JP3208517B2 - ７，８−シクロプロパタキサン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗腫瘍活性を有する化合
物を提供する。

【０００２】

【従来の技術】タキソール（ｔａＸｏｌ）は最初ウエス
タン・イエウ、タクサス・ブレビフォリア・ニュート
（タキサシエ）〔Ｗｓｔｅｒｎ Ｙｅｗ，Ｔａｘｕｓ
ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ Ｎｕｔ．（Ｔａｘａｃｅａ
ｅ）〕の幹の樹皮から単離され、以下の構造（（Ｃ）
２′−、７−、８−、１０−および１３−位を示す）を
有する。

【０００３】

【化３】

【０００４】米国国立癌研究所（ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎ
ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（ＮＣＩ）
によって後援された進行中の臨床試験において、タキソ
ールは、卵巣癌、乳癌及び他の癌の進行性症例と戦うこ
とにおいて、見込みのある結果を示した。

【０００５】タキソールは他の場合には不利な条件下で
もチューブリンからの安定な微小管の組立てを促進する
点において、抗有糸***性薬物の中で特異的である。こ
の薬物は微小管に結合してそれらを解重合から安定化
し、かくしてチューブリン−微小管平衡を壊し、結果と
して有糸***を抑制する。タキソールの作用のメカニズ
ム、毒物学、臨床的効能、等はいくつかの論文、例えば
ロビンスキー（Ｒｏｗｉｎｓｋｙ）らの論文、Ｊ．Ｎａ
ｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，８２，１２４７−１
２５９（１９９０）中の「タキソール：新規な治験中の
抗微小管剤」で概説されている。

【０００６】癌治療におけるその有意な有効性の発見以
来、多くの研究所がより良い薬理学的プロフィールを求
めてタキソール類縁体をデザインするプログラムを開始
した。かかるプログラムから、例えば下式のタキソテル
（ｔａｘｏｔｅｒｅ）が発見された。

【０００７】

【化４】

【０００８】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４，１１７６
−１１８４の「Ａ環側鎖置換基が除去され、変異性のＣ
−２′立体配置を有する生物学的に活性なタキソール類
縁体」；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４，９９２−９９
８（１９９１）の「タキソール類縁体とそれらの抗有糸
***性活性との相関関係」参照。本発明は抗腫瘍活性を
有する構造的に新規なタキソール誘導体に関する。

【０００９】

【発明の概要】本発明は下式Ｉのタキソール誘導体を提
供する。

【００１０】

【化５】

【００１１】（式中、Ｒ¹ はｔ−ブトキシカルボニルで
あり、Ｒ² はフェニルであり、そしてＲ ³ 及びＲ ⁴ は一
緒になってカルボニル基を形成する。）本発明によって
医薬製剤（組成物）及び式Ｉの化合物で哺乳類腫瘍を治
療する方法も提供される。

【００１２】

【発明の詳細な記述】本発明は下式Ｉのタキソール誘導
体を提供する。

【００１３】

【化６】

【００１４】（式中、Ｒ¹ はｔ−ブトキシカルボニルで
あり、Ｒ² はフェニルであり、そしてＲ ³ 及びＲ ⁴ は一
緒になってカルボニル基を形成する。）

【００１５】式Ｉの化合物の合成は種々の方法によって
行うことができる。

【００１６】下記の合成の記述及び具体例は専ら例示の
目的のためであり、いかなる方式においても、他の方法
で本発明の化合物を製造することを制限するものと解釈
されるべきではない。

【００１７】１つの態様において、式Ｉの化合物はスキ
ームＩの方法によって製造することができる。該スキー
ムにおいては、式ＩＩの化合物をＤＡＳＴと反応させて
式ＩＩＩの化合物を得る。ここで用いられるＲ^５は水
素、アセチルオキシまたは−ＯＲ^８であり、Ｒ^６は水素
であるか、またはＲ^５及びＲ^６は一体となってカルボニ
ル基を形成し；Ｒ^７及びＲ^８は各々同一のもしくは異な
る慣用のヒドロキシ保護基である。式ＩＩＩの化合物か
らヒドロキシ保護基を除去することにより式Ｉの化合物
を得る。

【００１８】式ＩＩの化合物は慣用の出発物質を用いて
種々の慣用の方法によって製造することができる。例え
ば、ある態様においては、Ｒ^９がアセチルオキシまたは
水素である式ＩＶの化合物をＤＢＵ等の塩基で処理する
ことにより式Ｖの化合物を得ることができる。さらに
２′−ヒドロキシ基の保護によって式ＩＩの範囲内の化
合物である、式ＩＩ^１の化合物が得られる。スキームＩ
Ｉ。別の態様においては、スキームＩＩＩの方法によっ
て式ＩＩ^２の化合物を製造することができる。このスキ
ームにおいては、式ＩＶ^１の化合物を、７−ヒドロキシ
をエピマー化すると共に１０−アセチルオキシを脱アセ
チル化する、ＺｎＢｒ_２で処理して式ＩＶの化合物を得
ることができる。工程（ｂ）において遮蔽されていない
１０−ヒドロキシ及ひ２′−ヒドロキシを同一のもしく
は異なる慣用のヒドロキシ保護基で保護して式ＩＩの範
囲内の更なる化合物を得ることができる（Ｒ^７とＲ^８に
対して異なるヒドロキシ保護基を選ぶ場合には１つの保
護基を他の保護基に影響を与えることなく除去できるの
でしばしば有利である。一般にヒドロキシ保護基に対す
る反応性は１０−ヒドロキシ基に対するより２′−ヒド
ロキシ基に対する方が大きい。）。さらなる例として、
式ＶＩの化合物をＭｎＯ_２で処理して式Ｘの化合物を得
ることができる。スキームＩＶ。２′−ヒドロキシの保
護によって式ＩＩ^３の化合物が得られる。

【００１９】

【化７】

【００２０】

【化８】

【００２１】

【化９】

【００２２】

【化１０】

【００２３】

【化１１】

【００２４】式ＩＶの化合物は種々の方法によって得る
ことができる。例示として、式ＶＩＩＩのアゼチジノン
を式ＩＸの化合物〔バッカテイン（ｂａｃｃａｔｉｎ）
ＩＩＩ誘導体〕と反応させて式ＶＩＩの化合物を得るこ
とができる。式ＶＩＩにおいてＲ^１０も慣用のヒドロキ
シ保護基であるが、式ＶＩＩＩのＲ^７と異なるヒドロキ
シ保護基であることが好ましい。Ｒ^１０がトリエチルシ
リルである式ＩＸの化合物は１９９０年５月８日にＤｅ
ｎｉｓらに付与された米国特許第４，９２４，０１１号
明細書に報告されている。Ｒ^１０がトリアルキルシリル
以外である式ＩＸの他の７−ヒドロキシ保護バッカティ
ンＩＩＩ化合物の合成は当業者に容易であろう。式ＶＩ
ＩＩの一般的クラスのアゼチジノン類は既知である。そ
れらの合成またはそれらの前駆体の合成はＨｏｌｔｏｎ
によって、１９９０年１２月５日に発行されたヨーロッ
パ特許出願第０，４００，９７１Ａ２に；オジマらによ
ってＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８，Ｎｏ．３４，６９
８５−７０１２（１９９２）；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５６，１６８１
−１６８３（１９９１）；及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ，３３，Ｎｏ．３９，５７３７−５７
４０（１９９２）；及びＰａｌｏｍｏらによってＴｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３１，Ｎｏ．４
４，６４２９−６４３２（１９９０）に報告された。こ
れらの５つのすべての開示をそれらの全体においてここ
に参考文献として引用されている。式ＶＩＩＩの範囲に
入るが上記５つの文献に具体的に開示されておらずもし
くは他に報告もされていない他のアゼチジノン類を生産
するための変法に適合させることができる方法は当業者
にとって容易であろう。さらに、ヨーロッパ特許出願第
０，４００，９７１Ａ２及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
４８，Ｎｏ．３４，６９８５−７０１２（１９９２）も
式ＶＩＩＩのクラスのアゼチジノン類をバッカティンＩ
ＩＩ誘導体またはそのナトリウムアルコキシド（Ｃ）１
３−ヒドロキシ基と反応させて種々の（Ｃ）１３−側鎖
を有するタキソール類縁体を得る方法を記述している。
スキームＶの工程（ａ）においては、（Ｃ）１３−炭素
上の水酸基を、カップリング前に、金属アルコキシドに
変換するのが有利である。その金属アルコキシドの金属
カチオンはＩａまたはＩＩａ属金属から選ばれるのが好
ましい。目的とする金属アルコキシドの形成は式ＩＸの
化合物をリチウムジイソプロピルアミド、Ｃ_１−６アル
キルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミ
ド、フェニルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、水素化リチウム等の強金属塩基と反応させること
によってなされる。例えばリチウムアルコキシドが望ま
れる場合には、式ＩＸの化合物をテトラヒドロフラン等
の不活性溶媒中でｎ−ブチルリチウムと反応させればよ
い。工程（ｂ）における式ＶＩＩの化合物からヒドロキ
シ保護基を除去することによって式ＩＶの化合物が得ら
れる。。

【００２５】本発明で用いられる慣用のヒドロキシ保護
基はヒドロキシ機能を遮蔽もしくは保護するために用い
られる基であり、当業者に周知である。好ましくは、か
かる基は分子の残余の部分を全く分解しない方法によっ
て除去し得る基である。かかる容易に除去し得るヒドロ
キシ保護基の例としては、クロロアセチル、メトキシメ
チル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２，
２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル、テトラヒ
ドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ｔ−ブチル、ベ
ンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、
ジフェニルメチル、トリＣ_１−６アルキルシリル、トリ
フェニルシリル、１−エトキシエチル、アリルオキシカ
ルボニル等が挙げられる。タキソール及びその誘導体の
ヒドロキシ基のための好ましい保護基は１−エトキシエ
チル、トリエチルシリル、アリルオキシカルボニル、
２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル及びベ
ンジルオキシカルボニルである。使用し得る他の適当な
保護基はＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ＧｒｅｅｎｅとＰｅｔ
ｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ”第２版（１９９１、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆
Ｓｏｎｓ出版）の第２章に見い出される。この開示をこ
こに参考に引例として掲げられている。

【００２６】スキームＶＩに示されるように、ヒドロキ
シ保護基Ｒ^８を式ＩＩＩ^１の化合物から選択的に除去
し、（Ｃ）１０−ヒドロキシ上でＲＣＯＯＨまたはＲＯ
ＣＯＧ（式中、Ｇはハロゲン、１−イミダゾイル等の脱
離基である）でアシル化することにより、式ＸＩＩＩの
化合物を得ることができる。Ｒ^１２がＲＣＯＯ−または
ＲＯＣＯＯ−である式ＸＩＩＩの化合物からＲ^７を除去
することにより、式Ｉの範囲内の更なる化合物を得るこ
とができる。本明細書において、「アシル化」はヒドロ
キシ基のカーボネート基への誘導体化をも意味する。

【００２７】ヒドロキシ基をカルボン酸によってアシル
化する手法は当分野で周知である。本発明にとって特に
有用な手法はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、クロロギ酸アルキルとトリエチルアミン、ピリジ
ニウム塩−Ｂｕ_３Ｎ、ジクロロリン酸フェニル、ＤＣＣ
とアミノピリジン、２−クロロ−１，３，５−トリニト
ロベンゼンとピリジン、ポリリン酸エステル、クロロス
ルホニルイソシアネート、クロロシラン類、ＭｅＳＯ_２
Ｃｌ−トリエチルアミン、Ｐｈ_３Ｐ−ＣＣｌ_４−トリエ
チルアミン、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール等を
はじめとする脱水剤を用いる手法である。これらの試薬
への言及はＪｏｒｒｙ Ｍａｒｃｈによる“Ａｄｖａｎ
ｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、第３
版、３４８−３５１頁（１９８５、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅ
ｙ ＆ Ｓｏｎｓ出版）に見い出される。より特定的に
有利な脱水系はＤＣＣと４−ジメチルアミノピリジン
（４−ＤＭＡＰ）よりなる。

【００２８】

【化１２】

【００２９】天然のβ位に７−ヒドロキシ基を有するタ
キソール誘導体、例えば式ＸＸＸＩの化合物によって表
わされる誘導体を塩化メチレン等のハロゲン化溶媒中Ｄ
ＡＳＴで処理することによって、式ＩＩＩの７，８−シ
クロプロパタキサン（７，８−ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｔ
ａｘａｎｅ）と式ＸＸＸＩＩの７α−フルオロタキサン
が同時に得られることも見い出された（工程（ａ）の反
応をテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／ジエチ
ルエーテル等のエーテル性溶媒中で行う場合には、７α
−フルオロタキサンが通常唯一の生成物である）。式Ｉ
ＩＩの化合物を式ＸＸＸＩＩの化合物から分離し、ヒド
ロキシ保護基を除去することによって式Ｉ^１の化合物を
得ることができ；または、望まれる場合には、式ＩＩＩ
とＸＸＸＩＩの化合物の混合物からヒドロキシ保護基を
除去し、ついで目的とする式Ｉ^１の化合物を得られた混
合物から分離することができる。スキームＸＩ。ここで
Ｒ^１３は水素、アセチルオキシまたは−ＯＨであり、Ｒ
^１４は水素であるか、またはＲ^１３及びＲ^１４は一体と
なってカルボニル基を形成する。

【００３０】スキームＸＩにおいては、式Ｉ^１の化合物
の（Ｃ）１３−側鎖をテトラブチルアンモニウムボロハ
イドライド等の還元剤で除去して式ＸＸＸＶのバッカテ
ィンＩＩＩ誘導体を得ることができる。スキームＶの工
程（ａ）と同様にして、式ＸＸＸＶの化合物をつづけて
式ＶＩＩＩのβ−ラクタム（Ｒ^１及びＲ^２が式Ｉ^１にお
けるそれらと異なっていてもよい）と反応させて式ＸＸ
ＸＶＩＩの化合物を得、それからＲ^７ヒドロキシ保護基
を除去することができる。スキームＸＩの方法は各工程
に実質的に悪影響を与えない７α−フルオロタキサンＸ
ＸＸＩＩＩの存在下に行うことができる。式ＸＸＸＶＩ
ＩＩの７α−フルオロタキサンは最後に、７，８−シク
ロプロパタキサンから分離することができる。

【００３１】

【化１３】

【００３２】

【化１４】

【００３３】

【具体的態様の記述】本出願で描かれた構造式は本発明
の化合物の構造をもっともよく表わしていると信じられ
る。しかしながら、本発明の範囲内のいくつかの化合物
は他の互変異性形態として存在することができ、そこで
は水素原子は分子の他の部分へ転移し、分子の原子間の
化学結合は結果として再配列される。構造式は、存在す
る限りにおいて、すべての互変異性形態を表わしている
ことが理解されるべきである。

【００３４】以下の具体的実施例は本発明の代表的化合
物の合成を例示するものであり、範囲において本発明を
限定するものと解されるべきでない。それらの方法は本
発明に包含されるが具体的に開示されていない化合物を
生産するための変法に適合させることができる。さら
に、いくらか異なった方法で同じ化合物を生産する方法
の変化も当業者にとっては明らかであろう。

【００３５】すべての温度は特定されていない場合摂氏
（Ｃ）であるものとする。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペク
トル特性は対照基準としてのテトラメチルシラン（ＴＭ
Ｓ）に対する１００万あたりの部（ｐｐｍ）で表わされ
る化学シフト（δ）を指称する。プロトンＮＭＲスペク
トルデータ中の種々のシフトに対して報告された相対面
積は分子中の特定の官能タイプの水素原子の数に対応す
る。多重度に関するシフトの性質はブロードシングレッ
ト（ｂｓ）、ブロードダブレット（ｂｄ）、ブロードト
リプレット（ｂｔ）、ブロードカルテット（ｂｑ）、シ
ングレット（ｓ）、マルチプレット（ｍ），ダブレット
（ｄ）、カルテット（ｑ）、トリプレット（ｔ）、ダブ
ル・オブ・ダブレット（ｄｄ）、ダブル・オブ・トリプ
レット（ｄｔ）及びダブル・オブ・カルテット（ｄｑ）
として報告されている。ＮＭＲスペクトルを取るために
用いる溶媒はＤＭＳＯ−ｄ_６（多重水素化ジメチルスル
ホキシド）、Ｄ_２Ｏ（重水素化水）、ＣＤＣｌ_３（重水
素化クロロホルム）及び他の慣用の重水素化溶媒であ
る。赤外（ＩＲ）スペクトルの記述は官能基同定値を有
する吸収波数（ｃｍ^−１）のみを包含する。セライト
（Ｃｅｌｉｔｅ）は硅藻土に対するＪｏｈｎｓ−Ｍａｎ
ｖｉｌｌｅＰｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
の登録商標である。

【００３６】ここで用いる略号は当分野で広く用いられ
る慣用の略号である。それらのいくつかは次の通りであ
る。 Ａｃ ：アセチル Ａｒ ：アリール Ｂｎ ：ベンジル Ｂｚ ：ベンゾイル Ｃｂｚ ：ベンジルオキシカルボニル ＤＡＳＴ ：ジエチルアミノサルファートリフルオライ
ド ＤＢＵ ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウ
ンデク−７−エン ＤＣＩ ：脱着化学イオン化 ＦＡＢ ：高速原子衝撃 ｈ ：時間 ＨＲＭＳ ：高分解能質量分析 ｍｉｎ ：分 ＭＳ ：質量分析 ＮＯＢＡ ：ｍ−ニトロベンジルアルコール Ｐｈ ：フェニル ｔＢｕ ：ターシャリーブチル ＴＥＳ ：トリエチルシリル ＴＲＯＣ（Ｔｒｏｃ）：２，２，２−トリクロロエチル
オキシカルボニル（トリクロロエチルオキシカルボニ
ル） Ｖ／Ｖ ：体積／体積 Ｙ ：収率

【００３７】

【実施例】

実施例１ ２′−０−ベンジルオキシカルボニル−７−エピ−ヒド
ロキシタキソール（ＩＩａ）

【００３８】

【化１５】

【００３９】ＨｕａｎｇらによってＪ．Ｎａｔ．Ｐｒｏ
ｄ．，１９８６，４９，ｐｐ６６５−９に記述されたも
のとして利用可能な７−エピ−ヒドロキシタキソール
（２３７ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメ
タン（５．６ｍＬ）に溶解した。この溶液に０℃でｉ−
Ｐｒ_２ＮＥｔ（０．１４５ｍＬ，０．８３４ｍｍｏｌ）
を加え、ついでＢｎＯＣＯＣｌ（０．１１９ｍＬ，０．
８３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を該温度で３ｈ攪拌し
た。ついで溶媒を真空除去し、残渣をクロマトグラフィ
ーに付して（ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出）、
泡状物質として目的生成物ＩＩａ ２５７ｍｇ（Ｙ：８
１％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．１
２−７．１９（ｍ，２０Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．
５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（４，１Ｈ），６．２０
（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ′
＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），
５．０９（ＡＢ ｑ，２Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝
３．６Ｈｚ，Ｊ′＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５
（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｄ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），２．
４８−１．０１（ｍ，２２Ｈ，２．４８，２．１２，
１．８３，１．６０，１．１４，１．０６，３Ｈでの各
シングレットを含む）；ＨＲＭＳ Ｃ_５５Ｈ_５８ＮＯ
_１６に対しての計算値（ＭＨ）：９８８．３７５６，実
測値：９８８．３７３２．

【００４０】実施例２ ２′−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−７−デオキシ−
８−デスメチル−７，８−シクロプロパタキソール（Ｉ
ＩＩａ）及び化合物ＸＩａ

【００４１】

【化１６】

【００４２】化合物１１ａ（１６２．３ｍｇ，０．１６
４ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（３．３ｍＬ）中に
０℃で溶解した。この溶液にＤＡＳＴ（４３，５μｌ，
０．３２８ｍｍｏｌ）を加えた。該温度で２時間後、別
のバッチのＤＡＳＴ（４３．５μｌ，０．３２８ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、つい
で室温で一夜攪拌した。１６時間後、２〜３滴の水を加
えて反応を停止し、溶媒を真空除去した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％酢酸エチ
ルで溶出）で精製し、４４．６ｍｇ（Ｙ：２７．５％）
の出発物質ＩＩａとの混合物として９９．６ｍｇ（Ｙ：
６３％）の化合物ＩＩＩａ及びＸＩａを得た。化合物Ｘ
Ｉａに対する化合物ＩＩＩａの比はＨＰＬＣ分析によっ
て約１：１であると決定された。セミ分取用ＨＰＬＣ
（シリカゲル、４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）に
付し、泡状物質として化合物ＩＩＩａを得た。 化合物ＩＩＩａ：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．
１４−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．１２
（ｍ，１８Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１
Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｍ，１Ｈ），
５．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｊ′＝９．４Ｈｚ，
１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．
３９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ＡＢ
ｑ，２Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．１４（ＡＢ
ｑ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），
２．４９−１．０８（ｍ，２３Ｈ，２．３９，２．１
４，１．８６，１．２０，１．１６，３Ｈでの各シング
レットを含む）；ＨＲＭＳ Ｃ_５５Ｈ_５６ＮＯ_１５に対
しての計算値（ＭＨ）：９７０．３６５０，実測値：９
７０．３６３１．

【００４３】実施例３ ７−デオキシ−８−デスメチル−７，８−シクロプロパ
タキソール（Ｉａ）

【００４４】

【化１７】

【００４５】化合物ＩＩＩａ（８９ｍｇ，０．０９２ｍ
ｍｏｌ）を乾燥ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解し、触媒量
のパラジウム炭素（２９．３ｍｇ，１０％、０．０２７
６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で５
ｈ攪拌した。ついで溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶
出）に付して、７４．３ｍｇ（Ｙ：９６．９％）の標記
生成物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．１
９−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．２４（ｍ，
１３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），
６．２９（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｍ，１Ｈ），５．７
９（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ′−８．９Ｈｚ，１
Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７
５（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｊ′＝４．９Ｈｚ，１
Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１７（ＡＢ ｑ，２
Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４
５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−１．１７
（ｍ，２２Ｈ，２．３９，２．１８，１．７９，１．２
４，１．２０，３Ｈでの各シングレットを含む）；ＨＲ
ＭＳ Ｃ_４４Ｈ_４９ＮＯ_１３に対しての計算値（Ｍ
Ｈ）：８３６．３２４９，実測値：８３６．３２４９．

【００４６】実施例４ １０−デアセチル−ビス−２′，１０−Ｏ−トリクロロ
エチルオキシカルボニルタキソール（１１ｂ）

【００４７】

【化１８】

【００４８】Ｋｉｎｇｓｔｏｎの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．１９９１，５６，５１１４）によって製造した
１０−デアセチル−７−エピーヒドロキシタキソール
（１８６ｍｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメ
タン（４．６ｍＬ）に溶解した。この溶液に０℃で乾燥
ピリジン（７４．２μＬ，０．９１７ｍｍｏｌ）、つい
でトリクロロエチルクロロホーメイト（９４．７μＬ，
０．６８８ｍｍｏｌ）を加えた。１ｈ後反応物を室温ま
で温め、ついで一夜攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣
をクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０−３５％酢酸
エチルで溶出）で精製して泡状物質として２０６ｍｇ
（Ｙ：７７．３％）の標記生成物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ_３）δ ８．１８−８．１４（ｍ，２Ｈ），
７．７３−７．２４（ｍ，１３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ
＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．２
６（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，
Ｊ′＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝７．４
Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１
Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｊ′＝８．６
Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｍ，４Ｈ），４．３７（ＡＢ
ｑ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１
Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），２．５７−１．１３
（ｍ，２１Ｈ，２．５６，１．８８，１．６７，１．１
８，１．１３，３Ｈでの各シングレットを含む）；ＨＲ
ＭＳ Ｃ_５１Ｈ_５２ＮＯ_１７Ｃｌ_６に対しての計算値
（ＭＨ）：１１６０．１３６６，実測値：１１６０．１
３２２．

【００４９】実施例５ １０−デアセチル−ビス−２′，１０−Ｏ−トリクロロ
エチルオキシカルボニル−８−デスメチル−７−デオキ
シ−７，８−シクロプロパタキソール（ＩＩＩｂ）及び
化合物ＸＩｂ

【００５０】

【化１９】

【００５１】化合物ＩＩｂ（１２４．６ｍｇ，０．１０
７ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２．１５ｍＬ）に
溶解した。この溶液に０℃でＤＡＳＴ（２８．３μＬ，
０．２１４ｍｍｏｌ）を加えた。該温度で２ｈ後、２回
目のＤＡＳＴ（１４．２μＬ，０．１０７ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物で０℃で１ｈ、ついで室温で１６ｈ
攪拌した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー
（ヘキサン中の３０−３５％酢酸エチルで溶出）に付し
て残余の出発物質ＩＩｂ ５６．８ｍｇ（４５．６％）
と共にシクロプロパン誘導体ＩＩＩｂ及びＸＩｂの混合
物５６．５ｍｇ（Ｙ：４６．１％）を得た。ＨＰＬＣに
より求めた化合物ＸＩｂに対する化合物ＩＩＩｂの比は
４１／５９であった。上記２つの化合物をＨＰＬＣ（シ
リカゲル、ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出）で分
離した。 化合物ＩＩＩｂ：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．
１９−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．３２
（ｍ，１３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１
Ｈ），６．２７（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），
６．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ′＝９．５Ｈｚ，
１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．
５２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１
Ｈ），４．７８（ｍ，４Ｈ），４．１８（ＡＢ ｑ，２
Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４
８−１．２１（ｍ，２０Ｈ，２．４５，１．９１，１．
２５，１．２１，３Ｈでの各シングレットを含む）；Ｈ
ＲＭＳ Ｃ_５１Ｈ_５０ＮＯ_１６Ｃｌ_６に対しての計算値
（ＭＨ）：１１４２．１２６１，実測値：１１４２．１
２２８．

【００５２】実施例６ １０−デアセチル−７−デオキシ−８−デスメチル−
７，８−シクロプロパタキソール（１ｂ）

【００５３】

【化２０】

【００５４】化合物ＩＩＩｂ（１６．８ｍｇ，０．０１
４７ｍｍｏｌ）を酢酸（０．４ｍＬ）及びメタノール
（０．６ｍＬ）に溶解した。亜鉛粉末（２８．１ｍｇ，
０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で
１．５ｈ加熱した。ついで固体を濾去した。濾液を真空
濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン中の６０％酢酸エチルで溶出）に付して標記生成物９
ｍｇ（Ｙ：７７．６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３）δ ８．１８−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．６９
−７．２４（ｍ，１３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．０
Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｄ
ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ′＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．
６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１
Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７
０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ＡＢ ｑ，２Ｈ），４．２
１（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１
Ｈ），２．４０−１．１６（ｍ，２０Ｈ，２．３９，
１．７９，１．２１，１．１６，３Ｈでの各シングレッ
トを含む）；ＨＲＭＳ Ｃ_４５Ｈ_４７ＮＯ_１２Ｋに対し
ての計算値（ＭＨ）：８３２．２７３５，実測値：８３
２．２７４１．

【００５５】実施例７ １０−デアセチルオキシ−１０−オキソ−７−エピ−ヒ
ドロキシタキソール（Ｘａ）

【００５６】

【化２１】

【００５７】１０−デアセチル−７−エピ−ヒドロキシ
タキソール（１６２ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）を乾燥
ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解した。この溶液に室温
でＭｎＯ_２（５２１ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ）を加え
た。反応物を該温度で一夜攪拌した。溶媒を除去し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０
％酢酸エチルで溶出）に付して標記生成物１１７ｍｇ
（Ｙ：７２．２％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３）δ ８．１９−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．７２
−７．２５（ｍ，１３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．９
Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５，７８（ｄｄ，Ｊ＝２．４
Ｈｚ，Ｊ′＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｍ，１
Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ′＝５．２
Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１
Ｈ）４．３８（ＡＢ ｑ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６１
（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−１．１０
（ｍ，２０Ｈ，２．５０，２．０３，１．７２，１．２
２，１．１９，３Ｈでの各シングレットを含む）；ＨＲ
ＭＳ Ｃ_４５Ｈ_４８ＮＯ_１３に対しての計算値（Ｍ
Ｈ）：８１０．３１２６，実測値：８１０．３１１５．

【００５８】実施例８ ２′−Ｏ−アリルオキシカルボニル−１０−デアセチル
オキシ−１０−オキソ−７−エピ−ヒドロキシタキソー
ル（ＩＩｃ）

【００５９】

【化２２】

【００６０】化合物Ｘａ（１３６ｍｇ，０．１４０ｍｍ
ｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２．８ｍＬ）に溶解し
た。この溶液に０℃で乾燥ピリジン（３４．１μＬ，
０．４２１ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸アリル（４４．７
μＬ，０．４２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で
一夜攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶
出）により精製して標記生成物１０２．３ｍｇ（Ｙ：８
１．６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ
８．１７−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．３３
（ｍ，１３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１
Ｈ），６．２０（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｄｄ，Ｊ＝
２．６Ｈｚ，Ｊ′＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９１−
５．８２（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．３６−５．２４（ｍ，２Ｈ），４．８
９（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．３２（ｍ，５Ｈ），
４．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２
（ｍ，１Ｈ），２．５３−１．０８（ｍ，２０Ｈ，２．
５３，１．８８，１．７１，１．１７，１．０９，３Ｈ
での各シングレットを含む）；ＨＲＭＳ Ｃ_４９Ｈ_５２
ＮＯ_１５に対しての計算値（ＭＨ）：８９４．３３３
７，実測値：８９４．３３１５．

【００６１】実施例９ ２′−Ｏ−アリルオキシカルボニル−１０−デアセチル
オキシ−１０−オキソ−８−デスメチル−７−デオキシ
−７，８−シクロプロパタキソール（ＩＩＩｃ）及び化
合物ＸＩｃ

【００６２】

【化２３】

【００６３】化合物ＩＩｃ（１０２．３ｍｇ，０．１１
４ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２．３ｍＬ）に溶
解した。この溶液に０℃でＤＡＳＴ（３０．３μＬ，
０．２２９ｍｍｏｌ）を加えた。該温度で２ｈ後、別の
用量のＤＡＳＴ（１５．２μＬ，０．１１５ｍｍｏｌ）
を加えた。反応物を０℃で１ｈ攪拌し、室温で一夜放置
した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（ヘキサン中の３０−３５％酢酸エチルで溶出）
に付して、出発化合物ＩＩｃ ５８ｍｇ（Ｙ：５６．７
％）と共に生成物ＩＩＩｃ及びＸＩｃ ４０．５ｍｇ
（Ｙ：４０．８％）を得た。ＨＰＬＣにより求めた化合
物ＸＩｃに対するＩＩＩｃの比は６：４であった。これ
らの化合物をセミ分取用ＨＰＬＣ（シリカゲル、ヘキサ
ン中の３０％酢酸エチルで溶出）によって分離した。 化合物ＩＩＩｃ：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．
１９−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．２３
（ｍ，１３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１
Ｈ），６．２４（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｄｄ，Ｊ＝
２．４Ｈｚ，Ｊ′−９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８８
（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１
Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３
６−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），
４．６２（ｍ，２Ｈ），４．２１（ＡＢ ｑ，２Ｈ），
３．９７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−
１．２１（ｍ，２０Ｈ，２．４３，１．９２，１．３
０，１．２１，３Ｈでの各シングレットを含む）；ＨＲ
ＭＳ Ｃ_４９Ｈ_５０ＮＯ_１４に対しての計算値（Ｍ
Ｈ）：８７６．３２３１，実測値：８７６．３２２８．

【００６４】実施例１０ １０−デアセチルオキシ−１０−オキソ−８−デスメチ
ル−７−デオキシ−７，８−シクロプロパタキソール
（Ｉｃ）

【００６５】

【化２４】

【００６６】化合物ＩＩＩｃ（１１．４ｍｇ，０．０１
３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、溶
液を乾燥Ｎ_２により２ｍｉｎ脱気した。触媒量のＰｄ
（ＰＰｈ_３）_４（０．３０ｍｇ，０．０００２６ｍｍｏ
ｌ）を加えた。この溶液に室温でＨＯＡｃ（３．７μ
Ｌ，０．０６５ｍｍｏｌ）を、ついで直後にＢｕ_３Ｓｎ
Ｈ（７．０μＬ，０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応
は４０ｍｉｎで完了した。反応混合物をＣＨ_３ＣＮ（５
ｍＬ）で希釈し、ヘキサン（３×１ｍＬ）で洗浄した。
有機層を真空濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（ヘキサン中の６０％酢酸エチルで溶出）によって
精製して８．２ｍｇ（Ｙ：７９．６％）の化合物Ｉｃを
得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．２１−８．
１５（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．３１（ｍ，１３
Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２
３（ｍ，１Ｈ），５．８１−５．７４（ｍ，２Ｈ），
４．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ′−４．９Ｈｚ，
１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．２０（ＡＢ ｑ，
２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．
４７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−１．１
４（ｍ，２０Ｈ，２．４０，１．８４，１．３０，１．
２２，３Ｈでの各シングレットを含む）；ＨＲＭＳ Ｃ
_４５Ｈ_４６ＮＯ_１２に対しての計算値（ＭＨ）：７９
２．３０２０，実測値：７９２．３０３７．

【００６７】実施例１１ ７−トリエチルシリルオキシ−１０−デアセチルバッカ
ティンＩＩＩ（ＸＸＩＸ） １０−デアセチルバッカティンＩＩＩ〔タクサス（イチ
イ属）・バケイタ（Ｔａｘｕｓ ｂａｃｃａｔａ）か
ら、６２８．０ｍｇ，１．１５０ｍｍｏｌ〕を乾燥ＤＭ
Ｆ（６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、イミダゾール
（３１２．８ｍｇ，４．５９５ｍｍｏｌ）及びクロロト
リエチルシラン（０．７７２ｍＬ，４．６０ｍｍｏｌ）
で処理した。混合物を０℃で４ｈ攪拌し、酢酸エチル
（１５０ｍＬ）で希釈し、水及び塩水で徹底的に洗浄し
た。有機層を乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶
出）によって精製して標記生成物を泡状物質として得た
（Ｙ：５８６ｍｇ，７７％）。この化合物はＧｒｅｅｎ
ｏらによってＪ，Ａｍ，Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．，１１０，
５９１７（１９８８）に記述された。

【００６８】

【化２５】

【００６９】実施例１２ １０−ペンタフルオロフェニルチオノカーボネート−７
−トリエチルシリルオキシバッカティンＩＩＩ（ＸＸ
Ｘ） 化合物ＸＸＩＸ（３１９ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）を
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、−４０℃に冷却し、ｎ
−ブチルリチウム（ヘキサン中１．５８Ｍ，０．３８４
ｍＬ，０．６０６ｍｍｏｌ）で処理した。この温度で４
０ｍｉｎ後、クロロチオノギ酸ペンタフルオロフェニル
（０．０８６ｍＬ，０．５３６ｍｍｏｌ）を注射器によ
って手際よく加えた。反応混合物を−２０℃で９０ｍｉ
ｎ攪拌し、塩化アンモニウム溶液を加えて反応を停止
し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥し、濃
縮した。反応物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキ
サン中の４０％酢酸エチルで溶出）によって精製し、泡
状物質として化合物ＸＸＸを得た（Ｙ：３２０ｍｇ，７
４％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．０９
（ｄ，２Ｈ） ７．５６（ｔ，１Ｈ）７．４４（ｍ，２
Ｈ） ６．７８（ｓ，１Ｈ） ５．６４（ｄ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ，１Ｈ） ４．９６−４．８９（ｍ，２Ｈ）
４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ′＝６．６Ｈ
ｚ，１Ｈ） ４．１２（ＡＢ ｑ，２Ｈ） ３．８０
（ｄ，Ｊ＝６，９Ｈｚ，１Ｈ） ２．５５−０．４４
（ｍ，４３Ｈ）；ＭＳ：８８４（ＭＨ^＋）．

【００７０】実施例１３ １０−デアセチルオキシ−７−トリエチルシリルオキシ
バッカティンＩＩＩ（ＩＸａ） チオノカーボネートＸＸＸ（１１９ｍｇ，０．１３５ｍ
ｍｏｌ）を乾燥トルエン（３ｍＬ）に溶解し、ＡＩＢＮ
（２ｍｇ）で処理した。溶液を乾燥窒素で脱気し、トリ
ブチルチンハイドライド（０．０５５ｍＬ，０．２０２
ｍｍｏｌ）を加えた。ついで溶液を９０℃で１ｈ加熱し
た。溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（ヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出）に付して化
合物ＩＸａを無色泡状物質として得た（Ｙ：８７ｍｇ，
９９％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．０７
（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ） ７．５６（ｂｔ，１
Ｈ） ７．４４（ｍ，２Ｈ） ５．５７（ｄ，Ｊ＝６．
７Ｈｚ，１Ｈ） ４．９２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１
Ｈ） ４．７８（ｂｓ，１Ｈ） ４．４８（ｄｄ，Ｊ＝
１０．４Ｈｚ，Ｊ′＝６．６Ｈｚ，１Ｈ） ４．０９
（ＡＢｑ，２Ｈ） ４．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１
Ｈ） ３．７４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ） ３．
３５（ｂｄ，１Ｈ） ２．４４（ｍ，１Ｈ） ２．２５
（ｓ，３Ｈ） ２．２２−０．４５（ｍ，４２Ｈ）；Ｍ
Ｓ：６４２（ＭＨ^＋）

【００７１】

【化２６】

【００７２】実施例１４ （３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−３−トリエチルシリル
オキシ−２−アゼチジノン（ＸＸＩＩ） 無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（Ｌ）−トレオニ
ンメチルエステル塩酸塩（１．２６ｇ，７．４４ｍｍｏ
ｌ）をイミダゾール（１．０１ｇ，１４．８９ｍｍｏ
ｌ）及びｔ−ブトキシジフェニルシリルクロライド
（２．２７４ｇ，７．８１６ｍｍｏｌ）と室温で１６ｈ
攪拌した。反応混合物を水とジクロロメタンの間で分配
した。有機層を５％重炭酸ナトリウム水及び水で洗浄
し、乾燥し、濃縮して２．８８ｇの粗油状物質を得、こ
れを直接次の工程で使用した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
_３）δ ７．７０−７．２５（ｍ，１０Ｈ） ４．４４
（ｍ，１Ｈ） ３．６２（ｓ，３Ｈ） ３．３１（ｄ，
Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ） ２．１２（ｂｓ，２Ｈ） １．３
−１．１５（ｍ，１２Ｈ）．

【００７３】無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の上記
油状物質（５４８ｇ，１．４１４ｍｍｏｌ）を４Å分子
篩の存在下室温にてベンズアルデヒド（０．１５８ｍ
Ｌ，１．５５ｍｍｏｌ）で処理して、その場で式ＸＶの
化合物を得た。化合物ＸＶを含有する溶液を−４０℃に
冷却し、直ちにトリエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．
６９８ｍｍｏｌ）を加え、ついでアセトキシアセチルク
ロライド（ＸＩＶ）（０．１８２ｍＬ，１．６９８ｍｍ
ｏｌ）を１０ｍｉｎかけて加えた。混合物を放置して４
時間かけて室温に至らしめ、生成物をジクロロメタンと
水の間で分配した。有機相を水及び塩水で洗浄し、乾燥
し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：４
ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）に付して化合物ＸＶＩ
を３Ｒ，４Ｓ：３Ｓ，４Ｒジアステレオマーの約１０：
１の混合物として得た。

【００７４】乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の該ジアステレオ
マー混合物（２４５．１ｍｇ，０．４１４ｍｍｏｌ）を
酢酸（０．１５ｍＬ）及びフッ化テトラブチルアンモニ
ウム（ＴＢＡＦ，ＴＨＦ中１Ｍ，１．２０ｍＬ）で処理
した。溶液を室温で１４ｈ攪拌し、ついで酢酸エチルと
５％重炭酸ナトリウム水の間で分配した。有機相を乾燥
し、濃縮した。１：１酢酸エチル／ヘキサンを溶出剤と
して用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに
よって泡状物質として６６ｍｇ（Ｙ：５０％）の化合物
ＸＶＩＩ（一方のジアステレオマー）を得た。^１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．４２−７．２５（ｍ，５
Ｈ） ５．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ） ５．０
９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ） ４．２８（ｍ，１
Ｈ） ４．０１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ） ３．７
０（ｓ，３Ｈ） １．３７（ｓ，３Ｈ） １．１９
（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．

【００７５】乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の式
ＸＶＩＩの化合物（９．８ｇ，０．０３０５ｍｏｌ）を
トリエチルアミン（９．４０ｍＬ，０．０６７１ｍｏ
ｌ）及びメタンスルホニルクロライド（ＭＳＣｌ，３．
５０ｍＬ，０．０４５７ｍｏｌ）によって−７８℃で処
理した。溶液を一夜放置して室温に至らしめた。反応混
合物を水とジクロロメタンの間で分配した。有機層を５
％重炭酸ナトリウム水、稀ＨＣｌ水、水及び塩水で洗浄
し、濃縮して化合物ＸＶＩＩＩを粗製油状残渣として得
た。粗製残渣（１０．０ｇ）をジクロロメタン（２５０
ｍＬ）に溶解し、溶液が青色を保つまで溶液にオゾンを
通した。硫化メチル（１１ｍＬ）を添加し、反応混合物
を濃縮して式ＸＩＸの化合物（粗物質）を得た。

【００７６】式ＸＩＸの混合物をＴＨＦ（１５０ｍＬ）
に溶解し、−７８℃にてヒドラジンヒドレート（１０ｍ
Ｌ）で処理した。２ｈ後、混合物を稀ＨＣｌ水及び酢酸
エチル中に注ぎ、２相を分離した。有機相をさらなる
酸、水及び塩水で洗浄し、濃縮して粗生成物を得、これ
を溶出剤として塩化メチレン中の１−５％メタノールを
用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して
４．４０ｇ（Ｙ：７１％）の式ＸＸの化合物を得た。^１
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３８−７．２４
（ｍ，５Ｈ） ６．３１（ｂｓ，１Ｈ） ５，８７（ｂ
ｍ，１Ｈ） ５．０４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）
１．６７（ｓ，３Ｈ）．

【００７７】アセトニトリル（１３０ｍＬ）中の化合物
ＸＸ（２．３９ｇ，１１．２２ｍｍｏｌ）の溶液を１Ｍ
ＫＯＨ水溶液（１４０ｍＬ）とアセトニトリル（１０
０ｍＬ）の冷却した（−５℃）混合物に滴下した。混合
物を０℃で１ｈ攪拌し、酢酸エチル（３００ｍＬ）、水
（５０ｍＬ）及び飽和重曹水（５０ｍＬ）で稀釈した。
有機相を分離し、水層をついで酢酸エチル（３×２００
ｍＬ）で抽出した。有機相を合し、乾燥し、濾過し、濃
縮して式ＸＸＩの化合物（粗物質）を得、これをヘキサ
ン／アセトンから再結晶した（ｍｐ １８４−６℃）。
収量１．５３ｇ（Ｙ：８２％）。

【００７８】乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のアゼチジノ
ンＸＸＩ（５８０ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ）にイミダゾ
ール（２６５．５ｍｇ，３．９０ｍｍｏｌ）ついでトリ
エチルシリルクロライド（ＴＥＳＣｌ，０．６５４ｍ
Ｌ，３．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１ｈ撹拌し
た。酢酸エチルを加え、有機層を塩水、１０％ ＨＣｌ
水で洗浄し、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶出）により６７０
ｍｇ（Ｙ：６８％）の化合物ＸＸＩＩを泡状物質として
得た。

【００７９】実施例１５ （３Ｒ，４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フ
ェニル−３−トリエチルシリルオキシ−２−アゼチジノ
ン（ＶＩＩＩａ）

【００８０】

【化２７】

【００８１】乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（３Ｒ，４
Ｓ）−４−フェニル−３−トリエチルシリルオキシ−２
−アゼチジノン（ＸＸＩＩ）（２．２００ｇ，７．９２
ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液にアルゴン雰囲気下０℃で
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６５ｍＬ，
９．５１０ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。溶液を５
ｍｉｎ攪拌し、ついで炭酸ジ−ｔ−ブチル（２．０８０
ｇ，９．５１０ｍｍｏｌ，１．２当量）及び４−ジメチ
ルアミノピリジン（１９３．６ｍｇ，１．５８１ｍｍｏ
ｌ，０．２０当量）を添加した。反応混合物を０℃で６
０ｍｉｎ撹拌した。溶液を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希
釈した。得られた溶液を塩水、１０％ ＮａＨＣＯ_３、
１０％ ＨＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、
濃縮して粗製化合物（油状物質）を得た。さらに化合物
をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン
中の１５％酢酸エチルで溶出）によって精製して白色固
体として２．４ｇ（Ｙ：８３％）の標記β−ラクタムを
得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．２８（ｍ，
５Ｈ） ５．０３（ｍ，２Ｈ）１．３９（ｓ，９Ｈ）
０．７６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，９Ｈ） ０．４３
（ｍ，６Ｈ）．

【００８２】実施例１６ （３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンゾイル−４−フェニル−３−
トリエチルシリルオキシ−２−アゼチジノン（ＶＩＩＩ
ｂ）

【００８３】

【化２８】

【００８４】乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中の（３
Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−３−トリエチルシリルオキ
シ−２−アゼチジノン（ＸＸＩＩ）（１．０００ｇ，
３．６０１ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液にアルゴン雰囲気
下０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６
８９ｍＬ，３．９６１ｍｍｏｌ，１．１当量）を加え
た。溶液を５ｍｉｎ攪拌し、塩化ベンゾイル（０．４５
９ｍＬ，３．９６１ｍｍｏｌ，１．１当量）及び４−ジ
メチルアミノピリジン（９６．５ｍｇ，０．７９０ｍｍ
ｏｌ，０．２０当量）を加えた。反応混合物を室温で１
ｈ攪拌し、ついで酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。
得られた溶液を塩水、１０％ ＮａＨＣＯ_３、１０％
ＨＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して
粗製化合物を油として得た。化合物をついでシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％酢
酸エチルで溶出）で精製して油状物質として１．０４ｇ
（Ｙ：８０％）の標記β−ラクタムを得た。^１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．０７−８．００（ｍ，２Ｈ）
７．５９−７．４５（ｍ，３Ｈ） ７．３７−７．３
１（ｍ，５Ｈ） ５．４１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１
Ｈ） ０．８３−０．７７（ｍ，９Ｈ） ０．５４−
０．４２（ｍ，６Ｈ）．

【００８５】実施例１７ １０−デアセチルオキシタキソール（ＩＶａ） 乾燥ジクロロメタン（３．５ｍＬ）中の１０−デアセチ
ルタキソール（ＸＸＩＩＩ）（１４０ｍｇ，０．１７３
ｍｍｏｌ）を０℃においてピリジン（０．０２８ｍＬ，
０．３４６ｍｍｏｌ）及びトリクロロエチルクロロホー
メイト（０．０７２４ｍＬ，０．２６０ｍｍｏｌ）で処
理した。この温度で１ｈ後、冷浴を除去し、混合物を室
温で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル
カラム上のクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０−５
０％酢酸エチルで溶出）に付して泡状物質として９２．
３ｍｇ（Ｙ：４６％）の化合物ＸＸＩＶを得た。溶出を
続け、泡状物質として化合物ＸＸＶを１６％の収率で得
た。

【００８６】乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中の化合物
ＸＸＩＶ（９２．３ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）を１，
１，２−トリフルオロ−２−クロロトリエチルアミン
（０．０３８４ｍＬ，０．２３８ｍｍｏｌ）で処理し
た。溶液を一夜攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％酢酸エチ
ルで溶出）で精製して白色固体として４２．８ｍｇ
（Ｙ：４７％）の化合物ＸＸＶＩを得た。

【００８７】ジエノンＸＸＶＩ（３９ｍｇ，０．０３４
ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）及び酢酸（０．
５ｍＬ）に溶解した。亜鉛末（６６．４ｍｇ，１．０２
ｍｍｏｌ）を加え、混合物の温度を４０℃で１ｈ保持し
た。不溶物を濾去した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０％酢酸エチル
で溶出）に付して泡として２２ｍｇ（Ｙ：８１．５％）
の化合物ＸＸＶＩＩを得た。

【００８８】酢酸エチル（０．７ｍＬ）中のジエノンＸ
ＸＶＩＩ（２２ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を１０％パ
ラジウム炭（１４．７ｍｇ）の存在下１気圧よりやや大
なる水素圧下室温で５．５ｈ水素化した。触媒を濾去
し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１酢
酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製して泡状物質として
１５ｍｇ（Ｙ：６８％）の化合物ＩＶａを得た。

【００８９】

【化２９】

【００９０】実施例１８ Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
１０−デアセチルオキシタキソール（ＩＶｂ）

【００９１】

【化３０】

【００９２】化合物ＩＸａ（１００ｍｇ，０．１５６ｍ
ｍｏｌ）をアルゴン下フラスコに入れ、乾燥ＴＨＦ
（１．５ｍＬ）に溶解した。−４０℃に冷却後直ちに、
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．４５Ｍ，０．１１
９ｍＬ，０．１７０ｍｍｏｌ）を滴下し、ついでＴＨＦ
（０．５ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−４−フェニル−３−トリエチルシリ
ルオキシ−２−アゼチジノン（ＶＩＩＩａ）（９４．２
ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を２ｍｉｎかけて滴下した。
混合物を直ちに０℃まで温め、４５ｍｉｎ攪拌し、つい
で飽和塩化アンモニウム（３ｍＬ）で反応を停止した。
混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮した。シリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エ
チルで溶出）に付して泡状物質としてＮ−デベンゾイル
−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１０−デアセチル
オキシ−２′，７−ビス−Ｏ−（トリエチルシリル）タ
キソールを得た（Ｙ：１２５ｍｇ，７６ｍｇ）。この化
合物（１００ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）を直ちにアセ
トニトリル（２ｍＬ）に−５℃で溶解し、塩酸（０．０
３７ｍＬ，３６％，１２Ｍ）で処理した。混合物を−５
℃で２ｈ攪拌し、重曹水で反応を止め、酢酸エチルで抽
出し、乾燥した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマト
グラフィー（ヘキサン中の７５％酢酸エチルで溶出）に
付して泡状物質として標記化合物を得た（Ｙ：８０．５
ｍｇ，８０％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．
１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ） ７．６４−７．２
９（ｍ，８Ｈ） ６．１１（ｂｔ，１Ｈ） ５．６８
（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ） ５．４３（ｂｄ，１
Ｈ） ５．２５（ｂｄ，１Ｈ） ４．９３（ｄ，Ｊ＝
７，７Ｈｚ，１Ｈ） ４．６０（ｂｓ，１Ｈ） ４．３
０−４．１８（ｍ，３Ｈ） ４．０２（ｄ，Ｊ＝７．７
Ｈｚ，１Ｈ） ３．８０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１
Ｈ） ３．４６−３．４０（ｍ，２Ｈ） ２．６２
（ｍ，１Ｈ） ２．３５（ｓ，３Ｈ） ２．３５−２．
２５（ｍ，２Ｈ） １．８９−１．６５（ｍ，５Ｈ）
１．６３（ｓ，３Ｈ） １．３５（ｓ，９Ｈ） １．１
９（ｓ，３Ｈ） １．１６（ｓ，３Ｈ）．

【００９３】実施例１９ ２′−Ｏ−（ベンジルオキシカルボニル）タキソール
（ＸＸＸＩａ）

【００９４】

【化３１】

【００９５】無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中のタキソー
ル（１５０ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（９３μＬ，０．５３４ｍｍ
ｏｌ，３当量）の室温での攪拌溶液に室温でクロロギ酸
ベンジル（７５μＬ，０．５２５ｍｍｏｌ，３当量）を
加えた。反応混合物を室温で３ｈ攪拌した。反応混合物
を容積で２ｍＬに濃縮し、生成物を、溶出剤として１：
１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、シリカゲルカラム
で精製して白色粉末として１５０ｍｇ（０．１５２ｍｍ
ｏｌ，Ｙ：８６％）の標記化合物ＸＸＸＩａを得た。 ｍｐ，１４０−１５０℃（分解）；［α］_Ｄ ^２０ −５
３．５°（ｃ−０．２，９５％ ＥｔＯＨ）；^１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（３００ ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）δ ｐｐｍ；
１．１８（３Ｈ，ｓ，１７−Ｈ_３），１．９２（３Ｈ，
ｓ，１６−Ｈ_３），１．６６（３Ｈ，ｓ，１９−
Ｈ_３），１．９６（３Ｈ，ｓ，１８−Ｈ_３），２．１６
（３Ｈ，ｓ，１０−ＯＡｃ），２．５（３Ｈ，ｓ，４−
ＯＡｃ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８９Ｈｚ，７
−ＯＨ，Ｄ_２Ｏで交換），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．１９Ｈｚ，３−Ｈ），３．９（１Ｈ，ｓ，１−Ｏ
Ｈ，Ｄ_２Ｏで交換），４．１７（２Ｈ，ＡＢｑ，２０−
Ｈ_２），４．２５（１Ｈ，ｍ，７−Ｈ），４．９７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５６Ｈｚ，５−Ｈ），５．１９（２
Ｈ，ＡＢｑ，ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５），５．５４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２′−Ｈ），５．６８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２−Ｈ），６．０１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５．５，９．０５Ｈｚ，３′−Ｈ），６．１７
（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１３−Ｈ），６．４２
（１Ｈ，ｓ，１０−Ｈ），７．２８−７．６９（１６
Ｈ，ｍ），７．８７（２Ｈ，“ｄ”，Ｊ＝８Ｈｚ，３′
−ＮＨＣＯＰｈ），８．１４（２Ｈ，“ｄ”，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，２−ＣＯ_２Ｐｈ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
０６Ｈｚ，ＮＨ，Ｄ_２Ｏで交換）；ＭＳ（ＦＡＢ−ＮＯ
ＢＡ／Ｎａｌ＋ＫＩ）：ｍ／ｅ ９８８（Ｍ＋Ｈ）^＋，
１０１０（Ｍ＋Ｎａ）^＋，１０２６（Ｍ＋Ｋ）^＋；ＩＲ
（ＫＢｒ）ν ｍａｘ：３４４８，１７４８（Ｃ＝
Ｏ），１７２６（ＣＯＮＨ），１２５０（Ｃ−Ｏ）ｃｍ
^−１；ＵＶ（ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ，１：１）λｍａｘ：１
９８（ε ７．３×１０^４），２３０ｎｍ（ε ２．７
×１０^４）．ＨＲＭＳ Ｃ_５５Ｈ_５８ＮＯ_１６に対して
の計算値（ＭＨ^＋）：９８８．３７５６．実測値：９８
８．３７６６．Ａｎａｌ． Ｃ_５５Ｈ_５７ＮＯ_１６・Ｈ
_２Ｏに対する計算値：Ｃ，６５．６７；Ｈ，５．９２；
Ｎ，１．４０． 実測値：Ｃ，６５．９９；Ｈ，５．６
４；Ｎ，１．３３．

【００９６】実施例２０ ２′−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−７−デオキシ−
８−デスメチル−７，８−シクロプロパタキソール（Ｉ
ＩＩａ）

【００９７】

【化３２】

【００９８】ＤＡＳＴ（１８．７μＬ，０．１４１ｍｍ
ｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、
この溶液を０℃に冷却した。ジクロロメタン（１ｍＬ）
中の化合物ＸＸＸＩａ（７１ｍｇ，０．０７２ｍｍｏ
ｌ）の溶液を加え、得られた溶液を０℃で３０ｍｉｎ及
び室温で４ｈ保持した。反応を終結させるため反応混合
物に水（０．１５ｍＬ）を加え、得られた混合物を濃縮
して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム上でクラマト
グラフィー（ヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出）に
付して白色無定形固体として化合物ＩＩＩａと２′−Ｏ
−ベンジルオキシカルボニル−７−α−フルオロタキソ
ールの１：１混合物６１ｍｇ（Ｙ：８５．７％）を得
た。

【００９９】実施例２１ ７−デオキシ−８−デスメチル−７，８−シクロプロパ
タキソール（Ｉａ）

【０１００】

【化３３】

【０１０１】化合物ＩＩＩａと２′−Ｏ−ベンジルオキ
シカルボニル−７α−フルオロタキソールの１：１混合
物（８９ｍｇ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解し、パラ
ジウム炭（１０％ Ｐｄ，２９ｍｇ，０．０２７ｍｍｏ
ｌ）の存在下で１気圧よりやや大なる水素圧下に混合物
を攪拌した。１２ｈ後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％酢酸エチル
で溶出）で精製して、７−α−フルオロタキソールと共
に、白色固体として標記化合物６７．７ｍｇ（Ｙ：８８
％）を得た。化合物Ｉａを７α−フルオロタキソールを
分離するために以下のＨＰＬＣ法を用いることができ
る。 方法１： 機器 ポンプ：ＰＥシリーズ４ カラム：Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｃａｒｂ（黒鉛化
カーボン）、７μ、１００×４．６ｍｍ、＃５９８６４
７５０〔セミ分取用（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）サイズ
のカラムについての情報はＫｅｙｓｔｏｎｅ Ｓｃｉｅ
ｎｔｉｆｉｃ，Ｂｅｌｌｅｆｏｎｔｅ，ＰＡから得るこ
とができる〕 インジェクター：ＰＥ ＩＳＳ−１００ 検出器：ＨＰ−１０４０Ｍ 条件 移動相：８５：１５ 塩化メチレン：ヘキサン ８０：１９：１ 塩化メチレン：ヘキサン：イソプロピ
ルアルコールでは分離損失なし 流速 ：２．５ｍＬ／ｍｉｎ 検出器：２５４ｎｍ 希釈液：試料を塩化メチレンに溶解 方法２：溶出剤として１：１の酢酸エチル及びヘキサン
及び１０ｍＬ／ｍｉｎの流速を用いるＤＹＮＡＭＡＸ−
６０Ａ（Ｓｉ ８３．１２１−Ｃ）セミ分取用ＨＰＬＣ
カラム（３０ｃｍ×２．５ｃｍ）を用いた場合、７α−
フルオロタキソールの保持時間は１５．５９ｍｉｎであ
り、化合物Ｉａの保持時間は１６．６５ｍｉｎであっ
た。

【０１０２】実施例２２ Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２′
−Ｏ−トリエチルシリル−７−デオキシ−８−デスメチ
ル−７，８−シクロプロパタキソール（ＸＸＸＶＩＩ
ａ）

【０１０３】

【化３４】

【０１０４】化合物１ａと７α−フルオロタキソール
（５７２ｍｇ，３：２混合物）の混合物を乾燥ジクロロ
メタン（７ｍＬ）中のテトラブチルアンモニウムボロハ
イドライド（２８６ｍｇ，１．１１１ｍｍｏｌ）で室温
で一夜処理した。過剰のボロハイドライドを酢酸（０．
４ｍＬ）で分解し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。
得られた粗生成物をシリカゲルカラム上で精製して（ヘ
キサン中の５０％酢酸エチルで溶出）、７−デオキシ−
８−デスメチル−７，８−シクロプロパバッカティンＩ
ＩＩ（ＸＸＸＶａ）と７α−フルオロバッカティンＩＩ
Ｉ（ＸＸＸＩＶａ）の混合物２７１ｍｇ（Ｙ：６９％）
を白色の泡状物質として得た。

【０１０５】乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物ＸＸＸＶ
ａ及びＸＸＸＩＶａ（１３０ｍｇ）の溶液を−４０℃に
冷却し、アルゴン下ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中
１．６３Ｍ，０．１６４ｍＬ，０．２６０ｍｍｏｌ）を
滴下した。１５ｍｉｎ後、乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中
の１−ｔ−ブトキシカルボニル−（３Ｒ，４Ｓ）−シス
−３−トリエチシリルオキシ−４−フェニルアゼチジノ
ン（ＶＩＩＩａ）（２０３ｍｇ，０．５３０ｍｍｏｌ）
の溶液を加え、混合物を０℃に温めた。反応を０℃で９
０ｍｉｎ続け、飽和塩化アンモニウム水で停止させた。
反応混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾
燥し、濾過し、真空濃縮して粗製油を得た。この油をシ
リカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％酢酸
エチルで溶出）で精製して、Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ブ
トキシカルボニル−２′−Ｏ−トリエチルシリル−７α
−フルオロタキソール（ＸＸＸＶＩａ）と共に、白色の
泡状物質として１４３ｍｇの標記化合物を得た。

【０１０６】実施例２３ Ｎ−デベンゾイル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−７−
デオキシ−８−デスメチル−７，８−シクロプロパタキ
ソール（Ｉｄ）

【０１０７】

【化３５】

【０１０８】アセトニトリル（１ｍＬ）中の化合物ＸＸ
ＸＶＩａとＸＸＸＶＩＩａ（１００ｍｇ）の混合物の溶
液に−５℃でＨＣｌ水溶液（０．０１９２ｍＬ，０．３
０ｍｍｏｌ，３６％溶液）を加えた。反応混合物を１０
ｍｉｎ撹拌し、酢酸エチル（．５ｍＬ）で希釈した。有
機相を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中
の４０％酢酸エチルで溶出）で精製して、Ｎ−デベンゾ
イル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−７α−フルオロタ
キソールと共に、泡状物質として７３ｍｇの標記生成物
を得た。

【０１０９】実施例２４ 生物学的研究 本発明の７，８−シクロプロパタキサン類はヒト結腸癌
細胞ＨＣＴ−１１６及びＨＣＴ−１１６／ＶＭ４６に対
して生体外細胞毒性活性を示した。ＨＣＴ−１１６／Ｖ
Ｍ４６細胞はテニポサイド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）耐
性について以前に選ばれた細胞であり、タキソールに対
する耐性を含む多剤耐性表現型である。Ｄ．Ａ．Ｓｃｕ
ｄｉｅｒｏら、Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌｕ
ｂｌｅｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ／ｆｏｒｍａｚａｎ ａ
ｓｓａｙ ｆｏｒ ｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｄ
ｒｕｇ ｓｏｎｔｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｃｕｌｔｕｒ
ｅ ｕｓｉｎｇ ｈｕｍａｎ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｔ
ｕｍｏｒ ｃｅｌｌｌｉｎｅｓ（ヒト及び他の腫瘍細胞
株を用いる培養物における細胞増殖及び薬物感受性につ
いての可溶性テトラゾリウム／ホルマザンアッセイの評
価）、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４８：４８２７−４８３
３，１９８８で報告されているように、ＨＣＴ−１１６
ヒト結腸細胞を用いてＸＴＴ（２，３−ビス（２−メト
キシ−４−ニトロー５−スルホフェニル）−５−〔（フ
ェニルアミノ）カルボニル〕−２Ｈ−テトラゾリウムヒ
ドロキシド）アッセイによって細胞毒性を評価した。細
胞を９６穴微量力価プレート中４０００ｃｅｌｌｓ／ｗ
ｅｌｌで播種し、２４時間後に薬物を加え、連続的に稀
釈した。細胞を３７℃で７２時間培養し、その時点でテ
トラゾリウム色素、ＸＴＴを加えた。生細胞中のデヒド
ロゲナーゼ酵素は、４５０ｎｍで光を吸収し、分光測光
的に定量することができる形態にＸＴＴを還元する。吸
光度が大なるほど生細胞の数が大となる。結果を、細胞
増殖（すなわち、４５０ｎｍでの吸光度）を未処理コン
トロール細胞の増殖の５０％に抑制するのに要する薬物
濃度であるＩＣ_５０として表す。このアッセイによって
評価した化合物のＩＣ_５０を下表１に示す。

【０１１０】

【表１】

【０１１１】マウス ｉｐ Ｍ１０９モデル Ｗｉｌ１ｉａｍ ＲｏｓｅによってＥｖａｌｕａｔｉｏ
ｎ ｏｆ Ｍａｄｉｓｏｎ １０９ Ｌｕｎｇ Ｃａｒ
ｃｉｎｏｍａ ａｓ ａ Ｍｏｄｅｌ ｆｏｒＳｃｒｅ
ｅｎｉｎｇ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ｄｒｕｇ（抗腫瘍性
薬物をスクリーニングするためのモデルとしてのマジソ
ン１０９肺癌の評価）、ＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔｍｅｎ
ｔ Ｒｅｐｏｒｔｓ，６５，Ｎｏ．３−４（１９８１）
に記述されているようにして、Ｍ１０９肺癌の２％（ｗ
／ｖ）ブライ（ｂｒｅｉ）０．５ｍＬをＢａｌｂ／ｃ×
ＤＢＡ／２ Ｆ、ハイブリッドマウスに腹腔内移植し
た。移植５及び８日後に研究下の化合物を種々の用量で
腹腔内注射することによりマウスを処置した。腫瘍移植
後約７５−９０日までマウスの生存を毎日調べた。各実
験につき１群のマウスを未処置で残し、コントロール群
とした。化合物処理（Ｔ）マウスの中間生残時間をコン
トロール（Ｃ）マウスの中間生残時間と比較した。各化
合物で処置したマウス群についての２つの値の比に１０
０を乗じて、代表的化合物についてのパーセンテージ
（すなわちＴ／Ｃ％）として表１に示した。

【０１１２】

【表２】

【０１１３】本発明の化合物は哺乳類において腫瘍抑制
活性を有する。かくして、本発明の別の面は式Ｉの化合
物に感受性の哺乳類腫瘍を抑制する方法に関する。本発
明はまた１以上の医薬上許容される、不活性のもしくは
生理的に活性な、担体、賦形剤、稀釈剤もしくは補助薬
と組み合わせて式Ｉの化合物を含有する医薬製剤（組成
物）も提供する。タキソールもしくはその関連誘導体の
製剤化（可能な用量の決定も含む）のための例は多くの
文献、例えば米国特許第４９６０７９０号及び第４８１
４４７０号に記述されており、かかる例に従って本発明
の化合物を製剤化することができる。例えば、これらの
新規化合物は錠剤、丸薬、粉末混合物、カプセル剤、注
射可能剤、溶液、坐剤、乳剤、分散剤、食料プレミック
スの形態で、及び他の適当な形態で投与することができ
る。該化合物を含有する、好都合には非毒性医薬有機担
体もしくは非毒性医薬無機担体と混合させた医薬製剤は
該化合物を、投薬形態当り、通常約０．０１ｍｇ〜２５
００ｍｇもしくはそれ以上、好ましくは５０−５００ｍ
ｇ含有する。代表的な医薬上許容される担体は、例え
ば、マンニトール、尿素、デキストラン、ラクトース、
ポテト及びとうもろこしスターチ、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、
エチルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、炭酸カ
ルシウム、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピ
ル、安息香酸ベンジル、炭酸ナトリウム、ゼラチン、炭
酸カリウム、ケイ酸及び他の慣用的に用いられる許容さ
れる担体である。医薬製剤はまた乳化剤、保存剤、湿潤
剤等、たとえばソルビタンモノラウレート、トリエタノ
ールアミンオレエート、ポリオキシエチレンモノステア
レート、グリセリルトリパルミテート、スルホコハク酸
ジオクチルナトリウム等の非毒性補助物質を含有するこ
とができる。

【０１１４】本発明の化合物はまた凍結乾燥し、必要に
応じ、他の医薬上許容される賦形剤と組み合わせて非経
口投与、注射投与に適した製剤とすることができる。か
かる投与については、製剤を水（通常、食塩水）または
水とポリエチレングリコール、エタノール等の有機溶媒
との混合物中で再構成することができる。

【０１１５】本発明の化合物は哺乳類腫瘍を治療するた
めのタキソールと実質的に同様な方法で用いることがで
きる。ヒト癌患者におけるタキソールの投与のモード、
用量及ひスケジュールについては精力的な研究がなされ
た。例えばＡｎｎ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．，１１１，２７３
−２７８（１９８９）参照。本発明化合物について、投
与されるべき用量は、単一投与であろうと多重投与であ
ろうと毎日の用量であろうと、用いられる特定の化合物
（化合物の効能が変化するので）、選ばれた投与ル−
ト、受容者の大きさ及び患者の症状によってもちろん変
化する。投与されるべき用量は明確な境界線を有しない
が、通常有効な量、または目的とする薬理的及び生理的
効果を達成するために、活性薬物を代謝的に放出する投
薬製剤に製剤した、薬理学的に活性のない形態での、モ
ル基準で活性成分と等しい量である。投与用量は一般に
体重に関して０．８−８ｍｇ／ｋｇの範囲、または患者
について５０−２７５ｍｇ／ｍ^２の範囲である。癌治療
の分野に習熟した腫瘍学者は、不必要な実験なしに、例
えばタキソールやその誘導体についてのこれまでの研究
を参照することによって、本発明の化合物の有効な投与
のための適切なプロトコルを確認することができるであ
ろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヴィットリオ ファリナ アメリカ合衆国コネチカット州 06107 ウエスト ハートフォード セッジウ イック ロード 54 (56)参考文献 特表 平８−504425（ＪＰ，Ａ) 特表 平８−506568（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 305/00 - 305/14 A61K 31/00 - 31/337 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式Ｉの化合物 【化１】 （式中、Ｒ¹ はｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｒ² は
   フェニルであり、そしてＲ ³ 及びＲ ⁴ は一緒になってカ
   ルボニル基を形成する。）