ES2972293T3 - Procedimiento para preparar fostemsavir - Google Patents

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ES2972293T3 ES20702386T ES20702386T ES2972293T3 ES 2972293 T3 ES2972293 T3 ES 2972293T3 ES 20702386 T ES20702386 T ES 20702386T ES 20702386 T ES20702386 T ES 20702386T ES 2972293 T3 ES2972293 T3 ES 2972293T3
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Antal Harsanyl
Andrew David Searle
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Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para preparar fostemsavir
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar fostemsavir.
Antecedentes de la invención
La infección por VIH sigue siendo un problema médico principal. Una clase de compuestos con potencial para tratar la infección por VIH son los inhibidores de la unión de VIH. Se trata de compuestos que se unen a la glicoproteína de superficie de VIH gp120 e interfieren con la interacción entre la proteína de superficie gp120 y el receptor de célula huésped CD4. Por tanto, evitan que VIH se una a la célula T CD4 humana y bloquean la replicación de VIH en la primera fase del ciclo de vida de VIH.
Un compuesto inhibidor de la unión de VIH que ha mostrado ser prometedor como tratamiento para la infección por VIH es fostemsavir. Fostemsavir se describe, por ejemplo, en el documento US 7.745.625. Se describen métodos para preparar fostemsavir, por ejemplo, en la patente ‘625 y en los documentos WO2012/106189, WO2013/119625 y WO2016/100633.
Fostemsavir es un profármaco de temsavir. Temsavir se describe, por ejemplo, en la patente estadounidense 7.354.924. Se describen métodos para preparar temsavir, por ejemplo, en la patente ‘924 y en el documento WO2007/002308.
Un producto intermedio en la preparación de temsavir y fostemsavir es el siguiente compuesto
en el que P es un grupo protector adecuado tal como mesilato, tosilato o besilato.
Sumario de la invención
En resumen, en un aspecto, la presente invención da a conocer un método para la preparación de un compuesto de fórmula IV
Fórmula IV
en la que P1 es H o un grupo protector adecuado;
que comprende la preparación de un compuesto de fórmula I
en la que P2 es H o un grupo protector adecuado y R1 es H o alquilo C<1-6>mediante las etapas 1 y 2
y
conversión del compuesto de fórmula I en el compuesto de fórmula IV mediante las etapas 3 a 7
Los compuestos de fórmula IV pueden convertirse en temsavir, fostemsavir y diversas sales de los mismos usando métodos conocidos, por ejemplo los mencionados en la sección de antecedentes.
Descripción detallada de la invención
El método de esta invención comprende la conversión de un compuesto de fórmula I en un compuesto de fórmula II
en la que cada P2 es independientemente H o un grupo protector adecuado.
El método de esta invención comprende la conversión de un compuesto de fórmula II en un compuesto de fórmula III
en la que cada P1 y P2 son independientemente H o un grupo protector adecuado.
Los grupos protectores se conocen bien en la técnica y un químico experto en la técnica podrá elegir grupos protectores apropiados.
Preferiblemente, P1 es H o un grupo sulfonilo. Más preferiblemente, P1 es H o un grupo mesilato, besilato o tosilato. Preferiblemente, P2 es H o un grupo alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, acetilo opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos, sulfonilo, alquilo, alquilo C<1-6>o bencilo. Más preferiblemente, P2 es H o -C(O)-O-alquilo C<1-4>, -C(O)-alquilo C<1-4>, -C(O)-haloalquilo C<1-4>, mesilato, besilato, tosilato, alquilo C<1-6>o -alquil C<1-6>-arilo.
Ejemplos
Una realización del método de esta invención puede resumirse mediante el siguiente esquema de reacción.
El método de esta invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Los ejemplos 1, 2 y 3 se resumen en los siguientes tres esquemas:
Ejemplo 1
MeOH
S5 °C, 3 h
Etapa 3
Eta
Ejemplo 2
MeOH
65 °C. 3 hEtapa 3
Eta
Ejemplo 3
Como resumen general de una realización del método de esta invención, puede prepararse un compuesto de fórmula 1 a partir de furfurilamina y un cloroacetato protegido (por ejemplo, cloroacetato de etilo) en presencia de una base adecuada seguida por protección con un reactivo adecuado (por ejemplo, cloroformiato de etilo) en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina). Puede convertirse un compuesto de fórmula I en un compuesto de fórmula II mediante hidrólisis en presencia de una base adecuada (por ejemplo, hidróxido de potasio), seguido por formación de un cloruro de ácido que puede ciclizarse usando un catalizador adecuado (por ejemplo, cloruro de aluminio). Puede convertirse un compuesto de fórmula II en un compuesto de fórmula III mediante reacción con amoniaco o un equivalente de amoniaco en presencia de un reactivo de amina secundaria, por ejemplo pirrolidina seguido por protección con un reactivo adecuado (por ejemplo, cloruro de bencenosulfonilo o cloruro de 4-metilbencenosulfonilo) en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina). Puede convertirse un compuesto de fórmula III en un compuesto de fórmula IV mediante conversión en el metil enol éter correspondiente y oxidación con un reactivo adecuado (por ejemplo, hidroperóxido de eumeno o hidroperóxido de terc-butilo).
EJEMPLO 1:
Etapa 1: preparación de 2-((furan-2-ilmetil)amino)acetato de etilo (3)
Se disolvieron furfurilamina (1) (5,50 ml, 51,5 mmol) y trietilamina (7,90 ml, 56,5 mmol, 1,1 eq.) en tolueno (27,5 ml, 5 vol.). Se añadió cloroacetato de etilo (2) (6,05 ml, 56,5 mmol, 1,1 eq.) y se calentó la mezcla hasta 115°C durante 3 horas. Después se enfrió la reacción hasta 20°C, se añadió agua (33 ml, 6 vol.) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3x 27,5 ml, 3x5 vol.). Se lavó la fase orgánica con agua (2x 27,5 ml, 2x 5 vol.) y una disolución de salmuera saturada (27,5 ml, 5 vol.), después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente a vacío para dar 2-((furan-2-ilmetil)amino)acetato de etilo (3) como un líquido amarillo (7,15 g, 42,8 mmol, rendimiento del 75,8%). 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6, 300K): 5 7,55 (1H, dd,J= 1,8 Hz, 0,9 Hz), 6,34 (1H, dd,J=3,1 Hz, 1.8 Hz), 6,22 (1H, dd,J= 3,1 Hz, 0,9 Hz), 4,08 (2H, q,J= 7,2 Hz), 3,70, (2H, s), 3,29 (2H, s), 1,19 (3H, t,J= 7,2 Hz).
13C{1H}-RMN (151 MHz, DMSO-d6, 300K): 5 172,4, 154,2, 142,4, 110,7, 107,4, 60,4, 49,7, 45,1, 14,6. HRMS (ESI) m/z [M+H]+: ion molecular calculado para C<9>H<14>NO<3>: 184,0968, hallado 184,0974, error de 3,4 ppm. Puede purificarse (3) adicionalmente mediante cromatografía en columna de fase normal sobre gel de sílice, gradiente del 0-20% de metanol en cloruro de metileno.
Etapa 2: preparación de 2-((etoxicarbonil)(furan-2-ilmetil)amino)acetato de etilo (4)
Se disolvieron 2-((furan-2-ilmetil)amino)acetato de etilo (3) (5,00 g, 27,3 mmol) y trietilamina (4,55 ml, 32,8 mmol, 1.2 eq.) en cloruro de metileno (5 ml, 1 vol.). Se añadió cloroformiato de etilo (2,24 ml, 32,8 mmol, 1,2 eq.) gota a gota a 0°C (temperatura de reacción NGT 25°C) y se agitó la mezcla a 20°C durante 3 horas. Se añadió agua (25 ml, 5 vol.) y se extrajo la mezcla con cloruro de metileno (2x 25 ml, 2x 5 vol.). Se lavó la fase orgánica con agua (2x 25 ml, 2x 5 vol.) y salmuera saturada (1x 25 ml, 5 vol.), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente a vacío para dejar 2-((etoxicarbonil)(furan-2-ilmetil)amino)acetato de etilo (4) como un aceite de color marrón oscuro (6,41 g, 25,14 mmol, rendimiento del 92,1%). 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6, 300K). Nota: a esta temperatura, son visibles dos rotámeros (A B) en una razón aproximadamente igual. Se deben a la rotación restringida de la amida terciaria: 57,60-7,58 (A+B, 1 H, m), 6,40-6,38, (A+B, 1 H, m), 6,36 (A, 1H, d,J= 3,2 Hz), 6,33 (B, 1 H, d,J= 3,2 Hz), 4,46 (A+B, 2H, s), 4,09 (B, 2H, q,J= 7,0 Hz)), 4,08, (A+B, 2H, q,J= 7,7 Hz), 4,04, (A, 2H, q,J= 7,0 Hz) 3,94, (A+B, 2H, s), 1,20 (B, 3H, t,J= 7,0 Hz), 1,17 (A+B, 3H, t,J= 7,1 Hz), 1,13 (B, 3H, t,J= 7,0 Hz).
13C{1H}-RMN (151 MHz, DMSO-de, 300K): 5 169,7 (A), 169,6 (B), 159,9 (B), 155,8 (A), 151,1 (B), 151,0 (A), 143,3 (A), 143,2 (B), 110,9 (B), 110,8 (A), 109,1 (A), 108,8 (B), 61,8 (B), 61,6 (A), 61,03 (A), 60,98 (B), 48,5 (B), 48,2 (A), 44.3 (A), 44,2 (B), 14,90 (B), 14,85 (A), 14,5 (A+B). HRMS (ESI) m/z [M+H]+: ion molecular calculado para C<12>H<18>NO<5>: 256,1179, hallado 256,1184, error de 1,9 ppm. Puede purificarse (4) adicionalmente mediante cromatografía en columna de fase normal sobre gel de sílice, gradiente del 0-60% de acetato de etilo en hexano.
Etapa 3: preparación de ácido 2-((etoxicarbonil)(furan-2-ilmetil)amino)acético (5)
Se disolvió 2-((etoxicarbonil)(furan-2-ilmetil)amino)acetato de etilo (4) (5,00 g, 19,6 mmol) en metanol (25 ml, 5 vol.), se añadió hidróxido de potasio (1,65 g, 29,4 mmol, 1,5 eq.) y se calentó la mezcla a 65°C durante 3 horas. Se evaporó el disolvente a vacío y se disolvió el residuo en cloruro de metileno (50 ml, 10 vol.). Se neutralizó lentamente la disolución resultante con disolución acuosa 1 N de ácido clorhídrico con agitación para ajustar a pH 3. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua (2x 25 ml, 2x 5 vol.) y una disolución de salmuera saturada (1x 25 ml, 5 vol.), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente a vacío para dejar ácido 2-((etoxicarbonil)(furan-2-ilmetil)amino)acético (5) como un aceite de color marrón oscuro (4,23 g, 18,6 mmol, rendimiento del 95,1%). 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6, 300K). Nota: a esta temperatura, son visibles dos rotámeros (A B) en una razón aproximadamente igual. Se deben a la rotación restringida de la amida terciaria: 57,60-7,58 (A+B, 1 H, m), 6,40-6,38, (A+B, 1H, m), 6,36 (A, 1H, d,J= 3,0 Hz), 6,34 (B, 1H, d,J= 3,0 Hz), 4,44 (A+B, 2H, s), 4.08 (B, 2H, q,J= 7,0 Hz), 4,03, (A, 2H, q,J= 7,0 Hz) 3,83 (B, 2H, s), 3,82 (A, 2H, s), 1,20 (B, 3H, t,J= 7,0 Hz), 1,14 (A, 3H, t,J= 7,0 Hz). 13C{1H}-RMN (151 MHz, DMSO-de, 300K): 5 171,1 (A), 171,0 (B), 156,0 (A), 155,9 (B), 151.2 (B), 151,1 (A), 143,3 (A), 143,2 (B), 110,91 (B), 110,88 (A), 109,1 (A), 108,8 (B), 61,7 (B), 61,6 (A), 61,03 (A), 48.3 (B), 47,9 (A), 44,2 (A), 44,1 (B), 14,94 (B), 14,91 (A).<h R M s>(ESl) m/z [M+Na]+: ion molecular calculado para C1üH13NNaO5: 250,0686, hallado 250,0681, error de 1,9 ppm. Puede purificarse (5) adicionalmente mediante cromatografía en columna de fase normal sobre gel de sílice, gradiente del 0-20% de metanol en cloruro de metileno.
Etapa 4: preparación de 4-oxo-4,5-dihidrofuro[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato de etilo (6)
Se disolvió ácido 2-((etoxicarbonil)(furan-2-ilmetil)amino)acético (5) (4,00 g, 17,6 mmol) en cloruro de metileno (60 ml, 15 vol.), se añadieron cloruro de tionilo (1,92 ml, 26,4 mmol, 1,5 eq.) y dimetilformamida (0,014 ml, 0,18 mmol, 0,01 eq.) y se calentó la mezcla a 50°C durante 3 horas. Se enfrió la reacción y se diluyó con cloruro de metileno (120 ml, 30 vol.) y se añadió cloruro de aluminio (4,69 g, 35,2 mmol, 2 eq.). Se agitó la mezcla a 20°C durante 1 hora. Se vertió la mezcla de reacción sobre agua con hielo (120 ml, 30 vol.), se separó la fase orgánica, se lavó con agua (2x 40 ml, 2x 10 vol.) y una disolución de salmuera saturada (1x 40 ml, 10 vol.), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente a vacío. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (40 ml, 10 vol.), se lavó con amoniaco acuoso al 5% (1x 20 ml, 5 vol.) y después agua (3x 20 ml, 2x 5 vol.) y se evaporó el disolvente a vacío. Se solidificó el residuo para dar 4-oxo-4,5-dihidrofuro[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato de etilo (6) como sólido amarillo/naranja (2,14 g, 10,2 mmol, rendimiento del 58,0%). 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6, 300K). Nota: a esta temperatura, son visibles dos rotámeros (A B) en una razón aproximadamente igual. Se deben a la rotación restringida de la amida terciaria: 57,86 (A+B, 1H, d,J= 2,0 Hz), 6,80 (A+B, 1H, d,J= 2,0 Hz), 4,81 (A+B, 2H, s.a.), 4,17 (A+B, 2H, s.a.), 4,11 (A+B, 2H, q,J= 7,1 Hz), 1,21 (A+B, 3H, t,J= 7,1 Hz). 13C{1H}-RMN (151 MHz, DMSO-d6, 300K): 5 188,3 (A+B), 163,7 (A), 163,4 (B), 154,6 (A+B), 144,9 (A+B), 119,1 (A+B), 105,9 (A+B), 61,8 (A+B), 51,7 (A), 51,5 (B), 41,3 (A+B), 14,4 (A+B).<h>R<m>S (ESI) m/z [M+H]+: ion molecular calculado para C<10>H<12>NO<4>: 210,0761, hallado 210,0767, error de 3,0 ppm.
Etapa 5: preparación de 4-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato de etilo (7)
Se disolvió 4-oxo-4,5-dihidrofuro[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato de etilo (6) (2,00 g, 9,55 mmol) en etanol (10 ml, 5 vol.) y se transfirió a un recipiente de presión. Se añadió amoniaco ac. al 25% (10 ml, 5 vol.), se selló el recipiente, se calentó hasta 100°C (temperatura de reacción de 95°C) y se agitó durante 8 horas. Se retiró el etanol a vacío y se añadió cloruro de metileno (10 ml, 5 vol.) al residuo. Se separó por filtración un precipitado negro y se evaporó el filtrado a vacío, para dejar 4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato de etilo (7) como un aceite de color marrón oscuro (1,77 g, 8,50 mmol, rendimiento del 89,0%). 1H-Rm N (600 MHz, DMSO-d6, 300K). Nota: a esta temperatura, son visibles dos rotámeros (A B) en una razón aproximadamente igual. Se deben a la rotación restringida de la amida terciaria: 511,58 (A, 1H, s), 11,53 (B, 1H, s), 6,87-6,88 (A+B, 1H, m), 6,36 (A+B, 1H, dd,J= 2.2 Hz, 2,8 Hz), 4,70 (A+B, 2H, s.a.), 4,09 (A+B, 2H, q,J= 7,1 Hz), 4,06 (A+B, 2H, s.a.), 1,20 (A+B, 3H, t,J= 7,1 Hz). 13C{1H}-RMN (151 MHz, DMSO-de, 300K): 5 188,0 (A), 187,8 (B), 155,2 (A), 155,1 (B), 140,9 (A), 140,5 (B), 120,8 (A+B), 118,2 (A), 118,0 (B), 104,9 (A+B), 61,9 (A+B), 52,2 (A), 52,0 (B), 41,1 (A), 41,0 (B), 14,9 (A+B). HRMS (ESI) m/z [M+H]+: ion molecular calculado para C<10>H<13>N<2>O<3>: 209,0921, hallado 209,0929, error de 3,9 ppm. Puede purificarse (7) adicionalmente mediante cromatografía en columna de fase normal sobre gel de sílice, gradiente del 12-100% de acetato de etilo en hexano.
Etapa 6: preparación de 4-oxo-1-(fenilsulfonil)-4,5-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato de etilo (8)
A una disolución de (4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato de etilo) (7) (0,50 g, 2,4 mmol) en cloruro de metileno (5 ml, 10 vol.) se le añadió trietilamina (0,97 ml, 7,2 mmol, 3 eq.) gota a gota a 20°C. A la suspensión resultante se le añadieron cloruro de bencenosulfonilo (0,306 ml, 2,4 mmol, 1 eq.) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (0,029 g, 0,24 mmol, 0,1 eq.). Se agitó la mezcla de reacción hasta que se consumió el cloruro de bencenosulfonilo. Se vertió la mezcla en agua (10 ml, 20 vol.) y se extrajo con cloruro de metileno (2x 5 ml, 10 vol. cada uno). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a vacío. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gradiente del 12-100% de acetato de etilo en hexano) proporcionando 4-oxo-1-(fenilsulfonil-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato de etilo (8) como un semisólido amarillo (0,56 g, 1,61 mmol, rendimiento del 67,0%). 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6, 300K). Nota: a esta temperatura, son visibles dos rotámeros (A B) en una razón aproximadamente igual. Se deben a la rotación restringida de la amida terciaria: 58,08 (A+B, 2H, d,J= 8,0 Hz), 7,86 (A+B, 1H, t,J= 8,0 Hz), 7,74 (A+B, 2H, t,J= 8,0 Hz), 7,58 (A+B, 1H, d,J= 3,2 Hz), 6,66 (A+B, 1H, d,J= 3.2 Hz), 4,99 (A+B, 2H, s), 4,16 (A+B, 2H, s.a.), 4,06 (A+B, 2H q.a.,J= 7,0 Hz), 1,17 (A+B, 3H, t.a.,J= 7,0 Hz).
13C{1H}-RMN (151 MHz, DMSO-de, 300K): 5 189,1 (A), 188,7 (B), 155,2 (A), 155,0 (B), 141,3 (A), 140,9 (B), 137,3 (A+B), 136,2 (A+B), 130,9 (A+B), 127,6 (A+B), 123,8 (A+B), 122,9 (A), 122,7 (B), 109,0 (A+B), 62,3 (A+B), 52,0 (a b), 41,7 (A), 41,3 (B), 14,9 (A+B). HRMS (ESI) m/z [M+H]+: ion molecular calculado para C<16>H<17>N<2>O<5>S: 349,0853, hallado 349,0857, error de 1,1 ppm.
Etapa 7: preparación de 4-metoxi-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (9)
Se cargó 4-oxo-1-(fenilsulfonil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato de etilo (8) (0,50 g, 1,44 mmol) en un recipiente de reacción y se inertizó el recipiente usando N<2>. Se añadieron metanol (6 ml, 12 vol.), ácido metanosulfónico (0,109 ml, 2,16 mmol, 1,5 eq.) y ortoformiato de trimetilo (0,788 ml, 7,2 mmol, 5 eq.) y se calentó la mezcla de reacción hasta 30-35°C y se envejeció durante 2 horas. Se añadió hidroperóxido de cumeno al 80% (CHP) (0,064 ml, 0,345 mmol, 0,25 eq.) y se envejeció la mezcla de reacción a 30-35°C durante 2-3 horas. Se añadió más CHP al 80% (0,067 ml, 0,36 mmol, 0,25 eq.) y se envejeció la mezcla de reacción a 30-35°C durante 2 3 horas. Se añadió una carga adicional de CHP al 80% (0,067 ml, 0,36 mmol, 0,25 eq.), se envejeció la reacción durante 1 hora. Se repitió esto según se requirió hasta que se completó la reacción. Se enfrió la mezcla hasta 20°C. Se añadió trietilamina (0,506 ml, 3,6 mmol, 2,5 eq.) a una tasa para mantener la temperatura interna a <30°C, y se confirmó que el pH estaba en un intervalo de 8-9. Se añadió disolución acuosa de tiosulfato de sodio al 1% en peso (2 ml, 4 vol.) y se envejeció el lote durante 1 hora. Se añadió disolución acuosa de tiosulfato de sodio al 1% en peso (8 ml, 16 vol.) a lo largo de 30 minutos. Se envejeció el lote durante 1 hora y se confirmó que el pH era >8. Se añadió cloruro de metileno (15 ml, 30 vol.) a la mezcla de reacción y se separaron las fases. Se lavó la fase acuosa con cloruro de metileno (2x 5 ml, 2x 10 vol.) y se lavaron las fases orgánicas combinadas con hidróxido de sodio 1 M (2x 5 ml, 2x 10 vol.) y agua (1x 5 ml, 10 vol.). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a vacío para dejar un aceite marrón que se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente del 12-100% de acetato de etilo en hexano) para dar 4-metoxi-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (9) como un sólido amarillo (0,345 g, 1,20 mmol, rendimiento del 83,0%). 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6, 300K): 58,89 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,06-8,09 (2H, m), 7,97 (1H, d,J= 3,7 Hz), 7,73 (1H, tt,J= 7,5 Hz, 1,1 Hz), 7,64 7,61 (2H, m), 6,90 (1H, d,J= 3,7 Hz), 3,96 (3H, s). 13C{1H}-RMN (151 MHz, DMSO-d6, 300K): 5149,2, 137,2, 135,6, 132,4, 130,5, 129,5, 128,8, 127,4, 126,3, 125,6. 105,9, 56,7. HRMS (ESI) m/z [M+H]+: ion molecular calculado para C<14>H<13>N<2>O<3>S: 289,0641, hallado 289,0644, error de 1,0 ppm.
Ejemplo 2:
Las etapas 1 -5 son las mismas que para el ejemplo 1
Etapa 8: preparación de 4-oxo-1-tosil-4,5-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato de etilo (10)
A una disolución de (4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato de etilo) (7) (0,50 g, 2,4 mmol) en cloruro de metileno (5 ml, 10 vol.) se le añadió trietilamina (0,97 ml, 7,2 mmol, 3 eq.) gota a gota a temperatura ambiente. A la suspensión resultante se le añadieron cloruro de p-toluenosulfonilo (0,46 g, 2,4 mmol, 1 eq.) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (0,029 g, 0,24 mmol, 0,1 eq.). Se agitó la mezcla de reacción hasta que se consumió el cloruro de p-toluenosulfonilo. Se vertió la mezcla en agua (10 ml, 20 vol.) y se extrajo con cloruro de metileno (2x 5 ml, 2x 10 vol.). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a vacío. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (el 10% de acetato de etilo en ciclohexano) proporcionando 4-oxo-1-tosil-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato de etilo (10) como un sólido de color rosa pálido (0,58 g, 2,0 mmol, rendimiento del 83,0%). 1<H - R m N>(600 MHz, DMSO-d6, 300K). Nota: a esta temperatura, son visibles dos rotámeros (A B) en una razón aproximadamente igual. Se deben a la rotación restringida de la amida terciaria: 57,96 (A+B, 2H, d,J= 8,3 Hz), 7,55-7,53 (A+B, 3H, m), 6,64 (A+B, 1H, d,J= 3,5 Hz), 4,98 (A+B, 2H, s), 4,13 (A+B, 2H, s.a.), 4,07 (A+B, 2H q.a.,J= 7,0 Hz), 2,42 (3H, s), 1,17 (A+B, 3H, t.a.,J= 7,0 Hz). 13C{1H}-RMN (151 MHz, DMSO-de, 300K): 5 189,1 (A), 188,6 (B), 155,2 (A), 155,0 (B), 147,3 (A+B), 141,1 (A), 140,7 (B), 134,3 (A+B), 131,1 (A+B), 127,7 (A+B), 123,9 (A+B), 122,8 (A), 122,6 (B), 108,8 (A+B), 62,3 (A+B), 51,9 (A+B), 41,6 (A), 41,4 (B), 21,6 (A+B), 14,8 (A+B). HRMS (ESI) m/z [M+H]+: ion molecular calculado para C<17>H<19>N<2>O<5>S: 363,1009, hallado 363,1017, error de 2,2 ppm.
Etapa 9: preparación de 4-metoxi-1 -(4-metilfenilsulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina (11)
Se cargó (4-oxo-1-tosil-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato de etilo) (10) (0,50 g, 1,38 mmol) en un recipiente de reacción y se inertizó el recipiente usando N<2>. Se añadieron metanol (6 ml, 12 vol.), ácido metanosulfónico (0,104 ml, 1,60 mmol, 1,15 eq.) y ortoformiato de trimetilo (0,755 ml, 6,9 mmol, 5 eq.) y se calentó la mezcla de reacción hasta 30-35°C y se envejeció durante 2 horas. Se añadió hidroperóxido de cumeno al 80% (CHP) (0,064 ml, 0,345 mmol, 0,25 eq.) y se envejeció la mezcla de reacción a 30-35°C durante 2-3 horas. Se añadió más CHP al 80% (0,064 ml, 0,345 mmol, 0,25 eq.) y se envejeció la mezcla de reacción a 30-35°C durante 2 3 horas. Se añadió una carga adicional de CHP al 80% (0,064 ml, 0,345 mmol, 0,25 eq.), se envejeció la reacción durante 1 hora. Se repitió esto según se requirió hasta que se completó la reacción. Se enfrió la mezcla hasta 20°C. Se añadió trietilamina (0,485 ml, 3,45 mmol, 2,5 eq.) a una tasa para mantener la temperatura interna a <30°C, y se confirmó que el pH estaba en un intervalo de 8-9. Se añadió disolución acuosa de tiosulfato de sodio al 1% en peso (2 ml, 4 vol.) y se envejeció el lote durante 1 hora. Se añadió disolución acuosa de tiosulfato de sodio al 1% en peso (8 ml, 16 vol.) a lo largo de 30 minutos. Se envejeció el lote durante 1 hora y se confirmó que el pH era >8. Se añadió cloruro de metileno (15 ml, 30 vol.) a la mezcla de reacción y se separaron las fases. Se lavó la fase acuosa con cloruro de metileno (2x 5 ml, 2x 10 vol.) y se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (2x 5 ml, 2x 5 vol.) y disolución de salmuera saturada (2x 25 ml, 2x 5 vol.). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a vacío para dejar un aceite marrón que se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente del 12-100% acetato de etilo en hexano) para dar 4-metoxi-1-(4-metilfenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (11) como un sólido amarillo (0,367 g, 1,21 mmol, rendimiento del 88,0%).
1H-RMN (600 MHz, DMSO-de, 300K): 58,88 (1H, s.a.), 8,12 (1H, s.a.), 8,06-8,09 (2H, m), 7,96-7,93 (3H, m), 7,41 (2H, d,J= 8,3 Hz), 6,89 (1 H, d,J= 3,6 Hz), 3,96 (3H, s), 2,33 (3H, s). 13C{1H}-RMN (151 MHz, DMSO-d6, 300K): 5 149,2, 146,5, 134,2, 132,5, 130,9, 129,5, 128,8, 127,4, 126,2, 125,5, 105,8, 56,6, 21,5. HRMS (ESI) m/z [M+H]+: ion molecular calculado para C<15>H<15>N<2>O<3>S: 303,0798, hallado 303,0808, error de 3,2 ppm.
Ejemplo 3:
A continuación se muestra una preparación alternativa de las etapas 1-3 en la que se evita el aislamiento de los productos intermedios de las etapas 1 y 2:
Etapas 1-3: preparación de ácido 2-((etoxicarbonil)(furan-2-ilmetil)amino)acético (5)
Se disolvieron furfurilamina (1) (100 g, 1,03 mol) y trietilamina (430 ml, 3,09 mol, 3,0 eq.) en tolueno (670 ml, 6,7 vol.). Se añadió cloroacetato de etilo (2) (126 ml, 1,18 mol, 1,15 eq.) y se calentó la mezcla hasta 65°C durante 26 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 20°C y se filtró, después se lavaron los sólidos precipitados con tolueno (200 ml, 2 vol.).
A los filtrados combinados, se les añadió trietilamina (100 ml, 0,72 mol, 0,70 eq.) y se enfrió la mezcla hasta 5°C. Se añadió cloroformiato de etilo (111,7 g, 1,03 mol, 1,0 eq.) gota a gota (temperatura de reacción mantenida por debajo de 15°C), después se agitó la mezcla a 25°C durante 8 horas. Se filtró la mezcla y se lavaron los sólidos precipitados con tolueno (300 ml, 3 vol.).
Se enfriaron los filtrados combinados hasta 10°C y se añadió lentamente hidróxido de potasio acuoso 2 M (566 ml, 5,66 vol.). Se agitó la disolución bifásica a 25°C durante 48 horas. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con agua (200 ml, 2 vol.). Después se enfriaron las fases acuosas combinadas hasta 5°C. Se añadió lentamente ácido clorhídrico al 37% (101 g) hasta un pH final en el intervalo de 2-3. Se extrajo la mezcla con terc-butil metil éter (3 x 600 ml, 3 x 6 vol.). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para proporcionar ácido 2-((etoxicarbonil)(furan-2-ilmetil)amino)acético (5) (153 g) como un aceite marrón. 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6, 300K). Nota: a esta temperatura, son visibles dos rotámeros (A B) en una razón aproximadamente igual. Se deben a la rotación restringida de la amida terciaria: 57,60-7,58 (A+B, 1H, m), 6,40-6,38, (A+B, 1 H, m), 6,36 (A, 1 H, d,J=3,0 Hz), 6,34 (B, 1 H, d,J=3,0 Hz), 4,44 (A+B, 2H, s), 4,08 (B, 2H, q,J=7,0 Hz), 4,03, (A, 2H, q,J= 7,0 Hz) 3,83 (B, 2H, s), 3,82 (A, 2H, s), 1,20 (B, 3H, t,J= 7,0 Hz), 1,14 (A, 3H, t,J= 7,0 Hz).
13C{1H}-RMN (151 MHz, DMSO-de, 300K): 5 171,1 (A), 171,0 (B), 156,0 (A), 155,9 (B), 151,2 (B), 151,1 (A), 143,3 (A), 143,2 (B), 110,91 (B), 110,88 (A), 109,1 (A), 108,8 (B), 61,7 (B), 61,6 (A), 61,03 (A), 48,3 (B), 47,9 (A), 44,2 (A), 44.1 (B), 14,94 (B), 14,91 (A).<h>RM<s>(ESI) m/z [M+Na]+: ion molecular calculado para C«)H13NNaO5: 250,0686, hallado 250,0681, error de 1,9 ppm.
A continuación se muestra una preparación alternativa de la etapa 4 en la que se usa hidróxido de potasio acuoso en el tratamiento final y se aísla el material mediante cristalización:
Etapa 4: preparación de 4-oxo-4,5-dihidrofuro[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato de etilo (6)
Se disolvió ácido 2-((etoxicarbonil)(furan-2-ilmetil)amino)acético (5) (20,0 g, 88 mmol) en cloruro de metileno (200 ml, 10 vol.). Se añadieron cloruro de tionilo (7,66 ml, 105 mmol, 1,19 eq.) y dimetilformamida (0,1 ml, 1,28 mmol, 0,015 eq.) y se calentó la mezcla a 40°C durante 1 hora, después se enfrió la mezcla de reacción hasta 0°C. Por separado, se mezclaron cloruro de metileno (400 ml, 20 vol.) y cloruro de aluminio (25,23 g, 189 mmol, 2,15 eq.) y se calentaron hasta reflujo durante 1 hora, después se enfriaron hasta 0°C. Se añadió lentamente la disolución de cloruro de ácido preparada anteriormente a la mezcla de cloruro de aluminio a lo largo de 1 hora. Después de agitar durante 2 horas a 0°C, se añadió cloruro de aluminio (1,17 g, 8,8 mmol, 0,1 eq.) y se mantuvo la agitación a 0°C durante 30 minutos adicionales. Se añadió lentamente disolución de hidróxido de potasio al 50% (89 g), después se calentó la reacción hasta 38°C y se agitó durante 15 h. Después se filtró la mezcla de reacción para retirar los sólidos, después se secó el filtrado sobre MgSO4, después se evaporó el disolvente a vacío para dar 4-oxo-4,5-dihidrofuro[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato de etilo (6) en bruto (14 g). Se disolvió una porción del material en bruto (6,5 g) en isopropanol (6,5 ml, 1 vol.) a 80°C, seguido por adición de agua (30 ml, 4,62 vol.), después se enfrió la mezcla hasta 0°C. Tras agitar durante 1 h, se filtró el precipitado, se lavó con agua (30 ml, 4,62 vol.), después se secó a vacío para dar 4-oxo-4,5-dihidrofuro[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato de etilo (6) (6 g) como un sólido naranja.
1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6, 300K). Nota: a esta temperatura, son visibles dos rotámeros (A B) en una razón aproximadamente igual. Se deben a la rotación restringida de la amida terciaria: 57,86 (A+B, 1H, d,J= 2,0 Hz), 6,80 (A+B, 1H, d,J= 2,0 Hz), 4,81 (A+B, 2H, s.a.), 4,17 (A+B, 2H, s.a.), 4,11 (A+B, 2H, q,J= 7,1 Hz), 1,21 (A+B, 3H, t,J= 7,1 Hz). 13C{1H}-RMN (151 MHz, DMSO-de, 300K): 5188,3 (A+B), 163,7 (A), 163,4 (B), 154,6 (A+B), 144,9 (A+B), 119.1 (A+B), 105,9 (A+B), 61,8 (A+B), 51,7 (A), 51,5 (B), 41,3 (A+B), 14,4 (A+B). HRMS (ESI) m/z [M+H]+: ion molecular calculado para C<10>H<12>NO<4>: 210,0761, hallado 210,0767, error de 3,0 ppm.
A continuación se presenta una preparación alternativa de la etapa 5 en la que se usa pirrolidina como disolvente y se realiza la reacción a temperatura ambiental como resultado:
Etapa 5: preparación de 4-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato de etilo (7)
Se disolvió 4-oxo-4,5-dihidrofuro[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato de etilo (6) (1,90 g, 9,07 mmol) en pirrolidina (3 ml, 5 vol.) y se agitó durante 1 h a 20°C. Se añadió amoniaco acuoso al 35% en agua (7 ml) y se continuó la agitación a 20°C durante 4 horas. Se concentró la mezcla a vacío y después se repartió el residuo entre acetato de etilo (20 ml, 10.5 vol.) y agua (20 ml, 10,5 vol.). Se separó la fase acuosa y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml, 3 x 10.5 vol.), después se lavaron los extractos combinados con ácido clorhídrico 0,1 M (25 ml, 13,2 vol.) y agua (25 ml, 13,2 vol.), después se secaron y se concentraron a vacío para dar 4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-6(7H)carboxilato de etilo (7) como un aceite marrón. 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6, 300K). Nota: a esta temperatura, son visibles dos rotámeros (A B) en una razón aproximadamente igual. Se deben a la rotación restringida de la amida terciaria: 5 11,58 (A, 1H, s), 11,53 (B, 1H, s), 6,87-6,88 (A+B, 1H, m), 6,36 (A+B, 1H, dd,J= 2,2 Hz, 2,8 Hz), 4,70 (A+B, 2H, s.a.), 4,09 (A+B, 2H, q,J= 7,1 Hz), 4,06 (A+B, 2H, s.a.), 1,20 (A+B, 3H, t,J= 7,1 Hz). 13C{1H}-RMN (151 MHz, DMSO-d6, 300K): 5 188,0 (A), 187,8 (B), 155,2 (A), 155,1 (B), 140,9 (A), 140,5 (B), 120,8 (A+B), 118,2 (A) , 118,0 (B), 104,9 (A+B), 61,9 (A+B), 52,2 (A), 52,0 (B), 41,1 (A), 41,0 (B), 14,9 (A+B). HRMS (ESI) m/z [M+H]+: ion molecular calculado para C<10>H<13>N<2>O<3>: 209,0921, hallado 209,0929, error de 3,9 ppm.
La etapa 8 es la misma que para el ejemplo 2.
Etapa 8: preparación de 4-oxo-1-tosil-4,5-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato de etilo (10)
A una disolución de (4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato de etilo) (7) (0,50 g, 2,4 mmol) en cloruro de metileno (5 ml, 10 vol.) se le añadió trietilamina (0,97 ml, 7,2 mmol, 3 eq.) gota a gota a temperatura ambiente. A la suspensión resultante se le añadieron cloruro de p-toluenosulfonilo (0,46 g, 2,4 mmol, 1 eq.) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (0,029 g, 0,24 mmol, 0,1 eq.). Se agitó la mezcla de reacción hasta que se consumió el cloruro de p-toluenosulfonilo. Se vertió la mezcla en agua (10 ml, 20 vol.) y se extrajo con cloruro de metileno (2x 5 ml, 2x 10 vol.). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a vacío. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (el 10% de acetato de etilo en ciclohexano) proporcionando 4-oxo-1-tosil-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-6(7H)-carboxilato de etilo (10) como un sólido de color rosa pálido (0,58 g, 2,0 mmol, rendimiento del 83,0%). 1<H - R m N>(600 MHz, DMSO-d6, 300K). Nota: a esta temperatura, son visibles dos rotámeros (A B) en una razón aproximadamente igual. Se deben a la rotación restringida de la amida terciaria: 57,96 (A+B, 2H, d,J= 8,3 Hz), 7,55-7,53 (A+B, 3H, m), 6,64 (A+B, 1H, d,J= 3,5 Hz), 4,98 (A+B, 2H, s), 4,13 (A+B, 2H, s.a.), 4,07 (A+B, 2H q.a.,J= 7,0 Hz), 2,42 (3H, s), 1,17 (A+B, 3H, t.a.,J= 7,0 Hz). 13C{1H}-RMN (151 MHz, DMSO-de, 300K): 5 189,1 (A), 188,6 (B), 155,2 (A), 155,0 (B), 147,3 (A+B), 141,1 (A), 140,7 (B), 134,3 (A+B), 131,1 (A+B), 127,7 (A+B), 123,9 (A+B), 122,8 (A), 122,6 (B) , 108,8 (A+B), 62,3 (A+B), 51,9 (A+B), 41,6 (A), 41,4 (B), 21,6 (A+B), 14,8 (A+B). HRMS (ESI) m/z [M+H]+: ion molecular calculado para C<17>H<19>N<2>O<5>S: 363,1009, hallado 363,1017, error de 2,2 ppm.
A continuación se presenta una preparación alternativa de la etapa 9 en la que se usa hidroperóxido de terc-butilo en decano como oxidante:
Etapa 9: preparación de 4-metoxi-1 -(4-metilfenilsulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina (11)
Se cargaron (4-oxo-1-tosil-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-6(7H)-carbooilato de etilo) (10) (2,00 g, 5,52 mmol) y tolueno (24 ml, 12 vol.) en un recipiente de reacción, después se inertizó el recipiente usando N<2>. Se añadieron ácido metanosulfónico (0,53 ml, 8,16 mmol, 1,48 eq.) y ortoformiato de trimetilo (1,83 ml, 16,7 mmol, 3,02 eq.), se continuó la inertización durante 3 minutos. Se añadieron metanol (1,1 ml, 27,1 mmol, 4,9 eq.) e hidroperóxido de terc-butilo 5.5 M en decano (1,3 ml, 7,15 mmol, 1,3 eq.) y se envejeció la mezcla de reacción a 35°C durante 18 horas. Se añadieron hidróxido de sodio 2 M (10 ml, 5 vol.) y tiosulfato de sodio 0,1 M (5 ml, 2,5 vol.) y se agitó la mezcla de reacción a 20°C durante 2 horas. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 25 ml, 2 x 12,5 vol.). Se secaron las disoluciones orgánicas combinadas sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. Se repartió el residuo entre ácido clorhídrico 2 M (10 ml, 5 vol.) y terc-butil metil éter (10 ml, 5 vol.). Se separó la fase acuosa y se neutralizó mediante adición de hidróxido de sodio, después se extrajo con terc-butil metil éter (3 x 10 ml, 3 x 5 vol.). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4 y se concentraron a vacío para dar 4-metoxi-1-(4-metilfenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (11) (0,91 g, 54%). 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6, 300K): 5 8,88 (1 H, s.a.), 8,12 (1H, s.a.), 8,06-8,09 (2H, m), 7,96-7,93 (3H, m), 7,41 (2H, d,J= 8,3 Hz), 6,89 (1H, d,J= 3.6 Hz), 3,96 (3H, s), 2,33 (3H, s). 13C{1H}-RMN (151 MHz, DMSO-d6, 300K): 5 149,2, 146,5, 134,2, 132,5, 130,9, 129,5, 128,8, 127,4, 126,2, 125,5, 105,8, 56,6, 21,5. HRMS (ESI) m/z [M+H]+: ion molecular calculado para C<15>H<15>N<2>O<3>S: 303,0798, hallado 303,0808, error de 3,2 ppm.
Aunque el anillo de 5 miembros representado en la fórmula IV contiene un átomo de nitrógeno, se ha encontrado que el coste de productos es inferior empezando con un anillo de cinco miembros que contiene oxígeno.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES 1. Método para la preparación de un compuesto de fórmula IV
    en la que P1 es H o un grupo protector adecuado; que comprende la preparación de un compuesto de fórmula I
    en la que P2 es H o un grupo protector adecuado y R1 es H o alquilo C<1-6>mediante las etapas 1 y 2
    y conversión del compuesto de fórmula I en el compuesto de fórmula IV mediante las etapas 3 a 7
  2. 2. Método según la reivindicación 1, en el que R1 es H o Ci-3alquilo.
  3. 3. Método según la reivindicación 2, en el que R1 es H o etilo.
  4. 4. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que cada P1 es independientemente H o un grupo sulfonilo.
  5. 5. Método según la reivindicación 4, en el que cada P1 es independientemente H o un grupo mesilato, besilato o tosilato.
  6. 6. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que cada P2 es independientemente H o un grupo alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, acetilo opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos, sulfonilo, alquilo o bencilo.
  7. 7. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en el que cada P2 es independientemente H o - C(O)-O-alquilo C<1-4>, -C(O)-alquilo C<1-4>, -C(O)-haloalquilo C<1-4>, mesilato, besilato, tosilato, alquilo C<1-6>o -alquil C<1-6>-arilo.
  8. 8. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende además la conversión de un compuesto de fórmula IV en temsavir, fostemsavir o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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