FI102967B - Parannettu menetelmä omepratsolin syntetisoimiseksi - Google Patents
Parannettu menetelmä omepratsolin syntetisoimiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI102967B FI102967B FI925529A FI925529A FI102967B FI 102967 B FI102967 B FI 102967B FI 925529 A FI925529 A FI 925529A FI 925529 A FI925529 A FI 925529A FI 102967 B FI102967 B FI 102967B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- omeprazole
- process according
- naoh
- methoxy
- reaction mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Feeding, Discharge, Calcimining, Fusing, And Gas-Generation Devices (AREA)
Description
102967
Parannettu menetelmä omepratsolin syntetisoimiseksi - Förbättrat forfarande för syntes av omeprazol Tämä keksintö koskee parannettua menetelmää 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dime-5 tyyli-2-pyridinyyli)-metyyli]sulfinyyli]-lH-bentsimidatsolin syntetisoimiseksi, josta yhdisteestä käytetään sen geneerisiä nimeä omepratsoli koko seuraavassa selityksessä ja patenttivaatimuksissa.
Julkaisusta EP-A-197013 tunnetaan menetelmä 5-metoksi-2-[[[4-(4-metyylifenok-si)-2-pyridinyyli]-metyyli]sulfinyyli]- lH-bentsimidatsolin valmistamiseksi hapetta-10 maila 5-metoksi-2-[[[4-(4-metyylifenoksi)-2-pyridinyyli]metyyli]tio]-lH-bentsimi-datsoli lämpötilassa -5 °C m-klooriperbentsoehapolla CH2Cl2:ssa. Sitten reaktio-seokseen lisätään NaOH:ta, kaksi faasia erotetaan, lisätään CH2Cl2:ta, pH säädetään arvoon 9,5 lisäämällä HCl:ää ja faasit erotetaan. CH2Cl2-faasin kuivaamisen jälkeen liuotin haihdutetaan ja tuote kiteytetään CH3CN:stä. Tuote on erittäin herkkä hapoil-15 le ja reaktioseosta on pidettävä matalassa lämpötilassa, jotta estettäisiin hajoaminen reaktioseoksessa.
Patentissa US-A-4 255 431 selostetaan menetelmää omepratsolin syntetisoimiseksi, joka menetelmä käsittää vaiheet, joissa annetaan 5-metoksi-2-[(4-metoksi-3,5-dime-tyyli-2-pyridinyyli)-metyylitio]-lH-bentsimidatsolin (yhdiste I) reagoida metyleeni-:: 20 kloridiliuoksessa m-klooriperbentsoehapon kanssa, mikä johtaa omepratsolin ja m- : : klooribentsoehapon muodostumiseen. Omepratsoli on erittäin herkkä hapoille ja re aktioseosta on pidettävä matalassa lämpötilassa, jotta estettäisiin omepratsolin ha-joaminen reaktioseoksessa.
• 1 • · · • · ·
Tuote puhdistetaan suodattamalla pois reaktion aikana muodostunut ja saostunut m-25 klooribentsoehappo. Suodos laimennetaan metyleenikloridilla, uutetaan Na2C03- • · liuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Saadussa raa'assa omepratsolissa on epäpuh- • · · : tautena lähtömateriaaleja ja sivutuotteita.
• · • · · *· ‘| Tämän keksinnön tavoitteena on saada aikaan parannettu menetelmä omepratsolin ':' syntetisoimiseksi, jolla lisätään raa'an omepratsolin saantoa ja puhtautta.
30 Tämä tavoite saavutetaan tämän keksinnön mukaisesti, jolle on tunnusomaista, että se käsittää vaiheet, joissa annetaan yhdisteen I reagoida m-klooriperbentsoehapon kanssa metyleenikloridiliuoksessa oleellisesti muuttumattomalla pH-arvolla noin 8,0-8,6; uutetaan reaktioseos NaOH:n vesiliuoksella; erotetaan vesifaasi orgaanises 2 102967 ta faasista; ja lisätään alkyyliformiaattia vesifaasiin, mikä johtaa omepratsolin kiteytymiseen.
On sopivaa käyttää m-klooriperbentsoehappoa 0,7-1,4 mooliekvivalenttia yhdisteestä I ja edullisesti 0,9-1,2 mooliekvivalentin määrä.
5 Tämän keksinnön erään toteutusmuodon mukaisesti alkyyliformiaatti on metyyli-formiaatti tai etyyliformiaatti, joista metyyliformiaatti on etusijalla.
Alkyyliformiaattia on sopivaa käyttää 1,2-2,0 mooliekvivalentin määrä yhdisteestä I ja edullisesti 1,5-1,8 mooliekvivalentin määrä.
Eräs tämän keksinnön mukaisen menetelmän tärkeä piirre on, että yhdiste 1 ei siirry 10 vesifaasiin uutettaessa NaOH:n vesiliuoksella. Toinen tärkeä piirre on, että m-kloo-ribentsoehappo ei kiteydy lisättäessä metyyliformiaattia vesifaasiin, mikä poistaa tarpeen suodattaa m-klooribentsoehappo pois edellisessä vaiheessa ennen raa'an omepratsolin eristämistä.
Reaktioseoksen pH voidaan pitää pH-alueella 8,0-8,6 NaOHilla tapahtuvan pH-tasa-15 painotitrauksen avulla tai käyttäen puskuria. Edullisia puskureita ovat natriumbikarbonaatti ja kaliumbikarbonaatti.
Tämän keksinnön mukaisen menetelmän suuri etu on, että reaktio tapahtuu orgaanisessa metyleenikloridifaasissa samalla, kun reaktion aikana muodostunut m-klooribentsoehappo menee vesifaasiin, joka sisältää puskurin siinä tapauksessa, että pus-20 kuria käytetään. Tästä johtuen muodostunut omepratsoli ei jää kosketukseen hapon . . kanssa ja reaktio voidaan suorittaa yli 0 °C:n lämpötilassa.
• · · • · Tämän keksinnön erään toteutusmuodon mukaisesti NaOH.n vesifaasin pH pidetään arvon noin 12 yläpuolella.
• ♦ • · · Tämän keksinnön toisen toteutusmuodon mukaisesti omepratsolin kiteyttäminen • · · *\ 1 25 suoritetaan pH-arvon 9 yläpuolella.
• · « · · • · · Tätä keksintöä kuvataan tarkemmin seuraavassa ei-rajoittavalla esimerkillä.
3 102967
Esimerkki 5-metoksi-2-[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)metyylitio]-lH-bentsimidatso-lin (16,2 g, 0,0492 mol) annetaan reagoida m-klooriperbentsoehapon (13,6 g, 0,0537 mol) kanssa liuottimena toimivassa CH2Cl2:ssa pH-arvolla 8,6, jota ylläpide-5 tään puskurina toimivan KHCC^n (5,6 g, 0,056 mol) avulla. Lämpötila pidetään noin 0 °C:ssa lisäyksen aikana.
Laimeaa NaOH-liuosta lisätään pH-arvoon yli 12 ja CH2Cl2-faasi erotetaan pois.
Metyyliformiaattia (4,7 g) panostetaan vesifaasiin, jolloin pH pidetään arvon 9 yläpuolella, minkä jälkeen omepratsoli kiteytyy. Kiteet suodatetaan pois ja pestään ve-10 dellä ja metanolilla noin 0 °C:n lämpötilassa. Pestyt kiteet kuivataan alipaineessa. Saanto: 15,6 g (92 %).
• · · « · · « · • · ♦ • · · • · « • ♦ ♦ · · ♦ ♦ ♦ • ♦ • ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ · · 1 · « · · • · · • · 4 102967 Föreliggande uppfinning avser ett förbättrat förfarande för syntes av 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]sulfinyl]-lH-bensimidazol, genomgäen-de äsyftad under det generiska namnet omeprazol i den följande beskrivningen och i patentkraven.
5 Genom EP-A-197 013 känner man ett förfarande för framställning av 5-metoxi-2-[[[4-(4-metylfenoxi)-2-pyridinyl]-metyl]sulfinyl]-lH-bensimidazol genom oxidation av 5-metoxi-2-[[[4-(4-metylfenoxi)-2-pyridinyl]metyl]tio]- lH-bensimidazol vid -5 °C med m-klorperbensoesyra i CH2CI2. NaOH tillsätts därefter tili reaktions-blandningen, de tvä fasema separeras, CH2CI2 tillsätts, pH justeras tili 9,5 genom 10 tillsats av HC1 och fasema separeras. Efter torkning av CH2Cl2-fasen indunstas lös-ningsmedlet och produkten kristalliseras frän CH3CN. Produkten är mycket känslig för syror och reaktionsblandningen mäste hali as vid en lag temperatur för att undvi-ka nedbrytning i reaktionsblandningen.
US-A-4 255 431 beskriver ett förfarande för syntes av omeprazol innefattande ste-15 gen att omsätta 5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyltio]-lH-bens-imidazol (förening I) i en metylenkloridlösning med m-klorperbensoesyra vilket re-sulterar i bildning av omeprazol och m-klorbensoesyra. Omeprazol är mycket känslig för syror och reaktionsblandningen mäste hällas vid en lag temperatur för att undvika nedbrytning av omeprazol i reaktionsblandningen.
20 Produkten upparbetas genom att filtrera bort m-klorbensoesyra som bildats och ut-fällts under reaktionen. Filtratet spädes med metylenklorid, extraheras med Na2C03-lösning, torkas och indunstas. Den erhällna räprodukten av omeprazol är förorenad • ;'; med startmaterial och biprodukter.
• · · · • · « · · :·: I Ändamälet med föreliggande uppfinning är att tillhandahälla ett förbättrat förfarande • · · *· *· 25 för syntes av omeprazol, vilket ökar utbytet och renheten hos räprodukten omepra- zol.
Detta ändamäl ästadkommes enligt föreliggande uppfinning, som kännetecknas av • · · att den innefattar stegen att omsätta förening I med m-klorperbensoesyra i en mety- • · · *. lenkloridlösning vid ett i huvudsak konstant pH av cirka 8,0-8,6; extrahera reak- ’ · ': 30 tionsblandningen med vattenhaltig NaOH; separera den vattenhaltiga fasen frän den : organiska fasen; och tillsätta ett alkylformiat tili den vattenhaltiga fasen, vilket resul- terar i kristallisation av omeprazol.
: : m-klorperbensoesyra används lämpligtvis i en mängd av 0,7-1,4 molekvivalenter av förening I, och företrädesvis i en mängd av 0,9-1,2 molekvivalenter.
5 ^ 02967
Alkylformiatet är, enligt en av uppfinningens utföringsformer, metylformiat eller etylformiat, varav metylformiat är det föredragna.
Alkylformiatet används lämpligtvis i en mängd av 1,2-2,0 molekvivalenter av för-ening I, och företrädesvis i en mängd av 1,5-1,8 molekvivalenter.
5 Ett viktigt särdrag hos förfarandet enligt uppfinningen är att förening I ej överförs tili den vattenhaltiga fasen vid extraktionen med vattenhaltig NaOH. Ett annat viktigt särdrag är att m-klorbensoesyra ej kristalliserar vid tillsats av metylformiat tili den vattenhaltiga fasen, vilket eliminerar behovet av att filtrera bort m-klorbensoesyra i ett tidigare steg, före isolering av räprodukten omeprazol.
10 Reaktionblandningens pH kan upprätthällas inom pH-intervallet 8,0-8,6 med hjälp av statisk pH-titrering med NaOH eller med användning av en buffert. Föredragna buffertar är natriumbikarbonat och kaliumbikarbonat.
En viktig fördel med förfarandet enligt uppfinningen är att reaktionen sker i en orga-nisk metylenkloridfas medan den under reaktionen bildade m-klorbensoesyran gär 15 över i den vattenhaltiga fasen innehällande bufferten, i de fall en buffert används. Tack väre detta blir den bildade omeprazolen ej i beröring med syran och reaktionen kan utföras vid en temperatur över 0 °C.
Enligt en av uppfinningens utföringsformer hälls pH hos den vattenhaltiga NaOH-fasen över cirka 12.
20 Enligt en annan av uppfinningens utföringsformer utförs kristallisationen av räpro- ;': dukten omeprazol vid ett pH över 9.
• · · · • · • · · ; Uppfinningen kommer att ytterligare illustreras nedan genom ett exempel som icke * · · *·“ är begränsande.
• e « • « ·
Exempel • t« : 25 5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyltio]-lH-bensimidazol (16,2 g, • · · · 0,0492 mol) omsättes med m-klorperbensoesyra (13,6 g, 0,0537 mol) i CH2CI2, fun- gerande som ett lösningsmedel, vid ett pH av 8,6, vilket upprätthälls genom närvaro av KHCO3 (5,6 g, 0,056 mol) verkande som buffert. Temperaturen hälls vid cirka 0 °C under tilsatsen.
;: 30 Utspädd NaOH-lösning tillsätts tills pH överstiger 12 och CH2Cl2-fasen separeras.
6 102967
Metylformiat (4,7 g) sättes till den vattenhaltiga fasen varigenom pH halls over 9, varefter omeprazol kristalliserar. Kristallema avfiltreras och tvättas med vatten och metanol vid en temperatur av cirka 0 °C. De tvättade kristallema torkas i vakuum. Utbyte: 15,6 g (92 %).
M» · • · • · · «tl • · · · • · • · · • · · • · a a a «aa a a a a a a a a a • a a a • a a a a a a a a a a
Claims (9)
1. Parannettu menetelmä omepratsolin syntetisoimiseksi, joka menetelmä käsittää vaiheet, joissa annetaan 5-metoksi-2-[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)-me-tyylitio]-lH-bentsimidatsolin (yhdiste I) reagoida m-klooriperbentsoehapon kanssa 5 metyleenikloridiliuoksessa oleellisesti muuttumattomalla pH-arvolla noin 8,0-8,6; uutetaan reaktioseos NaOH:n vesiliuoksella; erotetaan vesifaasi orgaanisesta faasista, tunnettu siitä, että lisätään alkyyliformiaattia vesifaasiin, mikä johtaa omepratsolin kiteytymiseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että m-klooriper-10 bentsoehappoa käytetään 0,7-1,4, edullisesti 0,9-1,2, mooliekvivalentin määrä yhdisteestä I.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkyyli-formiaatti on metyyliformiaatti.
4. Patenttivaatimusten 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktioseok-15 sen pH pidetään pH-alueella 8,0-8,6 NaOH:lla tapahtuvan pH-tasapainotitrauksen avulla.
5. Patenttivaatimusten 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktioseok-sen pH pidetään pH-alueella 8,0-8,6 käyttäen puskuria.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että puskuri on 20 natriumbikarbonaatti tai kaliumbikarbonaatti.
7. Patenttivaatimusten 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että NaOH:n • · · | vesifaasin pH pidetään arvon noin 12 yläpuolella. • · · • · · • < :T:
8. Patenttivaatimusten 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkyylifor miaattia lisätään 1,2-2,0, edullisesti 1,5-1,8, mooliekvivalentin määrä yhdisteestä I. • ti *;*.* 25
9. Patenttivaatimusten 1-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että omepratsolin • · · *·* * kiteytys suoritetaan pH-arvon 9 yläpuolella. I i I 8 102967
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9002043A SE9002043D0 (sv) | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Improved method for synthesis |
| SE9002043 | 1990-06-07 | ||
| SE9100402 | 1991-02-11 | ||
| PCT/SE1991/000402 WO1991018895A1 (en) | 1990-06-07 | 1991-06-05 | Improved method for synthesis |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI925529A0 FI925529A0 (fi) | 1992-12-04 |
| FI925529A FI925529A (fi) | 1992-12-04 |
| FI102967B true FI102967B (fi) | 1999-03-31 |
| FI102967B1 FI102967B1 (fi) | 1999-03-31 |
Family
ID=20379708
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI925529A FI102967B1 (fi) | 1990-06-07 | 1992-12-04 | Parannettu synteesimenetelmä |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5386032A (fi) |
| EP (1) | EP0533752B1 (fi) |
| JP (1) | JP2993122B2 (fi) |
| KR (1) | KR0178045B1 (fi) |
| CN (1) | CN1040536C (fi) |
| AP (1) | AP216A (fi) |
| AT (1) | ATE162790T1 (fi) |
| AU (1) | AU640246B2 (fi) |
| BG (1) | BG61265B1 (fi) |
| CA (1) | CA2083605C (fi) |
| CZ (1) | CZ279928B6 (fi) |
| DE (1) | DE69128832T2 (fi) |
| DK (1) | DK0533752T3 (fi) |
| DZ (1) | DZ1504A1 (fi) |
| EG (1) | EG19392A (fi) |
| ES (1) | ES2113378T3 (fi) |
| FI (1) | FI102967B1 (fi) |
| GR (1) | GR3026642T3 (fi) |
| HK (1) | HK1003831A1 (fi) |
| HR (1) | HRP920770B1 (fi) |
| HU (1) | HU214323B (fi) |
| IE (1) | IE911845A1 (fi) |
| IL (1) | IL98274A (fi) |
| IS (1) | IS1752B (fi) |
| LT (1) | LT3584B (fi) |
| LV (1) | LV10271B (fi) |
| MA (1) | MA22171A1 (fi) |
| NO (1) | NO300541B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ238224A (fi) |
| PL (1) | PL165433B1 (fi) |
| PT (1) | PT97873B (fi) |
| RO (1) | RO111366B1 (fi) |
| RU (1) | RU2061693C1 (fi) |
| SA (1) | SA91120027B1 (fi) |
| SE (1) | SE9002043D0 (fi) |
| SG (1) | SG48053A1 (fi) |
| SK (1) | SK278505B6 (fi) |
| TN (1) | TNSN91042A1 (fi) |
| UA (1) | UA32524C2 (fi) |
| WO (1) | WO1991018895A1 (fi) |
| YU (1) | YU47570B (fi) |
| ZA (1) | ZA913779B (fi) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE521100C2 (sv) * | 1995-12-15 | 2003-09-30 | Astra Ab | Förfarande för framställning av en bensimidazolförening |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| SK283805B6 (sk) | 1996-09-09 | 2004-02-03 | Slovakofarma, A. S. | Spôsob prípravy omeprazolu |
| CA2204580A1 (en) * | 1997-05-06 | 1998-11-06 | Michel Zoghbi | Synthesis of pharmaceutically useful pyridine derivatives |
| US6437139B1 (en) | 1997-05-06 | 2002-08-20 | Pdi-Research Laboratories, Inc. | Synthesis of pharmaceutically useful pyridine derivatives |
| KR100463031B1 (ko) * | 1997-05-26 | 2005-04-06 | 동아제약주식회사 | 5-메톡시-2-[3,5-디메틸-4-메톡시피리딜메틸)설피닐]-1h-벤즈이미다졸의신규제조방법 |
| US6174548B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| SE9704183D0 (sv) | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Astra Ab | New process |
| US6096340A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| SI20019A (sl) | 1998-07-13 | 2000-02-29 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola |
| US6166213A (en) * | 1998-08-11 | 2000-12-26 | Merck & Co., Inc. | Omeprazole process and compositions thereof |
| US6191148B1 (en) | 1998-08-11 | 2001-02-20 | Merck & Co., Inc. | Omerazole process and compositions thereof |
| US6733778B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| IL142703A (en) | 1998-11-10 | 2006-04-10 | Astrazeneca Ab | Crystalline form of omeprazole |
| UA72748C2 (en) * | 1998-11-10 | 2005-04-15 | Astrazeneca Ab | A novel crystalline form of omeprazole |
| US6353005B1 (en) | 1999-03-02 | 2002-03-05 | Sepracor, Inc. | Method and compositions using (+) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonist |
| US6362202B1 (en) | 1999-03-02 | 2002-03-26 | Sepracor Inc. | Methods and compositions using (−) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonists |
| US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
| US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6780880B1 (en) * | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
| US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
| US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| DE19951960C2 (de) * | 1999-10-28 | 2002-06-27 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur Herstellung als Ulkustherapeutika geeigneter Benzimidazol-Derivate |
| CN1876647A (zh) | 2001-02-02 | 2006-12-13 | 特瓦制药工业有限公司 | 苯并咪唑化合物产品 |
| KR100783020B1 (ko) * | 2001-03-23 | 2007-12-07 | 동아제약주식회사 | 2-메틸클로라이드 피리딘 유도체 및 이를 이용한 벤즈이미다졸 유도체의 제조 방법 |
| US6919459B2 (en) | 2001-07-16 | 2005-07-19 | Rudy Laurent Maria Broeckx | Process for preparing benzimidazole-type compounds |
| JP2005521662A (ja) * | 2002-01-25 | 2005-07-21 | サンタラス インコーポレイティッド | プロトンポンプ阻害剤の経粘膜送達 |
| SE0203092D0 (en) | 2002-10-18 | 2002-10-18 | Astrazeneca Ab | Method for the synthesis of a benzimidazole compound |
| WO2004073654A2 (en) * | 2003-02-20 | 2004-09-02 | Santarus, Inc. | A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained supression of gastric acid |
| AR045062A1 (es) * | 2003-07-18 | 2005-10-12 | Santarus Inc | Formulaciones farmaceuticas para inhibir la secrecion de acido y metodos para preparar y utilizarlas |
| US8993599B2 (en) * | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| TWI337877B (en) * | 2003-07-18 | 2011-03-01 | Santarus Inc | Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| CN102775388B (zh) * | 2004-09-13 | 2016-01-20 | 武田药品工业株式会社 | 氧化化合物的制备方法和制备装置 |
| WO2006040635A1 (en) * | 2004-10-11 | 2006-04-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of substituted sulfoxides |
| KR100641534B1 (ko) | 2005-07-28 | 2006-11-01 | 한미약품 주식회사 | 에스오메프라졸 및 그의 염의 제조방법 |
| HUE027865T2 (en) | 2005-12-01 | 2016-11-28 | Auspex Pharmaceuticals Inc | Substituted phenyl ethylamines with serotonergic and / or norepinephrine activity |
| EP1801110A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Esomeprazole arginine salt |
| WO2007129328A2 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing 2-[pyridinyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles |
| US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| WO2008092939A2 (en) | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically pure omeprazole via salt formation with a chiral amine or treatment with an entiomer converting enzyme and chromatographic separation |
| EP3103790B1 (en) | 2007-03-15 | 2018-05-09 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted phenethylamine with serotoninergic and/or norepinephrinergic activity |
| US8513226B2 (en) * | 2008-03-31 | 2013-08-20 | Council Of Scientific And Industrial Research | Simultaneous method for the preparation of a mixture of 3-acetoxy-17-acetamido-16-formyl-androst-5,17-diene and 3-acetoxy-2'-chloro-5-androsteno[17,16-b]pyridine |
| WO2010134099A1 (en) | 2009-05-21 | 2010-11-25 | Cadila Healthcare Limited | One pot process for preparing omeprazole and related compounds |
| CN102786513A (zh) * | 2011-05-18 | 2012-11-21 | 中国医学科学院药物研究所 | 奥美拉唑晶e型物质及制备方法与在药品和保健品中应用 |
| WO2013108068A1 (en) | 2012-01-21 | 2013-07-25 | Jubilant Life Sciences Limited | Process for the preparation of 2-pyridinylmethylsulfinyl benzimidazoles, their analogs and optically active enantiomers |
| KR20220066904A (ko) | 2019-09-24 | 2022-05-24 | 프롤랙타 바이오사이언스, 인코포레이티드 | 염증 및 면역 질환의 치료용 조성물 및 방법 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN148930B (fi) * | 1977-09-19 | 1981-07-25 | Hoffmann La Roche | |
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| US4307102A (en) * | 1981-02-19 | 1981-12-22 | Sterling Drug Inc. | Phenanthro[2,3-c]pyrazole |
| SE8300736D0 (sv) * | 1983-02-11 | 1983-02-11 | Haessle Ab | Novel pharmacologically active compounds |
| ZW4585A1 (en) * | 1984-04-19 | 1985-11-20 | Hoffmann La Roche | Imidazole derivatives |
| IL76839A (en) * | 1984-10-31 | 1988-08-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| SE8500996D0 (sv) * | 1985-03-01 | 1985-03-01 | Haessle Ab | Method of treatment |
| SE8600658D0 (sv) * | 1986-02-14 | 1986-02-14 | Haessle Ab | Novel composition of matter |
| FI91754C (fi) * | 1986-12-02 | 1994-08-10 | Tanabe Seiyaku Co | Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen imidatsolijohdannaisen valmistamiseksi |
| DE3722810A1 (de) * | 1987-07-10 | 1989-01-19 | Hoechst Ag | Substituierte benzimidazole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung |
| SE9002206D0 (sv) * | 1990-06-20 | 1990-06-20 | Haessle Ab | New compounds |
| NZ244301A (en) * | 1991-09-20 | 1994-08-26 | Merck & Co Inc | Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds |
-
1990
- 1990-06-07 SE SE9002043A patent/SE9002043D0/xx unknown
-
1991
- 1991-05-17 ZA ZA913779A patent/ZA913779B/xx unknown
- 1991-05-20 DZ DZ910065A patent/DZ1504A1/fr active
- 1991-05-22 NZ NZ238224A patent/NZ238224A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-27 IL IL9827491A patent/IL98274A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-30 IE IE184591A patent/IE911845A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-04 TN TNTNSN91042A patent/TNSN91042A1/fr unknown
- 1991-06-05 RO RO92-01512A patent/RO111366B1/ro unknown
- 1991-06-05 AT AT91910929T patent/ATE162790T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-05 YU YU99291A patent/YU47570B/sh unknown
- 1991-06-05 UA UA93004176A patent/UA32524C2/uk unknown
- 1991-06-05 ES ES91910929T patent/ES2113378T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-05 PT PT97873A patent/PT97873B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-05 CA CA002083605A patent/CA2083605C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-05 MA MA22445A patent/MA22171A1/fr unknown
- 1991-06-05 JP JP3510790A patent/JP2993122B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-05 DK DK91910929.8T patent/DK0533752T3/da active
- 1991-06-05 DE DE69128832T patent/DE69128832T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-05 EP EP91910929A patent/EP0533752B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-05 RU RU9192016535A patent/RU2061693C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-06-05 WO PCT/SE1991/000402 patent/WO1991018895A1/en active IP Right Grant
- 1991-06-05 HU HU9203855A patent/HU214323B/hu unknown
- 1991-06-05 PL PL91297169A patent/PL165433B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-06-05 AU AU80807/91A patent/AU640246B2/en not_active Ceased
- 1991-06-05 SG SG1996006672A patent/SG48053A1/en unknown
- 1991-06-06 EG EG35291A patent/EG19392A/xx active
- 1991-06-06 CZ CS911726A patent/CZ279928B6/cs unknown
- 1991-06-06 SK SK1726-91A patent/SK278505B6/sk unknown
- 1991-06-07 CN CN91103923A patent/CN1040536C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-07 AP APAP/P/1991/000274A patent/AP216A/en active
- 1991-06-07 IS IS3711A patent/IS1752B/is unknown
- 1991-07-29 SA SA91120027A patent/SA91120027B1/ar unknown
- 1991-10-18 KR KR1019910701379A patent/KR0178045B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-10-01 HR HR920770A patent/HRP920770B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-04 BG BG97146A patent/BG61265B1/bg unknown
- 1992-12-04 FI FI925529A patent/FI102967B1/fi active
- 1992-12-04 NO NO924682A patent/NO300541B1/no unknown
-
1993
- 1993-05-25 US US08/067,406 patent/US5386032A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-10 LV LVP-93-1020A patent/LV10271B/xx unknown
- 1993-12-30 LT LTIP1711A patent/LT3584B/lt not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-08 HK HK98102920A patent/HK1003831A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-04-14 GR GR980400843T patent/GR3026642T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI102967B (fi) | Parannettu menetelmä omepratsolin syntetisoimiseksi | |
| US20050165060A1 (en) | Method for the purification of lansoprazole | |
| KR20090116781A (ko) | 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| AU1155097A (en) | Method for the synthesis of a benzimidazole compound | |
| RU2197486C2 (ru) | Усовершенствованный способ синтеза 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил]сульфинил-1н-бензимидазола | |
| US7638633B2 (en) | Process for synthesis of proton pump inhibitors | |
| EP1905772A1 (en) | Process for the preparation of abacavir | |
| WO2007017244A2 (en) | A PROCESS FOR THE PURIFICATION OF SUBSTITUTED 2-(2-PYRIDYLMETHYL)SULFINYL-lH-BENZIMIDAZOLE COMPOUNDS BY PRECIPITATION IN THE PRESENCE OF A QUATERNARY AMMONIUM SALT | |
| EP1476441B1 (en) | A method of eliminating sulfone analog in the synthesis of pyridine-benzimidazole sulfoxides | |
| US7557217B2 (en) | Process for production of benzimidazole derivative salt precipitate | |
| KR20200088570A (ko) | 피마살탄 및 그의 제조 중간체의 제조방법 | |
| WO2005077936A1 (en) | Pyridine benzimidazole sulfoxides with high purity | |
| IL197408A (en) | Process for the preparation of abacavir | |
| JPS58172381A (ja) | テトラゾ−ル酢酸チオエステルの製造方法 |