LJ^ 15 ÖR3 SCyMO0 H0 1 ÖAc ÖCOCgHs
XIII
20 + -
R3°\ //° 0H
.. 25 i>R3 :. H0 ; öac ÖCOCgHg
VII
Kaavio IV (jatkoa) 110942 19 P °R5 R’fciH ° « /- XIII Vaihe (b| R0^~'V'-''^v'o.....z' \λ ör* 7\°/ RiC/0 HO : Ϊ, : OAc ÖCOC-K;
VIII
10
P OH
r’nh o * //— i 1 V-f
Vaihe (c»> ^ I °.....\ XcK.yUA Vaihe (d) °H & Λ/° HO : . : OAc 1D : ÖCOCgHj
IX
P OH O ^ RT ? t/ipl R'tH O (fty-fol 20 Ρβ i °" " \ Vaihe (d) ...../ ^ ÖR3 ^“7\/^0o j i 6ac OCO<V<5 έοοο,Η,
X XI
25 o E
R'NH O OH, /-fPV
Vaihe (f) r9>'VX0 ()XTj o*3 Vv7^/° HO ; l ÖAc 30 ÖCOCjHj
XII
• *
/ F
R'biH o oHj /—<,CfV
Vaihe (q) *βχ'~Ν''Χ> ( Y^ 35 --^ i \_n on /\/h\/0 HO : i : ÖAc I * « ÖCOCjHj 13
Kaavio V
110942 20 r3° O p R1fcJH O Ψ1 ^ i II H p\ c Vaihe (a) rO/^^/^q,,,/ J, b VII -► £ \_/ OR3 H \s° H0 I OAc ÖCOCgHs
XIV
10
H0 P F
R1 blH O VL-j^ \
Vaihe (b) R · 15 -1 OH /\7 & K'0 H0 ! ÖAc ÖCOCgHg I4 20 -^09^
Kaavio VI
21 R3<2 P or3 CH3 y-fCHj! 5 HO»—/ yf 1 &<\ SCtmO» ö «v
HO : = zf V
: OAc ÖCOCgHj Vaihe (a)
XXXIII
10 R3° P OR3 R’NH O ^ Hydroksyylejä : Il /=/ I suo jäävien ryh- —'^^'o.....( y: mien poisto
15 Ξ \_/,0vVvA -► VI
or3 /'''v/ R £ ν'"0 Vaihe (b) HO : = : ÖAc ÖCOCgHg XXXIV 1 22
Kaavio VII
-\10942
AcO. yPh
PS OS.P^Bu Π f'’**BU
Aco^ * LX — o^Y- r- J k Vaihe (a) OOOM» 5 0<^a coom· XVII Ia XVI a XVIIa 10 »r.« “yf OH J ► tl" ^T5T vaihe «> /-V,,.
COOM· XXa ^
XlXa 15 HO »Ph TESOi *ρ> ™,.«, “W' H rt
Vaihe*^(e) „A vaihe «f» A W
XXIVa XXIIIa XXI Ia 20 TCSO-kPh
BoejO I I
—- J-hy°<
Vaihe (h) o o ^ 25 ; XV a 23 ^10942
Seuraavat erikoisesimerkit valaisevat tyypillisten tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta, eikä niitä pidä käsittää keksinnön piiriä tai suoja-alaa rajoittaviksi. Menetelmiä voidaan muuntaa sellaisten tämän 5 keksinnön piiriin kuuluvien yhdisteiden valmistamiseksi, joita ei ole nimenomaisesti esitetty. Lisäksi menetelmien muunnelmat samojen yhdisteiden valmistamiseksi hiukan eri tavalla ovat myös selviä ammattimiehille.
Kaikki lämpötilat tulee käsittää celsiusasteina 10 (°C) annetuiksi, silloin kun sitä ei ole erikseen ilmoi tettu. Karakteristisia ydinmagneettisia resonanssispektre-jä (NMR-spektrejä) koskevilla tiedoilla tarkoitetaan kemiallisia siirtymiä (δ) ilmaistuina miljoonasosina (ppm) suhteessa standardina käytettyyn tetrametyylisilaaniin 15 (TMS). Eri siirtymille protoni-NMR-spektritiedoissa ilmoitettu suhteellinen alue vastaa molekyylissä esiintyvän, asianomaista tyyppiä olevan funktionaalisen ryhmän vety-atomien lukumäärää. Siirtymien luonne, mitä multiplisi-teettiin tulee, on ilmoitettu seuraavasti: leveä singletti 20 (bs), leveä dupletti (bd), leveä tripletti (bt), leveä multipletti (bm), leveä kvartetti (bq), singletti (s), multipletti (m) , dupletti (d) , kvartetti (q) , tripletti (t) , kaksoisdupletti (dd) , kaksoistripletti (dt) ja kak-soiskvartetti (dq). NMR-spektrien ajoon käytettävät liuot-25 teet ovat DMSO-d6 (perdeuterodimetyylisulfoksidi), D2O (deuteroitu vesi), CDCI3 (deuterokloroformi) ja muut tavanomaiset deuteroidut liuotteet. "Vaihd." tarkoittaa "vaihdettavissa CD30D:llä". (Esimerkiksi "d plus vaihd." tarkoittaa "d plus vaihdettavissa oleva signaali". Koko-30 naissignaali supistuu pelkäksi dupletiksi toisen protonin I. vaihtamisen jälkeen.) "Sis." tarkoittaa "sisältäen".
Infrapunaspektrejä (IR-spektrejä) koskeviin tietoihin sisältyvät ainostaan absorptioaaltoluvut (cm-1) , joilla on merkitystä funktionaalisen ryhmän identi-35 fioinnissa.
110942 24
Celite on Johns-Manville Products Corporationin rekisteröity tavaramerkki piimaalle.
Tässä käytettävät lyhenteet ovat tavanomaisia lyhenteitä, joita käytetään alalla yleisesti. Eräitä niistä 5 ovat seuraavat:
Ac: asetyyli Ar: aryyli Bz: bentsoyyli
Cbz: bentsyylioksikarbonyyli 10 DCI: desorptiivinen kemiallinen ionisaatio DMF: dimetyyliformamidi DMSO: dimetyylisulfoksidi FAB: pommitus nopeilla atomeilla h: tunti(a) 15 HRMS: massaspektrometria, jolla on suuri erotuskyky iPrOH: isopropyylialkoholi min: minuutti(a) MS: massaspektrometria ΝΟΒΑ: m-nitrobentsyylialkoholi 20 Ph: fenyyli RT: huoneenlämpötila tBu: tertiaarinen butyyli TES: trietyylisilyyli THF: tetrahydrofuraani 25 TLC: ohutkerroskromatografia V/V: tilavuus/tilavuus Y: saanto
Taulukoissa 1 ja 2 on lueteltu eräitä yhdisteitä, joiden valmistusta kuvataan seuraavissa esimerkeissä.
30 110942
Taulukko 1 25 5
y /? RB
R’NH O 9¾ ) .....("χ* Λ
i \ / ^AVA
10 oRb ' ^\^0 HO : = : OAc ÖCOCgHg 15
Yhdisteen nro R1 Ra Rb . .. Re 20 o o
Il AcO II 0-OH
PhC PhC^OC
Ha 25
O O
Il AcO II o-F
IIIa PhC PhC^OC
30 O
Il AcO H Q-F
ia PhC
Taulukko 1 (jatkoa) 110942 26
Yhdisteen nro R1 Ra Rb Re 5 —----:-:-:----------———-—
O
H AcO Et3Si a-F
Va tBuOC
10 O
Il AcO H a-F
Ib tBuOC
15 O
Il HO H β-ΟΗ
via PhC
O O O
20 II ho H II
zu phQ C^CCHjOC CljCCHjOCO- XHIa (β-isomeeri)
OK O O O
25 II II II β-ΟΗ
p^Q CI3CCH2OCO- CIjCCHjOC
o 30 V II H H β-ΟΗ
JU Xa PhC
o o
Il H II β-ΟΗ 35 xi a PhC^°° Ή0942
Taulukko 1 (jatkoa) 27
Yhdisteen nro R1 R8 Rb R*
5 O O
Il H II a-F
XI Ia phQ PhCHjOC
0
10 II H H a-F
Ic PhC
O
Il HO H a-F
15 Id PhC
O oo
Il II a-F
xiva PhQ ci3cch2oco- cijCCH/x
Taulukko 2 110942 28 5 /° °Rf R1NH O ^
^'(xD
ORb / H :\/° 10 HO : =
: OAC
ÖCOCgHj 15
Yhdisteen nro R1 Rfa Rf
20 O O O
VTTT* Il II 11 vnia PhC agCCh^oc a3ccH2oc i 25 o
IXa II H H
PhC
29
Esimerkki 1 2 ' -O- (bentsyylioksikarbonyyli) taksoli (Ha)
Liuokseen, joka sisälsi taksolia (150 mg, 0,176 mmol) ja N,N-di-isopropyylietyyliamiinia (93 μΐ, 0,534 5 mmol) vedettömässä CH2Cl2:ssa (4 ml) ja jota sekoitettiin huoneenlämpötilassa, lisättiin huoneenlämpöistä bentsyyli-klooriformiaattia (74 μΐ, 0,525 mmol, 3 ekv.). Reaktio-seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 h. Reaktioseos väkevöitiin tilavuuteen 2 ml, ja tuote puhdistettiin sili-10 kageelipylväässä käyttäen eluenttina EtOAc-heksaaniseosta (1:1), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä Ha (150 mg, 0,152 mmol, Y = 86 %) valkeana jauheena, sp.
140 - 150 °C (hajoaa), [ö]d20 = -53, 5° (c = 0,2, 95-%:inen EtOH). XH-NMR (300 MHz, asetoni-de) : δ (ppm) 1,18 (s, 3 H, 15 17-H3) , 1,92 (s, 3 H, I6-H3) , 1,66 (s, 3 H, 19-H3) , 1,96 (s, 3 H, 18-H3) , 2,16 (s, 3 H, 10-OAc), 2,5 (s, 3 H, 4-OAc) , 3,53 (d, J = 5,89 Hz, 1 H, 7-OH, vaihdettavissa D20:lla), 3,85 (d, J= 7,19 Hz, 1 H, 3-H) , 3,9 (s, 1-OH, 1 H, vaihdettavissa D20:lla), 4,17 (ABq, 2 H, 20-H2), 4,25 20 (m, 1 H, 7 —H), 4,97 (d, J = 9,56 Hz, 1 H, 5-H), 5,19 (ABq, 2 H, OCH2C6H5), 5,54 (d, J = 5,5 Hz, 1 H, 2 ’ -H) , 5,68 (d, J = 7,13 Hz, 1 H, 2-H), 6,01 (dd, J = 5,5 ja 9,05 Hz, 1 H, 3' -H) , 6,17 (bt, J = 9,0 Hz, 1 H, 13-H) , 6,42 (s, 1 H, 10-H) , 7,28 - 7,69 (m, 16 H), 7,87 ("d", J = 8 Hz, 2 H, 25 31 -NHCOPh) , 8,14 ("d", J = 8 Hz, 2 H, 2-C02Ph) , 8,55 (d, J = 9,06 Hz, 1 H, NH, vaihdettavissa D20:lla). MS (FAB, NOBA/Nal + KI) : m/e 988 (M + H)+, 1010 (M + Na)+, 1026 (M + K) + . IR (KBr) : vmax (cm-1) 3448, 1748 (C=0) , 1726 (CONH) , 1250 (C-0) . UV (Me0H/H20, 1:1): Amax (nm) 198 (ε = 30 7,3.104) , 230 (ε = 2,7.104) .
HRMS: C55H58NO16: He (MH+) laskettu arvo 988,3756, todettu • ♦ 988,3766.
Yhdisteen C55H57N0i6-H20 analyysi: laskettu: C, 65,67; H, 5,92; N, 1,40 35 todettu: C, 65,99; H, 5,64; N, 1,33 -\Λθ9 A2.
30
Esimerkki 2 2'-O-ben tsyylioksikarbonyyli-7-ct-fluoritaksoli (Ula) DAST (18,7 μΐ, 0,141 mmol) liuotettiin kuivaan di-5 kloorimetaaniin (0,5 ml) ja liuos jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C. Lisättiin liuos, joka sisälsi yhdistettä Ha (71 mg, 0,072 mmol) dikloorimetaanissa (1 ml), ja tulokseksi saatua liuosta pidettiin 30 min lämpötilassa 0 °C ja 4 h huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseokseen li-10 sättiin vettä (0,15 ml) reaktion tukahduttamiseksi ja tulokseksi saatu seos väkevöitiin, jolloin jäi jäännös.
, Jäännös käsiteltiin kromatografisesti silikageelipylväässä (joka eluoitiin 40 % etyyliasetaattia sisältävällä heksaa-nilla), jolloin saatiin yhdisteen lila ja 2'-O-bentsyyli-15 oksikarbonyyli-8-demetyyli-7,8-syklopropataksolin (XXVa) seosta (61 mg) . 1H-NMR (yhdisteiden lila ja XXVa seos, CDC13) : 5 8,08 (d, J= 8,7 Hz, 2 H), 7,65 - 7,17 (m, 18 H), 6,85 (vaihd. d, J = 9,4 Hz, 1 H), 6,49 (s, 1 H, 10- H) , 6,25 - 6,14 (m, 1 H, 13-H), 5,92 (dd, J = 9,4 Hz, J' = 20 2,4 Hz, 1 H, 3' -H) , 5,68 (d, J = 7,2 Hz, 1 H, 2-H) , 5,38 (m, 1 H, 2'-H) , 5,06 (m, 2 H), 4,96 (bd, 1 H, 5-H), 4,80 -4,35 (m, 1 H, 7-H), 4,31 - 4,20 (m, 2 H, 20-H), 3,94 (d, - J = 7,2 Hz, 1 H, 3-H), 2,47 - 1,64 [m, 17 H, sis. single- tit kohdissa 2,38 (3 H), 2,11 (3 H), 1,78 (3 H) ja 1,65 25 (3 H)], 1,10 (s, 3 H), 1,07 (s, 3 H).
Esimerkki 3 7-a-fluoritaksoli (Ia)
Yhdisteen lila ja 2'-O-bentsyylioksikarbonyyli-8-demetyyli-7,8-syklopropataksolin seos (1:1, 89 mg) liuo- 30 tettiin etyyliasetaattiin (3 ml) ja seosta sekoitettiin vetykaasukehän alla (paine hiukan yli 1 baari) palladium- « t hiilikatalyytin (10 % Pd, 29 mg, 0,027 mmol) ollessa läsnä. 12 h:n kuluttua liuote poistettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä (käyttäen eluent-35 tina 40 % etyyliasetaattia sisältävää heksaania), jolloin 110942 31 saatiin 8-demetyyli-7,8-syklopropataksolin (XXVIa) ohella otsikon mukaista yhdistettä (67,7 mg) valkeana kiinteänä aineena. 1H-NMR (yhdisteiden XXVIa ja Ia seos, CDCI3) : δ 8,11 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,72 - 7,07 (m, 14 H), 6,50 (s, 5 1 H, 10-H) , 6,14 (bt, 1 H, 13-H) , 5,80 (dd, J = 9,0 Hz, J' = 2,4 Hz, 1 H, 3' -H) , 5,74 (d, J = 7,2 Hz, 1 H, 2-H) , 4,98 (d, J = 8,1 Hz, 1 H, 5-H) , 4,77 (m, 1 H, 2'-H), 4,70 - 4,40 (m, 1 H, 7-H) , 4,40 - 4,21 (m, 2 H, 20-H) , 4,02 (d, J = 7,2 Hz, 1 H, 3-H), 2,60 - 1,55 [m, 17 H, sis.
10 singletit kohdissa 2,37 (3 H), 2,20 (3 H), 1,77 (3 H), ja 1,74 (3 H)], 1,14 (s, 3 H), 1,12 (s, 3 H).
7-a-fluoritaksolin erottamiseen 8-demetyyli-7,8-syklopropataksolista voidaan käyttää seuraavia HPLC-mene-telmiä: 15 Menetelmä 1
Laitteisto
Pumppu: PE Series 4
Kolonni: Shandon Hypercarb (grafiittihiili), 7 pm, 100 x 4,6 mm, nro 59 864 750 (tietoja preparatiivista kokoa ole-20 vista kolonneista on saatavissa Keystone Scientificiltä, Bellefonte, PA)
Injektori: PE ISS-100 Detektori: HP-1040M Olosuhteet 25 Liikkuva faasi: Dikloorimetaani-heksaaniseos, 85:15. Ero tus onnistuu myös dikloorimetaani-heksaani-isopropyylial-koholiseoksella suhteessa 80:19:1.
Virtausnopeus: 2,5 ml/min Detektori: 254 nm 30 Laimennusaine: Näyte liuotetaan dikloorimetaaniin.
Menetelmä 2 • ·
Preparatiivinen HPLC-kolonni Dynamax-60A (Si 83.121-C), 30 cm x 2,5 cm, käyttäen eluenttina etyyliase- taatti-heksaaniseosta (1:1) ja virtausnopeutta 10 ml/min; 35 retentioaika oli 7-a-fluoritaksolin tapauksessa 15,59 min, 110942 32 kun taas 8-demetyyli-7,8-syklopropataksolin tapauksessa retentioaika oli 16,65 min.
Esimerkki 4 7-a-fluoritaksoli (Ia) 5 Yhdiste Ha (258 mg, 0,26 mmol) liuotettiin THF:n (1,7 ml) ja dietyylieetterin (3,4 ml) seokseen ja liuos jäähdytettiin lämpötilaan -78 °C. Liuokseen lisättiin DAST:tä (69 μΐ, 0,52 mmol) ja seosta sekoitettiin 30 min lämpötilassa -78 °C ja sen jälkeen huoneenlämpötilassa yön 10 yli. Lisättiin vettä (0,3 ml) reaktion tukahduttamiseksi ja seos väkevöitiin, jolloin jäi jäännös. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä (käyttäen eluent-tina 30 % etyyliasetaattia sisältävää heksaania), jolloin saatiin 2'-O-bentsyylioksikarbonyyli-7-a-fluoritaksolia 15 (lila) (87 mg, Y = 33 %) amorfisena kiinteänä aineena.
1H-NMR-spektri oli olennaisilta osiltaan identtinen esimerkissä 2 esitetyn spektrin kanssa. 19F-NMR (CDCI3, standardina CF3COOH) : 0 90 (ddd, Jf,h7 = 49,6 Hz, Jf,h6 = 40,1 Hz, Jf,h6- = 21,6 Hz) 20 2'-O-bentsyylioksikarbonyyliryhmän poisto samalla tavalla kuin esimerkissä 3 antoi tulokseksi otsikon mukaista yhdistettä 87 %:n saannolla. 1H-NMR-spektri vastasi rakennetta. HRMS: MH+-ionille laskettu arvo 856,3344, todettu 856,3367.
25 Esimerkki 5 N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2' -O-trietyy-lisilyyli-7-a-fluoritaksoli (Va) 7-a-fluoritaksolin ja 2'-O-bentsyyliok- sikarbonyyli-8-demetyyli-7,8-syklopropataksolin seosta 30 (3:2, 572 mg) käsiteltiin huoneenlämpötilassa tetrabutyy- . liammoniumboorihydridillä (286 mg, 1,111 mmol) kuivassa dikloorimetaanissa (7 ml) yön yli. Ylimääräinen boori-hydridi tuhottiin etikkahapolla (0,4 ml) ja liuote haihdutettiin, jolloin jäi jäljelle raakatuote. Näin saatu 35 raakatuote puhdistettiin silikageelipylväässä (joka eluoi- * ♦ 33 ^ Λ09A2 tiin 50 % etyyliasetaattia sisältävällä heksaanilla), jolloin saatiin 7-a-fluoribakkatiini III:n (IV) ja 8-demetyyli-7,8-syklopropabakkatiini III:n (XXVII) seosta (271 mg) valkeana vaahtona. NMR-spektri vastasi raken-5 netta.
Liuos, joka sisälsi yhdisteen IV ja 8-demetyyli-7,8-syklopropabakkatiini III:n seosta (130 mg) kuivassa THFtssa (1 ml), jäähdytettiin lämpötilaan -40 °C, ja siihen lisättiin argonin alla pisaroittain n-butyylilitiumia 10 (1,63 mol/1 heksaanissa, 0,164 ml, 0,260 mmol). 15 min:n kuluttua lisättiin liuos, joka sisälsi 1-t-butoksikarbo-nyyli-(3R,4S)-cis-3-trietyylisilyylioksi-4-fenyyliatseti-dinonia (XVa) (203 mg, 0,530 mmol) kuivassa THFrssa (0,5 ml), ja seos lämmitettiin lämpötilaan 0 °C. Reaktion an-15 nettiin jatkua 90 min lämpötilassa 0 °C ja se tukahdutettiin ammoniumkloridin kylläisellä vesiliuoksella. Reaktio-seos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin jäi jäljelle epäpuhdas öljy. Öljy puhdistettiin kro-20 matografisesti silikageelillä (käyttäen eluenttina 40 % etyyliasetaattia sisältävää heksaania), jolloin saatiin otsikon mukaisen yhdisteen ja N-debentsoyyli-N-t-butoksi-karbonyyli-2'-0-trietyylisilyyli-8-demetyyli-7,8-syklopro-pataksolin (XXVIIIa) seosta (143 mg) valkeana vaahtona.
25 1H-NMR (yhdisteiden XXVIIIa ja Va seos, 300 MHz, CDCI3) : δ 8,14 (d, 2 H), 7,45 - 7,17 (m, 8 H), 6,56 (s, 0,6 H, 10-H) , 6,32 (s, 0,4 H, 10-H) , 6,28 (m, 1 H, 13-H) , 5,72 (d, 0,6 H, 2-H) , 5,62 (d, 0,4 H, 2-H) , 5,44 (m, 1 H, 3'-H) , 5,28 (vaihd. m, 1 H, N-H) , 5,00 (d, 1 H, 5-H), 30 4,70 - 4,45 (m, 1 H, 7-H) , 4,50 (bs, 1 H, 2'-H), 4,40 - 4,35 (m, 2 H, 20-H), 4,05 (d, 1 H, H-3) , 2,63 - 1,15 (m, . ” 32 H), 0,73 (m, 9 H), 0,34 (m, 6 H).
34 Ή0942
Esimerkki 6 N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-7-α- fluoritaksoli (Ib)
Liuokseen, joka sisälsi yhdisteen Va ja N-5 debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-2'-O-trietyylisilyyli- 8-demetyyli-7,8-syklopropataksolin seosta (100 mg) aseto-nitriilissä (1 ml) ja jonka lämpötila oli -5 °C, lisättiin HCl:n vesiliuosta (36-%:inen liuos, 0,0192 ml, 0,30 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin 10 min ja se laimennettiin 10 etyyliasetaatilla (1,5 ml). Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin jäi jäännös. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä (käyttäen eluenttina 40 % etyyliasetaattia sisältävää heksaania), jolloin saatiin otsikon mukaisen 15 tuotteen ja N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-8-deme-tyyli-7,8-syklopropataksolin (XXIXa) seosta (7 mg) vaahtona. XH-NMR (yhdisteiden XXIXa ja Ia seos, 300 MHz, CDC13) : δ 8,11 (m, 2 H), 7,60 - 7,22 (m, 8 H), 6,50 (s, 0,6 H, 10-H), 6,30 (s, 0,4 H, 10-H), 6,22 (m, 1 H, 13-H), 20 5,72 (d, 0,6 H, 2-H) , 5,61 (d, 0,4 H, 2-H) , 5,50 - 5,41 (m, 1 H, 3'-H), 5,28 (vaihd. bd, 1 H, N-H), 5,00 (d, 1 H, 5-H) , 4,70 - 4,40 (m, 1 H, 7-H) , 4,60 (bs, 1 H, 2'-H), 4,40 - 4,23 (m, 2 H, 20-H) , 4,02 (d, 1 H, H-3) , 3,40 (vaihd. bs, 1 H, O-H) , 2,65 - 1,10 (m, 32 H). HRMS: MH+- :v 25 ionille laskettu arvo 852,3607, todettu 852,3604.
Esimerkki 7 7-<x-fluoribakkatiini III (IV)
Kuivaan pulloon, jossa vallitsi inertti atmosfääri, lisättiin 2' -0- (bentsyylioksikarbonyylitaksolia (Ha) 30 (4 g, 4 mmol) ja kuivaa tolueenia (80 ml). Syntynyttä lie- ·. tettä sekoitettiin ympäristön lämpötilassa, samalla kun lisättiin pisaroittain kuivaa tetrahydrofuraania, kunnes tuloksena oli väritön liuos. Edellä mainittu liuos jäähdytettiin hiilihappojää-asetonihauteessa lämpötilaan -78 °C 35 ja käsiteltiin sitten dietyyliaminorikkitrifluoridilla • 35 (DAST) (1,2 ml, 2,5 ekv.)· Reaktioseosta sekoitettiin 16 h, samalla kun se lämpeni asteittain ympäristön lämpötilaan. Tulokseksi saatu suspensio suodatettiin ja suodos (joka laimennettiin etyyliasetaatilla, 30 ml) pestiin nat-5 riumvetykarbonaatin kylläisellä vesiliuoksella ja sen jälkeen natriumkloridin kylläisellä vesiliuoksella. Orgaaninen jae kuivattiin (MgSOi) ja väkevöitiin, jolloin saatiin raakatuotetta valkeana vaahtona. Raakatuote puhdistettiin osittain kromatografisesti silikageelipylväässä (joka 10 eluoitiin CH2Cl2:lla, joka sisälsi 10 % CH3CN:ä), jolloin saatiin 7-a-fluorijohdannaisen lila ja 7,8-syklopropa-ad-ditiotuotteen XXVa seosta (suhde 82:18 1H-NMR-spektrin mukaan, 1,45 g).
Edellä saatu seos (1,45 g) liuotettiin etyyliase-15 taattiin (60 ml) ja siihen lisättiin palladium-hiilikata-lyyttiä (300 mg). Sen jälkeen kun reaktioseosta oli ravistettu vetykaasukehän [paine 345 kPa (50 psi) ] alla 4 h, paine päästettiin pois ja seos suodatettiin ohuen silika-geelikerroksen läpi ja väkevöitiin. Näin saatiin haluttua 20 tuoteseosta (suhde 90:10 1H-NMR-spektrin mukaan, 1,24 g, Y = 99 %) valkeana vaahtona. 7-a-fluori- ja 7,8-syklopro-pataksolin seos liuotettiin kuivaan dikloorimetaaniin (30 ml) ja käsiteltiin tetrabutyyliammoniumboorihydridillä (745 mg, 2,9 mmol, 2 ekv.), ja seosta sekoitettiin 6 h. 25 Reaktio tukahdutettiin sitten etikkahapolla (1 ml), ja seos laimennettiin lisämäärällä dikloorimetaania (30 ml) ja pestiin natriumvetykarbonaatin kylläisellä vesiliuoksella. Orgaaninen jae kuivattiin (MgSOd ja väkevöitiin. Substituoidun taksaaniytimen sisältävien yhdisteiden muo-30 dostama raakaseos puhdistettiin osittain kromatografisesti . silikageelipylväässä (joka eluoitiin CH2Cl2:lla, joka si- • ♦ sälsi 10 % CH3CN:ää), jolloin saatiin otsikon mukaista bakkatiini III:a (510 mg, 60 %) 7-a-fluori- ja 7,8-syklopropa-analogin seoksena suhteessa 90:10 (joka 35 määritettiin 1H-NMR-spektrin avulla) valkean vaahdon 36 muodossa. Tulokseksi saatu vaahto kiteytettiin kuumasta isopropanolista, jolloin saatiin 7-a-fluoribakkatiini III:a (IV) pieninä valkeina neulasina (Y: 410 mg), sp.
234 - 236 °C (hajoaa). 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,14 (d, 5 J = 6 Hz, 2 H), 7,65 - 7,52 (m, 1 H), 7,52 - 7,49 (m, 2 H), 6,57 (s, 1 H), 5,72 (d, J = 9 Hz, 1 H), 5,03 (d, J = 9 Hz, 1 H), 4,86 - 4,79 (m, 1 H), 4,55 (dd, J = 3,9 Hz, Jh-f = 47,1 Hz, 1 H, C7-protoni) , 4,36 (ABq:n A, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,27 (ABq:n B, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,12 (d, 10 J = 6,9 Hz, 1 H), 2,60 - 2, 48 (m, 2 H), 2,30 - 1,07 (m, 22 H, sis. singletit kohdissa 2,30, 2,21, 2,08, 1,77, 1,58, 1,13 ja 1,07) .
Esimerkki 8 l-t-butoksikarbonyyli-(3R,4S) -cis-3-15 trietyylisilyylioksi-4-fenyyliatsetidinonin (XVa) valmistus (kaavio VII) L-treoniinin metyyliesterin hydrokloridisuolaa (1,26 g, 7,44 mmol) sekoitettiin vedettömässä dikloorime-taanissa (15 ml) imidatsolin (1,01 g, 14,89 mmol) ja t-bu-20 toksidifenyylisilyylikloridin (2,274 g, 7,816 mmol) kanssa huoneenlämpötilassa 16 h. Reaktioseokselle suoritettiin partitio veden ja dikloorimetaanin kesken. Orgaaninen faa-si pestiin 5-%:isella natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 25 puhdistamaton öljy (2,88 g), joka käytettiin suoraan seu-raavassa vaiheessa. ^-NMR (CDCI3) : δ 7,70 - 7,25 (m, 10 H), 4,44 (m, 1 H), 3,62 (s, 3 H), 3,31 (d, J = 3 Hz, 1 H), 2,12 (bs, 2 H), 1,3 - 1,15 (m, 12 H).
Edellä saatua öljyä (548 mg, 1,414 mmol), joka oli 30 liuotettu vedettömään dikloorimetaaniin (10 ml) , käsitel-. ' tiin bentsaldehydillä (0,158 ml, 1,55 mmol) huoneenlämpö- tilassa yön yli molekyyliseulojen (0,4 nm) ollessa läsnä, jolloin saatiin kaavan XVIIa mukainen yhdiste in situ. Sen jälkeen kun yhdistettä XVIIa sisältävä liuos oli jäähdy-35 tetty lämpötilaan -40 °C, lisättiin trietyyliamiinia « 37 -^0942 (0,20 ml, 1,698 mmol) ja sen jälkeen 10 minuutin aikana asetoksiasetyylikloridia (XVIa) (0,182 ml, 1,698 mmol). Seoksen annettiin reagoida huoneenlämpötilassa 4 h, ja tuotteelle suoritettiin partitio dikloorimetaanin ja veden 5 kesken. Orgaaninen faasi pestiin vielä vedellä ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin. Käsittely kromatografisesti silikageelillä (käyttäen elu-enttina EtOAc-heksaaniseosta, 1:4) tuotti tulokseksi yhdistettä XVIIIa (411 mg) 3R,4S- ja 3S, 4R-diastereomeerin 10 seoksena suunnilleen suhteessa 10:1.
Liuokseen, joka sisälsi saatua diastereomeerien seosta (245,1 mg, 0,414 mmol) kuivassa THF:ssa (2 ml), lisättiin etikkahappoa (0,15 ml) ja tetrabutyyliammonium-fluoridia (TBAF) (1 mol/1 THF:ssa, 1,20 ml). Liuosta se-15 koitettiin huoneenlämpötilassa 14 h, jonka jälkeen sille suoritettiin partitio etyyliasetaatin ja natriumvetykarbo-naatin 5-%:isen vesiliuoksen kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin ja väkevöitiin. Flash-kromatografiakäsittely silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaatti-heksaani-20 seosta (1:1) tuotti tulokseksi yhdistettä XlXa (66 mg, Y = 50 %), yhtä diastereomeeria, vaahtona. 1H-NMR (CDCI3) : δ 7,42 - 7,25 (m, 5 H), 5,90 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 5,09 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,28 (m, 1 H), 4,01 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 1,73 (s, 3 H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 25 3 H).
Liuokseen, joka sisälsi kaavan XlXa mukaista yhdistettä (9,8 g, 0,0305 mol) kuivassa dikloorimetaanissa (100 ml), lisättiin lämpötilassa -78 °C trietyyliamiinia (9,40 ml, 0,0671 mol) ja metaanisulfonyylikloridia (MsCl) 30 (3,50 ml, 0,0457 mol). Liuoksen annettiin lämmetä huoneen- . lämpötilaan yön aikana. Reaktioseokselle suoritettiin par- • · titio veden ja dikloorimetaanin kesken. Orgaaninen kerros pestiin 5-%:isella natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, HCl:n laimealla vesiliuoksella, vedellä ja kylläisellä 35 natriumkloridiliuoksella ja väkevöitiin, jolloin saatiin 38 yhdiste XXa epäpuhtaana öljymäisenä jäännöksenä. Puhdista-maton jäännös (10,0 g) liuotettiin dikloorimetaaniin (250 ml) ja sitä otsonoitiin lämpötilassa -78 °C, kunnes liuoksen väri säilyi sinisenä. Metyylisulfidin (11 ml) 5 lisäys ja reaktioseoksen väkevöinti tuottivat tulokseksi kaavan XXIa mukaista yhdistettä (puhdistamattomana).
Kaavan XXIa mukainen yhdiste liuotettiin THF:iin (150 ml) ja käsiteltiin lämpötilassa -78 °C hydratsiini-hydraatilla (10 ml). 2 h:n kuluttua seos kaadettiin HCl:n 10 laimean vesiliuoksen ja etyyliasetaatin seokseen ja muodostuneet kaksi faasia erotettiin. Orgaaninen faasi pestiin lisämäärällä happoa, vedellä ja kylläisellä natrium-kloridiliuoksella ja väkevöitiin, jolloin saatiin raaka-tuote, joka puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä 15 käyttäen eluenttina dikloorimetaania, joka sisälsi 1 - 5 % metanolia, jolloin saatiin kaavan XXIIa mukaista yhdistettä (4,40 g, Y = 71 %) . XH-NMR (CDC13) : δ 7,38 - 7,24 (m, 5 H), 6,31 (bs, 1 H), 5,87 (bm, 1 H), 5,04 (d, J = 4,8 Hz, 1 H) , 1,67 (s, 3 H) .
20 KOH:n vesiliuoksen (1 mol/1, 140 ml) ja asetonit- riilin (100 ml) jäähdytettyyn (-5 °C) seokseen lisättiin pisaroittain liuos, joka sisälsi yhdistettä XXIIa (2,39 g, 11,22 mmol) asetonitriilissä (130 ml). Seosta sekoitettiin 1 h lämpötilassa 0 °C ja se laimennettiin etyyliasetaatil-25 la (300 ml), vedellä (50 ml) ja natriumvetykarbonaatin kylläisellä vesiliuoksella (50 ml). Orgaaninen faasi erotettiin ja vesikerros uutettiin vielä etyyliasetaatilla (3 x 200 ml) . Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin kaavan XXIIIa 30 mukaista yhdistettä (puhdistamattomana), joka kiteytettiin ·.' uudelleen heksaani-asetoniseoksesta (sp. 184 - 186 °C) ; saanto 1,53 g (Y = 82 %).
Liuokseen, joka sisälsi atsetidinonia XXIIIa (580 mg, 3,55 mmol) kuivassa THF:ssa (5,0 ml), lisättiin imi-35 datsolia (265,5 mg, 3,90 mmol) ja sen jälkeen trietyylisi- « 39 -\10942 lyylikloridia (TESC1) (0,654 ml, 3,90 mmol). Seosta sekoitettiin 1 h. Lisättiin etyyliasetaattia ja orgaaninen kerros pestiin kylläisellä natriumkloridiliuoksella ja 10-%:isella HCl:n vesiliuoksella ja kuivattiin. Kromato-5 grafinen käsittely silikageelillä (käyttäen eluenttina 25 % etyyliasetaattia sisältävää heksaania) tuotti tulokseksi yhdistettä XXIVa (670 mg, Y = 68 %) vaahtona.
Liuokseen, joka sisälsi yhdistettä XXIVa (2,20 g, 7,92 mmol) kuivassa THF:ssa (25 ml) ja jota sekoitettiin, 10 lisättiin lämpötilassa 0 °C argonkaasukehän alla di-iso-propyylietyyliamiinia (1,65 ml, 9,51 mml). Liuosta sekoitettiin 5 min, ja sen jälkeen lisättiin di-t-butyylikarbo-naattia (B0C2O) (2,08 g, 9,51 mmol) ja 4-dimetyyliaminopy- ridiiniä (193,6 mg, 1,58 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin 15 60 min lämpötilassa 0 °C. Reaktioseos laimennettiin etyy liasetaatilla (25 ml) ja seos pestiin kylläisellä natriumkloridiliuoksella, 10-%:isella natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja 10-%:isella HCl:n vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin jäi jäl-20 jelle öljy. Flash-kromatografiakäsittely silikageelillä (käyttäen eluenttina 15 % etyyliasetaattia sisältävää heksaania) tuotti tulokseksi yhdistettä XVa (2,40 g, Y = 83 %) valkeana kiinteänä aineena. 1H-NMR (CDCI3) : δ 7,28 (m, 5 H), 5,03 (m, 2 H), 1,38 (s, 9 H), 0,76 (t, J = ;·. 25 7,56 Hz, 9 H), 0,43 (m, 6 H).
Esimerkki 9 7-a-fluori-2’-O-trietyylisilyyli-3'-defenyyli-3'-(2-furyyli)-N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyy1i-taksoli (Vb) 30 0 n 1 °Ac \\ e 35 ^^ öskci-^chj)^- HO i ÖAc ÖCOCgHs 110942 40
Liuos, joka sisälsi 7-a-fluoribakkatiini III:a (IV) (59,3 mg, 0,1 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (5 ml), huuhdottiin inertillä kaasulla ja jäähdytettiin 5 hiilihappojää-asetonihauteessa lämpötilaan -55 °C. Liuok seen lisättiin ruiskulla pisaroittain litiumheksametyy-lidisilatsaania (0,5 M THF-liuos, 0,24 ml, 1,2 ekv.}. Tulokseksi saatua vaaleankeltaista liuosta sekoitettiin 5 min. Sen jälkeen lisättiin 5 min:n aikana liuos, joka 10 sisälsi raseemista l-t-butoksikarbonyyli-cis-3-trietyy- lisilyylioksi-4-(2-furyyliatsetidinonia (XVb) (178,4 mg, 6 ekv.) tetrahydrofuraanissa (2 ml). Jäähdytyshaude korvattiin sitten jäätä ja kylläistä natriumkloridiliuosta ; sisältävällä hauteella, ja syntynyttä liuosta sekoitettiin 15 1 h lämpötilassa 0 °C. Reaktio tukahdutettiin lisäämällä kylläistä NH^Cl-liuosta (2 ml), ja seos laimennettiin sitten etyyliasetaatilla (25 ml) ja pestiin vedellä (2 x 10 ml) . Orgaaninen jae kuivattiin (MgSO/j) ja väkevöitiin, jolloin saatiin haluttua tuotetta puhdistamattomana 20 värittömänä öljynä. Raakatuote puhdistettiin silikagee- lillä käyttäen eluenttina heksaani-etyyliasetaattiseosta , (7:3). Näin saatiin otsikon mukaista tuotetta värittömänä lasimaisena aineena (80,5 mg, Y = 84 %). 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 8,13 (d, J = 9,0 Hz, 2 H) , 7,62 - 7,56 (m, 1 H), 25 7,51 - 7,46 (m, 2 H), 7,38 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,45 (dd, J = 1,8 ja 3,2 Hz, 1 H), 6,21 (d, J = 3,2 Hz, 2 H), 5,76 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,33 (bt, 2 H), 5,03 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,75 (s, 1 H), 4,57 (dd, J = 4,3 Hz, Jh-f = 46,9 Hz, 1 H, C7-protoni) , 4,37 (ABq:n A, J = 8,4 Hz, 30 1 H), 4,27 (ABq:n B, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,05 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 2,49 - 1,16 [m, 11 H, sis. singletit kohdissa 2,47 (3 H), 2,20 (3 H), 1,88 (3 H), 1,72 (3 H) ja 1,38 (9 H)], 0,83 (t, J = 5 Hz, 9 H), 0,55 - 0, 37 (m, 6 H). 13C-NMR (75,6 MHz, CDCI3) : δ 206,0, 171, 1, 169, 4, 35 169,1, 167,2, 155,2, 152,1, 141,8, 141,4, 133,6, 131,8, 41 Ή0942 130,1, 129,2, 128,7, 110,6, 107,1, 96,2, 93,9, 81,9, 80,7, 80.0, 78,7, 77,9, 77,8, 75,0, 72,3, 70,8, 56,9, 56,7, 52,7, 42,6, 40,0, 35,5, 33,9, 33,6, 28,1, 28,0, 25, 5, 22,5, 21,2, 20,7, 14,6, 14,5, 14,3, 14,2, 6,4, 4,2.
5 Esimerkki 10 7-a-fluori-2'-O-trietyylisilyyli-3'-defenyyli-3'-(2-tienyyli)-N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-taksoli (Vc) O n
10 J OAc | F
tBuO'^^NH O Cy* ^ \ 15 HO ; ÖAc ÖCOCgHs
Valmistus - tapahtui esimerkissä 9 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin haluttua tuotetta valkeana vaahtona (Y = 78 %, takaisin saatuun lähtöaineeseen 20 perustuen). 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,14 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,63 - 7,58 (m, 1 H), 7,51 - 7,48 (m, 2 H), 7,24 (dd, J = 2,4 ja 3,6 Hz, 2 H), 7,00 - 6,93 (m, 2 H), 6,58 (s, 1 H), 6,23 (t, J = 9 Hz, 1 H), 5,77 (d, J = 6 Hz, I H), 5,51 - 5,42 (m, 2 H), 5,03 (d, J = 9 Hz, 1 H), 4,57 25 (d, J = 3 Hz, 1 H), 4,59 (dd, J = 6 Hz, JH-F = 48 Hz, 1 H, C7-protoni), 4,38 (ABq:n A, J = 6 Hz, 1 H), 4,27 (ABq:n B, J = 6 Hz, 1 H), 4,05 (d, J = 7 Hz, 1 H), 2,57 - 1,15 [m, II H, sis. singletit kohdissa 2,44 (3 H), 2,20 (3 H), 1,88 (3 H), 1,70 (3 H) ja 1,32 (9 H)], 0,86 (t, J = 5 Hz, 9 H), 30 0, 56 - 0, 41 (m, 6 H). 13C-NMR (75,6 MHz, CDC13) : δ 206,0, 171.0, 169,4, 168,8, 167,2, 161,4, 142,9, 141,3, 133,6, 131,8, 130,2, 129,2, 128,7, 126,9, 124,6, 96,3, 93,9, 81, 9, 80, 8, 80,0, 78, 8, 77,9, 77,8, 77,2, 76, 5, 75, 2, 75, 0, 71,0, 65,4, 56, 9, 53, 7, 42,7, 40, 3, 35, 6, 33, 6, 28,- 35 1, 22,7, 21,3, 20,8, 18,8, 14,5, 14,3, 10,4, 6,3, 4,5.
110942 42
Esimerkki 11 7-ct-f luori-3' -defenyyli-3' - (2-furyyli) -N-debentso- yyli-N-t-butoksikarbonyylitaksoli (Ie)
5 j ' OAc ? F
10 HO : ÖAc öcoc6k>
Liuos, joka sisälsi yhdistettä Vb (80 mg, 0,08 mmol) asetonitriilissä (2 ml), jäähdytettiin jäätä ja kylläistä natriumkloridiliuosta sisältävässä hauteessa läm-15 potilaan 0 °C. Liuokseen lisättiin 1 N HCl:a (0,5 ml, 6 ekv.) ja reaktioseosta sekoitettiin kyseisessä lämpötilassa 30 min. Liuote haihdutettiin sitten alipaineessa ja jäännökselle suoritettiin partitio etyyliasetaatin (25 ml) ja veden (10 ml) kesken. Orgaaninen jae kuivattiin (MgSOi) 20 ja väkevöitiin, jolloin saatiin valkea vaahto. Raakatuote puhdistettiin silikageelillä käyttäen eluenttina CH2Cl2:a, joka sisälsi 10 % CH3CN:ä. Otsikon mukainen yhdiste eristettiin valkeana vaahtona (45,6 mg, Y = 77 %, takaisin saatuun lähtöaineeseen perustuen), [o]d = -26,2° (c = 25 0,8 mg/ml, CH2C12) . XH-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,12 (d, J = 6 Hz, 2 H), 7,63 - 7,58 (m, 1 H), 7,50 (t, J = 6 Hz, 2 H), 7,41 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 6,37 - 6,36 (m, 1 H), 6,33 - 6,31 (m, 1 H), 6,20 (t, J = 6 Hz, 1 H), 5,76 (d, J = 6 Hz, 1 H), 5,37 - 5,23 (m, 2 H), 5,02 (d, J = 9 Hz, 1 H), 4,71 30 (bs, 1 H), 4,57 (dd, J = 4,2 Hz, Jh-f = 46,8 Hz, 1 H, C7- protoni), 4,36 (ABq:n A, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,27 (ABq:n B, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,04 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,28 (bs, 1 H) , 2,59 - 2,20 [m, 5 H, sis. singletit kohdissa 2,41 (3 H) ja 2,21 (3 H)], 1,85 (s, 3 H), 1,43 - 1,17 (m, 35 18 H). 13C-NMR (75,6 MHz, CDC13) : δ 205,7, 169,2, 169, 0, 110942 43 167.1, 140, 6, 133, 5, 132,1, 130, 0, 129,1, 128, 6, 110,5, 107.2, 95,9, 93,6, 81,8, 80,6, 78,5, 77,8, 77,7, 74,7, 72.1, 71,6, 56,9, 55,8, 51,5, 42,5, 39,9, 35,4, 33,8, 33, 5, 28,0, 27, 9, 25,6, 22,2, 20, 9, 20,7, 14,5, 14,1, 5 14,0. HRMS: MH+-ionille (C43H53NO15F) laskettu arvo 842,3399, todettu 842,3389.
Esimerkki 12 7-a-fluori-3'-defenyyli-3'-(2-tienyyli)-N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyylitaksoli (If) 10
I OAg ?, I
HO i OAc ÖCOCgHg
Valmistus tapahtui esimerkissä 11 kuvatulla tavalla, jolloin otsikon mukainen tuote eristettiin valkeana 20 vaahtona (22,5 mg, Y = 61 %) . 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,12 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,64 - 7,59 (m, 1 H), 7,50 (t, J = 9 Hz, 2 H), 7,28 - 7,26 (m, 2 H), 7,09 - 7,07 (m, 1 H), 7,01 - 6,98 (m, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 6,19 (t, J = 9 Hz, 1 H), 5,76 (d, J = 6 Hz, 1 H), 5,53 (bd, J = 12 Hz, 25 1 H), 5,35 (d, J = 9 Hz, 1 H), 5,00 (d, J = 9 Hz, 1 H), 4,65 - 4,63 (m, 1,5 H, C7-protoni peittynyt), 4,48 (d, J = 9 Hz, 0,5 H), 4,36 (ABq:n A, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,27 (ABq:n B, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,04 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,28 (bs, 1 H) , 2,59 - 2,20 [m, 5 H, sis. singletit kohdissa 2,39 30 (3 H) ja 2,18 (3 H)], 1,72 (s, 3 H), 1,43 - 1,17 (m, 18 H). 13C-NMR (75,6 MHz, CDCI3) : δ 205, 6, 172, 1, 169, 3, - 169, 0, 167,0, 161,4, 141,5, 140, 6, 133, 6, 132, 1, 130, 1, 129.3, 129, 0, 128, 6, 126, 9, 125,2, 95, 9, 93,5, 81,8, 80,8, 80.2, 78,5, 77,8, 77,7, 77,3, 76,8, 74,7, 73,3, 72,2, 35 56, 9, 52,5, 42,5, 39,9, 35,5, 33,8, 33, 5, 28,0, 27, 9, 110942 44 25, 6, 22,3, 20, 9, 20,7, 14,6, 14,1, 14,0. [α]„ = -156° (c = n. 0,25 mg/ml, CH2CI2) .
Esimerkki 13
Hydrobentsamidin PhCH(-N=CHPh)2 valmistus 5 Kolmikaulaiseen 3 litran pulloon, joka oli varus tettu mekaanisella sekoittimella ja lämpömittarilla, lisättiin väkevää (noin 30-%:ista) NHiOH-liuosta (1 1, 14,8 mol). Lisättiin yhdessä erässä bentsaldehydi (265 g, 2,50 mol) 2-propanolissa (500 ml) . Seosta sekoitettiin voimak-10 kaasti 43 h noin lämpötilassa 22 °C. Tulokseksi saatu liete suodatettiin ja suodatuskakku pestiin vedellä (1 1) . Alipaineessa kuivauksen jälkeen saatiin hydrobentsamidia (242,4 g) valkeana kiinteänä aineena (sp. 100 - 102 °C) 97,4 %:n saannolla.
15 Edellä kuvattua menettelytapaa voidaan käyttää seuraavien kaavan RgCH(-N=CHRg) mukaisten bisimiinien valmistukseen: hydrofuramidi (R9 = 2-furyyli) hydrotienamidi (R9 = 2-tienyyli) 20 Esimerkki 14 (±)-cis-3-asetyylioksi-l-[(fenyyli)(bentsylideeni- imino)metyyli]-4-fenyyliatsetidin-2-oni (XXXVa) CH3C(0)0^ ^Ph 25
J~K
O CH—N=CHPh Ph
Kolmikaulaiseen, pyöreäpohjaiseen 3 litran 30 pulloon, joka oli varustettu lämpömittarilla, magneetti-, sekoittimella ja tiputussuppilolla, lisättiin hydrobent samidia (30,00 g, 100,5 mmol) ja etyyliasetaattia (150 ml) . Argonvaipan alla ja samalla sekoittaen reak-tioseos jäähdytettiin lämpötilaan 5 °C ja siihen lisättiin 35 trietyyliamiinia (16,8 ml, 121 mmol). Sen jälkeen lisät- 110942 4 5 tiin pisaroittain 90 minuutin aikana liuos, joka sisälsi asetoksiasetyylikloridia (12,4 ml, 116 mmol) etyyliasetaatissa (300 ml). Sen jälkeen kun reaktioseosta oli pidetty 16 h mainitussa lämpötilassa, sen annettiin läm-5 metä lämpötilaan 20 °C (1,5 h) ja se siirrettiin erotussuppiloon. Orgaaninen kerros pestiin perätysten NHiClin kylläisellä vesiliuoksella (150 ml, 100 ml), NaHC03in kylläisellä vesiliuoksella (120 ml) ja NaCl:n kylläisellä vesiliuoksella (120 ml). Karakterisointia 10 varten otsikon mukainen yhdiste voidaan eristää tässä vaiheessa kuivaamalla orgaaninen faasi MgSO^rlla, suodattamalla se ja poistamalla liuote alipaineessa. Näin saadaan haluttua tuotetta kvantitatiivisella saannolla (puhdistamattomana) punaisena lasimaisena aineena.
15 Puhtaus HPLC:n mukaan (pinta-ala): 87,9 % (diastereomerien seos suhteessa 1:1). 1H-NMR (200 MHz, CDCI3) : δ 8,45 (s, 1 H, N=CH), 7,80 - 7,85 (m, 1 H, Ph), 7,60 - 7,65 (m, 1 H,
Ph), 7,26 - 7,50 (m, 9 H, Ph), 7,00 - 7,10 (m, 4 H, Ph), 6,28 (s, 0,5 H, NCHN), 6,23 (s, 0,5 H, NCHN), 5,81 (d, J = 20 4,8 Hz, 0,5 H, 3-H) , 5,76 (d, J = 4,8 Hz, 0,5 H, 3-H) , 5,30 (d, J = 4,8 Hz, 0,5 H, 4-H) , 4,75 (d, J = 4,8 Hz, 0,5 H, 4-H), 1,63 (s, 3 H, CH3CO) . IR (KBr) : v (cm*1) 1763 (C=0), 1641 (C=N) . UV (metanoli): Amax (nm) 216, 252.
Esimerkki 15 25 (±)-cis-3-asetyylioksi-4-fenyyliatsetidin-2-oni (XXXVIa) CHgCfOK) Ph o 30
Edellä saatu liuos, joka sisälsi esimerkin 14 mu- • · kaista yhdistettä etyyliasetaatissa (500 ml), siirrettiin varovasti argonvirran alla Parrin pulloon (2 1), joka sisälsi palladium-aktiivihiilikatalyyttiä (6,00 g, 10 % Pd).
35 Seosta käsiteltiin vedyllä (4 baaria) 20 h, jonka jälkeen • 46 katalyytti poistettiin CeliteR-kerroksen (piimää, Johns Manville) läpi suodattamalla. Suodatuskakku lietettiin etyyliasetaattiin (200 ml), lietettä sekoitettiin 10 min ja se suodatettiin. Suodatuskakku huuhdottiin etyyliase-5 taatilla (100 ml) ja suodokset yhdistettiin. Orgaaninen kerros pestiin 10-%:isella HCl:lla (300 ml) ja molemmat kerroksen suodatettiin sintterillä varustetun lasisuppilon läpi valkean sakan (dibentsyyliamiini.HCl) poistamiseksi, joka sakka huuhdottiin etyyliasetaatilla (100 ml) . Faasit 10 erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin toisella erällä 10-%:ista HCl:a (200 ml). Yhdistetyt HCl-pesuliuokset uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla (200 ml) ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin NaH(X>3:n kylläisellä vesi-liuoksella (300 ml) ja NaCl:n kylläisellä vesiliuoksella 15 (250 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin MgSO^lla, suoda tettiin ja väkevöitiin alipaineessa lopulliseen tilavuuteen 75 ml. Tämä seos jäähdytettiin lämpötilaan 4 °C ja saostunut tuote eristettiin suodattamalla. Suodatuskakku pestiin heksaanilla (200 ml), jolloin saatiin otsikon 20 mukaista yhdistettä (16,12 g, kokonaissaanto hydro-bentsamidista 78,1 %) valkeina neulasina.
Sp = 150 - 151 °C. Puhtaus HPLC:n mukaan (pinta-ala): 99,8 %. 1H-NMR (200 MHz, CDC13) : δ 7,30 - 7,38 (m, 5 H,
Ph), 6,54 (bs, vaihdettavissa, 1 H, NH), 5,87 (dd, J = 2,7 25 ja 4,7 Hz, 1 H, 3-H), 5,04 (d, J = 4,7 Hz, 1 H, 4-H), 1,67 (s, 3 H, CH3CO) . IR (KBr) : v (cm-1) 3210 (N-H) , 1755, 1720 (C=0). KF: 0,17 %.
Yhdisteen C11H11NO3 analyysi: laskettu: C, 64,38; H, 5,40; N, 6,83 30 todettu: C, 64,07; H, 5,34; N, 6,77 * • · 1 . 47 -)10942
Esimerkki 16 (±)-cis-3-asetyylioksi-l-[(2-furyyli)(2-furyylime-tyleeni-imino)metyyli]-4-(2-furyyli)atsetidin-2-oni (XXXVIb) 5
AcO Jt \
\_/ O
<y 'ch-n=ch— <3°
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkissä 14 kuvattua menettelytapaa noudattaen, paitsi että hydro-15 bentsamidin sijasta käytettiin hydrofuramidia ja reaktio toteutettiin 18,6 mmol:n mittakaavassa (100 mmol:n sijasta). Hydrofuramidista (5,00 g, 18,6 mmol), trietyyliamii-nista (3,11 ml, 22,3 mmol) ja asetoksiasetyylikloridista (2,30 ml, 21,4 mmol) saatiin siten otsikon mukaista yhdis-20 tettä (6,192 g, 90,4 %) vaaleanpunaisena siirappina. Yhdiste saatiin diasteomeerien seoksena suhteessa 1:1.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) : δ 8,211 (s, 0,5 H, N=CH) , 8,208 (s, 0,5 H, N=CH), 7,14 - 7,59 (m, 3 H, furyyli), 6,90 (d, J = 3,5 Hz, 0,5 H, furyyli), 6,83 (d, J = 3,5 Hz, 0,5 H, 25 furyyli), 6,10 - 6,53 (m, 6 H, furyyli, NCHN) , 5,90 (d, J = 4,9 Hz, 0,5 H, 3-H) , 5,86 (d, J = 4,8 Hz, 0,5 H, 3-H) , 5,35 (d, J = 4,8 Hz, 0,5 H, 4-H) , 4,90 (d, J = 4,9 Hz, 0,5 H, 4-H), 1,91 (s, 1,5 H, CH3CO), 1,88 (s, 1,5 H, CH3C0) . IR (kalvo): v (cm'1) 1778, 1753 (C=0) , 1642 (C=N) .
30 UV (metanoli) : Amax (nm) 220, 278.
• · 48 ΊΊ0942
Esimerkki 17 (±>-cis-3-asetyylioksi-4-(2-furyyli)atsetidin-2-oni (XXXVIb)
/,—NH O
10 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkissä 15 kuvattua menettelytapaa noudattaen, paitsi että tuote eristettiin preparatiivisen TLC:n avulla ja reaktio toteutettiin 2,7 mmol:n mittakaavassa alkuperäiseen hydrofura-midimäärään perustuen. Esimerkin 16 mukainen raakatuote 15 (1,00 g) liuotettiin siten uudelleen etyyliasetaattiin (50 ml) ja lisättiin katalyttiin (150 mg) , joka sisälsi 10 % palladiumia aktiivihiilikantoaineella. Raakatuotteen puhdistus preparatiivisen TLC:n avulla (2 mm silikageeliä; etyyliasetaatti/heksaani, 1:1) tuotti tulokseksi otsikon 20 mukaista yhdistettä keltaisena kiinteänä aineena. Se kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti-heksaaniseoksesta.
Sp = 118 - 119 °C. Puhtaus HPLC:n mukaan (pinta-ala): 99,4 %. 1H-NMR (200 MHz, CDC13) : δ 7,44 (t, J= 1,3 Hz, 2 H, furyyli) , 6,39 (d, J = 1,3 Hz, 1 H, furyyli), 6,21 25 (bs, vaihdettavissa, 1 H, HN), 5,88 (dd, J = 2,2 ja 4,6 Hz, 1 H, 3-H) , 5,05 (d, J = 4,6 Hz, 1 H, 4-H) , 1,92 (s, 3 H, CH3CO) . IR (KBr) : v (cm-1) 3203, (N-H) , 1756, 1726 (C=0) . UV (metanoli) : Xmax (nm) 222.
110942 49
Esimerkki 18 (±)-cis-3-asetyylioksi-l-[(2-tienyyli)(2-tienyyli-metyleeni-imino)metyyli]-4-(2-tienyyli)atsetidin- 2-oni (XXXVc)
Ac0y^? O XCH-N=CH— “ cl *
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkissä 14 kuvattua menettelytapaa noudattaen, paitsi että hydro- 15 bentsamidin sijasta käytettiin hydrotienamidia. Hydrotien-amidista (30 g, 94,7 mmol), trietyyliamiinista (15,84 ml, 114 mmol) ja asetoksiasetyylikloridista (11,6 ml, 108 mmol) saatiin siten otsikon mukaista yhdistettä viskoosina öljynä. Saatu tuote sisälsi diastereomeerien seoksen.
20 1H-NMR (200 MHz, CDC13) : δ 8,52 (s, 1 H), 8,502 (s, 1 H) , 7,51 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 7,30 (m, 3 H), 7,16 (m, 1 H), 7,16 (m, 3 H), 7,09 (m, 2 H), 6,94 (m, 1 H), 6,89 (m, 1 H), 6,81 - 6,74 (m, 4 H), 6,48 (s, 1 H), 6,43 25 (s, 1 H), 5,85 (m, 2 H), 5,59 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 5,17 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 1,87 (s, 3 H), 1,86 (s, 3 H).
Esimerkki 19 (±)-cis-3-asetyylioksi-4-(2-tienyyli)atsetidin-2-oni (XXXVIc) 30
Ac wQ
H
O
50 110942
Liuokseen, joka sisälsi yhdistettä XXXVc (0,431 g, 1,03 nmol) dikloorimetaanissa (2,93 ml) ja jota sekoitettiin lämpötilassa 25 °C, lisättiin yhdessä erässä 75-%:inen etikkahapon vesiliuos (0,35 ml jääetikkaa ja 5 0,15 ml vettä). Reaktioseos kuumennettiin palautusjäähdy- tysolosuhteissa kiehuvaksi ja sitä sekoitettiin 2,5 h. Reaktioseos laimennettiin dikloorimetaanilla (50 ml) ja pestiin sitten natriumvetykarbonaatin kylläisellä vesi-liuoksella (2 x 75 ml) ja natriumkloridin kylläisellä ve-10 siliuoksella (1 x 50 ml). Orgaaninen uute väkevöitiin alipaineessa ruskeaksi öljyksi, liuotettiin mahdollisimman pieneen määrään dikloorimetaania ja sijoitettiin sitten silikageelipylvääseen, joka oli kooltaan 10 cm x 1,3 cm (4'' x 0,5'')· Eluointi käyttämällä EtOAc-gradienttia 10 -15 60 % heksaanissa tuotti tulokseksi poolittomampia sivu
tuotteita ja niiden jälkeen otsikon mukaista yhdistettä (0,154 g, Y = 75 %) valkeana kiinteänä aineena. 1H-NMR
(CDC13) : δ 7,32 (dd, J= 4,7 ja 1,5 Hz, 1 H), 7,03 (m, 2 H), 6,75 (bs, 1 H), 5,86 (dd, J = 4,6 ja 2,7 Hz, 1 H), 20 5,27 (d, J = 5,3 Hz, 1 H) , 1,83 (s, 3 H). 13C-NMR (CDC13) : δ 169,3, 165,5, 138,4, 127,1, 127,07, 126,2, 78,3, 54,0, 20,0.
Esimerkki 20 7-oc-fluori-lO-deasetyylioksitaksoli (Ie) 25 Liuokseen, joka sisälsi 10-deasetyylitaksolia Via (140 mg, 0,173 mmol) kuivassa dikloorimetaanissa (3,5 ml), lisättiin lämpötilassa 0 °C pyridiiniä (0,028 ml, 0,346 mmol) ja trikloorietyyliklooriformiaattia (0,0724 ml, 0,260 ml). Sen jälkeen kun seosta oli pidetty 1 h kysei-30 sessä lämpötilassa, jäähdytyshauhde poistettiin ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Liuote haihdutettiin ja jäännös käsiteltiin kromatografisesti silika-geelipylväässä (joka eluoitiin 30 - 50 % etyyliasetaattia sisältävällä heksaanilla) , jolloin saatiinyhdistettä XHIa 35 * 51 110942 (92,3 mg, Y = 46 %) vaahtona. Jatkettaessa eluointia saatiin myös yhdistettä Vila vaahtona 16 %:n saannolla.
Liuokseen, joka sisälsi yhdistettä XHIa (92,3 mg, 0,079 mmol) kuivassa dikloorimetaanissa (2 ml), lisättiin 5 tri(1,1,2-trifluori-2-kloorietyyli)amiinia (0,0384 ml, 0,238 mmol). Liuosta sekoitettiin yön yli, liuote haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti sili-kageelillä (käyttäen eluenttina 25 % etyyliasetaattia sisältävää heksaania), jolloin saatiin yhdistettä Villa 10 (42,8 mg, Y = 47 %) valkeana kiinteänä aineena.
Dienoni Villa (39 mg, 0,034 mmol) liuotettiin metanolin (0,5 ml) ja etikkahapon (0,5 ml) seokseen. Lisättiin sinkkippölyä (66,4 mg, 1,02 mmol) ja seoksen lämpötila pidettiin 1 h arvossa 40 °C. Liukenematon aines 15 poistettiin suodattamalla. Suodos väkevöitiin ja jäännös käsiteltiin kromatografisesti silikageelillä (käyttäen eluenttina etyyliasetaatti-heksaaniseosta, 3:2), jolloin saatiin yhdistettä IXa (22 mg, Y = 81,5 %) vaahtona.
Dienonia IXa (22 mg, 0,028 mmol) hydrattiin 20 etyyliasetaatissa (0,7 ml) hiukan yli 1 baarin paineessa huoneenlämpötilassa 5,5 h palladium-hiilikatalyytin (10 %
Pd, 14,7 mg) ollessa läsnä. Poistettaessa katalyytti suodattamalla ja puhdistettaessa tuote kromatografisesti silikageelillä (käyttäen eluenttina etyyliasetaatti-. . 25 heksaaniseosta, 1:1) saatiin yhdistettä Xa (15 mg, Y = 68 %) vaahtona.
Liuokseen, joka sisälsi yhdistettä Xa (27 mg, 0,34 mmol) dikloorimetaanissa (1 ml), lisättiin bentsyylikloo-riformiaattia (0,0146 ml, 0,102 mmol) ja sen jälkeen di-30 isopropyylietyyliamiinia (0,0177 ml, 0,102 mmol). Reaktio-seosta sekoitettiin 45 min lämpötilassa 0 °C ja 12 h huo-. "** neenlämpötilassa. Liuotteen haihdutus ja kromatografinen käsittely silikageelillä (käyttäen eluenttina 40 % etyyliasetaattia sisältävää heksaania) tuottivat tulokseksi yh-35 distettä Xla (25,5 mg, Y = 81 %) vaahtona).
52 110942
Liuokseen, joka sisälsi yhdistettä Xla (25,5 mg, 0,028 mmol) dikloorimetaanissa (0,8 ml), lisättiin lämpötilassa 0 °C DAST:tä (0,0071 ml, 0,055 mmol). Sen jälkeen reaktioseosta oli pidetty 45 min lämpötilassa 0 °C, reak-5 tion annettiin jatkua huoneenlämpötilassa 5 h. Liuotteen haihdutus ja kromatografinen käsittely tuottivat tulokseksi yhdistettä Xlla puhdistamattomana vaahtona. Tämä yhdiste liuotettiin etyyliasetaattiin (1 ml) ja sitä sekoitettiin vetykaasukehän alla (paine hiukan yli 1 baarin) huo-10 neenlämpötilassa 12 h palladium-hiilikatalyytin (10 % Pd, 8,9 mg) ollessa läsnä. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja tuote puhdistettiin kromatografisesti silikageelil-lä, jolloin saatiin yhdistettä Ie (10 mg, Y = 40 % kahdessa vaiheessa yhteensä) vaahtona. 1H-NMR (CDCI3) : δ 8,08 15 (d, 2 H), 7,70 (d, 2 H), 7,68 - 7,28 (m, 11 H), 7,04 (d, " 1 H), 6,04 (bt, 1 H), 5,75 (dd, 1 H), 5,69 (d, 1 H), 4,92 (d, 1 H), 4,72 (dd, 1 H), 4,55 (dd, JH-F = 47 Hz), 4,30 - 4,21 (m, 3 H), 3,81 (dd, 1 H), 3,47 (d, vaihd., 1 H), 3,37 (bd, 1 H) , 2,48 - 1,30 (m, 13 H, sis. singletit kohdissa 20 2,30, 1,72 ja 1,61), 1,07 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H). HRMS: MH+-ionille laskettu arvo 798,3290, todettu 798,3264.
Esimerkki 21 7-a-fluori-lO-deasetyylitaksoli (Id)
Liuos, joka sisälsi yhdistettä Vila (saatu edellä 25 kuvatulla tavalla, 120 mg, 0,103 mmol) dikloorimetaanissa (2 ml), jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C ja siihen lisättiin DAST:tä (0,0266 ml, 0,207 mmol). Liuosta sekoitettiin 30 min lämpötilassa 0 °C ja 4 h huoneenlämpötilassa. Reaktio tukahdutettiin lisäämällä vettä (0,05 ml). Reaktioseos 30 väkevöitiin ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä (käyttäen eluenttina 30 % etyyliasetaattia sisältävää heksaania), jolloin saatiin yhdistettä XlVa (81 mg, Y = 68 %) vaahtona. Tämä yhdiste (63 mg, 0,054 mmol) liuotettiin metanolin (0,5 ml) ja etikkahapon 35 (0,5 ml) seokseen, ja sitä käsiteltiin sinkkipölyllä 110942 53 (104 mg, 1,62 mmol) 90 min lämpötilassa 45 °C. Reaktioseos suodatettiin ja suodos väkevöitiin. Jäännöksen käsittely kromatografisesti silikageelillä (käyttäen eluenttina seosta, joka sisälsi 40 % heksaania ja 60 % etyyliasetaat-5 tia) tuotti tulokseksi yhdistettä Id (38 mg, Y = 86 %) valkeana kiinteänä aineena. 1H-NMR (CDCI3) : δ 8,17 (d, 2 H), 7,78 (d, 2 H), 7,66 - 7,26 (m, 11 H), 7,15 (d, 1 H), 6,20 (bt, 1 H), 5,83 (dd, 1 H), 5,76 (d, 1 H), 5,22 (s, 1 H), 5,01 (d, 1 H), 4,80 (m, 1 H), 4,56 (dd, Jh-f = 10 47 Hz), 4,40 (m, 2 H), 4,10 (d plus vaihd. s, 2 H), 3,55 (d, vaihd., 1 H), 2,66 - 1,70 (m, 13 H, sis. singletit kohdissa 2,41, 1,82 ja 1,76), 1,12 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H). HRMS: MH+-ionille laskettu arvo 814,3239, todettu 814,3214.
15 Esimerkki 22 (±)-cis-3-trietyylisilyylioksi-4- (2-furyyli)atsetidin-2-oni (XXXVIIa) 2o TCsy/Ö cf~m
Asetoksilaktaamia XXXVIb (3,78 g, 19,4 mmol) sekoitettiin metanolissa (60 ml) K2C03:n (20 mg, 25 0,14 mmol) kanssa 90 min, ja liuos neutraloitiin Dowex 50W-X8 -hartsilla ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin, ja jäännös liuotettiin vedettömään THF:iin (80 ml) ja sitä sekoitettiin imidatsolin (1,44 g, 21,2 mmol) ja TESCl:n (3,4 ml, 20,2 mmol) kanssa 30 min lämpötilassa 0 °C. Liuos 30 laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin MgSCUilla ja väkevöitiin. Jäännös käsiteltiin kromatografisesti silikageelillä (eluenttina heksaani-etyyliasetaattiseos, 3:1), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (4,47 g, Y = 86 %) värittömänä 35 öljynä. IR (kalvo): 3276 (leveä), 1768, 1184, 732 cm-1.
7%V; 54 * 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,38 (s, 1 H) , 6,39 (bs, 1 H) , 6,35 (s, 2 H), 5,05 (dd, J = 4,6 ja 2,3 Hz, 1 H), 4,78 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 0,82 (t, J = 8,5 Hz, 6 H) , 0,50 <dq, J = 8,5 ja 1,8 Hz, 9 H) . 13C-NMR (75,5 MHz): δ 169, 6, 150, 4, 5 142, 6, 110, 5, 109, 1, 79, 6, 53,2, 6, 4, 4,4.
Esimerkki 23 (±)-cis-3-trietyylisilyylioksi-4-(2-furyyli)-N-t- butoksikarbonyyliatsetidin-2-oni (XVb) 10 TCSCwÖ J—NBoc
O
TES-laktaamia XXXVIIa (2,05 g, 7,7 mmol) sekoitet-15 tiin dikloorimetaanissa (30 ml) lämpötilassa 0 °C di-iso-propyylietyyliamiinin (1,5 ml, 8,6 mmol) ja di-t-butyy-likarbonaatin (2,0 g, 9,2 mmol) sekä lisäksi katalyyttisen dimetyyliaminopyridiinimäärän (DMAP) kanssa. Liuos laimennettiin dikloorimetaanilla, pestiin kylläisellä 20 NaCl-liuoksella, kuivattiin MgSO^lla ja väkevöitiin. Jäännös käsiteltiin kromatografisesti silikageelillä (eluenttina heksaani-etyyliasetaattiseos, 8:1), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (2,0 g, Y = 70 %) vahamaisena kiinteänä aineena.
25 Esimerkki 24 (±)-cis-3-trietyylisilyylioksi-4-(2-tienyyli)atse- tidin-2-oni (XXXVIIb)
tcsvvO
30 y- nh o 3-asetoksilaktaami XXXVIb (2,5 g, 11,8 mmol) liuotettiin metanoliin (10 ml), siihen lisättiin natriumvety-35 karbonaatin kylläistä vesiliuosta (10 ml), ja tulokseksi « 7 70942 55 saatua lietettä sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 3 h.
Sen jälkeen reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla (20 ml) ja pestiin vedellä (15 ml) . Vesijae uutettiin useaan kertaan takaisin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt 5 orgaaniset jakeet kuivattiin (MgSCu) ja väkevöitiin, jolloin saatiin keltaista kiinteää ainetta (Y: 1,7 g). Puh- distamaton aine liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (20 ml) ja liuos jäähdytettiin jäävesihauteessa lämpötilaan 5 °C. Sitten lisättiin imidatsolia (752 mg, 1,1 10 ekv.)· 5 min:n sekoituksen jälkeen lisättiin pisaroittain trietyylikloorisilaania (1,85 ml, 1,1 ekv.)· Tulokseksi saatua suspensiota sekoitettiin kyseisessä lämpötilassa 3 h; kiintoaines erotettiin sitten suodattamalla. Orgaaninen jae pestiin vedellä (2 x 20 ml) , sen jälkeen kuivat-15 tiin (MgS04) ja väkevöitiin. Raakatuote puhdistettiin kromatografisesta silikageelillä (eluenttina heksaani-etyy-liasetaattiseos, 7:3), jolloin saatiin haluttu tuote värittömänä kiinteänä aineena (1,5 g, Y = 45 %), sp. 70 -71 °C. :H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,32 - 7,30 (m, 1 H), 20 7,05 - 6, 98 (m, 2 H), 5,06 - 5,05 (m, 2 H), 0,82 (t, J = 8 Hz, 9 H), 0,55 - 0,46 (m, 6 H). nC-NMR (75,6 MHz, CDCI3) : δ 169,1, 139,7, 126, 5, 126,4, 125, 8, 79,4, 55, 1, 6,3, 4,4.
Esimerkki 25 25 (±)-cis-3-trietyylisilyylioksi-4-(2-tienyyli)-N—t- butoksikarbonyyliatsetidin-2-oni (XVc)
TCs°* /O
30 4—NBoc
O
* 1
Silyyliatsetidinoni XXXVIIb (425,7 mg, 1,48 mmol) liuotettiin dikloorimetaaniin (10 ml) ja jäähdytettiin jäävesihauteessa lämpötilaan 5 °C. Reaktioseokseen lisät-35 tiin katalyyttinen määrä DMAP:tä, sen jälkeen di-isopro- 56 770942 pyylietyyliamiinia (0,25 ml, 1,0 ekv.) ja sitten di-t-bu-tyylikarbonaattia (388,4 mg, 1,2 ekv.)· Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu 2 h kyseisessä lämpötilassa, reaktio tukahdutettiin natriumvetykarbonaatin kylläisellä 5 vesiliuoksella (5 ml) , ja orgaaninen jae pestiin vedellä (5 ml), sen jälkeen kuivattiin (MgSO^), laskettiin ohuen silikageelikerroksen läpi ja väkevöitiin, jolloin saatiin haluttu tuote värittömänä öljynä (525, 3 g, Y = 93 %) . 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,31 - 7,29 (m, 1 H) , 7,08 -10 7,07 (m, 1 H), 7,00 - 6, 58 (m, 1 H), 5,31 (d, J = 6 Hz, " 1 H), 5,03 (d, J = 6 Hz, 1 H), 1,40 (s, 9 H), 0,83 (t, J = 8 Hz, 9 H), 0,56 - 0, 47 (m, 6 H). 13C-NMR (75,6 MHz, CDCI3) : δ 165, 5, 147,5, 136,4, 127, 6, 126,2, 126, 1, 83, 3, 77,3, 57,9, 27,7, 6,2, 4,3.
15 Esimerkki 26 Tässä kuvattuja menetelmiä ja esimerkkejä noudattamalla voidaan valmistaa seuraavat yksittäiset taksoli-johdannaiset, jotka vastaavat kaavaa I:
% F F
R'*H O
.....0^νίχ\ 1 ÖH Η/λV/° HO 1 0Ac 25 ! ÖCOCgHg 7-a-fluori-3'-defenyyli-3'-(2-tienyyli)taksoli (Rg = 2-tienyyli, R1 = bentsoyyli, R2 = OAc) 7-a-fluori-3'-defenyyli-3(2-furyyli)taksoli (R9 = 2-fu- 30 ryyli, R1 = bentsoyyli, R2 = OAc) 7-a-fluori-10-deasetyyli-10-bentsoyyli-3'-defenyyli-3'-(2-furyyli)taksoli (R9 = 2-furyyli, R1 = bentsoyyli, R2 = -OCOC6H5) 7-a-fluori-10-deasetyyli-10-bentsoyyli-3'-defenyyli-3'-(2-35 tienyyli)taksoli (R9 = 2-tienyyli, R1 = bentsoyyli, R2 = 57 7 T0942 -OCOCeHs) 7-oi-f luori-10-deasetyyli-10-metyyli-3 ' -defenyyli-3' — (2— tienyyli)taksoli (R9 = 2-tienyyli, R1 = bentsoyyli, R2 = -OCH3) 5 7-a-fluori-10-deasetyyli-10-fenyylimetyylikarbonyyli-3'- defenyyli-31 -(2-furyyli)taksoli (R9 = 2-furyyli, R1 = bentsoyyli, R2 = -0C (=0) OCH2C6H5) 7-a-fluori-10-deasetyyli-10-n-butyylikarbonyyli-3'-defenyyli-3 (2-tienyyli) taksoli (Rg = 2-tienyyli, R1 = bent-10 soyyli, R2 = -OCOCH2CH2CH2CH3) 7-a-fluori-lO-deasetyyli-lO-metyylisulfonyyli-3'-defenyy li-3 '-(2-furyyli)taksoli (R9 = 2-furyyli, R1 = bentsoyyli, R2 = -OSO2CH3)
Esimerkki 27 15 Tyypillinen esimerkki 10-deasetyylibakkatiinin CIO-aseman muuntamiseksi selektiivisesti 10-bentsoyyli-10-deasetyyli-7-trietyylisilyylibak-katiini (XXXIXa)
Bakkatiinijohdannainen, joka vastaa kaavaa 20 XXXVIII, jossa R3 on ryhmä SiEt3 (43,5 mg, 0,066 mmol) liuotettiin argonkaasukehän alla tetrahydrofuraaniin (1,0 ml). Liuos jäähdytettiin lämpötilaan -40 °C ja lisättiin hitaasti n-BuLi:a (1,6 M liuos, 0,050 ml, 0,82 mmol).
5 min:n sekoituksen jälkeen lisättiin bentsoyylikloridia 25 (0,030 ml, 0,26 mmol) ja reaktioseos lämmitettiin lämpö tilaan 0 °C. Reaktioseosta sekoitettiin 1,5 h, ennen kuin se kaadettiin kylläiseen ammoniumkloridiliuokseen (2 ml) . Vettä sisältävä seos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 5 ml), ja uuttoliuos kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, 30 jolloin saatiin öljy. Flash-kromatografiakäsittely (elu- '· enttina etyyliasetaatti-heksaaniseos, 1:1) tuotti tu- • · lokseksi otsikon mukaista yhdistettä (yhdistettä, joka vastaa kaavaa XXXIX, jossa R3 = SiEt3 ja Rm = OCOC6H5; 30 mg, Y = 60 %) vaahtona. 1H-NMR (CDC13) : δ 8,17 - 8,05 35 (m, 4 H), 7,64 - 7,42 (m, 6 H), 6,67 (s, 1 H), 5,67 (d, 110942 58 1 H), 4,95 (d, 1 H), 4,81 (m, 1 H), 4,56 (dd, 1 H), 4,30 (d, 1 H), 4,14 (d, 1 H), 3,92 (d, 1 H), 2,50 (m, 1 H), 2,30 - 2,0 (m, 18 H), 1, 92 - 1,80 (m, 1 H), 1,72 - 1,62 (bs, 4 H), 1,30 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H), 0,89 (t, 3 H), 5 0,56 (q, 6 H). HRMS (FAB, ΝΟΒΑ): C42H540iiSi: lie (MH+) laskettu arvo 762,3435, todettu 762,3427.
Tätä menettelytapaa käyttäen voidaan valmistaa C10-karbonaatteja, -sulfonaatteja, -karbamaatteja, -eette-reitä jne. Saannot havaitaan paremmiksi, kun käytetään 10 litiumheksametyylidisilatsaania.
Biologiset tiedot
Sytotoksisuutta in vitro koskevat tiedot Tämän keksinnön mukaiset 7-fluoritaksolijohdannaiset osoittivat sytotoksista aktiivisuutta in vitro ihmisen 15 paksusuolikarsinoomasoluja HCT-116 ja HCT-116/VM46 vastaan. HCT-116/VM46-solut ovat soluja, jotka on aiemmin valikoitu teniposidiresistenssin perusteella ja joiden fenotyypillä on resistenssi monia lääkeaineita vastaan, mukaan luettuna resistenssi taksolia vastaan. Sytotok-20 sisuus määritettiin ihmisen HCT-116-paksusuolikarsinooma-soluissa XTT-määrityksellä {2,3-bis(2-metoksi-4-nitro-5-sulfofenyyli)-5-[(fenyyliamino)karbonyyli]-2H-tetratso-liumhydroksidilla} tavalla, jota ovat kuvanneet D. A. Scudiero et ai. [Evaluation of soluble tetrazolium/for-: 25 mazan assay using human and other tumor cell lines, Cancer
Res. 48 (1988) 4827 - 4833]. Solut siirrostettiin 96-sy- vennyksisille mikromaljoille niin, että niiden määräksi tuli 4 000 solua/syvennys, 24 tunnin kuluttua lisättiin lääkeaineita ja tehtiin laimennussarjät. Soluja inkuboi-30 tiin 72 tuntia lämpötilassa 37 °C, minkä jälkeen lisättiin ‘ tetratsoliumväriaine, XTT. Elävissä soluissa oleva dehyd- f rogenaasientsyymi pelkistää XTT:n muotoon, joka absorboi valoa aallonpituudella 450 nm ja jonka määrä voidaan määrittää spektrofotometrisesti. Mitä suurempi absorbanssi 35 on, sitä suurempi on elävien solujen lukumäärä. Tulokset 110942 59 ilmoitetaan ICso-arvona, joka on se lääkeainepitoisuus, joka tarvitaan vähentämään solujen proliferaatiota (ts. absorbanssia aallonpituudella 450 nm) 50 %:iin käsittelemättömien vertailusolujen vastaavasta arvosta. Tässä mää-5 rityksessä tutkittujen yhdisteiden ICso-arvot annetaan taulukossa I.
Taulukko I
In vitro -sytotoksisuustulokset ihmisen paksusuolikarsi-10 noomasoluja vastaan
Yhdiste IC50 (pmol/1) HCT-116 HCT-116/VM46
Ie 0,301 0,979 (3,3)*
Id 0,053 1,30 (25) 15 Ia 0,011 0,158 (14) taksoli 0,004 0,440 (124) *Suluissa oleva arvo on resistenssin suhde HCT-116-solujen vastaavaan arvoon.
20 Hiiri-M109-malli
Balb/c x DBA/2 Fi -hybridihiiriin istutettiin intraperitoneaalisesti William Rosen kuvaamalla tavalla [Evaluation of Madison 109 Lung Carcinoma as a Model for ' Screening Antitumor Drugs, Cancer Treatment Reports 65 25 (1981), nro 3-4] 0,5 ml suspensiota, joka sisälsi 2 % (massa/tilavuus) M109-keuhkokarsinoomasoluja .
Hiiriä hoidettiin tutkittavalla yhdisteellä injektoimalla intraperitoneaalisesti erilaisia annoksia joko päivinä 1, 5 ja 9 kasvaimen istutuksen jälkeen tai päivinä 30 5 ja 8 istutuksen jälkeen. Hiirien elossaoloa seurattiin päivittäin, kunnes oli kulunut noin 75 - 90 päivää kasvaimen istutuksesta. Yksi ryhmä hiiriä koetta kohden jätettiin hoitamatta, ja se toimi vertailuryhmänä.
110942 60
Yhdisteellä hoidettujen hiirien (T) keskiverto-elinaikaa verrattiin vertailuhiirien (C) keskivertoelin-aikaan. Näiden kahden arvon suhde kerrottiin kunkin yhdisteellä hoidetun hiiriryhmän yhteydessä 100:11a, ja 5 yhdellä tyypillisellä yhdisteellä saatu tulos on ilmoitettu prosentteina (ts. % T/C) taulukossa II.
Taulukko II IP-M109-tulokset 10 Yhdiste % T/C (annos, mg/kg Injektiota kohden; hoito-ohjelma)
Ib 147 (40; päivät 5+8)
Keksinnön mukaisilla kaavaa I vastaavilla yhdis-15 teillä on kasvaimia estäviä vaikutuksia nisäkkäissä. Tämä keksintö tarjoaa myös välituotteita, jotka ovat käyttökelpoisia kaavan I mukaisten taksolijohdannaisten valmistuksessa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös 20 lääkeaineiden vesiliukoisten esiasteiden valmistukseen.
Lukuisia taksolin vesiliukoisia esiasteita on kuvattu. Tutustukaa esimerkiksi US-patenttijulkaisuun 5 059 699 (Kingston et ai., 22. lokakuuta 1991); US-patenttijulkaisuun 4 942 184 (Haugwitz et ai., 17. heinäkuuta 1990) ja 25 US-patentti julkaisuun 4 960 790 (Stella et ai., 2. loka kuuta 1990), jotka kaikki kolme US-patenttijulkaisua mainitaan tässä kokonaisuudessaan viitteinä. Edellä maini tuissa kolmessa US-patenttijulkaisussa kuvattuja vesiliukoisuutta parantavia ryhmiä voidaan liittää myös kaavan I 30 mukaisen yhdisteen 2’- ja/tai 10-asemassa sijaitsevaan hydroksyyliryhmään yhdisteen tekemiseksi paremmin veteen liukenevaksi. Tämä keksintö tarjoaa siis kasvainten vastaisia yhdisteitä, joita voidaan käyttää vastaavien lääkeaineiden esiasteiden valmistukseen.
61 110942
Farmaseuttisten koostumusten (formuloiden) valmistamiseksi, kaavan I mukaista yhdistettä yhdistetään yhteen tai useampaan farmaseuttisesti hyväksyttävään, inerttiin tai fysiologisesti aktiiviseen kantaja-ainee-5 seen, täyteaineeseen, laimennusaineeseen tai apuaineeseen.
Esimerkkejä taksolin tai sen johdannaisten formuloinnista (mukaan luettuna mahdollinen annostus) on esitetty lukuisissa julkaisuissa, esimerkiksi US-patentti-julkaisuissa 4 960 790 ja 4 814 470, ja mainittuja 10 esimerkkejä voidaan noudattaa tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden formuloinnissa. Näitä uusia yhdisteitä voidaan antaa esimerkiksi tablettien, pillereiden, jauheseosten, kapseleiden, injektiovalmisteiden, liuosten, peräpuikkojen, ravintoesiseosten ja muissa sopivissa muodoissa. Yh-15 distettä sisältävä farmaseuttinen valmiste on tarkoi tuksenmukaista sekoittaa myrkyttömän, farmaseuttisen, orgaanisen kantaja-aineen tai myrkyttömän, farmaseuttisen, epäorgaanisen kantaja-aineen kanssa kantaja-aineen määrän ollessa tavallisesti noin 0, 01 - 2 500 mg tai enemmän, 20 edullisesti 50 - 500 mg, annostusyksikköä kohden. Tyypil lisiä farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantaja-aineita ovat esimerkiksi mannitoli, urea, dekstraanit, laktoosi, peruna- ja maissitärkkelykset, magnesiumstearaatti, talkki, ’ kasviöljyt, polyalkeeniglykolit, etyyliselluloosa, poly- 25 vinyylipyrrolidoni, kalsiumkarbonaatti, etyylioleaatti, isopropyylimyristaatti, bentsyylibentsoaatti, natriumkarbonaatti, gelatiini, kaliumkarbonaatti, piihappo ja muut hyväksyttävät kantaja-aineet, joita tavanomaisesti käytetään. Farmaseuttinen valmiste voi sisältää myös myrkyttö-30 miä apuaineita, kuten emulgaattoreita, säilytteitä, kostutusaineita tms., kuten esimerkiksi sorbitaanimonolau-raattia, trietanoliamiinioleaattia, polyoksietyleenimono-stearaattia, glyseryylitripalmitaattia, dioktyylinatrium-sulfosukkinaattia tms.
* 110942 62
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan myös kylmä-kuivata ja haluttaessa yhdistää muihin farmaseuttisesti hyväksyttäviin täyteaineisiin sellaisten formuloiden valmistamiseksi, jotka soveltuvat annettaviksi paren-5 teraalisesti injektoimalla. Tällaista antoa varten formula voidaan sekoittaa takaisin veteen (normaaliin, fysiologiseen suolaliuokseen) tai veden ja orgaanisen liuot-.· teen, kuten propeeniglykolin, etanolin tms., seokseen.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyt-10 tää suurin piirtein samalla tavalla kuin taksolia nisäkkäiden kasvainten hoidossa. Taksolin antotapaa, annostusta ja anto-ohjelmaa on tutkittu laajasti syöpää sairastavilla ihmisillä. Tutustukaa esimerkiksi artikkeliin Ann. Int.
Med. 111 (1989) 273 - 279. Tämän keksinnön mukaisten yh-15 disteiden ollessa kyseessä annettava annos, olipa se sitten yksittäisannos, useampia annoksia tai vuorokausiannos, vaihtelee luonnollisesti kulloinkin käytettävän yhdisteen mukaan yhdisteen vaihtelevan tehon, valitun antotavan, ; vastaanottajan koon ja potilaan tilan luonteen vuoksi.
20 Käytettävällä annostuksella ei ole tarkkoja rajoja, mutta se on tavallisesti vaikuttava määrä tai vastaava moolimää-rä farmakologisesti aktiivista vapaata muotoa, joka syntyy annettavasta formulasta aktiivisen lääkeaineen vapautuessa metabolisesti, haluttujen farmakologisten ja fysiologisten 25 vaikutusten saavuttamiseksi. Käytettävä annostus on yleensä alueella 0,8-8 mg/painokilo tai noin 50 - 275 mg/m2. Syövänhoitoalaa hallitseva onkologi pystynee määräämään ilman tarpeettomia kokeiluja sopivat hoito-ohjelmat tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden antamiseksi tehokkaasti !, 30 tutustumalla aiempiin taksolia ja sen johdannaisia koske viin tutkimuksiin.

Claims (5)

110942 63
1. M/»*] R9/\x^0lM / ν' I I XX 20 £ \ / cV?>y^\ OR3 ^ iV^0 H0 | 0Ao ÖCOCgHs * 25 annetaan reagoida dietyyliaminorikkitrifluoridin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, joka vastaa kaavaa (XII), P F R1 NH O C^3 / \J :· 30 .....(\/M‘ j £ \ /icv\A or3 7v/fl XII; H0 ; Sao ÖCOCgHg 110942 66 tai d) yhdisteen, joka vastaa kaavaa (VII),
5 R?Q P OH R1 NH O y3) \ r9/^Y^0...../ VII ÖR3 ^~7\y 'Hiv0
10 HO j ÖAc ÖCOCgHj annetaan reagoida dietyyliaminorikkitrifluoridin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, joka vastaa kaavaa (XIV). 15 R*o o p R1 NH O \ R9^i ......ocXAχιν 20 ÖR3 ^ Π° i Iac ÖCOCgHg
• 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että M on litium tai natrium.
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, joka vastaa kaavaa (I), 5 \ f E RiNH 0 °Π3ν_)
10 R8 = 0.....OCkA öh X~7\y h [V0 HO L i OAc ÖCOCgHs jossa
15 R1 on -CORz, jossa Rz on RO- tai R; Rg on Ci-6-alkyyli, C2-6_alkenyyli, C2-6-alkynyyli tai C3-6-sykloalkyyli tai ryhmä, jonka kaava on -W-Rx, jossa W on sidos, C2-6-alkeenidiyyli tai -{CH2)t~, jossa t on 1 - 6, ja Rx on naftyyli, furyyli, tienyyli tai fenyyli ja 20 lisäksi Rx voi haluttaessa olla substituoitu 1 - 3 samanlaisella tai erilaisella Ci-6-alkyyli-, Ci-g- alkoksyyli- tai CF3~ryhmällä tai halogeenilla; R2 on H tai -OCOR, -OH, -OR, -0S02R, -OCONR°R, -OCONHR, -OCOO(CH2)tR tai -OCOOR; ja 25 kumpikin ryhmistä R ja R° on itsenäisesti Οχ-6-alkyyli, C2-6-alkenyyli, C3-6-sykloalkyyli, C2-6-alkynyyli tai fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1 - 3 samanlaisella tai erilaisella Ci-6-alkyyli-, Ci-e-alkoksyyli-tai CF3-ryhmällä tai halogeenilla; !. 30 tunnettu siitä, että 110942 64 a) yhdisteen, joka vastaa kaavaa (IV), OAc O p CHg -*1 CH,f MO""·/ IV HO : l Ϊ OAc ÖCOCgHg 10 jossa M on ryhmään IA tai IIA kuuluvan metallin kationi, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, joka vastaa kaavaa (XV) , R3 O,, P9 n," jossa R3 on tavanomainen hydroksyylinsuojausryhmä, jolloin saadaan yhdiste, joka vastaa kaavaa (V), : 2o OAc· O p R1 NH O , . *ÄA.....r>rO 25 6r3 Sv^O° V; HO : E : OAC ÖCOCgHg tai b) yhdisteen, joka vastaa kaavaa (XXXI), I. 30 Rm \ / OH R1 NH O / \ ^ ji W Af] Rg^r^O.....( yli =d3 \_y cy^x\ xxxi OR3 7^^ / H :\/0 HO : Ξ : OAC OCOCgHj 11G942 65 jossa Rro on ryhmä -OCOR, -0S02R, -OCONR°R, -OCONHR, -OCOO-(CH2)tR tai -OCOORr annetaan reagoida dietyyliaminorikki-trifluoridin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, joka vastaa 5 kaavaa (XXXII), Rm Op R1 yn ° C\L_/ io XcH3/>v<Ak xxxxi; öh ^“7^/_Fi V° HO : =. : OAc ÖCOCgHg tai 15 c) yhdisteen, joka vastaa kaavaa (XI)., P OH R1 NH O CvH3 /
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on t-butoksikarbonyyli-ryhmä tai CgHsCO-, R2 on H tai OH tai -OCOCH3 ja R9 on fenyyli, 2-tienyyli- tai 2-furyyli. ;t‘ 30
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-a-fluori-taksoli, N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyyli-7-a-fluori-taksoli, 7-a-fluori-10-deasetyylioksitaksoli, 7-a-fluori-10-deasetyylitaksoli, 7-a-fluori-3’-defenyyli-3'-(2-furyy- 110942 67 li)-N-debentsoyyli-N-t-butoksikarbonyylitaksoli, 7-a-fluo-ri-3'-defenyyli-3'-(2-tienyyli)-N-debentsoyyli-N-t-butok-sikarbonyylitaksoli, 7-a-fluori-3'-defenyyli-3'-(2-tienyyli) taksoli tai 7-a-fluori-3'-defenyyli-3(2-furyyli)tak-5 soli.
5. Fluoribakkatiini III, jolla on kaava (IV). OAc O p HO...../ ^ch3/S'V'''\ IV HO L i OAc ÖCOCgHg 110942 68
FI933017A 1992-07-01 1993-06-30 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fluoritaksolien valmistamiseksi FI110942B (fi)

Applications Claiming Priority (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90726192A 1992-07-01 1992-07-01
US90726192 1992-07-01
US99544392A 1992-12-23 1992-12-23
US99544392 1992-12-23
US99645592A 1992-12-24 1992-12-24
US99645592 1992-12-24
US642393A 1993-01-19 1993-01-19
US642393 1993-01-19
US08/029,819 US5254580A (en) 1993-01-19 1993-03-11 7,8-cyclopropataxanes
US2981993 1993-03-11
US6268793 1993-05-20
US08/062,687 US5294637A (en) 1992-07-01 1993-05-20 Fluoro taxols

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI933017A0 FI933017A0 (fi) 1993-06-30
FI933017A FI933017A (fi) 1994-01-02
FI110942B true FI110942B (fi) 2003-04-30

Family

ID=27555540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI933017A FI110942B (fi) 1992-07-01 1993-06-30 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fluoritaksolien valmistamiseksi

Country Status (18)

Country Link
EP (2) EP0577082B1 (fi)
JP (1) JP3261550B2 (fi)
CN (1) CN1051309C (fi)
AT (2) ATE256115T1 (fi)
AU (1) AU656475B2 (fi)
CY (1) CY1931A (fi)
DE (2) DE69333339T2 (fi)
DK (1) DK0577082T3 (fi)
ES (2) ES2087616T3 (fi)
FI (1) FI110942B (fi)
GR (1) GR3019635T3 (fi)
HK (1) HK155896A (fi)
HU (1) HU220666B1 (fi)
IL (1) IL106176A (fi)
MX (1) MX9303900A (fi)
NO (1) NO302520B1 (fi)
NZ (1) NZ248017A (fi)
PL (1) PL174374B1 (fi)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6794523B2 (en) 1991-09-23 2004-09-21 Florida State University Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them
US6521660B2 (en) 1991-09-23 2003-02-18 Florida State University 3′-alkyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US6005138A (en) 1991-09-23 1999-12-21 Florida State University Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
MX9307777A (es) 1992-12-15 1994-07-29 Upjohn Co 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.
US5646176A (en) 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
EP0982301B1 (en) * 1993-06-11 2003-09-10 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Delta 6,7-taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them
IL127599A (en) * 1994-01-28 2004-06-01 Upjohn Co Process for preparing isotaxol analogs
FR2721024B1 (fr) * 1994-06-09 1996-07-12 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2721023B1 (fr) * 1994-06-09 1996-07-12 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux Taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
AU4548296A (en) * 1995-02-02 1996-08-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Ether derivative
IT1275936B1 (it) * 1995-03-17 1997-10-24 Indena Spa Derivati della 10-deacetilbaccatina iii e della 10-deacetil-14b- idrossibaccatina iii loro metodo di preparazione e formulazioni
FR2732342B1 (fr) * 1995-04-03 1997-04-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0826688B1 (en) * 1995-04-28 2001-09-05 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pentacyclic compounds
EP1913958B1 (en) * 2006-08-03 2009-12-23 Sanofi-Aventis Antitumor compositions containing acetylcyclopropyl docetaxel and trastuzumab
CN101863861A (zh) * 2009-04-16 2010-10-20 山东靶点药物研究有限公司 一种简便高效地制备紫杉醇类似物Larotaxel的方法
US8791279B2 (en) * 2010-12-13 2014-07-29 Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. Process for preparing taxoids from baccatin derivatives using lewis acid catalyst

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993006093A1 (en) * 1991-09-23 1993-04-01 Florida State University 10-desacetoxytaxol derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE69302137D1 (de) 1996-05-15
FI933017A (fi) 1994-01-02
PL174374B1 (pl) 1998-07-31
EP0577083A1 (en) 1994-01-05
HK155896A (en) 1996-08-23
ES2087616T3 (es) 1996-07-16
NO932371D0 (no) 1993-06-29
NZ248017A (en) 1994-12-22
IL106176A (en) 2001-01-11
ES2211861T3 (es) 2004-07-16
DE69333339T2 (de) 2004-09-23
CY1931A (en) 1997-05-16
HU9301902D0 (en) 1993-09-28
FI933017A0 (fi) 1993-06-30
CN1082541A (zh) 1994-02-23
JPH06179666A (ja) 1994-06-28
NO302520B1 (no) 1998-03-16
EP0577082A1 (en) 1994-01-05
JP3261550B2 (ja) 2002-03-04
ATE136460T1 (de) 1996-04-15
GR3019635T3 (en) 1996-07-31
AU656475B2 (en) 1995-02-02
PL299513A1 (en) 1994-03-07
ATE256115T1 (de) 2003-12-15
IL106176A0 (en) 1993-10-20
HU220666B1 (hu) 2002-04-29
DE69333339D1 (de) 2004-01-22
EP0577083B1 (en) 2003-12-10
HUT64529A (en) 1994-01-28
MX9303900A (es) 1995-01-31
AU4155693A (en) 1994-01-06
DK0577082T3 (da) 1996-05-06
DE69302137T2 (de) 1996-11-14
NO932371L (no) 1994-01-03
EP0577082B1 (en) 1996-04-10
CN1051309C (zh) 2000-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5294637A (en) Fluoro taxols
EP0590267B1 (en) Deoxy taxols
US5254580A (en) 7,8-cyclopropataxanes
FI110942B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fluoritaksolien valmistamiseksi
US6455575B2 (en) Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
FI109795B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6,7-modifioitujen paklitakseleiden valmistamiseksi
RU2125998C1 (ru) 6,7-модифицированные паклитакселы и промежуточные соединения
KR100249306B1 (ko) 탁산 유도체의 메틸티오메틸 에테르
EP0604910B1 (en) Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
US5395850A (en) 6,7-epoxy paclitaxels
FI112479B (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 10-desasetoksitaksolijohdannaisten valmistamiseksi
US5478854A (en) Deoxy taxols
JP3208517B2 (ja) ７，８−シクロプロパタキサン類
RU2131874C1 (ru) Фторотаксолы, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения
KR100292331B1 (ko) 플루오로탁솔

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired