ES2968462T3 - Sal polimórfica de 6-cloro-3-amino-2(2-hidroxiprolil) quinolina y usos de la misma - Google Patents

Sal polimórfica de 6-cloro-3-amino-2(2-hidroxiprolil) quinolina y usos de la misma Download PDF

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Abstract

La presente invención proporciona formas de base libre y sal, y composiciones y métodos de las mismas, útiles para tratar diversas afecciones, en las que la toxicidad de los aldehídos está implicada en la patogénesis, mediante la administración de agentes terapéuticos de moléculas pequeñas que actúan como eliminadores de aldehídos tóxicos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Sal polimórfica de 6-doro-3-amino-2(2-hidroxiprolil) quinolina y usos de la misma
Campo de la invención
Esta solicitud se refiere a varias formas y composiciones, y métodos, útiles para tratar varias afecciones, en las que la toxicidad de aldehídos está implicada en la patogénesis, mediante la administración de agentes terapéuticos de molécula pequeña que actúan como un captador para aldehídos tóxicos.
Antecedentes de la invención
Los procesos metabólicos e inflamatorios en células generan aldehídos tóxicos, tal como malondialdehído (MDA), 4-hidroxil-2-nonenal (4HNE), glioxal, y metilglioxal. Estos aldehídos son muy reactivos con proteínas, hidratos de carbono, lípidos y ADN, lo que produce moléculas biológicas químicamente modificadas, activación de mediadores inflamatorios tal como NF-kappa B, y daño en diversos órganos. Por ejemplo, el retinaldehído puede reaccionar con fosfatidiletanolamina (PE) para formar un compuesto muy tóxico llamado A2E, que es un componente de lipofuscina que se cree está implicada en el desarrollo y evolución de degeneración macular asociada a la edad (DME). Muchos mecanismos de defensa corporales funcionan para eliminar o disminuir los niveles de aldehídos tóxicos, incluyendo el metabolismo por aldehído deshidrogenasas, amortiguación por moléculas tales como GSH y eliminación de sitios de potencial toxicidad por transportadores tal como ABCA4. Se pueden usar novedosos agentes terapéuticos de molécula pequeña para captar el retinaldehído “escapado” en la retina, reduciendo de esta manera la formación de A2E y disminuyendo el riesgo de DME (Jordanet al.(2006)).
Los aldehídos están implicados en diversos estados patológicos tal como ojo seco, cataratas, queratocono, distrofia endotelial de Fuch en la córnea, uveítis, conjuntivitis alérgica, penfigoide cicatricial ocular, afecciones asociadas con cicatrización de queratectomía fotorrefractiva (PRK) u otra cicatrización de la córnea, afecciones asociadas con la degradación de los lípidos de las lágrimas o disfunción de la glándula lacrimal, afecciones oculares inflamatorias tal como rosácea ocular (con o sin disfunción de la glándula meibomiana), y trastornos o afecciones no oculares tal como cáncer de piel, psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, acné vulgar, síndrome de Sjogren-Larsson, lesión isquémica-reperfusión, inflamación, diabetes, neurodegeneración (por ejemplo, enfermedad de Parkinson), esclerodermia, esclerosis lateral amiotrófica, trastornos autoinmunitarios (por ejemplo, lupus), trastornos cardiovasculares (por ejemplo, ateroesclerosis) y afecciones asociadas con los efectos lesivos de agentes vesicantes (Negre-Salvagreet al.(2008), Nakamuraet al.(2007), Batistaet al.(2012), Kenneyet al.(2003), Int J Dermatol 43: 494 (2004), Invest Ophthalmol Vis Sci 48: 1552 (2007), Graefe's Clin Exp Ophthalmol 233: 694 (1994), Molecular Vision 18: 194 (2012)). Disminuir o eliminar los aldehídos debe, por tanto, mejorar los síntomas y ralentizar la evolución de estos estados patológicos.
MDA, HNE y otros aldehídos tóxicos se generan por una miríada de mecanismos metabólicos que implican: alcoholes grasos, esfingolípidos, glucolípidos, fitol, ácidos grasos, metabolismo del ácido araquidónico (Rizzo (2007)), metabolismo de poliaminas (Woodet al.(2006)), peroxidación de lípidos, metabolismo oxidativo (Buddiet al.(2002), Zhouet al.(2005)), y metabolismo de glucosa (Pozziet al.(2009)). Los aldehídos se pueden entrecruzar con grupos amino primarios y otras fracciones químicas en proteínas, fosfolípidos, hidratos de carbono, y ADN, produciendo en muchos casos consecuencias tóxicas, tal como mutagénesis y carcinogénesis (Marnett (2002)). MDA se asocia con córneas enfermas en afecciones tales como, queratocono, queratopatía bullosa y otras, y distrofia endotelial de Fuch (Buddiet al.(2002)). Además, una barrera al agua dérmica disfuncional en trastornos de la piel, por ejemplo, síndrome de Sjogren-Larsson, probablemente están conectados con la acumulación de aldehídos grasos tal como octadecanal y hexadecanal (Rizzoet al.(2010)). Además, la peroxidación de lípidos aumentada y la generación de aldehídos resultante están asociadas con los efectos tóxicos de agentes vesicantes (Sciutoet al.(2004) y Palet al.(2009)).
El documento WO 2017/035082 describe compuestos y métodos de uso de los mismos para el tratamiento, prevención y/o reducción de un riesgo de una enfermedad, trastorno, o afección en la que la toxicidad de aldehídos está implicada en la patogénesis, incluyendo trastornos oculares, trastornos de la piel, afecciones asociadas con efectos lesivos de agentes vesicantes, y enfermedades autoinmunitarias, inflamatorias, neurológicas y cardiovasculares mediante el uso de una amina primaria para captar aldehídos tóxicos, tal como MDA y HNE.
No ha habido sugerencias en la técnica para tratar las varias afecciones asociadas con aldehídos tóxicos, mediante la administración de agentes terapéuticos de molécula pequeña que actúan como un captador para aldehídos, tal como MDA y/o HNE. Por tanto, hay una necesidad para tratar, prevenir, y/o reducir un riesgo de una enfermedad o trastorno en el que la toxicad de aldehídos está implicada en la patogénesis. La presente invención aborda tal necesidad.
Según esto, permanece una necesidad para tratar, prevenir, y/o reducir un riesgo de una enfermedad, trastorno, o afección en la que la toxicad de aldehídos está implicada en la patogénesis.
Compendio de la invención
Las referencias a métodos de tratamiento en los párrafos posteriores de esta descripción se deben interpretar como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para uso en un método para el cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
Todas las formas de realización en los párrafos posteriores que no están dentro de las reivindicaciones se proporcionan para contexto/referencia. La invención es como se define en las reivindicaciones.
Se ha encontrado ahora que los compuestos de la presente invención, y composiciones de los mismos, son útiles para tratar, prevenir, y/o reducir un riesgo de una enfermedad, trastorno, o afección en la que la toxicad de aldehídos está implicada en la patogénesis. En general, las formas salinas o formas de base libre, y las composiciones farmacéuticamente aceptables de las mismas, son útiles para tratar o disminuir la gravedad de una variedad de enfermedades o trastornos como se describe en detalle en el presente documento. Tales compuestos se representan mediante la estructura química siguiente, indicada como compuestoA:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la presente invención, y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para tratar una variedad de enfermedades, trastornos o afecciones, asociadas con aldehídos tóxicos. Tales enfermedades, trastornos o afecciones incluyen las descritas en el presente documento.
Los compuestos proporcionados por esta invención también son útiles para el estudio de ciertos aldehídos en biología y fenómenos patológicos.
Breve descripción de las figuras
La figura1representa el patrón de XRPD del compuestoA, forma A.
La figura2representa un termograma de DSC y un trazo de TGA del compuestoA, forma A.
La figura3representa el patrón de XRPD del compuestoA, forma B.
La figura4representa un termograma de DSC y un trazo de TGA del compuestoA, forma B.
La figura5representa el patrón de XRPD del compuesto1, forma A.
La figura6representa un termograma de DSC y un trazo de TGA del compuesto1, forma A.
La figura7representa el patrón de XRPD del compuesto1, forma B.
La figura8representa un termograma de DSC y un trazo de TGA del compuesto1, forma B.
La figura9representa el patrón de XRPD del compuesto2, forma A.
La figura10representa un termograma de DSC y un trazo de TGA del compuesto2, forma A.
La figura11representa el patrón de XRPD del compuesto2, forma B.
La figura12representa el patrón de XRPD del compuesto3, forma A.
La figura13representa un termograma de DSC y un trazo de TGA del compuesto3, forma A.
La figura14representa el patrón de XRPD del compuesto4, forma A.
La figura15representa un termograma de DSC y un trazo de TGA del compuesto4, forma A.
La figura16representa el patrón de XRPD del compuesto5, forma A.
La figura17representa un termograma de DSC y un trazo de TGA del compuesto5, forma A.
La figura18representa el patrón de XRPD del compuesto6, forma A.
La figura19representa un termograma de DSC y un trazo de TGA del compuesto6, forma A.
La figura20representa el patrón de XRPD del compuesto7, forma A.
La figura21representa un termograma de DSC y un trazo de TGA del compuesto7, forma A.
La figura22representa el patrón de XRPD del compuesto8, forma A.
La figura23representa un termograma de DSC y un trazo de TGA del compuesto8, forma A.
La figura24representa el patrón de XRPD del compuesto9, forma A.
La figura25representa un termograma de DSC y un trazo de TGA del compuesto9, forma A.
Descripción detallada de la invención
Descripción general de ciertos aspectos de la invención
La solicitud de patente en los Estados Unidos con número de serie US 13/709.802, presentada el 10 de diciembre, 2012 y publicada como US 2013/0190500 el 25 de julio, 2013 (“la publicación '500”), describe ciertos compuestos captadores de aldehidos. Tales compuestos incluyen el compuestoA:
El compuestoA, (6-cloro-3-amino-2-(2-hidroxipropil)-1-azanaftaleno), se designa como compuestoAen la publicación '500 y la síntesis del compuestoAse describe en detalle en el ejemplo 5 de la publicación '500, y se reproduce en el presente documento para facilidad de referencia.
Sería deseable proporcionar una forma sólida del compuestoA(por ejemplo, como una base libre del mismo o sal del mismo) que imparta características tales como solubilidad acuosa mejorada, estabilidad y facilidad de formulación. Según esto, la presente invención proporciona formas salinas del compuestoAcomo se reivindica.
Formas salinas del compuesto A
En algunas formas de realización, un ácido y el compuestoAse unen iónicamente para formar uno de los compuestos1a9, descritos posteriormente. Se contempla que los compuestos1a9puedan existir en una variedad de formas físicas. Por ejemplo, los compuestos1a9pueden estar en solución, suspensión, o en forma sólida. En ciertas formas de realización, los compuestos1a9están en forma sólida. Cuando los compuestos1a9están en forma sólida, dichos compuestos pueden ser amorfos, cristalinos, o una mezcla de los mismos. Tales formas sólidas ejemplares de los compuestos1a9se describen en más detalle a continuación.
Compuesto 1 (sales mesilato del compuesto A)
Según una forma de realización, la presente invención proporciona una sal mesilato del compuestoAcomo se reivindica, representada por el compuesto1:
El experto en la materia apreciará que el ácido metanosulfónico y el compuestoAse unen iónicamente para formar el compuesto1. Se contempla que el compuesto 1 pueda existir en una variedad de formas físicas. Por ejemplo, el compuesto1puede estar en solución, suspensión, o en forma sólida. Cuando el compuesto1está en forma sólida, dicho compuesto puede ser amorfo, cristalino, o una mezcla de los mismos. Se describen formas sólidas en más detalle a continuación.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona compuesto1sustancialmente libre de impurezas. Como se usa en el presente documento, el término “sustancialmente libre de impurezas” significa que el compuesto no contiene cantidad significativa de materia extraña. Tal materia extraña puede incluir exceso de ácido metanosulfónico, exceso de compuestoA, solventes residuales, o cualquier otra impureza que pudiera resultar de la preparación de, y/o aislamiento del, compuesto1. En ciertas formas de realización, al menos aproximadamente el 95% en peso de compuesto1está presente. En aun otras formas de realización de la invención, al menos aproximadamente el 99% en peso de compuesto1está presente.
Según una forma de realización, el compuesto1está presente en una cantidad de al menos aproximadamente el 97, 97,5, 98,0, 98,5, 99, 99,5, 99,8 por ciento en peso donde los porcentajes se basan en el peso total de la composición. Según otra forma de realización, el compuesto1contiene no más de aproximadamente el 3,0 por ciento de área de HPLC de impurezas orgánicas totales relativo al área total del cromatograma de HPLC. En otras formas de realización, el compuesto1contiene no más de aproximadamente el 1,0% de porcentaje de área de HPLC de cualquier impureza individual; no más de aproximadamente el 0,6 por ciento de área de HPLC de cualquier impureza individual, y en ciertas formas de realización, no más de aproximadamente el 0,5 por ciento de área de HPLC de cualquier impureza individual, relativo al área total del cromatograma de HPLC.
La estructura representada para el compuesto1también se pretende que incluya todas las formas tautoméricas del compuesto1. Además, también se pretende que las estructuras representadas aquí incluyan compuestos que se diferencian solo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen la presente estructura excepto por la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C están dentro del ámbito de esta invención.
Se ha encontrado que el compuesto1puede existir en una variedad de formas sólidas. Tales formas ejemplares incluyen polimorfos tal como los descritos en el presente documento.
En ciertas formas de realización, el compuesto1es un sólido cristalino. En otras formas de realización, el compuesto1es un sólido cristalino sustancialmente libre de compuesto1amorfo. Como se usa en el presente documento, el término “sustancialmente libre de compuesto1amorfo” significa que el compuesto no contiene cantidad significativa de compuesto1amorfo. En ciertas formas de realización, al menos aproximadamente el 95% en peso de compuesto1cristalino está presente. En aun otras formas de realización de la invención, al menos aproximadamente el 99% en peso de compuesto1cristalino está presente.
Se ha encontrado que el compuesto1puede existir en al menos dos formas polimórficas distintas. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona una forma polimórfica del compuesto1denominada en el presente documento forma A.
En algunas formas de realización, el compuesto1es amorfo. En algunas formas de realización, el compuesto1es amorfo, y está sustancialmente libre de compuesto1cristalino.
Forma A del compuesto 1
En algunas formas de realización, la forma A del compuesto1tiene al menos 1, 2, 3, 4 o 5 pico(s) espectral(es) seleccionados de los picos enumerados en la tabla 3 a continuación.
Tabla 3 - P i i n i XRPD l f rm A l ompuesto 1
1 En esta y todas las tables posteriores,
la posición29está en ± 0,2
En algunas formas de realización, la forma A del compuesto1se caracteriza en que tiene uno o más picos en su patrón de difracción de polvo de rayos X seleccionados de esos a aproximadamente 9,3, aproximadamente 16,9 y aproximadamente 26,4 grados 2-theta. En algunas formas de realización, la forma A del compuesto1se caracteriza en que tiene dos o más picos en su patrón de difracción de polvo de rayos X seleccionados de esos a aproximadamente 9,3, aproximadamente 16,9 y aproximadamente 26,4 grados 2-theta. En algunas formas de realización, la forma A del compuesto1se caracteriza en que tiene todos los tres picos en su patrón de difracción de polvo de rayos X seleccionados de esos a aproximadamente 9,3, aproximadamente 16,9 y aproximadamente 26,4 grados 2-theta.
En ciertas formas de realización, el patrón de difracción de polvo de rayos X es sustancialmente similar al XRPD proporcionado en la figura5.
Los métodos para preparar la forma A del compuesto1se describen posteriormente.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto1como se reivindica:
En algunas formas de realización la presente invención proporciona el compuesto1en donde dicho compuesto es cristalino.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto1, en donde dicho compuesto es un sólido cristalino sustancialmente libre de compuesto1amorfo.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto1, en donde dicho compuesto está sustancialmente libre de impurezas.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto1, en donde dicho compuesto tiene uno o más picos en su XRPD seleccionados de esos a aproximadamente 9,3, aproximadamente 16,9 y aproximadamente 26,4 grados 2-theta. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto1, en donde dicho compuesto tiene al menos dos picos en su XRPD seleccionados de esos a aproximadamente 9,3, aproximadamente 16,9 y aproximadamente 26,4 grados 2-theta. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto1, en donde dicho compuesto es de forma A.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto1, en donde dicho compuesto tiene un XRPD sustancialmente similar al representado en la figura5.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona una composición que comprende compuesto1y un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un método de inhibir o prevenir la acumulación de A2E en un paciente que comprende administrar a dicho paciente compuesto1o una composición del mismo.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un método de tratar varias afecciones en un paciente en la que la toxicidad de aldehídos está implicada en la patogénesis, que comprende administrar a dicho paciente compuesto1o una composición del mismo en donde el compuesto1es una forma cristalina como se describe en el presente documento. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un método de tratar una o más de las enfermedades, trastornos o afecciones descritas en el presente documento.
Compuesto 2 (sales besilato del compuesto A)
Según una forma de realización, la presente invención proporciona una sal besilato del compuestoAcomo se reivindica, representada por el compuesto2:
El experto en la materia apreciará que el ácido bencenosulfónico y el compuestoAestán iónicamente unidos para formar el compuesto2. Se contempla que el compuesto2puede existir en una variedad de formas físicas. Por ejemplo, el compuesto2puede estar en solución, suspensión, o en forma sólida. En ciertas de realización, el compuesto2está en forma sólida. Cuando el compuesto2está en forma sólida, dicho compuesto puede ser amorfo, cristalino, o una mezcla de los mismos. Las formas sólidas ejemplares se describen en más detalle a continuación.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto2sustancialmente libre de impurezas. Como se usa en el presente documento, el término “sustancialmente libre de impurezas” significa que el compuesto no contiene cantidad significativa de materia extraña. Tal materia extraña puede incluir exceso de ácido bencenosulfónico, exceso de compuestoA, solventes residuales, o cualquier otra impureza que pueda resultar de la preparación de, y/o aislamiento de, compuesto2. En ciertas formas de realización, al menos aproximadamente el 95% en peso de compuesto2está presente. En aun otras formas de realización de la invención, al menos aproximadamente el 99% en peso de compuesto2está presente.
Según una forma de realización, el compuesto2está presente en una cantidad de al menos aproximadamente el 97, 97,5, 98,0, 98,5, 99, 99,5, 99,8 por ciento en peso donde los porcentajes se basan en el peso total de la composición. Según otra forma de realización, el compuesto2contiene no más de aproximadamente el 3,0 por ciento de área de HPLC de impurezas orgánicas totales y, en ciertas formas de realización, no más de aproximadamente el 1,5 por ciento de área de HPLC de impurezas orgánicas totales relativo al área total del cromatograma de HPLC. En otras formas de realización, el compuesto2contiene no más de aproximadamente el 1,0% por ciento de área de HPLC de cualquier impureza individual; no más de aproximadamente el 0,6 por ciento de área de HPLC de cualquier impureza individual, y en ciertas formas de realización, no más de aproximadamente el 0,5 por ciento de área de HPLC de cualquier impureza individual, relativo al área total del cromatograma de HPLC.
La estructura representada para el compuesto2también se pretende que incluya todas las formas tautoméricas del compuesto2. Además, también se pretende que las estructuras representadas aquí incluyan compuestos que se diferencian solo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen la presente estructura excepto por la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C están dentro del ámbito de esta invención.
Se ha encontrado que el compuesto2puede existir en una variedad de formas sólidas. Tales formas ejemplares incluyen polimorfos tal como los descritos en el presente documento.
En ciertas formas de realización, el compuesto2es un sólido cristalino. En otras formas de realización, el compuesto2es un sólido cristalino sustancialmente libre de compuesto2amorfo. Como se usa en el presente documento, el término “sustancialmente libre de compuesto2amorfo” significa que el compuesto no contiene cantidad significativa de compuesto2amorfo. En ciertas formas de realización, al menos aproximadamente el 95% en peso de compuesto2cristalino está presente. En aun otras formas de realización de la invención, al menos aproximadamente el 99% en peso de compuesto2cristalino está presente.
Se ha encontrado que el compuesto2puede existir en al menos dos formas polimórficas distintas. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona una forma polimórfica del compuesto2denominada en el presente documento forma A.
En algunas formas de realización, el compuesto2es amorfo. En algunas formas de realización, el compuesto2es amorfo, y está sustancialmente libre de compuesto2cristalino.
Forma A del compuesto 2
En algunas formas de realización, la forma A del compuesto2tiene al menos 1, 2, 3, 4 o 5 pico(s) espectral(es) seleccionados de los picos enumerados en la tabla 5 a continuación.
Tabla 5 - Posi i n l i XRPD r l f rm A l compuesto 2
1 En esta y todas las tables posteriores,
la posición29está en ± 0,2
En algunas formas de realización, la forma A del compuesto2se caracteriza en que tiene uno o más picos en su patrón de difracción de polvo de rayos X seleccionados de esos a aproximadamente 8,4, aproximadamente 14,0 y aproximadamente 25,4 grados 2-theta. En algunas formas de realización, la forma A del compuesto2se caracteriza en que tiene dos o más picos en su patrón de difracción de polvo de rayos X seleccionados de esos a aproximadamente 8,4, aproximadamente 14,0 y aproximadamente 25,4 grados 2-theta. En algunas formas de realización, la forma A del compuesto2se caracteriza en que tiene todos los tres picos en su patrón de difracción de polvo de rayos X seleccionados de esos a aproximadamente 8,4, aproximadamente 14,0 y aproximadamente 25,4 grados 2-theta. En ciertas formas de realización, el patrón de difracción de polvo de rayos X es sustancialmente similar al XRPD proporcionado en la figura9.
Los métodos para preparar la forma A del compuesto2se describen posteriormente.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto2como se reivindica:
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto2;en donde dicho compuesto es cristalino.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto2, en donde dicho compuesto es un sólido cristalino sustancialmente libre de compuesto2amorfo.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto2, en donde dicho compuesto está sustancialmente libre de impurezas.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto2, en donde dicho compuesto tiene uno o más picos en su XRPD seleccionados de esos a aproximadamente 8,4, aproximadamente 14,0 y aproximadamente 25,4 grados 2-theta. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto2, en donde dicho compuesto tiene al menos dos picos en su XRPD seleccionados de esos a aproximadamente 8,4, aproximadamente 14,0 y aproximadamente 25,4 grados 2-theta. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto2, en donde dicho compuesto es de forma A.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto2, en donde dicho compuesto tiene un XRPD sustancialmente similar al representado en la figura9.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona una composición que comprende compuesto2y un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un método de inhibir o prevenir la acumulación de A2E en un paciente que comprende administrar a dicho paciente compuesto2o una composición del mismo.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un método de tratar varias afecciones en un paciente en las que la toxicidad de aldehídos está implicada en la patogénesis, que comprende administrar a dicho paciente compuesto2o una forma cristalina como se describe en el presente documento. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un método de tratar una o más de las enfermedades, trastornos o afecciones descritas en el presente documento.
Compuesto 3 (sales sulfato del compuesto A)
Según una forma de realización, la presente invención proporciona una sal sulfato del compuestoAcomo se reivindica, representada por el compuesto3:
Un experto en la materia apreciará que el ácido sulfúrico y el compuestoAestán iónicamente unidos para formar el compuesto3. Se contempla que el compuesto3pueda existir en una variedad de formas físicas. Por ejemplo, el compuesto3puede estar en solución, suspensión, o en forma sólida. En ciertas formas de realización, el compuesto3está en forma sólida. Cuando el compuesto3está en forma sólida, dicho compuesto puede ser amorfo, cristalino, o una mezcla de los mismos. Las formas sólidas ejemplares se describen en más detalle a continuación.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto3sustancialmente libre de impurezas. Como se usa en el presente documento, el término “sustancialmente libre de impurezas” significa que el compuesto no contiene cantidad significativa de materia extraña. Tal materia extraña puede incluir exceso de ácido sulfúrico, exceso de compuestoA, solventes residuales, o cualquier otra impureza que pueda resultar de la preparación de, y/o aislamiento de, compuesto3. En ciertas formas de realización, al menos aproximadamente el 95% en peso de compuesto3está presente. En aun otras formas de realización de la invención, al menos aproximadamente el 99% en peso de compuesto3está presente.
Según una forma de realización, el compuesto3está presente en una cantidad de al menos aproximadamente el 97, 97,5, 98,0, 98,5, 99, 99,5, 99,8 por ciento en peso donde los porcentajes se basan en el peso total de la composición. Según otra forma de realización, el compuesto3contiene no más de aproximadamente el 3,0 por ciento de área de HPLC de impurezas orgánicas totales y, en ciertas formas de realización, no más de aproximadamente el 1,5 por ciento de área de HPLC de impurezas orgánicas totales relativo al área total del cromatograma de HPLC. En otras formas de realización, el compuesto3contiene no más de aproximadamente el 1,0% por ciento de área de HPLC de cualquier impureza individual; no más de aproximadamente el 0,6 por ciento de área de HPLC de cualquier impureza individual, y en ciertas formas de realización, no más de aproximadamente el 0,5 por ciento de área de HPLC de cualquier impureza individual, relativo al área total del cromatograma de HPLC.
La estructura representada para el compuesto3también se pretende que incluya todas las formas tautoméricas del compuesto3. Además, también se pretende que las estructuras representadas aquí incluyan compuestos que se diferencian solo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen la presente estructura excepto por la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C están dentro del ámbito de esta invención.
Se ha encontrado que el compuesto3puede existir en una variedad de formas sólidas. Tales formas ejemplares incluyen polimorfos tal como los descritos en el presente documento.
En ciertas formas de realización, el compuesto3es un sólido cristalino. En otras formas de realización, el compuesto3es un sólido cristalino sustancialmente libre de compuesto3amorfo. Como se usa en el presente documento, el término “sustancialmente libre de compuesto3amorfo” significa que el compuesto no contiene cantidad significativa de compuesto3amorfo. En ciertas formas de realización, al menos aproximadamente el 95% en peso de compuesto3cristalino está presente. En aun otras formas de realización de la invención, al menos aproximadamente el 99% en peso de compuesto3cristalino está presente.
En algunas formas de realización, el compuesto3es amorfo. En algunas formas de realización, el compuesto3es amorfo, y está sustancialmente libre de compuesto3cristalino.
Forma A del compuesto 3
En algunas formas de realización, la forma A del compuesto3tiene al menos 1, 2, 3, 4 o 5 pico(s) espectral(es) seleccionados de los picos enumerados en la tabla 7 a continuación.
Tabla 7 - Posi i n l i XRPD r l f rm A l compuesto 3
1 En esta y todas las tables posteriores,
la posición29está en ± 0,2
En algunas formas de realización, la forma A del compuesto3se caracteriza en que tiene uno o más picos en su patrón de difracción de polvo de rayos X seleccionados de esos a aproximadamente 17,2, aproximadamente 23,8 y aproximadamente 25,5 grados 2-theta. En algunas formas de realización, la forma A del compuesto3se caracteriza en que tiene dos o más picos en su patrón de difracción de polvo de rayos X seleccionados de esos a aproximadamente 17,2, aproximadamente 23,8 y aproximadamente 25,5 grados 2-theta. En algunas formas de realización, la forma A del compuesto3se caracteriza en que tiene todos los tres picos en su patrón de difracción de polvo de rayos X seleccionados de esos a aproximadamente 17,2, aproximadamente 23,8 y aproximadamente 25,5 grados 2-theta. En ciertas formas de realización, el patrón de difracción de polvo de rayos X es sustancialmente similar al XRPD proporcionado en la figura12.
Los métodos para preparar la forma A del compuesto3se describen posteriormente.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto3como se reivindica:
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto 3; en donde dicho compuesto es cristalino.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto3, en donde dicho compuesto es un sólido cristalino sustancialmente libre de compuesto3amorfo.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto3, en donde dicho compuesto está sustancialmente libre de impurezas.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto3, en donde dicho compuesto tiene uno o más picos en su XRPD seleccionados de esos a aproximadamente 17,2, aproximadamente 23,8 y aproximadamente 25,5 grados 2-theta. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto3, en donde dicho compuesto tiene al menos dos picos en su XRPD seleccionados de esos a aproximadamente 17,2, aproximadamente 23,8 y aproximadamente 25,5 grados 2-theta. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto3, en donde dicho compuesto es de forma A.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto3, en donde dicho compuesto tiene un XRPD sustancialmente similar al representado en la figura12.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona una composición que comprende compuesto3y un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un método de inhibir o prevenir la acumulación de A2E en un paciente que comprende administrar a dicho paciente compuesto3o una composición del mismo.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un método de tratar varias afecciones en un paciente en las que la toxicidad de aldehídos está implicada en la patogénesis, que comprende administrar a dicho paciente compuesto3o una forma cristalina como se describe en el presente documento. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un método de tratar una o más de las enfermedades, trastornos o afecciones descritas en el presente documento.
Compuesto 7 (sales fosfato del compuesto A)
Según una forma de realización, la presente invención proporciona una sal sulfato del compuestoAcomo se reivindica, representada por el compuesto7:
Un experto en la materia apreciará que el ácido fosfórico y el compuestoAestán iónicamente unidos para formar el compuesto7. Se contempla que el compuesto7pueda existir en una variedad de formas físicas. Por ejemplo, el compuesto7puede estar en solución, suspensión, o en forma sólida. En ciertas formas de realización, el compuesto7está en forma sólida. Cuando el compuesto7está en forma sólida, dicho compuesto puede ser amorfo, cristalino, o una mezcla de los mismos. Las formas sólidas ejemplares se describen en más detalle a continuación.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto7sustancialmente libre de impurezas. Como se usa en el presente documento, el término “sustancialmente libre de impurezas” significa que el compuesto no contiene cantidad significativa de materia extraña. Tal materia extraña puede incluir exceso de ácido fosfórico, exceso de compuestoA, solventes residuales, o cualquier otra impureza que pueda resultar de la preparación de, y/o aislamiento de, compuesto7. En ciertas formas de realización, al menos aproximadamente el 95% en peso de compuesto7está presente. En aun otras formas de realización de la invención, al menos aproximadamente el 99% en peso de compuesto7está presente.
Según una forma de realización, el compuesto7está presente en una cantidad de al menos aproximadamente el 97, 97,5, 98,0, 98,5, 99, 99,5, 99,8 por ciento en peso donde los porcentajes se basan en el peso total de la composición. Según otra forma de realización, el compuesto7contiene no más de aproximadamente el 3,0 por ciento de área de HPLC de impurezas orgánicas totales y, en ciertas formas de realización, no más de aproximadamente el 1,5 por ciento de área de HPLC de impurezas orgánicas totales relativo al área total del cromatograma de HPLC. En otras formas de realización, el compuesto7contiene no más de aproximadamente el 1,0% por ciento de área de HPLC de cualquier impureza individual; no más de aproximadamente el 0,6 por ciento de área de HPLC de cualquier impureza individual, y en ciertas formas de realización, no más de aproximadamente el 0,5 por ciento de área de HPLC de cualquier impureza individual, relativo al área total del cromatograma de HPLC.
La estructura representada para el compuesto7también se pretende que incluya todas las formas tautoméricas del compuesto7. Además, también se pretende que las estructuras representadas aquí incluyan compuestos que se diferencian solo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen la presente estructura excepto por la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C están dentro del ámbito de esta invención.
Se ha encontrado que el compuesto7puede existir en una variedad de formas sólidas. Tales formas ejemplares incluyen polimorfos tal como los descritos en el presente documento.
En ciertas formas de realización, el compuesto7es un sólido cristalino. En otras formas de realización, el compuesto7es un sólido cristalino sustancialmente libre de compuesto7amorfo. Como se usa en el presente documento, el término “sustancialmente libre de compuesto7amorfo” significa que el compuesto no contiene cantidad significativa de compuesto7amorfo. En ciertas formas de realización, al menos aproximadamente el 95% en peso de compuesto7cristalino está presente. En aun otras formas de realización de la invención, al menos aproximadamente el 99% en peso de compuesto7cristalino está presente.
En algunas formas de realización, el compuesto7es amorfo. En algunas formas de realización, el compuesto7es amorfo, y está sustancialmente libre de compuesto7cristalino.
Forma A del compuesto 7
En algunas formas de realización, la forma A del compuesto7tiene al menos 1, 2, 3, 4 o 5 pico(s) espectral(es) seleccionados de los picos enumerados en la tabla 11 a continuación.
Tabla 11 - Posi i n l i XRPD r l f rm A el compuesto 7
1 En esta y todas las tables posteriores,
la posición29está en ± 0,2
En algunas formas de realización, la forma A del compuesto7se caracteriza en que tiene uno o más picos en su patrón de difracción de polvo de rayos X seleccionados de esos a aproximadamente 16,8, aproximadamente 24,3 y aproximadamente 27,8 grados 2-theta. En algunas formas de realización, la forma A del compuesto7se caracteriza en que tiene dos o más picos en su patrón de difracción de polvo de rayos X seleccionados de esos a aproximadamente 16,8, aproximadamente 24,3 y aproximadamente 27,8 grados 2-theta. En algunas formas de realización, la forma A del compuesto7se caracteriza en que tiene todos los tres picos en su patrón de difracción de polvo de rayos X seleccionados de esos a aproximadamente 16,8, aproximadamente 24,3 y aproximadamente 27,8 grados 2-theta. En ciertas formas de realización, el patrón de difracción de polvo de rayos X es sustancialmente similar al XRPD proporcionado en la figura20.
Los métodos para preparar la forma A del compuesto7se describen posteriormente.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto7como se reivindica:
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto7en donde dicho compuesto es cristalino.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto7, en donde dicho compuesto es un sólido cristalino sustancialmente libre de compuesto7amorfo.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto7, en donde dicho compuesto está sustancialmente libre de impurezas.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto7, en donde dicho compuesto tiene uno o más picos en su XRPD seleccionados de esos a aproximadamente 16,8, aproximadamente 24,3 y aproximadamente 27,8 grados 2-theta. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto7, en donde dicho compuesto tiene al menos dos picos en su XRPD seleccionados de esos a aproximadamente 16,8, aproximadamente 24,3 y aproximadamente 27,8 grados 2-theta. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto7, en donde dicho compuesto es de forma A.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto7, en donde dicho compuesto tiene un XRPD sustancialmente similar al representado en la figura20.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona una composición que comprende compuesto7y un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un método de inhibir o prevenir la acumulación de A2E en un paciente que comprende administrar a dicho paciente compuesto7o una composición del mismo. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un método de tratar varias afecciones en un paciente en las que la toxicidad de aldehídos está implicada en la patogénesis, que comprende administrar a dicho paciente compuesto7o una forma cristalina como se describe en el presente documento. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un método de tratar una o más de las enfermedades, trastornos o afecciones descritas en el presente documento.
Compuesto 8 (sales camsilato del compuesto A)
Según una forma de realización, la presente invención proporciona una sal camsilato del compuestoAcomo se reivindica, representada por el compuesto8:
Un experto en la materia apreciará que el ácido canforsulfónico y el compuestoAestán iónicamente unidos para formar el compuesto8. Se contempla que el compuesto8puede existir en una variedad de formas físicas. Por ejemplo, el compuesto8puede estar en solución, suspensión, o en forma sólida. En ciertas formas de realización, el compuesto8está en forma sólida. Cuando el compuesto8está en forma sólida, dicho compuesto puede ser amorfo, cristalino, o una mezcla de los mismos. Las formas sólidas ejemplares se describen en más detalle a continuación.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto8sustancialmente libre de impurezas. Como se usa en el presente documento, el término “sustancialmente libre de impurezas” significa que el compuesto no contiene cantidad significativa de materia extraña. Tal materia extraña puede incluir exceso de ácido canforsulfónico, exceso de compuestoA, solventes residuales, o cualquier otra impureza que pueda resultar de la preparación de, y/o aislamiento de, compuesto8. En ciertas formas de realización, al menos aproximadamente el 95% en peso de compuesto8está presente. En aun otras formas de realización de la invención, al menos aproximadamente el 99% en peso de compuesto8está presente.
Según una forma de realización, el compuesto8está presente en una cantidad de al menos aproximadamente el 97, 97,5, 98,0, 98,5, 99, 99,5, 99,8 por ciento en peso donde los porcentajes se basan en el peso total de la composición. Según otra forma de realización, el compuesto8contiene no más de aproximadamente el 3,0 por ciento de área de HPLC de impurezas orgánicas totales y, en ciertas formas de realización, no más de aproximadamente el 1,5 por ciento de área de HPLC de impurezas orgánicas totales relativo al área total del cromatograma de HPLC. En otras formas de realización, el compuesto8contiene no más de aproximadamente el 1,0% por ciento de área de HPLC de cualquier impureza individual; no más de aproximadamente el 0,6 por ciento de área de HPLC de cualquier impureza individual, y en ciertas formas de realización, no más de aproximadamente el 0,5 por ciento de área de HPLC de cualquier impureza individual, relativo al área total del cromatograma de HPLC.
La estructura representada para el compuesto8también se pretende que incluya todas las formas tautoméricas del compuesto8. Además, también se pretende que las estructuras representadas aquí incluyan compuestos que se diferencian solo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen la presente estructura excepto por la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C están dentro del ámbito de esta invención.
Se ha encontrado que el compuesto8puede existir en una variedad de formas sólidas. Tales formas ejemplares incluyen polimorfos tal como los descritos en el presente documento.
En ciertas formas de realización, el compuesto8es un sólido cristalino. En otras formas de realización, el compuesto8es un sólido cristalino sustancialmente libre de compuesto8amorfo. Como se usa en el presente documento, el término “sustancialmente libre de compuesto8amorfo” significa que el compuesto no contiene cantidad significativa de compuesto8amorfo. En ciertas formas de realización, al menos aproximadamente el 95% en peso de compuesto8cristalino está presente. En aun otras formas de realización de la invención, al menos aproximadamente el 99% en peso de compuesto8cristalino está presente.
En algunas formas de realización, el compuesto8es amorfo. En algunas formas de realización, el compuesto8es amorfo, y está sustancialmente libre de compuesto8cristalino.
Forma A del compuesto 8
En algunas formas de realización, la forma A del compuesto8tiene al menos 1, 2, 3, 4 o 5 pico(s) espectral(es) seleccionados de los picos enumerados en la tabla 12 a continuación.
Tabla 12 - Posi i n l i XRPD r l f rm A el compuesto 8
1 En esta y todas las tables posteriores,
la posición29está en ± 0,2
En algunas formas de realización, la forma A del compuesto8se caracteriza en que tiene uno o más picos en su patrón de difracción de polvo de rayos X seleccionados de esos a aproximadamente 7,1, aproximadamente 17,2 y aproximadamente 18,4 grados 2-theta. En algunas formas de realización, la forma A del compuesto8se caracteriza en que tiene dos o más picos en su patrón de difracción de polvo de rayos X seleccionados de esos a aproximadamente 7,1, aproximadamente 17,2 y aproximadamente 18,4 grados 2-theta. En algunas formas de realización, la forma A del compuesto8se caracteriza en que tiene todos los tres picos en su patrón de difracción de polvo de rayos X seleccionados de esos a aproximadamente 7,1, aproximadamente 17,2 y aproximadamente 18,4 grados 2-theta.
En ciertas formas de realización, el patrón de difracción de polvo de rayos X es sustancialmente similar al XRPD proporcionado en la figura22.
Los métodos para preparar la forma A del compuesto8se describen posteriormente.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto8como se reivindica:
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto 8 ; en donde dicho compuesto es cristalino.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto8, en donde dicho compuesto es un sólido cristalino sustancialmente libre de compuesto8amorfo.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto8, en donde dicho compuesto está sustancialmente libre de impurezas.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto8, en donde dicho compuesto tiene uno o más picos en su XRPD seleccionados de esos a aproximadamente 7,1, aproximadamente 17,2 y aproximadamente 18,4 grados 2-theta. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto8, en donde dicho compuesto tiene al menos dos picos en su XRPD seleccionados de esos a aproximadamente 7,1, aproximadamente 17,2 y aproximadamente 18,4 grados 2-theta. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto8, en donde dicho compuesto es de forma A.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona el compuesto8, en donde dicho compuesto tiene un XRPD sustancialmente similar al representado en la figura22.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona una composición que comprende compuesto8y un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un método de inhibir o prevenir la acumulación de A2E en un paciente que comprende administrar a dicho paciente compuesto8o una composición del mismo.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un método de tratar varias afecciones en un paciente en las que la toxicidad de aldehídos está implicada en la patogénesis, que comprende administrar a dicho paciente compuesto8o una forma cristalina como se describe en el presente documento. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un método de tratar una o más de las enfermedades, trastornos o afecciones descritas en el presente documento.
En algunas formas de realización, las varias afecciones, en un paciente, en las que la toxicidad de aldehídos está implicada en la patogénesis pueden incluir ojos secos, cataratas, queratocono, distrofia endotelial de Fuch en la córnea, uveítis, conjuntivitis alérgica, penfigoide cicatricial ocular, afecciones asociadas con cicatrización de queratectomía fotorrefractiva (PRK) u otra cicatrización de la córnea, afecciones asociadas con la degradación de los lípidos de las lágrimas o disfunción de la glándula lagrimal, afecciones oculares inflamatorias tal como rosácea ocular (con o sin disfunción de la glándula meibomiana), y trastornos o afecciones no oculares tal como cáncer de piel, psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, acné vulgar, síndrome de Sjogren-Larsson, lesión isquémicareperfusión, inflamación, diabetes, neurodegeneración (por ejemplo, enfermedad de Parkinson), esclerodermia, esclerosis lateral amiotrófica, trastornos autoinmunitarios (por ejemplo, lupus), trastornos cardiovasculares (por ejemplo, ateroesclerosis) y afecciones asociadas con los efectos lesivos de agentes vesicantes.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado de: compuesto1, forma A; compuesto2, forma A; compuesto3, forma A; compuesto7, forma A y compuesto8, forma A. En algunas de tales formas de realización, la presente invención proporciona una composición que comprende una las formas de los compuestos anteriores y un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas de tales formas de realización, la presente invención proporciona un método de tratar una o más de las enfermedades, trastornos o afecciones descritas en el presente documento.
Métodos generales de proporcionar un compuesto salino
El compuestoAse prepara según los métodos descritos en detalle en la publicación '500. Los compuestos salinos de fórmula generalX, fórmula que abarca, entre otros, los compuestos salinos1a9, y/o formas particulares de los mismos, se preparan a partir del compuestoA, según el esquema general siguiente.
compuesto A compuesto salino X
Por ejemplo, cada uno de los compuestos1a9, y formas de los mismos, se preparan a partir del compuestoAcombinando el compuestoAcon un ácido apropiado para formar una sal de ese ácido. Por tanto, otro aspecto de la presente invención proporciona un método para preparar los compuestos1a9, y formas de los mismos.
Como se ha descrito en general anteriormente, en algunas formas de realización, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto salino de la fórmula generalX:
que comprende las etapas de:
combinar el compuestoA:
con un ácido adecuado y opcionalmente un solvente adecuado en condiciones adecuadas para formar un compuesto salino de fórmula generalX.
En algunas formas de realización, un ácido adecuado es ácido metanosulfónico. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un método de hacer una sal mesilato del compuestoA. En ciertas formas de realización, la sal mesilato del compuestoAes el compuesto1. En ciertas formas de realización, la sal mesilato del compuestoAes la forma A del compuesto1. En ciertas formas de realización, la sal mesilato del compuestoAes la forma B del compuesto1.
En algunas formas de realización, un ácido adecuado es ácido bencenosulfónico. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un método de hacer una sal besilato del compuestoA. En ciertas formas de realización, la sal besilato del compuestoAes el compuesto2. En ciertas formas de realización, la sal besilato del compuestoAes la forma A del compuesto2. En ciertas formas de realización, la sal besilato del compuestoAes la forma B del compuesto2.
En algunas formas de realización, un ácido adecuado es ácido sulfúrico. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un método de hacer una sal sulfato del compuestoA. En ciertas formas de realización, la sal sulfato del compuestoAes el compuesto3. En ciertas formas de realización, la sal sulfato del compuestoAes la forma A del compuesto3.
Un ácido adecuado puede ser ácido p-toluenosulfónico.
Un ácido adecuado puede ser ácido clorhídrico.
Un ácido adecuado puede ser ácido oxálico.
En algunas formas de realización, un ácido adecuado es ácido fosfórico. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un método de hacer una sal fosfato del compuestoA. En ciertas formas de realización, la sal fosfato del compuestoAes el compuesto7. En ciertas formas de realización, la sal fosfato del compuestoAes la forma A del compuesto7.
En algunas formas de realización, un ácido adecuado es ácido canforsulfónico. En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un método de hacer una sal camsilato del compuestoA. En ciertas formas de realización, la sal camsilato del compuestoAes el compuesto8. En ciertas formas de realización, la sal camsilato del compuestoAes la forma A del compuesto8.
Un ácido adecuado puede ser ácido tartárico.
Un solvente adecuado puede ser cualquier sistema de solventes (por ejemplo, un solvente o una mezcla de solventes) en el que el compuestoAy/o un ácido son solubles, o son al menos parcialmente solubles.
Los ejemplos de solventes adecuados útiles en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, solventes próticos, solventes apróticos, solventes apróticos polares, o mezclas de los mismos. En ciertas formas de realización, los solventes adecuados incluyen un éter, un éster, un alcohol, una cetona, o una mezcla de los mismos. En algunas formas de realización, el solvente es uno o más alcoholes orgánicos. En algunas formas de realización, el solvente está clorado. En algunas formas de realización, el solvente es un solvente aromático.
En ciertas formas de realización, un solvente adecuado es metanol, etanol isopropanol, o acetona, en donde dicho solvente es anhidro o está en combinación con agua o heptano. En algunas formas de realización, los solventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, glima, diglima, metil t-butil éter, t-butanol, nbutanol, y acetonitrilo. En algunas formas de realización, un solvente adecuado es etanol. En algunas formas de realización, un solvente adecuado es etanol anhídrido. En algunas formas de realización, el solvente adecuado es MTBE.
En algunas formas de realización, un solvente adecuado es acetato de etilo. En algunas formas de realización, un solvente adecuado es una mezcla de metanol y cloruro de metileno. En algunas formas de realización, un solvente adecuado es una mezcla de acetonitrilo y agua. En ciertas formas de realización, un solvente adecuado es acetato de metilo, acetato de isopropilo, acetona, o tetrahidrofurano. En ciertas formas de realización, un solvente adecuado es éter dietílico, En ciertas formas de realización, un solvente adecuado es agua. En ciertas formas de realización, un solvente adecuado es metil etil cetona. En ciertas formas de realización, un solvente adecuado es tolueno.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un método para preparar un compuesto salino de fórmula generalX, que comprende una o más etapas de eliminar un solvente y añadir un solvente. En algunas formas de realización, un solvente añadido es el mismo que el solvente eliminado. En algunas formas de realización, un solvente añadido es diferente del solvente eliminado. Los medios de eliminación de solvente se conocen en las técnicas sintéticas y químicas e incluyen, pero no están limitados a, cualquiera de las descritas en el presente documento y en la ejemplificación.
En algunas formas de realización, un método para preparar un compuesto salino de la fórmula generalXcomprende una o más etapas de calentar o enfriar una preparación.
En algunas formas de realización, un método para preparar un compuesto salino de la fórmula generalXcomprende una o más etapas de agitar o remover una preparación.
En algunas formas de realización, un método para preparar un compuesto salino de la fórmula generalXcomprende una etapa de añadir un ácido adecuado a una solución o suspensión del compuestoA.
En algunas formas de realización, un método para preparar un compuesto salino de la fórmula generalXcomprende una etapa de calentar.
En ciertas formas de realización, un compuesto salino de fórmulaXprecipita de la mezcla. En otra forma de realización, un compuesto salino de fórmulaXcristaliza de la mezcla. En otras formas de realización, un compuesto salino de fórmulaXcristaliza de la solución después de la siembra de la solución (es decir, añadir cristales de un compuesto salino de fórmulaXa la solución).
Un compuesto salino de fórmulaXpuede precipitar de la mezcla de reacción, o generarse por la eliminación de parte o todo el solvente mediante métodos tales como evaporación, destilación, filtración (ej., nanofiltración, ultrafiltración), ósmosis inversa, absorción y reacción, añadiendo un antisolvente tal como heptano, enfriando o por diferentes combinaciones de estos métodos.
Como se describe en general anteriormente, un compuesto salino de fórmulaXopcionalmente se aísla. Se apreciará que un compuesto salino de fórmulaXse puede aislar por cualquier medio físico adecuado que conoce un experto en la materia. En ciertas formas de realización, el compuesto salino sólido precipitado de fórmulaXse separa del sobrenadante por filtración. En otras formas de realización, el compuesto salino sólido precipitado de fórmulaXse separa del sobrenadante por decantación del sobrenadante.
En ciertas formas de realización, un compuesto salino de fórmulaXse separa del sobrenadante por filtración.
En ciertas formas de realización, un compuesto salino aislado de fórmulaXse seca al aire. En otras formas de realización, un compuesto salino aislado de fórmulaXse seca a presión reducida, opcionalmente a temperatura elevada.
Usos de compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos
Se encuentra que ciertos compuestos descritos en el presente documento son útiles en captar aldehídos tóxicos, tales como MDA y HNE. Los compuestos descritos en el presente documento experimentan una condensación de base de Schiff con MDA, HNE u otros aldehídos tóxicos, y forman un complejo con los aldehídos en una reacción energéticamente favorable, disminuyendo o eliminando de esta manera aldehídos disponibles para reacción con una proteína, lípido, hidrato de carbono o ADN. De forma importante, los compuestos descritos en el presente documento pueden reaccionar con aldehídos para formar un compuesto que tiene una estructura de anillo cerrado que contiene los aldehídos, atrapando así los aldehídos y previniendo que los aldehídos se liberen de vuelta al medio celular.
Como se usa en el presente documento, los términos “tratamiento”, “tratar”, y “que trata” se refieren a revertir, aliviar, retrasar el inicio de, o inhibir la evolución de una enfermedad o trastorno, o uno o más síntomas de la misma, como se describe en el presente documento. En algunas formas de realización, el tratamiento se administra después de que uno o más síntomas se hayan desarrollado. En otras formas de realización, el tratamiento se administra en ausencia de síntomas. Por ejemplo, el tratamiento se administra a un individuo susceptible antes del inicio de los síntomas (por ejemplo, a la luz de unos antecedentes de síntomas y/o a la luz de factores de susceptibilidad genéticos u otros). El tratamiento también sigue después de que los síntomas se hayan resuelto, por ejemplo, para prevenir, retrasar o minimizar la gravedad de su recurrencia.
La invención se refiere a compuestos descritos en el presente documento para el tratamiento, prevención, y/o reducción de un riesgo de enfermedades, trastornos, o afecciones en las que la toxicidad de aldehídos está implicada en la patogénesis.
Los ejemplos de las enfermedades, trastornos, o afecciones en las que la toxicidad de aldehidos está implicada incluyen una enfermedad, trastorno o afección ocular, incluyendo, pero no limitado a, una enfermedad corneal (por ejemplo, síndrome de ojo seco, cataratas, queratocono, queratopatía bullosa y otras, y distrofia endotelial de Fuch), otros trastornos o afecciones oculares (por ejemplo, conjuntivitis alérgica, penfigoide cicatricial ocular, afecciones asociadas con cicatrización de PRK y otras cicatrizaciones corneales, y afecciones asociadas con degradación de los lípidos de las lágrimas o disfunción de la glándula lacrimal), y otras afecciones oculares asociadas con altos niveles de aldehídos como resultado de inflamación (por ejemplo, uveítis, escleritis, síndrome de Stevens-Johnson ocular, rosácea ocular (con o sin disfunción de la glándula meibomiana)). En un ejemplo, la enfermedad, trastorno o afección ocular no es degeneración macular, tal como degeneración macular asociada a la edad (“DME”), o enfermedad de Stargardt. En un ejemplo adicional, la enfermedad, trastorno o afección ocular es síndrome de ojo seco, rosácea ocular o uveítis.
Los ejemplos de las enfermedades, trastornos, afecciones o indicaciones en las que la toxicidad de aldehídos está implicada también incluyen trastornos no oculares, incluyendo psoriasis, lupus tópico (discoide), dermatitis de contacto, dermatitis atópica, dermatitis alérgica, dermatitis de radiación, acné vulgar, síndrome de Sjogren-Larsson y otras ictiosis, elastosis solar/arrugas, firmeza del tono de la piel, hinchazón, eccema, cambios en la piel inducidos por humo o irritantes, incisión dérmica, una afección de la piel asociada a quemadura y/o herida, lupus, esclerodermia, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, septicemia, ateroesclerosis, lesión isquémica-reperfusión, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, deficiencia en semialdehído succínico deshidrogenasa, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, diabetes, síndrome metabólico, trastornos seniles, y enfermedades fibróticas. En un ejemplo adicional, el trastorno no ocular es una enfermedad, trastorno, o afección de la piel seleccionada de dermatitis de contacto, dermatitis atópica, dermatitis alérgica, y dermatitis de radiación. En otro ejemplo, el trastorno no ocular es una enfermedad, trastorno, o afección de la piel seleccionada de síndrome de Sjogren-Larsson y una indicación cosmética asociada con quemadura y/o herida.
En un ejemplo adicional, las enfermedades, trastornos, o afecciones en las que la toxicidad de aldehídos está implicada es un trastorno senil. Los ejemplos de enfermedades, trastornos o afecciones seniles incluyen arrugas, sequedad y pigmentación de la piel.
Los ejemplos de las enfermedades, trastornos o afecciones en las que la toxicidad de aldehídos está implicada además incluyen afecciones asociadas con los ejemplos tóxicos de agentes vesicantes, o quemaduras de agentes alcalinos. Los compuestos descritos en el presente documento disminuyen o eliminan los aldehídos tóxicos y de esta manera tratan, previenen y/o reducen un riesgo de estas enfermedades o trastornos.
En una forma de realización, la invención se refiere al tratamiento, prevención y/o reducción de un riesgo de una enfermedad, trastorno o afección ocular en la que la toxicidad de aldehídos está implicada en la patogénesis, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de ello un compuesto descrito en el presente documento. La enfermedad, trastorno, o afección ocular incluye, pero no está limitada a, una enfermedad corneal (por ejemplo, síndrome de ojo seco, cataratas, queratocono, queratopatía bullosa y otras, y distrofia endotelial de Fuch), otros trastornos o afecciones oculares (por ejemplo, conjuntivitis alérgica, penfigoide cicatricial ocular, afecciones asociadas con cicatrización de PRK y otras cicatrizaciones corneales, y afecciones asociadas con degradación de los lípidos de las lágrimas o disfunción de la glándula lacrimal), y otras afecciones oculares asociadas con altos niveles de aldehídos como resultado de inflamación (por ejemplo, uveítis, escleritis, síndrome de Stevens-Johnson ocular, rosácea ocular (con o sin disfunción de la glándula meibomiana)). La enfermedad, trastorno o afección ocular no incluye degeneración macular, tal como DME, o enfermedad de Stargardt. En una ilustración, en la enfermedad, trastorno o afección ocular la cantidad o concentración de MDA o HNE está aumentada en los tejidos o células oculares. Por ejemplo, la cantidad o concentración de aldehídos (por ejemplo, MDA o HNE) está aumentada en al menos 1,1 veces, 1,2 veces, 1,3 veces, 1,4 veces, 1,5 veces, 2 veces, 2,5 veces, 5 veces, 10 veces comparada con esa en tejidos o células oculares normales. Los compuestos descritos en el presente documento, tal como el compuesto1, disminuyen la concentración de aldehídos (por ejemplo, MDA y HNE) de una manera dependiente del tiempo. La cantidad o concentración de aldehídos (por ejemplo, MDA o HNE) se puede medir por método o técnicas conocidos en la materia, tal como las descritas en Tukozkanet al.,Furat Tip Dergisi 11: 88-92 (2006).
En una clase, la enfermedad, trastorno o afección ocular es síndrome de ojo seco. En una segunda clase, la enfermedad, trastorno o afección ocular es una afección asociada con cicatrización de PRK y otra cicatrización corneal. Por ejemplo, la invención se dirige a avanzar la cicatrización de PRK u otra cicatrización corneal, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de ello un compuesto descrito en el presente documento. En una tercera clase, la enfermedad, trastorno o afección ocular es una afección ocular asociada con altos niveles de aldehídos resultantes de inflamación (por ejemplo, uveítis, escleritis, síndrome de Stevens-Johnson ocular, y rosácea ocular (con o sin disfunción de la glándula meibomiana). En una cuarta clase, la enfermedad, trastorno o afección ocular es queratocono, cataratas, queratopatía bullosa u otra, distrofia endotelial de Fuch, penfigoide cicatricial ocular o conjuntivitis alérgica. El compuesto descrito en el presente documento se puede administrar por vía tópica o sistémica, como se describe en el presente documento posteriormente.
En una segunda forma de realización, la invención se refiere al tratamiento, prevención, y/o reducción de un riesgo de un trastorno o afección de la piel o una indicación cosmética, en la que la toxicidad de aldehídos está implicada en la patogénesis, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de ello un compuesto descrito en el presente documento. El trastorno o afección de la piel incluye, pero no está limitado a, psoriasis, esclerodermia, lupus tópico (discoide), dermatitis de contacto, dermatitis atópica, dermatitis alérgica, dermatitis de radiación, acné vulgar, y síndrome de Sjogren-Larsson y otras ictiosis, y la indicación cosmética es elastosis solar/arrugas, firmeza del tono de la piel, hinchazón, eccema, cambios en la piel inducidos por humo o irritantes, incisión dérmica, una afección de la piel asociada a quemadura y/o herida. En algunas formas de realización, la invención se refiere a enfermedades, trastornos, o afecciones seniles de la piel, como se describe en el presente documento.
Varios trastornos o afecciones de la piel, tal como dermatitis atópica, lupus tópico (discoide), psoriasis y esclerodermia, se caracterizan por altos niveles de MDA y HNE (Br J Dermatol 149: 248 (2003); j Ea DV 26: 833 (2012); Clin Rheumatol 25: 320 (2006)). Además, la ictiosis característica del síndrome de Sjogren-Larsson (SLS) se origina de la acumulación de aldehídos grasos, que perturba la función normal y la secreción de cuerpos lamelares (LB), que produce depósitos de lípidos intercelulares en al estrato córneo (SC) y una barrera de agua defectuosa en la capa de la piel (W.B. Rizzoet al.(2010)). La enzima, aldehído graso deshidrogenasa, que metaboliza los aldehídos es disfuncional en pacientes de SLS. Por tanto, los compuestos que disminuyen o eliminan los aldehídos, tal como los compuestos descritos en el presente documento, se pueden usar para tratar, prevenir, y/o reducir un riesgo de trastornos o afecciones de la piel en las que la toxicidad de los aldehídos está implicada en la patogénesis, tal como las descritas en el presente documento. Además, con una mejora respecto a la barrera de agua y la prevención de inflamación mediada por aldehídos (incluyendo fibrosis y elastosis (Chairpottoet al.(2005)), muchas indicaciones cosméticas, tal como elastosis solar/arrugas, tono de piel, firmeza (hinchazón), eccema, cambios en la piel inducidos por humo o irritantes y cosmesis de incisión dérmica, y afecciones de la piel asociadas con quemadura y/o herida se pueden tratar usando el método de la invención.
En una clase, la enfermedad, trastorno o afección de la piel es psoriasis, esclerodermia, lupus tópico (discoide), dermatitis de contacto, dermatitis atópica, dermatitis alérgica, dermatitis de radiación, acné vulgar, o síndrome de Sjogren-Larsson y otras ictiosis. En una ejemplificación, la enfermedad, trastorno o afección de la piel es dermatitis de contacto, dermatitis atópica, dermatitis alérgica, dermatitis de radiación, o síndrome de Sjogren-Larsson y otras ictiosis. En una segunda clase, la indicación cosmética es elastosis solar/arrugas, firmeza del tono de la piel, hinchazón, eccema, cambios en la piel inducidos por humo o irritantes, incisión dérmica, o una afección de la piel asociada a quemadura y/o herida.
En una tercera forma de realización, la invención se refiere al tratamiento, prevención, y/o reducción de un riesgo de una afección asociada con los efectos tóxicos de agentes vesicantes o quemaduras de agentes alcalinos en las que la toxicidad de aldehídos está implicada en la patogénesis, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de ello un compuesto descrito en el presente documento.
Los agentes vesicantes incluyen, pero no están limitados a, mostaza de azufre, mostaza de nitrógeno, y oxima de fosgeno. Los efectos tóxicos o lesivos de agentes vesicantes incluyen dolor, irritación, y/o desgarro en la piel, ojo y/o mucosa, y conjuntivitis y/o daño corneal al ojo. La mostaza de azufre es el compuesto sulfuro de bis(2-cloroetilo). La mostaza de nitrógeno incluye los compuestos bis(2-cloroetil)etilamina, bis(2-cloroetil)metilamina, y tris(2-cloroetil)amina. La mostaza de azufre o sus análogos pueden causar un aumento en el estrés oxidativo, y en particular los niveles de HNE, y al agotar el sistema de defensa antioxidante y por tanto aumentar la peroxidación de lípidos, puede inducir una respuesta de estrés oxidativo y por tanto aumentar los niveles de aldehído (Jafariet al.(2010); Palet al.(2009)). Las actividades aumentadas de las enzimas antioxidantes pueden ser una respuesta compensatoria a especies de oxígeno reactivo generadas por la mostaza de azufre. Los antioxidantes, tal como silibinina, cuando se aplican por vía tópica, atenúan la lesión en la piel inducida de la exposición a mostaza de azufre o sus análogos (Jafariet al.(2010); Tewari-Singhet al.(2012)). Además, la intervención para reducir las especies de radicales libres era un tratamiento eficaz, post-exposición, para lesión pulmonar inducida por fosgeno (Sciutoet al.(2004)). Por tanto, los compuestos que disminuyen o eliminan aldehídos, tal como los compuestos descritos en el presente documento, se pueden usar para tratar, prevenir, y/o reducir el riesgo de una afección asociada con los efectos tóxicos de agentes vesicantes, tal como mostaza de azufre, mostaza de nitrógeno, y oxima de fosgeno.
Los agentes alcalinos incluyen, pero no están limitados a, cal, lejía, amoniaco, y desatascadores. Los compuestos que reducen o eliminan aldehídos, tal como los compuestos descritos en el presente documento, se pueden usar para tratar, prevenir, y/o reducir el riesgo de una afección asociada con quemaduras de un agente alcalino.
En una cuarta forma de realización, la invención se refiere al tratamiento, prevención, y/o reducción de un riesgo de una enfermedad, trastorno o afección autoinmunitaria, mediada por inmunidad, inflamatoria, cardiovascular o neurológica, o síndrome metabólico, o diabetes, en la que la toxicidad de aldehídos está implicada en la patogénesis, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de ello un compuesto descrito en el presente documento. La enfermedad, trastorno o afección autoinmunitaria o mediada por inmunidad incluye, pero no está limitada a, lupus, esclerodermia, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), y artritis reumatoide. La enfermedad, trastorno o afección inflamatoria incluye, pero no está limitada a, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria (por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), septicemia, y fibrosis (por ejemplo, fibrosis renal, hepática, pulmonar y cardiaca). La enfermedad, trastorno o afección cardiovascular incluye, pero no está limitada a, ateroesclerosis y lesión isquémica-reperfusión. La enfermedad, trastorno o afección neurológica incluye, pero no está limitada a, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, deficiencia en semialdehído succínico deshidrogenasa, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, y los aspectos neurológicos del síndrome de Sjogren-Larsson (retraso cognitivo y espasticidad).
Un experto en la materia entendería que la enfermedad, trastorno o afección enumerada en el presente documento puede implicar más de un mecanismo patológico. Por ejemplo, una enfermedad, trastorno o afección enumerada en el presente documento puede implicar disregulación en la respuesta inmunológica y respuesta inflamatoria. Por tanto, la categorización anterior de una enfermedad, trastorno o afección no es absoluta, y la enfermedad, trastorno o afección se puede considerar una enfermedad, trastorno o afección inmunológica, inflamatoria, cardiovascular, neurológica, y/o metabólica.
Se encontró que los individuos con deficiencias en la aldehído deshidrogenasa tienen altos niveles de aldehídos y riesgo aumentado de enfermedad de Parkinson (PNAS 110:636 (2013)) y enfermedad de Alzheimer (BioChem Biophys Res Commun. 273:192 (2000)). En la enfermedad de Parkinson, los aldehídos específicamente interfieren con la fisiología de la dopamina (Free Radic Biol Med, 51: 1302 (2011); Mol Aspects Med, 24: 293 (2003); Brain Res, 1145: 150 (2007)). Además, los niveles de aldehídos están elevados en esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades autoinmunitarias tales como lupus, artritis reumatoide, lupus, psoriasis, esclerodermia, y enfermedades fibróticas, y niveles aumentados de HNE, MDA, glioxal, y metilglioxal están implicados en la evolución de aterosclerosis y diabetes (J. Cell. Mol. Med., 15: 1339 (2011); Arthritis Rheum 62: 2064 (2010); Clin Exp Immunol, 101: 233 (1995); Int J Rheum Dis, 14: 325 (2011); JEADV 26: 833 (2012); Clin Rheumatol 25: 320 (2006); Gut 54: 987 (2005); J Am Soc Nephrol 20: 2119 (2009); Curr. Aging Sci. 10:18 (2017); Oxid. Med. Cell Longev. Article 1625130 (2017)). MDA además está implicado en la formación aumentada de células de espuma que producen aterosclerosis (Leibundgutet al.,Current Opinion in Pharmacology 13: 168 (2013)). Además, la toxicidad relacionada con aldehídos desempeña un papel importante en la patogénesis de muchas enfermedades pulmonares inflamatorias, tal como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (Bartoliet al.,Mediators of Inflammation 2011, Artículo 891752). Por tanto, los compuestos que disminuyen o eliminan aldehídos, tal como los compuestos descritos en la presente invención, se pueden usar para tratar, prevenir y/o reducir un riesgo de una enfermedad, trastorno o afección autoinmunitaria, mediada por inmunidad, inflamatoria, cardiovascular o neurológica, o síndrome metabólico, o diabetes. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento previenen la muerte celular mediada por aldehídos en neuronas. Además, los compuestos descritos en el presente documento disminuyen un amplio espectro de citoquinas proinflamatorias y/o aumentan las citoquinas antiinflamatorias, que indica que los compuestos descritos en el presente documento son útiles en tratar enfermedades inflamatorias, tal como esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica.
Como se ha discutido anteriormente, una composición divulgada se puede administrar a un sujeto con el fin de tratar o prevenir degeneración macular y otras formas de enfermedad retiniana cuya etiología implica la acumulación de A2E y/o lipofuscina. Otras enfermedades, trastornos, o afecciones caracterizadas por la acumulación de A2E se pueden tratar de forma similar.
En una forma de realización, un compuesto que reduce la formación de A2E se administra a un sujeto. Por ejemplo, el compuesto puede competir con PE para la reacción contrans-RAL,reduciendo de esta manera la cantidad de A2E formado. En otra forma de realización, un compuesto que previene la acumulación de A2E se administra a un sujeto. Por ejemplo, el compuesto compite con tanto éxito con PE para la reacción con trans-RAL, no se forma A2E.
Los individuos que se van a tratar están en tres grupos: (1) los que están clínicamente diagnosticados con degeneración macular u otras formas de enfermedad retiniana, cuya etiología implica la acumulación de A2E y/o lipofuscina en base a deficiencias visuales (incluyendo, pero no limitado a, adaptación a la oscuridad, sensibilidad de contraste y agudeza) determinado por examen visual y/o electrorretinografía, y/o salud retiniana indicada por examen fundoscópico del tejido retiniano y RPE para acumulaciones de drusas, atrofia de tejido y/o fluorescencia de lipofuscina; (2 ) los que son presintomáticos para enfermedad degenerativa macular, pero se piensa que están en riesgo basado en resultados anómalos de cualquiera o todas de las mismas medidas; y (3) los que son presintomáticos, pero se piensa que están en riesgo genéticamente basado en antecedentes familiares de enfermedad degenerativa macular y/o resultados de genotipado que muestran uno o más alelos o polimorfismos asociados con la enfermedad. Las composiciones se administran por vía tópica o sistémica una o más veces al mes, semana o día. Las dosis se pueden seleccionar para evitar efectos secundarios, si hay alguno, sobre el rendimiento visual en la adaptación a la oscuridad. El tratamiento se sigue durante un periodo de al menos uno, tres, seis, o doce o más meses. Los pacientes se pueden ensayar a intervalos de uno, tres, seis, o doce meses o más largos para evaluar la seguridad y eficacia. La eficacia se mide por examen de rendimiento visual y salud retiniana como se ha descrito anteriormente.
En una forma de realización, un sujeto se diagnostica como que tiene síntomas de degeneración macular, y después se administra un compuesto divulgado. En otra forma de realización, se puede identificar un sujeto como que está en riesgo de desarrollar degeneración macular (los factores de riesgo incluyen antecedentes de fumar, edad, género femenino, y antecedentes familiares), y después se administra un compuesto divulgado. En otra forma de realización, un sujeto puede tener DME seca en ambos ojos, y después se administra un compuesto divulgado. En otra forma de realización, un sujeto puede tener DME húmeda en un ojo, pero DME seca en el otro ojo, y después se administra un compuesto divulgado. En aun otra forma de realización, un sujeto se puede diagnosticar como que tiene enfermedad de Stargardt y después se administra un compuesto divulgado. En otra forma de realización, un sujeto se diagnostica como que tiene síntomas de otras formas de enfermedad retiniana en la que la etiología implica la acumulación de A2E y/o lipofuscina, y después se administra el compuesto. En otra forma de realización, un sujeto se puede identificar como que está en riesgo para desarrollar otras formas de enfermedad retiniana en la que la etiología implica la acumulación de A2E y/o lipofuscina, y después se administra el compuesto divulgado. En algunas formas de realización, un compuesto se administra profilácticamente. En algunas formas de realización, un sujeto ha sido diagnosticado como que tiene la enfermedad antes de que el daño retiniano sea aparente. Por ejemplo, se encuentra que un sujeto porta una mutación génica para ABCA4 y se diagnostica que está en riesgo para enfermedad de Stargardt antes de que se manifieste cualquier signo oftalmológico, o se encuentra que un sujeto tiene cambios maculares tempranos indicativos de degeneración macular antes de que el sujeto sea consciente de cualquier efecto sobre la visión. En algunas formas de realización, un sujeto humano puede saber que está en necesidad de tratamiento o prevención de degeneración macular.
En algunas formas de realización, un sujeto se puede seguir durante la duración de la degeneración macular. Un sujeto se puede seguir en una variedad de maneras, tal como examen ocular, examen del ojo dilatado, examen fundoscópico, prueba de agudeza visual, y/o biopsia. El seguimiento se puede realizar en una variedad de momentos. Por ejemplo, un sujeto se puede seguir después de que se administre un compuesto. El seguimiento se puede producir, por ejemplo, un día, una semana, dos semanas, un mes, dos meses, seis meses, un año, dos años, cinco años o cualquier otro periodo de tiempo después de la primera administración del compuesto. Un sujeto se puede seguir repetidamente. En algunas formas de realización, la dosis de un compuesto se puede alterar en respuesta al seguimiento.
En algunas formas de realización, los métodos divulgados se pueden combinar con otros métodos para tratar o prevenir la degeneración macular u otras formas de enfermedad retiniana en la que la etiología implica la acumulación de A2E y/o lipofuscina, tal como terapia fotodinámica. Por ejemplo, un paciente se puede tratar con más de una terapia para una o más enfermedades o trastornos. Por ejemplo, un paciente puede tener un ojo afectado con una forma seca de DME, que se trata con un compuesto de la invención, y el otro ojo afectado con una forma húmeda de DME, que se trata con, por ejemplo, terapia fotodinámica.
En algunas formas de realización, un compuesto para tratar o prevenir la degeneración macular u otras formas de enfermedad retiniana en la que la etiología implica la acumulación de A2E y/o lipofuscina se puede administrar crónicamente. El compuesto se puede administrar a diario, más de una vez al día, dos veces a la semana, tres veces a la semana, semanalmente, bisemanalmente, mensualmente, bimensualmente, semianualmente, anualmente, y/o bianualmente.
La esfingosina 1-fosfato, una molécula de señalización bioactiva con diversas funciones celulares, es degradada irreversiblemente por la enzima del retículo endoplásmico esfingosina 1-fosfato liasa, generando trans-2-hexadecenal y fosfoetanolamina. Se ha demostrado que el trans-2-hexadecenal produce reorganización del citoesqueleto, separación y apoptosis en múltiples tipos celulares a través de la ruta dependiente de JNK. Véase, Biochem Biophys Res Commun. 20 Jul 2012;424(1):1821. Estos hallazgos y la química conocida de aldehídos a,p-insaturados relacionados aumenta la posibilidad de que trans-2-hexadecenal interaccione con componentes celulares adicionales. Se mostró que reacciona fácilmente con desoxiguanosina y ADN para producir los aductos de 1,N(2)-desoxiguanosina diastereoméricos cíclicos 3-(2-desoxi-p-d-eritro-pentofuranosil)-5,6,7,8-tetrahidro-8R-hidroxi-6R-tridecilpirimido[1,2-a]purina-10(3H)ona y 3-(2-desoxi-p-d-eritro-pentofuranosil)-5,6,7,8-tetrahidro-8S-hidroxi-6S-tridecilpirimido[1,2-a]purina-10(3H)ona. Estos hallazgos demuestran que el trans-2-hexadecenal producido endógenamente por esfingosina 1-fosfato liasa reacciona directamente con ADN, formando aductos de ADN derivados de aldehído con consecuencias potencialmente mutagénicas.
La deficiencia en semialdehído succínico deshidrogenasa (SSADHD), también conocida como aciduria 4-hidroxibutírica o aciduria gamma-hidroxibutírica, es el trastorno autosómico recesivamente heredado más prevalente del metabolismo de GABA (Vogelet al.2013), manifiesta un fenotipo de retraso del desarrollo e hipotonía en la primera infancia, y deterioro del lenguaje expresivo grave y trastorno obsesivo-compulsivo en la adolescencia y edad adulta. Se produce epilepsia en la mitad de los pacientes, habitualmente como convulsiones tónicas-clónicas generalizadas, aunque algunas veces se producen convulsiones de ausencia y mioclónicas (Pearlet al.2014). Más de dos tercios de los pacientes manifiestan problemas neuropsiquiátricos (es decir, TDAH, TOC y agresión) en la adolescencia y edad adulta, que puede ser discapacitante. Metabólicamente, hay una acumulación del neurotransmisor inhibidor principal, GABA, y gamma-hidroxibutirato (GHB), un ácido monocarboxílico neuromodulador (Snead y Gibson 2005). Además, varios otros intermedios específicos a este trastorno se han detectado tanto en pacientes como en el modelo murino correspondiente. La vigabatrina (VGB, Y-vinil-GABA), un inhibidor irreversible de GABA-transaminasa, es una elección lógica para el tratamiento de la deficiencia en SSADH porque previene la conversión de GABA a GHB al inhibir la GABA transaminasa. Los desenlaces han sido mixtos, y en pacientes seleccionados el tratamiento ha producido deterioro (Good 2011; Pellock 2011; Escaleraet al.2010; Casaranoet al.2011; Maternet al.1996; Al-Essa et al. 2000). La terapia dirigida para la deficiencia en SSADH permanece elusiva y las intervenciones paliativas.
Como se ha discutido anteriormente, los compuestos de la divulgación se usan para tratar trastornos inflamatorios. En algunas formas de realización, los compuestos se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz a un sujeto para tratar un trastorno inflamatorio sistémico. En algunas formas de realización, el trastorno inflamatorio sistémico es enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA), esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), enfermedad intestinal inflamatoria (EII), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa (CU), psoriasis, SII (síndrome del intestino irritable o colon espástico), incluyendo colon espástico, espondilitis anquilosante, osteoporosis, artritis reumatoide (AR), artritis psoriásica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo fibrosis pulmonar idiopática), ateroesclerosis, artritis psoriásica, hipertensión arterial pulmonar, epilepsia dependiente de piridoxina, dermatitis atópica, rosácea, esclerosis múltiple (EM), lupus eritematoso sistémico (LES), nefritis lúpica, septicemia, esofagitis eosinofílica, enfermedad renal crónica (ERC), enfermedad renal fibrótica, neumonía eosinofílica crónica, alveolitis alérgica extrínseca, preeclampsia, endometriosis, síndrome del ovario poliquístico (SOP), fertilidad femenina reducida, viabilidad y motilidad del esperma reducidas, o cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se usan para tratar una enfermedad, trastorno o afección sistémica. En algunas formas de realización, la enfermedad, trastorno o afección sistémica es enfermedad de depósito de la cadena ligera, nefropatía de IgA, enfermedad renal terminal, gota, pseudogota, nefropatía diabética, neuropatía diabética, lesión cerebral traumática, pérdida de audición inducida por ruido, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, leiomioma uterino, sarcoidosis, o enfermedad renal crónica. En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA).
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar esteatohepatitis no alcohólica (EHNA).
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar enfermedad intestinal inflamatoria (EII).
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar enfermedad de Crohn.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar colitis ulcerosa (CU).
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar psoriasis.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar SII (síndrome del intestino irritable) o colon espástico.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar espondilitis anquilosante.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar osteoporosis.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar artritis reumatoide (AR).
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar artritis psoriásica.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo fibrosis pulmonar idiopática).
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar ateroesclerosis.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar artritis psoriásica.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar hipertensión pulmonar arterial.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar epilepsia dependiente de piridoxina.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar dermatitis atópica.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar rosácea.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar esclerosis múltiple (EM).
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar lupus eritematoso sistémico (LES).
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar nefritis lúpica.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar septicemia.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar esofagitis eosinofílica.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar enfermedad renal crónica (ERC).
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar enfermedad renal fibrótica.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar neumonía eosinofílica crónica.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar alveolitis alérgica extrínseca.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar preeclampsia.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar endometriosis.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar síndrome del ovario poliquístico (SOP).
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar fertilidad femenina reducida.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar viabilidad y movilidad del esperma reducidas.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida.
En algunas formas de realización, el trastorno inflamatorio es un trastorno inflamatorio ocular. En algunas formas de realización, el trastorno inflamatorio ocular es edema macular diabético (EMD), queratoconjuntivitis atópica (AKC), queratoconjuntivitis vernal (VKC), degeneración macular asociada a la edad (DME), enfermedad del ojo seco (DED), conjuntivitis alérgica (CA), enfermedad del ojo seco con conjuntivitis alérgica, uveítis anterior no infecciosa, uveítis posterior, pan-uveítis, dolor e inflamación ocular posquirúrgico.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para la prevención de fibrosis corneal después de queratotomía radial, prevención de la fibrosis corneal después de traumatismo o exposición a vesicantes, o prevención de la fibrosis corneal después de infección.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar edema macular diabético (EMD). En algunas formas de realización, el edema macular diabético para tratamiento es edema macular no clínicamente significativo (No-CSME). En algunas formas de realización, el edema macular diabético para tratamiento es edema macular clínicamente significativo (CSME).
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar uveítis, incluyendo pan-uveítis, uveítis anterior, uveítis posterior, y uveítis no infecciosa, que son trastornos oculares que pueden ser secundarios a un trastorno subyacente primario. Algunos de los trastornos con los que la uveítis se asocia algunas veces son síndrome de Behget, espondilitis anquilosante, enfermedad de Lyme, sarcoidosis, y psoriasis. La uveítis es una inflamación del iris, cuerpo ciliar, y coroides. Se asocia con visión borrosa; ver oscuro, manchas flotantes (“flotadores”); dolor de ojos; rojez del ojo; y sensibilidad a la luz (fotofobia). Un curso estándar de terapia para uveítis es un corticosteroide tópico, y en algunos casos, un dilatador tal como ciclopentolato, o un agente inmunomodulador.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar queratoconjuntivitis atópica (AKC) o queratoconjuntivitis vernal (VKC).
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar degeneración macular asociada a la edad (DME).
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar enfermedad del ojo seco (DED).
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar conjuntivitis alérgica (CA).
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar enfermedad del ojo seco con conjuntivitis alérgica.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar dolor e inflación ocular posquirúrgico.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para la prevención de fibrosis corneal después de queratotomía radial.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para la prevención de fibrosis corneal después de traumatismo.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para la prevención de fibrosis corneal después de infección.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para tratar enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA).
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para el tratamiento y/o prevención de enfermedad de depósito de la cadena ligera.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para el tratamiento y/o prevención de nefropatía de IgA.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para el tratamiento y/o prevención de enfermedad renal terminal.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para el tratamiento y/o prevención de gota.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para el tratamiento y/o prevención de pseudogota.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para el tratamiento y/o prevención de nefropatía diabética.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para el tratamiento y/o prevención de neuropatía diabética.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para el tratamiento y/o prevención de lesión cerebral traumática.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para el tratamiento y/o prevención de pérdida de audición inducida por ruido.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para el tratamiento y/o prevención de la enfermedad de Alzheimer.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para el tratamiento y/o prevención de la enfermedad de Parkinson.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para el tratamiento y/o prevención de la enfermedad de Huntington.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para el tratamiento y/o prevención de esclerosis lateral amiotrófica.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para el tratamiento y/o prevención de cirrosis biliar primaria.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para el tratamiento y/o prevención de colangitis esclerosante primaria.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para el tratamiento y/o prevención de leiomioma uterino.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para el tratamiento y/o prevención de sarcoidosis.
En algunas formas de realización, los compuestos de la divulgación se administran en una cantidad eficaz para el tratamiento y/o prevención de enfermedad renal crónica.
Composiciones farmacéuticamente aceptables
Los compuestos y composiciones, según el método de la presente invención, se administran usando cualquier cantidad y cualquier ruta de administración eficaz para tratar o disminuir la gravedad de un trastorno proporcionado anteriormente. La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad, y estado general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración, y similares. Los compuestos de la invención, preferiblemente se formulan en una forma posológica unitaria para facilidad de administración y uniformidad de la dosis. La expresión “forma posológica unitaria” como se usa en el presente documento se refiere a una unidad físicamente discreta de agente apropiado para el paciente que se va a tratar. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención los decidirá el médico dentro del ámbito del juicio médico racional. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno que se trata y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, ruta de administración, y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar a seres humanos u otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como mediante polvos, pomadas o gotas), yugal, como un espray oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la infección que se trata. En ciertas formas de realización, los compuestos de la invención se administran por vía oral o parenteral a niveles posológicos desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg y preferiblemente desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal de sujeto al día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Las formas posológicas líquidas para la administración oral incluyen, pero no están limitadas a, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas posológicas líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica tal como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tal como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino, y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tal como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles se pueden formular según la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer, solución de cloruro de sodio U.S.P. e isotónica. Además, aceites no volátiles estériles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este fin, cualquier aceite no volátil blando se puede emplear incluyendo mono y diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tal como ácido oleico se usan en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso.
Con el fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, con frecuencia es deseable ralentizar la absorción del compuesto de inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo con mala solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto después depende de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retrasada de una forma compuesto administrado por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleaginoso. Las formas de depósito inyectables se hacen formando matrices de microcápsulas del compuesto en polímeros biodegradables tal como polilactidapoliglicolida. Dependiendo de la proporción de compuesto respecto a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación del compuesto se puede controlar. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables en depósito también se preparan atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales. Las formulaciones en depósito subcutáneas también se preparan con hialuronidasa.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o soportes no irritantes adecuados tal como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura corporal y por tanto se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas posológicas sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas posológicas sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o soporte inerte, farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o extensores tal como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y goma arábiga, c) humectantes tal como glicerol, d) agentes disgregantes tal como agar-agar, carbonato de calcio, fécula de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de solución tal como parafina, f) aceleradores de absorción tal como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humidificadores tal como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tal como caolín y arcilla bentonita, e i) lubricantes tal como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma posológica también puede contener agentes tamponantes.
También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina blandas y duras rellenas que usan tales excipientes como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas posológicas sólidas de comprimidos, grajeas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y revestimientos tal como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en el arte de la formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que liberan el/los principio(s) activo(s) solo, o preferentemente, en una cierta parte del aparato digestivo, opcionalmente, de una manera retrasada. Los ejemplos de composiciones que embeben que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina blandas y duras rellenas que usan tales excipientes como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes indicados anteriormente. Las formas posológicas sólidas de comprimidos, grajeas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y revestimientos tal como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en el arte de la formulación farmacéutica. En tales formas posológicas sólidas el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas posológicas también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales diferentes de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de compresión y otras ayudas de compresión tal como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma posológica también puede contener agentes tamponantes. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que liberan el/los principio(s) activo(s) solo, o preferentemente, en una cierta parte del aparato digestivo, opcionalmente, de una manera retrasada. Los ejemplos de composiciones que embeben que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas posológicas para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones espráis, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un soporte farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario como se pueda requerir. También se contempla que una formulación oftálmica, gotas para los oídos, gotas para los ojos están dentro del ámbito de esta invención. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar administración controlada de un compuesto al cuerpo. Tales formas posológicas se pueden hacer disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado. También se pueden usar potenciadores de absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar o bien proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en un matriz polimérica o gel.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía tópica, tal como directamente al ojo, por ejemplo, como un colirio o pomada oftálmica. Las gotas para los ojos típicamente comprenden una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la invención y un soporte capaz de aplicarse con seguridad a un ojo. Por ejemplo, las gotas para los ojos están en forma de una solución isotónica, y el pH de la solución se ajusta de modo que no hay irritación del ojo. En muchos casos, la barrera epitelial interfiere con la penetración de moléculas en el ojo. Por tanto, los fármacos oftálmicos más actualmente usados se suplementan con alguna forma de potenciador de penetración. Estos potenciadores de penetración funcionan aflojando las uniones estrechas de las células endoteliales más superiores (Burstein, 1985, Trans Ophthalmol Soc U K 104(Pt 4): 402-9; Ashtonet al.,1991, J Pharmacol Exp Ther 259(2): 719-24; Greenet al.,1971, Am J Ophthalmol 72(5): 897-905). El potenciador de penetración más comúnmente usado es cloruro de benzalconio (Tanget al.,1994, J Pharm Sci 83(1): 85-90; Burstein et al., 1980, Invest Ophthalmol Vis Sci 19(3): 308-13), que también funciona como conservante contra la contaminación microbiana. Típicamente se añade a una concentración final del 0,01-0,05%.
El término “muestra biológica”, como se usa en el presente documento incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido de una mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.
Terapias de combinación
Dependiendo de la afección, o enfermedad, particular que se va a tratar, se pueden administrar agentes terapéuticos adicionales, que normalmente se administran para tratar esa afección, en combinación con los compuestos y composiciones de esta invención. Como se usa en el presente documento, los agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar una enfermedad, o afección, particular, se conocen como “apropiados para la enfermedad, o afección, que se trata”.
En ciertas formas de realización, un compuesto proporcionado, o composición del mismo, se administra en combinación con otro agente terapéutico.
Un agente terapéutico adicional se puede administrar por separado de una terapia de combinación de combinación proporcionada, como parte de una pauta posológica múltiple. Alternativamente, esos agentes pueden ser parte de una única forma posológica, mezclados junto con un compuesto de esta invención en una única composición. Si se administra como parte de una pauta posológica múltiple, los dos agentes activos se pueden presentar simultánea, secuencialmente o en un periodo de tiempo uno del otro.
Como se usa en el presente documento, el término “combinación”, “combinada” y términos relacionados se refiere a la administración simultánea o secuencial de agentes terapéuticos según esta invención. Por ejemplo, una combinación de la presente invención se puede administrar con otro agente terapéutico simultánea o secuencialmente en formas posológicas unitarias separadas o juntos en una única forma posológica unitaria.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será más de la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. Preferiblemente la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones actualmente divulgadas variará desde aproximadamente el 50% al 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente terapéuticamente activo.
En una forma de realización, la presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmulaIy uno o más agentes terapéuticos adicionales. El agente terapéutico se puede administrar junto con el compuesto de fórmulaI, o se puede administrar antes de o después de la administración de un compuesto de fórmulaI. Los agentes terapéuticos adecuados se describen en más detalle a continuación. En ciertas formas de realización un compuesto de fórmulaIse puede administrar hasta 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 13 horas, 14 horas, 15 horas, 16 horas, 17 horas, o 18 horas antes del agente terapéutico. En otras formas de realización, un compuesto de fórmulaIse puede administrar hasta 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 13 horas, 14 horas, 15 horas, 16 horas, 17 horas, o 18 horas después del agente terapéutico.
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un método de tratar un trastorno descrito en el presente documento, que comprende administrar un compuesto proporcionado o una composición del mismo, en combinación con un agente terapéutico adicional. En algunas formas de realización, el terapéutico adicional es el tratamiento de referencia del trastorno que se trata.
Como se usa en el presente documento el término “tratamiento de referencia” se refiere al tratamiento que está aceptado por los expertos médicos como un tratamiento apropiado para un cierto tipo de enfermedad y que es muy usado por los profesionales sanitarios. También conocido como la mejor práctica, tratamiento médico de referencia, y terapia de referencia. Un experto en la materia reconocería el protocolo de tratamiento del tratamiento de referencia para el tratamiento de los trastornos descritos en el presente documento.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un método de tratar una enfermedad, trastorno o afección inflamatoria administrando a un paciente en necesidad de ello un compuesto de fórmulaIy uno o más agentes terapéuticos adicionales. Tales agentes terapéuticos adicionales pueden ser moléculas pequeñas o agentes biológicos recombinantes e incluyen, por ejemplo, agentes antiinflamatorios seleccionados de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tal como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, etodolaco (Lodine®) y celecoxib, colchicina (Colcrys®), corticosteroides tal como prednisona, prednisolona, metilprednisolona, hidrocortisona, y similares metotrexato (Rheumatrex®), agentes "anti-TNF" tal como etanercept (Enbrel®), infliximab (Remicade®), golimumab (Simponi®), certolizumab pegol (Cimzia®) y adalimumab (Humira®), agentes "anti-IL-1" tal como anakinra (Kineret®) y rilonacept (Arcalyst®), canakinumab (Ilaris®), inhibidores anti-Jak tal como tofacitinib, anticuerpos tal como rituximab (Rituxan®), agentes "anti-células T" tal como abatacept (Orencia®), o agentes "anti-IL-6" tal como tocilizumab (Actemra®), diclofenaco, cortisona, ácido hialurónico (Synvisc® o Hyalgan®).
En algunas formas de realización, la presente invención proporciona un método de tratar conjuntivitis alérgica en un paciente en necesidad de ello que comprende administrar a un paciente un compuesto proporcionado o composición del mismo en combinación con un agente terapéutico adicional útil para tratar alergia o al menos un síntoma relacionado con alergia. En algunas formas de realización, el agente terapéutico adicional es un antihistamínico. En algunas formas de realización, el antihistamínico se selecciona de fexofenadina (Allegra), terfenadina (Seldane), triprolidina (Zymine), bromfeniramina (Lodrane), clorfeniramina (Chlor-Trimeton), cetiricina, difenhidramina, carbinoxamina, prometacina, loratedina (Claritin), desloratadina (Clarinex), cetiricina (Zyrtec), clemastina (Allerhist), levocetiricina (Xyzal), o hidroxicina (Atarax).
En algunas formas de realización, el agente terapéutico adicional es un agente antialérgico. Tales agentes antialérgicos se conocen bien en la técnica e incluyen espráis nasales, gotas para los ojos, descongestionantes nasales antiinflamatorios (por ejemplo, oximetazolina, fenilefrina, o pseudoefrina), e inmunoterapia (por ejemplo, inyecciones contra la alergia). Tales agentes incluyen inhibidores de células cebadas (por ejemplo, cromolín sódico) e inhibidores de leucotrienos (por ejemplo, Singulair). En algunas formas de realización, el agente terapéutico adicional es cetiricina (por ejemplo, Zerviate, una solución oftálmica de cetiricina).
En algunas formas de realización, el segundo agente terapéutico es un inhibidor de leucotrienos, fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), esteroide, inhibidor de tirosina quinasas, inhibidor de receptores quinasas, modulador de la familia de receptores nucleares de factor de transcripción, inhibidor de HSP90, agonista del receptor de adenosina (A2A), fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad (DMARD), inhibidor de fosfodiesterasa (PDE), inhibidor de elastasa de neutrófilos, modulador de la quinasa Axl, o combinaciones de los mismos.
En algunas formas de realización, el segundo agente terapéutico es un inhibidor de leucotrienos. En algunas formas de realización, el inhibidor de leucotrienos es montelukast, zafirlukast, pranlukast, zileuton, o combinaciones de los mismos.
En algunas formas de realización, el segundo agente terapéutico es un AINE. En algunas formas de realización, el AINE es ácido acetilsalicílico, diflunisal, salsalato, ibuprofeno, dexibuprofeno, naioxeno, fenoprofeno, ketoprofeno, dexketoprofeno, flurbiprofeno, oxaprozina, loxoprofeno, indometacina, tolmetina, sulindaco, etodolaco, ketorolaco, diclofenaco, aceclofenaco, nabumetona, piroxicam, meloxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam, fenilbutazona, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido tolfenámico, celecoxib o combinaciones de los mismos.
En algunas formas de realización, el segundo agente terapéutico es un esteroide. En algunas formas de realización, el esteroide es prednisona, prednisolona, metilprednisolona, triamcinolona, betametasona, dexametasona, y profármacos de los mismos.
En algunas formas de realización, el segundo agente terapéutico es un inhibidor de tirosina quinasas. En algunas formas de realización, el inhibidor de tirosina quinasas es un inhibidor de las siguientes quinasas, incluyendo, entre otras, JAK, Syk, JNK/SAPK, MAPK, PI-3K, o Ripk2. En algunas formas de realización, el inhibidor de tirosina quinasas es ruxolitinib, tofacitinib, oclactinib, filgotinib, ganotinib, lestaurtinib, momelotinib, pacritinib, upadacitinib, peficitinib, fedratinib, bentamapimod, D-JNKI-1 (XG-102, AM-111), ponatinib, WEHI-345, OD36, GSK583, idelalisib, copanlisib, taselisib, duvelisib, alpelisib, umbralisib, dactolisib, CUDC-907, entospletinib, fostamatinib, o combinaciones de los mismos.
En algunas formas de realización, el segundo agente terapéutico es un inhibidor de receptores quinasas, incluyendo entre otros, un inhibidor de EGFR o HER2. En algunas formas de realización, el inhibidor de receptores quinasas es gefitinib, erlotinib, neratinib, lapatinib, cetuximab, panitumumab, vandetanib, necitumumab, osimertinib, trastuzumab, neratinib, lapatinib, pertuzumab, o combinaciones de los mismos.
En algunas formas de realización, el segundo agente terapéutico es un modulador de la familia de receptores nucleares de factores de transcripción, incluyendo, entre otros, e inhibidor de PPAR, RXR, FXR, o LXR. En algunas formas de realización, el inhibidor es pioglitazona, bexarotena, ácido obeticólico, ácido ursodesoxicólico, fexaramina, hipocolamida, o combinaciones de los mismos.
En algunas formas de realización, el segundo agente terapéutico es un inhibidor de Hsp90. En algunas formas de realización, el inhibidor de Hsp90 es ganetespib, 17-AAG (17-alilaminogeldanamicina, NSC330507), 17-DMAG (17-dimetilaminoetilamino-17-demetoxi-geldanamicina, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010, o combinaciones de los mismos.
En algunas formas de realización, el segundo agente terapéutico es un agonista del receptor de adenosina (A2A). En algunas formas de realización, el agonista del receptor de adenosina, entre otros, se divulga en el documento US 9.067.963. En algunas formas de realización, el agonista del receptor de adenosina es LNC-3050, LNC-3015, LNC-3047, LNC-3052, o combinaciones de los mismos.
En algunas formas de realización, el segundo agente terapéutico es fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad (DMARD). En algunas formas de realización, el DMARD es, entre otros, tocilizumab, certolizumab, etanercept, adalimumab, anakinra, abatacept, infliximab, rituximab, golimumab, uteskinumab, o combinaciones de los mismos.
En algunas formas de realización, el segundo agente terapéutico es un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE). En algunas formas de realización, el inhibidor de fosfodiesterasa es apremilast, crisaborol, piclimilast, drotaverina, ibudulast, roflumilast, sildenafil, tadalafil, vardenafil, o combinaciones de los mismos.
En algunas formas de realización, el segundo agente terapéutico es un inhibidor de elastasa de neutrófilos. En algunas formas de realización, el inhibidor de elastasa de neutrófilos es, entre otros, sivelestat.
En algunas formas de realización, el segundo agente terapéutico es un modulador de la quinasa Axl. En algunas formas de realización, el modulador de la quinasa Axl es bemcentinib (BGB324 o R428), TP-0903, LY2801653, amuvatinib (MP-470), bosutinib (SKI-606), MGCD 265, ASP2215, cabozantinib (XL184), foretinib (GSK1363089/XL880), o SGI-7079. En algunas formas de realización, el modulador de la quinasa Axl es un anticuerpo monoclonal que se dirige a AXL (por ejemplo, YW327.6S2) o un receptor señuelo de<a>X<l>, por ejemplo, GL2I.T), o glesatinib, merestinib, o un inhibidor dual de Flt3-Axl tal como gilteritinib.
Todas las características de cada uno de los aspectos de la invención aplican a todos los otros aspectosmutatis mutandis.
Con el fin de que la invención descrita en el presente documento se entienda más completamente, se exponen los siguientes ejemplos. Se debe entender que estos ejemplos son para fines ilustrativos solo y no se deben interpretar como que limitan esta invención en modo alguno.
Ejemplificación
Como se representa en los ejemplos posteriores, en ciertas formas de realización ejemplares, los compuestos se preparan según los siguientes procedimientos generales. Se apreciará que, aunque los métodos generales representan la síntesis de ciertos compuestos de la presente invención, los siguientes métodos generales, y otros métodos que conoce el experto en la materia, se pueden aplicar a todos los compuestos y subclases y especies de cada uno de estos compuestos, como se describe en el presente documento.
Procedimientos generales
Los patrones de difracción de polvo de rayos X se recogieron en uno de dos instrumentos, o un difractómetro Bruker AXS C2 GADDS o un difractómetro Bruker AXS D8 Advance.
Para los patrones de difracción de polvo de rayos X recogidos en un difractómetro Bruker AXS C2 GADDS, se usaron los siguientes parámetros. Los patrones de difracción de polvo de rayos X se recogieron con el uso de radiación de Cu Ka (40 kV, 40 mA), fase XYZ automatizada, videomicroscopio laser para posicionamiento de automuestreo y un detector de área bidimensional HiStar. La óptica de los rayos X incluía un único espejo multicapa Gobel acoplado con un colimador de agujerito de 0,3 mm. El instrumento se comprueba para realización usando un estándar Corundum certificado (NIST 1976). La divergencia del haz (por ejemplo, el tamaño eficaz del haz de rayos X en la muestra) fue aproximadamente 4 mm. Se empleó un modo de barrido continuo 0-0 con una distancia muestra-detector de 20 cm que da un intervalo 20 eficaz de 3,2°-29,7°. Típicamente, la muestra se expondría al haz de rayos X durante 120 segundos. El software usado para la recogida de datos fue GADDS para XP/20004.1.43 y los datos se analizaron y presentaron usando Diffrac Plus EVA v15.0.0.0.
Condiciones ambientales: Las muestras corridas en condiciones ambientales se prepararon como especímenes de placa plana usando polvo como se recibe sin moler. Aproximadamente 1-2 mg de la muestra se comprimió ligeramente en un portaobjetos de vidrio para obtener una superficie plana.Condiciones no ambientales:Las muestras corridas en condiciones no ambientales se montaron en una oblea de silicio con un compuesto conductor del calor. La muestra se calentó después a la temperatura apropiada a 20°C/min y posteriormente se mantuvo isotérmicamente durante 1 minuto antes de iniciar la recogida de datos.
Para los patrones de difracción de polvo de rayos X recogidos en un difractómetro Bruker AXS D8 Advance, se usaron los siguientes parámetros. Los patrones de difracción de polvo de rayos X se recogieron usando radiación de Cu Ka (40 kV, 40 mA), goniómetro 0-20, y divergencia de V4 y aberturas receptoras, un monocromador de Ge y un detector Lynxeye. El instrumento se comprueba para realización usando un estándar Corundum certificado (NIST 1976). El software usado para la recogida de datos fue Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1 y los datos se analizaron y presentaron usando Diffrac Plus EVA v15.0.0.0. Las muestras se corrieron en condiciones ambientales como especímenes de placa plana usando el polvo como se recibe. La muestra se empaquetó suavemente en una cavidad cortada en una oblea de silicio pulida, de fondo cero (510). La muestra se rotó en su propio plano durante el análisis. Los detalles de la recogida de datos son: A) un intervalo angular: de 2 a 42°C 20; B) un tamaño de paso: 0,05° 20; y C) un tiempo de recogida: 0,5 s/paso.
Los espectros de resonancia magnética nuclear de protones (1H RMN) se recogieron en un instrumento Bruker 400 MHz equipado con un automuestreador y controlado por una consola DRX-400. Los experimentos automatizados se adquirieron usando ICON-NMR v4.0.7 corriendo con Topspin v1.3 usando los experimentos cargados en Bruker estándar. Para espectroscopía no rutinaria, los datos se adquirieron mediante el uso de Topspin solo. Las muestras se prepararon en DMSO-d6, a menos que se manifieste otra cosa. El análisis fuera de línea se llevó a cabo usando ACD Spectrus Processor 2014.
Los datos de calorimetría diferencial de barrido (DSC) se recogieron en un TA Instruments Q2000 equipado con un automuestreador de 50 posiciones. La calibración para la capacidad térmica se llevó a cabo usando zafiro y la calibración para energía y temperatura se llevó a cabo usando indio certificado. Típicamente, 0,5-3 mg de cada muestra, en un recipiente de aluminio con agujerito, se calentó a 10°C/min de 25°C a 300°C. Se mantuvo una purga de nitrógeno anhidro a 50 ml/min sobre la muestra. Se llevó a cabo DSC de temperatura modulada usando una velocidad de calentamiento subyacente de 2°C/min y parámetros de modulación de temperatura de ± 0,318°C (amplitud) cada 60 segundos (periodo). El software de control del instrumento fue Advantage for Q Series v2.8.0.394 y Thermal Advantage v5.5.3 y los datos se analizaron usando Universal Analysis v4.5A.
Los datos del análisis termogravimétrico (TGA) se recogieron en un TA Instruments Q500 TGA, equipado con un automuestreador de 16 posiciones. La temperatura del instrumento se calibró usando alumel y níquel certificados. Típicamente, 5-10 mg de cada muestra se cargó en un recipiente de DSC de aluminio pretarado y se calentó a 10°C/min desde temperatura ambiente a 350°C. Se mantuvo una purga de nitrógeno anhidro a 60 ml/min sobre la muestra. El software de control del instrumento fue Advantage for Q Series v2.5.0.256 y Thermal Advantage v5.5.3 y los datos se analizaron usando Universal Analysis v4.5A.
Ejemplo A - Preparación general del compuesto A
CompuestoA
El compuesto del título se preparó según las etapas e intermedios (por ejemplo, esquema 1) descritos a continuación y en la publicación '500.
Etapa 1: Síntesis del intermedio A-1
A un matraz de fondeo redondeado de 2 l se cargaron etanol (220 ml) y piridina (31 g, 392 mmol) y la solución resultante se agitó a velocidad moderada de agitación en nitrógeno. A esta solución se añadió bromopiruvato de etilo (76,6 g, 354 mmol) en una corriente lenta, continua. La mezcla de reacción se dejó agitar a 65 ± 5°C durante 2 horas.
Etapa 2: Síntesis del intermedio A-2
Tras completar el tiempo de agitación de 2 horas en el ejemplo 1, la mezcla de reacción se enfrió lentamente a 18-22°C. El matraz se purgó al vacío tres veces, momento en el que se añadió 2-amino-5-cloro-benzaldehído (ACB) (50,0 g, 321 mmol) directamente al matraz de reacción como un sólido usando un embudo de plástico largo. Se añadió piridina (64,0 g, 809 mmol) seguido por un enjuague con EtOH (10 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 80 ± 3°C en nitrógeno durante aproximadamente 16 horas (durante la noche) momento en el que un análisis de HPLC indicó que la reacción se había completado de forma eficaz.
Etapa 3: Síntesis del intermedio A-3
La mezcla de reacción del ejemplo 2 se enfrió a aproximadamente 70°C y se añadió morfolina (76,0 g, 873 mmol) al matraz de reacción de 2 l usando un embudo de adición. La mezcla de reacción se calentó a 80 ± 2°C durante aproximadamente 2,5 horas momento en el que la reacción se consideró completa por análisis de HPLC (el % de área de A-3 deja de aumentar). La mezcla de reacción se enfrió a 10-15°C durante la extinción, tratamiento final y aislamiento.
Etapa 4: Aislamiento del intermedio A-3
Al matraz de reacción de 2 l se cargó agua (600 g) usando el embudo de adición durante 30-60 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 15°C ajustando la velocidad de adición y usando un baño de refrigeración. La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos adicionales a 10-15°C después el A-3 crudo se aisló por filtración usando un embudo Buchner. La torta se lavó con agua (100 ml * 4) cada vez permitiendo que agua se filtrara a través de la torta antes de aplicar vacío. La torta se secó al aire para proporcionar A-3 crudo como un sólido marrón casi seco. La torta se devolvió al matraz de reacción de 2 l y se añadieron heptano (350 ml) y EtOH (170 ml) y la mezcla se calentó a 70 ± 3°C durante 30-60 minutos. La suspensión se enfrió a 0-5°C y se aisló por filtración al vacío. El A-3 se secó en un horno de secado al vacío y 35 ± 3°C durante la noche (16-18 horas) para proporcionar A-3 como un sólido verde oscuro.
Etapa 5: Síntesis del compuesto A
A un matraz de fondo redondeado de 2 l se cargó cloruro de metilmagnesio (200 ml de solución 3,0 M en THF, 600 mmol). La solución se enfrió a 0-5°C usando un baño de hielo.
Un matraz de 500 ml (agitación magnética) se cargó con 22,8 gramos de A-3 del ejemplo 4 y THF (365 ml), se agitó para disolver después se transfirió a un embudo de adición sobre el matraz de reacción de 2 l. La solución de A-3 se añadió gota a gota al matraz de reacción durante 5,75 horas, manteniendo la temperatura del matraz de reacción entre 0-5°C a lo largo de la adición. Al final de la adición el contenido del matraz se agitó durante 15 minutos adicionales a 0-5°C después el baño de refrigeración se retiró y la reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente.
El matraz se enfrió en un baño de hielo y la mezcla de reacción se extinguió cuidadosamente añadiendo EtOH (39,5 g, 857 mmol) gota a gota a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 15°C durante el curso de la adición. Una solución acuosa de NH4Cl (84,7 g de NH4Cl en 415 ml de agua) se añadió después cuidadosamente y la mezcla se agitó a agitación moderada durante aproximadamente 30 minutos después se transfirió a un embudo separador para dejar que las fases se separaran. Había sólidos presentes en la fase acuosa por tanto se añadió HOAc (12,5 g) y el contenido se dio vueltas suavemente para obtener una fase acuosa inferior casi homogénea. La fase acuosa inferior se transfirió de vuelta al matraz de reacción de 2 l y se agitó a agitación moderada con 2-metilTHF (50 ml) durante aproximadamente 15 minutos. La fase orgánica superior original se redujo en volumen a aproximadamente 40 ml usando un evaporador rotatorio a < 40°C y vacío según fuese necesario. Las fases en el embudo separador se separaron y la fase de 2-MeTHF superior combinada con el residuo producto, se transfirió a un matraz de 500 ml y se destiló al vacío hasta un volumen aproximado de 25 ml. A este residuo se añadió 2-MeTHF (50 ml) y se destiló hasta un volumen aproximado de 50 ml. La solución de compuesto A crudo se diluyó con 2-MeTHF (125 ml), se enfrió a 5-10°C y se añadió lentamente H2SO42 M (ac) (250 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos según se dejó que la temperatura volviera a temperatura ambiente. Se cargó heptano (40 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos adicionales después se transfirió a un embudo separador y se dejó que se separan las fases. La fase de producto acuosa inferior se extrajo con heptano adicional (35 ml) después la fase acuosa inferior se transfirió a un matraz de reacción de 1 l equipado con un agitador mecánico y la mezcla se enfrió a 5-10°C. Las fases orgánicas combinadas se desecharon. Se preparó una solución de NaOH (ac) al 25% (NaOH, 47 g, agua, 200 ml) y se añadió lentamente al matraz de reacción de 1l para llevar el pH a un intervalo de 6,5-8,5.
Se añadió EtOAc (250 ml) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se transfirió a un embudo separador y la fase inferior se desechó. La fase orgánica superior se lavó con salmuera (25 ml) después la fase de producto orgánica superior se redujo en volumen en un evaporador rotatorio para obtener el compuesto A crudo como un aceite oscuro que solidificó en unos pocos minutos. El compuesto A crudo se disolvió en EtOAc (20 ml) y se filtró a través de un tapón de gel de sílice (23 g) eluyendo con heptano/EtOAc 3/1 hasta que todo el compuesto A eluyó (aproximadamente 420 ml requeridos) para eliminar la mayoría del color oscuro del compuesto A. El solvente se eliminó al vacío para proporcionar 14,7 g de compuesto A como un sólido tostado. El compuesto A se absorbió en EtOAc (25 ml) y se eluyó a través de una columna de gel de sílice (72 g) usando un gradiente de fase móvil de heptano/EtOAc 7/1 a heptano/EtOAc 3/1 (1400 ml total). Las fracciones se solvente que contenían el compuesto A se limpiaron, el compuesto A se diluyó con EtOAc (120 ml) y se agitó en un matraz con carbono decolorizante Darco G-60 (4,0 g) durante aproximadamente 1 hora. La mezcla se filtró a través de celite usando un embudo ajustado, enjuagando la torta con EtOAc (3 * 15 ml). Los filtrados combinados se lavaron en un evaporador rotatorio y el compuesto A se disolvió en heptano (160 ml)/EtOAc (16 ml) a 76°C. La solución homogénea se enfrió lentamente a 0-5°C, se mantuvo durante 2 horas después el compuesto A se aisló por filtración. Después de secar en un horno de vacío durante 5 horas a 35°C a mejor vacío, el compuesto A se obtuvo como un sólido blanco. Pureza por HPLC: 100% (AUC).
Ejemplo 1 - Preparación de las formas de base libre A y B del compuesto A
Compuesto A
El compuesto A se preparó según el método descrito en detalle en los ejemplos 1-5 de la publicación '500.
Forma A del compuesto A
La forma A del compuestoAse preparó como sigue.
El compuesto A se disolvió en diclorometano (DCM, 15 ml). La solución transparente se trató con heptano (130 ml) en condiciones ambiente. El sólido obtenido se filtró y se secó al aire.
La caracterización del material resultante demostró una forma A cristalina no solvatada, no higroscópica.
La tabla 1, anterior, se reproduce a continuación y expone los picos de difracción de rayos X observados para la forma A del compuesto A.
Tabla 1 - Posi i n l i XRPD r l f rm A l compuesto A
1 En esta y todas las tables posteriores,
la posición29está en ± 0,2
La figura 1 representa un patrón de XRPD de la forma A del compuesto A.
La figura 2 representa un termograma de DSC y trazo de TGA de la forma A del compuesto A.
Forma B del compuesto A
La forma B del compuesto A se preparó como sigue.
La forma A (obtenida como se describe inmediatamente antes) se trató con una solución premezclada de alcohol isopropílico:ciclohexano (700 jl:7 ml) en condiciones ambiente. La muestra se calentó a y agitó a 75°C durante 5 minutos. La solución se enfrió después a 5°C a una velocidad de 0,3°C por minuto. Después de agitar a 5°C durante aprox. 12 horas, una alícuota se analizó por XRPD. Se obtuvo la forma A. Se añadieron semillas de la forma B (AB-1324-09-29) a la muestra. La muestra se agitó a 5°C durante 4 días y se analizó por XRPD después de filtración. La caracterización del material resultante demostró una forma B cristalina no solvatada, ligeramente higroscópica. La tabla 2, anterior, se reproduce a continuación y expone los picos de difracción de rayos X observados para la forma B del compuesto A.
Tabla 2 - Posi i n l i XRPD r l f rm B l compuesto A
1 En esta y todas las tables posteriores,
la posición 29 está en ± 0,2
La figura 3 representa un patrón de XRPD de la forma B del compuestoA.
La figura 4 representa un termograma de DSC y trazo de TGA de la forma B del compuesto A.
Suspensiones competitivas de base libre:
Este conjunto de experimentos se realizó usando varios solventes y combinaciones de solventes. Se realizaron experimentos de siembra cruzada sobre una gama de temperaturas para ayudar a definir la relación entre las formas A y B.
Procedimiento: Se realizaron veintiún experimentos de siembra cruzada añadiendo cantidades iguales de formas A y B (peso/peso, total de 25 mg). La mezcla se dispersó en solvente/sistema determinado (aprox. 5 vol. 125 j l) a temperatura ambiente, después se maduró a una temperatura específica (5°C, 25°C, o 50°C) durante 72 h. Los sólidos se filtraron, se secaron al aire y analizaron por XRPD. Después de dos días, las muestras 3 y 15 estaban completamente secas y se añadieron porciones adicionales de sus solventes correspondientes (se añadieron 250 j l a la muestra 3 y 248,6 j l a la muestra 15). Los sólidos obtenidos se caracterizaron por XRPD. Los resultados se muestran a continuación en la tabla 14.
Tabla 14 - Resumen de los resultados obtenidos de suspensiones competitivas
r l f rm A B l m A
* Las muestras estaban secas. Se añadió solvente adicional
Las suspensiones competitivas de las dos formas anhidras (forma A & forma B) mostraron que la forma B era la forma más estable en las condiciones investigadas. No obstante, la forma A es estable una vez aislada. La predominancia de una forma particular es dependiente del solvente y la temperatura. La temperatura de transición entre la forma A y la forma B está por debajo de 50°C, que significa que con el fin de aislar una forma particular se tiene que desarrollar y seguir un método específico.
A 5°C, la mayoría de las muestras se habían convertido a la forma B. La muestra de ciclohexano permaneció una mezcla de forma A y forma B. A 25°C, todas las muestras se habían convertido a la forma B. A 50°C, la mayoría de las muestras se había convertido a la forma B. La muestra del experimento de acetona:agua al 10% permaneció una mezcla de forma A y forma B. La muestra de tolueno se había convertido a forma A. Un aspecto a considerar es que las muestras se analizaron después de 3 días de incubación a temperaturas específicas. La incubación prolongada parecía favorecer la formación de la forma B, lo que sugiere que la formación de la forma B está impulsada por un factor cinético, que a su vez significa que el tiempo de espera es un parámetro importante a considerar durante el desarrollo de la cristalización. Una relación monotrópica o enantiotrópica entre las dos formas podría no establecerse. Si cualquiera de la forma A pura o forma B pura se aísla del experimento, la forma permanecerá estable y no se convertirá a la otra. Sin embargo, si la forma A se deja en medio solvente durante un periodo de incubación largo, se convertirá a la forma B.
Ejemplo 2 - Preparación de las formas A y B del compuesto 1
Forma A del compuesto 1
La forma A del compuesto 1 se preparó como sigue.
El compuesto A se disolvió en EtOH (10 vol., 500 j l ) en condiciones ambiente. La solución se calentó a 50°C, después se trató con ácido metanosulfónico (1,0 mol eq. añadido como una solución madre en THF, 1 M). Se aplicó una rampa de enfriamiento de 50°C a 5°C a 0,1°C/min. Después de 20 horas, la solución se trató con antisolvente (TBME, 4 ml) en condiciones ambiente. Si no se obtuvo sólido tras el enfriamiento, entonces las soluciones de antisolvente se filtraron, se secaron al aire y el sólido obtenido se analizó adicionalmente por las técnicas apropiadas.
La caracterización del material resultante demostró una forma A cristalina no hidratada.
La tabla 3, anterior, se reproduce a continuación y expone los picos de difracción de rayos X observados para la forma A del compuesto 1.
Tabla 3 - P i i n i XRPD l f rm A l ompuesto 1
1 En esta y todas las tables posteriores,
la posición29está en ± 0,2
La figura 5 representa un patrón de XRPD de la forma A del compuesto 1.
La figura 6 representa un termograma de DSC y trazo de TGA de la forma A del compuesto 1.
Forma B del compuesto 1
La forma B del compuesto1se preparó como sigue.
El compuesto A se disolvió en EtOH (10 vol., 500 |jl) en condiciones ambiente. La solución se trató con ácido metanosulfónico (1,0 mol eq. añadido como una solución madre en THF, 1 M) en condiciones ambiente. Se aplicó una rampa de enfriamiento de 50°C a 5°C a 0,1°C/min. Después de 20 horas, los sólidos obtenidos se filtraron, secaron al aire y analizaron por XRPD. Las soluciones se trataron con antisolvente (TBME, 4 ml) en condiciones ambiente. Después de agitar 48 h en condiciones ambiente el sólido obtenido se filtró, se secón al aire y se analizó por las técnicas apropiadas.
La caracterización del material resultante demostró una forma B cristalina posiblemente hidratada, ligeramente higroscópica.
La tabla 4, anterior, se reproduce a continuación y expone los picos de difracción de rayos X observados para la forma B del compuesto 1.
Tabla 4 - Po i i n i XRPD l f rm B l ompuesto 1
1 En esta y todas las tables posteriores,
la posición29está en ± 0,2
La figura 7 representa un patrón de XRPD de la forma B del compuesto 1.
La figura 8 representa un termograma de DSC y trazo de TGA de la forma B del compuesto 1.
Ejemplo 3 - Preparación de las formas A y B del compuesto 2
Forma A del compuesto 2
La forma A del compuesto 2 se preparó como sigue.
El compuesto A se disolvió en EtOH (10 vol., 500 j l ) en condiciones ambiente. La solución se calentó a 50°C, después se trató con ácido bencenosulfónico (1,0 mol eq. añadido como una solución madre en THF, 1 M). Se aplicó una rampa de enfriamiento de 50°C a 5°C a 0,1°C/min. Después de 20 horas, la solución se trató con antisolvente (TBME, 4 ml) en condiciones ambiente. Si no se obtuvo sólido tras el enfriamiento, entonces las soluciones de antisolvente se filtraron, se secaron al aire y el sólido obtenido se analizó adicionalmente por las técnicas apropiadas.
La caracterización del material resultante demostró una forma A cristalina no hidratada, ligeramente higroscópica. La tabla 5, anterior, se reproduce a continuación y expone los picos de difracción de rayos X observados para la forma A del compuesto 2.
Tabla 5 - Posi i n l i XRPD r l f rm A l compuesto 2
1 En esta y todas las tables posteriores,
la posición29está en ± 0,2
La figura 9 representa un patrón de XRPD de la forma A del compuesto 2.
La figura 10 representa un termograma de DSC y trazo de TGA de la forma A del compuesto 2.
Forma B del compuesto 2
La forma B del compuesto 2 se preparó como sigue.
El compuesto A se disolvió en EtOH (10 vol., 500 j l) en condiciones ambiente. Las soluciones se calentaron a 50°C, después se trataron con ácido bencenosulfónico ( l,0 mol eq. añadido como una solución madre en THF, 1 M). Se aplicó una rampa de enfriamiento de 50°C a 5°C a 0,1°C/min. Después de 20 horas, la solución se trató con antisolvente (TBME, 4 ml) en condiciones ambiente. Si no se obtuvo sólido tras el enfriamiento, entonces las soluciones de antisolvente se filtraron, se secaron al aire y el sólido obtenido se analizó adicionalmente por las técnicas apropiadas. Después una alícuota del sólido recuperado se almacenó a 40°C/HR del 75% durante una semana y analizó por XRPD
Solo se realizó análisis de XRPD en este material.
La tabla 6 , anterior, se reproduce a continuación y expone los picos de difracción de rayos X observados para la forma B del compuesto 2.
Tabla 6 - Posi i n l i XRPD r l f rm B l compuesto 2
1 En esta y todas las tables posteriores,
la posición 29 está en ± 0,2
La figura 11 representa un patrón de XRPD de la forma B del compuesto2.
Ejemplo 4 - Preparación de la forma A del compuesto 3
Forma A del compuesto 3
La forma A del compuesto 3 se preparó como sigue.
El compuesto A se disolvió en EtOH (10 vol., 500 j l ) en condiciones ambiente. La solución se calentó a 50°C, después se trató con ácido sulfúrico (1,0 mol eq. añadido como una solución madre en THF, 1 M). Se aplicó una rampa de enfriamiento de 50°C a 5°C a 0,1°C/min. Después de 20 horas, la solución se trató con antisolvente (TBME, 4 ml) en condiciones ambiente. Si no se obtuvo sólido tras el enfriamiento, entonces las soluciones de antisolvente se filtraron, se secaron al aire y el sólido obtenido se analizó adicionalmente por las técnicas apropiadas.
La caracterización del material resultante demostró una forma A no hidratada, ligeramente higroscópica.
La tabla 7, anterior, se reproduce a continuación y expone los picos de difracción de rayos X observados para la forma A del compuesto 3.
Tabla 7 - Posi i n l i XRPD r l f rm A l compuesto 3
1 En esta y todas las tables posteriores,
la posición29está en ± 0,2
La figura 12 representa un patrón de XRPD de la forma A del compuesto 3.
La figura 13 representa un termograma de DSC y trazo de TGA de la forma A del compuesto 3.
Ejemplo 5 - Preparación de la forma A del compuesto 4
Forma A del compuesto 4
La forma A del compuesto 4 se preparó como sigue.
El compuesto A se disolvió en EtOH (10 vol., 500 |jl) en condiciones ambiente. La solución se calentó a 50°C, después se trató con ácido toluenosulfónico (1,0 mol eq. añadido como una solución madre en THF, 1 M). Se aplicó una rampa de enfriamiento de 50°C a 5°C a 0,1°C/min. Después de 20 horas, no se obtuvo sólido y entonces la solución se enfrió adicionalmente a -20°C durante 48 h. No se obtuvo sólido y la solución se dejó evaporar en condiciones ambiente y como resultado se obtuvo una goma. La goma se trató con 500 j l de heptano y se colocó para maduración (50°C/RT) durante 24 h. Se obtuvo un sólido del experimento, y después se filtró, se secó al aire y se analizó adicionalmente por las técnicas apropiadas.
La caracterización del material resultante demostró una forma cristalina y una posible hidratada.
La tabla 8 , anterior, se reproduce a continuación y expone los picos de difracción de rayos X observados para la forma A del compuesto 4.
Tabla 8 - Posi i n l i XRPD r l f rm A l compuesto 4
1 En esta y todas las tables posteriores,
la posición29está en ± 0,2
La figura 14 representa un patrón de XRPD de la forma A del compuesto 4.
La figura 15 representa un termograma de DSC y trazo de TGA de la forma A del compuesto 4.
Ejemplo 6 - Preparación de la forma A del compuesto 5
Forma A del compuesto 5
La forma A del compuesto 5 se preparó como sigue.
El compuesto A se disolvió en EtOH (10 vol., 500 j l ) en condiciones ambiente. La solución se calentó a 50°C, después se trató con ácido clorhídrico (1,0 mol eq. añadido como una solución madre en THF, 1 M). Se aplicó una rampa de enfriamiento de 50°C a 5°C a 0,1°C/min. Después de 20 horas, el sólido obtenido se filtró, secó al aire y analizó adicionalmente por las técnicas apropiadas.
La caracterización del material resultante demostró una forma A cristalina hidratada, ligeramente higroscópica. La tabla 9, anterior, se reproduce a continuación y expone los picos de difracción de rayos X observados para la forma A del compuesto 5.
Tabla 9 - Posi i n l i XRPD r l f rm A l compuesto 5
1 En esta y todas las tables posteriores,
la posición29está en ± 0,2
La figura 16 representa un patrón de XRPD de la forma A del compuesto 5.
La figura 17 representa un termograma de DSC y trazo de TGA de la forma A del compuesto 5.
Ejemplo 7 - Preparación de la forma A del compuesto 6
Forma A del compuesto 6
La forma A del compuesto 6 se preparó como sigue.
El compuesto A se disolvió en EtOH (10 vol., 500 j l ) en condiciones ambiente. La solución se calentó a 50°C, después se trató con ácido oxálico (1,0 mol eq. añadido como una solución madre en THF, 1 M). Se aplicó una rampa de enfriamiento de 50°C a 5°C a 0,1°C/min. Después de 20 horas, no se obtuvo sólido y la solución se enfrió a -20°C durante 48 h. Si no se obtuvo sólido tras el enfriamiento, la solución se trató con antisolvente (TBME, 500 jl). Si no se obtuvo sólido después de 24 h, la solución se dejó evaporar en condiciones ambiente. Se obtuvo un sólido después de 24 h y se analizó por las técnicas apropiadas.
La caracterización del material resultante demostró una forma A cristalina, hidratada.
La tabla 10, anterior, se reproduce a continuación y expone los picos de difracción de rayos X observados para la forma A del compuesto 6.
Tabla 10 - Posi i n l i XRPD r l f rm A el compuesto 6
1 En esta y todas las tables posteriores,
la posición29está en ± 0,2
La figura 18 representa un patrón de XRPD de la forma A del compuesto 6.
La figura 19 representa un termograma de DSC y trazo de TGA de la forma A del compuesto 6.
Ejemplo 8 - Preparación de la forma A del compuesto 7
Forma A del compuesto 7
La forma A del compuesto 7 se preparó como sigue.
El compuesto A se disolvió en EtOH (10 vol., 1 ml) en condiciones ambiente. La solución transparente se trató con ácido fosfórico (1,0 mol eq. añadido como una solución madre en THF, 1 M). Después de la adición del ácido, se obtuvo una solución transparente y se trató con 8 ml del antisolvente determinado (heptano). La muestra se agitó durante la noche. La muestra se filtró, secó al aire en condiciones ambiente y se analizó por las técnicas apropiadas. La caracterización del material resultante demostró una forma A cristalina, no hidratada, ligeramente higroscópica. La tabla 11, anterior, se reproduce a continuación y expone los picos de difracción de rayos X observados para la forma A del compuesto 7.
Tabla 11 - Posi i n l i XRPD r l f rm A el compuesto 7
1 En esta y todas las tables posteriores,
la posición29está en ± 0,2
La figura 20 representa un patrón de XRPD de la forma A del compuesto 7.
La figura 21 representa un termograma de DSC y trazo de TGA de la forma A del compuesto 7.
Ejemplo 9 - Preparación de las formas A y B del compuesto 8
Forma A del compuesto 8
La forma A del compuesto 8 se preparó como sigue.
El compuesto A se disolvió en EtOH (10 vol., 500 j l ) en condiciones ambiente. La solución se calentó a 50°C, después se trató con ácido canforsulfónico (1,0 mol eq. añadido como una solución madre en THF, 1 M). Se aplicó una rampa de enfriamiento de 50°C a 5°C a 0,1°C/min. Después de 20 horas, la solución se trató con antisolvente (TBME, 4 ml) en condiciones ambiente. Si no se obtuvo sólido tras el enfriamiento, entonces las soluciones de antisolvente se filtraron, se secaron al aire y el sólido obtenido se analizó adicionalmente por las técnicas apropiadas.
La caracterización del material resultante demostró una forma A cristalina, anhídrida.
La tabla 12, anterior, se reproduce a continuación y expone los picos de difracción de rayos X observados para la forma A del compuesto 8.
Tabla 12 - Posi i n l i XRPD r l f rm A el compuesto 8
1 En esta y todas las tables posteriores,
la posición29está en ± 0,2
La figura 22 representa un patrón de XRPD de la forma A del compuesto 8.
La figura 23 representa un termograma de DSC y trazo de TGA de la forma A del compuesto 8.
Ejemplo 10 - Preparación de la forma A del compuesto 9
Forma A del compuesto 9
La forma A del compuesto 9 se preparó como sigue.
El compuesto A se disolvió en EtOH (10 vol., 500 j l ) en condiciones ambiente. La solución se calentó a 50°C, después se trató con ácido tartárico (1,0 mol eq. añadido como una solución madre en THF, 1 M). Se aplicó una rampa de enfriamiento de 50°C a 5°C a 0,1°C/min. Después de 20 horas, no se obtuvo sólido y la solución se enfrió a -20°C durante 48 h. Si no se obtuvo sólido tras el enfriamiento, la solución se trató con antisolvente (TBME, 500 jl). Si no se obtuvo sólido después de 24 h, la solución se dejó evaporar en condiciones ambiente. Se obtuvo un sólido después de 24 h y se analizó adicionalmente por las técnicas apropiadas.
La caracterización del material resultante demostró una forma A cristalina, hidratada.
La tabla 13, anterior, se reproduce a continuación y expone los picos de difracción de rayos X observados para la forma A del compuesto 9.
Tabla 13 - Posi i n l i XRPD r l f rm A el compuesto 8
1 En esta y todas las tables posteriores,
la posición 29 está en ± 0,2
La figura 24 representa un patrón de XRPD de la forma A del compuesto 9.
La figura 25 representa un termograma de DSC y trazo de TGA de la forma A del compuesto9.
Ejemplo 11 - Estudios de solubilidad acuosa para los compuestos 1 y 3-8
Los estudios de solubilidad acuosas para los compuestos salinos 1 y 3-8 se determinaron a través de una curva de calibración. Cada uno de los compuestos 1 y 3-8 se prepararon en cinco niveles diferentes de concentración (por ejemplo, 0,25 mM, 0,5 mM, 0,75 mM, 1,0 mM y 2,0 mM) y la curva de calibración para cada sal se derivó tras representar las medidas de respuesta de HPLC frente a las concentraciones de la solución salina.
La determinación de la solubilidad se hizo como sigue. Cada suspensión de sal se hizo añadiendo 50-100 mg de material en una cantidad mínima de agua (0,1-0,2 ml para empezar). Basado en la solubilidad, se añadió material adicional para obtener una suspensión de sal. La suspensión se filtró después a través de un filtro de 0,25 pm y el filtrado se diluyó adicionalmente con agua y la solución salina se analizó por HPLC. La concentración de la solución salina inyectada se calculó con la ecuación lineal y = mx c derivada de las curvas de calibración, refiriéndose Y a la respuesta de HPLC obtenida para la solución salina inyectada. Los resultados se muestran en la tabla 15.
Tabla 15 - Determinaciones de la solubilidad de los com uestos 1 3-8
* El valor de R2 se obtuvo de las curvas de calibración
Como se puede ver, los compuestos 1 y 3-8 son mucho más solubles que el compuesto base libre A, mostrando el compuesto 1 la mayor solubilidad.
Mientras se han descrito un número de formas de realización de esta invención, es aparente que los ejemplos básicos se pueden alterar para proporcionar otras formas de realización que utilizan los compuestos y métodos de esta invención. Por tanto, se apreciará que el ámbito de esta invención se debe definir por las reivindicaciones adjuntas más que por las formas de realización específicas que se han presentado a modo de ejemplo.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuesto 1:
    en donde el compuesto 1 tiene picos en patrón de difracción de polvo de rayos X a aproximadamente 9,3, aproximadamente 16,9, y aproximadamente 26,4 grados 2-theta, y en donde los patrones de difracción de polvo de rayos X se recogen como se describe en la descripción y los patrones de difracción de polvo de rayos X se recogen con el uso de radiación de Cu Ka.
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es un sólido sustancialmente cristalino libre de compuesto 1 amorfo; o: en donde dicho compuesto está sustancialmente libre de impurezas.
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene un XRPD sustancialmente similar al representado en la figura 5.
  4. 4. Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende el compuesto según la reivindicación 1 y un soporte, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  5. 5. Un compuesto según la reivindicación 1 o composición del mismo para uso en un método de tratar una afección en un paciente en la que la toxicidad de aldehidos está implicada en la patogénesis.
  6. 6. El compuesto para uso según la reivindicación 5, dicho uso además comprende administrar al paciente un agente terapéutico adicional.
  7. 7. Un compuesto seleccionado de: Compuesto 2:
    en donde el compuesto 2 tiene picos en su patrón de difracción de polvo de rayos X a aproximadamente 8,4, aproximadamente 14,0, y aproximadamente 25,4 grados 2-theta; Compuesto 3:
    en donde el compuesto 3 tiene picos en su patrón de difracción de polvo de rayos X a aproximadamente 17,2, aproximadamente 23,8, y aproximadamente 25,5 grados 2-theta; Compuesto 7:
    en donde el compuesto 7 tiene picos en su patrón de difracción de polvo de rayos X a aproximadamente 16,8, aproximadamente 24,3, y aproximadamente 27,8 grados 2-theta; o Compuesto 8 :
    en donde el compuesto 8 tiene picos en su patrón de difracción de polvo de rayos X a aproximadamente 7,1, aproximadamente 17,2, y aproximadamente 18,4 grados 2-theta en donde los patrones de difracción de polvo de rayos X se recogen como se describe en la descripción y los patrones de difracción de polvo de rayos X se recogen con el uso de radiación de Cu Ka.
  8. 8. Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto según la reivindicación 7, y un soporte, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  9. 9. Una composición según la reivindicación 8 para uso en un método de tratar una afección en un paciente en la que la toxicidad de aldehidos está implicada en la patogénesis.
  10. 10. El compuesto para uso según la reivindicación 9, que además comprende administrar al paciente un agente terapéutico adicional.
  11. 11. Un método para preparar un compuesto salino de la fórmula X:
    que comprende las etapas de: combinar A:
    con un ácido y opcionalmente un solvente en condiciones para formar un compuesto salino de fórmula X, en donde: (a) el ácido adecuado es ácido metanosulfónico formando de esta manera una sal mesilato del compuesto A y cristalizar dicha sal mesilato al compuesto 1 como se define en la reivindicación 1, (b) el ácido adecuado es ácido bencenosulfónico formando de esta manera una sal besilato del compuesto A y cristalizar dicha sal besilato para formar el compuesto 2 como se define en la reivindicación 7; (c) el ácido adecuado es ácido sulfúrico formando de esta manera una sal sulfato del compuesto A y cristalizar dicha sal sulfato para formar el compuesto 3 como se define en la reivindicación 7; (d) el ácido adecuado es ácido fosfórico formando de esta manera una sal fosfato del compuesto A y cristalizar dicha sal fosfato para formar el compuesto 7 como se define en la reivindicación 7; o (e) el ácido adecuado es ácido canforsulfónico formando de esta manera una sal camsilato del compuesto A y cristalizar dicha sal camsilato para formar el compuesto 8 como se define en la reivindicación 7.
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