ES2967119T3 - Compuestos inhibidores de metaloenzimas - Google Patents

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Christopher Yates
Sammy Shaver
William Hoekstra
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Abstract

Se proporcionan compuestos que tienen actividad moduladora de metaloenzimas y métodos para tratar enfermedades, trastornos o síntomas de los mismos mediados por dichas metaloenzimas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos inhibidores de metaloenzimas
Referencia cruzada a las solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica la prioridad según 35 § 119(e) del U.S.C. de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos n.° de serie 62/440,181, presentada el 29 de diciembre de 2016.
Antecedentes de la invención
La aldosterona es una hormona esteroide secretada por la glándula adrenal que se une al receptor de mineralocorticoide (MR, por sus siglas en inglés) y lo activa. En las células primarias de los túbulos distales y conductos colectores del riñón, la activación del MR produce retención de sodio y agua con excreción de potasio, dando como resultado la expansión del volumen plasmático que aumenta la presión sanguínea (BP, por sus siglas en inglés). El exceso de aldosterona medido en la circulación se denomina aldosteronismo primario (PA, por sus siglas en inglés) y ocurre cuando la producción de aldosterona es desregulada por el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS, por sus siglas en inglés). El PA fue identificado inicialmente en pacientes con adenomas adrenales y la evidencia reciente sugiere un aumento de la prevalencia asociado con la obesidad. El PA es una causa común de hipertensión secundaria y la prevalencia de PA varía de 14-21 % en pacientes con hipertensión resistente (RHTN, por sus siglas en inglés), una afección definida como BP que continúa por encima del objetivo a pesar del uso concurrente de 3 agentes antihipertensivos de diferentes clases que incluyen un agente diurético. Los estudios recientes han mostrado una asociación entre el exceso de aldosterona, RHTN y apnea obstructiva del sueño (OSA, por sus siglas en inglés) que empeora por retención de fluido mediada por aldosterona.
En varios estados patológicos severos se ha observado la sobreproducción local de aldosterona incluso cuando no se observa elevación plasmática significativa. En los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (CHF, por sus siglas en inglés) crónica, los niveles de aldosterona en el tejido cardiaco debilitado son mayores que en el plasma periférico. En modelos de animal de enfermedad renal se propone que la producción local de aldosterona en la corteza renal contribuye a la progresión de la enfermedad. En ambos estados, los niveles locales de aldosterona elevados contribuyen a los efectos nocivos por medio de mecanismos tanto dependientes de MR como independientes de MR, que incluyen la generación de especies reactivas de oxígeno y disfunción endotelial que produce inflamación y estimulación del crecimiento y proliferación celular, y la regulación al alza del depósito de colágeno produce fibrosis.
Los antagonistas de MR, que incluyen espironolactona y eplerenona, se han usado ampliamente para bloquear los efectos de la unión de aldosterona a MR. Con estos agentes en combinación con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE, por sus siglas en inglés) y diuréticos se han demostrado reducciones significativas de la morbilidad y mortalidad de pacientes con insuficiencia cardiaca o infarto de miocardio (pruebas RALES y EPHESUS). Con ambos agentes se observan efectos secundarios que incluyen hiperpotasemia y la espironolactona no selectiva también provoca ginecomastia por modulación no selectiva de los receptores de progesterona y andrógeno. Además, el antagonismo de MR eleva la renina y la aldosterona y por lo tanto se exacerban los efectos de la aldosterona independientes de MR (no genómicos).
A diferencia de los antagonistas de MR, la inhibición de CYP11B2 (aldosterona-sintasa), la enzima clave de la biosíntesis de aldosterona, produciría los efectos beneficiosos del antagonismo de MR sin la acumulación nociva de aldosterona que activa estados inflamatorios y fibróticos independientes de MR. La CYP11B2 es una enzima citocromo P450 mitocondrial que convierte la 11-desoxicorticosterona en aldosterona. La inhibición selectiva de CYP11B2 representa un tratamiento prometedor para las enfermedades relacionadas con aldosterona.
La metaloenzima altamente homóloga CYP11B1 (11 -p-esteroide-hidroxilasa) cataliza la formación del glucocorticoide primario cortisol a partir de 11 -desoxicortisol. Dado el alto grado de homología entre CYP11B2 y CYP11B1 (93 %), el desarrollo de inhibidores selectivos de CYP11B2 ha sido un reto significativo. El inhibidor osilodrostat (LCI-699) se desarrolló como un inhibidor de CYP11B2 para el tratamiento de la hipertensión pero se abandonó debido a su potente inhibición de CYP11B1. Se describen aquí compuestos selectivos que bloquean la producción de aldosterona a través de CYP11B2, sin inhibición de la producción de cortisol a través de CYP11B1.
Los organismos vivos han desarrollado procesos estrechamente regulados que importan metales específicamente, los transportan a sitios de almacenamiento intracelulares y finalmente los transportan a los sitios de uso. Una de las funciones más útiles de los metales como el zinc y el hierro en los sistemas biológicos es permitir la actividad de las metaloenzimas. Las metaloenzimas son enzimas que incorporan iones de metal al sitio activo de la enzima y utilizan el metal como parte del proceso catalítico. Más de un tercio de todas las enzimas caracterizadas son metaloenzimas.
La función de las metaloenzimas es muy dependiente de la presencia del ion de metal en el sitio activo de la enzima. Está bien reconocido que los agentes que se unen al ion de metal del sitio activo desactivándolo reducen drásticamente la actividad de la enzima. La naturaleza utiliza esta misma estrategia para reducir la actividad de ciertas metaloenzimas durante periodos en los que es indeseable la actividad enzimática. Por ejemplo, la proteína TIMP (inhibidor tisular de metaloproteasas) se une al ion zinc en el sitio activo de varias enzimas metaloproteasas de matriz y así detiene la actividad enzimática. La industria farmacéutica ha usado la misma estrategia en el diseño de agentes terapéuticos.
Por ejemplo, los agentes antimicóticos azoles fluconazol y voriconazol contienen un grupo 1 -(1,2,4-triazol) que se une al hierro hemo presente en el sitio activo de la enzima blanco lanosterol desmetilasa, y así desactivan la enzima. Otro ejemplo incluye el grupo ácido hidroxámico enlazante de zinc que ha sido incorporado en la mayoría de los inhibidores publicados de metaloproteinasas de matriz e histona desacetilasas. Otro ejemplo es el grupo ácido carboxílico enlazante de zinc que ha sido incorporado en la mayoría de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina publicados.
En el diseño de inhibidores de metaloenzima clínicamente seguros y eficaces, es deseable el uso de grupos enlazantes de metal apropiados para cualquier blanco e indicación clínica particular. Si se utiliza un grupo enlazante de metal débilmente enlazante, la potencia puede ser subóptima. Por otra parte, si se utiliza un grupo enlazante de metal muy fuertemente enlazante, la selectividad por la enzima blanco contra metaloenzimas relacionadas puede ser subóptima. La falta de selectividad óptima puede ser causa de toxicidad clínica debido a la inhibición indeseable de estas metaloenzimas fuera de blanco. Un ejemplo de tal toxicidad clínica es la inhibición indeseable de enzimas humanas metabolizadoras de fármaco, tales como CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4, con los agentes antimicóticos azoles actualmente disponibles, tales como fluconazol y voriconazol. Se cree que esta inhibición fuera de blanco es causada principalmente por la unión indiscriminada del 1-(1,2,4-triazol) actualmente utilizado al hierro en el sitio activo de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. Otro ejemplo de esto es el dolor articular que se observa en muchas pruebas clínicas de inhibidores de metaloproteinasa de matriz. Se considera que esta toxicidad está relacionada con la inhibición de metaloenzimas fuera de blanco debido a la unión indiscriminada del grupo ácido hidroxámico al zinc en los sitios activos fuera de blanco.
Por lo tanto, la búsqueda de grupos enlazantes de metal que puedan lograr un mejor equilibrio entre potencia y selectividad sigue siendo una meta importante y sería significativa para la creación de agentes y métodos terapéuticos para abordar las necesidades actualmente no satisfechas de tratamiento y prevención de enfermedades, trastornos y síntomas de los mismos.
Pindur, Ulf, Y-S. Kim, Schollmeyer, D. en Cyclization Reactions of 2, 2'-Bis-N-methylindolyl to Potential Protein Kinase C Inhibitors, Heterocycles, 1994, 38(10), 2267-2276 describen que se usó 2,2'-bis-N-metilindolilo (4) como material de partida en la síntesis de algunos indolo[2,3-a]carbazoles (6, 7 y 10a,b). La reacción del bisindolilo (4) con 3,6-dicarboxilato de 1,2,4,5-tetrazina — en el sentido de una reacción de Diels-Alder con demanda inversa de electrones— dio lugar a los piridazino[b]indoles (11b, 11b') como una mezcla aislable de diastereómeros y adicionalmente a un producto (13) reordenado.
El documento WO 2005/111018 A1 se refiere a compuestos de derivados de piridazinona, que son inhibidores de quinasa, en particular inhibidores de la quinasa GSK-1530 (glucógeno sintasa quinasa-3b).
El documento WO 2013/034047 A1 se refiere a compuestos de derivados de benzofurano heterocíclicos sustituidos que son útiles como inhibidores de la polimerasa NS5B del virus de la hepatitis C (VHC), la síntesis de dichos compuestos y el uso de tales compuestos para inhibir la actividad de la polimerasa NS5B del VHC, para tratar o prevenir infecciones por VHC y para inhibir la replicación viral del VHC y/o la producción viral en un sistema basado en células.
El documento WO 2018/118781 A1 describe compuestos de derivados de trifluorometil-oxadiazol que incluyen el compuesto 1-metil-2-[6-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-4-piridazinil]-1H-bencimidazol, y sus estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, N-óxidos y sales, así como composiciones que contienen los compuestos y métodos para controlar enfermedades de las plantas causadas por un patógeno fúngico que comprenden aplicar una cantidad eficaz de dicho compuesto o de dicha composición descrita en el documento.
El documento WO 2012/012478 A1 implica compuestos de análogos de bencimidazol y sus sales farmacéuticamente aceptables. Se dice que los compuestos son eficaces para inhibir selectivamente CYP11B2 y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento o profilaxis de trastornos asociados con niveles elevados de aldosterona, incluidos, pero no limitados a, hipertensión e insuficiencia cardíaca.
Papillon, Julien PN, et al., en Discovery of N-[5-(6-Chloro-3-cyano-1-methyl-1H-indol-2-yl)-pyridin-3-ylmethyl]-ethanesulfonamide, a Cortisol-Sparing CYP11B2 Inhibitor that Lowers Aldosterone in Human Subjects, Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 58(23), 9382-9394 resumen el descubrimiento, la farmacocinética y los datos farmacodinámicos en especies preclínicas y seres humanos del inhibidor 8 de CYP11B2.
Meredith, E. L., et al., en Discovery and in vivo evaluation of potent dual CYP11B2 (Aldosterone Synthase) and CYP11B1 inhibitors, Ac S Medicinal Chemistry Letters, 2013, 4(12), 1203-1207 implican una serie de inhibidores derivados de imidazol, incluido el candidato clínico 7n, que se han identificado mediante estudios de diseño y relación estructura-actividad tanto in vitro como in vivo. Se informó de que el compuesto 7n es un inhibidor de la 11 p-hidroxilasa (CYP11B1), que es responsable de la producción de cortisol. La inhibición de CYP11B1 se está evaluando en estudios clínicos para el tratamiento potencial de enfermedades por hipercortisol como el síndrome de Cushing.
El documento WO 2009/156462 A2 proporciona compuestos orgánicos de derivados de 2-piridin-3-il-1 H-indol, métodos de uso y composiciones farmacéuticas de los mismos. Los compuestos se pueden usar, por ejemplo, como moduladores de la aldosterona sintasa o inhibidores de la síntesis de aldosterona.
El documento US 2008/255085 A1 describe derivados de imidazo [4,5-b] piridina como una base o una sal, solvato o solvato de sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, procesos para su preparación, intermedios utilizados en los mismos, formulaciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y el uso de dichos compuestos en terapia, incluso como inhibidores de la glucógeno sintasa quinasa 3 para su uso en el tratamiento de demencia y trastornos neurodegenerativos.
Hoyt, Scott B., et al., en Discovery of benzimidazole CYP11B2 inhibitors with in vivo activity in rhesus monkeys, ACS Medicinal Chemistry Letters, 2015, 6(5), 573-578 informan del descubrimiento de una serie de bencimidazoles inhibidores de CYP11B2. Los estudios de optimización de avance y acierto identificaron compuestos como el 32, que muestra inhibición de CYP11B2, selectividad frente a objetivos de CYP relacionados y buenas propiedades farmacocinéticas en ratas y monos rhesus. En un modelo farmacodinámico de monos rhesus, 32 es eficaz para reducir la aldosterona dependiendo de la dosis, sin efecto aparente sobre los niveles de cortisol.
Breve compendio de la invención
La invención está dirigida a compuestos (por ejemplo, cualquiera de los descritos en la presente memoria; cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria) según la reivindicación 1, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos según la reivindicación 2 y las composiciones farmacéuticas para usar en el tratamiento de la hipertensión y otras enfermedades según las reivindicaciones 3-5.
En particular, la presente invención se refiere a un compuesto seleccionado entre:
y
Se entiende que las realizaciones de la invención que se discuten más abajo con respecto a las selecciones de variables preferidas se pueden tomar solas o en combinación con una o más realizaciones o selecciones de variables preferidas de la invención, como si cada combinación se mencionara explícitamente en la presente memoria.
Las referencias a métodos de tratamiento en el compendio y descripción detallada de la invención en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
Se describen compuestos de Fórmula I. No todos los compuestos que caen bajo la fórmula general I son según la invención. La presente invención se refiere a los compuestos (42), (66), (76), (85) y (86). Se describen compuestos de Fórmula I:
o sales, cocristales, tautómeros, estereoisómeros, solvatos, hidratos, polimorfos, derivados enriquecidos isotópicamente o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:
A es N o CR5;
W es N o CR6;
X es N o CR6;
Y es N o CR6;
Z es N o CR6;
siempre y cuando no más de dos de W, X, Y y Z sean N;
R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, NRaRb, NHSO<2>Rc, CH<2>NRaRb, CH<2>NHSO<2>Rd, CO<2>Re, CORf, S(O)Rd, S(O)<2>Rd, CH<2>O R o CReRfOH, en donde cualquier R1 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientes R7;
R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, o haloalquilo;
o R1 y R2, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo arilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo; R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, NRaRb, NHSO<2>Rc, CH<2>NRaRb, CH<2>NHSO<2>Rd, CO<2>Re, CORf CH<2>O R o CReRfOH;
R4 es alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, o heteroalquilo;
R5 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo o cicloalquilo;
cada vez que se presenta R6 es, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, haloalquilo, o carboxilo;
cada vez que se presenta R7 es, independientemente, halógeno, alquilo, alcoxilo, haloalquilo, carboxilo, arilo, arilo sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno independientes, -(CH<2>)nC(O)NRgRh, -S(O)<2>R¡, -CO<2>Rj, o NRgRh;
cada n es independientemente 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10;
cada vez que se presentan Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf son, independientemente, hidrógeno, acilo, alcoxialquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, C(O)O-alquilo de C<1>-6 , C(O)-alquilo de C<1-6>, un grupo protector de nitrógeno cuando está unido a un átomo de nitrógeno, o un grupo protector de oxígeno cuando está unido a un átomo de oxígeno; o Ra y Rb junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo; o Re y Rf junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo cicloalquilo; y
cada vez que se presentan Rg, Rh, R¡, y Rj son, independientemente, hidrógeno, acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, C(O)O-alquilo de C<1-6>, C(O)-alquilo de C<1-6>, o Rg y Rh junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocicloalquilo.
En ciertos casos, R1 es arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, en donde cualquier R1 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientes R7.
En ciertos casos, R1 es arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, en donde cualquier R1 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientes R7, y cada R7 es, independientemente, halógeno, alquilo, alcoxilo, haloalquilo, carboxilo, -(CH<2>)nC(O)NRgRh, -S(O)<2>R¡, -CO<2>Rj, o NRgRh, y cada Rg y Rh es, independientemente, hidrógeno, alquilo, C(O)-alquilo de C<1-6>, o Rg y Rh junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocicloalquilo.
En ciertos casos, R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, arilo, NRaRb, NHSO<2>Rc, CH<2>NRaRb, CH<2>NHSO<2>Rd, CORf, o CReRfOH; o R1 y R2, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo arilo.
En ciertos casos, R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, cicloalcoxilo, arilo, NRaRb, CH<2>NHSO<2>Rd, o CReRfOH; o R1 y R2, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo arilo. En ciertos casos, R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, CH<2>NHSO<2>Rd, o NRaRb; y Ra, Rb, y Rd son, independientemente, hidrógeno, alquilo o haloalquilo.
En ciertos casos, R1 es alquilo o haloalquilo.
En ciertos casos, R1 es alquilo de C<1-6>o haloalquilo de C<1-6>.
En ciertos casos, R1 es haloalquilo.
En ciertos casos, R1 es haloalquilo de C<1-6>.
En ciertos casos, R1 es fluoroalquilo. En ciertos casos, R1 es fluoroalquilo de C<1-6>. En ciertos casos, R1 es fluoroalquilo de C<1-3>. En ciertos casos, R1 es difluorometilo o trifluorometilo. En ciertos casos, R1 es difluorometilo. En ciertos casos, R1 es trifluorometilo.
En ciertos casos, R2 es hidrógeno o alquilo.
En ciertos casos, R2 es hidrógeno o alquilo de C<1-6>.
En ciertos casos, R2 es hidrógeno o alquilo de C<1-3>.
En ciertos casos, R2 es alquilo. En ciertos casos, R2 es alquilo de C<1-6>. En ciertos casos, R2 es alquilo de C<1-3>. En ciertos casos, R2 es hidrógeno.
En ciertos casos, R1 es hidrógeno y R2 es alquilo. En ciertos casos, R1 es hidrógeno y R2 es alquilo de C<1-6>. En ciertos casos, R1 es hidrógeno y R2 es alquilo de C<1-3>.
En ciertos casos, R4 es alquilo o cicloalquilo.
En ciertos casos, R4 es alquilo de C<1-4>o cicloalquilo de C<3-5>.
En ciertos casos, R4 es alquilo de C<1-4>. En ciertos casos, R4 es cicloalquilo de C<3-5>. En ciertos casos, R4 es ciclopentilo. En ciertos casos, R4 es ciclobutilo. En ciertos casos, R4 es ciclopropilo.
En ciertos casos, cada R6 es, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxilo, haloalquilo, o carboxilo. En ciertos casos, cada R6 es, independientemente, hidrógeno, halógeno, o ciano.
En ciertos casos, cada R6 es, independientemente, hidrógeno, cloro, flúor o ciano.
En ciertos casos, cada R6 es, independientemente, hidrógeno, flúor o ciano.
En ciertos casos, cada R6 es, independientemente, hidrógeno o halógeno.
En ciertos casos, cada R6 es, independientemente, hidrógeno, cloro o flúor.
En ciertos casos, cada R6 es, independientemente, hidrógeno o flúor.
En ciertos casos, cada R6 es, independientemente, hidrógeno o ciano.
En ciertos casos, cada R6 es halógeno. En ciertos casos, cada R6 es cloro o flúor. En ciertos casos, cada R6 es flúor. En ciertos casos, cada R6 es ciano.
En ciertos casos, A es CR5 y R5 es hidrógeno, alquilo de C<1-4>, o cicloalquilo de C<3-5>.
En ciertos casos, A es N.
En ciertos casos, no más de uno de W, X, Y, y Z es N.
En ciertos casos, W, X, Y, y Z son cada uno CR6.
En ciertos casos, Z es N.
No todos los compuestos que caen bajo la fórmula general I son según la invención. La presente invención se refiere a los compuestos (42), (66), (76), (85) y (86). Se describen compuestos de Fórmula I:
o sales, cocristales, tautómeros, estereoisómeros, solvatos, hidratos, polimorfos, derivados enriquecidos isotópicamente o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:
A es N o CR5;
W es N o CR6;
X es N o CR6;
Y es N o CR6;
Z es N o CR6;
siempre y cuando no más de dos de W, X, Y y Z sean N;
R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, NRaRb, NHSO<2>Rc, CH<2>NRaRb, CReRfNHSO<2>Rd, ORf, SRf, CO<2>Re, CORf, S(O)Rd, S(O)<2>Rd, CH<2>ORf, o CReRfOH, en donde cualquier R1 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientes R7;
R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, o haloalquilo;
o R1 y R2, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo arilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo; R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, NRaRb, NHSO<2>Rc, CH<2>NRaRb, CH<2>NHSO<2>Rd, CO<2>Re, CORf, CH<2>ORf, o CReRfOH;
R4 es alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, o heteroalquilo;
R5 es hidrógeno, ciano, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo o cicloalquilo;
cada vez que se presenta R6 es, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, haloalquilo, ORf o carboxilo;
cada vez que se presenta R7 es, independientemente, halógeno, alquilo, alcoxilo, haloalquilo, carboxilo, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno independientes, (CH<2>)nC(O)NRgRh, -S(O)<2>R¡, -CO<2>Rj, o NRgRh; cada n es independientemente 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10;
cada vez que se presenta Ra, Rb, Rc, Rd, Re y Rf es, independientemente, hidrógeno, acilo, alcoxialquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, C(O)O-alquilo de C<1>-6 , C(O)-alquilo de C<1-6>, un grupo protector de nitrógeno cuando está unido a un átomo de nitrógeno, o un grupo protector de oxígeno cuando está unido a un átomo de oxígeno; o Ra y Rb junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo; o Re y Rf junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo cicloalquilo; y
cada vez que se presenta Rg, Rh, R¡, y Rj es, independientemente, hidrógeno, acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, C(O)O-alquilo de C<1-6>, C(O)-alquilo de C<1>-6 , o Rg y Rh junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocicloalquilo.
En ciertos casos, R1 es arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, en donde cualquier R1 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientes R7.
En ciertos casos, R1 es arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, en donde cualquier R1 puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientes R7, y cada R7 es, independientemente, halógeno, alquilo, alcoxilo, haloalquilo, carboxilo, -(CH<2>)nC(O)NRgRh, -S(O)<2>R¡, -CO<2>Rj, o NRgRh, y cada Rg y Rh es, independientemente, hidrógeno, alquilo, C(O)-alquilo de C<1-6>, o Rg y Rh junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocicloalquilo.
En ciertos casos, R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, cicloalquilo, cicloalcoxilo, arilo, NRaRb, NHSO<2>Rc, CH<2>NRaRb, CReRfNHSO<2>Rd, SRf, CORf, o CReRfOH; o R1 y R2, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo arilo o cicloalquilo.
En ciertos casos, R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, cicloalcoxilo, arilo, NRaRb, CReRfNHSO<2>Rd, SRf, o CReRfOH; o R1 y R2 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo arilo o cicloalquilo.
En ciertos casos, R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, CReRfNHSO<2>Rd, SRf, o NRaRb; y Ra, Rb, Rd, Re, y Rf son, independientemente, hidrógeno, alquilo o haloalquilo.
En ciertos casos, R1 es SRf. En ciertos casos, R1 es SRf; y Rf es hidrógeno, alquilo, o haloalquilo.
En ciertos casos, R1 es alquilo o haloalquilo.
En ciertos casos, R1 es alquilo de C<1-6>o haloalquilo de C<1-6>.
En ciertos casos, R1 es haloalquilo.
En ciertos casos, R1 es haloalquilo de C<1-6>.
En ciertos casos, R1 es fluoroalquilo. En ciertos casos, R1 es fluoroalquilo de C<1-6>. En ciertos casos, R1 es fluoroalquilo de C<1-3>. En ciertos casos, R1 es difluorometilo o trifluorometilo. En ciertos casos, R1 es difluorometilo. En ciertos casos, R1 es trifluorometilo.
En ciertos casos, R2 es hidrógeno o alquilo.
En ciertos casos, R2 es hidrógeno o alquilo de C<1-6>.
En ciertos casos, R2 es hidrógeno o alquilo de C<1-3>.
En ciertos casos, R2 es alquilo. En ciertos casos, R2 es alquilo de C<1-6>. En ciertos casos, R2 es alquilo de C<1-3>. En ciertos casos, R2 es hidrógeno.
En ciertos casos, R1 es hidrógeno y R2 es alquilo. En ciertos casos, R1 es hidrógeno y R2 es alquilo de C<1-6>. En ciertos casos, R1 es hidrógeno y R2 es alquilo de C<1-3>.
En ciertos casos, R1 y R2, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo arilo o cicloalquilo. En ciertos casos, R1 y R2, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo arilo. En ciertos casos, R1 y R2, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo cicloalquilo.
En ciertos casos, R4 es alquilo o cicloalquilo.
En ciertos casos, R4 es alquilo de C<1-4>o cicloalquilo de C<3-5>.
En ciertos casos, R<4>es alquilo de C<1-4>. En ciertos casos, R<4>es cicloalquilo de C<3-5>. En ciertos casos, R<4>es ciclopentilo.
En ciertos casos, R4 es ciclobutilo. En ciertos casos, R4 es ciclopropilo.
En ciertos casos, cada R6 es, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxilo, haloalquilo, o carboxilo. En ciertos casos, cada R6 es, independientemente, hidrógeno, halógeno, o ciano.
En ciertos casos, cada R6 es, independientemente, hidrógeno, cloro, flúor o ciano.
En ciertos casos, cada R6 es, independientemente, hidrógeno, flúor o ciano.
En ciertos casos, cada R6 es, independientemente, hidrógeno o halógeno.
En ciertos casos, cada R6 es, independientemente, hidrógeno, cloro o flúor.
En ciertos casos, cada R6 es, independientemente, hidrógeno o flúor.
En ciertos casos, cada R6 es, independientemente, hidrógeno o ciano.
En ciertos casos, cada R6 es halógeno. En ciertos casos, cada R6 es cloro o flúor. En ciertos casos, cada R6 es flúor. En ciertos casos, cada R6 es ciano.
En ciertos casos, A es CR5 y R5 es hidrógeno, ciano, alquilo de C<1-4>, o cicloalquilo de C<3-5>.
En ciertos casos, A es N.
En ciertos casos, no más de uno de W, X, Y, y Z es N.
En ciertos casos, W, X, Y, y Z son cada uno independientemente CR6.
En ciertos casos, Z es N.
Los compuestos según la invención se seleccionan del grupo que consiste en:
1-ciclopropil-2-(6-(difluorometil)piridazin-4-il)-5,6-difluoro-1 H-benzo[d]imidazol (42);
1 -ciclopropil-2-(6-(difluorometil)piridazin-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo (66);
3-Ciclopropil-2-(6-(difluorometil)piridazin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-carbonitrilo (76);
1 -Ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-(trifluorometil)piridazin-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol (85);
1 -Ciclopropil-2-(6-(trifluorometil)piridazin-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo (86);
sales, cocristales, tautómeros, estereoisómeros, solvatos, hidratos, polimorfos y derivados enriquecidos isotópicamente de los mismos farmacéuticamente aceptables.
En un caso, el compuesto de fórmula I inhibe (o es identificado porque inhibe) la aldosterona sintasa (CYP11B2). Los compuestos de la presente memoria incluyen aquellos en donde el compuesto es identificado porque obtiene afinidad, por lo menos en parte, por una metaloenzima, por la formación de uno o más de los siguientes tipos de interacciones o enlaces químicos con un metal: enlaces sigma, enlaces covalentes, enlaces covalentes coordinados, enlaces iónicos, enlaces pi, enlaces delta o interacciones de retrodonación. Los compuestos también pueden obtener afinidad por interacciones más débiles con el metal, tales como interacciones de van der Waals, interacciones picatión, interacciones pi-anión, interacciones dipolo-dipolo, interacciones ion-dipolo. En un aspecto, el compuesto es identificado por tener una interacción de enlace con el metal por medio del resto piridazina.
Los métodos para evaluar las interacciones de unión metal-ligando son conocidos en la técnica, como se ilustra en referencias que incluyen, por ejemplo, “Principles of Bioinorganic Chemistry” de Lippard y Berg, University Science Books, (1994); “Mechanisms of Inorganic Reactions” de Basolo y Pearson, John Wiley & Sons Inc., 2a edición (septiembre de 1967); “Biological Inorganic Chemistry” de Ivano Bertini, Harry Gray, Ed Stiefel, Joan Valentine, University Science Books (2007); Xue et al. “Nature Chemical Biology”, vol. 4, n.° 2, 107-109 (2008).
En otro aspecto se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se describen métodos de modulación de la actividad de una metaloenzima en un sujeto, que comprenden poner en contacto al sujeto con un compuesto de fórmula I, en una cantidad y en condiciones suficientes para modular la actividad de la metaloenzima.
Se describen métodos de tratamiento de un sujeto que padece, o es susceptible a, un trastorno o enfermedad, en donde se ha identificado que el sujeto requiere un tratamiento para el trastorno o enfermedad, que comprenden administrarle a dicho sujeto que lo requiere una cantidad eficaz de un compuesto o composición farmacéutica de fórmula I, de tal manera que dicha enfermedad es tratada en dicho sujeto.
En otro caso el sujeto es un animal diferente de un ser humano.
Se describen métodos de tratamiento de un sujeto que padece, o es susceptible a, un trastorno o enfermedad relacionada con una metaloenzima, que comprenden administrarle al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto o composición farmacéutica de fórmula I.
Se describen métodos de tratamiento de un sujeto que padece, o es susceptible a, un trastorno o enfermedad relacionada con una metaloenzima, en donde se ha identificado que el sujeto requiere un tratamiento para una enfermedad o trastorno relacionado con una metaloenzima, que comprende administrarle a dicho sujeto que lo requiera una cantidad eficaz de un compuesto o composición farmacéutica de fórmula I, de tal manera que dicho trastorno es tratado en dicho sujeto.
Se describen métodos de tratamiento de un sujeto que padece, o es susceptible a, un trastorno o enfermedad mediada por una metaloenzima, en donde se ha identificado que el sujeto requiere un tratamiento para un trastorno o enfermedad mediada por una metaloenzima, que comprende administrarle a dicho sujeto que lo requiera una cantidad eficaz de un compuesto o composición farmacéutica de fórmula I, de tal manera que la actividad de la metaloenzima en dicho sujeto es modulada (por ejemplo, regulada negativamente, inhibida).
Los métodos de la presente memoria incluyen aquellos en donde la enfermedad o trastorno es mediado por cualquiera de aromatasa (CYP19), un miembro de la familia de ciclooxigenasa, lanosterol desmetilasa (CYP51), un miembro de la familia de óxido nítrico sintasa, tromboxano sintasa (CYP5a), peroxidasa tiroidea, 17-alfa hidroxilasa/17,20-liasa (CYP17), citocromo P450 2A6 (CYP2A6), hemo oxigenasa, indolamina 2,3-dioxigenasa, ácido retinoico hidroxilasa (CYP26), vitamina D hidroxilasa (CYP24), esterol 27-hidroxilasa (CYP27), citocromo P450 3A5 (CYP3A5), colesterol 24-hidroxilasa (CYP46), citocromo P4504F2 (CYP4F2), mieloperoxidasa u 11-beta-hidroxilasa (CYP11B1).
Los métodos de la presente memoria incluyen aquellos en donde la enfermedad o trastorno es el cáncer, enfermedad cardiovascular, enfermedad inflamatoria, enfermedad infecciosa, enfermedad metabólica, enfermedad oftalmológica, enfermedad del sistema nervioso central (SNC), enfermedad urológica o enfermedad gastrointestinal.
Los métodos de la presente memoria incluyen aquellos en donde la enfermedad o trastorno es la hipertensión, hipertensión resistente, morbilidades asociadas con hiperaldosteronismo primario o secundario e hiperplasia adrenal, hipertensión arterial pulmonar, insuficiencia cardiaca, disfunción diastólica, disfunción diastólica ventricular izquierda, insuficiencia cardiaca diastólica, disfunción sistólica, insuficiencia cardiaca sistólica, hipopotasemia, insuficiencia renal, insuficiencia renal crónica, restenosis, nefropatía, postinfarto del miocardio, enfermedad cardiaca coronaria, fibrosis, enfermedades caracterizadas por aumento de la formación de colágeno, fibrosis y remodelación de matriz subsecuente a hipertensión, fibrosis y remodelación de matriz subsecuente a disfunción endotelial, enfermedades cardiovasculares como aterosclerosis, fibrilación auricular, disfunción renal, enfermedades hepáticas, esteatohepatitis no alcohólica, enfermedades vasculares, retinopatía, neuropatía, insulinopatía, disfunción endotelial, fibrosis del miocardio, fibrosis vascular, lesiones necróticas miocárdicas, daño vascular, infarto de miocardio, hipertrofia ventricular izquierda, hipertrofia de pared vascular, engrosamiento endotelial, necrosis fibrinoide de las arterias, enfermedades renales, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, glomerulonefritis, síndrome nefrítico, enfermedad renal poliquística, diabetes mellitus, síndrome metabólico, resistencia a la insulina, apnea del sueño, apnea obstructiva del sueño, distrofia muscular, cirrosis hepática, enfermedad de hígado graso no alcohólico, trastornos renales, trastornos renales diabéticos o apoplejía.
Los métodos descritos en la presente memoria incluyen aquellos en donde se identifica que el sujeto requiere un tratamiento particular indicado. La identificación de que un sujeto requiere dicho tratamiento puede ser la opinión de un sujeto o profesionista de atención de salud y puede ser subjetiva (por ejemplo, una opinión) u objetiva (por ejemplo, mensurable por una prueba o método diagnóstico).
Descripción detallada
Definiciones
Para que la invención pueda ser entendida más fácilmente primero se definen aquí ciertos términos por conveniencia.
Como se usa en la presente memoria, el término “tratar” un trastorno abarca prevenir, atenuar, mitigar o manejar el trastorno o las condiciones que pueden causar el trastorno. Los términos “tratar” y “tratamiento” se refieren a un método de alivio o disminución de una enfermedad o sus síntomas concomitantes. De acuerdo con la presente divulgación, “tratar” incluye prevenir, bloquear, inhibir, atenuar, proteger contra, modular, revertir los efectos de, y reducir la ocurrencia de, por ejemplo, los efectos nocivos de un trastorno.
Como se usa en la presente memoria, “inhibir” abarca prevenir, reducir o detener la progresión. Es de observarse que “inhibición de una enzima” (por ejemplo, inhibición de una metaloenzima) es diferente y se describe más abajo.
El término “modular” se refiere a aumentar o reducir la actividad de una enzima en respuesta a su exposición a un compuesto de la presente divulgación.
Los términos “aislado”, “purificado” o “biológicamente puro” se refieren a un material que está sustancial o esencialmente libre de los componentes que lo acompañan normalmente cuando se encuentra en su estado nativo. La pureza y homogeneidad se determinan típicamente usando técnicas de química analítica tales como electroforesis en gel de poliacrilamida o cromatografía de líquidos de alto rendimiento. Particularmente, en las realizaciones el compuesto es por lo menos 85 % puro, preferiblemente por lo menos 90 % puro, preferiblemente por lo menos 95 % puro y muy preferiblemente por lo menos 99 % puro.
El término “administración” o “administrar” incluye las vías de introducción de los compuestos a un sujeto para realizar la función deseada. Los ejemplos de vías de administración que se pueden usar incluyen inyección (subcutánea, intravenosa, parenteral, intraperitoneal, intratecal), tópica, oral, inhalación, rectal y transdérmica.
El término “cantidad eficaz” incluye una cantidad eficaz a las dosis y durante los tiempos necesarios para obtener el resultado deseado. La cantidad eficaz del compuesto puede variar de acuerdo con factores tales como el estado de la enfermedad, la edad y peso del sujeto y la capacidad del compuesto para provocar una respuesta deseada en el sujeto. Los regímenes de administración se pueden ajustar para proveer la respuesta terapéutica óptima. La cantidad eficaz también es aquella con la que cualquier efecto tóxico o perjudicial del compuesto inhibidor (por ejemplo, los efectos secundarios) es sobrepasado por los efectos terapéuticamente beneficiosos.
Las expresiones “administración sistémica”, “administrado sistémicamente”, “administración periférica” y “administrado periféricamente” usadas en la presente memoria, significan la administración del compuesto, fármaco u otro material de tal manera que éste entra al sistema del paciente y por lo tanto experimenta metabolismo y otros procesos similares.
El término “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a la cantidad del compuesto administrado suficiente para prevenir el desarrollo de, o aliviar en cierto grado, uno o más de los síntomas de la afección o trastorno tratado.
La cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto (es decir, la dosis eficaz) puede variar de aproximadamente 0.005 pg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, de preferencia de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, de preferencia de aproximadamente 0.015 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. En otras realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz puede variar de aproximadamente 1.0 pM a aproximadamente 10 pM. El técnico en la materia apreciará que ciertos factores pueden afectar la dosis requerida para tratar eficientemente a un sujeto, que incluyen, sin limitación, la severidad de la enfermedad o trastorno, los tratamientos previos, la salud general o edad del sujeto y otras enfermedades presentes. Además, el tratamiento de un sujeto con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto puede incluir un solo tratamiento o, preferiblemente, puede incluir una serie de tratamientos. En un ejemplo, el sujeto se trata con un compuesto a una dosis en la escala de entre aproximadamente 0.005 pg/kg y aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal, una vez al día por entre aproximadamente 1 a 10 semanas, preferiblemente entre 2 y 8 semanas, preferiblemente entre aproximadamente 3 y 7 semanas, muy preferiblemente durante aproximadamente 4, 5 o 6 semanas. En otro ejemplo, el sujeto puede ser tratado diariamente durante varios años en caso de una afección o enfermedad crónica. También se apreciará que la dosis eficaz del compuesto usado para el tratamiento puede aumentarse o reducirse durante el curso de un tratamiento particular.
El término “quiral” se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superponerse a su socio de imagen especular, mientras que el término “aquiral” se refiere a moléculas que son superponibles sobre su socio de imagen especular.
El término “diastereómeros” se refiere a estereoisómeros con dos o más centros de asimetría y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí.
El término “enantiómeros” se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla equimolar de dos enantiómeros se denomina “mezcla racémica” o “racemato”.
El término “isómeros” o “estereoisómeros” se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica pero que difieren con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio.
El término “profármaco” incluye compuestos con restos que pueden ser metabolizados in vivo. En general, los profármacos son metabolizados in vivo por esterasas o por otros mecanismos a fármacos activos. Los ejemplos de profármacos y sus usos son muy conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19). Los profármacos se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos, o haciendo reaccionar separadamente el compuesto purificado en su forma de ácido libre o hidroxilo con un agente esterificante adecuado. Los grupos hidroxilo pueden ser convertidos a ésteres mediante tratamiento con un ácido carboxílico. Los ejemplos de restos de profármaco incluyen restos de éster de alquilo inferior sustituido y no sustituido, ramificado o no ramificado (por ejemplo, ésteres de ácido propiónico), ésteres de alquenilo inferior, ésteres de dialquilo inferior-amino-alquilo inferior (por ejemplo, éster de dimetilaminoetilo), ésteres de acilamino-alquilo inferior (por ejemplo, éster de acetiloximetilo), ésteres de aciloxi-alquilo inferior (por ejemplo, éster de pivaloiloximetilo), ésteres de arilo (éster de fenilo), ésteres de aril-alquilo inferior (por ejemplo, éster de bencilo), ésteres de arilo sustituido (por ejemplo, con sustituyentes metilo, halógeno o metoxi) y aril-alquilo inferior, amidas, alquilo inferior-amidas, dialquilo inferior-amidas e hidroxiamidas. Los restos de profármaco preferidos son los ásteres de ácido propiónico y ásteres de acilo. También se incluyen los profármacos que son convertidos a las formas activas por medio de otros mecanismos in vivo.
El término “sujeto” se refiere a animales tales como mamíferos, que incluyen sin limitación primates (por ejemplo, seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, etc. En ciertas realizaciones, el sujeto es un ser humano.
Los términos “un”, “una”, “el”, “la” se refieren a “uno/una o más” cuando se usan en esta solicitud, incluyendo las reivindicaciones. Así, por ejemplo, la referencia a “una muestra” incluye una pluralidad de muestras, a menos que el contexto sea claramente de otra manera (por ejemplo, una pluralidad de muestras), y así sucesivamente.
En toda esta especificación y las reivindicaciones, las palabras “comprende” y “que comprende” se usan en un sentido no exclusivo, excepto en donde el contexto lo requiera de otra manera.
Como se usa en la presente memoria, el término “aproximadamente” cuando se refiere a un valor, abarca variaciones, en algunas realizaciones, de ± 20 %, en algunas realizaciones ± 10 %, en algunas realizaciones ± 5 %, en algunas realizaciones ± 1 %, en algunas realizaciones ± 0.5 %, y en algunas realizaciones ± 0.1 % de la cantidad especificada, ya que tales variaciones son adecuadas para realizar los métodos divulgados o utilizar las composiciones divulgadas.
El uso de la palabra “inhibidor” tiene la intención aquí de indicar una molécula que exhibe actividad para inhibir una metaloenzima. Por “inhibir” se entiende aquí reducir la actividad de una metaloenzima en comparación con la actividad de la metaloenzima en ausencia del inhibidor. En algunas realizaciones, el término “inhibir” significa una reducción de la actividad de la metaloenzima de por lo menos aproximadamente 5 %, por lo menos aproximadamente 10 %, por lo menos aproximadamente 20 %, por lo menos aproximadamente 25 %, por lo menos aproximadamente 50 %, por lo menos aproximadamente 60 %, por lo menos aproximadamente 70 %, por lo menos aproximadamente 80 %, por lo menos aproximadamente 90 %, o por lo menos aproximadamente 95 %. En otras realizaciones, inhibir significa reducir la actividad de la metaloenzima en aproximadamente 5 % a aproximadamente 25 %, aproximadamente 25 % a aproximadamente 50 %, aproximadamente 50 % a aproximadamente 75 %, o aproximadamente 75 % a 100 %. En algunas realizaciones, inhibir significa reducir la actividad de la metaloenzima en aproximadamente 95 % a 100 %, por ejemplo, una reducción de actividad de 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 %. Estas reducciones se pueden medir usando una variedad de técnicas que serán reconocidas por el técnico en la materia. Más abajo se describen ensayos particulares para medir la actividad individual.
Además, los compuestos de la presente divulgación incluyen olefinas que tienen cualquier geometría: “Z” se refiere a lo que se denomina configuración “cis” (el mismo lado), mientras que “E” se refiere a lo que se denomina una configuración “trans” (el lado opuesto). Con respecto a la nomenclatura de un centro quiral, los términos configuración “d” y “l” son como se define en las Recomendaciones de la IUPAC: En cuanto al uso de los términos diastereómero, racemato, epímero y enantiómero, estos se usarán en su contexto normal para describir la estereoquímica de las preparaciones.
Como se usa en la presente memoria, el término “alquilo” se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 12 átomos de carbono. El término “alquilo inferior” se refiere a una cadena de alquilo de C<1>-C<6>. Ejemplos de los grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, fer-butilo y n-pentilo. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes.
El término “haloalquilo” se refiere a un grupo alquilo que está sustituido con uno o más sustituyentes halógenos. Ejemplos de los grupos haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, bromometilo, clorometilo y 2,2,2-trifluoroetilo.
El término “alquenilo” se refiere a una cadena de hidrocarburo insaturado que puede ser una cadena recta o ramificada, que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y por lo menos un enlace doble carbono-carbono. Los grupos alquenilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes.
El término “arilalquenilo” se refiere a una cadena de hidrocarburo insaturado que puede ser una cadena recta o ramificada, que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y por lo menos un enlace doble carbono-carbono, en donde uno o más de los carbonos hibridados sp2 de la unidad alquenilo está unido a un resto arilo. Los grupos alquenilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes.
El término “alquinilo” se refiere a una cadena de hidrocarburo insaturado que puede ser una cadena recta o ramificada, que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y por lo menos un enlace triple carbono-carbono. Los grupos alquinilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes.
El término “arilalquinilo” se refiere a una cadena de hidrocarburo insaturado que puede ser una cadena recta o ramificada, que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y por lo menos un enlace triple carbono-carbono, en donde uno o más de los carbonos hibridados sp de la unidad alquinilo está unido a un resto arilo. Los grupos alquinilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes.
Opcionalmente, los carbonos sp2 o sp de un grupo alquenilo y un grupo alquinilo, respectivamente, pueden ser el punto de unión de los grupos alquenilo o alquinilo.
El término “alcoxi” se refiere a un sustituyente -O-alquilo.
Como se usa en la presente memoria, el término “halógeno”, “hal” o “halo” significa -F, -Cl, -Br o -I.
El término “alquiltio” se refiere a un sustituyente -S-alquilo.
El término “alcoxialquilo” se refiere a un sustituyente -alquil-O-alquilo.
El término “haloalcoxi” se refiere a un -O-alquilo que está sustituido con uno o más sustituyentes halógenos. Ejemplos de los grupos haloalcoxi incluyen trifluorometoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi.
El término “haloalcoxialquilo” se refiere a un -alquil-O-alquilo’ en donde el alquilo’ está sustituido con uno o más sustituyentes halógenos.
El término “haloalquilaminocarbonilo” se refiere a un -C(O)-amino-alquilo en donde el alquilo está sustituido con uno o más sustituyentes halógenos.
El término “haloalquiltio” se refiere a un -S-alquilo que está sustituido con uno o más sustituyentes halógenos. Ejemplos de los grupos haloalquiltio incluyen trifluorometiltio y 2,2,2-trifluoroetiltio.
El término “haloalquilcarbonilo” se refiere a un -C(O)-alquilo que está sustituido con uno o más sustituyentes halógenos. Un ejemplo de un grupo haloalquilcarbonilo incluye trifluoroacetilo.
El término “cicloalquilo” se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 7-14 miembros que tiene por lo menos un anillo saturado o que tiene por lo menos un anillo no aromático, en donde el anillo no aromático puede tener cierto grado de insaturación. Los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes. En un caso, 0, 1, 2, 3 o 4 átomos de cada anillo de un grupo cicloalquilo pueden estar sustituidos con un sustituyente. Ejemplos representativos del grupo cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclobutilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo y similares.
El término “cicloalcoxi” se refiere a un sustituyente -O-cicloalquilo.
El término “cicloalcoxialquilo” se refiere a un sustituyente -alquil-O-cicloalquilo.
El término “cicloalquilalcoxi” se refiere a un sustituyente -O-alquil-cicloalquilo.
El término “cicloalquilaminocarbonilo” se refiere a un sustituyente -C(O)-NH-cicloalquilo.
El término “arilo” se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico de hidrocarburo. Los grupos arilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes. En un caso, 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de cada anillo de un grupo arilo pueden estar sustituidos con un sustituyente. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo y similares.
El término “ariloxi” se refiere a un sustituyente -O-arilo.
El término “arilalcoxi” se refiere a un sustituyente -O-alquil-arilo.
El término “arilalquiltio” se refiere a un sustituyente -S-alquil-arilo.
El término “ariltioalquilo” se refiere a un sustituyente -alquil-S-arilo.
El término “arilalquilaminocarbonilo” se refiere a un sustituyente -C(O)-amino-alquil-arilo.
El término “arilalquilsulfonilo” se refiere a un sustituyente -S(O)<2>-alquil-arilo.
El término “arilalquilsulfinilo” se refiere a un sustituyente -S(O)-alquil-arilo.
El término “ariloxialquilo” se refiere a un sustituyente -alquil-O-arilo.
El término “alquilarilo” se refiere a un sustituyente -aril-alquilo.
El término “arilalquilo” se refiere a un sustituyente -alquil-arilo.
El término “heteroarilo” se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros, o tricíclico de 11-14 miembros que tiene 1-4 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos se seleccionan de O, N o S y el resto de los átomos del anillo son carbono (con los átomos de hidrógeno apropiados, a menos que se indique de otra manera). Los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes. En un caso, 0, 1,2, 3 o 4 átomos de cada anillo de un grupo heteroarilo pueden estar sustituidos con un sustituyente. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, isoquinolinilo, indazolilo y similares.
El término “heteroarilalquilo” se refiere a un sustituyente -alquil-heteroarilo.
El término “heteroariloxi” se refiere a un sustituyente -O-heteroarilo.
El término “heteroarilalcoxi” se refiere a un sustituyente -O-alquil-heteroarilo.
El término “heteroariloxialquilo” se refiere a un sustituyente -alquil-O-heteroarilo.
El término “heteroarilo que contiene nitrógeno” se refiere a un grupo heteroarilo que tiene 1-4 heteroátomos de nitrógeno de anillo si es monocíclico, 1-6 heteroátomos de nitrógeno de anillo si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos de nitrógeno de anillo si es tricíclico.
El término “heterocicloalquilo” se refiere a un sistema de anillo no aromático monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 7-12 miembros o tricíclico de 10-14 miembros que comprende 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos se seleccionan de O, N, S, B, P o Si, en donde el sistema de anillo no aromático está completamente saturado. Los grupos heterocicloalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes. En un caso, 0, 1, 2, 3 o 4 átomos de cada anillo de un grupo heterocicloalquilo pueden estar sustituidos con un sustituyente. Grupos heterocicloalquilo representativos incluyen piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,3-dioxolano, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tiirenilo y similares.
El término “heterocicloalquilalquilo” se refiere a un sustituyente -alquil-heterocicloalquilo.
El término “alquilamino” se refiere a un sustituyente amino que está sustituido adicionalmente con uno o dos grupos alquilo. El término “aminoalquilo” se refiere a un sustituyente alquilo que está sustituido adicionalmente con uno o más grupos amino. El término “hidroxialquilo” o “hidroxilalquilo” se refiere a un sustituyente alquilo que está sustituido adicionalmente con uno o más grupos hidroxilo. El resto alquilo o arilo del alquilamino, aminoalquilo, mercaptoalquilo, hidroxialquilo, mercaptoalcoxi, sulfonilalquilo, sulfonilarilo, alquilcarbonilo y alquilcarbonilalquilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o más sustituyentes.
Los ácidos y bases útiles en los métodos de la presente memoria son conocidos en la técnica. Los catalizadores ácidos son cualquier sustancia química ácida que puede ser de naturaleza inorgánica (por ejemplo, ácidos clorhídrico, sulfúrico, nítrico, tricloruro de aluminio) u orgánica (por ejemplo, ácido alcanforsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, triflato de iterbio). Los ácidos son útiles en cantidades catalíticas o estequiométricas para facilitar las reacciones químicas. Las bases son cualquier sustancia química básica que puede ser de naturaleza inorgánica (por ejemplo, bicarbonato de sodio, hidróxido de potasio) u orgánica (por ejemplo, trietilamina, piridina). Las bases son útiles en cantidades catalíticas o estequiométricas para facilitar las reacciones químicas.
Los agentes alquilantes son cualquier reactivo capaz de efectuar la alquilación del grupo funcional en cuestión (por ejemplo, el átomo de oxígeno de un alcohol, el átomo de nitrógeno de un grupo amino). Los agentes alquilantes son conocidos en la técnica, incluso en las referencias citadas en la presente memoria, e incluyen halogenuros de alquilo (por ejemplo, yoduro de metilo, bromuro o cloruro de bencilo), alquilsulfatos (por ejemplo, metilsulfato), u otra combinación conocida en la técnica de grupo alquilo-grupo saliente. Los grupos salientes son cualquier especie estable que se puede separar de una molécula durante una reacción (por ejemplo, reacción de eliminación, reacción de sustitución) y son conocidos en la técnica, incluso las referencias citadas en la presente memoria, e incluyen halogenuros (por ejemplo, I-, Cl-, Br-, F-), hidroxi, alcoxi (por ejemplo, -OMe, -O-t-Bu), aniones aciloxi (por ejemplo, -OAc, -OC(O)CFa), sulfonatos (por ejemplo, mesilo, tosilo), acetamidas (por ejemplo, -NHC(O)Me), carbamatos (por ejemplo, N(Me)C(O)Ot-Bu), fosfonatos (por ejemplo, -OP(O)(OEt)<2>), agua o alcoholes (condiciones próticas), y similares.
En ciertos casos, los sustituyentes sobre cualquier grupo (tal como por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo) pueden estar en cualquier átomo de ese grupo, en donde cualquier grupo que puede estar sustituido (tal como por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo) puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes (que pueden ser iguales o diferentes), cada uno reemplazando un átomo de hidrógeno. Ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen, sin limitación, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, alcoxi, ariloxi, hidroxilo, hidroxilalquilo, oxo (es decir, carbonilo), carboxilo, formilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, ariloxicarbonilo, heteroariloxi, heteroariloxicarbonilo, tio, mercapto, mercaptoalquilo, arilsulfonilo, amino, aminoalquilo, dialquilamino, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, alquilamino, arilamino, diarilamino, alquilcarbonilo o arilo sustituido con arilamino; arilalquilamino, aralquilaminocarbonilo, amido, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, imino, carboxamido, carbamido, carbamilo, tioureido, tiocianato, sulfoamido, sulfonilalquilo, sulfonilarilo, mercaptoalcoxi, N-hidroxiamidinilo, o N’-arilo, N”-hidroxiamidinilo.
Los compuestos de la presente divulgación se pueden hacer por los medios conocidos en el campo de la síntesis orgánica. Los métodos para optimizar las condiciones de reacción, si es necesario minimizando los subproductos competidores, son conocidos en la técnica. La optimización y escalación de la reacción pueden utilizar convenientemente equipo de síntesis paralela de alta velocidad y microrreactores controlados por computadora (por ejemplo, Design And Optimization in Organic Synthesis, 2a edición, Carlson R, Ed, 2005; Elsevier Science Ltd.; Jahnisch, K et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 200443: 406; y las referencias ahí citadas). Esquemas y protocolos de reacción adicionales pueden ser determinados por el técnico en la materia usando software de base de datos de búsqueda de estructura disponible comercialmente, por ejemplo, SciFinder® (división CAS de la American Chemical Society) y CrossFire Beilstein® (Elsevier MDL), o mediante búsqueda apropiada de palabra clave usando un buscador de internet tal como Google® o bases de datos de palabra clave, tales como la base de datos de texto de la US Patent and Trademark Office.
Como puede ser apreciado por el técnico en la materia, los métodos de síntesis de los compuestos de las fórmulas de la presente memoria serán evidentes para los técnicos en la materia, que incluyen los esquemas y ejemplos de la presente memoria. Adicionalmente, los diversos pasos sintéticos se pueden realizar en una secuencia u orden alterno para dar los compuestos deseados. Además, los disolventes, temperaturas, duraciones de reacción, etc., descritos en la presente memoria únicamente tienen fines de ilustración y el técnico en la materia reconocerá que la variación de las condiciones de reacción puede producir los compuestos deseados de la presente divulgación.
Los compuestos de la presente memoria también pueden contener enlaces (por ejemplo, enlaces carbono-carbono) en donde la rotación del enlace está restringida alrededor de ese enlace particular, por ejemplo, la restricción que resulta de la presencia de un anillo o enlace doble. Por consiguiente, todos los isómeros cis/trans y E/Z están incluidos expresamente en la presente divulgación. Los compuestos de la presente memoria también pueden ser representados en varias formas tautoméricas; en tales casos, la presente divulgación incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos, aunque solo esté representada una sola forma tautomérica. Todas estas formas isoméricas de los compuestos de la presente memoria están incluidas expresamente en la presente divulgación. Todas las formas de cristal y polimorfos de los compuestos descritos en la presente memoria están incluidas expresamente en la presente divulgación. También se incluyen los extractos y fracciones que comprenden los compuestos de la presente divulgación. Se considera que el término isómeros incluye diastereoisómeros, enantiómeros, regioisómeros, isómeros rotacionales, tautómeros. Para los compuestos que contienen uno o más centros estereogénicos, por ejemplo, los compuestos quirales, los métodos de la presente divulgación se pueden efectuar con un compuesto enantioméricamente enriquecido, un racemato, o una mezcla de diastereómeros.
Los compuestos enantioméricamente enriquecidos preferidos tienen un exceso enantiomérico de 50 % o más; preferiblemente el compuesto tiene un exceso enantiomérico de 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 98 % o 99 % o más. En realizaciones preferidas, se administra sólo un enantiómero o diastereómero de un compuesto quiral de la presente divulgación a las células o a un sujeto.
Métodos de tratamiento
Las referencias a métodos de tratamiento deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
Se describen métodos de tratamiento de un sujeto que padece, o es susceptible a, un trastorno o enfermedad, que comprenden administrarle al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto o composición farmacéutica de fórmula I.
Se describen métodos de tratamiento de un sujeto que padece, o es susceptible a, un trastorno o enfermedad, en donde se ha identificado que el sujeto requiere un tratamiento para una enfermedad o trastorno mediado por metaloenzima, que comprende administrarle a dicho sujeto que lo requiera una cantidad eficaz de un compuesto o composición farmacéutica de fórmula I, de tal manera que dicho trastorno es tratado en dicho sujeto.
Se describen métodos de modulación de la actividad de una metaloenzima en una célula de un sujeto, que comprenden poner en contacto al sujeto con un compuesto de fórmula I, en una cantidad y en condiciones suficientes para modular la actividad de la metaloenzima.
En un caso, la modulación es la inhibición.
Se describen métodos de tratamiento de un sujeto que padece, o es susceptible a, un trastorno o enfermedad mediada por una metaloenzima, que comprenden administrarle al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto o composición farmacéutica de fórmula I.
Se describen métodos de tratamiento de un sujeto que padece, o es susceptible a, un trastorno o enfermedad mediada por metaloenzima, en donde se ha identificado que el sujeto requiere un tratamiento para una enfermedad o trastorno mediado por metaloenzima, que comprende administrarle a dicho sujeto que lo requiera una cantidad eficaz de un compuesto o composición farmacéutica de fórmula I, de tal manera que dicho trastorno es tratado en dicho sujeto.
En ciertas realizaciones se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos antes mencionados para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o síntoma del mismo, en donde el trastorno es el cáncer, enfermedad cardiovascular, enfermedad endocrinológica, enfermedad inflamatoria, enfermedad infecciosa, enfermedad ginecológica, enfermedad metabólica, enfermedad oftalmológica, enfermedad del sistema nervioso central (SNC), enfermedad urológica o enfermedad gastrointestinal. En ciertas realizaciones, la enfermedad es la hipertensión, hipertensión resistente, morbilidades asociadas con hiperaldosteronismo primario o secundario e hiperplasia adrenal, hipertensión arterial pulmonar, insuficiencia cardiaca, disfunción diastólica, disfunción diastólica ventricular izquierda, insuficiencia cardiaca diastólica, disfunción sistólica, insuficiencia cardiaca sistólica, hipopotasemia, insuficiencia renal, insuficiencia renal crónica, restenosis, nefropatía, postinfarto del miocardio, enfermedad cardiaca coronaria, fibrosis, enfermedades caracterizadas por aumento de la formación de colágeno, fibrosis y remodelación de matriz subsecuente a hipertensión, fibrosis y remodelación de matriz subsecuente a disfunción endotelial, enfermedades cardiovasculares como aterosclerosis, fibrilación auricular, disfunción renal, enfermedades hepáticas, esteatohepatitis no alcohólica, enfermedades vasculares, retinopatía, neuropatía, insulinopatía, disfunción endotelial, fibrosis del miocardio, fibrosis vascular, lesiones necróticas miocárdicas, daño vascular, infarto de miocardio, hipertrofia ventricular izquierda, hipertrofia de pared vascular, engrosamiento endotelial, necrosis fibrinoide de las arterias, enfermedades renales, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, glomerulonefritis, síndrome nefrítico, enfermedad renal poliquística, diabetes mellitus, síndrome metabólico, resistencia a la insulina, apnea del sueño, apnea obstructiva del sueño, distrofia muscular, cirrosis hepática, enfermedad de hígado graso no alcohólico, trastornos renales, trastornos renales diabéticos o apoplejía.
En ciertas realizaciones, el sujeto es un mamífero, preferiblemente un primate o un ser humano.
En otra realización se proporcionan usos como los descritos anteriormente en donde la cantidad eficaz del compuesto de la invención es como se describe arriba.
En otra realización se proporcionan métodos como los descritos anteriormente en donde el compuesto de la invención se administra por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, intracerebroventricular, oral o tópica.
En otra realización se proporcionan usos como los descritos anteriormente en donde el compuesto de la invención muestra selectividad por una gama de actividades contra una enzima blanco (por ejemplo, aldosterona sintasa (CYP11B2), IC<50><1.0 pM).
En otras realizaciones se proporcionan usos como los descritos anteriormente en donde el compuesto de la invención se administra sólo o en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos. En una realización adicional, el agente terapéutico adicional es un agente anticancerígeno, agente antimicótico, agente cardiovascular, agente antiinflamatorio, agente quimioterapéutico, un agente anti-angiogénesis, agente citotóxico, un agente antiproliferativo, agente para enfermedad metabólica, agente para enfermedad oftalmológica, agente para enfermedad del sistema nervioso central (SNC), agente para enfermedad urológica o agente para enfermedad gastrointestinal.
En ciertas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un agente para el tratamiento de la hipertensión, agente para el tratamiento del aldosteronismo primario, agente para el tratamiento de enfermedad renal, agente para el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva, agente para el tratamiento de afecciones ateroscleróticas, agente para el tratamiento de la diabetes, agente para el tratamiento de la obesidad, o agente para el tratamiento de la enfermedad metabólica.
Agentes terapéuticos adicionales ejemplares incluyen, pero sin limitación, inhibidores de renina, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), inhibidores dobles de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) y endopeptidasa neutra (NEP), bloqueadores del receptor de angiotensina II (ARB), antagonistas del receptor de mineralocorticoide (MRA), inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP), inhibidores de neprilisina, bloqueadores del canal de calcio, bloqueadores alfa-adrenérgicos, bloqueadores beta-adrenérgicos, diuréticos (que incluyen diuréticos del asa), activadores del canal de potasio, antagonistas del receptor de endotelina, agonistas del receptor de endotelina 1, estimuladores de guanilato ciclasa solubles, vasodilatadores, inhibidores de HMG-CoA reductasa, niacina y agonistas del receptor de niacina, inhibidores de proteína 1 similar a la de Niemann-Pick C1 (NPC1L1), insulina o análogos de insulina, biguanidas (por ejemplo, metformina), sulfonilureas, agonistas y agonistas parciales del receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR) que incluyen agonistas de PPAR<y>y otros ligandos de PPAR, inhibidores de dipeptidil peptidasa 4 (DPP4), péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), agonistas del receptor de GLP-1 e inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa (SGLT2).
Otro objeto de la presente divulgación es el uso de un compuesto descrito en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de la invención) en la preparación de un medicamento para usarse en el tratamiento de un trastorno o enfermedad mediada por metaloenzima. Otro objeto de la presente divulgación es el uso de un compuesto descrito en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de la invención) para usarse en el tratamiento de un trastorno o enfermedad mediada por metaloenzima. Otro objeto de la presente divulgación es el uso de un compuesto descrito en la presente memoria (por ejemplo, un compuesto de la invención) en la preparación de una composición agrícola para usarse en el tratamiento o prevención de un trastorno o enfermedad mediada por metaloenzima en ambientes agrícolas o agrarios.
Composiciones farmacéuticas
Se describen composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas según la invención comprenden un compuesto seleccionado entre los compuestos (42), (66), (76), (85) y (86), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden, además, un agente terapéutico adicional. En una realización adicional, el agente terapéutico adicional es un agente anticancerígeno, agente antimicótico, agente cardiovascular, agente antiinflamatorio, agente quimioterapéutico, un agente anti-angiogénesis, agente citotóxico, un agente antiproliferativo, agente para enfermedad metabólica, agente para enfermedad oftalmológica, agente para enfermedad del sistema nervioso central (SNC), agente para enfermedad urológica o agente para enfermedad gastrointestinal.
En ciertas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un agente para el tratamiento de la hipertensión, agente para el tratamiento del aldosteronismo primario, agente para el tratamiento de enfermedad renal, agente para el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva, agente para el tratamiento de afecciones ateroscleróticas, agente para el tratamiento de la diabetes, agente para el tratamiento de la obesidad, o agente para el tratamiento de la enfermedad metabólica.
Agentes terapéuticos adicionales ejemplares incluyen, pero sin limitación, inhibidores de renina, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), inhibidores dobles de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) y endopeptidasa neutra (NEP), bloqueadores del receptor de angiotensina II (ARB), antagonistas del receptor de mineralocorticoide (MRA), inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP), inhibidores de neprilisina, bloqueadores del canal de calcio, bloqueadores alfa-adrenérgicos, bloqueadores beta-adrenérgicos, diuréticos (que incluyen diuréticos del asa), activadores del canal de potasio, antagonistas del receptor de endotelina, agonistas del receptor de endotelina 1, estimuladores de guanilato ciclasa solubles, vasodilatadores, inhibidores de HMG-CoA reductasa, niacina y agonistas del receptor de niacina, inhibidores de proteína 1 similar a la de Niemann-Pick C1 (NPC1L1), insulina o análogos de insulina, biguanidas (por ejemplo, metformina), sulfonilureas, agonistas y agonistas parciales del receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR) que incluyen agonistas de PPAR<y>y otros ligandos de PPAR, inhibidores de dipeptidil peptidasa 4 (DPP4), péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), agonistas del receptor de GLP-1 e inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa (SGLT2).
En un aspecto se proporcionan kits que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, en forma de dosis unitarias, junto con instrucciones para administrar el compuesto a un sujeto que padece, o es susceptible a, una enfermedad o trastorno mediado por metaloenzima, que incluye cáncer, enfermedad cardiovascular, enfermedad endocrinológica, enfermedad inflamatoria, enfermedad infecciosa, enfermedad ginecológica, enfermedad metabólica, enfermedad oftalmológica, enfermedad del sistema nervioso central (SNC), enfermedad urológica o enfermedad gastrointestinal. En otras realizaciones, la enfermedad, trastorno o síntoma del mismo es la hipertensión, hipertensión resistente, morbilidades asociadas con hiperaldosteronismo primario o secundario e hiperplasia adrenal, hipertensión arterial pulmonar, insuficiencia cardiaca, disfunción diastólica, disfunción diastólica ventricular izquierda, insuficiencia cardiaca diastólica, disfunción sistólica, insuficiencia cardiaca sistólica, hipopotasemia, insuficiencia renal, insuficiencia renal crónica, restenosis, nefropatía, postinfarto del miocardio, enfermedad cardiaca coronaria, fibrosis, enfermedades caracterizadas por aumento de la formación de colágeno, fibrosis y remodelación de matriz subsecuente a hipertensión, fibrosis y remodelación de matriz subsecuente a disfunción endotelial, enfermedades cardiovasculares como aterosclerosis, fibrilación auricular, disfunción renal, enfermedades hepáticas, esteatohepatitis no alcohólica, enfermedades vasculares, retinopatía, neuropatía, insulinopatía, disfunción endotelial, fibrosis del miocardio, fibrosis vascular, lesiones necróticas miocárdicas, daño vascular, infarto de miocardio, hipertrofia ventricular izquierda, hipertrofia de pared vascular, engrosamiento endotelial, necrosis fibrinoide de las arterias, enfermedades renales, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, glomerulonefritis, síndrome nefrítico, enfermedad renal poliquística, diabetes mellitus, síndrome metabólico, resistencia a la insulina, apnea del sueño, apnea obstructiva del sueño, distrofia muscular, cirrosis hepática, enfermedad de hígado graso no alcohólico, trastornos renales, trastornos renales diabéticos o apoplejía.
El término “sales farmacéuticamente aceptables” o “vehículo farmacéuticamente aceptable” incluye sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en la presente memoria. Cuando los compuestos de la presente divulgación contienen grupos funcionales relativamente ácidos, se pueden obtener sales de adición de base poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un disolvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente divulgación contienen grupos funcionales relativamente básicos, se pueden obtener sales de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un disolvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, carbónico monoácido, fosfórico, fosfórico monoácido, fosfórico diácido, sulfúrico, sulfúrico monoácido, yodhídrico, fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como ácido acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, ptolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico y similares. También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y las sales de ácidos orgánicos como ácido glucurónico o galacturónico y similares (véase, por ejemplo, Berge et al., Journal o f Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977)). Ciertos compuestos específicos de la presente divulgación contienen grupos funcionales tanto básicos como ácidos que permiten la conversión de los compuestos a sales de adición de base o ácido. Otros vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos para los técnicos en la materia son adecuados para la presente divulgación.
Las formas neutras de los compuestos se pueden regenerar poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto de origen de la manera convencional. La forma de origen del compuesto difiere de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás, para los propósitos de la presente divulgación, las sales son equivalentes a la forma de origen del compuesto.
Además de las formas de sal, se describen compuestos que están en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos aquí descritos son los compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas para producir los compuestos de la presente divulgación. Adicionalmente, los profármacos se pueden convertir a los compuestos de la presente divulgación mediante métodos químicos o bioquímicos en un medio ex vivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente a los compuestos de la presente divulgación cuando se ponen en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado.
Ciertos compuestos de la presente divulgación pueden existir en formas no solvatadas y también en formas solvatadas que incluyen las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se consideran abarcadas dentro del alcance de la presente divulgación. Ciertos compuestos de la presente divulgación pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente divulgación y se consideran dentro del alcance de la presente divulgación.
La presente divulgación también provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente memoria y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, un compuesto de la invención se le administra a un sujeto usando una formulación farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una formulación farmacéuticamente aceptable que provee el suministro sostenido del compuesto al sujeto durante por lo menos 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, una semana, dos semanas, tres semanas o cuatro semanas después de administrarle al sujeto la formulación farmacéuticamente aceptable.
Las dosis reales y tiempos de administración de los ingredientes activos de las composiciones farmacéuticas de la divulgación se pueden variar a fin de obtener una cantidad del ingrediente activo que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración particular, sin ser tóxica (o inaceptablemente tóxica) para el paciente.
Para usarse, se administra por lo menos un compuesto de acuerdo con la presente divulgación en una cantidad farmacéuticamente eficaz a un sujeto que lo requiera en un vehículo farmacéutico por inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea o intracerebroventricular, o por administración oral o administración tópica. De acuerdo con la presente divulgación, el compuesto de la divulgación se puede administrar sólo o en conjunto con un segundo agente terapéutico diferente. Por “en conjunto con” se entiende junto, de forma sustancialmente simultánea o secuencialmente. En una realización, el compuesto de la divulgación se administra de forma aguda. Por lo tanto, el compuesto de la divulgación se puede administrar durante un curso de tratamiento corto, tal como aproximadamente 1 día a aproximadamente 1 semana. En otra realización, el compuesto de la divulgación se puede administrar durante un periodo más largo para atenuar trastornos crónicos, tal como por ejemplo, durante aproximadamente una semana a varios meses, dependiendo de la afección tratada.
Por “cantidad farmacéuticamente eficaz”, como se usa aquí, se entiende la cantidad de un compuesto de la divulgación suficientemente alta para modificar positivamente, de manera significativa, la afección por tratar, pero suficientemente baja para evitar efectos secundarios serios (a una proporción beneficio/riesgo razonable) dentro del alcance de un criterio médico sólido. La cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la divulgación variará con la meta particular que se quiere lograr, la edad y condición física del paciente tratado, la severidad de la enfermedad subyacente, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente y el compuesto específico utilizado. Por ejemplo, la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la divulgación administrada a un niño o recién nacido se reducirá proporcionalmente de acuerdo con un criterio médico sólido. Así, la cantidad eficaz de un compuesto de la divulgación será la cantidad mínima que provea el efecto deseado.
Una ventaja práctica categórica de la presente divulgación es que el compuesto se puede administrar de una manera conveniente, tal como por inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea, oral o intracerebroventricular, o por aplicación tópica, como en cremas o geles. Dependiendo de la vía de administración, puede ser necesario que los ingredientes activos que comprenden un compuesto de la divulgación sean recubiertos en un material para proteger el compuesto de la acción de enzimas, ácidos y otras condiciones naturales que pueden desactivar el compuesto. Para administrar un compuesto de la divulgación por administración diferente de la parenteral, el compuesto se puede recubrir con, o administrarse con, un material para impedir la desactivación.
El compuesto se puede administrar por vía parenteral o intraperitoneal. También se pueden preparar dispersiones, por ejemplo, en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos, y en aceites.
Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como vehículos farmacéuticos son los azúcares como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetatos de celulosa; tragacanto pulverizado; malta; gelatina; talco; ácidos esteáricos; estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales tales como aceite de cacahuate, aceite de almidón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; agar; ácidos algínicos; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; y solución amortiguadora de fosfato; leche descremada en polvo; y también otras sustancias compatibles no tóxicas usadas en las formulaciones farmacéuticas, tales como vitamina C, estrógeno y equinácea, por ejemplo. También pueden estar presentes agentes humectantes y lubricantes como laurilsulfato de sodio y también agentes colorantes, agentes saborizantes, lubricantes, excipientes, agentes de compresión, estabilizadores, antioxidantes y conservadores. También se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de la presente memoria agentes solubilizantes que incluyen, por ejemplo, Cremaphore y beta-ciclodextrinas.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos activos de la presente divulgación se pueden preparar por medio de los procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, levigación por arrastre, emulsificación, encapsulación, atrapamiento o liofilización. Las composiciones se pueden formular de la manera convencional usando uno o más vehículos, diluentes, excipientes o auxiliares fisiológicamente aceptables que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente.
Las composiciones farmacéuticas materia de la presente divulgación pueden tener una forma adecuada para virtualmente cualquier modo de administración que incluye, por ejemplo, tópica, oftálmica, oral, bucal, sistémica, nasal, inyección, transdérmica, rectal, vaginal y similares, o una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación.
Para administración tópica el compuesto activo o profármaco se puede formular como soluciones, geles, ungüentos, cremas, suspensiones y similares.
Las formulaciones sistémicas incluyen las diseñadas para administración por inyección, por ejemplo, inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intratecal o intraperitoneal, y también las diseñadas para administración transdérmica, transmucosal, oral o pulmonar.
Las preparaciones inyectables útiles incluyen suspensiones, soluciones o emulsiones estériles del compuesto activo en vehículos acuosos u oleosos. Las composiciones también pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilización o dispersión. Las formulaciones para inyección pueden estar presentes en forma de dosis unitarias (por ejemplo, en ampolletas o en contenedores multidosis) y pueden contener conservadores añadidos.
Alternativamente, la formulación inyectable se puede proveer en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado que incluye, sin limitación, agua estéril libre de pirógenos, amortiguador, solución de dextrosa y similares, antes de usarse. Para este fin, el compuesto activo se puede secar mediante cualquier técnica conocida, tal como liofilización, y se puede reconstituir antes de usarse.
Para administración transmucosal se usan en la formulación agentes de penetración adecuados para la barrera que se quiere penetrar. Tales agentes de penetración son conocidos en la técnica.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tener la forma, por ejemplo, de pastillas, tabletas o cápsulas preparadas por los medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); rellenos (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato ácido de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo, almidón de papa o almidón glicolato de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Las tabletas se pueden recubrir mediante métodos muy conocidos en la técnica, por ejemplo, azúcares o recubrimientos entéricos.
Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tener la forma, por ejemplo, de elíxires, soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usarse. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar por los medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas hidrogenadas comestibles); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y conservadores (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales amortiguadoras, conservadores, agentes saborizantes, colorantes y edulcorantes conforme sea necesario.
Las preparaciones para administración oral se pueden formular convenientemente para obtener la liberación controlada del compuesto activo o profármaco, como es muy conocido.
Para administración bucal, las composiciones pueden tener la forma de tabletas o pastillas formuladas de la manera convencional.
Para las vías de administración rectal y vaginal, los compuestos activos se pueden formular como soluciones (para enemas de retención), supositorios o ungüentos que contienen bases de supositorio convencionales, tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para administración nasal o administración por inhalación o insuflación, los compuestos activos o profármacos se pueden suministrar convenientemente en forma de un aerosol atomizado desde envases presurizados o un nebulizador usando un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, fluorocarburos, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de aerosol presurizado, la dosis unitaria puede ser determinada suministrando una válvula para liberar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos para usarse en un inhalador o insuflador (por ejemplo, cápsulas y cartuchos comprendidos de gelatina) se pueden formular con una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón.
Un ejemplo específico de una formulación en suspensión acuosa, adecuada para administración nasal usando los dispositivos de atomización nasal disponibles comercialmente, incluye los siguientes ingredientes: compuesto activo o profármaco (0.5-20 mg/mL); cloruro de benzalconio (0.1-0.2 mg/mL); polisorbato 80 (TWEEN® 80; 0.5-5 mg/mL); carboximetilcelulosa de sodio o celulosa microcristalina (1-15 mg/mL); feniletanol (1-4 mg/mL); y dextrosa (20-50 mg/mL). El pH de la suspensión final se puede ajustar para variarse de aproximadamente 5 a 7, siendo típico un pH de aproximadamente 5.5.
Para administración oftálmica, el compuesto activo o profármaco se puede formular como una solución, emulsión, suspensión y similares, adecuados para su administración en el ojo. Se conoce en la técnica una variedad de vehículos adecuados para administrar los compuestos en el ojo. Ejemplos específicos no limitantes se describen en la patente de Estados Unidos núm. 6,261,547; patente de Estados Unidos núm. 6,197,934; patente de Estados Unidos núm.
6,056,950; patente de Estados Unidos núm. 5,800,807; patente de Estados Unidos núm. 5,776,445; patente de Estados Unidos núm. 5,698,219; patente de Estados Unidos núm. 5,521,222; patente de Estados Unidos núm.
5,403,841; patente de Estados Unidos núm. 5,077,033; patente de Estados Unidos núm. 4,882,150; y la patente de Estados Unidos núm. 4,738,851.
Para suministro prolongado, el compuesto activo o profármaco se puede formular como una preparación de depósito para su administración por implante o inyección intramuscular. El ingrediente activo se puede formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o en resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble. Alternativamente, se pueden usar sistemas de suministro transdérmico fabricados como un disco o parche adhesivo que libera lentamente los compuestos activos para absorción percutánea. Para este fin se pueden usar incrementadores de penetración para facilitar la penetración transdérmica de los compuestos activos. Los parches transdérmicos adecuados se describen, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos núm. 5,407,713; patente de Estados Unidos núm. 5,352,456; patente de Estados Unidos núm. 5,332,213; patente de Estados Unidos núm.
5,336,168; patente de Estados Unidos núm. 5,290,561; patente de Estados Unidos núm. 5,254,346; patente de Estados Unidos núm. 5,164,189; patente de Estados Unidos núm. 5,163,899; patente de Estados Unidos núm.
5,088,977; patente de Estados Unidos núm. 5,087,240; patente de Estados Unidos núm. 5,008,110; y la patente de Estados Unidos núm. 4,921,475.
Alternativamente se pueden usar otros sistemas de suministro farmacéutico. Los liposomas y emulsiones son ejemplos muy conocidos de vehículos de suministro que se pueden usar para suministrar los compuestos activos o profármacos. También se pueden usar ciertos disolventes orgánicos como sulfóxido de dimetilo (DMSO).
Si se desea, las composiciones farmacéuticas se pueden presentar en un empaque o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas de dosis unitarias que contienen los compuestos activos. El empaque puede comprender, por ejemplo, lámina delgada de metal o plástico, tal como un empaque de burbujas. El empaque o dispositivo dispensador puede ir acompañado por instrucciones de administración.
Los compuestos activos o profármacos de la presente divulgación, o las composiciones de los mismos, generalmente se usarán en una cantidad eficaz para lograr el resultado deseado, por ejemplo, en una cantidad eficaz para tratar o prevenir la enfermedad particular que se va a tratar. Los compuestos se pueden administrar terapéuticamente para obtener un beneficio terapéutico, o profilácticamente para obtener un beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico se entiende la erradicación o atenuación del trastorno subyacente tratado y/o la erradicación o atenuación de uno o más de los síntomas asociados con el trastorno subyacente, de tal manera que el paciente informa un mejoramiento de sensación o condición, independientemente de si el paciente puede estar todavía afectado con el trastorno subyacente. Por ejemplo, la administración de un compuesto al paciente que padece una alergia provee un beneficio terapéutico no sólo cuando la respuesta alérgica subyacente es erradicada o atenuada, sino también cuando el paciente informa una reducción en la severidad o duración de los síntomas asociados con la alergia después de la exposición al alérgeno. Como otro ejemplo, el beneficio terapéutico en el contexto del asma incluye un mejoramiento de la respiración después del inicio de un ataque asmático, o una reducción de la frecuencia o severidad de los episodios asmáticos. El beneficio terapéutico también incluye detener o retardar la progresión de la enfermedad, independientemente de si se realiza un mejoramiento.
Para administración profiláctica, el compuesto se le puede administrar a un paciente en riesgo de desarrollar una de las enfermedades anteriormente descritas. Un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad puede ser un paciente que tiene características que ponen al paciente en un grupo designado de pacientes en riesgo, definido por un profesionista o grupo médico apropiado. Un paciente en riesgo también puede ser un paciente que se encuentra comúnmente o rutinariamente en una situación en donde puede ocurrir el desarrollo de la enfermedad subyacente que puede ser tratada mediante la administración de un inhibidor de metaloenzima de acuerdo con la presente divulgación. En otras palabras, el paciente en riesgo es aquel que se encuentra común o rutinariamente expuesto a la enfermedad o mal que causa afecciones, o puede estar expuesto agudamente por un tiempo limitado. Alternativamente se puede aplicar administración profiláctica para evitar el inicio de síntomas en un paciente con diagnóstico del trastorno subyacente.
La cantidad de compuesto administrado dependerá de una variedad de factores que incluyen, por ejemplo, la indicación particular por tratar, el modo de administración, si el beneficio deseado es profiláctico o terapéutico, la severidad de la indicación tratada y la edad y peso del paciente, la biodisponibilidad del compuesto activo particular, etcétera. La determinación de la dosis eficaz es del dominio de los técnicos en la materia.
Las dosis eficaces se pueden calcular inicialmente de los ensayos in vitro. Por ejemplo, una dosis inicial para usarse en animales se puede formular para lograr una concentración sanguínea o sérica en circulación del compuesto activo que es igual o mayor que la IC50 del compuesto particular, medida en un ensayo in vitro, tal como la MIC o MFC micótica in vitro y otros ensayos in vitro descritos en la sección de ejemplos. El cálculo de las dosis para lograr tales concentraciones sanguíneas o séricas en circulación tomando en cuenta la biodisponibilidad del compuesto particular, es del dominio del técnico en la materia. Para una guía véase Fingl y Woodbury, “General Principles” en: Goodman and Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, capítulo 1, p. 1 -46, última edición, Pagamonon Press, y las referencias ahí citadas.
Las dosis iniciales también se pueden calcular a partir de los datos in vivo, tal como en modelos de animal. Los modelos de animal útiles para probar la eficacia de los compuestos para tratar o prevenir las diversas enfermedades anteriormente descritas son muy conocidos en la técnica.
Las dosis estarán típicamente en la escala de aproximadamente 0.0001 o 0.001 o 0.01 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día, pero pueden ser más altas o más bajas dependiendo, entre otras cosas, de la actividad del compuesto, su biodisponibilidad, el modo de administración y varios factores expuestos anteriormente. Las dosis y los intervalos se pueden ajustar individualmente para proveer niveles plasmáticos de los compuestos que sean suficientes para mantener el efecto terapéutico o profiláctico. En casos de administración local o captación selectiva, tal como la administración tópica, la concentración local eficaz de los compuestos activos no se puede relacionar con la concentración plasmática. Los técnicos en la materia serán capaces de optimizar las dosis locales eficaces sin mayor experimentación.
Los compuestos se pueden administrar una vez al día, pocas o varias veces al día, o incluso muchas veces al día, dependiendo, entre otras cosas, de la indicación tratada y el criterio del médico que prescribe.
Preferiblemente, los compuestos proveerán un beneficio terapéutico o profiláctico sin causar toxicidad sustancial. La toxicidad de los compuestos se puede determinar usando los procedimientos farmacéuticos estándares. La proporción de dosis entre efecto tóxico y terapéutico (o profiláctico) es el índice terapéutico. Se prefieren los compuestos que exhiben índices terapéuticos altos.
La mención de una lista de grupos químicos en cualquier definición de una variable incluye aquí definiciones de esa variable como cualquier grupo individual o combinación de grupos listados. La mención aquí de una realización para una variable incluye esa realización como cualquier realización individual o en combinación con cualquier otra realización o partes de la misma. La mención aquí de una realización incluye esa realización como cualquier realización individual o en combinación con cualquier otra realización o partes de la misma.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes se describen para que la invención descrita en la presente memoria pueda entenderse más completamente. Los ejemplos descritos en esta solicitud se ofrecen para ilustrar los compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos aquí provistos y se considera que de ningún modo limitan su alcance.
Procedimientos experimentales generales
Las definiciones de variables en las estructuras de los esquemas de la presente memoria son proporcionales con las posiciones correspondientes en las fórmulas descritas en la presente memoria. Los compuestos ejemplares listados en la tabla 2 fueron caracterizados por medio de los métodos de HPLC y LCMS descritos en la tabla 1.
Tabla 1. Métodos HPLC y LCMS
Abreviaturas comunes:
ACN acetonitrilo
br ancha
d doblete
dd doblete de dobles
dba dibencilidenacetona
DIPEA diisopropiletilamina
dppf 1,1 ’-ferrocendiil-bis(difenilfosfina)
h hora(s)
HRMS espectrometría de masas de alta resolución
HPLC cromatografía de líquidos de alta resolución
LCMS cromatografía de líquidos acoplada a espectrometría de masas MS espectrometría de masas
MW microondas
m multiplete
min minutos
mL mililitro(s)
m/z relación masa/carga
NMR resonancia magnética nuclear
ppm partes por millón
rt o RT temperatura ambiente
s singulete
t triplete
TLC cromatografía en capa fina
Preparación de Int-1
Esquema:
A una solución agitada de 2,4-difluoro-1-nitrobenceno (25 g, 157.23 mmol) en fluoruro de potasio (9.12 g, 157.23 mmol) bajo una atmósfera inerte se le agregó carbonato de potasio (21.7 g, 157.23 mmol), seguido por ciclopropanamina (10.75 g, 188.68 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de que el consumo del material inicial fue demostrado por cromatografía en capa fina (TLC, por sus siglas en inglés), la mezcla de reacción se diluyó con agua (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (EtOAc) (2 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 5 % EtOAc/hexano) para producir W-ciclopropil-5-fluoro-2-nitroanilina (26 g, 132.65 mmol, 84 %) como un sólido amarillo.
1H NMR (500MHz, CDCI<3>): 5 8.20 (dd, J = 9.3, 6.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 6.45-6.39 (m, 1H), 2.59 2.53 (m, 1H), 0.97-0.92 (m, 2H), 0.71-0.65 (m, 2H).
W1-Ciclopropil-5-fluorobenceno-1,2-diam ina (Int-1)
A una solución agitada de W-ciclopropil-5-fluoro-2-nitroanilina (24 g, 122.45 mmol) en metanol (MeOH) (300 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó 10 % Pd/C (50 % húmedo, 2.4 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión del globo) durante 8 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con metanol (100 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para producir W1-ciclopropil-5-fluorobenceno-1, 2-diamina, Int-1 (18 g, 108.43 mmol, 88 %) como un jarabe pardo.
1H NMR (400MHz, DMSO-de): 5 6.52 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 1H), 6.18 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.30 (br s, 2H), 2.36-2.28 (m, 1H), 0.74-0.68 (m, 2H), 0.42-0.37 (m, 2H).
LC-MS: m/z 166.8 [M+H]+ a TR (tiempo de retención) 1.64 (pureza 72.46 %).
Preparación de Int-2
Esquema:
A una solución agitada de 5-(1-ciclopropil-6-fluoro-1 H-benzo[a(|imidazol-2-il)piridazin-3-carboxilato de metilo (250 mg, 0.8 mmol) en una mezcla de metanol/tetrahidrofurano (THF) (2:1, 15 mL), bajo una atmósfera inerte, se le agregó borohidruro de sodio (152 mg, 4.01 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 40 mL). El extracto orgánico combinado se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para obtener (5-(1 -ciclopropil-6-fluoro-1 H-benzo[a(|imidazol-2-il)piridazin-3-il)metanol (130 mg, 0.46 mmol, 57 %) como un sólido pardo usado en el siguiente paso sin purificación adicional.
LC-MS: m/z 284.9 [M+H]+ a TR 1.94 (pureza 72.20 %).
5-(1-Ciclopropil-6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piridazin-3-carbaldehído (Int-2)
A una solución agitada de (5-(1-ciclopropil-6-fluoro-1H-benzo[a(|imidazol-2-il)piridazin-3-il)metanol (130 mg, 0.46 mmol) en CH<2>Cl<2>(10 mL), bajo una atmósfera inerte, se le agregó peryodinano de Dess-Martin (DMP) (291 mg, 0.69 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SÜ4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 50 % EtOAc/hexano) para producir 5-(1-ciclopropil-6-fluoro-1H-benzo[a(|imidazol-2-il)piridazin-3-carbaldehído, Int-2 (50 mg, 0.18 mmol, 39 %) como un sólido pardo.
1H NMR (500MHz, CDCfó): 5 10.50 (s, 1H), 10.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 3.73-3.69 (m, 1H), 1.37-1.31 (m, 2H), 0.90-0.85 (m, 2H).
LC-MS: m/z 282.9 [M+H]+ a TR 1.85 (pureza 90.42 %).
Preparación de Int-3
Esquema:
Oxima de (£)-5-(1-ciclopropil-6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piridazin-3-carbaldehído
A una solución agitada de 5-(1-ciclopropil-6-fluoro-1H-benzo[a(|imidazol-2-il) piridazin-3-carbaldehído, Int-2 (100 mg, 0.35 mmol) en etanol (EtOH) (2 mL), bajo una atmósfera inerte, se le agregó clorhidrato de hidroxilamina (49 mg, 0.71 mmol) y carbonato de potasio (98 mg, 0.71 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 3 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (40 mL) y se agitó durante 10 min. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua (10 mL) y se secó al vacío para producir la oxima de (£)-5-(1-ciclopropil-6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il) piridazin-3-carbaldehído (70 mg, 0.23 mmol, 67 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (500MHz, DMSO-de): 5 12.25 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7, 4.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 1.20-1.16 (m, 2H), 0.84-0.79 (m, 2H).
LC-MS: m/z 297.9 [M+H]+ a TR 1.95 (pureza 99.11 %).
(5-(1-Ciclopropil-6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piridazin-3-il)metanamina (Int-3)
A una solución agitada de la oxima de (£)-5-(1-ciclopropil-6-fluoro-1H-benzo[a(|imidazol-2-il)piridazin-3-carbaldehído (70 mg, 0.23 mmol) en etanol (5 mL), bajo una atmósfera inerte, se le agregó 10 % Pd/C (50 % húmedo, 25 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evacuó y se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión del globo) durante 5 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con MeOH/CH<2>Cl<2>(10:1, 20 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener (5-(1-ciclopropil-6-fluoro-1H-benzo[a(|imidazol-2-il) piridazin-3-il)metanamina, Int-3 (50 mg, crudo) como un sólido blanquecino usado en el siguiente paso sin purificación adicional.
LC-MS: m/z 283.9 [M+H|+ a TR 1.62 (pureza 64.40 %).
Preparación de Int-4
Esquema:
3-(Et¡lam¡no)-4-n¡trobenzon¡tr¡lo
A una solución agitada de 3-fluoro-4-nitrobenzonitrilo (2 g, 12.05 mmol) en CH<2>CI<2>(250 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó carbonato de potasio (3.32 g, 24.09 mmol) y etilamina (ac. 70 %, 2.17 g, 48.19 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con agua (60 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 60 mL). El extracto orgánico combinado se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para producir 3-(etilamino)-4-nitrobenzonitrilo (1.9 g, crudo) como un sólido amarillo usado en el siguiente paso sin purificación adicional.
1H NMR (500MHz, DMSO-de): 58.22-8.10 (m, 2H), 7.58 (br s, 1H), 7.00 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.48-3.38 (m, 2H), 1.21 (br t, J = 6.9 Hz, 3H).
LC-MS: m/z 192.1 [M+H]+ a TR 4.10 (pureza 98.96 %).
4-Am¡no-3-(et¡lam¡no)benzon¡tr¡lo (Int-4)
A una solución agitada de 3-(etilamino)-4-nitrobenzonitrilo (1.9 g, crudo) en etanol (20 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó 10 % Pd/C (50 % húmedo, 190 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión del globo) durante 5 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con metanol (50 mL) y EtOAc (30 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 4-amino-3-(etilamino)benzonitrilo, Int-4 (1.5 g, crudo) como un sólido blanquecino usado en el siguiente paso sin purificación adicional.
LC-MS: m/z 161.9 [M+H]+ a TR 2.11 (pureza 60.88 %).
Preparación de Int-5
Esquema:
A 1,2,4-trifluoro-5-nitrobenceno (500 mg, 2.82 mmol) en fluoruro de potasio (164 mg, 2.82 mmol), bajo una atmósfera inerte, se le agregó carbonato de potasio (390 mg, 2.82 mmol) y ciclopropanamina (0.23 mL, 3.39 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). El extracto orgánico combinado se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para obtener W-ciclopropil-4,5-difluoro-2-nitroanilina, 2 (320 mg, cruda) como un sólido amarillo tenue usado en el siguiente paso sin purificación adicional.
LC-MS: m/z 215.4 [M+H]+ a TR 4.43 (pureza 69.03 %).
W-C¡clopropil-4,5-d¡fluorobenceno-1,2-diamina (Int-5)
A una solución agitada de W-ciclopropil-4,5-difluoro-2-nitroanilina (300 mg, 1.4 mmol) en EtOAc (10 mL), bajo una atmósfera inerte, se le agregó 10 % Pd/C (50 % húmedo, 30 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión del globo) durante 4 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con metanol (15 mL) y EtOAc (10 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener Wn-ciclopropil-4,5-difluorobenceno-1,2-diamina, Int-5 (100 mg, crudo) como un jarabe viscoso pardo usado en el siguiente paso sin purificación adicional.
LC-MS: m/z 184.9 [M+H]+ a TR 2.12 (pureza 83.53 %).
Preparación de Int-6 e Int-7
Esquema:
3-(Ciclopropilamino)-4-nitrobenzonitrMo
A una solución agitada de 3-fluoro-4-nitrobenzonitrilo (1 g, 6.02 mmol) en CH<2>CI<2>(5 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó carbonato de potasio (1.66 g, 12.05 mmol) y ciclopropanamina (3.33 mL, 48.19 mmol), gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 40 mL). El extracto orgánico combinado se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 3-(ciclopropilamino)-4-nitrobenzonitrilo (900 mg, crudo) como un sólido amarillo usado en el siguiente paso sin purificación adicional.
1H NMR (400MHz, CDChj): 58.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 2.62-2.57 (m, 1H), 1.03-0.97 (m, 2H), 0.72-0.67 (m, 2H).
LC-MS: m/z 201.9 [M-H]+ a TR 3.25 (pureza 99.61 %).
4-Amino-3-(ciclopropilamino)benzonitrilo (Int-6)
A una solución agitada de 3-(ciclopropilamino)-4-nitrobenzonitrilo (900 mg, 4.43 mmol) en etanol (10 mL), bajo una atmósfera inerte, se le agregó 10 % Pd/C (50 % húmedo, 500 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión del globo) durante 5 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con EtOAc (30 mL). El filtrado se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 20 % EtOAc/hexano) para producir 4-amino-3-(ciclopropilamino)benzonitrilo, Int-6 (500 mg, 2.89 mmol, 65 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400MHz, DMSO-de): 56.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.43 (s, 1H), 2.40-2.34 (m, 1H), 0.77-0.71 (m, 2H), 0.42-0.37 (m, 2H).
1-Ciclopropil-1 H-benzo[d]im idazol-6-carbonitrilo (Int-7)
Una solución de 4-amino-3-(ciclopropilamino) benzonitrilo, Int-6 (500 mg, 2.89 mmol) en ácido fórmico (5 mL) bajo una atmósfera inerte se calentó a temperatura de reflujo y se agitó durante 5 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), el material volátil se eliminó a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (10 mL), se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 50 % EtOAc/hexano) para producir 1-ciclopropiMH-benzo[a(]¡m¡dazol-6-carbon¡tr¡lo, Int-7 (250 mg, 1.37 mmol, 56 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (500MHz, DMSO-de): 58.50 (s, 1H), 8.21 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 3.59-3.54 (m, 1H), 1.15-1.05 (m, 4H).
LC-MS: m/z 184.0 [M+H]+ a TR 2.46 (pureza 87.33 %).
Preparación de Int-8
Esquema:
6-Cloro-W-ciclopropil-3-nitropiridin-2-amina
A una solución agitada de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (5 g, 26.04 mmol) en tolueno (25 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó ciclopropilamina (3.7 mL, 52.08 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (20 mL), se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 10 % EtOAc/hexano) para producir 6-cloro-N-ciclopropil-3-nitropiridin-2-amina (4 g, 18.77 mmol, 72 %) como un sólido amarillo tenue.
1H NMR (500 MHz, CDCh): 58.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.10-3.05 (m, 1H), 0.97-0.93 (m, 2H), 0.67-0.64 (m, 2H)
6-Cloro-M2-ciclopropilpiridin-2,3-diamina (Int-8)
A una solución agitada de 6-cloro-N-ciclopropil-3-nitropiridin-2-amina (1 g, 4.69 mmol) en EtOH: agua (1: 1, 10 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó hierro (1.3 g, 23.47 mmol) y cloruro de amonio (1.2 g, 23.47 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (20 mL), se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 6-cloro-W2-ciclopropilpiridin-2,3-diamina, Int-8 (700 mg, crudo) como un sólido amarillo tenue usado en el siguiente paso sin purificación adicional.
LC-MS: m/z 183.9 [M+H]+ a TR 2.07 (pureza 58.13 %).
Preparación de Int-9
Esquema:
A una solución agitada de 2-cloro-6-metoxi-3-nitropiridina (5 g, 26.5 mmol) en tolueno (50 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó ciclopropilamina (3.69 mL, 53 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 6 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (20 mL), se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El material crudo se trituró con n-pentano para producir W-ciclopropil-6-metoxi-3-nitropiridin-2-amina (800 mg, 3.82 mmol, 83 %) como un sólido amarillo.
N2-Ciclopropil-6-metoxipiridin-2,3-diamina (Int-9)
A una solución agitada de W-ciclopropil-6-metoxi-3-nitropiridin-2-amina (1 g, 4.78 mmol) en etanol/agua (1: 1, 10 mL) se le agregó polvo de hierro (1.3 g, 24 mmol) y cloruro de amonio (1.29 g, 23.9 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el lecho de celite se lavó con EtOAc (50 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener W2-ciclopropil-6-metoxipiridin-2,3-diamina, Int-9 (150 mg) como un líquido negro. El material crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 6.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.09-4.06 (m, 2H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.77-2.68 (m, 1H), 0.69-0.61 (m, 2H), 0.43-0.37 (m, 2H)
LC-MS: m/z 180.1 [M+H]+ a TR 2.11 (pureza 75.36 %)
Preparación de Int-10
Esquema:
A una solución agitada de 1,2,4-trifluoro-5-nitrobenceno (2 g, 11.29 mmol) en CH<2>Cl<2>(10 mL) se le agregó carbonato de potasio (3.1 g, 22.59 mmol) y etanamina (559 mg, 12.42 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 10 % EtOAc/hexano) para producir /V-etil-4,5-difluoro-2-nitroanilina (800 mg, 3.96 mmol, 35 %) como un sólido amarillo.
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 58.19 (brs, 1H), 8.13 (dd, J = 11.0, 8.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 3.40 3.33 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: m/z 203.1 [M+H]+ a TR 3.53 (pureza 98.40 %)
W1-EtM-4,5-difluorobenceno-1,2-diamina (Int-10)
A una solución agitada de W-etil-4,5-difluoro-2-nitroanilina (800 mg, 3.96 mmol) en acetato de etilo (5 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó 10 % Pd/C (50 % húmedo, 500 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión del globo) durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y la almohadilla se lavó con EtOAc (50 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener A/1-etil-4,5-difluorobenceno-1,2-diamina, Int-10 (500 mg, 2.90 mmol, 73 %) como un líquido negro que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 56.47 (dd, J = 12.8, 8.1 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 13.3, 8.1 Hz, 1H), 4.64 (br s, 2H), 4.44 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.00-2.94 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: m/z 173.2 [M+H]+ a TR 3.16 (pureza 64.65 %)
Preparación de Int-11
Esquema:
A una solución agitada de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (2 g, 10.40 mmol) en tolueno (8.5 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó etilamina (1.35 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron, se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 2 % EtOAc/hexano) para producir 6-cloro-W-etil-3-nitropiridin-2-amina (800 mg, 3.98 mmol, 38 %) como un sólido amarillo.
1H NMR (500 MHz, DMSO-de): 58.70 (brs, 1H), 8.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.55-3.50 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
LC-MS: m/z 202 [M+H]+ a TR 2.63 (pureza 99.85 %)
6-Cloro-W2-etilpiridin-2,3-diamina (Int-11)
A una solución agitada de 6-cloro-N-etil-3-nitropiridin-2-amina (550 mg, 2.73 mmol) en etanol/agua (1: 1,20 mL) se le agregó polvo de hierro (763.4 g, 13.68 mmol) y cloruro de amonio (738.7 mg, 13.68 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (30 mL), se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 6-cloro-7vG-etilpiridin-2,3-diamina, Int-11 (452 mg) como un sólido negro. El material crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H NMR (500 MHz, DMSO-de): 56.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.85 (brs, 1H), 4.88 (br s, 2H), 3.37 3.25 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
LC-MS: m/z 172 [M+H]+ a TR 1.72 (pureza 85.88 %)
Preparación de Int-12
Esquema:
4.5- Difluoro-2-nitroanilina
A una solución agitada de 1,2,4-trifluoro-5-nitrobenceno (5 g, 28.24 mmol) en metanol (5 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó amoniaco metanólico (15 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C y se agitó durante 2 h en un tubo sellado. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 2 % EtOAc/hexano) para producir 4,5-difluoro-2-nitroanilina (800 mg, 4.59 mmol, 16 %) como un sólido amarillo tenue. 1H NMR (500 MHz, CDCh): 58.00 (dd, J = 10.4, 8.7 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 11.0, 6.4 Hz, 1H), 6.09 (brs, 2H) LC-MS: m/z 172.8 [M-H]- a TR 2.49 (pureza 88.25 %)
4.5- Difluorobenceno-1,2-diamina (Int-12)
A una solución agitada de 4,5-difluoro-2-nitroanilina (800 mg, 4.59 mmol) en metanol (15 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó 10 % Pd/C (50 % húmedo, 200 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión del globo) durante 3 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con metanol (15 mL) y CH<2>Cl<2>(10 mL). El filtrado se concentró a presión reducida. El material crudo se lavó con n-hexano (15 mL) para producir 4,5-difluorobenceno-1,2-diamina, Int-12 (500 mg, 3.47 mmol, 80 %) como un sólido negro.
1H NMR (500 MHz, DMSO-de): 56.47-6.41 (m, 2H), 4.55 (brs, 4H)
LC-MS: m/z 145 [M+H]+ a TR 1.59 (pureza 75.16 %)
Preparación de Int-13
Esquema:
A una solución agitada de 2,5-dicloro-3-nitropiridina (1 g, 5.23 mmol) en tolueno (10 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó ciclopropilamina (0.73 mL, 10.47 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (40 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 60 mL). El extracto orgánico combinado se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para producir 5-cloro-W-ciclopropil-3-nitropiridin-2-amina (700 mg, 3.28 mmol, 63 %) como un sólido anaranjado.
1H NMR (400 MHz, CDCh): 58.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (br s, 1H), 3.05-2.97 (m, 1H), 0.98 0.91 (m, 2H), 0.68-0.62 (m, 2H)
LC-MS: m/z 214 [M+H]+ a TR 3.03 (pureza 98.66 %)
5-Cloro-W2-ciclopropilpiridin-2,3-diam ina (Int-13)
A una solución agitada de 5-cloro-W-ciclopropil-3-nitropiridin-2-amina (200 mg, 0.938 mmol) en etanol/agua (1: 1, 20 mL) se le agregó polvo de hierro (262 mg, 4.69 mmol) y cloruro de amonio (253 mg, 4.69 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 3 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). El extracto orgánico combinado se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 5-cloro-Af2-ciclopropilpiridin-2,3-diamina, Int-13 (120 mg) como un sólido negro. El material crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H NMR (500 MHz, DMSO-de): 5 7.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.00 (br s, 1H), 5.02 (br s, 2H), 2.72-2.63 (m, 1H), 0.68-0.63 (m, 2H), 0.41-0.37 (m, 2H)
LC-MS: m/z 183.9 [M+H]+ a TR 1.87 (pureza 88.05 %)
Preparación de Int-14
Esquema:
A una solución agitada de 1,2-difluoro-3-nitrobenceno (200 mg, 1.26 mmol) en etanol (2 mL) se le agregó ciclopropanamina (0.13 mL, 1.89 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na<2>SO<4>, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 5 % EtOAc/hexano) para producir W-ciclopropil-2-fluoro-6-nitroanilina (200 mg, 1.02 mmol, 81 %) como un jarabe viscoso amarillo.
1H NMR (400 MHz, CDCh): 57.93 (dt,J= 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (brs, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.63-6.58 (m, 1H), 3.12 3.07 (m, 1H), 0.87-0.79 (m, 2H), 0.67-0.61 (m, 2H)
LC-MS: m/z 197.0 [M+H]+ a TR 3.28 (pureza 99.89 %)
W-C¡clopropil-6-fluorobenceno-1,2-d¡am¡na (Int-14)
A una solución agitada de W-ciclopropil-2-fluoro-6-nitroanilina (200 mg, 1.02 mmol) en acetato de etilo (5 mL) se le agregó 10 % Pd/C (50 % húmedo, 30 mg) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión del globo) durante 4 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y la almohadilla se lavó con EtOAc (15 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para producir W1-ciclopropil-6-fluorobenceno-1,2-diamina, Int-14 (160 mg) como un jarabe viscoso incoloro. El material crudo fue llevado al siguiente paso sin purificación adicional.
1H NMR (500 MHz, DMSO-de): 5 6.61-6.51 (m, 1H), 6.40-6.24 (m, 3H), 4.89 (br s, 2H), 2.62-2.58 (m, 1H), 0.49-0.38 (m, 4H)
Preparación de Int-15
Esquema:
4,5-D¡fluoro-W-met¡l-2-n¡troan¡l¡na
A una solución agitada de 1,2,4-trifluoro-5-nitrobenceno (5 g, 28.25 mmol) en THF (50 mL) se le agregó metanamina (2 M en THF, 28.25 mL, 56.5 mmol) gota a gota a -20 °C bajo una atmósfera inerte, y se dejó agitando a la misma temperatura durante 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con salmuera (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 3 % EtOAc/hexano) para producir 4,5-difluoro-W-metil-2-nitroanilina (1.1 g, 5.85 mmol, 20 %) como un sólido amarillo tenue.
1H NMR (400 MHz, CDCU): 58.06 (dd, J = 10.7, 8.4 Hz, 2H), 6.61 (dd, J = 12.5, 6.7 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 5.1 Hz, 3H)
4,5-Difluoro-W1-metilbenceno-1,2-diamina (Int-15)
A una solución agitada de 4,5-difluoro-W-metil-2-nitroanilina (1 g, 5.32 mmol) en acetato de etilo (15 mL) se le agregó 10 % Pd/C (50 % húmedo, 250 mg) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión del globo) durante 3 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y la almohadilla se lavó con metanol (30 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para producir 4,5-difluoro-A/’ -metilbenceno-1,2-diamina, Int-15 (700 mg) como un jarabe pardo. El material crudo fue llevado al siguiente paso sin purificación adicional.
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 56.48 (dd, J = 12.5, 8.4 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 13.3, 8.1 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.59 (br s, 2H), 2.66 (d, J = 5.2 Hz, 3H)
LC-MS: m/z 158.8 [M+H]+ a TR 2.20 (pureza 99.55 %)
Preparación de Int-16
Esquema:
A una solución agitada de 1,2,4-trifluoro-5-nitrobenceno (5 g, 28.25 mmol) en THF (150 mL) se le agregó carbonato de potasio (5.07 g, 36.72 mmol) y propan-1 -amina (3.48 mL, 42.37 mmol), gota a gota a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte, y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 3 % EtOAc/hexano) para producir 4,5-difluoro-2-nitro-W-propilanilina (600 mg, 2.77 mmol, 10 %) como un sólido amarillo.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 58.25 (br s, 1H), 8.14 (dd, J = 11.3, 8.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 13.7, 7.2 Hz, 1H), 3.35 3.26 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
4,5-Difluoro-W1-propilbenceno-1,2-diamina (Int-16)
A una solución agitada de 4,5-difluoro-2-nitro-W-propilanilina (500 mg, 2.31 mmol) en acetato de etilo (10 mL) se le agregó 10 % Pd/C (50 % húmedo, 150 mg) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión del globo) durante 4 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y la almohadilla se lavó con metanol (20 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para producir 4,5-difluoro-A/1-propilbenceno-1,2-diamina Int-16 (350 mg) como un jarabe pardo. El material crudo fue llevado al siguiente paso sin purificación adicional.
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 56.48 (dd, J = 12.8, 8.1 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 13.3, 8.1 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.47 (br t, J = 4.6 Hz, 1H), 2.96-2.88 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
LC-MS: m/z 186.9 [M+H]+ a TR 2.88 (pureza 89.94 %)
Preparación de Int-17
Esquema:
A una solución agitada de 3-fluoro-4-nitrofenol (1 g, 6.37 mmol) en THF (20 mL) se le agregó ciclopropanamina (726 mg, 12.74 mmol) en un tubo sellado a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 6 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se vació en agua helada (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 40 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 30 % EtOAc/hexano) para producir 3-(ciclopropilamino)-4-nitrofenol (1.2 g, 6.18 mmol, 75 %) como un sólido amarillo.
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 5 10.86 (br s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 2.57-2.55 (m, 1H), 0.91-0.82 (m, 2H), 0.67-0.57 (m, 2H)
LC-MS: m/z 194.9 [M+H]+ a TR 2.51 (pureza 99.35 %)
4-Amino-3-(ciclopropilamino)fenol (Int-17)
A una solución agitada de 3-(ciclopropilamino)-4-nitrofenol (1 g, 5.15 mmol) en acetato de etilo (10 mL) se le agregó 10 % Pd/C (50 % húmedo, 250 mg) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión del globo) durante 4 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y la almohadilla se lavó con metanol (30 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para producir 4-amino-3-(ciclopropilamino)fenol Int-17 (600 mg) como un sólido pardo. El material crudo fue llevado al siguiente paso sin purificación adicional.
1H NMR (500 MHz, DMSO-de): 5 8.18 (brs, 1H), 6.37-6.29 (m, 2H), 5.86 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.81 (brs, 2H), 2.27-2.25 (m, 1H), 0.69-0.62 (m, 2H), 0.41-0.35 (m, 2H)
LC-MS: m/z 164.8 [M+H]+ a TR 1.09 (pureza 74.22 %)
Preparación de Int-18
Esquema:
ft-CiclopropM-5-metil-2-nitroanMina
A una solución agitada de 2-fluoro-4-metil-1 -nitrobenceno (500 mg, 3.22 mmol) en THF (5 mL) se le agregó trietilamina (1.35 mL, 9.68 mmol) seguida por ciclopropanamina (919 mg, 16.13 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 5 % EtOAc/hexano) para producir W-ciclopropil-5-metil-2-nitroanilina (500 mg, 2.6 mmol, 80 %) como un sólido amarillo.
1H NMR (500 MHz, CDCh): 58.10 (brs, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 0.94-0.88 (m, 2H), 0.67-0.62 (m, 2H).
LC-MS: m/z 192.9 [M+H]+ a TR 3.35 (pureza 99.53 %).
W1-Ciclopropil-5-metilbenceno-1,2-diamina (Int-18)
A una solución agitada de W-ciclopropil-5-metil-2-nitroanilina (150 mg, 0.78 mmol) en acetato de etilo (1 mL) se le agregó 10 % Pd/C (50 % húmedo, 50 mg) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión del globo) durante 3 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y la almohadilla se lavó con acetato de etilo (15 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para producir W-ciclopropil-5-metilbenceno-1,2-diamina Int-18 (120 mg) como un sólido negro. El material crudo fue llevado al siguiente paso sin purificación adicional.
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 5 6.60 (s, 1H), 6.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.24 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.21 (br s, 2H), 2.32-2.30 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 0.71-0.64 (m, 2H), 0.41-0.35 (m, 2H)
LC-MS: m/z 162.9 [M+H]+ a TR 2.49 (pureza 81.92 %)
Preparación de Int-19
Esquema:
A una solución agitada de 2-fluoro-1-nitro-4-(trifluorometil)benceno (1 g, 4.78 mmol) en CH<2>Cl<2>(40 mL) se le agregó carbonato de potasio (1.32 g, 9.57 mmol) y ciclopropanamina (1.09 g, 19.14 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (30 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x 40 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 5 % EtOAc/hexano) para producir W-ciclopropil-2-nitro-5-(trifluorometil)anilina (1 g, 4.06 mmol, 85 %) como un sólido amarillo.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 58.25 (d,J= 8.9 Hz, 1H), 8.13 (brs, 1H), 7.62 (d,J= 1.0 Hz, 1H), 7.04 (dd,J= 8.8, 1.8 Hz, 1H), 2.76-2.69 (m, 1H), 0.95-0.87 (m, 2H), 0.69-0.63 (m, 2H)
LC-MS: m/z 245.0 [M-H]- a TR 4.33 (pureza 78.90 %)
W-C¡cloprop¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)benceno-1,2-d¡am¡na (Int-19)
A una solución agitada de W-c¡cloprop¡l-2-n¡tro-5-(tr¡fluoromet¡l)an¡l¡na (1 g, 4.06 mmol) en metanol (20 mL) se le agregó 10 % Pd/C (50 % húmedo, 100 mg) a temperatura amb¡ente bajo una atmósfera ¡nerte. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente bajo una atmósfera de h¡drógeno (pres¡ón del globo) durante 3 h. Después del consumo del mater¡al ¡n¡c¡al (med¡ante TLC), la mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de una almohad¡lla de celite y la almohad¡lla se lavó con metanol (20 mL). El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para produc¡r W1-c¡cloprop¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)benceno-1,2-d¡am¡na Int-19 (700 mg) como un sól¡do pardo. El mater¡al crudo fue llevado al s¡gu¡ente paso s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Preparac¡ón de Int-20
Esquema:
ft-C¡cloprop¡l-2,3-d¡fluoro-6-n¡troan¡l¡na
A una soluc¡ón ag¡tada de 1,2,3-tr¡fluoro-4-n¡trobenceno (1 g, 28.25 mmol) en etanol (100 mL) se le agregó c¡clopropanam¡na (1.61 g, 28.25 mmol) a temperatura amb¡ente bajo una atmósfera ¡nerte, y la reacc¡ón se ag¡tó durante 48 h. Después del consumo del mater¡al ¡n¡c¡al (med¡ante TLC), la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua helada (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 60 mL). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron con Na2SÜ4, y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al crudo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (eluyente: 5 % EtOAc/hexano) para produc¡r W-c¡cloprop¡l-2,3-d¡fluoro-6-n¡troan¡l¡na (3 g, 14.0 mmol, 50 %) como un sól¡do amar¡llo.
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 5 7.95-7.91 (m, 1H), 7.75 (brs, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 3.02-2.98 (m, 1H), 0.79-0.72 (m, 2H), 0.67-0.65 (m, 2H)
LC-MS: m/z 213.4 [M-H]+ a TR 4.06 (pureza 99.81 %)
W1-C¡cloprop¡l-5,6-d¡fluorobenceno-1,2-d¡am¡na (Int-20)
A una soluc¡ón ag¡tada de W-c¡cloprop¡l-2,3-d¡fluoro-6-n¡troan¡l¡na (1 g, 4.67 mmol) en acetato de et¡lo (10 mL) se le agregó 10 % Pd/C (50 % húmedo, 100 mg) a temperatura amb¡ente bajo una atmósfera ¡nerte. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente bajo una atmósfera de h¡drógeno (pres¡ón del globo) durante 2 h. Después del consumo del mater¡al ¡n¡c¡al (med¡ante TLC), la mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de una almohad¡lla de celite y la almohad¡lla se lavó con acetato de et¡lo (20 mL). El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para produc¡r A/1-c¡cloprop¡l-5,6-d¡fluorobenceno-1,2-d¡am¡na, Int-20 (700 mg) como un sól¡do negro. El mater¡al crudo fue llevado al s¡gu¡ente paso s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
1H NMR (500 MHz, DMSO-de): 56.55-6.47 (m, 1H), 6.33-6.27 (m, 1H), 4.70 (br s, 2H), 4.54 (br s, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 0.59-0.52 (m, 2H), 0.48-0.43 (m, 2H)
LC-MS: m/z 185.0 [M+H]+ a TR 2.60 (pureza 67.33 %)
Preparación de Int-21
Esquema:
W-Ciclobutil-4,5-difluoro-2-nitroanilina
A una solución agitada de 1,2,4-trifluoro-5-nitrobenceno (1 g, 5.65 mmol) en THF (20 mL) se le agregó carbonato de potasio (1.17 g, 8.47 mmol) seguido por ciclobutanamina (0.58 mL, 6.78 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 6 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 60 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 5 % EtOAc/hexano) para producir W-ciclobutil-4,5-difluoro-2-nitroanilina (450 mg, 1.97 mmol, 35 %) como un sólido amarillo.
1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 58.18-8.08 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 4.16-4.07 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.83-1.69 (m, 2H)
LC-MS: m/z 229.0 [M+H]+ a TR 2.90 (pureza 97.77 %)
W1-Ciclobutil-4,5-difluorobenceno-1,2-diamina (Int-21)
A una solución agitada de W-ciclobutil-4,5-difluoro-2-nitroanilina (450 mg, 1.97 mmol) en acetato de etilo (10 mL) se le agregó 10 % Pd/C (50 % húmedo, 45 mg) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión del globo) durante 3 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y la almohadilla se lavó con acetato de etilo (15 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para producir W-ciclobutil-4,5-difluorobenceno-1,2-diamina, Int-21 (350 mg) como un sólido negro. Este material crudo se llevó al siguiente paso sin purificación adicional.
1H NMR (500 MHz, CDCh): 56.52 (dd, J = 11.3, 8.0 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 12.1,7.1 Hz, 1H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.40 3.18 (m, 3H), 2.52-2.39 (m, 2H), 1.91-1.78 (m, 4H)
LC-MS: m/z 199.0 [M+H]+ a TR 2.92 (pureza 83.44 %)
Preparación de Int-22
Esquema:
A una solución agitada de 4-fluoro-3-nitrobenzonitrilo (1 g, 6.02 mmol) en CH<2>Cl<2>(5 mL) se le agregó carbonato de potasio (1.66 g, 12.05 mmol) seguido por ciclopropanamina (3.33 mL, 48.19 mmol), gota a gota a 0 °C bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se vació en agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida para producir 4-(ciclopropilamino)-3-nitrobenzonitrilo (1.1 g) como un sólido amarillo. El material crudo fue llevado al siguiente paso sin purificación adicional.
1H NMR (400 MHz, CDCh): 58.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.41 (brs, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.68 2.61 (m, 1H), 1.04-0.98 (m, 2H), 0.75-0.70 (m, 2H)
LC-MS: m/z 202.0 [M-H]- a TR 2.88 (pureza 99.48 %)
3-Amino-4-(ciclopropilamino)benzonitrilo (Int-22)
A una solución agitada de 4-(ciclopropilamino)-3-nitrobenzonitrilo (1.1 g, crudo) en etanol (40 mL) se le agregó 10 % Pd/C (50 % húmedo, 350 mg) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión del globo) durante 3 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y la almohadilla se lavó con acetato de etilo (20 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para producir 3-amino-4-(ciclopropilamino)benzonitrilo, Int-22 (900 mg) como un sólido amarillo. El material crudo se llevó al siguiente paso sin purificación adicional.
1H NMR (400 MHz, CDCh): 57.18 (dd,J= 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.00 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 6.92 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 4.41 (br s, 1H), 3.24 (br s, 2H), 2.51-2.43 (m, 1H), 0.85-0.78 (m, 2H), 0.59-0.53 (m, 2H)
LC-MS: m/z 173.9 [M+H]+ a TR 2.40 (pureza 84.82 %)
Preparación de Int-23
Esquema:
1-Cloro-2,5-difluoro-4-nitrobenceno
A una solución agitada de 1-cloro-2,5-difluoro-4-nitrobenceno (500 mg, 2.59 mmol) en CH<2>Cl<2>(10 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó carbonato de potasio (715 mg, 5.18 mmol) y ciclopropanamina (305 mg, 5.18 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener 1 -cloro-2,5-difluoro-4-nitrobenceno (400 mg, 1.73 mmol, 67 %) como un sólido amarillo.
1H NMR (500 MHz, CDCh): 57.97 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.57-2.54 (m, 1H), 1.00-0.91 (m, 2H), 0.71-0.59 (m, 2H)
5-Cloro-W'-ciclopropil-4-fluorobenceno-1,2-diamina (Int-23)
A una solución agitada de 1-cloro-2,5-difluoro-4-nitrobenceno (400 mg, 1.74 mmol) en EtOAc (10 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó 10 % Pd/C (50 % húmedo, 100 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evacuó y se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión del globo) durante 5 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y la almohadilla se lavó con EtOAc (40 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 5-cloro-W1-ciclopropil-4-fluorobenceno-1,2-diamina, Int-23 (280 mg, 1.40 mmol, 81 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 5 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.16 (br s, 1H), 4.96 (br s, 2H), 2.34-2.27 (m, 1H), 0.74-0.67 (m, 2H), 0.42-0.28 (m, 2H)
Preparación de Int-24
Esquema:
Al 4-cloro-1 -fluoro-2-nitrobenceno (2 g, 11.43 mmol) se le agregó ciclopropanamina (2.6 g, 45.71 mmol), gota a gota a 10 °C bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 3-5 % EtOAc/hexano) para producir 4-cloro-W-ciclopropil-2-nitroanilina (2.08 g, 0.98 mmol, 83 %) como un sólido amarillo.
1H NMR (500 MHz, CDCh): 58.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 0.96-0.90 (m, 2H), 0.69-0.63 (m, 2H)
LC-MS: m/z 213.1 [M+H]+ a TR 2.85 (pureza 99.81 %)
4-Cloro-W-ciclopropilbenceno-1,2-diamina (Int-24)
A una solución agitada de 4-cloro-W-ciclopropil-2-nitroanilina (1 g, 4.72 mmol) en amoniaco metanólico (2 M, 50 mL) se le agregó níquel Raney (500 mg) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión del globo) durante 4 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y la almohadilla se lavó con acetato de etilo (30 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para producir 4-cloro-W1-ciclopropilbenceno-1,2-diamina Int-24 (700 mg) como un líquido pardo. El material crudo fue llevado al siguiente paso sin purificación adicional.
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 5 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.55-6.45 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.77 (br s, 2H), 2.31-2.29 (m, 1H), 0.72-0.65 (m, 2H), 0.41-0.34 (m, 2H)
LC-MS: m/z 183.1 [M+H]+ a TR 2.15 (pureza 87.51 %)
Preparación de Int-25
Esquema:
Al 1-cloro-3-fluoro-2-nitrobenceno (500 mg, 2.85 mmol) se le agregó ciclopropanamina (0.78 mL, 11.4 mmol) gota a gota a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte, y se agitó durante 4 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para producir 3-cloro-W-ciclopropil-2-nitroanilina (500 mg) como un sólido amarillo. El material crudo se llevó al siguiente paso sin purificación adicional.
1H NMR (400 MHz, CDCh): 57.28-7.22 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.01 (br s, 1H), 2.54-2.46 (m, 1H), 0.88-0.82 (m, 2H), 0.60-0.55 (m, 2H).
LC-MS: m/z 213.1 [M+H]+ a TR 2.74 (pureza 98.57 %)
3-Cloro-W1-ciclopropilbenceno-1,2-diamina (Int-25)
A una solución agitada de 3-cloro-W-ciclopropil-2-nitroanilina (200 mg, cruda) en ácido acético (2 mL) se le agregó polvo de hierro (157 mg, 2.83 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de NaHCO3 (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para producir 3-cloro-A/1-ciclopropilbenceno-1,2-diamina, Int-25 (200 mg) como un jarabe pardo. El material crudo fue llevado al siguiente paso sin purificación adicional.
LC-MS: m/z 183.0 [M+H]+ a TR 2.47 (pureza 43.71 %)
Preparación de Int-26
Esquema:
A DL-valina (30 g, 256.41 mmol) se le agregó anhídrido trifluoroacético (72 mL) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 8 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con CH<2>CL (250 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para producir 4-isopropil-2-(trifluorometil)oxazol-5(2H)-ona, 2 (45 g) como un líquido amarillo tenue. El material crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H NMR (400 MHz, CDCb): 56.11-6.05 (m, 1H), 3.12-3.02 (m, 1H), 1.34 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 3.0 Hz, 3H)
LC-MS: m/z 193.9 [M-H]- a TR 2.94 (pureza 75.69 %)
2- ((4-Isopropil-5-oxo-2-(trifluorometil)-2,5-dihidrooxazol-2-il)metil)malonato de dietilo
A una solución agitada de 4-isopropil-2-(trifluorometil)oxazol-5 (2H)-ona (45 g, cruda) en CH<2>CL (450 mL), bajo una atmósfera inerte, se le agregó 2-metilenmalonato de dietilo (47.63 g, crudo) y trietilamina (48.2 mL, 346.14 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (150 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x 250 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para producir 2-((4-isopropil-5-oxo-2-(trifluorometil)-2,5-dihidrooxazol-2-il)metil)malonato de dietilo (50 g, crudo) como un sólido amarillo tenue. El material crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LC-MS: m/z 368.1 [M+H]+ a TR 3.70 (pureza 82.98 %)
3- Oxo-6-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-carboxilato de etilo
A una solución agitada de 2-((4-isopropil-5-oxo-2-(trifluorometil)-2,5-dihidrooxazol-2-il)metil)malonato de dietilo (25 g, crudo) en ácido acético (200 mL), bajo una atmósfera inerte, se le agregó clorhidrato de hidrazina (23.16 g, 340.59 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 3 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se basificó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc (2 x 250 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 30-40 % EtOAc/hexano) para producir 3-oxo-6-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-carboxilato de etilo (15 g, 63.55 mmol) como un líquido amarillo tenue.
LC-MS: m/z 237.0 [M-H]- a TR 2.19 (pureza 87.20 %)
3-Hidroxi-6-(trifluorometil)piridazin-4-carboxilato de etilo
A una solución agitada de 3-oxo-6-(trifluorometil)-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-carboxilato de etilo (7.5 g, 31.51 mmol) en ácido acético (40 mL), bajo una atmósfera inerte, se le agregó una solución de bromo (5.03 g, 31.51 mmol) en ácido acético (35 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se basificó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 30-40 % EtOAc/hexano) para producir 3-hidroxi-6-(trifluorometil)piridazin-4-carboxilato de etilo (2.5 g, 10.59 mmol, 34 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 14.16 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H) LC-MS: m/z 235.0 [M-H]- a TR 2.03 (pureza 98.67 %)
3-Cloro-6-(trifluorometil)piridazin-4-carboxilato de etilo
A una solución agitada de 3-hidroxi-6-(trifluorometil)piridazin-4-carboxilato de etilo (5.0 g, 21.19 mmol) en 1,4-dioxano (50 mL), bajo una atmósfera inerte, se le agregó tricloruro de fosforilo (19.6 mL, 211.86 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 4 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se basificó con una solución de bicarbonato de sodio (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 15-20 % EtOAc/hexano) para producir 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazin-4-carboxilato de etilo (3 g, 11.81 mmol, 55 %) como un líquido amarillo tenue.
1H NMR (500 MHz, CDCh): 58.15 (s, 1H), 4.53 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: m/z 255.4 [M+H]+ a TR 3.61 (pureza 98.51 %)
6-(Trifluorometil)piridazin-4-carboxilato de etilo
A una solución agitada de 3-cloro-6-(trifluorometil)piridazin-4-carboxilato de etilo (500 mg, 1.96 mmol) en etanol (10 mL), bajo una atmósfera inerte, se le agregó trietilamina (0.5 mL) y 10 % Pd/C (50 % húmedo, 100 mg) a temperatura ambiente. El espacio de cabeza de la reacción se puso brevemente al vacío y se recargó rápidamente con hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión del globo) durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con EtOAc (50 mL). El filtrado se concentró a presión reducida. El material crudo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 30 % EtOAc/hexano) para producir 6-(trifluorometil)piridazin-4-carboxilato de etilo (300 mg, 1.36 mmol, 69 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CDCfó): 59.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: m/z 221.1 [M+H]+ a TR 3.09 (pureza 92.69 %)
Ácido 6-(trifluorometil)piridazin-4-carboxílico (Int-26)
A una solución agitada de 6-(trifluorometil)piridazin-4-carboxilato de etilo (300 mg, 1.36 mmol) en una mezcla de THF:agua (4:1, 5 mL) se le agregó hidróxido de litio (171.6 g, 4.09 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), el material volátil se concentró a presión reducida. Después el residuo se acidificó usando HCl conc. (pH 3-4) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El sólido obtenido se lavó con n-pentano (10 mL) y se secó al vacío para producir ácido 6-(trifluorometil)piridazin-4-carboxílico, Int-26 (210 mg) como un sólido blanquecino. El material crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 14.08 (brs, 1H), 9.83 (brs, 1H), 8.43 (brs, 1H)
LC-MS: m/z 191.0 [M-H]- a TR 3.79 (pureza 94.51 %)
Preparación de Int-27
Esquema:
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol, Ej. 22 (150 mg, 0.50 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) y agua (0.5 mL), bajo una atmósfera inerte, se le agregó éster de pinacol del ácido vinilborónico (76 mg, 0.50 mmol) y carbonato de potasio (203 mg, 1.47 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 10 min. Se le agregó Pd(dppf)Cl<2>(4 mg, 0.005 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se desgasificó con argón durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 5 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), el material volátil se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 50 % EtOAc/hexano) para producir 1-ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-vinilpiridazin-4-il)-1H-benzo[a(]imidazol (70 mg, 0.23 mmol, 48 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 59.69 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 1H), 6.53 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.99-3.97 (m, 1H), 1.22-1.13 (m, 2H), 0.82-0.60 (m, 2H)
5-(1-Ciclopropil-5, 6-difluoro-1H-benzo[d]im idazol-2-il)piridazin-3-carbaldehído (Int-27)
A una solución agitada de 1-ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-vinilpiridazin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol (300 mg, 1.00 mmol) en acetona:íBuOH:agua (1:1:1, 18 mL), bajo una atmósfera inerte, se le agregó peryodato de sodio (430 mg, 2.01 mmol) y tetraóxido de osmio (solución 1 M, 6 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el lecho de celite se lavó con EtOAc (100 mL). La fase orgánica se lavó con agua (100 mL), se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 2 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)piridazin-3-carbaldehído Int-27 (200 mg) como un sólido negro. El material crudo se usó sin purificación adicional.
1H NMR (500 MHz, DMSO-de): 510.36 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.93-7.81 (m, 2H), 4.00-3.94 (m, 1H), 1.21 1.13 (m, 2H), 0.81-0.72 (m, 2H)
Preparación de Int-28
Esquema:
Oxima de (£)-5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piridazin-3-carbaldehído
A una solución agitada de 5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piridazin-3-carbaldehído Int-27 (600 mg, 2 mmol) en etanol (10 mL), bajo una atmósfera inerte, se le agregó clorhidrato de hidroxilamina (276 mg, 4 mmol) y carbonato de potasio (552 mg, 4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 3 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (70 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(100 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El material crudo se lavó con n-hexano (20 mL) y se secó al vacío para producir la oxima de (£)-5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piridazin-3-carbaldehído (500 mg, 1.58 mmol, 79 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (500 MHz, DMSO-de): 5 12.26 (s, 1H), 9.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.91 -7.80 (m, 2H), 3.97-3.88 (m, 1H), 1.22-1.14 (m, 2H), 0.85-0.78 (m, 2H)
LC-MS: m/z 315.9 [M+H]+ a TR 2.33 (pureza 97.99 %)
(5-(1-Ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piridazin-3-il)metanamina (Int-28)
A una solución agitada de la oxima de (£)-5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il) piridazin-3-carbaldehído (500 mg, 1.58 mmol) en etanol (10 mL) se le agregó hidróxido de sodio (190 mg, 4.76 mmol) y 10 % Pd/C (50 % húmedo, 150 mg) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión del globo) durante 3 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con CH<2>Cl<2>(80 mL) y se lavó con agua (50 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para producir (5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piridazin-3-il metanamina, Int-28 (400 mg, 1.32 mmol, 84 %) como un sólido blanquecino. El material crudo fue llevado al siguiente paso sin purificación adicional.
1H NMR (500 MHz, DMSO-de): 5 9.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.95-3.89 (m, 1H), 2.13 (brs, 2H), 1.27-1.14 (m, 2H), 0.79-0.66 (m, 2H)
LC-MS: m/z 301.9 [M+H]+ a TR 1.91 (pureza 95.51 %)
Preparación de Int-29
Esquema:
El ácido 6-(difluorometil)piridazin-4-carboxílico (Int-29) se preparó de forma análoga al Int-26, empezando con alanina y anhídrido difluoroacético (DFAA).
Preparación de Int-30
Esquema:
Oxima de 1-(5-(1-ciclopropN-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-M)piridazin-3-N)etan-1-ona
A una solución agitada de 1 -(5-(1 -cidopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo[a(]imidazol-2-il)piridazin-3-il)etan-1 -ona, Ej. 64 (170 mg, 0.54 mmol) en EtOH (10 mL), bajo una atmósfera inerte, se le agregó clorhidrato de hidroxilamina (75 mg, 1.08 mmol) y carbonato de potasio (149 mg, 1.08 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 3 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), el material volátil se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x 40 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para producir la oxima de 1 -(5-(1 -ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo[a]imidazol-2-il)piridazin-3-il)etan-1-ona (100 mg) como un sólido blanquecino. El material crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 5 12.07 (s, 1H), 9.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.91-7.80 (m, 2H), 3.94-3.87 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.21-1.14 (m, 2H), 0.85-0.76 (m, 2H)
LC-MS: m/z 329.9 [M+H]+ a TR 2.52 (pureza 86.46 %)
1-(5-(1-Ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piridazin-3-il)etan-1-amina (Int-30)
A una solución agitada de la oxima de 1 -(5-(1 -ciclopropil-5,6-d ifluoro-1 H-benzo[a(]imidazol-2-il)piridazin-3-il)etan-1 -ona (100 mg, cruda) en etanol (10 mL), bajo una atmósfera inerte, se le agregó hidróxido de sodio (37 mg, 0.91 mmol) y 10 % Pd/C (50 % húmedo, 80 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión del globo) durante 8 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el lecho de celite se lavó con MeOH (20 mL). El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para producir 1-(5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo[a(]imidazol-2-il)piridazin-3-il)etan-1-amina, Int-30 (80 mg) como un sólido blanquecino. El material crudo se usó sin purificación adicional.
LC-MS: m/z 315.9 [M+H]+ a TR 1.71 (pureza 85.70 %)
Ejemplo 1 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de N1-ciclopropil-5-fluorobenceno-1, 2-diamina, Int-1 (300 mg, 1.81 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (3 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó ácido piridazin-4-carboxílico (224 mg, 1.81 mmol), hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1 H-1,2,3-triazolo-[4,5-£>]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminio N-óxido (HATU) (824 mg, 2.17 mmol) y etildiisopropilamina (1.26 mL, 7.23 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 50 % EtOAc/hexano) para producir N-(2-(ciclopropilamino)-4-fluorofenil)piridazin-4-carboxamida (220 mg, 0.81 mmol, 44 %) como un sólido pardo.
1H NMR (400MHz, DMSO-de): 59.89 (s, 1H), 9.66 (dd, J = 2.2, 1.3 Hz, 1H), 9.47 (dd, J = 5.2, 1.1 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 5.3, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 6.43 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 2.38-2.32 (m, 1H), 0.77-0.71 (m, 2H), 0.47-0.40 (m, 2H).
LC-MS: m/z 272.9 [M+H]+ a TR 2.66 (pureza 89.14 %).
1-Ciclopropil-6-fluoro-2-(piridazin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol (Ej. 1)
A N-(2-(ciclopropilamino)-4-fluorofenil)piridazin-4-carboxamida (150 mg, 0.55 mmol) en ácido acético (3 mL), bajo una atmósfera inerte, se calentó a 100 °C y se agitó durante 8 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 5 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir 1-ciclopropil-6-fluoro-2-(piridazin-4-il)-1H-benzo[a(|imidazol, Ej. 1 (68 mg, 0.27 mmol, 48 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400MHz, DMSO-de): 59.82 (dd, J = 2.2, 1.3 Hz, 1H), 9.45 (dd, J = 5.4, 1.1 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.1,2.4 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 1.22-1.16 (m, 2H), 0.78-0.73 (m, 2H).
LC-MS: m/z 255.0 [M+H]+ a TR 2.98 (pureza 97.13 %).
HPLC: 98.24 %.
Ejemplos 2 y 3 (QUE NO SON SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de N1 -ciclopropil-5-fluorobenceno-1,2-diamina, Int-1 (500 mg, 3.01 mmol) en DMF (3 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó ácido 6-cloropiridazin-4-carboxílico (475 mg, 3.01 mmol), HATU (1.37 g, 3.61 mmol) y etildiisopropilamina (2.2 mL, 12.04 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con agua helada (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 20 % EtOAc/hexano) para producir 6-cloro-N-(2-(ciclopropilamino)-4-fluorofenil) piridazin-4-carboxamida (550 mg, 1.79 mmol, 60 %) como un sólido pardo.
1H NMR (500MHz, DMSO-cfe): 59.96 (s, 1H), 9.63 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 6.7 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 6.43 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 2.37-2.33 (m, 1H), 0.77-0.73 (m, 2H), 0.46-0.42 (m, 2H).
LC-MS: m/z 305.0 [M-H]+ a TR 3.00 (pureza 83.53 %).
2-(6-Cloropiridazin-4-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-1 H-benzo[d]imidazol (Ej. 3)
A una solución agitada de 6-cloro-N-(2-(ciclopropilamino)-4-fluorofenil) piridazin-4-carboxamida (550 mg, 1.79 mmol) en CH<2>Cl<2>(10 mL), bajo una atmósfera inerte, se le agregó ácido trifluoroacético (0.6 mL), gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), el material volátil se removió a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL). La fase orgánica se separó, se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 50 % EtOAc/hexano) para producir 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-benzo[a(|imidazol Ej. 3 (200 mg, 0.69 mmol, 38%) como un sólido blanquecino.
1H NMR (500MHz, DMSO-cfe): 5 9.82 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 1.22-1.17 (m, 2H), 0.83-0.79 (m, 2H).
LC-MS: m/z 288.9 [M+H]+ a TR 2.59 (pureza 98.16 %).
HPLC: 98.76 %.
5-(1-Ciclopropil-6-fluoro-1H-benzo[d]im idazol-2-il)piridazin-3-carbonitrilo (Ej. 2)
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1 -ciclopropil-6-fluoro-1 H-benzo[d|imidazol Ej. 2 (100 mg, 0.35 mmol) en DMF (1 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó Zn(CN<)2>(24 mg, 0.21 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó bajo argón durante 10 min. Se le agregó Pd2(dba)3 (16 mg, 0.02 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(13 mg, 0.02 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se desgasificó bajo argón durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (40 mL), se filtró a través de una almohadilla de celite y el lecho de celite se lavó con EtOAc (15 mL). La fase orgánica se lavó con agua (20 mL), se secó con Na<2>SÜ<4>y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 40 % EtOAc/hexano) para producir 5-(1-ciclopropil-6-fluoro-1 H-benzo[a(]imidazol-2-il)piridazin-3-carbonitrilo Ej. 2 (30 mg, 0.11 mmol, 31%) como un sólido blanquecino.
1H NMR (500MHz, DMSO-de): 5 10.06 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.7, 4.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 1.24-1.19 (m, 2H), 0.82-0.78 (m, 2H).
LC-MS: m/z 279.8 [M+H]+ a TR 2.92 (pureza 99.44 %).
HPLC: 99.21 %.
Ejemplo 4 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1 -ciclopropil-6-fluoro-1 H-benzo[a(]imidazol Ej. 3 (300 mg, 1.04 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (15 mL) y agua (2 mL), bajo una atmósfera inerte, se le agregó carbonato de potasio (431 mg, 3.12 mmol) y 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (160 mg, 1.04 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó bajo argón durante 15 min. A esto se le agregó Pd(dppf)Cl<2>.CH<2>Cl<2>(8.5 mg, 0.01 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 4 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (60 mL), se filtró a través de una almohadilla de celite y el lecho de celite se lavó con EtOAc (15 mL). La fase orgánica se lavó con agua (20 mL), se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 40 % EtOAc/hexano) para producir 1-ciclopropil-6-fluoro-2-(6-vinilpiridazin-4-il)-1H-benzo[a(]imidazol Ej. 4 (150 mg, 0.53 mmol, 51 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (500MHz, DMSO-de): 59.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.21-7.09 (m, 2H), 6.52 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 1.20-1.14 (m, 2H), 0.77-0.72 (m, 2H).
LC-MS: m/z 280.9 [M+H]+ a TR 2.43 (pureza 93.90 %).
HPLC: 95.00 %.
Ejemplo 5 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1 -ciclopropil-6-fluoro-1 H-benzo[a(]imidazol Ej.3 (200 mg, 0.69 mmol) en MeOH (3 mL) se le agregó acetato de sodio (171 mg, 2.08 mmol), 1, 1 '-ferrocenodiil-bis(difenilfosfina) (19 mg, 0.03 mmol) y acetato de paladio(II) (7.8 mg, 0.03 mmol) a temperatura ambiente en una bomba de acero. La bomba de acero se llenó con gas CO (15 bar de presión). La mezcla de reacción resultante se agitó a 50 °C durante 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el lecho de celite se lavó con metanol (30 mL). El filtrado se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 50 % EtOAc/hexano) para producir 5-(1 -ciclopropil-6-fluoro-1 H-benzo[a(]imidazol-2-il) piridazin-3-carboxilato de metilo Ej.5 (70 mg, 0.22 mmol, 32 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (500MHz, DMSO-cfe): 5 10.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.99-3.95 (m, 1H), 1.23-1.18 (m, 2H), 0.82-0.78 (m, 2H).
LC-MS: m/z 312.9 [M+H]+ a TR 2.36 (pureza 95.19 %).
HPLC: 99.01 %.
Ejemplo 6 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 1-ciclopropil-6-fluoro-2-(6-vinilpiridazin-4-il)-1H-benzo[a(]imidazol Ej. 4 (70 mg, 0.25 mmol) en acetato de etilo (8 mL), bajo una atmósfera inerte, se le agregó trietilamina (cat.) y 10 % Pd/C (50 % húmedo, 20 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evacuó y se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión del globo) durante 3 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el lecho de celite se lavó con EtOAc (40 mL). El filtrado se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 5 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir 1-ciclopropil-2-(6-etilpiridazin-4-il)-6-fluoro-1H-benzo[a(]imidazol Ej. 6 (50 mg, 0.18 mmol, 67 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400MHz, DMSO-cfe): 59.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.07 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.21 1.15 (m, 2H), 0.77-0.71 (m, 2H).
LC-MS: m/z 282.9 [M+H]+ a TR 2.37 (pureza 98.84 %).
HPLC: 98.29 %.
Ejemplo 7 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 5-(1-ciclopropil-6-fluoro-1H-benzo[a(]imidazol-2-il) piridazin-3-carbaldehído Int-2 (50 mg, 0.18 mmol) en THF (3 mL), bajo una atmósfera inerte, se le agregó trimetil(trifluorometil)silano (0.05 mL, 0.35 mmol) a 0 °C. Se le agregó fluoruro de cesio (81 mg, 0.53 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de cloruro de amonio (15 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 5 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir 1-(5-(1-ciclopropil-6-fluoro-1H-benzo[a(]imidazol-2-il) piridazin-3-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol Ej. 7 (15 mg, 0.04 mmol, 24 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400MHz, CD<3>OD): 5 9.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 5.54 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 1.33-1.20 (m, 2H), 0.87-0.79 (m, 2H).
LC-MS: m/z 352.9 [M+H]+ a TR 2.59 (pureza 96.11 %).
HPLC: 93.29 %.
Ejemplo 8 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de (5-(1-ciclopropil-6-fluoro-1 H-benzo[d]imidazol-2-il) piridazin-3-il) metanamina, Int-3 (140 mg, 0.49 mmol) en CH<2>Cl<2>(5 mL), bajo una atmósfera inerte, se le agregó cloruro de propionilo (0.05 mL, 0.59 mmol) y trietilamina (0.14 mL, 0.1 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía líquida preparativa de alto rendimiento (HPLC) para producir A/-((5-(1-ciclopropil-6-fluoro-1 H-benzo[a(]imidazol-2-il)piridazin-3-il)metil)propionamida, Ej. 8 (40 mg, 0.12 mmol, 24 %) como un sólido blanco.
1H NMR (500MHz, DMSO-cfe): 59.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.60 (br t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.7, 4.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.89-3.84 (m, 1H), 2.22 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.25-1.16 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 0.77-0.71 (m, 2H).
LC-MS: m/z 340.1 [M+H]+ a TR 2.07 (pureza 99.22 %).
HPLC: 99.08 %.
Ejemplo 9 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de (5-(1-ciclopropil-6-fluoro-1H-benzo[a(]imidazol-2-il) piridazin-3-il)metanamina, Int-3 (125 mg, 0.44 mmol) en THF (6 mL), bajo una atmósfera inerte, se le agregó cloroformiato de etilo (0.05 mL, 0.53 mmol) y trietilamina (0.12 mL, 0.88 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de cloruro de amonio (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por HPLC preparativa para producir ((5-(1-ciclopropil-6-fluoro-1 H-benzo[a(]imidazol-2-il)piridazin-3-il)metil)carbamato de etilo, Ej. 9 (40 mg, 0.11 mmol, 26 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400MHz, DMSO-cfe): 59.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (br t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.1,2.4 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 4.60 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91-3.84 (m, 1H), 1.22-1.16 (m, 5H), 0.78-0.73 (m, 2H).
LC-MS: m/z 356.1 [M+H]+ a TR 2.33 (pureza 98.62 %).
HPLC: 99.15 %.
Ejemplo 10 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1 -ciclopropil-6-fluoro-1 H-benzo[d]imidazol Ej. 3 (150 mg, 0.52 mmol) en etanol (0.9 mL), bajo una atmósfera inerte, se le agregó trietilamina (0.11 mL, 0.78 mmol) y morfolina (0.07 mL, 0.78 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de cloruro de amonio (20 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 100 % EtOAc) para producir 4-(5-(1-ciclopropil-6-fluoro-1H-benzo[a(]imidazol-2-il)piridazin-3-il)morfolina, Ej.
10 (40 mg, 0.12 mmol, 23%) como un sólido blanquecino.
1H NMR (500MHz, DMSO-cfe): 59.14 (s, 1H), 7.81-7.71 (m, 2H), 7.53 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (br t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.93-3.91 (m, 1H), 3.83-3.61 (m, 8H), 1.18-1.16 (m, 2H), 0.75-0.73 (m, 2H).
LC-MS: m/z 340.0 [M+H]+ a TR 2.33 (pureza 97.11 %).
HPLC: 97.09 %.
Ejemplo 11 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1 -ciclopropil-6-fluoro-1 H-benzo[a(|imidazol Ej. 3 (50 mg, 0.17 mmol) en EtOH (0.3 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó trietilamina (0.036 mL, 0.26 mmol) y 1 -(4-fluorofenil)piperazina (47 mg, 0.26 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 7 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), el material volátil se evaporó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 90 % EtOAc/hexano) para producir 1-ciclopropil-6-fluoro-2-(6-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)piridazin-4-il)-1H-benzo[a(|imidazol Ej. 11 (40 mg, 0.09 mmol, 53 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 59.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.12-7.02 (m, 4H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 4H), 3.28-3.24 (m, 4H), 1.21-1.15 (m, 2H), 0.78-0.72 (m, 2H)
LC-MS: m/z 433.1 [M+H]+ a TR 2.38 (pureza 99.63 %).
HPLC: 96.82 %.
Ejemplo 12 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 1-ciclopropil-6-fluoro-2-(6-vinilpiridazin-4-il)-1 H-benzo[a(|imidazol Ej. 4 (600 mg, 2.14 mmol) en acetona: A íer-butanol (íBuOH):agua (1:1:1,30 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó peryodato de sodio (912 mg, 4.28 mmol) y tetraóxido de osmio (2.5 % en peso en tolueno, 3 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 5 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró y el filtro se lavó con EtOAc (2 x 30 mL). El filtrado se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 90 % EtOAc/hexano) para producir 5-(1-ciclopropil-6-fluoro-ÍH-benzo[a(]¡m¡dazol-2-il)piridazin-3-carbaldehído, Int-2 (400 mg, 1.41 mmol, 66 %) como un sólido pardo.
1H NMR (500 MHz, CDCI<3>): 5 10.52 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 3.78-3.67 (m, 1H), 1.39-1.30 (m, 2H), 0.94-0.82 (m, 2H)
1 -[5-(1 -CicIopropiI-6-fIuoro-l H-1,3-benzodiazoI-2-iI)piridazin-3-iI]etan-1 -ol
A una solución agitada de 5-(1-ciclopropil-6-fluoro-1H-benzo[a(|imidazol-2-il)piridazin-3-carbaldehído, Int-2 (200 mg, 0.70 mmol) en THF (6 mL), bajo una atmósfera inerte, se le agregó bromuro de metilmagnesio (2 M en éter dietílico, 0.35 mL, 0.70 mmol), gota a gota a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C por 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de cloruro de amonio (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SÜ4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 2-3 % MeOH/cH<2>Cl<2>) para producir 1 -[5-(1 -ciclopropil-6-fluoro-1 H-1,3-benzodiazol-2-il)piridazin-3-il]etan-1 -ol (150 mg, 0.50 mmol, 71 %) como un sólido pardo.
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 5 9.72 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.23-7.14 (m, 1H), 5.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.16-5.05 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.25 1.15 (m, 2H), 0.77-0.75 (m, 2H)
1- (5-(1-CicIopropiI-6-fIuoro-1H-benzo[d]imidazoI-2-iI)piridazin-3-iI)etan-1-ona
A una solución agitada de 1 -[5-(1 -ciclopropil-6-fluoro-1 H-1,3-benzodiazol-2-il)piridazin-3-il]etan-1 -ol (100 mg, 0.33 mmol) en CH<2>Cl<2>(10 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó peryodinano de Dess-Martin (213 mg, 0.51 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x 50 mL). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL), se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 2-3 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir 1 -(5-(1 -ciclopropil-6-fluoro-1 H-benzo[a(]¡m¡dazol-2-¡l) piridazin-3-il)etan-1-ona (80 mg, 0.27 mmol, 81 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 5 10.04 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.23-7.11 (m, 1H), 4.02-3.91 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.20-1.15 (m, 2H), 0.79-0.76 (m, 2H)
2- (5-(1-CicIopropiI-6-fIuoro-1H-benzo[d]imidazoI-2-iI)piridazin-3-iI)propan-2-oI (Ej. 12)
A una solución agitada de 1-(5-(1-ciclopropil-6-fluoro-1H-benzo[a(|imidazol-2-il) piridazin-3-il)etan-1-ona (60 mg, 0.20 mmol) en THF (2 mL), bajo una atmósfera inerte, se le agregó bromuro de metilmagnesio (2 M en éter dietílico, 0.1 mL, 0.20 mmol) gota a gota a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de cloruro de amonio (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por HPLC preparativa para producir 2-(5-(1 -ciclopropil-6-fluoro-1 H-benzo[a(|imidazol-2-il)piridazin-3-il)propan-2-ol, Ej. 12 (15 mg, 0.05 mmol, 24 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 59.65 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.21-7.08 (m, 1H), 3.91-3.76 (m, 1H), 1.71 (s, 6H), 1.30-1.18 (m, 2H), 0.83-0.76 (m, 2H)
LC-MS: m/z 313 [M+H]+ a TR 2.19 (pureza 95.83 %).
HPLC: 95.47 %.
Ejemplo 13 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1 -ciclopropil-6-fluoro-1 H-benzo[a(|imidazol Ej.3 (150 mg, 0.52 mmol) en EtOH (1.5 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó trietilamina (0.2 mL, 1.56 mmol) y tetrahidro-2H-piran-4-amina (105 mg, 1.04 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), el material volátil se evaporó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: EtOAc) para producir 5-(1-ciclopropil-6-fluoro-1H-benzo[a(]imidazol-2-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridazin-3-amina Ej. 13 (40 mg, 0.11 mmol, 22 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (500 MHz, DMSO-de): 5 9.01 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.7, 4.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 3.93-3.86 (m, 2H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.59-1.42 (m, 2H), 1.30-1.02 (m, 2H), 0.87-0.74 (m, 2H)
LC-MS: m/z 354 [M+H]+ a TR 1.74 (pureza 97.97 %).
HPLC: 97.95 %.
Ejemplo 14 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de N1 -ciclopropil-5-fluorobenceno-1,2-diamina, Int-1 (500 mg, 3.01 mmol) en DMF (5 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó ácido cinolin-4-carboxílico (524 mg, 3.01 mmol), HATU (1.71 g, 4.51 mmol) y diisopropiletilamina (1 mL, 6.02 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 mL), se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener N-(2-(ciclopropilamino)-4-fluorofenil)cinolin-4-carboxamida (500 mg, cruda) como un sólido pardo, usado en el siguiente paso sin purificación adicional.
LC-MS: m/z 322.9 [M+H]+ a TR 2.71 (pureza 38.30 %).
4-(1-Ciclopropil-6-fluoro-1H-benzo[d]im idazol-2-il)cinolina (Ej. 14)
A una solución agitada de N-(2-(ciclopropilamino)-4-fluorofenil)cinolin-4-carboxamida (400 mg, 1.24 mmol) en EtOH (5 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó HCl 6 N (4 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por HPLC preparativa para producir 4-(1-ciclopropil-6-fluoro-1H-benzo[a(]imidazol-2-il)cinolina, Ej. 14 (160 mg, 0.52 mmol, 43 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 59.69 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 8.01 7.97 (m, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 3.76-3.71 (m, 1H), 0.98-0.93 (m, 2H), 0.65-0.54 (m, 2H)
LC-MS: m/z 304.9 [M+H]+ a TR 2.59 (pureza 99.51 %).
HPLC: 99.30 %.
Ejemplo 15 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de ácido 6-metilpiridazin-4-carboxílico (174 mg, 1.0 mmol) en DMF (3 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó /V1-ciclopropil-5-fluorobenceno-1,2-diamina, Int-1 (166 mg, 1.0 mmol), HATU (570 mg, 1.5 mmol) y diisopropiletilamina (1.38 mL, 4 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con una solución de cloruro de amonio (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 mL), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener /V-(2-(ciclopropilamino)-4-fluorofenil)-6-metilpiridazin-4-carboxamida (250 mg, cruda) como un sólido pardo.
LC-MS: m/z 287.2 [M+H]+ a TR 3.53 (pureza 54.60 %).
1 -Ciclopropil-6-fluoro-2-(6-metilpiridazin-4-il)-1 H-benzo[Djimidazol (Ej. 15)
A una solución agitada de /V-(2-(ciclopropilamino)-4-fluorofenil)-6-metilpiridazin-4-carboxamida (250 g, 0.87 mmol) en EtOH (1.5 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó HCl 6 N (3.5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de carbonato de sodio (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 mL), salmuera (20 mL), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 4-5 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir 1-ciclopropil-6-fluoro-2-(6-metilpiridazin-4-il)-1 H-benzo[d|imidazol, Ej. 15 (80 mg, 0.29 mmol, 34 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 59.64 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.31-1.23 (m, 2H), 0.86-0.79 (m, 2H)
LC-MS: m/z 268.9 [M+H]+ a TR 2.19 (pureza 95.85 %).
HPLC: 97.59 %.
Ejemplo 16 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
N-(5-(1 -Ciclopropil-6-fluoro-1 H-benzo[Djimidazol-2-il)pmdazm-3-M)etanosulfonamida (Ej. 16)
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1 -ciclopropil-6-fluoro-1 H-benzo[d]imidazol Ej. 3 (100 mg, 0.34 mmol) en 1,4-dioxano (4 mL) se le agregó etanosulfonamida (57 mg, 0.52 mmol) y carbonato de cesio (283 mg, 0.86 mmol) y la mezcla se purgó con argón por 5 min. Después, a la mezcla de reacción se le agregó Pd(OAc<)2>(7.8 mg, 0.004 mmol) y Xanthphos (30 mg, 0.05 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120 °C y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con 10 % MeOH: CH<2>Cl<2>(2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 2-3 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir W-(5-(1-ciclopropil-6-fluoro-1H-benzo[a(]imidazol-2-il)piridazin-3-il)etanosulfonamida, Ej.
16 (30 mg, 0.08 mmol, 24 %) como un jarabe incoloro.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 5 8.96 (brs, 1H), 8.45 (brs, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.25 7.12 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 2H), 1.46-1.37 (m, 5H), 1.03-0.82 (m, 2H)
LC-MS: m/z 362 [M+H]+ a TR 2.04 (pureza 95.41 %).
HPLC: 94.11 %.
Ejemplo 17 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 4-amino-3-(etilamino)benzonitrilo, Int-4 (322 mg, 2 mmol) en DMF (6 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó ácido 6-cloropiridazin-4-carboxílico (316 mg, 2 mmol), HATU (1.14 g, 3 mmol) y etildiisopropilamina (1.38 mL, 8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener 6-cloro-W-(4-ciano-2-(etilamino)fenil)piridazin-4-carboxamida (350 mg, crudo) como un sólido blanquecino.
LC-MS: m/z 300.1 [M-H]- a TR 2.07 (pureza 18.03 %).
2-(6-Cloropiridazin-4-il)-1-etil-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbomtnlo (Ej. 17)
A una solución agitada de 6-cloro-W-(4-ciano-2-(etilamino) fenil)piridazin-4-carboxamida (350 mg, 1.16 mmol) en CH<2>Cl<2>(3 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó ácido trifluoroacético (TFA) (1 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de carbonato de sodio (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 mL), salmuera (20 mL), se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por HPLC preparativa para producir 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1-etil-1H-benzo[a(]imidazol-6-carbonitrilo, Ej. 17 (25 mg, 0.08 mmol, 7.5 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 59.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.93 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 4.56-4.51 (m, 2H), 1.51 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
LC-MS: m/z 284.2 [M+H]+ a TR 3.50 (pureza 99.67 %).
HPLC: 99.48 %.
Ejemplo 18 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
(Ej.
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1 -ciclopropil-6-fluoro-1 H-benzo[d]imidazol, Ej. 3 (56 mg, 0.19 mmol) en EtOH (2 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó trietilamina (0.04 mL, 0.28 mmol) y N-isopropil-2-(4-(2,2,2-trifluoroacetil)-4l5-piperazin-1-il)acetamida (60 mg, 0.27 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), el material volátil se evaporó a presión reducida. El material crudo se purificó por HPLC preparativa para producir 2-(4-(5-(1-ciclopropil-6-fluoro-1H-benzo[a(|imidazol-2-il)piridazin-3-il)piperazin-1-il)-N-isopropilacetamida, Ej. 18 (12 mg, 0.02 mmol, 14 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 59.08 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 4.13-4.02 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 4H), 3.34-3.31 (m, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.73-2.69 (m, 4H), 1.28-1.23 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.86-0.80 (m, 2H)
LC-MS: m/z 438.4 [M+H]+ a TR 3.76 (pureza 94.38 %).
HPLC: 94.23 %.
Ejemplo 19 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de N1-ciclopropil-4,5-difluorobenceno-1,2-diamina, Int-5 (184 mg, 1.0 mmol) en DMF (3 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó ácido 6-metilpiridazin-4-carboxílico (174 mg, 1.0 mmol), HATU (570 mg, 1.5 mmol) y diisopropiletilamina (1.38 mL, 4.0 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución de cloruro de amonio (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 mL), se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener N-(2-(ciclopropilamino)-4,5-difluorofenil)-6-metilpiridazin-4-carboxamida (220 mg, cruda) como un sólido pardo.
LC-MS: m/z 305.2 [M+H]+ a TR 3.78 (pureza 44.76 %).
1-Ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-metilpiridazin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol (Ej. 19)
A una solución agitada de N-(2-(ciclopropilamino)-4,5-difluorofenil)-6-metilpiridazin-4-carboxamida (220 mg, 0.72 mmol) en EtOH (1.5 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó HCl 6 N (3.5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de carbonato de sodio (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 3-5 % MeOH/CH<2>CL) para producir 1 -ciclopropil-5,6-d ifluoro-2-(6-metilpiridazin-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol, Ej. 19 (60 mg, 0.20 mmol, 29 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 59.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 10.1,7.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.31 -1.24 (m, 2H), 0.85-0.80 (m, 2H)
LC-MS: m/z 286.9 [M+H]+ a TR 2.32 (pureza 99.57 %).
HPLC: 99.70 %.
Ejemplo 20 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
4-(2-Etoxi-2-oxoetil)piperazin-1-carboxilato de fer-butilo
A una solución agitada de piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (2 g, 10.7 mmol) en DMF (14 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó carbonato de potasio (3.71 g, 26.8 mmol) y bromoacetato de etilo (1.2 mL, 10.8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener 4-(2-etoxi-2-oxoetil) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (2.8 g, 10.29 mmol, 95 %) como un aceite amarillo.
1H NMR (500MHz, DMSO-cfe): 54.12-4.00 (m, 2H), 3.30 (s, 4H), 3.23 (s, 2H), 2.45 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
Ácido 2-(4-fer-butoxicarbonil)piperazin-1-il)acético
A una solución agitada de 4-(2-etoxi-2-oxoetil)piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (2.8 g, 10.29 mmol) en una mezcla de THF: MeOH:agua (3:1:1,30 mL) se le agregó hidróxido de litio (1.29 g, 30.8 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), el material volátil se concentró a presión reducida. Después, el residuo se acidificó a pH 4-5 con una solución de ácido cítrico al 5 % y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener ácido 2-(4-(ter-butoxicarbonil)piperazin-1-il)acético (200 mg, crudo) como un aceite amarillo, usado en el siguiente paso sin purificación adicional.
LC-MS: m/z 245.1 [M-H]+ a TR 1.06 (pureza 71.81 %).
4-(2-Oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)piperazin-1-carboxilato de fer-butilo
A una solución agitada de ácido 2-(4-(ter-butoxicarbonil)piperazin-1 -il)acético (500 mg, 2.04 mmol) en CH<2>Cl<2>(15 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó pirrolidina (0.2 mL, 2.45 mmol), HATU (1.1 g, 3.07 mmol) y etildiisopropilamina (1.5 mL, 8.19 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 2 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir 4-(2-oxo-2-(pirrolidin-1 -il)etil)piperazin-1 -carboxilato de fer-butilo (100 mg, 0.33 mmol, 16 %) como un sólido pardo.
1H NMR (500MHz, DMSO-cfe): 53.43 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.29-3.25 (m, 4H), 2.43 (brs, 4H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.29-1.23 (m, 2H)
4-(2-Oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)piperazin-1-ilo, sal de 2,2,2-trifluoroacetato
A una solución agitada de 4-(2-oxo-2-(pirrolidin-1 -il)etil)piperazin-1 -carboxilato de fer-butilo (100 mg, 0.33 mmol) en CH<2>Cl<2>(1 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó ácido trifluoroacético (0.5 mL), gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), el material volátil se removió a presión reducida. El material crudo se lavó con éter (2 x 5 mL) para producir 4-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)piperazin-1-ilo, sal de 2,2,2-trifluoroacetato (120 mg como sal TFA) como un sólido blanco.
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 5 3.72 (brs, 1H), 3.40-3.37 (m, 4H), 3.33-3.30 (m, 4H), 3.24 (s, 2H), 3.08 (brs, 4H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.81 -1.76 (m, 2H)
2-(4-(5-(1-Ciclopropil-6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piridazin-3-il)piperazin-1-il)-1-(pirrolidin-1-il)etan-1-ona (Ej. 20)
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1 -ciclopropil-6-fluoro-1 H-benzo[d|imidazol Ej. 3 (100 mg, 0.34 mmol) en EtOH (2 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó trietilamina (0.14 mL, 1.04 mmol) y 4-(2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)piperazin-1-ilo, sal de 2,2,2-trifluoroacetato (34 mg, 0.17 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 32 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), el material volátil se evaporó a presión reducida. El material crudo se purificó por HPLC preparativa para producir 2-(4-(5-(1 -ciclopropil-6-fluoro-1 H-benzo[d]imidazol-2-il) piridazin-3-il)piperazin-1 -il)-1 -(pirrolidin-1 -il)etan-1 -ona Ej. 20 (20 mg, 0.041 mmol, 13 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CDCh): 59.16 (s, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 3.87-3.85 (m, 4H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.53-3.43 (m, 4H), 3.28 (s, 2H), 2.83 (brs, 4H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.89 1.84 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 2H), 0.88-0.80 (m, 2H)
LC-MS: m/z 450.2 [M+H]+ a TR 1.74 (pureza 97.66 %).
HPLC: 97.81 %.
Ejemplos 21 y 22 (QUE NO SON SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de N1 -ciclopropil-4,5-difluorobenceno-1,2-diamina, Int-5 (1 g, 5.43 mmol) en DMF (10 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó ácido 6-cloropiridazin-4-carboxílico (1.03 g, 6.52 mmol), HATU (2.48 g, 6.52 mmol) y diisopropiletilamina (3.9 mL, 21.72 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 0-2 % MeOH/CH<2>CÍ<2>) para producir 6-cloro-W-(2-(ciclopropilamino)-4,5-difluorofenil)piridazin-4-carboxamida (800 mg, 2.46 mmol, 45 %) como un sólido pardo.
1H NMR (400 MHz, CDCI<3>): 59.50 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (brs, 1H), 7.37 (dd, J = 10.5, 8.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 12.4, 7.7 Hz, 1H), 4.16-4.03 (m, 1H), 2.51-2.40 (m, 1H), 0.83-0.75 (m, 2H), 0.56-0.47 (m, 2H)
2-(6-CIoropiridazin-4-iI)-1-cicIopropiI-5,6-difIuoro-1H-benzo[d]imidazoI (Ej. 22)
A una solución agitada de 6-cloro-W-(2-(ciclopropilamino)-4, 5-difluorofenil)piridazin-4-carboxamida (700 mg, 2.16 mmol) en EtOH (7 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó HCl 6 N (10.5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 30 min. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 20-30 % EtOAc/hexano) para producir 2-(6-clorop¡ridaz¡n-4-¡l)-1-c¡cloprop¡l-5,6-d¡fluoro-1H-benzo[a(]¡m¡dazol, Ej. 22 (280 mg, 0.91 mmol, 42 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CDCI<3>): 59.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 10.0, 7.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.5, 6.9 Hz, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 1.41 -1.33 (m, 2H), 0.93-0.84 (m, 2H)
LC-MS: m/z 306.9 [M+1]+ a TR 2.52 (pureza 99.86 %).
HPLC: 99.51 %.
5-(1-CicIopropiI-5,6-difIuoro-1 H-benzo[d]imidazoI-2-iI)-W-metiIpiridazin-3-amina (Ej. 21)
El 2-(6-clorop¡ridaz¡n-4-¡l)-1-c¡cloprop¡l-5,6-d¡fluoro-1H-benzo[a(]¡m¡dazol, Ej. 22 (600 mg, 1.96 mmol), se disolvió en una solución de metilamina 2 M (2 M en éter dietílico, 3 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 2-3 % M eOH/C^Ch) para producir 5-(1 -ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo[a(]¡m¡dazol-2-¡l)-W-met¡lp¡r¡daz¡n-3-am¡na, Ej.
21 (50 mg, 0.16 mmol, 8 %) como un sólido verde tenue.
1H NMR (400 MHz, CDCI<3>): 59.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 10.2, 7.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.7, 7.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.59 (tt, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.32-1.24 (m, 2H), 0.87-0.80 (m, 2H)
LC-MS: m/z 301.9 [M+1 ]+ a TR 1.76 (pureza 98.78 %).
HPLC: 99.48 %.
Ejemplo 23 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1 -ciclopropil-5,6-d ifluoro-1 H-benzo^imidazol, Ej. 22 (100 mg, 0.32 mmol), en MeOH (5 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó metóxido de sodio (53 mg, 0.98 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), el material volátil se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con CH<2>d<2>(2 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 40 % EtOAc/hexano) para producir 1-c¡cloprop¡l-5,6-d¡fluoro-2-(6-metox¡pir¡daz¡n-4-¡l)-1H-benzo[a(]¡m¡dazol Ej. 23 (40 mg, 0.13 mmol, 41 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 9.45 (s, 1H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.93-3.89 (m, 1H), 1.23 1.12 (m, 2H), 0.82-0.70 (m, 2H)
LC-MS: m/z 302.9 [M+H]+ a TR 2.30 (pureza 99.80 %).
HPLC: 99.68 %.
Ejemplo 24 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 2-(6-clorop¡r¡daz¡n-4-¡l)-1-c¡cloprop¡l-5,6-d¡fluoro-1H-benzo[a(]¡m¡dazol, Ej. 22 (70 mg, 0.23 mmol), en DMF (0.5 mL) bajo una atmósfera ¡nerte se le agregó en porc¡ones h¡druro de sod¡o (55 % en ace¡te m¡neral, 20 mg, 0.46 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 30 m¡n. A esta mezcla de reacc¡ón se le agregó propan-2-ol (27.5 mg, 0.46 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag ¡tó a 0 °C durante 1 h. Después del consumo del mater¡al ¡n¡c¡al (med¡ante TLC), la mezcla de reacc¡ón se apagó con agua helada (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con agua (10 mL), salmuera (10 mL), se secaron con Na2SO4 anh¡dro y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al crudo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (eluyente: 50 % EtOAc/hexano) para produc¡r 1-c¡cloprop¡l-5,6-d¡fluoro-2-(6-¡sopropox¡p¡r¡daz¡n-4-¡l)-1 H-benzo[d]¡m¡dazol, Ej. 24 (30 mg, 0.09 mmol, 40 %) como un sól¡do blanquec¡no.
1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 9.39 (s, 1H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 5.57-5.51 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.20-1.11 (m, 2H), 0.86-0.68 (m, 2H)
LC-MS: m/z 330.9 [M+H]+ a TR 2.88 (pureza 93.72 %).
HPLC: 95.25 %.
Ejemplo 25 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
El 2-(6-clorop¡r¡daz¡n-4-¡l)-1-c¡cloprop¡l-5,6-d¡fluoro-1H-benzo[a(]¡m¡dazol, Ej. 22 (60 mg, 0.19 mmol) se d¡solv¡ó en una soluc¡ón de d¡met¡lam¡na 2 M (2 M en THF, 3 mL) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 16 h. Después del consumo del mater¡al ¡n¡c¡al (med¡ante TLC), la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al crudo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (eluyente: 2-3 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para produc¡r 5-(1-c¡cloprop¡l-5,6-d¡fluoro-1 H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-W, W-d¡met¡lp¡r¡daz¡n-3-am¡na, Ej. 25 (16 mg, 0.05 mmol, 26 %) como un sól¡do blanquec¡no.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 59.08 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 10.2, 7.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.7, 7.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.28 (s, 6H), 1.29-1.23 (m, 2H), 0.87-0.77 (m, 2H)
LC-MS: m/z 316.1 [M+1]+ a TR 1.81 (pureza 98.32 %).
HPLC: 95.98 %.
Ejemplo 26 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 2-bromo-6-fluoro-1 H-indol (250 mg, 1.16 mmol) en DMF (2 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó carbonato de potasio (476 mg, 3.50 mmol), seguido por yodoetano (364 mg, 2.33 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener 2-bromo-1-etil-6-fluoro-1 H-indol (280 mg, crudo) como un sólido amarillo.
1H NMR (400 MHz, CDCh): 57.43 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.7, 2.3 Hz, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 6.54 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.21-4.16 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
1-Etil-6-fluoro-2-(6-metilpiridazin-4-il)-1 H-indol (Ej. 26)
A una solución agitada de 2-bromo-1-etil-6-fluoro-1 H-indol (200 mg, 0.83 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) se le agregó ácido (6-metilpiridazin-4-il)borónico (214 mg, 1.24 mmol), solución de carbonato de sodio (2 M, 0.5 mL) y se purgó con argón por 10 min. Después, a la mezcla de reacción se le agregó Pd(dppf)Cl<2>(60 mg, 0.08 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 h en un tubo sellado. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC; la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (20 mL), se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 2 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir 1-etil-6-fluoro-2-(6-metilpiridazin-4-il)-1 H-indol, Ej. 26 (50 mg, 0.19 mmol, 20 %) como un sólido amarillo.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 59.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.1,2.2 Hz, 1H), 6.96-6.90 (m, 2H), 4.35-4.30 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: m/z 256 [M+H]+ a TR 2.73 (pureza 98.24 %)
HPLC: 97.70 %
Ejemplo 27 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[a(]imidazol, Ej. 22 (70 mg, 0.23 mmol) en DMF (0.5 mL), bajo una atmósfera inerte, se le agregó en porciones hidruro de sodio (55 % en aceite mineral, 20 mg, 0.46 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. A esta mezcla de reacción se le agregó 2,2,2-trifluoroetan-1 -ol (46 mg, 0.46 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con agua helada (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 mL), salmuera (10 mL), se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 30 % EtOAc/hexano) para producir 1-ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-(2, 2, 2-trifluoroetoxi)piridazin-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol, Ej. 27 (50 mg, 0.13 mmol, 62 %) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 59.55 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H), 5.39-5.27 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 1.21-1.13 (m, 2H), 0.82-0.69 (m, 2H)
LC-MS: m/z 370.9 [M+1 ]+ a TR 3.18 (pureza 99.73 %).
HPLC: 98.32 %.
Ejemplo 28 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
5-(1-Ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-W-(2-metoxietil)piridazin-3-amina (Ej. 28)
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol, Ej. 22 (50 mg, 0.16 mmol) en THF (0.5 mL), bajo una atmósfera inerte, se le agregó 2-metoxietan-1-amina (0.5 mL, 75.11 mmol) y etildiisopropilamina (0.5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se lavó con CH<2>CL: hexano (1: 9, 10 mL) para producir 5-(1 -ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-W-(2-metoxietil)piridazin-3-amina, Ej. 28 (40 mg, 0.13 mmol, 92 %) como un sólido amarillo claro.
1H NMR (400 MHz, CDCh): 59.12 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 10.1,7.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.21 (brs, 1H), 3.76-3.73 (m, 2H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.61-3.59 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.31-1.25 (m, 2H), 0.87-0.81 (m, 2H)
LC-MS: m/z 346 [M+H]+ a TR 1.80 (pureza 97.27 %).
HPLC: 97.05 %.
Ejemplo 29 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
W-(4-Ciano-2-(ciclopropilamino)fenil)-6-metoxipiridazin-4-carboxamida
A una solución agitada de 4-amino-3-(ciclopropilamino)benzonitrilo, Int-6 (300 mg, 1.72 mmol) en DMF (5 mL), bajo una atmósfera inerte, se le agregó ácido 6-metoxipiridazin-4-carboxílico (281 mg, 1.72 mmol), HATU (720 mg, 1.89 mmol) y etildiisopropilamina (0.8 mL, 5.17 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener W-(4-ciano-2-(ciclopropilamino)fenil)-6-metoxipiridazin-4-carboxamida (300 mg, cruda) como un líquido amarillo usado en el siguiente paso sin purificación adicional.
1-Ciclopropil-2-(6-metoxipiridazin-4-il)-1 H-benzo[d]im idazol-6-carbonitrilo (Ej. 29)
A una solución agitada de W-(4-ciano-2-(ciclopropilamino)fenil)-6-metoxipiridazin-4-carboxamida (300 mg, cruda) en CH<2>Cl<2>(10 mL), bajo una atmósfera inerte, se le agregó ácido trifluoroacético (0.5 mL) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), el material volátil se removió a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (5 mL), se basificó con una solución saturada de carbonato de sodio (20 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 2 % MeOH/CH<2>Ch) para producir 1-ciclopropil-2-(6-metoxipiridazin-4-il)-1H-benzo[a(]imidazol-6-carbonitrilo, Ej. 29 (40 mg, 0.13 mmol, 14 % (por los dos pasos)) como un sólido amarillo tenue.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 59.48 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.01-3.85 (m, 1H), 1.23-1.14 (m, 2H), 0.87-0.77 (m, 2H)
LC-MS: m/z 291.9 [M+H]+ a TR 2.25 (pureza 95.84 %).
HPLC: 97.16 %.
Ejemplo 30 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 4-fluoro-2-nitrobenzaldehído (2 g, 11.83 mmol) en CH<2>Cl<2>(100 mL) se le agregó tetrabromuro de carbono (5.8 g, 17.75 mmol) y trifenilfosfina (9.3 g, 35.50 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 2 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC; la mezcla de reacción se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 1-(2,2-dibromovinil)-4-fluoro-2-nitrobenceno (3.2 g, crudo) como un sólido pardo, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
2-(2, 2-Dibromovinil)-5-fluoroanilina
A una solución agitada de 1-(2,2-dibromovinil)-4-fluoro-2-nitrobenceno (3.2 g, 9.87 mmol) en EtOH (20 mL) se le agregó SnCl<2>.H<2>O (11.1 g, 46.29 mmol) a RT (temperatura ambiente) bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC; el material volátil se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se basificó con una solución de carbonato de potasio a pH~10 y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 10 % EtOAc/hexano) para producir 2-(2,2-dibromovinil)-5-fluoroanilina (2.1 g, 7.14 mmol, 72 %) como un sólido pardo.
LC-MS: m/z 295.6 [M+2H]+ a TR 3.34 (pureza 96.98 %)
W-(2-(2,2-Dibromovinil)-5-fluorofenil)metanosulfonamida
A una solución agitada de 2-(2,2-dibromovinil)-5-fluoroanilina (1 g, 3.40 mmol) en CH<2>Cl<2>(10 mL) se le agregó piridina (0.54 mL, 6.80 mmol) y cloruro de mesilo (0.38 mL, 5.10 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó a RT durante 16 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC; la mezcla de reacción se apagó con una solución de NaHSO4 y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (20 mL), se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 10 % EtOAc/hexano) para producir W-(2-(2,2-dibromovinil)-5-fluorofenil)metanosulfonamida (1.1 g, 2.94 mmol, 87 %) como un sólido pardo.
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 59.57 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 6.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (dt, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H)
2-Bromo-6-fluoro-1 H-indol
A una solución agitada de W-(2-(2,2-dibromovinil)-5-fluorofenil)metanosulfonamida (200 mg, 0.53 mmol) en THF (2 mL) se le agregó TBAF 1 M en THF (1 mL) a RT bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 5 min con microondas. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC; la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener 2-bromo-6-fluoro-1 H-indol, 5 (100 mg, crudo) como un sólido pardo que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
LC-MS: m/z 295.6 [M+2H]+ a TR 3.34 (pureza 96.98 %)
2-Bromo-1-ciclopropil-6-fluoro-1 H-indol
A una solución agitada de 2-bromo-6-fluoro-1 H-indol, 5 (400 mg, 1.86 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 mL) se le agregó ácido ciclopropilborónico (321 mg, 3.73 mmol), carbonato de sodio (571 mg, 5.60 mmol), acetato de cobre (371 mg, 1.86 mmol) y bipiridilo (291 mg, 1.86 mmol) a RT bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 h en un tubo sellado. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC; la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (20 mL), se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 10 % EtOAc/hexano) para producir 2-bromo-1-ciclopropil-6-fluoro-1 H-indol (300 mg, 1.19 mmol, 63 %) como un sólido pardo.
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 7.39 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 10.1, 2.3 Hz, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.14-3.09 (m, 1H), 1.27-1.19 (m, 2H), 1.13-1.08 (m, 2H)
1-Ciclopropil-6-fluoro-2-(6-metilpiridazin-4-il)-1 H-indol (Ej. 30)
A una solución agitada de 2-bromo-1-ciclopropil-6-fluoro-1 H-indol (200 mg, 0.79 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) se le agregó 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridazina (261 mg, 1.19 mmol), solución de carbonato de sodio (2 M, 0.5 mL) y se purgó con argón durante 10 min. Después, a la mezcla de reacción se le agregó Pd(dppf)Cl<2>(58 mg, 0.08 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 h en un tubo sellado. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC; la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (20 mL), se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 2 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir 1 -ciclopropil-6-fluoro-2-(6-metilpiridazin-4-il)-1 H-indol, Ej. 30 (36 mg, 0.13 mmol, 17%) como un sólido amarillo claro.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 59.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 3.83-3.68 (m, 1H), 2.80-2.79 (m, 3H), 1.25-1.09 (m, 2H), 0.78-0.63 (m, 2H)
LC-MS:m/z267.9 [M+H]+ a TR 2.78 (pureza 98.96 %)
HPLC: 97.98 %
Ejemplo 31 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
ft-((5-(1-Ciclopropil-6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-M)pindazm-3-M)metM)etanosulfonamida (Ej. 31)
A una solución agitada de (5-(1-ciclopropil-6-fluoro-1H-benzo[a(|imidazol-2-il)piridazin-3-il)metanamina, Int-3 (30 mg, 0.10 mmol) en THF (2 mL), bajo una atmósfera inerte, se le agregó cloruro de etanosulfonilo (16 mg, 0.12 mmol) y trietilamina (0.03 mL, 0.21 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SÜ4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por HPLC preparativa para producir N-((5-(1 -ciclopropil-6-fluoro-1 H-benzo[a(|imidazol-2-il) piridazin-3-il) metil)etanosulfonamida, Ej. 31 (15 mg, 0.04 mmol, 38 %), como un sólido blanco.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 59.73 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.24-3.19 (m, 2H), 1.47-1.31 (m, 5H), 0.89-0.80 (m, 2H)
LC-MS: m/z 376 [M+H]+ a TR 2.21 (pureza 99.12 %).
HPLC: 98.34 %.
Ejemplo 32 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[a(|imidazol, Ej. 22 (80 mg, 0.26 mmol) en NMP (1.2 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó 2,2,2-trifluoroetan-1-amina (1.2 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 6 h con microondas. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na<2>SO<4>, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 3 %MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir 5-(1 -ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo[a(]¡m¡dazol-2-¡l)-N-(2, 2, 2-trifluoroetil)piridazin-3-amina, Ej. 32 (15 mg, 0.04 mmol, 15 %) como un sólido amarillo claro.
1H NMR (400 MHz, CDCh): 59.28 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 10.1,7.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.09 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.43-4.30 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 1H), 1.36-1.29 (m, 2H), 0.91 -0.84 (m, 2H)
LC-MS: m/z 370 [M+H]+ a TR 2.21 (pureza 97.23 %).
HPLC: 97.15 %.
Ejemplo 33 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[a(|imidazol, Ej. 22 (150 mg, 0.50 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) y agua (0.5 mL), bajo una atmósfera inerte, se le agregó éster de pinacol del ácido vinilborónico (76 mg, 0.50 mmol) y carbonato de potasio (203 mg, 1.47 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 10 min, se le agregó Pd(dppf)Cl<2>(4 mg, 0.005 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó con argón durante otros 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 5 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), el material volátil se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 50 % EtOAc/ hexano) para producir 1-ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-vinilpiridazin-4-il)-1 H-benzo[a(|imidazol (70 mg, 0.23 mmol, 48 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 59.69 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 1H), 6.53 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.99-3.97 (m, 1H), 1.22-1.13 (m, 2H), 0.82-0.60 (m, 2H)
1-Ciclopropil-2-(6-etilpindazm-4-il)-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol (Ej. 33)
A una solución agitada de 1 -ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-vinilpiridazin-4-il)-1 H-benzo[a(|imidazol (70 mg, 0.23 mmol) en EtOAc (3 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó 10 % Pd/C (20 mg) y trietilamina (cantidad catalítica) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión del globo) durante 5 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y la almohadilla se lavó con metanol (30 mL). El filtrado se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 2 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir 1-ciclopropil-2-(6-etilpiridazin-4-il)-5,6-difluoro-1H-benzo[a(|imidazol, Ej. 33 (35 mg, 0.11 mmol, 50 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 9.65 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.10-3.04 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.24-1.12 (m, 2H), 0.79-0.64 (m, 2H)
LC-MS:m/z300.9 [M+H]+ a TR 2.51 (pureza 98.98 %).
HPLC: 97.01 %.
Ejemplo 34 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
2-(6-Cloropiridazin-4-il)-1-ciclopropil-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbomtnlo (Ej. 34)
A una solución agitada de 1-ciclopropil-2-(6-metoxipiridazin-4-il)-1H-benzo[a(|imidazol-6-carbonitrilo, Ej. 29 (60 mg, 0.20 mmol) en cloruro de fosforilo (POCb) (0.38 mL, 4.13 mmol) bajo una atmósfera inerte a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se basificó con una solución saturada de carbonato de sodio (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 50 % EtOAc/hexano) para producir 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1-ciclopropil-1H-benzo[a(|imidazol-6-carbonitrilo, Ej. 34 (10 mg, 0.03 mmol, 16 %), como un sólido blanco.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 5 9.82 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 1.36-1.29 (m, 2H), 0.94-0.84 (m, 2H)
LC-MS: m/z 296.2 [M+H]+ a TR 3.28 (pureza 96.40 %).
HPLC: 96.31 %.
Ejemplo 35 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 4-amino-3-(ciclopropilamino)benzonitrilo, Int-6 (500 mg, 2.89 mmol) en THF (10 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó 1,1’-carbonildiimidazol (CDI) (702 mg, 4.33 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 mL), se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 30-40 % EtOAc/hexano) para producir 3-ciclopropil-2-oxo-2, 3-dihidro-1 H-benzo[a]imidazol-5-carbonitrilo (200 mg, 1.00 mmol, 35 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (500 MHz, DMSO-de): 5 11.29 (brs, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.91 -2.85 (m, 1H), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.92-0.83 (m, 2H)
2-Bromo-1-ciclopropil-1H-benzo[d]im idazol-6-carbonitrilo
A una solución agitada de 2-bromo-3-ciclopropil-2,3-dihidro-1 H-benzo[a(|imidazol-5-carbonitrilo (200 mg, 1.0 mmol) en 1,2-dicloroetano (DCE) (4 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó bromuro de fosforilo (1.2 g, 4.02 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL), se basificó con una solución saturada de carbonato de sodio (30 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener 2-bromo-3-ciclopropil-2,3-dihidro-1 H-benzo[a(]imidazol-5-carbonitrilo (50 mg, 0.20 mmol, 19 %) como un sólido blanco, usado en el siguiente paso sin purificación adicional.
LC-MS: m/z 261.8 [M+]+ a TR 2.52(pureza 96.21 %).
1-Ciclopropil-2-(6-metilpiridazin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo (Ej. 35)
A una solución agitada de 2-bromo-3-ciclopropil-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrilo (100 mg, 0.38 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridazina (126.9 mg, 0.57 mmol) y una solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (0.3 mL, 0.64 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó bajo argón durante 10 min, se le agregó Pd(dppf)Cl<2>(23 mg, 0.03 mmol) y la mezcla se desgasificó bajo argón otros 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), el material volátil se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 50 % EtOAc/ hexano) para producir 1-ciclopropil-2-(6-metilpiridazin-4-il)-1H-benzo[a(]imidazol-6-carbonitrilo Ej. 35 (20 mg, 0.07 mmol, 12 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 59.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 2H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.36-1.25 (m, 2H), 0.90-0.81 (m, 2H)
LC-MS: m/z 275.9 [M+H]+ a TR 2.02 (pureza 99.65 %).
HPLC: 99.26 %.
Ejemplo 36 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
Una solución de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[d|imidazol, Ej. 22 (50 mg, 0.16 mmol) en 1-metilpiperazina (0.5 mL) bajo una atmósfera inerte se agitó a 130 °C durante 3 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na<2>SO<4>, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 5 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir 1 -ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridazin-4-il)-1H-benzo[d|imidazol, Ej. 36 (25 mg, 0.06 mmol, 41 %) como un sólido amarillo claro.
1H NMR (400 MHz, CDCI<3>): 59.13 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 10.2, 7.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 3.86-3.74 (m, 4H), 3.63-3.57 (m, 1H), 2.64-2.52 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.30-1.25 (m, 2H), 0.85-0.81 (m, 2H)
LC-MS: m/z 371 [M+H]+ a TR 1.71 (pureza 98.46 %).
HPLC: 97.35 %.
Ejemplo 37 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 4-(5-(1 -ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo[a(|imidazol-2-il)piridazin-3-il)piperazin-1 -carboxilato de fer-butilo, Ej. 39 (200 mg, 0.43 mmol) en CH<2>Cl<2>(2 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó ácido trifluoroacético (0.6 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), el material volátil se removió a presión reducida. El residuo se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se lavó con éter: npentano (1: 1,2 x 2 mL) para obtener 1 -ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-(piperazin-1 -il) piridazin-4-il)-1 H-benzo[d|imidazol (90 mg, crudo) como un sólido pardo, usado en el siguiente paso sin purificación adicional.
LC-MS: m/z 357 [M+H]+ a TR 1.78 (pureza 98.01 %).
1-(4-(5-(1-Ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piridazin-3-il)piperazin-1-il) etan-1-ona (Ej. 37)
A una solución agitada de 1-ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-(piperazin-1-il) piridazin-4-il)-1 H-benzo[d|imidazol (50 mg, 0.14 mmol) en CH<2>Cl<2>(1 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó trietilamina (0.05 mL, 0.42 mmol) y cloruro de acetilo (0.01 mL, 0.14 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 5 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir 1-(4-(5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[a(|imidazol-2-il)piridazin-3-il)piperazin-1-il)etan-1-ona Ej. 37 (14 mg, 0.03 mmol, 25%) como un sólido amarillo claro.
1H NMR (400 MHz, CDCh): 59.20 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 10.1,7.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 9.6, 6.9 Hz, 1H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.84-3.78 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.32-1.26 (m, 2H), 0.86-0.81 (m, 2H)
LC-MS:m/z399.1 [M+H]+ a TR 1.57 (pureza 93.31 %).
HPLC: 92.89 %.
Ejemplo 38 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
1-Ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-(4-(metilsulfoml)piperazm-1-il)pi<N>dazm-4-il)-1H-benzo[d]imidazol (Ej. 38) A una solución agitada de 1-ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-(piperazin-1-il)piridazin-4-il)-1H-benzo[a]imidazol (50 mg, 0.14) en CH<2>Cl<2>(1 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó trietilamina (0.05 mL, 0.42 mmol) y cloruro de mesilo (0.01 mL, 0.14 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 5 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir 1-ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il) piridazin-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol, Ej. 38 (14 mg, 0.03 mmol, 25 %) como un sólido amarillo claro.
1H NMR (400 MHz, CDCh): 59.22 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 10.1,7.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 9.6, 6.9 Hz, 1H), 3.96-3.91 (m, 4H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 1.34-1.24 (m, 2H), 0.91-0.80 (m, 2H)
LC-MS: m/z 435.1 [M+H]+ a TR 2.09 (pureza 98.86 %).
HPLC: 97.10 %.
Ejemplo 39 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
4-(5-(1-Ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)piridazm-3-il)piperazm-1-carboxilato de fer-butilo (Ej. 39) A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol, Ej. 22 (200 mg, 0.65 mmol) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (4 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó piperazin-1-carboxilato de terbutilo (729 mg, 3.97 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 3 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 mL), salmuera (20 mL), se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 5 %MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir Ej. 39 (230 mg, 0.50 mmol, 77 %) como sólido café. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 59.17 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 10.0, 7.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 3.78-3.75 (m, 4H), 3.64-3.58 (m, 5H), 1.50 (s, 9H), 1.31-1.26 (m, 2H), 0.86-0.81 (m, 2H)
LC-MS: m/z 457.1 [M+H]+ a TR 2.52 (pureza 97.87 %).
HPLC: 95.78 %.
Ejemplos 40 y 41 (QUE NO SON SEGÚN LA INVENCIÓN)
6-Cloro-W-(4-c¡ano-2-(et¡lam¡no)fen¡l)p¡r¡daz¡n-4-carboxamida
A una solución agitada de ácido 6-doropiridazin-4-carboxílico (100 mg, 0.64 mmol) en DMF (2 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó 4-amino-3-(etilamino)benzonitrilo, Int-4 (104 mg, 0.64 mmol), HATU (369.9 mg, 0.97 mmol) y etildiisopropilamina (0.45 mL, 2.59 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener 6-cloro-W-(4-ciano-2-(etilamino)fenil)piridazin-4-carboxamida (90 mg, cruda) como un sólido amarillo.
LC-MS: m/z 300.9 [M]+ a TR 2.07 (pureza 36.25 %).
1-Et¡l-2-(6-metox¡p¡r¡daz¡n-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-6-carbon¡tr¡lo (Ej. 40)
A una solución agitada de 6-cloro-W-(4-ciano-2-(etilamino)fenil)piridazin-4-carboxamida (100 mg, 0.33 mmol) en CH<2>Cl<2>(1.6 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó ácido trifluoroacético (0.4 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 6 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de carbonato de sodio (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 mL), salmuera (20 mL), se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El material crudo se trituró con éter (2 x 10 mL) y n-pentano (2 x 10 mL) para producir 1-etil-2-(6-metoxipiridazin-4-il)-1 H-benzo[a(|imidazol-6-carbonitrilo, Ej. 40 (25 mg, 0.09 mmol, 26 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 59.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.53-4.49 (m, 2H), 4.22 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
LC-MS: m/z 279.8 [M+H]+ a TR 2.15 (pureza 98.27 %).
HPLC: 98.65 %.
2-(6-Clorop¡r¡daz¡n-4-il)-1-et¡l-1 H-benzo[d]im idazol-6-carbonitrilo (Ej. 17)
A una solución agitada de 1-etil-2-(6-metoxipiridazin-4-il)-1 H-benzo[a(|imidazol-6-carbonitrilo, Ej. 40 (85 mg, 0.30 mmol) en cloruro de fosforilo (0.57 mL, 6.09 mmol) bajo una atmósfera inerte a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se basificó con una solución acuosa de carbonato de sodio (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 mL), se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El material crudo se trituró con éter (2 x 5 mL) y n-pentano (2 x5 mL) para producir 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1-etil-1H-benzo[a(|imidazol-6-carbonitrilo, Ej. 17 (100 mg, crudo) como un jarabe amarillo tenue, usado en el siguiente paso sin purificación adicional.
1-Etil-2-(6-vinilpiridazin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1 -etil-1 H-benzo[a(|imidazol-6-carbonitrilo, Ej. 17 (130 mg, 0.46 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) y agua (0.5 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó pinacol de ácido vinilborónico (70 mg, 0.46 mmol) y carbonato de potasio (190 mg, 1.37 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó bajo argón durante 10 min. A esto se le agregó Pd(dppf)Cl<2>(3.7 mg, 0.005 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se desgasificó bajo argón durante 10 min más. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 4 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 1-etil-2-(6-vinilpiridazin-4-il)-1H-benzo[a(|imidazol-6-carbonitrilo (110 mg, crudo) como un sólido pardo.
LC-MS: m/z 275.9 [M+H]+ a TR 2.18 (pureza 78.16 %).
1-Et¡l-2-(6-et¡lp¡r¡daz¡n-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-6-carbon¡tr¡lo (Ej. 41)
A una solución agitada de 1-etil-2-(6-vinilpiridazin-4-il)-1H-benzo[a(|imidazol-6-carbonitrilo (110 mg, 0.40 mmol) en EtOAc (5 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó 10 % Pd/C (50 % húmedo, 20 mg) y trietilamina (0.005 mL, 0.04 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión del globo) durante 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con EtOAc (20 mL). El filtrado se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por HPLC preparativa para producir 1-etil-2-(6-etilpiridazin-4-il)-1H-benzo[a(]¡m¡dazol-6-carbon¡tr¡lo Ej. 41 (4 mg, 14.44 mmol, 4 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 59.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 4.55-4.50 (m, 2H), 3.21-3.15 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 6H)
LC-MS: m/z 277.9 [M+H]+ a TR 2.12 (pureza 96.23 %).
HPLC: 96.66 %.
Ejemplo 42
Esquema:
A una solución agitada de 5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[a(|imidazol-2-il)piridazin-3-carbaldehído, Int-27 (100 mg, 0.33 mmol) en CH<2>CL (5 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST) (0.09 mL, 0.66 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de carbonato de sodio (20 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 50 % EtOAc/hexano) para producir 1-ciclopropil-2-(6-(difluorometil) piridazin-4-il)-5,6-difluoro-1 Hbenzo[a(]¡m¡dazol Ej. 42 (40 mg, 0.12 mmol, 37 %) como sólido café.
1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 59.99 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.93-7.85 (m, 2H), 7.42 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 4.01-3.97 (m, 1H), 1.25-1.13 (m, 2H), 0.84-0.72 (m, 2H)
LC-MS: m/z 323.3 [M+H]+ a TR 3.53 (pureza 98.91 %).
HPLC: 99.33 %.
Ejemplo 43 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 2-(6-clorop¡r¡daz¡n-4-¡l)-1-c¡cloprop¡l-5,6-d¡fluoro-1H-benzo[a(]¡m¡dazol, Ej. 22 (50 mg, 0.16 mmol) en DMF (2 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó en porciones hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 16.3 mg, 0.41 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min. Después se agregó ciclobutanol (141 mg, 0.20 mmol) a la mezcla de reacción a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con agua helada (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 3 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir 2-(6-c¡clobutox¡p¡r¡daz¡n-4-¡l)-1-c¡cloprop¡l-5,6-d¡fluoro-1 H-benzo^imidazol, Ej. 43 (45 mg, 0.13 mmol, 57 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CDCh): 59.42 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 10.1, 7.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 5.53-5.48 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 2.67-2.50 (m, 2H), 2.31 -2.08 (m, 2H), 1.99-1.83 (m, 1H), 1.78-1.73 (m, 1H), 1.37-1.24 (m, 2H), 0.89-0.77 (m, 2H)
LC-MS: m/z 343 [M+H]+ a TR 2.61 (pureza 95.30 %).
HPLC: 95.28 %.
Ejemplo 44 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 2-(6-clorop¡r¡daz¡n-4-¡l)-1 -ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo^imidazol, Ej. 22 (100 mg, 0.32 mmol) en DMSO (2 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó 4,4-difluoropiperidina (59 mg, 0.49 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 120-130 °C y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 50-60 % EtOAc/hexano) para producir 1-ciclopropil-2-(6-(4, 4-difluoropiperidin-1-il)piridazin-4-il)-5,6-difluoro-1 H-benzo[a(|imidazol, Ej. 44 (40 mg, 0.10 mmol, 32 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 5 9.09 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 4H), 3.86-3.83 (m, 1H), 2.19-2.00 (m, 4H), 1.27-1.19 (m, 2H), 0.87-0.76 (m, 2H)
LC-MS: m/z 392.1 [M+H]+ a TR 2.98 (pureza 93.89 %).
HPLC: 92.05 %.
Ejemplo 45 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de ácido 3-cloro-6-metilpiridazin-4-carboxílico, 1 (500 mg, 2.90 mmol) en MeOH (50 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó hidróxido de sodio (395 mg, 9.80 mmol) y 10 % Pd/C (50 % húmedo, 150 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión del globo) durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró a presión reducida y se le agregó HCl 6 N hasta pH~6 y se concentró a presión reducida para obtener ácido 6-metilpiridazin-4-carboxílico (410 mg, crudo) como un líquido amarillo, usado en el siguiente paso sin purificación adicional.
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 59.24 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 2.62 (s, 3H)
W-(6-Cloro-2-(ci<d>opropilam<m>o)pi<N>d<m>-3-il)-6-metilpi<n>daz<m>-4-carboxamida
A una solución agitada de 6-cloro-W2-ciclopropilpiridin-2, 3-diamina, Int-8 (400 mg, 2.18 mmol) en DMF (5 mL), bajo una atmósfera inerte, se le agregó el compuesto ácido 6-metilpiridazin-4-carboxílico (362 mg, 2.62 mmol), HATU (996 mg, 2.62 mmol) y etildiisopropilamina (1.6 mL, 8.75 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener W-(6-cloro-2-(ciclopropilamino)piridin-3-il)-6-metilpiridazin-4-carboxamida (200 mg, 0.66 mmol, 30 %) como un sólido negro, usado en el siguiente paso sin purificación adicional.
LC-MS: m/z 303.9 [M+H]+ a TR 2.06 (pureza 93.73 %).
5-Cloro-3-ciclopropil-2-(6-metilpiridazin-4-il)-3H-imidazo[4,5-fc]piridina (Ej. 45)
A una solución agitada de /V-(6-cloro-2-(ciclopropilamino)piridin-3-il)-6-metilpiridazin-4-carboxamida (100 mg, 0.33 mmol) en EtOH (2 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó HCl 6 N (3 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por HPLC preparativa para producir 5-cloro-3-ciclopropil-2-(6-metilpiridazin-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina, Ej. 45 (12 mg, 0.04 mmol, 10 %) como sólido café.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 59.67 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.29-1.25 (m, 2H), 0.94-0.92 (m, 2H)
LC-MS: m/z 285.9 [M+H]+ a TR 2.03 (pureza 98.73 %).
HPLC: 95.65 %.
Ejemplo 46 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[a(|imidazol, Ej. 22 (100 mg, 0.32 mmol) en DMSO (2 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina (70 mg, 0.50 mmol) y trietilamina (0.06 mL, 0.49 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 130 °C y se agitó durante 48 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por HPLC preparativa para producir 1 -ciclopropil-2-(6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)piridazin-4-il)-5,6-difluoro-1H-benzo[a(|imidazol, Ej. 46 (15 mg, 0.04 mmol, 12 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 59.10 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 3.90-3.77 (m, 3H), 2.69-2.54 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 2H), 0.86-0.80 (m, 2H)
LC-MS: m/z 378.1 [M+H]+ a TR 2.80 (pureza 97.60 %).
HPLC: 99.55 %.
Ejemplo 47 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
1-(5-(1-Ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piridazin-3-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol (Ej. 47) A una solución agitada de 5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[a(|imidazol-2-il) piridazin-3-carbaldehído, Int-27 (50 mg, 0.16 mmol) en THF (1 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó trimetil(trifluorometil)silano (47 mg, 0.33 mmol) a 0 °C. Se agregó fluoruro de cesio (76 mg, 0.50 mmol) a la mezcla de reacción a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con solución de HCl 1 N (5 mL) a 0 °C y se extrajo con EtOAc (2 x 15 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 50 % EtOAc/hexano) para producir 1 -(5-(1 -ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[a(|imidazol-2-il)piridazin-3-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol, Ej. 47 (10 mg, 0.03 mmol, 16 %) como sólido café. 1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 5 9.83 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 5.60-5.52 (m, 1H), 3.94-3.81 (m, 1H), 1.35-1.21 (m, 2H), 0.93-0.78 (m, 2H)
LC-MS: m/z 371 [M+H]+ a TR 2.69 (pureza 95.24 %).
HPLC: 95.69 %.
Ejemplo 48 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1-ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo[a(|imidazol, Ej. 22 (115 mg, 0.37 mmol) en DMSO (2 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó trietilamina (0.116 mL, 0.84 mmol) y 1-(3-(dimetilamino)-1,5-pirrolidin-1 -il)-2,2,2-trifluoroetan-1 -ona (120 mg, 0.56 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 5-10 % MeOH/CH<2>Ch) para producir 1-(5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[a(|imidazol-2-il) piridazin-3-il)-N, N-dimetilpirrolidin-3-amina, Ej. 48 (10 mg, 0.02 mmol, 7 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 5 9.01 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.32-1.20 (m, 3H), 0.87-0.78 (m, 2H)
LC-MS: m/z 385.1 [M+H]+ a TR 2.06 (pureza 97.17 %).
HPLC: 98.58 %.
Ejemplo 49 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
1-C¡cloprop¡l-5,6-d¡fluoro-2-(6-(4-fluorofenil)p¡r¡daz¡n-4-¡l)-1 H-benzo[d]imidazol (Ej. 49)
Pd(PPh3)2Cl2 (11.5 mg, 0.01 mmol) y carbonato de sodio (86.4 mg, 0.81 mmol) en 1,4-dimetoxietano (DME):agua (4: 1, 1.25 mL) a temperatura ambiente se purgaron bajo argón durante 5 min. Se agregó 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1-ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo[d]imidazol, Ej. 22 (50 mg, 0.16 mmol) y ácido (4-fluorofenil)borónico (25.1 mg, 0.17 mmol) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 12 h en un tubo sellado. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con ChbCh (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SÜ4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 2 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir 1-ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-(4-fluorofenil) piridazin-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol, Ej.
49 (40 mg, 0.10 mmol, 48 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 59.75 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.32-8.18 (m, 2H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.35 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.98-3.93 (m, 1H), 1.32-1.25 (m, 2H), 0.90-0.84 (m, 2H)
LC-MS: m/z 367 [M+H]+ a TR 2.58 (pureza 98.75 %).
HPLC: 98.72 %.
Ejemplo 50 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol, Ej. 22 (100 mg, 0.32 mmol) en W,W-dimetilacetamida (DMA) (3 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó 1-etinil-4-fluorobenceno (40 mg, 0.32 mmol) y carbonato de potasio (90 mg, 0.65 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 10 min. Se agregó Pd2(dba)3 (14.8 mg, 0.01 mmol) y X-phos (8 mg, 0.01 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se desgasificó con argón durante 5 min más. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 30 % EtOAc/hexano) para producir 1-ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-((4-fluorofenil)etinil)piridazin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol, Ej. 50 (50 mg, 0.13 mmol, 39 %) como un sólido café.
1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 59.81 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.38 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.01-3.93 (m, 1H), 1.24-1.16 (m, 2H), 0.85-0.71 (m, 2H)
LC-MS: m/z 391.3 [M+H]+ a TR 4.58 (pureza 97.94 %).
HPLC: 96.14 %.
Ejemplo 51 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[a(|imidazol, Ej. 22 (120 mg, 0.40 mmol) en 1,4-dioxano (3.2 mL) y agua (0.8 mL) se le agregó 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (219 mg, 1.17 mmol) y carbonato de sodio (164.6 mg, 1.56 mmol) y la mezcla se purgó con argón durante 10 min a temperatura ambiente. Se agregó Pd(PPh3)4 (23 mg, 0.02 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 8 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El material crudo se trituró con n-pentano (2 x 5 mL) para obtener 1-ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-(prop-1-en-2-il)piridazin-4-il)-1H-benzo[a(|imidazol (100 mg, crudo) como un sólido blanquecino, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
LC-MS: m/z 313.1 [M+H]+ a TR 2.38 (pureza 94.08 %).
1-Ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-isopropilpiridazm-4-il)-1H-benzo[d]imidazol (Ej. 51)
A una solución agitada del compuesto 1 -ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-(prop-1 -en-2-il)piridazin-4-il)-1 H-benzo[d|imidazol (100 mg, 0.32 mmol) en acetato de etilo (5 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó trietilamina (0.04 mL), hidróxido de sodio (25 mg, 0.64 mmol) y 10 % Pd/C (50 % húmedo, 30 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión del globo) durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el lecho de celite se lavó con EtOAc (20 mL). El filtrado se concentró a presión reducida. El material crudo se lavó con n-pentano (2 x 2 mL) y éter (2 x 2 mL) para producir 1 -ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-isopropilpiridazin-4-il)-1 H-benzo[d|imidazol, Ej.
51 (55 mg, 0.17 mmol, 55 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 5 9.63 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.49-3.31 (m, 1H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.31 -1.20 (m, 2H), 0.86-0.73 (m, 2H)
LC-MS: m/z 315.1 [M+H]+ a TR 2.31 (pureza 97.95 %).
HPLC: 99.16 %.
Ejemplo 52 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
W-((5-(1-Ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)pindazm-3-il)metil)etanosulfonamida (Ej. 52)
A una solución agitada de (5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[a(|imidazol-2-il)piridazin-3-il)metanamina (140 mg, 0.46 mmol) en CH<2>Cl<2>(4 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó trietilamina (0.19 mL, 0.79 mmol) y cloruro de etanosulfonilo (65.7 mg, 0.51 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con CH<2>CL (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por HPLC preparativa para producir /V-((5-(1 -ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo[a(]imidazol-2-il)piridazin-3-il)metil) etanosulfonamida, Ej. 52 (18 mg, 0.04 mmol, 10 %), como un sólido blanco.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 59.72 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.24-3.19 (m, 2H), 1.43-1.33 (m, 5H), 0.86-0.79 (m, 2H)
LC-MS: m/z 394 [M+H]+ a TR 2.32 (pureza 99.29 %).
HPLC: 98.78 %.
Ejemplo 53 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[a(]imidazol, Ej. 22 (75 mg, 0.24 mmol) en DMF (2.25 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó en porciones hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 24.5 mg, 0.61 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min. Después se agregó 1,1,1-trifluoropropan-2-ol (34 mg, 0.30 mmol) a la mezcla de reacción a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con agua helada (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 3 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir 1 -ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-((1,1,1 -trifluoropropan-2-il)oxi)piridazin-4-il)-1 H-benzo[a]imidazol, Ej. 53 (60 mg, 0.15 mmol, 84 %) como sólido café.
1H NMR (400 MHz, CDCh): 59.54 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 6.15-6.04 (m, 1H), 3.69 3.42 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.36-1.24 (m, 2H), 0.92-0.81 (m, 2H)
LC-MS: m/z 385.1 [M+H]+ a TR 2.76 (pureza 97.88 %).
HPLC: 97.83 %.
Ejemplo 54 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 5-cloro-3-ciclopropil-2-(6-metilpiridazin-4-il)-3H-imidazo [4,5-¿>]piridina, Ej. 45 (75 mg, 0.26 mmol) en DMF (0.8 mL) a temperatura ambiente se le agregó cianuro de zinc (61.5 mg, 0.52 mmol) y Pd(PPh3)4 (30.3 mg, 0.02 mmol). La mezcla se purgó con argón durante 10 min y luego se calentó a 170 °C durante 4.5 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na<2>SÜ<4>, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por HPLC preparativa para producir 3-ciclopropil-2-(6-metilpiridazin-4-il)-3H-imidazo [4,5-¿>]piridin-5-carbonitrilo, Ej. 54 (25 mg, 0.09 mmol, 35 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CDCI<3>): 59.75 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.70-3.64 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.41-1.36 (m, 2H), 1.06-0.81 (m, 2H)
LC-MS: m/z 276.9 [M+H]+ a TR 1.88 (pureza 98.98 %).
HPLC: 95.03 %.
Ejemplo 55 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de N1 -ciclopropil-4,5-difluorobenceno-1,2-diamina, Int-5 (300 mg, 1.63 mmol) en DMF (3 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó ácido piridazin-4-carboxílico (202 mg, 1.63 mmol), HATU (743 mg, 1.95 mmol) y etildiisopropilamina (1.1 mL, 6.52 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener N-(2-(ciclopropilamino)-4,5-difluorofenil)piridazin-4-carboxamida (250 mg, cruda) como un sólido blanquecino, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
LC-MS: m/z 291 [M+H]+ a TR 2.34 (pureza 96.97 %).
1-Ciclopropil-5,6-difluoro-2-(piridazm-4-il)-1H-benzo[d]imidazol (Ej. 55)
A una solución agitada de N-(2-(ciclopropilamino)-4,5-difluorofenil)piridazin-4-carboxamida (200 mg, 0.68 mmol) en EtOH (4 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó HCl 6 N (2 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se lavó con n-pentano (2 x 5 mL) para producir 1 -ciclopropil-5,6-difluoro-2-(piridazin-4-il)-1 H-benzo[ad¡midazol, Ej. 55 (120 mg, 0.44 mmol, 64 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 59.81 (s, 1H), 9.41 (dd, J = 5.4, 1.3 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 5.5, 2.3 Hz, 1H), 7.4-7.69 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 3.87-3.84 (m, 1H), 1.30-1.24 (m, 2H), 0.88-0.73 (m, 2H)
LC-MS: m/z 272.9 [M+H]+ a TR 2.21 (pureza 99.23 %).
HPLC: 99.54 %.
Ejemplo 56 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
1-Ciclopropil-5,6-difluoro-2-(piridazin-4-il)-4-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol (Ej. 56)
A una solución agitada de 1-ciclopropil-5,6-difluoro-2-(piridazin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol, Ej. 55 (100 mg, 0.36 mmol) en DMSO (1.5 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó trifluorometanosulfinato de zinc (243 mg, 0.73 mmol) a temperatura ambiente. A esto se le agregó TBHP (141 mg, 1.10 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se basificó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por HPLC preparativa para producir 1-ciclopropil-5,6-difluoro-2-(piridazin-4-il)-4-(trifluorometil)-1 H-benzo[a(|imidazol, Ej. 56 (19 mg, 0.05 mmol, 15 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (500 MHz, CD<3>OD): 59.85 (s, 1H), 9.44 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 5.2, 2.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.3, 7.0 Hz, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 1.38-1.20 (m, 2H), 0.89-0.83 (m, 2H)
LC-MS: m/z 340.9 [M+H]+ a TR 2.75 (pureza 91.67 %)
HPLC: 91.79 %
Ejemplo 57 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
1-Ciclopropil-2-(6-(2,2-difluoropropoxi)pindazm-4-il)-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol (Ej. 57)
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[a(|imidazol, Ej. 22 (50 mg, 0.16 mmol) en DMF (1.5 mL) se le agregó en porciones hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 16.2 mg, 0.40 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera inerte y la mezcla se agitó por 5 min. Se agregó 2,2-difluoropropan-1-ol (18.8 mg, 0.19 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con agua helada (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se lavó con CH<2>Cl<2>: n-pentano (5: 95, 10 mL) para producir 1-ciclopropil-2-(6-(2,2-difluoropropoxi)piridazin-4-il)-5,6-difluoro-1 H-benzo[a(]¡m¡dazol, Ej. 57 (45 mg, 0.12 mmol, 82 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CDCU): 59.53 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.60 (dd, J = 10.0, 7.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 3.67-3.58 (m, 1H), 1.80 (t, J = 18.6 Hz, 3H), 1.39-1.27 (m, 2H), 0.92-0.76 (m, 2H)
LC-MS: m/z 367 [M+H]+ a TR 3.08 (pureza 96.40 %)
HPLC: 94.40 %
Ejemplo 58 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 1-ciclopropil-5,6-difluoro-2-(piridazin-4-il)-1 H-benzo[d|imidazol, Ej. 55 (100 mg, 0.37 mmol) en DMSO (1 mL) se le agregó isopropilsulfinato de zinc (205 mg, 0.73 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. Luego se agregó hidroperóxido de ter-butilo (70 % en agua, 142 mg, 1.1 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y después se calentó a 50 °C durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante t Lc ), la mezcla de reacción se basificó con una solución saturada de NaHCO<3>(pH ~8) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na<2>SO<4>, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 70 % EtOAc/hexano) seguido por trituraciones con n-pentano (2 x 4 mL) y se secó al vacío para producir 1 -ciclopropil-5,6-difluoro-2-(5-isopropilpiridazin-4-il)-1 H-benzo[d|imidazol, Ej. 58 (15 mg, 0.05 mmol, 13 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 59.48 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.31 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 10.1,7.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 10.5, 7.3 Hz, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 1H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.08-1.03 (m, 2H), 0.73-0.68 (m, 2H)
LC-MS: m/z 315.0 [M+H]+ a TR 2.70 (pureza 95.37 %)
HPLC: 92.84 %
Ejemplo 59 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1-ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo[d]imidazol, Ej. 22 (70 mg, 0.22 mmol) en tolueno/agua (3: 1,2 mL) se le agregó ácido ciclopropilborónico (24 mg, 0.27 mmol) y carbonato de cesio (186 mg, 0.57 mmol) en un tubo sellado y la mezcla se purgó con argón durante 10 min. Se agregó Pd(dppf)Cl<2>(18.6 mg, 0.02 mmol) a la mezcla de reacción con desgasificación adicional por 5 min. La reacción se calentó a 110 °C durante 16 h y después se enfrió. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (20 mL), se secó con Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 30 % EtOAc/hexano) para producir 1-ciclopropil-2-(6-ciclopropilpiridazin-4-il)-5,6-difluoro-1 H-benzo[d]imidazol, Ej. 59 (8 mg, 0.02 mmol, 11 %) como un sólido amarillo claro.
1H NMR (400 MHz, CDCI<3>): 59.57 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 10.2, 7.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.7, 7.0 Hz, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H), 2.32-2.24 (m, 1H), 1.35-1.27 (m, 4H), 1.25-1.19 (m, 2H), 0.86-0.80 (m, 2H)
LC-MS: m/z 313.1 [M+H]+ a TR 2.22 (pureza 93.72 %)
HPLC: 96.07 %
Ejemplo 60 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
6-Cloro-ft-(2-(ciclopropilammo)-6-metoxipindm-3-il)pindazm-4-carboxamida
A una solución agitada de ácido 6-cloropiridazin-4-carboxílico (500 mg, 3.16 mmol) en DMF (10 mL) se le agregó N2-ciclopropil-6-metoxipiridin-2,3-diamina, Int-9 (566 mg, 3.16 mmol), HATU (1.8 g, 4.74 mmol) y diisopropiletilamina (2.19 mL, 12.64 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 mL), salmuera (20 mL), se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 30-40 % EtOAc/hexano) para producir 6-cloro-N-(2-(ciclopropilamino)-6-metoxipiridin-3-il)piridazin-4-carboxamida (225 mg, 0.70 mmol, 22 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 59.91 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.73-2.70 (m, 1H), 0.73-0.64 (m, 2H), 0.52-0.40 (m, 2H)
2-(6-Cloropiridazin-4-il)-3-ciclopropil-5-metoxi-3H-imidazo[4,5-fc]piridina (Ej. 60)
A una solución agitada de 6-cloro-N-(2-(ciclopropilamino)-6-metoxipiridin-3-il) piridazin-4-carboxamida (150 mg, 0.47 mmol) en EtOH (3.5 mL) se le agregó HCl 6 N (2 mL) a 0 °C bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de carbonato de sodio (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 60-70 % EtOAc/hexano) para producir 2-(6-cloropiridazin-4-il)-3-ciclopropil-5-metoxi-3H-imidazo[4,5-£>]piridina, Ej. 60 (35 mg, 0.11 mmol, 22 %) como un sólido pardo.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 5 8.28 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.79-2.74 (m, 1H), 0.77-0.68 (m, 2H), 0.53-0.47 (m, 2H)
LC-MS: m/z 302.1 [M+H]+ a TR 1.85 (pureza 95.67 %)
HPLC: 94.24 %
Ejemplo 61 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1-ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo[d]imidazol, Ej. 22 (70 mg, 0.22 mmol) en DME/ EtOH (2: 1,0.9 mL) se le agregó ácido (4-fluoro-2-metilfenil)borónico (42 mg, 0.27 mmol) y carbonato de sodio (72.5 mg, 0.68 mmol) en un tubo sellado y la mezcla se purgó con argón por 10 min. Se agregó trans-diclorobis-(trifenilfosfina)-II (8 mg, 0.01 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 20 % EtOAc/hexano) para producir 1-ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-(4-fluoro-2-metilfenil) piridazin-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol, Ej. 61 (45 mg, 0.11 mmol, 51 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CDCh): ó 9.81 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 10.1,7.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.34, 5.83 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.6, 6.9 Hz, 1H), 7.11 -7.03 (m, 2H), 3.71 -3.63 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.37-1.30 (m, 2H), 0.93-0.87 (m, 2H)
LC-MS: m/z 381.1 [M+H]+ a TR 2.60 (pureza 97.81 %)
HPLC: 96.11 %
Ejemplo 62 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
1 -Cidopropil-2-(6-(2,4-difluorofeml)pmdazm-4-il)-5,6-difluoro-1 H-benzo[d]imidazol (Ej. 62)
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1-ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo[d]imidazol, Ej. 22 (70 mg, 0.22 mmol) en DME: EtOH (2: 1,0.9 mL) se le agregó ácido (2,4-difluorofenil)borónico (43 mg, 0.27 mmol) y carbonato de sodio (75.5 mg, 0.68 mmol) y la mezcla se purgó con argón por 10 min. Se agregó trans-dicloro-bis-(trifenilfosfina)-II (8 mg, 0.01 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 h en un tubo sellado. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 20 % EtOAc/hexano) para producir 1-ciclopropil-2-(6-(2,4-difluorofenil)piridazin-4-il)-5,6-difluoro-1 H-benz[d]imidazol, Ej. 62 (45 mg, 0.11 mmol, 51 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CDCh): ó 9.79 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.36-8.29 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 10.2, 7.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 3.71-3.64 (m, 1H), 1.38-1.32 (m, 2H), 0.92-0.87 (m, 2H) LC-MS: m/z 385.1 [M+H]+ a TR 2.61 (pureza 96.45 %)
HPLC: 96.95 %
Ejemplo 63 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
1 -Cidopropil-2-(6-(3,4-difluorofeml)pmdazm-4-N)-556-difluoro-1 H-benzo[d]imidazol (Ej. 63)
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1-ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo[d]imidazol, Ej. 22 (70 mg, 0.22 mmol) en DME/EtOH (2: 1,0.9 mL) se le agregó ácido (3,4-difluorofenil)borónico (43 mg, 0.27 mmol) y carbonato de sodio (75.5 mg, 0.68 mmol) en un tubo sellado y la mezcla se purgó con argón por 10 min. Se agregó trans-diclorobis-(trifenilfosfina)-N (8 mg, 0.01 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 20 % EtOAc/hexano) para producir 1 -ciclopropil-2-(6-(3,4-difluorofenil)piridazin-4-il)-5,6-difluoro-1 H-benzo[d]imidazol, Ej. 63 (45 mg, 0.11 mmol, 51 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CDCh): 59.79 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 10.0, 7.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.5, 6.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 17.9, 8.7 Hz, 1H), 3.79-3.66 (m, 1H), 1.39-1.29 (m, 2H), 0.93-0.82 (m, 2H)
LC-MS: m/z 385 [M+H]+ a TR 2.62 (pureza 98.32 %)
HPLC: 98.68 %
Ejemplo 64 y Ejemplo 70 (QUE NO SON SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1-ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo[d]imidazol, Ej. 22 (200 mg, 0.65 mmol) en DMF (4 mL) se le agregó tributil(1-etoxivinil)estanano (0.26 mL, 0.78 mmol) y Pd(dppf)CÍ<2>. CH<2>CI<2>(53 mg, 0.06 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se desgasificó bajo argón durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (40 mL). La fase orgánica se secó con Na2SÜ4 y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 30 % EtOAc/hexano) para producir 1 -ciclopropil-2-(6-(1 -etoxivinil)piridazin-4-il)-5,6-difluoro-1 H-benzo[a(|imidazol (180 mg, 0.52 mmol, 81 %) como un semisólido pardo tenue.
LC-MS: m/z 343.1 [M+H]+ a TR 3.10 (pureza 81.31 %)
1-(5-(1-C¡cloprop¡l-5,6-d¡fluoro-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-il)p¡r¡daz¡n-3-¡l)etan-1-ona (Ej. 64)
A una solución agitada de 1-ciclopropil-2-(6-(1-etoxivinil)piridazin-4-il)-5,6-difluoro-1H-benzo[a(|imidazol (180 mg, 0.52 mmol) en acetona (3 mL) se le agregó HCl 2.5 N (2 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), el material volátil se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con CH<2>Cl<2>(40 mL) y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (30 mL) y salmuera (30 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para producir 1 -(5-(1 -ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo[a(|imidazol-2-il)piridazin-3-il)etan-1 -ona, Ej. 64 (110 mg, 0.35 mmol, 69 %) como un sólido café claro.
1H NMR (500 MHz, DMSO-de): 5 10.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.91-7.82 (m, 2H), 3.99-3.94 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.19-1.14 (m, 2H), 0.79-0.75 (m, 2H)
LC-MS: m/z 315.0 [M+H]+ a TR 2.65 (pureza 95.59 %)
HPLC: 93.77 %
1-C¡cloprop¡l-2-(6-(1,1-d¡fluoroet¡l)p¡r¡daz¡n-4-¡l)-5,6-d¡fluoro-1H-benzo[d]¡m¡dazol (Ej. 70)
Una solución de 1-(5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo[a(|imidazol-2-il)piridazin-3-il)etan-1-ona, Ej. 70 (110 mg, 0.35 mmol) en DAST (3 mL) bajo una atmósfera inerte se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (30 mL) y se extrajo con EtOAc (40 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 50 % EtOAc/hexano) que se purificó adicionalmente por HPLC preparativa para producir 1-ciclopropil-2-(6-(1,1-difluoroetil)piridazin-4-il)-5,6-difluoro-1H-benzo[a(]imidazol, Ej. 70 (45 mg, 0.13 mmol, 41 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 9.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.94-7.85 (m, 2H), 4.02-3.97 (m, 1H), 2.22 (t, J = 19.4 Hz, 3H), 1.21-1.14 (m, 2H), 0.83-0.77 (m, 2H)
LC-MS: m/z 337.0 [M+H]+ a TR 2.99 (pureza 99.31 %)
HPLC: 99.50 %
Ejemplo 65 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de A/,-etil-4,5-difluorobenceno-1,2-diamina, Int-10 (500 mg, 2.9 mmol) en EtOAc (15 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó ácido 6-cloropiridazin-4-carboxílico (505 mg, 3.19 mmol), trietilamina (0.8 mL, 5.81 mmol) y anhídrido propilfosfónico (50 % en EtOAc, 4.5 mL, 7.26 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 60 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (70 mL), salmuera (70 mL), se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 15 % EtOAc/hexano) para producir 6-cloro-W-(2-(etilamino)-4,5-difluorofenil)piridazin-4-carboxamida (500 mg, 1.60 mmol, 55 %) como un sólido amarillo.
1H NMR (400 MHz, CDCI<3>): 5 10.1 (brs, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.3 (dd, J = 11.7, 8.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 12.1,7.9 Hz, 1H), 5.5 (brs, 1H), 3.12-3.02 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: m/z 312.9 [M+H]+ a TR 2.69 (pureza 96.47 %)
2-(6-CIorop¡r¡daz¡n-4-¡I)-1-et¡I-5,6-d¡fIuoro-1H-benzo[d]¡m¡dazoI (Ej. 65)
A una solución agitada de 6-cloro-W-(2-(etilamino)-4,5-difluorofenil)piridazin-4-carboxamida (400 mg, 1.28 mmol) en etanol (4 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó HCl 6 N (6 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 15 min. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se vació en una solución saturada de bicarbonato de sodio (40 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo (100 mg) se purificó por HPLC preparativa para producir 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1-etil-5,6-difluoro-1H-benzo[a(|imidazol, Ej. 65 (30 mg, 0.10 mmol, 29 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 59.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 10.2, 7.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
LC-MS: m/z 294.9 [M+H]+ a TR 2.58 (pureza 98.60 %)
HPLC: 99.85 %
EjempIo 66
Esquema:
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1 -ciclopropil-1 H-benzo[a(|imidazol-6-carbonitrilo Ej. 34 (200 mg, 0.67 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) y agua (1.5 mL) se le agregó éster de pinacol del ácido vinilborónico (313 mg, 2.03 mmol) y carbonato de potasio (374 mg, 2.71 mmol) en un tubo sellado a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó bajo argón durante 10 min. A esto se le agregó Pd(dppf)Cl<2>. CH<2>CL (5.3 mg, 0.006 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se desgasificó adicionalmente bajo argón por 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (20 mL) y se extrajo con CH<2>CL (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 mL), salmuera (20 mL), se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener 1-ciclopropil-2-(6-vinilpiridazin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo (200 mg) como un jarabe espeso pardo. El material crudo se llevó al siguiente paso sin purificación adicional.
LC-MS: m/z 288 [M+H]+ a TR 2.27 (pureza 73.7 %)
1-C¡cIoprop¡I-2-(6-form¡Ip¡r¡daz¡n-4-¡I)-1H-benzo[d]¡m¡dazoI-6-carbon¡tr¡Io
A una solución agitada de 1-ciclopropil-2-(6-vinilpiridazin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo (200 mg, crudo) en una mezcla de íer-butanol (0.5 mL), acetona (0.5 mL) y agua (0.5 mL) se le agregó peryodato de sodio (29.68 mg, 0.13 mmol) seguido por tetraóxido de osmio (0.1 M en tolueno, 4 mL) a 0 °C bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener 1-ciclopropil-2-(6-formilpiridazin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo (200 mg, crudo) como un sólido anaranjado. El material crudo fue llevado al siguiente paso sin purificación adicional.
LC-MS: m/z 308.1 [M+H<2>O]+ a RT 1.78 (pureza 8.32 %)
1-Ciclopropil-2-(6-(difluorometil)piridazin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo (Ej. 66)
A una solución agitada de 1 -ciclopropil-2-(6-formilpiridazin-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo (200 mg, crudo) en CH<2>Cl<2>(10 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó DAST (223 mg, 1.38 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de carbonato de sodio (20 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na<2>SO<4>, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 30 % EtOAc/hexano) que se purificó adicionalmente por HPLC preparativa para producir 1-ciclopropil-2-(6-(difluorometil)piridazin-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo, Ej. 66 (15 mg, 0.05 mmol, 7 %) como un sólido café.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 59.99 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 51.1 Hz, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 1.35-1.30 (m, 2H), 0.91 -0.86 (m, 2H)
LC-MS: m/z 312 [M+H]+ a TR 2.52 (pureza 98.91 %)
HPLC: 99.83 %
Ejemplo 67 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
1-Etil-5,6-difluoro-2-(6-vinilpiridazin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1-etil-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol, Ej. 65 (400 mg, crudo) en 1,4-dioxano (12 mL) y agua (4 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó éster de pinacol del ácido vinilborónico (419 mg, 2.72 mmol) y carbonato de potasio (563 mg, 4.08 mmol) en un tubo sellado a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó bajo argón por 20 min. A esto se le agregó Pd(dppf)Cl<2>.CH<2>Cl<2>(11 mg, 0.013 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se desgasificó adicionalmente bajo argón por 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 5 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 60 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 2 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir 1-etil-5,6-difluoro-2-(6-vinilpiridazin-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol (100 mg, crudo) como un sólido blanquecino.
1H NMR (500 MHz, DMSO-de): 59.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 10.4, 7.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 11.0, 7.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J =, 18.0, 11.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: m/z 287 [M+H]+ a TR 2.47 (pureza 96.16 %)
5-(1-Etil-5,6-difluoro-1 H-benzo[d]im idazol-2-il)piridazin-3-carbaldehído
A una solución agitada de 1-etil-5,6-difluoro-2-(6-vinilpiridazin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol (100 mg, crudo) en acetona:íBuOH:agua (1:1:1, 6 mL) se le agregó peryodato de sodio (149 mg, 0.69 mmol) y tetraóxido de osmio (1 % en tolueno, 2 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el lecho de celite se lavó con EtOAc (30 mL). El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener 5-(1-etil-5,6-difluoro-1H-benzo[a(|imidazol-2-il piridazin-3-carbaldehídol (100 mg, crudo) como un sólido pardo. Este material crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 5 10.37 (s, 1H), 9.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 10.7, 7.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 10.4, 7.5 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: m/z 289 [M+H]+ a TR 1.87 (pureza 70.81 %)
2-(6-(Difluorometil)piridazin-4-il)-1-etil-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol (Ej. 67)
A una solución agitada de 5-(1-etil-5,6-difluoro-1H-benzo[a(|imidazol-2-il-piridazin-3-carbaldehído (100 mg, crudo) en CH<2>Cl<2>(8 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó DAST (0.09 mL, 0.69 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con agua helada (20 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de bicarbonato de sodio (30 mL), se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 10 % EtOAc/hexano) para producir 2-(6-(difluorometil)piridazin-4-il)-1-etil-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol, Ej. 67 (30 mg, 0.09 mmol, 28 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 59.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 10.8, 7.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 7.56-7.24 (m, 1H), 4.46 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: m/z 311.0 [M+H]+ a TR 2.69 (pureza 98.69 %)
HPLC: 98.72 %
Ejemplo 68 y Ejemplo 69 (QUE NO SON SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 4-amino-3-(etilamino)benzonitrilo, Int-4 (200 mg, 1.24 mmol) en EtOAc (10 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó ácido 6-cloropiridazin-4-carboxílico (210 mg, 1.32 mmol), trietilamina (0.34 mL, 2.48 mmol) y anhídrido propilfosfónico (50 % en EtOAc, 1.97 mL, 3.10 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (40 mL), salmuera (40 mL), se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 20 % EtOAc/hexano) para producir 6-cloro-W-(4-ciano-2-(etilamino)fenil)piridazin-4-carboxamida (250 mg, 0.83 mmol, 67 %) como un sólido amarillo.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 5 10.23 (brs, 1H), 9.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 6.99 (m, 2H), 5.77 (br s, 1H), 3.20-3.15 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
2-(6-Clorop¡r¡daz¡n-4-il)-1-et¡l-1 H-benzo[d]im idazol-6-carbonitrilo (Ej. 68)
A una solución agitada de 6-cloro-W-(4-ciano-2-(etilamino)fenil)piridazin-4-carboxamida (50 mg, 0.16 mmol) en CH<2>CI<2>(2 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó ácido trifluoroacético (0.2 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), el material volátil se evaporó a presión reducida. El residuo se apagó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 20 % EtOAc/hexano) para producir 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1-etil-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo, Ej. 68 (35 mg, 0.12 mmol, 74 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 59.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.4, 0.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: m/z 284 [M+H]+ a TR 2.34 (pureza 97.52 %)
HPLC: 97.70 %
1-Etil-2-(6-vinilpiridazin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1 -etil-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo, Ej. 68 (170 mg, 0.60 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (6 mL) y agua (2 mL), bajo una atmósfera inerte, se le agregó éster de pinacol del ácido vinilborónico (185 mg, 1.20 mmol) y carbonato de potasio (248.69 mg, 1.80 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó bajo argón durante 20 min. A esto se le agregó Pd(dppf)Cl<2>.CH<2>Cl<2>(4.9 mg, 0.06 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 5 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 1-2 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir 1-etil-2-(6-vinilpiridazin-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo (100 mg, 0.36 mmol, 61 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 59.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.50-8.48 (m, 1H), 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 17.8, 11.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 17.7, 0.6 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: m/z 276.1 [M+H]+ a TR 2.23 (pureza 95.18 %)
1- Et¡l-2-(6-form¡lp¡r¡daz¡n-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-6-carbon¡tr¡lo
A una solución agitada de 1-etil-2-(6-vinilpiridazin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo (100 mg, 0.36 mmol) en acetona:íBuOH:agua (1:1:1,6 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó peryodato de sodio (154.9 mg, 0.72 mmol) y tetraóxido de osmio (1 % en tolueno, 2 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el lecho de celite se lavó con EtOAc (20 mL). El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para producir 1-etil-2-(6-formilpiridazin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo (100 mg, crudo) como un jarabe espeso. El material crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LC-MS: m/z 278.1 [M+H]+ a TR 1.65 (pureza 43.82 %)
2- (6-(D¡fluoromet¡l)p¡r¡daz¡n-4-¡l)-1-et¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-6-carbon¡tr¡lo (Ej. 69)
A una solución agitada de 1 -etil-2-(6-formilpiridazin-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo (100 mg, crudo) en CH<2>Cl<2>(4 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó DAST (0.09 mL, 0.72 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se vació en agua helada (20 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 10 % EtOAc/hexano) para producir 2-(6-(difluorometil)piridazin-4-il)-1-etil-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo, Ej. 69 (30 mg, 0.10 mmol) como un sólido blanquecino.1
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 59.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 1.4, 0.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 54.6 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.52 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
LC-MS: m/z 300.0 [M+H]+ a TR 2.41 (pureza 99.41 %)
HPLC: 99.68 %
Ejemplo 71 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[a(|imidazol-2-il) piridazin-3-carbaldehído, Int-27 (400 mg, 1.33 mmol) en DME (5 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó fluoruro de cesio (202.6 mg, 1.33 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 15 min. Se agregó TMS-CF<3>(284 mg, 1.99 mmol) a la mezcla de reacción a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con solución de HCl 1 N (20 mL), se basificó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 60 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 40 % EtOAc/hexano para producir 1-(5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[adimidazol-2-il)piridazin-3-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol (160 mg, 0.43 mmol, 32 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (500 MHz, CD<3>OD): 59.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.9, 7.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 10.4, 7.5 Hz, 1H), 5.55 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 1.29-1.20 (m, 2H), 0.88-0.78 (m, 2H)
LC-MS: m/z 371.1 [M+H]+ a TR 2.76 (pureza 75.32 %)
0 - (1-(5-(1-Ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piridazin-3-il)-2,2,2-trifluoroetil) S-metilcarbonoditioato
A una solución agitada de 1-(5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[a(|imidazol-2-il) piridazin-3-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol (100 mg, 0.27 mmol) en THF (5 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó en porciones hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 21.6 mg, 0.54 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 30 min. Se agregó disulfuro de carbono (41 mg, 0.54 mmol) a la mezcla de reacción a 0 °C y se agitó durante 30 min, seguido por la adición de yoduro de metilo (76 mg, 0.54 mmol) a 0 °C y la agitación se continuó durante 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de cloruro de amonio (15 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para producir O-(1 -(5-(1 -ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)piridazin-3-il)-2,2,2-trifluoroetil) S-metilcarbonoditioato (100 mg) como un jarabe espeso negro. El material crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 59.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 11.0, 7.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 10.4, 7.5 Hz, 1H), 7.52 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.20-1.15 (m, 2H), 0.79-0.73 (m, 2H)
LC-MS: m/z 461.1 [M+H]+ a TR 3.63 (pureza 77.86 %)
1- Ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-(2,2,2-trifluoroetil)pindazm-4-il)-1H-benzo[d]imidazol (Ej. 71)
A una solución agitada de 0-(1-(5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[a(|imidazol-2-il) piridazin-3-il)-2,2,2-trifluoroetil) S-metil-carbonoditioato (100 mg, 0.21 mmol) en tolueno (5 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó AIBN (5.3 mg, 0.032 mmol) y tributilestanano (95 mg, 0.32 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante 3 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de cloruro de amonio (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SÜ4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 30 % EtOAc/hexano) que se purificó adicionalmente por HPLC preparativa para producir 1-ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-(2,2,2-trifluoroetil)piridazin-4-il)-1H-benzo[a(]imidazol, Ej. 71 (15 mg, 0.04 mmol, 19 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CDCh): 59.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 10.0, 7.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.5, 6.9 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 10.5 Hz, 2H), 3.68-3.62 (m, 1H), 1.36-1.29 (m, 2H), 0.88-0.83 (m, 2H)
LC-MS: m/z 355.1 [M+H]+ a TR 2.86 (pureza 98.85 %)
HPLC: 99.79 %
Ejemplo 72 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
2-(6-Ciclopropilpindazm-4-il)-1-etil-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol (Ej. 72)
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1-etil-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol, Ej. 65 (150 mg, 0.51 mmol) en tolueno/agua (3: 1, 12 mL) se le agregó ácido ciclopropilborónico (52.6 mg, 0.61 mmol) y carbonato de cesio (416 mg, 1.27 mmol) en un tubo sellado y se purgó con argón por 20 min. Se agregó Pd(dppf)Cl<2>.CH<2>Cl<2>(4 mg, 0.005 mmol) a la mezcla de reacción y se purgó de nuevo bajo argón por 5 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na<2>SO<4>, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 20 % EtOAc/hexano) para producir 2-(6-ciclopropilpiridazin-4-il)-1-etil-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol, Ej. 72 (40 mg, 0.133 mmol, 26 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 59.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 10.3, 7.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.44-2.36 (m, 1H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30-1.24 (m, 4H)
LC-MS: m/z 301.0 [M+H]+ a TR 2.58 (pureza 99.14 %)
HPLC: 99.64 %
Ejemplo 73 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN) y Ejemplo 76
Esquema:
A una solución agitada de ácido 6-cloropiridazin-4-carboxílico (1.5 g, 9.49 mmol) en CH<2>CI<2>(30 mL) bajo una atmósfera de argón se le agregó diazometano en éter dietílico (recién preparado por adición de W-nitrosometilurea (3 g) a una mezcla de solución de KOH al 50 % (25 mL) y éter dietílico (50 mL) a 0 °C; se calentó a RT y se agitó durante 30 min). Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con CH<2>Cl<2>(30 mL). El filtrado se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 20 % EtOAc/hexano) para producir 6-cloropiridazin-4-carboxilato de metilo (1.4 g, 8.13 mmol, 86 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CDCU): 59.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H)
6-Vinilpiridazin-4-carboxilato de metilo
A una solución agitada de 6-cloropiridazin-4-carboxilato de metilo (1.4 g, 8.13 mmol) en 1,2-dimetoxietano (20 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó carbonato de potasio (3.36 g, 24.39 mmol) y éster de pinacol del ácido vinilborónico (2.56 mL, 16.2 mmol) en un tubo sellado a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó bajo argón durante 5-10 min. Se agregó Pd(dppf)Cl<2>.CH<2>Cl<2>(66 mg, 0.08 mmol) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se desgasificó bajo argón por 5-10 min. La mezcla de reacción se calentó a 80-90 °C durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL), se filtró a través de una almohadilla de celite y la almohadilla se lavó con EtOAc (50 mL). El filtrado se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 30-40 % EtOAc/hexano) para producir 6-vinilpiridazin-4-carboxilato de metilo (1.3 g, 7.92 mmol, 97 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CDCh): 59.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 17.8, 11.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H)
Ácido 6-vinilpiridazin-4-carboxílico
A una solución agitada de 6-vinilpiridazin-4-carboxilato de metilo (1.4 g, 8.53 mmol) en una mezcla de THF:agua (1:2, 12.75 mL) se le agregó hidróxido de litio (716 mg, 17.07 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1.5 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), el material volátil se concentró a presión reducida. El residuo se acidificó (pH ~1-2) usando HCl conc. y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. El sólido precipitado se filtró y se secó al vacío para producir ácido 6-vinilpiridazin-4-carboxílico (500 mg, 3.33 mmol, 39 %) como un sólido blanquecino, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 5 14.10 (br s, 1H), 9.42 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 18.0, 11.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 11.0 Hz, 1H)
W-(6-Cloro-2-(ciclopropilamino)piridin-3-il)-6-vinilpiridazin-4-carboxamida
A una solución agitada de ácido 6-vinilpiridazin-4-carboxílico (40 mg, 0.27 mmol) en CH<2>Cl<2>(3 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó 6-cloro-W2-ciclopropilpiridin-2,3-diamina, Int-8 (50 mg, 0.27 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio (170 mg, 0.32 mmol) y diisopropiletilamina (0.18 mL, 1.08 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución acuosa de cloruro de amonio (30 mL) y se extrajo con EtOAc (40 mL). La fase orgánica se lavó con agua (20 mL), se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 50 % EtOAc/hexano) para producir W-(6-cloro-2-(ciclopropilamino)piridin-3-il)-6-vinilpiridazin-4-carboxamida (140 mg, cruda) como un sólido pardo.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 10.01 (s, 1H), 9.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.70-6.65 (m, 1H), 6.47 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.73-2.69 (m, 1H), 0.73-0.68 (m, 2H), 0.49-0.45 (m, 2H)
LC-MS: m/z 316.1 [M+H]+ a TR 2.36 (pureza 70.07 %)
5-Cloro-3-ciclopropil-2-(6-vinilpiridazin-4-il)-3H-imidazo[4, 5-b]piridina
A una solución agitada de W-(6-cloro-2-(ciclopropilamino) piridin-3-il)-6-vinilpiridazin-4-carboxamida (140 mg, 0.44 mmol) en ter-butanol (10 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó fosfato tripotásico (222 mg, 1.1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C y se agitó durante 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), el material volátil se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (40 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 60-70 % EtOAc/hexano) para producir 5-cloro-3-ciclopropil-2-(6-vinilpiridazin-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina (125 mg, cruda) como un jarabe pardo.
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 5 10.01 (s, 1H), 9.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 0.72-0.68 (m, 2H), 0.49-0.44 (m, 2H)
LC-MS: m/z 297.9 [M+H]+ a TR 2.35 (pureza 77.28 %)
5-(5-Cloro-3-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-fo]piridin-2-il)piridazin-3-carbaldehído
A una solución agitada de 5-cloro-3-ciclopropil-2-(6-vinilpiridazin-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina (125 mg, 0.42 mmol) en acetona:tBuOH:agua (1:1:1, 7.5 mL), bajo una atmósfera inerte, se le agregó peryodato de sodio (179 mg, 0.84 mmol) y tetraóxido de osmio (1 % en tolueno, 2.5 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a RT y se agitó durante 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y la almohadilla se lavó con CH<2>Cl<2>(30 mL). La fase orgánica se lavó con agua (20 mL), se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para producir 5-(5-cloro-3-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-£>]piridin-2-il)piridazin-3-carbaldehído 8 (130 mg) como un sólido pardo, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
5-Cloro-3-ciclopropil-2-(6-(difluorometil)piridazin-4-il)-3H-imidazo[4,5-ü]piridina (Ej. 73) (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
A una solución agitada de 5-(5-cloro-3-ciclopropil-3H-imidazo[4,5-£>]piridin-2-il)piridazin-3-carbaldehído (130 mg, crudo) en CH<2>Cl<2>(10 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó DAST (0.11 mL, 0.86 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con agua helada (20 mL) y se basificó con una solución acuosa de carbonato de sodio (10 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x 40 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 30-40 % EtOAc/hexano) para producir 5-cloro-3-ciclopropil-2-(6-(difluorometil)piridazin-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina, Ej. 73 (7.2 mg, 0.022 mmol, 5 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 510.00 (d,J = 2.0Hz, 1H), 8.64 (d,J =2.0 Hz, 1H), 8.15 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.43 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.33-7.05 (m, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 1.28-1.25 (m, 2H), 0.99-0.93 (m, 2H)
LC-MS: m/z 321.9 [M+H]+ a TR 2.56 (pureza 94.15 %)
HPLC: 92.45 %
3-Ciclopropil-2-(6-(difluorometil)piridazin-4-il)-3H-imidazo[4,5-fo]piridin-5-carbonitrilo (Ej. 76)
A una solución agitada de 5-cloro-3-c¡cloprop¡l-2-(6-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡daz¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£>]p¡r¡d¡na, Ej. 73 (50 mg, 0.15 mmol) en DMF (2 mL) se le agregó c¡anuro de z¡nc (36 mg, 0.31 mmol) a temperatura amb¡ente y la mezcla se purgó con argón durante 5 m¡n. Se agregó Pd(PPh3)4 (17.94 mg, 0.01 mmol) y la mezcla se purgó con argón por 5 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 150 °C durante 1.5 h bajo m¡croondas. Después del consumo del mater¡al ¡n¡c¡al (med¡ante TLC), la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL). La fase orgán¡ca se secó con Na2SO4 y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al crudo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (eluyente: 30-40 % EtOAc/hexano) para produc¡r 3-c¡cloprop¡l-2-(6-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡daz¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£>]p¡r¡d¡n-5-carbon¡tr¡lo, Ej. 76 (27 mg, 0.086 mmol, 56 %) como un sól¡do blanquec¡no.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 5 10.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36-7.08 (m, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 1.35-1.29 (m, 2H), 1.03-0.97 (m, 2H)
LC-MS: m/z 312.9 [M+H]+ a TR 2.11 (pureza 99.81 %)
HPLC: 99.53 %
Ejemplo 74 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una soluc¡ón ag¡tada de W1-c¡cloprop¡l-4,5-d¡fluorobenceno-1,2-d¡am¡na, Int-5 (250 mg, 1.35 mmol) en EtOAc (8 mL) bajo una atmósfera ¡nerte se le agregó ác¡do 5-met¡lp¡r¡daz¡n-4-carboxíl¡co (206 mg, 1.49 mmol), tr¡et¡lam¡na (0.37 mL, 2.71 mmol) y anhídr¡do prop¡lfosfón¡co (50 % en EtOAc, 2.1 mL, 3.39 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 4 h. Después del consumo del mater¡al ¡n¡c¡al (med¡ante TLC), la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc (30 mL) y se lavó con agua (20 mL) y salmuera (20 mL). La fase orgán¡ca se secó con Na2SO4 anh¡dro y se concentró a pres¡ón. El mater¡al crudo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (eluyente: 50-70 % EtOAc/hexano) para produc¡r W-(2-(c¡cloprop¡lam¡no)-4,5-d¡fluorofen¡l)-5-met¡lp¡r¡daz¡n-4-carboxam¡da (210 mg, 0.69 mmol, 51 %) como un sól¡do amar¡llo tenue.
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 59.78 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 12.1,8.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 13.4, 8.1 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.12-2.03 (m, 1H), 0.78-0.71 (m, 2H), 0.46-0.39 (m, 2H)
LC-MS: m/z 305.1 [M+H]+ a TR 2.47 (pureza 72.24 %)
1-Ciclopropil-5,6-difluoro-2-(5-metilpiridazin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol (Ej. 74)
A una soluc¡ón ag¡tada de W-(2-(c¡cloprop¡lam¡no)-4,5-d¡fluorofen¡l)-5-met¡lp¡r¡daz¡n-4-carboxam¡da (150 mg, 0.49 mmol) en etanol (3 mL) se le agregó HCl 6 N (3 mL) a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se ag ¡tó a 50 °C durante 1 h. Después del consumo del mater¡al ¡n¡c¡al (med¡ante TLC), el mater¡al volát¡l se evaporó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se bas¡f¡có con una soluc¡ón saturada de b¡carbonato de sod¡o (30 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(40 mL). La fase orgán¡ca se secó con Na2SO4 y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al crudo se lavó con éter d¡etíl¡co (5 mL) para produc¡r 1-c¡cloprop¡l-5,6-d¡fluoro-2-(5-met¡lp¡r¡daz¡n-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol, Ej. 74 (65 mg, 0.21 mmol, 46 %) como un sól¡do blanquec¡no.
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 5 9.47 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 3.75-3.69 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 0.99 0.94 (m, 2H), 0.63-0.58 (m, 2H)
LC-MS: m/z 287.0 [M+H]+ a TR 2.26 (pureza 98.32 %)
HPLC: 99.05 %
Ejemplo 75 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de ácido 6-doropiridazin-4-carboxílico (458 mg, 2.89 mmol) en EtOAc (30 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó 4-amino-3-(cidopropilamino)benzonitrilo, Int-6 (500 mg, 2.89 mmol), trietilamina (0.8 mL, 5.78 mmol) y anhídrido propilfosfónico (50 % en EtOAc, 4.6 mL, 7.22 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se vació en una solución saturada de bicarbonato de sodio (70 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (120 mL), se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 10 % EtOAc/hexano) para producir 6-cloro-W-(4-ciano-2-(ciclopropilamino)fenil)piridazin-4-carboxamida (650 mg, 2.07 mmol, 72 %) como un sólido amarillo tenue.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 10.17 (s, 1H), 9.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 0.82-0.77 (m, 2H), 0.48 0.43 (m, 2H)
LC-MS: m/z 312.1 [M-H]- a TR 2.57 (pureza 80.47 %)
2-(6-Cloropiridazin-4-il)-1-ciclopropil-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo
A una solución agitada de 6-cloro-W-(4-ciano-2-(ciclopropilamino)fenil)piridazin-4-carboxamida (600 mg, 1.91 mmol) en etanol (6 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó HCl 6 N (9 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 55 - 60 °C durante 10 min. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se vació en una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 1 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1-ciclopropil-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo (450 mg, 1.52 mmol, 80 %) como un sólido blanquecino.1
1H NMR (400 MHz, CDCh): 59.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.4, 0.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 1.45-1.39 (m, 2H), 0.94-0.89 (m, 2H)
LC-MS: m/z 295.9 [M+H]+ a TR 2.40 (pureza 95.15 %)
1-Ciclopropil-2-(6-ciclopropilpindazm-4-il)-1H-benzo[d]im idazol-6-carbomtrilo (Ej. 75)
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1 -ciclopropil-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo (100 mg, 0.33 mmol) en tolueno:agua (3: 1, 3.2 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó ácido ciclopropilborónico (35 mg, 0.40 mmol) y carbonato de cesio (275.5 mg, 0.84 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se purgó con argón por 5 min. Se agregó Pd(dppf)Cl<2>.CH<2>Cl<2>(27.6 mg, 0.03 mmol) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y la mezcla se desgasificó bajo argón por 5 min. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 5 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se vació en agua (40 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 2 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir 1 -ciclopropil-2-(6-ciclopropilpiridazin-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo, Ej. 75 (40 mg, 0.13 mmol, 39 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CDCI<3>) : 59.61 (d,J= 2.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89 (dd,J= 8.4, 0.5 Hz, 1H), 7.86 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd,J= 8.3, 1.4 Hz, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 2.32-2.26 (m, 1H), 1.37-1.32 (m, 4H), 1.27-1.21 (m, 2H), 0.89 0.85 (m, 2H)
LC-MS: m/z 302 [M+H]+ a TR 2.06 (pureza 96.07 %)
HPLC:95.17 %
Ejemplo 77 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
W-((5-(1-Ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)pindazm-3-il)metil)metanosulfonamida (Ej. 77) A una solución agitada de (5-(1 -ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)piridazin-3-il)metanamina, Int-28 (200 mg, cruda) en CH<2>Cl<2>(13 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó trietilamina (0.18 mL, 1.32 mmol) y cloruro de mesilo (0.08 mL, 0.74 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con CH<2>Cl<2>(40 mL) y se lavó con agua (30 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por HPLC preparativa para producir W-((5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)piridazin-3-il)metil)metanosulfonamida, Ej. 77 (11 mg, 0.029 mmol, 4 % de rendimiento general) como un sólido pardo tenue. 1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 59.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 10.1,7.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 1.37-1.32 (m, 2H), 0.86-0.81 (m, 2H) LC-MS: m/z 380.1 [M+H]+ a TR 1.99 (pureza 96.14 %)
HPLC: 98.32 %
Ejemplo 78 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
1-(5-(1-Ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piridazin-3-il)-W-metilmetanamina
A una solución agitada de 5-(1 -ciclopropil-5, 6-difluoro-1 H-benzo [d] imidazol-2-il) piridazin-3-carbaldehído, Int-27 (200 mg, 0.66 mmol) en THF (10 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó una solución de metilamina (2 M en THF, 0.66 mL, 1.33 mmol), gota a gota a 0 °C. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 min, luego se volvió a enfriar a 0 °C. Se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), el material volátil se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con CH<2>Cl<2>(40 mL) y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (30 mL) y agua (30 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para producir 1-(5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[d|imidazol-2-il)piridazin-3-il)-W-metilmetanamina (180 mg) como un sólido blanquecino. El material crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) : 59.69 (d,J =2.1 Hz, 1H), 8.30 (d,J =2.1 Hz, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.95-3.87 (m, 1H), 2.90 (br s, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.22-1.16 (m, 2H), 0.78-0.73 (m, 2H)
LC-MS: m/z 315.9 [M+H]+ a TR 1.65 (pureza 90.51 %)
W-((5-(1-Ciclopropil-5,6-d¡fluoro-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)piridazin-3-il)metil)-W-metilmetanosulfonamida (Ej.
78)
A una solución agitada de 1-(5-(1-c¡cloprop¡l-5,6-d¡fluoro-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡r¡daz¡n-3-¡l)-W-met¡lmetanam¡na (200 mg, cruda) en CH<2>Cl<2>(13 mL) bajo una atmósfera ¡nerte se le agregó tr¡et¡lam¡na (0.17 mL, 1.26 mmol) y cloruro de mes¡lo (0.08 mL, 0.95 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se calentó a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 2 h. Después del consumo del mater¡al ¡n¡c¡al (por LCMS), la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (30 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(50 mL). La fase orgán¡ca se secó con Na2SÜ4 y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al crudo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (eluyente: 80 % EtOAc/hexano) para produc¡r N-((5-(1-c¡cloprop¡l-5,6-d¡fluoro-1 H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡r¡daz¡n-3-¡l)met¡l)-W-met¡lmetanosulfonam¡da, Ej. 78 (35 mg, 0.089 mmol, 14 %) como un sól¡do blanquec¡no.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 59.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 10.4, 7.3, Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.23-1.18 (m, 2H), 0.82-0.77 (m, 2H)
LC-MS: m/z 394.1 [M+H]+ a TR 2.43 (pureza 99.69 %)
HPLC: 99.74 %
Ejemplo 79 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una soluc¡ón ag¡tada de (5-(1 -c¡cloprop¡l-5,6-d¡fluoro-1 H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡r¡daz¡n-3-¡l)metanam¡na, Int-28 (150 mg, 0.49) en CH<2>Cl<2>(7 mL) bajo una atmósfera ¡nerte se le agregó tr¡et¡lam¡na (0.13 mL, 0.99 mmol) y cloruro de propano-2-sulfon¡lo (106 mg, 0.74 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se calentó a temperatura amb¡ente y se ag ¡tó durante 1 h. Después del consumo del mater¡al ¡n¡c¡al (med¡ante TLC), la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con CH<2>Cl<2>(30 mL) y se lavó con agua (20 mL) y salmuera (20 mL). La fase orgán¡ca se secó con Na2SO4 y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al crudo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (eluyente: 2 % MeOH/CH<2>Cl<2>) que se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente por HPLC preparat¡va para produc¡r N-((5-(1-c¡cloprop¡l-5,6-d¡fluoro-1 H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡r¡daz¡n-3-¡l)met¡l)propano-2-sulfonam¡da, Ej. 79 (40 mg, 0.09 mmol, 20 %) como un sól¡do blanquec¡no.
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 59.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.96-7.81 (m, 3H), 4.62 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.30-3.27 (m, 1H), 1.28-1.21 (m, 8H), 0.79-0.74 (m, 2H)
LC-MS: m/z 408.0 [M+H]+ a TR 2.49 (pureza 98.74 %)
HPLC: 95.26 %
Ejemplo 80 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1 -ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo[d]imidazol, Ej. 22 (100 mg, 0.32) en DMF (1 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó metanotiolato de sodio (15 % en agua, 23 mg, 0.32 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC y LC-MS), la mezcla de reacción se diluyó con solución de salmuera (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (60 mL), se secaron con Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida. El material crudo se lavó con n-pentano (5 mL) y se secó al vacío para producir 1-ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-(metiltio)piridazin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol (80 mg, 0.25 mmol, 77 %) como un sólido pardo tenue.
1H NMR (400 MHz, CDCU): 59.79-9.49 (m, 1H), 8.15-7.88 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 10.1,7.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.33-1.28 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 2H)
LC-MS: m/z 318.9 [M+H]+ a TR 2.32 (pureza 97.39 %)
1-Ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-(metilsulfoml)pindazm-4-il)-1H-benzo[d]imidazol (Ej. 80)
A una solución agitada de 1-ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-(metiltio)piridazin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol (60 mg, 0.18 mmol) en CH<2>Cl<2>(6 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó ácido m-cloroperoxibenzoico (81 mg, 0.47 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC y LC-MS), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (60 mL), se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 40 % EtOAc/hexano) para producir 1-ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-(metilsulfonil)piridazin-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol, Ej. 80 (30 mg, 0.085 mmol, 45 %) como un sólido café claro.
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 10.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.9, 7.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.5, 6.9 Hz, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 1.44-1.37 (m, 2H), 0.94-0.87 (m, 2H)
LC-MS: m/z 351.0 [M+H]+ a TR 2.64 (pureza 95.45 %)
HPLC: 96.64 %
Ejemplo 81 y Ejemplo 83 (QUE NO SON SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1 -ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo[d]imidazol, Ej. 22 (300 mg, 0.98) en DMF (7 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó etanotiolato de sodio (15 % en agua, 90 mg, 1.07 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL).
El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (40 mL), se secó con Na<2>SÜ<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El material crudo se lavó con n-pentano (5 mL) y se secó al vacío para producir 1-ciclopropil-2-(6-(etiltio)piridazin-4-il)-5,6-difluoro-1 H-benzo[d]imidazol (240 mg, 0.72 mmol, 74 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CDCh): 59.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 10.2, 7.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.44 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.33-1.29 (m, 2H), 0.88 0.83 (m, 2H)
1-Ciclopropil-2-(6-(etilsulfonil)piridazin-4-il)-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol (Ej. 81) y 1-ciclopropil-2-(6-(etilsulfinil)piridazin-4-il)-5,6-difluoro-1 H-benzo[d]imidazol (Ej. 83)
A una solución agitada de 1-ciclopropil-2-(6-(etiltio)piridazin-4-il)-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol (260 mg, 0.78) en CH<2>Cl<2>(8 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó ácido m-cloroperoxibenzoico (296 mg, 1.56 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (60 mL), se secaron con Na2SÜ4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 50-70 % EtOAc/hexano) para producir 1-ciclopropil-2-(6-(etilsulfonil)piridazin-4-il)-5,6-difluoro-1 H-benzo[d]imidazol, Ej. 81 (22 mg, 0.060 mmol) como un sólido blanquecino y 1-ciclopropil-2-(6-(etilsulfinil)piridazin-4-il)-5,6-difluoro-1 H-benzo[d]imidazol, Ej. 83 (60 mg, 0.17 mmol) como un sólido blanquecino.
Datos analíticos para el Ej. 81:
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 5 10.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J =10.1,7.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 10.3, 7.3 Hz, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.69 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.33-1.27 (m, 2H), 0.93 0.86 (m, 2H)
LC-MS: m/z 365.0 [M+H]+ a TR 2.72 (pureza 99.37 %)
HPLC: 95.47 %
Datos analíticos para el Ej. 83:
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 59.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 10.1,7.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 1H), 1.35-1.31 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.92-0.88 (m, 2H).
LC-MS: m/z 348.9 [M+H]+ a TR 2.09 (pureza 95.88 %)
HPLC: 95.47 %
Ejemplo 82 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1-ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo[d]imidazol, Ej. 22 (100 mg, 0.32 mmol) en DMF (1 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó metanotiolato de sodio (15% en agua, 23 mg, 0.32 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC y LC-MS), la mezcla de reacción se diluyó con solución de salmuera (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (60 mL), se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El material crudo se lavó con n-pentano (5 mL), se secó al vacío para producir 1-ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-(metiltio)piridazin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol (80 mg, 0.25 mmol, 77 %) como un sólido pardo tenue.
1H NMR (400 MHz, CDCI<3>): 59.79-9.49 (m, 1H), 8.15-7.88 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 10.1,7.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.33-1.28 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 2H)
LC-MS: m/z 318.9 [M+H]+ a TR 2.32 (pureza 97.39 %)
1-CicIopropiI-5,6-difIuoro-2-(6-(metiIsuIfiniI)piridazin-4-iI)-1H-benzo[d]imidazoI (Ej. 82)
A una solución agitada de 1-ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-(metiltio)piridazin-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol (100 mg, 0.31 mmol) en CH<2>Cl<2>(6 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó ácido m-cloroperoxibenzoico (59 mg, 0.34 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (60 mL), se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 60-70 % EtOAc/hexano) para producir 1-ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-(metilsulfinil)piridazin-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol, Ej. 82 (15 mg, 0.04 mmol, 14 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CDCI<3>): 59.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 10.0, 7.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.5, 6.9 Hz, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.39-1.34 (m, 2H), 0.92-0.87 (m, 2H)
LC-MS: m/z 335 [M+H]+ a TR 2.23 (pureza 95.79 %)
HPLC: 96.90 %
Ejemplo 84 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de ácido 6-cloropiridazin-4-carboxílico (1.5 g, 9.49 mmol) en CH<2>Cl<2>(30 mL) bajo una atmósfera de argón se le agregó diazometano en éter dietílico (recién preparado por la adición de W-nitrosometilurea (3 g) a una mezcla de solución de KOH al 50 % (25 mL) y éter dietílico (50 mL) a 0 °C) a 0 °C. La reacción se calentó a RT y se agitó durante 30 min. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con CH<2>Cl<2>(30 mL). El filtrado se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 20-30 % EtOAc/hexano) para producir 6-cloropiridazin-4-carboxilato de metilo (1.4 g, 8.13 mmol, 86 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CDCI<3>): 59.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H)
6-CicIopropiIpiridazin-4-carboxiIato de metiIo
A una solución agitada de 6-cloropiridazin-4-carboxilato de metilo (1 g, 5.81 mmol) en tolueno (60 mL) se le agregó ácido ciclopropilborónico (874 mg, 10.17 mmol) y carbonato de cesio (2.84 g, 8.72 mmol) en un tubo sellado, y la mezcla se purgó con argón por 20 min. Se agregó Pd(dppf)Cl<2>.CH<2>Cl<2>(237 mg, 0.290 mmol) y la mezcla se purgó con argón durante 5 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 5 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (40 mL), se filtró a través de una almohadilla de celite y la almohadilla se lavó con EtOAc (25 mL). El filtrado se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 20 % EtOAc/hexano) para producir 6-ciclopropilpiridazin-4-carboxilato de metilo (600 mg, 3.37 mmol, 58 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CDCI<3>): 59.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 1H), 1.30 1.24 (m, 2H), 1.24-1.18 (m, 2H)
LC-MS: m/z 178.9 [M+H]+ a TR 1.70 (pureza 96.83 %)
Ácido 6-ciclopropilpiridazin-4-carboxílico
A una solución agitada de 6-ciclopropilpiridazin-4-carboxilato de metilo (400 mg, 2.24 mmol) en THF (0.6 mL) se le agregó una solución de hidróxido de litio (283 g, 6.74 mmol) en agua (1 M, 6.7 mL) a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), el material volátil se concentró a presión reducida. Después, el residuo se acidificó usando HCl conc. (pH 3-4) diluido con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 60 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para producir ácido 6-ciclopropilpiridazin-4-carboxílico (300 mg, crudo) como un sólido blanquecino. El material crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 5 14.06 (br s, 1H), 9.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.43-2.37 (m, 1H), 1.16-1.11 (m, 4H)
LC-MS: m/z 165.2 [M+H]+ a TR 2.83 (pureza 95.00 %)
W-(6-Cloro-2-(Ciclopropilamino)piridin-3-il)-6-ciclopropilpiridazin-4-carboxamida
A una solución agitada de ácido 6-ciclopropilpiridazin-4-carboxílico (300 mg, crudo) en THF (15 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó TBTU (1.03 g, 2.74 mmol) y HOBt (259 mg, 1.92 mmol) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 10 min. Se agregó 6-cloro-W2-ciclopropilpiridin-2,3-diamina, Int-8 (334 mg, 1.82 mmol) y trietilamina (0.38 mL, 2.74 mmol) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 40 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 30 % EtOAc/hexano) para producir A/-(6-cloro-2-(ciclopropilamino)piridin-3-il)-6-ciclopropilpiridazin-4-carboxamida (400 mg, 1.21 mmol, 54 % por los dos pasos) como un jarabe espeso.
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 59.93 (s, 1H), 9.40 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.64-2.62 (m, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H), 1.20-1.14 (m, 2H), 1.14 1.09 (m, 2H), 0.73-0.67 (m, 2H), 0.49-0.44 (m, 2H)
LC-MS: m/z 329.9 [M+H]+ a TR 2.54 (pureza 89.91 %)
5-Cloro-3-ciclopropil-2-(6-ciclopropilpiridazin-4-il)-3H-imidazo[4,5-fo]piridina (Ej. 84)
A una solución agitada de A/-(6-cloro-2-(ciclopropilamino)piridin-3-il)-6-ciclopropilpiridazin-4-carboxamida (350 mg, 1.06 mmol) en íBuOH (4 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó fosfato de potasio (676 mg, 3.19 mmol) en un tubo sellado a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 110 °C y se agitó durante 36 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), el material volátil se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 90 % EtOAc/hexano) para producir 5-cloro-3-ciclopropil-2-(6-ciclopropilpiridazin-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridina, Ej. 84 (65 mg, 0.20 mmol, 19 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 59.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85-3.77 (m, 1H), 2.46-2.37 (m, 1H), 1.30-1.22 (m, 6H), 0.96-0.89 (m, 2H).
LC-MS: m/z 311.9 [M+H]+ a TR 2.44 (pureza 98.03 %)
HPLC: 99.62 %
Ejemplo 85
Esquema:
W-(2-(Ciclopropilamino)-4,5-difluorofenil)-6-(trifluorometil)piridazin-4-carboxamida
A una solución agitada de W1-ciclopropil-4,5-difluorobenceno-1,2-diamina, Int-5 (200 mg, 1.08 mmol) en EtOAc (12 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó ácido 6-(trifluorometil)piridazin-4-carboxílico, Int-26 (208 mg, 1.08 mmol), trietilamina (0.3 mL, 2.17 mmol) y anhídrido propilfosfónico (50 % en EtOAc, 1.72 g, 2.71 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 20 % EtOAc/hexano) para producir W-(2-(ciclopropilamino)-4,5-difluorofenil)-6-(trifluorometil)piridazin-4-carboxamida (300 mg, 0.83 mmol, 77 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 5 10.18 (s, 1H), 9.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 11.0, 8.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 13.6, 7.8 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 2.37-2.34 (m, 1H), 0.78-0.72 (m, 2H), 0.45-0.39 (m, 2H)
LC-MS: m/z 357.0 [M-H]- a TR 3.17 (pureza 95.02 %)
1-Ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-(trifluorometil)piridazin-4-il)-1H-benzo[d]im idazol (Ej. 85)
A una solución agitada de W-(2-(ciclopropilamino)-4,5-difluorofenil)-6-(trifluorometil)piridazin-4-carboxamida (200 mg, 0.55 mmol) en etanol (2 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó HCl 6 N (2.3 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C y se agitó durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se basificó a pH 8 usando una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 20-30 % EtOAc/hexano) que se lavó adicionalmente con n-pentano (10 mL) y se secó al vacío para producir 1-ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-(trifluorometil)piridazin-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol, Ej. 85 (100 mg, 0.29 mmol, 53 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 5 10.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 10.1,7.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 1.32-1.26 (m, 2H), 0.90-0.84 (m, 2H)
LC-MS: m/z 340.9 [M+H]+ a TR 3.12 (pureza 97.31 %)
HPLC: 96.06 %
Ejemplo 86
Esquema:
A una solución agitada de 4-amino-3-(ciclopropilamino)benzonitrilo, Int-6 (200 mg, 1.15 mmol) en EtOAc (12 mL), bajo una atmósfera inerte, se le agregó ácido 6-(trifluorometil)piridazin-4-carboxílico, Int-26 (221 mg, 1.15 mmol) y trietilamina (0.3 mL, 2.31 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0 °C y se le agregó anhídrido propilfosfónico (T3P, 50 % en EtOAc, 1.8 mL, 2.89 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se basificó usando una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 40 % EtOAc/hexano) para producir W-(4-ciano-2-(ciclopropilamino)fenil)-6-(trifluorometil)piridazin-4-carboxamida (200 mg) como un sólido blanquecino. El material crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LC-MS: m/z 346.1 [M-H]- a TR 2.94 (pureza 67.16 %)
1-Ciclopropil-2-(6-(trifluorometil)piridazin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo (Ej. 86)
A una solución agitada de W-(4-ciano-2-(ciclopropilamino)fenil)-6-(trifluorometil)piridazin-4-carboxamida (200 mg, cruda) en EtOH (2 mL), bajo una atmósfera inerte, se le agregó HCl 6 N (2 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C y se agitó durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se basificó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 20 % EtOAc/hexano) para producir un residuo que se purificó adicionalmente por HPLC preparativa para producir 1-ciclopropil-2-(6-(trifluorometil)piridazin-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo, Ej. 86 (40 mg, 0.066 mmol, 21 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CDCI<3>): 510.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 3.81 -3.74 (m, 1H), 1.46-1.40 (m, 2H), 0.95-0.89 (m, 2H)
LC-MS: m/z 329.9 [M+H]+ a TR 2.80 (pureza 99.16 %)
HPLC: 99.42 %
Ejemplo 87 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 5-cloro-3-ciclopropil-2-(6-ciclopropilpiridazin-4-il)-3H-imidazo[4, 5-¿>]piridina, Ej. 84 (50 mg, 0.16 mmol) en DMF (1 mL) se le agregó cianuro de zinc (37 mg, 0.32 mmol) y Pd(PPh3)4 (18.5 mg, 0.01 mmol) a temperatura ambiente en un tubo sellado, y la mezcla se purgó con argón por 20 min. La mezcla de reacción se calentó a 170 °C y se agitó durante 9 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 2 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir 3-ciclopropil-2-(6-ciclopropilpiridazin-4-il)-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-5-carbonitrilo, Ej. 87 (40 mg, 0.13 mmol, 82 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 59.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 1.32-1.25 (m, 6H), 1.00 - 0.94 (m, 2H)
LC-MS: m/z 303 [M+H]+ a TR 2.27 (pureza 93.10 %)
HPLC: 96.03 %
Ejemplo 88 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
3-Cloro-W-((5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piridazin-3-il)metil)propano-1-sulfonamida A una solución agitada de (5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[a(|imidazol-2-il)piridazin-3-il)metanamina, Int-28 (300 mg, 0.99 mmol) en CH<2>CL (10 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó trietilamina (0.2 mL, 1.49 mmol) y cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (170 mg, 0.99 mmol) de 0 a 5 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con CH<2>CL (60 mL) y se lavó con agua (40 mL) y salmuera (40 mL). La fase orgánica se separó y se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 80 % EtOAc/hexano) para producir 3-cloro-W-((5-(1 -ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)piridazin-3-il)metil)propano-1 -sulfonamida (280 mg) como un jarabe viscoso incoloro. El material crudo se usó en el siguiente paso sin purificación.
LC-MS: m/z 442.1 [M+H]+ a TR 2.68 (pureza 90.03 %)
2-((5-(1-Ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piridazin-3-il)metil)isotiazolidina, 1,1-dióxido (Ej. 88)
A una solución agitada de 3-cloro-W-((5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[a(]imidazol-2-il)piridazin-3-il)metil)propano-1-sulfonamida (200 mg, cruda) en DMF (10 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó carbonato de potasio (125 mg, 0.90 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 40 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por HPLC preparativa para producir 1,1-dióxido de 2-((5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[a(]imidazol-2-il)piridazin-3-il)metil)isotiazolidina, Ej. 88 (80 mg, 0.20 mmol, 44 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 5 9.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92-7.82 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 4H), 2.29 (m, 2H), 1.23-1.17 (m, 2H), 0.79-0.74 (m, 2H)
LC-MS: m/z 406.0 [M+H]+ a TR 2.39 (pureza 99.55 %)
HPLC: 97.80 %
Ejemplo 90 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de A/1-ciclopropil-5-(trifluorometil)benceno-1,2-diamina, Int-19 (300 mg, cruda) y ácido 6 metilpiridazin-4-carboxílico (266 mg, 1.53 mmol) en acetato de etilo (6 mL) se le agregó trietilamina (0.39 mL, 2.78 mmol) seguida por anhídrido propilfosfónico (50 % en EtOAc, 2.21 mL, 3.47 mmol), gota a gota a 0 °C bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se basificó usando una solución saturada de NaHCO3 (pH ~8) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 70 % EtOAc/hexano) para producir W-(2-(ciclopropilamino)-4-(trifluorometil)fenil)-6-metilpiridazin-4-carboxamida (200 mg, 0.59 mmol, 42 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 5 10.03 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.98 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.43-2.41 (m, 1H), 0.81-0.74 (m, 2H), 0.47-0.45 (m, 2H)
LC-MS: m/z 337.1 [M+H]+ a TR 2.36 (pureza 96.19 %)
1-Ciclopropil-2-(6-metilpiridazin-4-il)-6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]im idazol (Ej. 90)
A una solución agitada de W-(2-(ciclopropilamino)-4-(trifluorometil)fenil)-6-metilpiridazin-4-carboxamida (100 mg, 0.3 mmol) en etanol (1 mL) se le agregó HCl 6 N (1.5 mL), gota a gota a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La mezcla se calentó a 60 °C durante 15 min en un baño de aceite precalentado. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se basificó usando una solución saturada de NaHCO3 (pH ~8) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener el producto crudo. El material crudo se lavó con n-pentano (2 x 5 mL) y se secó al vacío para producir 1-ciclopropil-2-(6-metilpiridazin-4-il)-6-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol, Ej. 90 (40 mg, 0.12 mmol, 42 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 9.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 4.01-3.96 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.27-1.21 (m, 2H), 0.81-0.75 (m, 2H)
LC-MS: m/z 319.0 [M+H]+ a TR 2.61 (pureza 97.98 %)
HPLC: 97.37 %
Ejemplo 91 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
W-(1-(5-(1-Ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-N)pi<N>daz<m>-3-N)etN)metanosulfonamida (Ej. 91) A una solución agitada de 1-(5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[a(|imidazol-2-il) piridazin-3-il)etan-1-amina, Int-30 (70 mg, cruda) en CH<2>Cl<2>(3 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó trietilamina (0.07 mL, 0.55 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.02 mL, 0.33 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 6 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SÜ4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 2 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir W-(1-(5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo[a(|imidazol-2-il)piridazin-3-il)etil)metanosulfonamida, Ej. 91 (36 mg, 0.09 mmol, 17 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 59.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.93-7.82 (m, 2H), 5.00-4.95 (m, 1H), 3.94-3.86 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25-1.20 (m, 2H), 0.78-0.75 (m, 2H)
LC-MS: m/z 394.0 [M+H]+ a TR 2.33 (pureza 92.93 %)
HPLC: 97.92 %
Ejemplo 92 y Ejemplo 94 (QUE NO SON SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[a(|imidazol-2-il)piridazin-3-carbaldehído, Int-27 (100 mg, 0.33 mmol) en metanol (5 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó borohidruro de sodio (6.3 mg, 0.16 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución de salmuera (10 mL). El material se removió a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SÜ4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 70 % EtOAc/hexano) para producir (5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)piridazin-3-il)metanol, Ej. 94 (30 mg, 0.099 mmol, 30 %) como un sólido blanquecino. 1H NMR (500 MHz, DMSO-de): 59.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.88-7.79 (m, 2H), 5.77 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.93-3.88 (m, 1H), 1.21-1.15 (m, 2H), 0.77-0.73 (m, 2H)
LC-MS: m/z 302.9 [M+H]+ a TR 2.39 (pureza 95.96 %)
HPLC: 96.82 %
1-Ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-(fluorometM)pi<N>dazm-4-il)-1H-benzo[d]imidazol (Ej. 92)
A una solución agitada de (5-(1 -ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo[a(]imidazol-2-il)piridazin-3-il)metanol, Ej. 94 (130 mg, 0.43 mmol) en CH<2>Cl<2>(3 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó DAST (0.16 mL 210 mg, 1.29 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de carbonato de sodio (20 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 50 % EtOAc/hexano) que se purificó adicionalmente por HPLC preparativa para producir 1 -ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-(fluorometil)piridazin-4-¡l)-1 H-benzo[d]imidazol, Ej. 92 (10 mg, 0.03 mmol, 8 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 59.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 10.1,7.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 1.31-1.24 (m, 2H), 0.87-0.81 (m, 2H) LC-MS: m/z 304.9 [M+H]+ a TR 2.53 (pureza 99.54 %)
HPLC: 99.73 %.
Ejemplo 93 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
3-Hidrazinil-3-oxopropanoato de etilo
A una solución agitada de malonato de dietilo (50 g, 312.5 mmol) en etanol (32 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó hidrato de hidrazina (5 mL, 103.12 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), el material volátil se evaporó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 1 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir 3-hidrazinil-3-oxopropanoato de etilo (6 g, 41.09 mmol, 13 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 59.16 (brs, 1 H), 4.28 (brs, 2 H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.40 (s, 2H), 1.20-1.16 (m, 3H)
LC-MS:m/z147.2 [M+H]+ a TR 3.53 (pureza 89.08 %)
(£)-3-Oxo-3-(2-(3-oxobutan-2-¡liden)h¡draz¡n¡l)propanoato de etilo
A una solución agitada de 3-hidrazinil-3-oxopropanoato de etilo (6 g, 41.09 mmol) en etanol (120 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó diacetilo (3.5 g, 41.09 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), el material volátil se evaporó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 20 % EtOAc/hexano) para producir (E)-3-oxo-3-(2-(3-oxobutan-2-iliden)hidrazinil)propanoato de etilo (6 g, 28.03 mmol, 69 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 11.18 (brs, 1H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
LC-MS: m/z 215 [M+H]+ a TR 1.69 (pureza 93.82 %)
5.6- Dimetil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo
A una solución agitada de (E)-3-oxo-3-(2-(3-oxobutan-2-iliden)hidrazinil)propanoato de etilo (3 g, 14.01 mmol) en 1,4-dioxano (30 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó 1,8-diazabiciclo(5.4.0)-7-undeceno (DBU) (2.08 mL, 14.01 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de cloruro de amonio (80 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para producir 5,6-dimetil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo (1.5 g, crudo) como un jarabe viscoso incoloro. El material crudo se usó en el siguiente paso sin purificación.
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 5 12.97 (brs, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
LC-MS: m/z 196.9 [M+H]+ a TR 1.50 (pureza 46.75 %)
3-Cloro-5,6-dimetilpiridazin-4-carboxilato de etilo
A una solución agitada de 5,6-dimetil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo (1.5 g, crudo) en 1,4-dioxano (25 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó tricloruro de fosforilo (7.3 mL, 76.53 mmol) a 0 °C en un tubo sellado. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 70 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 20 % EtOAc/hexano) para producir 3-cloro-5,6-dimetilpiridazin-4-carboxilato de etilo (250 mg, 1.16 mmol, 8 %, por los dos pasos) como un jarabe viscoso incoloro.
1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 54.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
LC-MS: m/z 214.9 [M+H]+ a TR 2.19 (pureza 97.49 %)
5.6- Dimetilpiridazin-4-carboxilato de etilo
A una solución agitada de 3-cloro-5,6-dimetilpiridazin-4-carboxilato de etilo (250 mg, 1.16 mmol) en etanol (12 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó trietilamina (catalítica) y 10 % Pd/C (50 % húmedo, 120 mg) a temperatura ambiente. La reacción se evacuó y se estableció una atmósfera de hidrógeno (presión del globo) y la reacción se agitó durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y la almohadilla se lavó con etanol (20 mL). El filtrado se concentró a presión reducida. El material crudo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 40 % EtOAc/hexano) para producir 5,6-dimetilpiridazin-4-carboxilato de etilo (100 mg, 0.55 mmol, 48 %) como un jarabe incoloro.
1H NMR (500 MHz, DMSO-de): 5 9.14 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: m/z 180.9 [M+H]+ a TR 1.76 (pureza 98.17 %)
Ácido 5,6-dimetilpiridazin-4-carboxílico
A una solución agitada de 5,6-dimetilpiridazin-4-carboxilato de etilo (100 mg, 0.55 mmol) en una mezcla de THF:agua (2:1, 2 mL) se le agregó hidróxido de litio monohidrato (47 mg, 1.11 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), el material volátil se concentró a presión reducida. Después, el residuo se diluyó con agua (5 mL) y se acidificó usando una solución de HCl conc. (~ pH 3-4). La fase acuosa se liofilizó para producir ácido 5,6-dimetilpiridazin-4-carboxílico (110 mg, sal) como un sólido blanco. El material crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 59.17 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)
LC-MS: m/z 153.2 [M+H]+ a TR 1.79 (pureza 99.78 %)
W-(2-(Ciclopropilamino)-4,5-difluorofenil)-5,6-dimetilpiridazin-4-carboxamida
A una solución agitada de ácido 5,6-dimetilpiridazin-4-carboxílico (67 mg, crudo) en EtOAc (5 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó N'-ciclopropiW, 5-difluorobenceno-1,2-diamina, Int-5 (80 mg, 0.43 mmol), trietilamina (0.24 mL, 1.75 mmol) y anhídrido propilfosfónico (50 % en EtOAc, 0.7 mL, 1.09 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 60 % EtOAc/hexano) para producir N-(2-(ciclopropilamino)-4,5-difluorofenil)-5,6-dimetilpiridazin-4-carboxamida (40 mg, 0.12 mmol, 29 %) como un sólido pardo.
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 59.76 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 11.9, 8.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 10.7, 7.2 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.43-1.34 (m, 2H), 0.44-0.40 (m, 2H)
LC-MS: m/z 318.9 [M+H]+ a TR 2.90 (pureza 49.24 %).
1-Ciclopropil-2-(5,6-dimetilpiridazin-4-il)-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol (Ej. 93)
A una solución agitada de N-(2-(ciclopropilamino)-4,5-difluorofenil)-5,6-dimetilpiridazin-4-carboxamida (40 mg, 0.125 mmol) en íBuOH (0.5 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó fosfato tripotásico (66 mg, 0.31 mmol) a temperatura ambiente en un tubo sellado. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C y se agitó durante 6 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), el material volátil se evaporó a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 2 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir 1-ciclopropil-2-(5,6-dimetilpiridazin-4-il)-5,6-difluoro-1 H-benzo[d]imidazol, Ej. 93 (18 mg, 0.06 mmol, 48 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 59.18 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 10.1,7.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 10.5, 7.2 Hz, 1H), 3.63-3.55 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.06-1.00 (m, 2H), 0.72-0.66 (m, 2H)
LC-MS: m/z 300.9 [M+H]+ a TR 2.34 (pureza 99.49 %)
HPLC: 99.17 %
Ejemplo 95 y Ejemplo 89 (QUE NO SON SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
W-(6-Cloro-2-(ciclopropilamino)piridin-3-il)-6-(trifluorometil)piridazin-4-carboxamida
A una solución agitada de 6-cloro-N2-ciclopropilpiridin-2,3-diamina, Int-8 (300 mg, 1.63 mmol) en EtOAc (10 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó ácido 6-(trifluorometil)piridazin-4-carboxílico, Int-26 (314 mg, 1.63 mmol), trietilamina (0.43 mL, 3.27 mmol) y anhídrido propilfosfónico (50 % en EtOAc, 2.6 mL, 4.09 mmol) de 0 a 5 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida.
El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 30 % EtOAc/hexano) para producir W-(6-cloro-2-(ciclopropilamino)piridin-3-il)-6-(trifluorometil)piridazin-4-carboxamida (250 mg, 0.70 mmol, 43 %) como un sólido pardo.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 5 10.24 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H),<6 . 6 8>(d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.72-2.67 (m, 1H), 0.74-0.69 (m, 2H), 0.49-0.44 (m, 2H)
LC-MS: m/z 357.9 [M+H]+ a TR 2.87 (pureza 96.94 %)
5-Cloro-3-ciclopropil-2-(6-(trifluorometil)piridazin-4-il)-3H-imidazo[4,5-fc]piridina (Ej. 95)
A una solución agitada de W-(6-cloro-2-(ciclopropilamino)piridin-3-il)-6-(trifluorometil)piridazin-4-carboxamida (200 mg, 0.56 mmol) en fBuOH<( 6>mL), bajo una atmósfera inerte, se le agregó fosfato tripotásico (400 mg) a temperatura ambiente en un tubo sellado. La mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 24 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na<2>SO<4>, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 25 % EtOAc/hexano) para producir 5-cloro-3-ciclopropil-2-(6-(trifluorometil)piridazin-4-il)-3H-imidazo[4,5-£>]piridina, Ej.95 (150 mg, 0.44 mmol, 79 %) como un sólido blanquecino.
<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 5 10.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.91 -3.84 (m, 1H), 1.32-1.26 (m, 2H), 1.00-0.95 (m, 2H)
LC-MS: m/z 339.9 [M+H]+ a TR 2.86 (pureza 97.81 %)
HPLC: 98.06 %
3-Ciclopropil-2-(6-(trifluorometil)piridazin-4-il)-3H-imidazo[4,5-ü]piridin-5-carbonitrilo (Ej. 89)
A una solución agitada de 5-cloro-3-ciclopropil-2-(6-(trifluorometil)piridazin-4-il)-3H-imidazo[4,5-£>]piridina, Ej. 95 (90 mg, 0.26 mmol) en DMF (1.5 mL) se le agregó cianuro de zinc (62 mg, 0.53 mmol) y Pd(PPhi<3)4>(30 mg, 0.02 mmol) a temperatura ambiente en un tubo sellado y la mezcla se purgó con argón durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 170 °C durante<8>h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 40 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na<2>SO<4>, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se lavó con éter dietílico (2 x 10 mL) y se secó al vacío. El sólido obtenido se purificó adicionalmente por HPLC preparativa para producir 3-ciclopropil-2-(6-(trifluorometil)piridazin-4-il)-3H-imidazo[4,5-£>]piridin-5-carbonitrilo, Ej. 89 (13 mg, 0.039 mmol, 15 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 5 10.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 1.35-1.28 (m, 2H), 1.03-0.97 (m, 2H)
LC-MS: m/z 331.2 [M+H]+ a TR 3.41 (pureza 99.80 %)
HPLC: 99.55 %
Ejemplo 96 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 1-(5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[a(|imidazol-2-il)piridazin-3-il)etan-1-amina, Int-30 (70 mg, 0.22 mmol) en CH<2>Cl<2>(5 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó trietilamina (0.07 mL, 0.55 mmol) y cloruro de etanosulfonilo (43 mg, 0.33 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó agua (20 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por HPLC preparativa para producir W-(1-(5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)piridazin-3-il)etil)etanosulfonamida (Ej. 96) (40 mg, 0.09 mmol, 44 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 59.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92-7.81 (m, 2H), 4.92 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.11 -2.90 (m, 2H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.27-1.20 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.80-0.72 (m, 2H)
LC-MS: m/z 408.0 [M+H]+ a TR 2.42 (pureza 98.97 %)
HPLC: 99.61 %
Ejemplo 97 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
2-(6-Butilpindazm-4-il)-1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[d]im idazol (Ej. 97)
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol, Ej. 22 (300 mg, 0.98 mmol) en tolueno (5 mL) se le agregó X-phos (47 mg, 0.1 mmol), fosfato tripotásico (623 mg, 2.94 mmol) y ácido butilborónico (148 mg, 1.47 mmol) en un tubo sellado a temperatura ambiente, bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se purgó con argón por 15 min. Se agregó Pd2(dba)3 (90 mg, 0.1 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 2 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir un residuo que se purificó por HPLC preparativa de fase normal para producir 2-(6-butilpiridazin-4-il)-1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol, Ej. 97 (20 mg, 0.06 mmol, 6 %) como un sólido blanquecino.1
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 59.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 10.1,7.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.85-0.79 (m, 2H)
LC-MS: m/z 329.0 [M+H]+ a TR 2.99 (pureza 99.92 %)
HPLC: 99.82 %
Ejemplo 98 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
W-(2-(Ciclopropilamino)-4-metilfenil)-6-metilpiridazin-4-carboxamida
A una solución agitada de N1-ciclopropil-5-metilbenceno-1,2-diamina, Int-18 (120 mg, cruda) y ácido 6-metilpiridazin-4-carboxílico (129 mg, 0.74 mmol) en CH<2>Cl<2>(5 mL) se le agregó HATU (310 mg, 0.81 mmol) y HOBt (110 mg, 0.81 mmol), seguido por etildiisopropilamina (0.52 mL, 2.96 mmol) gota a gota a 0 °C, bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 2 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir N-(2-(ciclopropilamino)-4-metilfenil)-6-metilpiridazin-4-carboxamida (120 mg, 0.42 mmol, 57 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 59.80 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.02 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.63 (brs, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.36-2.32 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 0.72-0.69 (m, 2H), 0.43-0.39 (brs, 2H)
LC-MS: m/z 282.9 [M+H]+ a TR 2.36 (pureza 94.69 %)
1-Ciclopropil-6-metil-2-(6-metilpiridazin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol (Ej. 98)
A una solución agitada de N-(2-(ciclopropilamino)-4-metilfenil)-6-metilpiridazin-4-carboxamida (120 mg, 0.42 mmol) en CH<2>Cl<2>(5 mL) se le agregó ácido trifluoroacético (0.2 mL) gota a gota a 0 °C bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (5 mL), se basificó usando una solución saturada de NaHCO3 (pH ~8) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 2 % MeOH/CH<2>Cl<2>), seguida por HPLC preparativa, para producir 1 -ciclopropil-6-metil-2-(6-metilpiridazin-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol, Ej. 98 (25 mg, 0.09 mmol, 22 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CDCb): 59.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.31-1.25 (m, 2H), 0.86-0.81 (m, 2H)
LC-MS: m/z 264.9 [M+H]+ a TR 2.26 (pureza 99.85 %)
HPLC: 99.84 %
Ejemplo 99 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
ft-(2-(Ciclopropilamino)-4,5-difluorofenil)-3-metilpiridazin-4-carboxamida
A una solución agitada de N1-ciclopropil-4,5-difluorobenceno-1,2-diamina, Int-5 (100 mg, 0.72 mmol) en acetato de etilo (6 mL) se le agregó ácido 3-metilpiridazin-4-carboxílico (132 mg, 0.72 mmol) y trietilamina (0.2 mL, 1.45 mmol) seguida por anhídrido propilfosfónico (50 % en EtOAc, 1.15 mL, 1.81 mmol), gota a gota a 0 °C bajo una atmósfera inerte, y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se basificó usando una solución saturada de NaHCO3 (pH ~8) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 2 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir N-(2-(ciclopropilamino)-4,5-difluorofenil)-3-metilpiridazin-4-carboxamida (100 mg, 0.33 mmol, 45 %) como un sólido pardo.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 59.74 (s, 1H), 9.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 11.9, 8.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.41 -2.33 (m, 1H), 0.80-0.71 (m, 2H), 0.46-0.37 (m, 2H)
LC-MS:m/z305.1[M+H]+ a TR 2.43 (pureza 96.65 %)
1-C¡cloprop¡l-5,6-d¡fluoro-2-(3-met¡lp¡r¡daz¡n-4-il)-1H-benzo[d]¡m¡dazol (Ej. 99)
A una solución agitada de W-(2-(ciclopropilamino)-4,5-difluorofenil)-3-metilpiridazin-4-carboxamida (80 mg, 0.26 mmol) en etanol (0.8 mL) se le agregó HCl 6 N (0.4 mL) gota a gota a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. Después, la mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante 3 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se basificó con una solución saturada de NaHCO3 (pH ~8) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 2 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir 1-ciclopropil-5,6-difluoro-2-(3-metilpiridazin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol, Ej. 99 (40 mg, 0.14 mmol, 53 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CDCh): 59.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.10-1.01 (m, 2H), 0.72-0.62 (m, 2H).
LC-MS: m/z 287.2 [M+H]+ a TR 3.10 (pureza 98.57 %)
HPLC: 98.53 %
Ejemplo 100 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de W1-ciclopropil-4,5-difluorobenceno-1,2-diamina, Int-5 (200 mg, 1.09 mmol) en acetato de etilo (10 mL) se le agregó ácido 3,6-dimetilpiridazin-4-carboxílico (165 mg, 1.09 mmol) y trietilamina (0.3 mL, 2.17 mmol) seguida por anhídrido propilfosfónico (50 % en EtOAc, 1.73 mL, 2.71 mmol), gota a gota a 0-5 °C bajo una atmósfera inerte, y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente por 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se basificó usando una solución saturada de NaHCO3 (pH ~8) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener el material crudo. El material se combinó con otro lote (100 mg, crudo) y se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 2 % MeOH/EtOAc) para producir W-(2-(ciclopropilamino)-4,5-difluorofenil)-3,6-dimetilpiridazin-4-carboxamida (260 mg, 0.82 mmol, 51 %) como un sólido pardo.
LC-MS: m/z 319.1[M+H]+ a TR 2.51 (pureza 98.54 %)
1-C¡cloprop¡l-2-(3,6-d¡met¡lp¡r¡daz¡n-4-¡l)-5,6-d¡fluoro-1H-benzo[d]¡m¡dazol (Ej. 100)
A una solución agitada de W-(2-(ciclopropilamino)-4,5-difluorofenil)-3,6-dimetilpiridazin-4-carboxamida (200 mg, 0.63 mmol) en etanol (3 mL) se le agregó HCl 6 N (3 mL) gota a gota a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. Después, la mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante 4 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se basificó con una solución saturada de NaHCO<3>(pH ~8) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener el material crudo. El material se combinó con otro lote (50 mg, crudo) y se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 2 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir un sólido que se trituró con EtOAc (5 mL) y se secó al vacío para producir 1-ciclopropil-2-(3,6-dimetilpiridazin-4-il)-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol, Ej. 100 (110 mg, 0.37 mmol, 48 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 57.87 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 10.1,7.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 3.63-3.57 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.09-1.02 (m, 2H), 0.73-0.67 (m, 2H)
LC-MS:m/z300.9 [M+H]+ a TR 2.35 (pureza 98.70 %)
HPLC: 99.50 %
Ejemplo 101 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
W-(2-(Ciclopropilammo)-3,4-difluorofeml)-6-(difluorometil)pindazm-4-carboxamida
A una solución agitada de W1-ciclopropil-5,6-difluorobenceno-1,2-diamina, Int-20 (250 mg, cruda) y ácido 6-(difluorometil)piridazin-4-carboxílico, Int-29 (260 mg, 1.49 mmol) en acetato de etilo (5 mL) se le agregó trietilamina (0.38 mL, 2.72 mmol) seguida por anhídrido propilfosfónico (50 % en EtOAc, 2.16 mL, 3.4 mmol), gota a gota a 0 °C bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se basificó usando una solución saturada de NaHCO3 (pH ~8) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 2 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir /V-(2-(ciclopropilamino)-3,4-difluorofenil)-6-(difluorometil)piridazin-4-carboxamida (300 mg, 0.88 mmol, 65 %) como un sólido amarillo.
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 5 10.24 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.45 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56-7.28 (m, 1H), 6.95 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.68 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 5.60 (br s, 1H), 2.82-2.75 (m, 1H), 0.63-0.48 (m, 4H)
LC-MS: m/z 340.9 [M+H]+ a TR 2.79 (pureza 92.05 %)
1-Ciclopropil-2-(6-(difluorometil)piridazin-4-il)-6,7-difluoro-1H-benzo[d]imidazol (Ej. 101)
A una solución agitada de W-(2-(ciclopropilamino)-3,4-difluorofenil)-6-(difluorometil)piridazin-4-carboxamida (150 mg, 0.44 mmol) en etanol (1.5 mL) se le agregó HCl 6 N (2.25 mL), gota a gota a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó en un baño de aceite precalentado a 60 °C durante 15 min. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se basificó usando una solución saturada de NaHCO<3>(pH ~8) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 70 % EtOAc/hexano) para producir 1-ciclopropil-2-(6-(difluorometil)piridazin-4-il)-6,7-difluoro-1H-benzo[d]imidazol, Ej. 101 (70 mg, 0.22 mmol, 49 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 9.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.57-7.29 (m, 2H), 4.20-4.15 (m, 1H), 1.16-1.09 (m, 2H), 0.88-0.84 (m, 2H)
LC-MS: m/z 323.0 [M+H]+ a TR 2.83 (pureza 98.57 %)
HPLC: 98.76 %
Ejemplo 102 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
5-(1-Ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pindazm-3-tiol (Ej. 102)
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol, Ej. 22 (100 mg, 0.33 mmol) en etanol (5 mL) se le agregó tiourea (35 mg, 0.49 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo por 4 h y se enfrió. Se agregó una solución saturada de hidróxido de sodio (2 mL) a temperatura ambiente y se calentó a temperatura de reflujo por 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y se neutralizó a pH ~7 usando HCl 6 N. El sólido precipitado se filtró y el sólido se volvió a lavar sucesivamente con agua (5 mL), MeOH (5 mL), CH<2>Cl<2>(5 mL), EtOAc (5 mL), Et<2>O (5 mL) y se secó al vacío para producir 5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[a]imidazol-2-il)piridazin-3-tiol, Ej. 102 (50 mg, 0.16 mmol, 50 %) como un sólido amarillo.
1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 14.94 (br s, 1H), 8.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.89-7.80 (m, 2H), 3.93-3.83 (m, 1H), 1.22-1.19 (m, 2H), 0.91-0.89 (m, 2H)
LC-MS: m/z 304.9 [M+H]+ a TR 2.56 (pureza 94.69 %)
HPLC: 93.13 %
Ejemplo 103 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 4, 5-difluorobenceno-1,2-diamina, Int-12 (199 mg, 1.37 mmol) en EtOAc (12 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó ácido 6-(difluorometil)piridazin-4-carboxílico, Int-29 (200 mg, 1.14 mmol), trietilamina (0.32 mL, 2.29 mmol) y anhídrido propilfosfónico (50 % en EtOAc, 1.83 mL, 2.87 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC y LC-MS), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (70 mL) y salmuera (70 mL), se secaron con Na2SO4anhidro, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 30 % EtOAc/hexano) para producir W-(2-amino-4,5-difluorofenil)-6-(difluorometil)piridazin-4-carboxamida (70 mg, 0.23 mmol, 13 %) como un sólido amarillo.
LC-MS: m/z 300.9 [M+H]+ a TR 2.2 (pureza 85.12 %)
2-(6-(Difluorometil)pindazm-4-il)-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol (Ej. 103)
A una solución agitada de W-(2-amino-4,5-difluorofenil)-6-(difluorometil)piridazin-4-carboxamida (50 mg, 0.16 mmol) en EtOH (0.75 mL) bajo una atmósfera inerte se le agregó HCl 6 N (0.5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C y se agitó durante 3 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se basificó con una solución de bicarbonato de sodio (40 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 20 % EtOAc/hexano) para producir 2-(6(difluorometil)piridazin-4-il)-5,6-difluoro-1 H-benzo[d]imidazol, Ej. 103 (15 mg, 0.05 mmol, 23 %) como un sólido rosa.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 13.88 (brs, 1H), 10.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.55-7.25 (m, 1H)
LC-MS: m/z 283.1 [M+H]+ a TR 2.12 (pureza 97.58 %)
HPLC: 98.71 %
Ejemplo 104 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
W-(4,5-Difluoro-2-(metilammo)feml)-6-(difluorometil)pindazm-4-carboxamida
A una solución agitada de 4,5-difluoro-W1-metilbenceno-1,2-diamina, Int-15 (200 mg, cruda) y ácido 6-(difluorometil)piridazin-4-carboxílico, Int-29 (220 mg, 1.26 mmol) en acetato de etilo (20 mL) se le agregó trietilamina (0.36 mL, 2.53 mmol) y anhídrido propilfosfónico (50 % en EtOAc, 2 mL, 3.16 mmol), gota a gota a 0 °C bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se basificó usando una solución saturada de NaHCO3 (pH ~8) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 30 % EtOAc/hexano) para producir W-(4,5-difluoro-2-(metilamino)fenil)-6-(difluorometil) piridazin-4-carboxamida (210 mg, 0.67 mmol, 53 %) como un sólido amarillo tenue.
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 5 10.23 (s, 1H), 9.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.55-7.25 (m, 2H), 6.60 (dd, J = 13.6, 7.8 Hz, 1H), 5.68 (br s, 1H), 2.69 (d, J = 4.6 Hz, 3H)
LC-MS: m/z 314.9 [M+H]+ a TR 2.53 (pureza 93.02 %)
2-(6-(Difluorometil)pindazm-4-il)-5,6-difluoro-1-metil-1H-benzo[d]imidazol (Ej. 104)
A una solución agitada de W-(4,5-difluoro-2-(metilamino)fenil)-6-(difluorometil) piridazin-4-carboxamida (150 mg, 0.48 mmol) en etanol (1.5 mL) se le agregó HCl 6 N (1.5 mL) a 0 °C bajo una atmósfera inerte. Después, la mezcla de reacción se agitó en un baño de aceite precalentado a 80 °C durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se basificó usando una solución saturada de NaHCO<3>(pH ~8) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 30 % EtOAc/hexano) para producir 2-(6-(difluorometil)piridazin-4-il)-5 6-difluoro-1-metil-1H-benzo[d]imidazol, Ej. 104 (98 mg, 0.33 mmol, 69 %) como un sólido amarillo claro.
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 5 9.89 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 10.4, 7.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 11.0, 7.5 Hz, 1H), 7.54-7.29 (m, 1H), 4.04 (s, 3H)
LC-MS: m/z 296.9 [M+H]+ a TR 2.46 (pureza 97.61 %)
HPLC: 97.08 %
Ejemplo 105 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 4,5-difluoro-W1-propilbenceno-1,2-diamina, Int-16 (200 mg, cruda) y ácido 6-(difluorometil)piridazin-4-carboxílico, Int-29 (187 mg, 1.07 mmol) en acetato de etilo (20 mL) se le agregó trietilamina (0.3 mL, 2.15 mmol) y anhídrido propilfosfónico (50 % en EtOAc, 1.71 mL, 2.69 mmol), gota a gota a 0 °C bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se basificó usando una solución saturada de NaHCO3 (pH ~8) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 30 % EtOAc/hexano) para producir W-(4,5-difluoro-2-(propilamino)fenil)-6-(difluorometil)piridazin-4-carboxamida (200 mg, 0.58 mmol, 55 %) como un sólido amarillo.
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 5 10.19 (brs, 1H), 9.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.55-7.23 (m, 2H), 6.66 (dd, J = 13.9, 7.5 Hz, 1H), 5.52 (brs, 1H), 3.02 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
LC-MS: m/z 342.9 [M+H]+ a TR 3.00 (pureza 95.46 %)
2-(6-(Difluorometil)piridazin-4-il)-5,6-difluoro-1-propil-1H-benzo[d]imidazol (Ej. 105)
A una solución agitada de W-(4,5-difluoro-2-(propilamino)fenil)-6-(difluorometil)piridazin-4-carboxamida (150 mg, 0.44 mmol) en etanol (1.5 mL) se le agregó HCl 6 N (1.5 mL) a 0 °C bajo una atmósfera inerte. Después, la mezcla de reacción se agitó en un baño de aceite precalentado a 80 °C durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se basificó usando una solución saturada de NaHCO3 (pH ~8) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 30 % EtOAc/hexano) para producir 2-(6-(difluorometil)piridazin-4-il)-5,6-difluoro-1-propil-1H-benzo[d]imidazol, Ej. 105 (110 mg, 0.34 mmol, 77 %) como un sólido amarillo.
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 59.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 10.7, 7.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 11.0, 7.5 Hz, 1H), 7.53-7.28 (m, 1H), 4.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: m/z 324.9 [M+H]+ a TR 2.90 (pureza 97.45 %)
HPLC: 96.79 %
Ejemplo 106 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
2- Hidroxi-2-(2-oxociclohexil)malonato de dietilo
Una solución de 2-oxomalonato de dietilo (500 mg, 2.87 mmol) y ciclohexanona (282 mg, 2.87 mmol) en un tubo sellado se calentó a 100 °C y se agitó durante 16 h y se enfrió. La mezcla de reacción (jarabe pardo) que contenía 2-hidroxi-2-(2-oxociclohexil)malonato de dietilo (500 mg) se llevó al siguiente paso sin purificación adicional.
LC-MS: m/z 273.3 [M+H]+ a TR 2.83 (pureza 82.91 %)
3- Hidroxi-5,6,7,8-tetrahidrocinolin-4-carboxilato de etilo
A una solución agitada de 2-hidroxi-2-(2-oxociclohexil)malonato de dietilo (5 g, crudo) en ácido acético (35 mL) se le agregó monoclorhidrato de hidrazina (6.25 g, 91.91 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 3 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC, la mezcla de reacción se apagó usando una solución saturada de NaHCO3 (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 60 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 2 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir 3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidrocinolin-4-carboxilato de etilo (4 g, 18.0 mmol, 98 %) como un sólido blanquecino.1
1H NMR (500 MHz, CDCh): 54.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: m/z 223.0 [M+H]+ a TR 1.87 (pureza 83.82 %)
3-Cloro-5,6,7,8-tetrahidrocinolin-4-carboxilato de etilo
A una solución agitada de 3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidrocinolin-4-carboxilato de etilo (4 g, 18.0 mmol) en 1,4-dioxano (40 mL) se le agregó cloruro de fosforilo (16.79 mL, 179.98 mmol) en un tubo sellado, a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 2 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC, la mezcla de reacción se apagó usando una solución saturada de NaHCO3 (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 60 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 20 % EtOAc/hexano) para producir 3-cloro-5,6,7,8-tetrahidrocinolin-4-carboxilato de etilo (3.5 g, 14.54 mmol, 81 %) como un sólido pardo.
1H NMR (500 MHz, CDCI<3>): 54.48 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
LC-MS: m/z 241.0 [M+H]+ a TR 2.57 (pureza 99.53 %)
5,6,7,8-Tetrah¡droc¡noIin-4-carbox¡Iato de etilo
A una solución agitada de 3-cloro-5,6,7,8-tetrahidrocinolin-4-carboxilato de etilo (500 mg, 2.08 mmol) en acetato de etilo (10 mL) se le agregó 10 % Pd/C (50 % húmedo, 150 mg) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión del globo) por 1 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y la almohadilla se lavó con EtOAc (15 mL). El filtrado se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 50 % EtOAc/hexano) para producir 5,6,7,8-tetrahidrocinolin-4-carboxilato de etilo (100 mg, 0.48 mmol, 23 %) como un jarabe pardo.
1H NMR (400 MHz, CDCI<3>): 59.26 (s, 1H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: m/z 206.9 [M+H]+ a TR 2.12 (pureza 98.29 %)
Ácido 5,6,7,8-tetrahidrocinoI¡n-4-carboxíI¡co
A una solución agitada de 5,6,7,8-tetrahidrocinolin-4-carboxilato de etilo (20 mg, 0.1 mmol) en una mezcla de THF/agua (4:1, 1 mL) se le agregó hidróxido de litio monohidrato (12 mg, 0.29 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se liofilizó para producir ácido 5,6,7,8-tetrahidrocinolin-4-carboxílico (25 mg, 0.14 mmol) como un sólido blanquecino. El material crudo fue llevado al siguiente paso sin purificación adicional.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 59.24 (s, 1H), 3.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.80 1.72 (m, 2H)
LC-MS: m/z 179.0 [M+H]+ a TR 2.73 (pureza 70.16 %)
W-(2-(C¡cIoprop¡Iamino)-4,5-d¡fIuorofen¡I)-5,6,7,8-tetrah¡droc¡noI¡n-4-carboxam¡da
A una solución agitada de ácido 5,6,7,8-tetrahidrocinolin-4-carboxílico (86 mg, crudo) en acetato de etilo (5 mL) se le agregó N1-ciclopropil-4,5-difluorobenceno-1,2-diamina, Int-5 (88 mg, 0.48 mmol), trietilamina (0.27 mL, 1.93 mmol) y anhídrido propilfosfónico (50 % en EtOAc, 0.77 mL, 1.21 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC, la mezcla de reacción se apagó usando una solución saturada de NaHCO3 (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 2 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir N-(2-(ciclopropilamino)-4,5-difluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidrocinolin-4-carboxamida (50 mg, 0.14 mmol, 30 %) como un sólido pardo.
LC-MS: m/z 343.1 [M-H]- a TR 2.74 (pureza 66.07 %)
4-(1-CicIoprop¡I-5,6-difIuoro-1 H-benzo[d]im¡dazoI-2-¡I)-5,6,7,8-tetrahidroc¡noI¡na (Ej. 106)
A una solución agitada de N-(2-(ciclopropilamino)-4,5-difluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidrocinolin-4-carboxamida (50 mg, 0.14 mmol) en etanol (0.5 mL) se le agregó HCl 6 N (0.2 mL), gota a gota a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. Después, la mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se basificó usando una solución saturada de NaHCO3 (pH ~8) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 2 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir 4-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-5,6,7,8-tetrahidrocinolina Ej. 106 (20 mg, 0.06 mmol, 42 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 59.20 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 10.1,7.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.08-1.02 (m, 2H), 0.73 0.67 (m, 2H)
LC-MS: m/z 327.2 [M+H]+ a TR 2.22 (pureza 95.90 %)
HPLC: 96.28 %
Ejemplo 107 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
ft-(5-Ciano-2-(ciclopropilammo)feml)-6-metilpindazm-4-carboxamida
A una solución agitada de 3-amino-4-(ciclopropilamino)benzonitrilo, Int-22 (198 mg, crudo) y clorhidrato del ácido 6-metilpiridazin-4-carboxílico (200 mg, 1.15 mmol) en acetato de etilo (12 mL) se le agregó trietilamina (0.32 mL, 2.29 mmol) seguida por anhídrido propilfosfónico (50 % en EtOAc, 1.82 mL, 2.86 mmol), gota a gota a 0 °C bajo una atmósfera inerte. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se basificó usando una solución saturada de NaHCO<3>(pH ~8) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 60 % EtOAc/hexano) para producir W-(5-ciano-2-(ciclopropilamino)fenil)-6-metilpiridazin-4-carboxamida (400 mg, 1.34 mmol, 79 %) como un sólido amarillo tenue.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 10.12 (s, 1H), 9.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71-7.63 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.57-2.50 (m, 1H), 0.92-0.85 (m, 2H), 0.60-0.55 (m, 2H)
LC-MS: m/z 293.9 [M+H]+ a TR 2.14 (pureza 88.98 %)
1-Ciclopropil-2-(6-metilpindazm-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbomtrilo (Ej. 107)
A una solución agitada de W-(5-ciano-2-(ciclopropilamino)fenil)-6-metilpiridazin-4-carboxamida (200 mg, 0.68 mmol) en etanol (2 mL) se le agregó HCl 6 N (3 mL), gota a gota a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. Después, la mezcla de reacción se agitó en un baño de aceite precalentado a 70 °C durante 25 min. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se basificó usando una solución saturada de NaHCO3 hasta pH ~8 y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 1-2 % MeOH/CH<2>Ch) para producir 1-ciclopropil-2-(6-metilpiridazin-4-il)-1H-benzo[a(|imidazol-5-carbonitrilo, Ej. 107 (120 mg, 0.43 mmol, 64 %) como un sólido blanquecino.1
1H NMR (400 MHz, CDCU): 59.69 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 1.4, 0.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 3.74-3.69 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.38-1.32 (m, 2H), 0.89-0.83 (m, 2H)
LC-MS: m/z 275.9 [M+H]+ a TR 2.07 (pureza 99.17 %)
HPLC: 99.01 %
Ejemplo 108 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
ft-(2-(Ciclobutilammo)-4,5-difluorofeml)-6-metilpindazm-4-carboxamida
A una solución agitada de W1-ciclobutil-4,5-difluorobenceno-1,2-diamina, Int-21 (200 mg, cruda) y clorhidrato del ácido 6-metilpiridazin-4-carboxílico (176 mg, 1.01 mmol) en acetato de etilo (10 mL) se le agregó trietilamina (0.56 mL, 4.04mmol) seguida por anhídrido propilfosfónico (50 % en EtOAc, 1.61 mL, 2.52 mmol), gota a gota a 0 °C bajo una atmósfera inerte. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se basificó usando una solución saturada de NaHCO3 (pH ~8) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 2 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir W-(2-(ciclobutilamino)-4,5-difluorofenil)-6-metilpiridazin-4-carboxamida (250 mg, 0.78 mmol, 78 %) como un sólido amarillo.
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 59.95 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 11.5, 8.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.91 -3.79 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.40-2.31 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.76 1.66 (m, 2H)
LC-MS: m/z 318.9 [M+H]+ a TR 2.64 (pureza 97.50 %)
1-Ciclobutil-5,6-difluoro-2-(6-metilpindazm-4-il)-1H-benzo[d]imidazol (Ej. 108)
A una solución agitada de W-(2-(ciclobutilamino)-4,5-difluorofenil)-6-metilpiridazin-4-carboxamida (150 mg, 0.47 mmol) en etanol (1.5 mL) se le agregó HCl 6 N (2.2 mL), gota a gota a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó durante 15 min a 60 °C en un baño de aceite precalentado y se enfrió. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se basificó usando una solución saturada de NaHCO<3>(pH ~8) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 2 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir 1-ciclobutil-5,6-difluoro-2-(6-metilpiridazin-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol, Ej. 108 (100 mg, 0.33 mmol, 70 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (500 MHz, DMSO-de): 59.36 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 11.0, 7.7 Hz, 1H), 7.88-7.80 (m, 2H), 5.19-5.12 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.44-2.42 (m, 4H), 1.89-1.70 (m, 2H).
LC-MS: m/z 300.9 [M+H]+ a TR 2.51 (pureza 98.06 %)
HPLC: 98.42 %
Ejemplo 109 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
ft-(2-(Ciclopropilammo)-4-hidroxifeml)-6-(difluorometil)pindazm-4-carboxamida
A una solución agitada de 4-amino-3-(ciclopropilamino)fenol, Int-17 (50 mg, crudo) y ácido 6-(difluorometil)piridazin-4-carboxílico, Int-29 (53 mg, 0.3 mmol) en acetato de etilo (10 mL) se le agregó trietilamina (0.08 mL, 0.61 mmol) y anhídrido propilfosfónico (50 % en EtOAc, 0.48 mL, 0.76 mmol), gota a gota a 0 °C bajo una atmósfera inerte. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C- se basificó usando una solución saturada de NaHCO3 hasta pH ~8 y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 30 % EtOAc/hexano) para producir W-(2-(ciclopropilamino)-4-hidroxifenil)-6-(difluorometil)piridazin-4-carboxamida (50 mg, 0.16 mmol, 51 %) como un sólido amarillo tenue.
1H NMR (500 MHz, DMSO-de): 59.88 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.16 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.55-7.26 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 2.30-2.28 (m, 1H), 0.71-0.68 (m, 2H), 0.43-0.39 (m, 2H)
LC-MS: m/z 321.2 [M+H]+ a TR 1.84 (pureza 99.05 %)
1-Ciclopropil-2-(6-(difluorometil)pindazm-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-ol (Ej. 109)
A una solución agitada de W-(2-(ciclopropilamino)-4-hidroxifenil)-6-(difluorometil)piridazin-4-carboxamida (50 mg, 0.16 mmol) en etanol (1 mL) se le agregó HCl 6 N (1 mL), gota a gota a 0 °C bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C en un baño de aceite precalentado durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se basificó usando una solución saturada de NaHCO3 (pH ~8) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 30 % EtOAc/hexano) para producir 1-ciclopropil-2-(6-(difluorometil)piridazin-4-il)-1H-benzo[a(|imidazol-6-ol, Ej. 109 (40 mg, 0.13 mmol, 85 %) como un sólido blanquecino.1
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 5 9.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29-7.00 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 1.31-1.22 (m, 2H), 0.86-0.79 (m, 2H)
LC-MS: m/z 302.9 [M+H]+ a TR 2.01 (pureza 99.11 %)
HPLC: 98.91 %
Ejemplo 110 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
5-(1-Ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[D]imidazol-2-il)pindazin-3-carboxilato de metilo
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1 -ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo[d]imidazol, Ej. 22 (1 g, 2.9 mmol) en metanol (50 mL) se le agregó acetato de sodio (713 mg, 8.69 mmol) y dppf (80 mg, 0.14 mmol) seguido por Pd(OAc<)2>(97 mg, 0.14 mmol) en una bomba de acero a temperatura ambiente. La bomba de acero se llenó de gas CO (1,378.9 kPa [200 psi]) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y la almohadilla se lavó con metanol (30 mL). El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 40 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 2 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir 5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[a(]imidazol-2-il)piridazin-3-carboxilato de metilo (200 mg, 0.6 mmol, 21 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 10.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93-7.84 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.00-3.96 (m, 1H), 1.23-1.16 (m, 2H), 0.84-0.78 (m, 2H)
LC-MS: m/z 330.9 [M+H]+ a TR 2.49 (pureza 94.38 %)
Ácido 5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[D]imidazol-2-il)piridazin-3-carboxílico (Ej. 110)
A una solución agitada de 5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[a(]imidazol-2-il)piridazin-3-carboxilato de metilo (100 mg, 0.3 mmol) en una mezcla de THF/agua (3:1,3 mL) se le agregó hidróxido de litio monohidrato (38 mg, 0.91 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con éter (10 mL) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se acidificó usando HCl conc. (pH ~2) lo que ocasionó la formación de un precipitado. El sólido precipitado se filtró, se lavó con éter dietílico (2 x 5 mL) y se secó al vacío para producir ácido 5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[a(]imidazol-2-il)piridazin-3-carboxílico, Ej. 110 (40 mg, 0.13 mmol, 42 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 14.15 (brs, 1H), 10.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93-7.84 (m, 2H), 4.00-3.95 (m, 1H), 1.22-1.16 (m, 2H), 0.83-0.78 (m, 2H)
LC-MS: m/z 316.9 [M+H]+ a TR 1.55 (pureza 99.76 %)
HPLC: 99.88 %
Ejemplo 111 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de W1-ciclopropil-6-fluorobenceno-1,2-diamina, Int-14 (100 mg, cruda) y clorhidrato de ácido 6-metilpiridazin-4-carboxílico (83 mg, 0.6 mmol) en acetato de etilo (4 mL) se le agregó trietilamina (0.34 mL, 2.41 mmol) y anhídrido propilfosfónico (50 % en EtOAc, 0.95 mL, 1.51 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó usando una solución saturada de NaHCO3 (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 50 % EtOAc/hexano) para producir W-(2-(ciclopropilamino)-3-fluorofenil)-6-metilpiridazin-4-carboxamida (200 mg, 0.7 mmol, 72 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (500 MHz, DMSO-de): 510.06 (br s, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.73-6.66 (m, 1H), 5.09 (br s, 1H), 2.72-2.70 (m, 4H), 0.55-0.42 (m, 4H)
LC-MS: m/z 286.9 [M+H]+ a TR 2.15 (pureza 91.92 %)
1-Ciclopropil-7-fluoro-2-(6-metilpiridazin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol (Ej. 111)
A una solución agitada de W-(2-(ciclopropilamino)-3-fluorofenil)-6-metilpiridazin-4-carboxamida (200 mg, 0.7 mmol) en etanol (3 mL) se le agregó HCl 6 N (2 mL) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. Después, la mezcla de reacción se agitó en un baño de aceite precalentado a 65 °C durante 15 min. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de NaHCO3 (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 3 % MeOH/CH<2>Cl<2>) seguido por lavado con n-pentano (2 x 5 mL) y se secó al vacío para producir 1-ciclopropil-7-fluoro-2-(6-metilpiridazin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol, Ej. 111 (110 mg, 0.41 mmol, 59 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (500 MHz, DMSO-de): 59.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.17 (m, 2H), 4.11-4.07 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.15-1.10 (m, 2H), 0.77-0.75 (m, 2H)
LC-MS: m/z 269.2 [M+H]+ a TR 2.05 (pureza 98.96 %)
HPLC: 98.50 %
Ejemplo 112 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 4-cloro-W1-ciclopropilbenceno-1,2-diamina, Int-24 (200 mg, cruda) en acetato de etilo (8 mL) se le agregó clorhidrato de ácido 6-metilpiridazin-4-carboxílico (191 mg, 1.1 mmol) y trietilamina (0.61 mL, 4.37 mmol), seguida por anhídrido propilfosfónico (50 % en EtOAc, 1.74 mL, 2.73 mmol), gota a gota a 0 °C bajo una atmósfera inerte. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 4 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se basificó usando una solución saturada de NaHCO3 (pH ~8) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener el material crudo. Este lote se combinó con otro lote (90 mg crudo) y se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 40 % EtOAc/hexano) para producir W-(5-cloro-2-(ciclopropilamino)fenil)-6-metilpiridazin-4-carboxamida (200 mg, 0.66 mmol, 40 %) como un sólido pardo.
1H NMR (500 MHz, DMSO-de): 5 9.94 (s, 1H), 9.49 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.38-2.32 (m, 1H), 0.75-0.70 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H)
LC-MS: m/z 302.9 [M+H]+ a TR 2.55 (pureza 88.67 %)
5-Cloro-1-ciclopropil-2-(6-metilpiridazin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol (Ej. 112)
A una solución agitada de W-(5-cloro-2-(ciclopropilamino)fenil)-6-metilpiridazin-4-carboxamida (100 mg, 0.33 mmol) en etanol (1 mL) se le agregó HCl 6 N (1 mL), gota a gota a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó durante 1 h a 50 °C con un baño de aceite precalentado, se enfrió a 0 °C, se basificó usando una solución saturada de NaHCO3 (pH ~8) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener el material crudo. Este lote se combinó con otro lote (90 mg, crudo) y se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 70-80 % EtOAc/hexano) para producir 5-cloro-1-ciclopropil-2-(6-metilpiridazin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol, Ej. 112 (100 mg, 0.35 mmol, 53 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (500 MHz, DMSO-de): 59.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.22-1.17 (m, 2H), 0.77-0.72 (m, 2H)
LC-MS:m/z284.9 [M+H]+ a TR 2.42 (pureza 96.67 %)
HPLC: 96.19 %
Ejemplo 113 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 3-cloro-W1-ciclopropilbenceno-1,2-diamina, Int-25 (200 mg, cruda) en acetato de etilo (10 mL) se le agregó clorhidrato de ácido 6-metilpiridazin-4-carboxílico (191 mg, 1.1 mmol) y trietilamina (0.31 mL, 2.2 mmol) seguida por anhídrido propilfosfónico (50 % en EtOAc, 1.75 mL, 2.75 mmol), gota a gota a 0 °C bajo una atmósfera inerte, y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se basificó usando una solución saturada de NaHCO3 (pH ~<8>) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 2 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir W-(2-cloro-6-(ciclopropilamino)fenil)-6-metilpiridazin-4-carboxamida (50 mg, 0.16 mmol, 15 %) como un sólido blanquecino.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de): 5 9.98 (s, 1H), 9.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 1H), 0.75 0.70 (m, 2H), 0.44-0.40 (m, 2H)
LC-MS: m/z 302.9 [M+H]+ a TR 2.38 (pureza 88.61 %)
4-Cloro-1-ciclopropil-2-(6-metilpiridazin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol (Ej. 113)
A una solución agitada de W-(2-cloro-6-(ciclopropilamino)fenil)-6-metilpiridazin-4-carboxamida (50 mg, 0.16 mmol) en etanol (0.7 mL) se le agregó HCl<6>N (0.3 mL), gota a gota a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. Después, la mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se basificó con una solución saturada de NaHCO3 (pH ~<8>) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na<2>SO<4>, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 70-80 % EtOAc/hexano) para producir 4-cloro-1-ciclopropil-2-(6-metilpiridazin-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol, Ej. 113 (30 mg, 0.1 mmol, 64 %) como un sólido blanquecino.
<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 59.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 4.6, 0.8 Hz, 2H), 3.91-3.86 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.29-1.23 (m, 2H), 0.84-0.79 (m, 2H)
LC-MS: m/z 285.1 [M+H]+ a TR 2.07 (pureza 95.04 %)
HPLC: 95.53 %
Ejemplo 114 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
(5-(1-C¡cloprop¡l-5,6-d¡fluoro-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡r¡daz¡n-3-¡l)metanol
A una solución agitada de 5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[a(|imidazol-2-il)piridazin-3-carbaldehído, Int-27 (400 mg, crudo) en metanol (20 mL) se le agregó borohidruro de sodio (25 mg, 0.67 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera inerte, y la reacción se agitó durante 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con agua helada (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se lavó con 5 % ChbCb/n-pentano (10 mL) para producir 5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[a|imidazol-2-il)piridazin-3-il) metanol (300 mg, 1.0 mmol, 75 %) como un sólido blanquecino.
LC-MS: m/z 302.9 [M+H]+ a TR 2.10 (pureza 90.22 %)
1-C¡cloprop¡l-5,6-d¡fluoro-2-(6-(metox¡met¡l)p¡r¡daz¡n-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol (Ej. 114)
A una solución agitada de 5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[a(|imidazol-2-il)piridazin-3-il)metanol (150 mg, 0.5 mmol) en DMF (5 mL) se le agregó hidruro de sodio (55 % en aceite mineral, 32 mg, 0.74 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera inerte, y la mezcla se agitó durante 15 min. Se agregó yodometano (0.05 mL, 0.74 mmol) a 0 °C y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 70 % EtOAc/hexano) para producir 1-ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-(metoximetil)piridazin-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol, Ej. 114 (70 mg, 0.22 mmol, 49 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (500 MHz, DMSO-de): 5 9.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.91-7.81 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.21-1.16 (m, 2H), 0.80-0.75 (m, 2H)
LC-MS: m/z 316.9 [M+H]+ a TR 2.41 (pureza 96.55 %)
HPLC: 97.19 %
Ejemplo 115 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
5-(6-C¡ano-1-c¡cloprop¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)p¡r¡daz¡n-3-carbox¡lato de met¡lo (Ej. 115)
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1 -ciclopropil-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo, Ej.34 (200 mg, 0.68 mmol) en metanol (10 mL) se le agregó trietilamina (0.19 mL, 1.35 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(99 mg, 0.13 mmol) en una bomba de acero a temperatura ambiente. La bomba de acero se llenó de gas CO (344.7 kPa [50 psi]) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante 4 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y la almohadilla se lavó con metanol (10 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el material crudo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 2 % MeOH/CH<2>Cl<2>) seguido por trituraciones con CH<2>Cl<2>(1 mL), Et<2>O (1 mL), y n-pentano (2 x 5 mL) y finalmente se secó al vacío para producir 5-(6-ciano-1-ciclopropil-1H-benzo[adimidazol-2-il)piridazin-3-carboxilato de metilo, Ej. 115 (140 mg, 0.44 mmol, 65 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 10.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.36-8.34 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 4.05-3.99 (m, 4H), 1.24-1.20 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 2H)
LC-MS:m/z320.2 [M+H]+ a TR 1.98 (pureza 95.55 %)
HPLC: 95.69 %
Ejemplo 116 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
Ácido 5-(6-ciano-1-ciclopropiMH-benzo[d]im idazol-2-il)pindazm-3-carboxílico (Ej. 116)
A una solución agitada de 5-(6-ciano-1-ciclopropil-1H-benzo[a(|imidazol-2-il)piridazin-3-carboxilato de metilo, Ej. 115 (80 mg, 0.25 mmol) en una mezcla de THF/agua (3:1,3 mL) se le agregó hidróxido de litio monohidrato (31 mg, 0.75 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se convirtió en una solución transparente. Después de 15-20 min, la mezcla de reacción se hizo turbia y se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se lavó con éter (10 mL) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se acidificó con HCl 6 N (pH ~2) a 0 °C, lo que produjo un sólido precipitado que se filtró, se lavó sucesivamente con éter dietílico (2 x 5 mL) y n-pentano (2 x 5 mL) y se secó al vacío, para producir ácido 5-(6-ciano-1-ciclopropil-1 H-benzo[a(|imidazol-2-il)piridazin-3-carboxílico, Ej. 116 (29 mg, 0.09 mmol, 38 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 14.18 (br s, 1H), 10.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.35-8.33 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 4.05-3.98 (m, 1H), 1.25-1.18 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 2H)
LC-MS: m/z 306.2 [M+H]+ a TR 1.75 (pureza 99.32 %)
HPLC: 98.53 %
Ejemplo 117 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de ciclopropilmetanol (0.11 mL, 0.98 mmol) en DMF (3 mL) se le agregó hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 59 mg, 1.47 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera inerte, y la mezcla se agitó durante 30 min. Se agregó 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol, Ej. 22 (300 mg, 0.98 mmol) a 0 °C y la reacción se agitó a la misma temperatura por 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con agua helada (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 20 % EtOAc/hexano), seguida por trituración con n-pentano (2 x 10 mL), y se secó al vacío para producir 1-ciclopropil-2-(6-(ciclopropilmetoxi)piridazin-4-il)-5,6-difluoro-1H-benzo[d]imidazol, Ej. 117 (200 mg, 0.58 mmol, 60 %) como un sólido blanquecino.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 59.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95-3.90 (m, 1H), 1.42-1.30 (m, 1H), 1.21-1.13 (m, 2H), 0.80-0.73 (m, 2H), 0.65-0.59 (m, 2H), 0.44-0.39 (m, 2H) LC-MS: m/z 343.0 [M+H]+ a TR 3.07 (pureza 96.81 %)
HPLC: 97.26 %
Ejemplo 118 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 2,2,2-trifluoroetan-1 -ol (66 mg, 0.68 mmol) en DMF (2 mL) se le agregó hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 41 mg, 1.02 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera inerte, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 20 min. Se agregó una solución de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1 -ciclopropil-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo, Ej. 34 (200 mg, 0.68 mmol) in DMF (1 mL) a 0 °C y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 30 % EtOAc/hexano) para producir 1-ciclopropil-2-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo, Ej. 118 (180 mg, 0.5 mmol, 74 %) como un sólido blanco.
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 5 9.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 5.31 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 4.01-3.97 (m, 1H), 1.22-1.17 (m, 2H), 0.85-0.81 (m, 2H)
LC-MS: m/z 360.0 [M+H]+ a TR 2.86 (pureza 95.88 %)
HPLC: 96.79 %
Ejemplo 119 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 5-cloro-W1-ciclopropil-4-fluorobenceno-1,2-diamina, Int-23 (400 mg, 2.0 mmol) en acetato de etilo (10 mL) se le agregó ácido 6-(difluorometil)piridazin-4-carboxílico, Int-29 (350 mg, 2.0 mmol), trietilamina (1.11 mL, 8.0 mmol) y anhídrido propilfosfónico (50 % en EtOAc, 3.18 mL, 5.0 mmol), a 0 °C bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó usando una solución saturada de NaHCO3 (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener el material crudo. Este lote se combinó con otro lote (100 mg crudo) y se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 70 % EtOAc/hexano) para producir W-(5-cloro-2-(ciclopropilamino)-4-fluorofenil)-6-(difluorometil)piridazin-4-carboxamida (300 mg, 0.84 mmol, 34 %) como un sólido amarillo.
LC-MS:m/z357.0 [M+H]+ a TR 3.08 (pureza 60.71 %)
6-Cloro-1-c¡cloprop¡l-2-(6-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡daz¡n-4-il)-5-fluoro-1H-benzo[d]¡m¡dazol (Ej. 119) A una solución agitada de W-(5-cloro-2-(ciclopropilamino)-4-fluorofenil)-6-(difluorometil)piridazin-4-carboxamida (200 mg, 0.56 mmol) en etanol (2 mL) se le agregó HCl 6 N (2 mL) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó en un baño de aceite precalentado a 50 °C durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó usando una solución saturada de NaHCO3 (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 3 % MeOH/CH<2>Ch) para producir 6-cloro-1-ciclopropil-2-(6-(difluorometil)piridazin-4-il)-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol, Ej. 119 (100 mg, 0.29 mmol, 53 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 10.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.58-7.28 (m, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 1.23-1.16 (m, 2H), 0.84-0.78 (m, 2H)
LC-MS: m/z 339.2 [M+H]+ a TR 3.72 (pureza 94.81 %)
HPLC: 95.18 %
Ejemplo 120 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
1-C¡cloprop¡l-2-(6-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡daz¡n-4-¡l)-5-fluoro-1H-benzo[d]¡m¡dazol-6-carbon¡tr¡lo (Ej. 120)
A una solución agitada de 6-cloro-1-ciclopropil-2-(6-(difluorometil)piridazin-4-il)-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol, Ej. 119 (150 mg, 0.44 mmol) en DMF (1 mL) se le agregó cianuro de zinc (104 mg, 0.89 mmol) en un recipiente de microondas a temperatura ambiente, y la mezcla se purgó con argón por 20 min. Se agregó Pd2(dba)3 (41 mg, 0.04 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(33 mg, 0.04 mmol) y la mezcla se purgó con argón durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó a 150 °C y se agitó durante 3 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y la almohadilla se lavó con EtOAc (30 mL). El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 30 % EtOAc/hexano) para producir 1-ciclopropil-2-(6-(difluorometil)piridazin-4-il)-5-fluoro-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo, Ej. 120 (50 mg, 0.15 mmol, 34 %) como un sólido blanquecino.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 10.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.60-7.31 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 1.23-1.16 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 2H)
LC-MS: m/z 329.9 [M+H]+ a TR 2.67 (pureza 99.00 %)
HPLC: 98.49%
Ejemplo 121 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
2- Hidroxi-2-(2-oxociclopentil)malonato de dietilo
Una solución de 2-oxomalonato de dietilo (5 g, 28.73 mmol) y ciclopentanona (2.54 mL, 28.73 mmol) en un tubo sellado se calentó a 100 °C y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción (jarabe pardo) que contenía 2-hidroxi-2-(2-oxociclopentil)malonato de dietilo (5 g) se llevó al siguiente paso sin purificación adicional.
LC-MS: m/z 259.0 [M+H]+ a TR 2.05 (pureza 47.02 %)
3-Hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]pindazm-4-carboxilato de etilo
A una solución agitada de 2-hidroxi-2-(2-oxociclopentil)malonato de dietilo (5 g, crudo) en ácido acético (35 mL) se le agregó monoclorhidrato de hidrazina (6.59 g, 96.9 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 3 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó usando una solución saturada de NaHCO3 (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 60 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 2 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir 3-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridazin-4-carboxilato de etilo (800 mg, 3.84 mmol, 20 %) como un sólido blanquecino.1 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 5 12.85 (brs, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
LC-MS: m/z 208.9 [M+H]+ a TR 1.58 (pureza 39.74 %)
3- Cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridazin-4-carboxilato de etilo
A una solución agitada de 3-hidroxi-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridazin-4-carboxilato de etilo (800 mg, 3.85 mmol) en 1,4-dioxano (8 mL) se le agregó cloruro de fosforilo (3.59 mL, 38.46 mmol) en un tubo sellado, a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó usando una solución saturada de NaHCO3 (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 30 % EtOAc/hexano) para producir 3-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridazin-4-carboxilato de etilo (300 mg, 1.32 mmol, 34 %) como un sólido pardo.
1H NMR (400 MHz, CDCI<3>): 54.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28-2.20 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC-MS: m/z 227.0 [M+H]+ a TR 2.25 (pureza 93.52 %)
6.7- Dihidro-5H-ciclopenta[c]piridazin-4-carboxilato de etilo
A una solución agitada de 3-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridazin-4-carboxilato de etilo (300 mg, 1.33 mmol) en acetato de etilo (8 mL) se le agregó 10 % Pd/C (50 % húmedo, 120 mg) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión del globo) por 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el lecho de celite se lavó con metanol (15 mL). El filtrado se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 2 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir 6.7- dihidro-5H-ciclopenta[c]piridazin-4-carboxilato de etilo (100 mg, 0.52 mmol, 39 %) como un jarabe pardo. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 59.21 (s, 1H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.13-2.07 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
LC-MS: m/z 192.9 [M+H]+ a TR 1.83 (pureza 92.05 %)
Ácido 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridazin-4-carboxílico
A una solución agitada de 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridazin-4-carboxilato de etilo (100 mg, 0.52 mmol) en una mezcla de THF/agua (4:1, 2 mL) se le agregó hidróxido de litio monohidrato (66 mg, 1.56 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se liofilizó para producir ácido 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridazin-4-carboxílico (120 mg, 0.73 mmol) como un sólido blanquecino. El material crudo fue llevado al siguiente paso sin purificación adicional.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 59.22 (s, 1H), 3.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.14-2.06 (m, 2H) LC-MS: m/z 165.0 [M+H]+ a TR 2.03 (pureza 89.57 %)
W-(2-(Ciclopropilamino)-4,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridazin-4-carboxamida
A una solución agitada de W1-ciclopropil-4,5-difluorobenceno-1,2-diamina, Int-5 (111 mg, 0.61 mmol) en acetato de etilo (6 mL) se le agregó ácido 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridazin-4-carboxílico (100 mg, crudo), trietilamina (0.34 mL, 2.44 mmol) y anhídrido propilfosfónico (50 % en EtOAc, 0.97 mL, 1.52 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de NaHCO3 (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 50 % EtOAc/hexano) para producir W-(2-(ciclopropilamino)-4,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c piridazin-4-carboxamida (100 mg, 0.3 mmol, 50 %) como un sólido pardo.
LC-MS: m/z 330.9 [M+H]+ a TR 2.59 (pureza 38.96 %)
4-(1-Ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[djimidazol-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridazina (Ej. 121) A una solución agitada de W-(2-(ciclopropilamino)-4,5-difluorofenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridazin-4-carboxamida (75 mg, 0.23 mmol) en etanol (0.75 mL) se le agregó HCl 6 N (0.75 mL), gota a gota a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se agitó durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se basificó usando una solución saturada de NaHCO3 (pH ~8) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener el material crudo. Este lote se combinó con otro lote (20 mg, crudo) y se purificó por HPLC preparativa para producir 4-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[a(|imidazol-2-il)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridazina, Ej. 121 (20 mg, 0.06 mmol, 28 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 59.36 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 10.0, 7.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 2H), 3.30-3.27 (m, 2H), 2.28-2.21 (m, 2H), 1.18-1.12 (m, 2H), 0.75-0.69 (m, 2H)
LC-MS:m/z313.0 [M+H]+ a TR 2.47 (pureza 99.66 %)
HPLC: 99.76 %
Ejemplo 122 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de N,-ciclopropil-5-fluorobenceno-1,2-diamina, Int-1 (300 mg, cruda) y ácido 6-(difluorometil)piridazin-4-carboxílico, Int-29 (314 mg, 1.81 mmol) en acetato de etilo (10 mL) se le agregó trietilamina (0.51 mL, 3.61 mmol) y anhídrido propilfosfónico (50 % en EtOAc, 2.87 mL, 4.52 mmol), gota a gota a 0 °C bajo una atmósfera inerte, y la reacción se dejó a agitar la misma temperatura por 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se basificó usando una solución saturada de NaHCO3 (pH ~8) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se lavó con n-hexano (2 x 20 mL) y se secó al vacío para producir N-(2-(ciclopropilamino)-4-fluorofenil)-6-(difluorometil)piridazin-4-carboxamida (320 mg, 1.0 mmol, 55 %) como un sólido amarillo. El material se llevó al siguiente paso sin purificación adicional.
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 5 10.05 (br s, 1H), 9.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.52-7.28 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 11.9, 2.6 Hz, 1H), 6.41 (td, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 6.15 (br s, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 0.76-0.70 (m, 2H), 0.44-0.40 (m, 2H)
LC-MS: m/z 322.9 [M+H]+ a TR 2.80 (pureza 99.46 %)
1-Ciclopropil-2-(6-(difluorometil)pindazm-4-il)-6-fluoro-1H-benzo[d]im idazol (Ej. 122)
A una solución agitada de N-(2-(ciclopropilamino)-4-fluorofenil)-6-(difluorometil) piridazin-4-carboxamida, 2 (320 mg, 1.0 mmol) en etanol (4 mL) se le agregó HCl 6 N (4 mL) a 0 °C bajo una atmósfera inerte. Después, la mezcla de reacción se agitó en un baño de aceite precalentado a 70 °C durante 30 min. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C; se basificó usando una solución saturada de NaHCO3 (pH ~8) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 40 % EtOAc/hexano) para producir 1-ciclopropil-2-(6-(difluorometil) piridazin-4-il)-6-fluoro-1 H-benzo[d]imidazol, B-680 (250 mg, 0.82 mmol, 82 %) como un sólido amarillo tenue.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 10.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.60-7.28 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 4.01-3.96 (m, 1H), 1.23-1.15 (m, 2H), 0.83-0.77 (m, 2H)
LC-MS: m/z 304.9 [M+H]+ a TR 2.73 (pureza 99.60 %)
HPLC: 99.62 %
Ejemplo 123 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
1-C¡cloprop¡l-5,6-d¡fluoro-2-(6-(met¡lt¡o)p¡r¡daz¡n-4-¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol (Ej. 123)
A una solución agitada de 5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[a(|imidazol-2-il)piridazin-3-tiol, Ej. 102 (100 mg, 0.33 mmol) en acetonitrilo (3 mL) se le agregó trietilamina (0.07 mL, 0.49 mmol) seguida por yodometano (0.02 mL, 0.39 mmol), a 0 °C bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SÜ4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 40 % EtOAc/hexano) para producir 1-ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-(metiltio)piridazin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol, Ej. 123 (50 mg, 0.16 mmol, 48 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 9.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 3.95-3.90 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.21-1.14 (m, 2H), 0.80-0.74 (m, 2H)
LC-MS: m/z 318.9 [M+H]+ a TR 2.75 (pureza 98.20%)
HPLC: 98.82 %
Ejemplo 124 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[a(|imidazol-2-il)piridazin-3-tiol, Ej. 102 (100 mg, 0.33 mmol) in DMF (3 mL) se le agregó trietilamina (0.14 mL, 0.98 mmol) y 2-bromopropano (61 mg, 0.49 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte, y la reacción se agitó durante 24 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 30 % EtOAc/hexano), seguida por HPLC preparativa para producir 1-ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-(isopropiltio)piridazin-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol, Ej. 124 (40 mg, 0.11 mmol, 35 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 9.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.19-1.14 (m, 2H), 0.81-0.75 (m, 2H)
LC-MS: m/z 346.9 [M+H]+ a TR 3.24 (pureza 98.03 %)
HPLC: 99.28 %
Ejemplo 125 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
1-Ciclopropil-2-(6-((difluorometil)tio)piridazin-4-il)-5,6-difluoro-1H-benzo[d]im idazol (Ej. 125) A una solución agitada de 5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[a(|imidazol-2-il)piridazin-3-tiol, Ej. 102 (100 mg, 0.33 mmol) en DMF (3 mL) se le agregó 2-cloro-2,2-difluoroacetato de sodio (130 mg, 0.66 mmol) y carbonato de potasio (68 mg, 0.49 mmol) en un tubo sellado, a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 18 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua helada (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 20 % EtOAc/hexano) para producir 1-ciclopropil-2-(6-((difluorometil)tio)piridazin-4-il)-5,6-difluoro-1 H-benzo[d]imidazol, Ej. 125 (40 mg, 0.11 mmol, 34 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 9.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.32-8.02 (m, 1H), 7.91-7.83 (m, 2H), 3.96-3.88 (m, 1H), 1.23-1.15 (m, 2H), 0.84-0.77 (m, 2H)
LC-MS: m/z 354.9 [M+H]+ a TR 3.06 (pureza 98.26 %)
HPLC: 99.31 %
Ejemplo 126 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de ácido 6-cloropiridazin-4-carboxílico (200 mg, 1.08 mmol) en DMF (4 mL) se le agregó N1-ciclopropil-4,5-difluorobenceno-1,2-diamina, Int-5 (172 mg, 1.08 mmol), HATU (495 mg, 1.30 mmol) y diisopropiletilamina (0.78 mL, 4.35 mmol) a 0 °C, bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 mL), salmuera (20 mL), se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 30 % EtOAc/hexano) para producir 6-cloro-N-(2-(ciclopropilamino)-4,5-difluorofenil)piridazin-4-carboxamida (100 mg, 0.30 mmol, 28 %) como un sólido amarillo.
1H NMR (400 MHz, CDCh): 59.50 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (brs, 1H), 7.37 (dd, J = 10.5, 8.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 12.4, 7.7 Hz, 1H), 4.16-4.03 (m, 1H), 2.51-2.40 (m, 1H), 0.83-0.75 (m, 2H), 0.56-0.47 (m, 2H)
5-(1-Ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)piridazin-3-ol (Ej. 126)
A una solución agitada de 6-cloro-N-(2-(ciclopropilamino)-4,5-difluorofenil)piridazin-4-carboxamida (500 mg, 1.54 mmol) en EtOH (5 mL) se le agregó HCl 6 N (7.5 mL) a 0 °C, bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 3 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener 5-(1 -ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo[a(|imidazol-2-il)piridazin-3-ol, Ej. 126 (300 mg, 1.04 mmol, 67 %) como un sólido blanquecino. 1H NMR (500 MHz, CD<3>COOD): 58.70 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 10.1,7.2 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 9.9, 7.0 Hz, 1H), 3.82-3.72 (m, 1H), 1.41 -1.32 (m, 2H), 1.05-0.90 (m, 2H)
LC-MS: m/z 289.9 [M+H]+ a TR 2.15 (pureza 91.69 %)
HPLC: 91.55 %
Ejemplo 127 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo[a(|imidazol-2-il)piridazin-3-ol, Ej. 126 (1 g, 3.47 mmol) en W-metil-2-pirrolidona (15 mL) se le agregó hidróxido de sodio (972 mg, 24.3 mmol) seguido por 2-cloro-2,2-difluoroacetato de sodio (1.06 g, 6.94 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C y se agitó durante 24 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC y LCMS), la mezcla se enfrió y se combinó con un segundo lote (200 mg). La mezcla de reacción combinada se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 40 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SÜ4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 30 % EtOAc/hexano) para producir 1-ciclopropil-2-(6-(difluorometoxi) piridazin-4-il)-5,6-difluoro-1 H-benzo[d|imidazol, Ej. 127 (80 mg, 0.24 mmol, 6 % de dos lotes) como un sólido blanquecino.
1H NMR (500 MHz, DMSO-de): 5 9.69 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.16-8.00 (m, 2H), 7.93-7.84 (m, 2H), 3.97-3.92 (m, 1H), 1.22-1.17 (m, 2H), 0.83-0.78 (m, 2H)
LC-MS: m/z 338.9 [M+H]+ a TR 3.00 (pureza 96.39 %)
HPLC: 96.85 %
Ejemplo 128 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 1 -(5-(1 -ciclopropil-5,6-difluoro-1 H-benzo[a(|imidazol-2-il)piridazin-3-il)etan-1 -ona Ej. 64 (300 mg, 0.95 mmol) en metanol (12 mL) se le agregó borohidruro de sodio (36 mg, 0.95 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera inerte, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), el material volátil se removió a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 40 % EtOAc/hexano) para producir 1-(5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[a(|imidazol-2-il)piridazin-3-il)etan-1-ol, Ej. 128 (150 mg, 0.47 mmol, 50 %) como un sólido amarillo claro.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 59.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.90-7.81 (m, 2H), 5.78 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.15-5.07 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.24-1.16 (m, 2H), 0.79-0.73 (m, 2H)
LC-MS:m/z317.0 [M+H]+ a TR 2.17 (pureza 99.24 %)
HPLC: 98.70 %
Ejemplo 129 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
1-Ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-(1-fluoroetil)piridazin-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol (Ej. 129)
A una solución agitada de 1-(5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[a(|imidazol-2-il)piridazin-3-il)etan-1-ol, Ej. 128 (100 mg, 0.32 mmol) en CH<2>Cl<2>(3 mL) se le agregó trifluoruro de dietilaminoazufre (0.06 mL, 0.47 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL), se neutralizó usando una solución saturada de carbonato de sodio y se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SÜ4 anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener el producto crudo. El material crudo se combinó con otro lote crudo (25 mg) y el material combinado se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 50 % EtOAc/hexano) para producir 1-ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-(1-fluoroetil)piridazin-4-il)-1 H-benzo[a(]¡m¡dazol, Ej. 129 (40 mg, 0.12 mmol, 32 % para dos lotes) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 9.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91-7.83 (m, 2H), 6.22-6.02 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 3H), 1.21-1.15 (m, 2H), 0.80-0.75 (m, 2H)
LC-MS: m/z 318.9 [M+H]+ a TR 2.69 (pureza 98.49 %)
HPLC: 97.92 %
Ejemplo 130 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
1-Ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-((trifluorometil)tio)piridazin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol (Ej. 130)
A una solución agitada de 5-(1-ciclopropil-5,6-difluoro-1H-benzo[a]imidazol-2-il)piridazin-3-tiol, Ej. 102 (200 mg, 0.66 mmol) en acetonitrilo/agua (1:1,3 mL) se le agregó trifluorometanosulfinato de sodio (205 mg, 1.31 mmol), monopersulfato de potasio (355 mg, 1.31 mmol), y nitrato de plata (11 mg, 0.06 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 18 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se vació en agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 15 % EtOAc/hexano) para producir 1-ciclopropil-5,6-difluoro-2-(6-((trifluorometil)tio)piridazin-4-il)-1 H-benzo[a]imidazol, Ej. 130 (75 mg, 0.2 mmol, 31 %) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 59.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 10.0, 7.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.5, 6.9 Hz, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 1.40-1.33 (m, 2H), 0.92-0.86 (m, 2H)
LC-MS:m/z373.0 [M+H]+ a TR 3.21 (pureza 98.19 %)
HPLC: 98.55 %
Ejemplo 131 y Ejemplo 132 (QUE NO SON SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
HCl 6 N
W-Ciclopropil-2-nitroanilina
A 1-fluoro-2-nitrobenceno (1 g, 7.09 mmol) se le agregó ciclopropanamina (1.47 mL, 21.28 mmol), gota a gota a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte, y la mezcla se agitó durante 24 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 40 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 2 % EtOAc/hexano) para producir N-ciclopropil-2-nitroanilina (720 mg, 4.04 mmol, 60 %) como un sólido amarillo.
1H NMR (400 MHz, CDCI<3>): 5 8.15 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.07 (brs, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 6.72-6.67 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.69-0.64 (m, 2H)
LC-MS: m/z 179.0 [M+H]+ a TR 3.11 (pureza 99.64 %)
W1-Ciclopropilbenceno-1,2-diamina y W1-propilbenceno-1,2-diamina
A una solución agitada de N-ciclopropil-2-nitroanilina (700 mg, 3.93 mmol) en metanol (10 mL) se le agregó 10 % Pd/C (50 % húmedo, 300 mg) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión del globo) por 5 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el lecho de celite se lavó con metanol (15 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener una mezcla de N’-ciclopropilbenceno-1,2-diamina y N,-propilbenceno-1,2-diamina (400 mg) como un jarabe viscoso pardo. La mezcla se llevó al siguiente paso sin purificación adicional.
W-(2-(Ciclopropilamino)fenil)-6-(difluorometil)piridazin-4-carboxamida y 6-(difluorometil)-W-(2-(propilamino)fenil)piridazin-4-carboxamida
A una solución agitada de N,-ciclopropilbenceno-1,2-diamina y N,-propilbenceno-1,2-diamina (400 mg, mezcla) en acetato de etilo (10 mL) se le agregó ácido 6-(difluorometil)piridazin-4-carboxílico, Int-29 (470 mg, 2.7 mmol) y trietilamina (0.75 mL, 5.4 mmol), seguido por la adición gota a gota de anhídrido propilfosfónico (50 % en EtOAc, 3.44 mL, 5.4 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se basificó con una solución saturada de NaHCO3 hasta pH ~8 y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 40-50 % EtOAc/hexano) para producir una mezcla de N-(2-(ciclopropilamino)fenil)-6-(difluorometil)piridazin-4-carboxamida, 5, y 6-(difluorometil)-N-(2-(propilamino)fenil)piridazin-4-carboxamida, 6 (300 mg, 37 %), como un sólido amarillo tenue. La mezcla se llevó al siguiente paso sin purificación adicional.
LC-MS: m/z 305.0 [M+H]+ a TR 2.63 (pureza 51.82 %) y m/z 306.9 [M+H]+ a TR 2.74 (pureza 41.52 %)
1-Ciclopropil-2-(6-(difluorometil)piridazin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol (Ej. 131) y 2-(6-(difluorometil)piridazin-4-il)-1-propil-1H-benzo[d]imidazol (Ej. 132)
A una solución agitada de una mezcla de N-(2-(ciclopropilamino)fenil)-6-(difluorometil)piridazin-4-carboxamida y 6-(difluorometil)-N-(2-(propilamino)fenil)piridazin-4-carboxamida (300 mg, la mezcla) en etanol (10 mL) se le agregó HCl 6 N (6 mL), gota a gota a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se agitó durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se basificó con una solución saturada de NaHCO3 hasta pH ~8 y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó por HPLC preparativa de fase normal para producir 1-ciclopropil-2-(6-(difluorometil)piridazin-4-il)-1 H-benzo[a(|imidazol (Ej. 131) (60 mg, 0.21 mmol) y 2-(6-(difluorometil)piridazin-4-il)-1-propil-1 H-benzo[adimidazol, (Ej. 132) (40 mg, 0.14 mmol) como sólidos amarillos tenues respectivamente.
Datos analíticos del Ej. 131:
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 10.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82-7.74 (m, 2H), 7.45-7.28 (m, 3H), 4.04-3.99 (m, 1H), 1.24-1.17 (m, 2H), 0.82-0.77 (m, 2H).
LC-MS: m/z 286.9 [M+H]+ a TR 2.52 (pureza 98.41 %)
HPLC: 99.92 %
Datos analíticos del Ej. 132:
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 9.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.43-7.27 (m, 3H), 4.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.81 -1.70 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
LC-MS: m/z 288.9 [M+H]+ a TR 2.61 (pureza 99.03 %)
HPLC: 99.86 %
Ejemplo 133 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de ácido 6-cloropiridazin-4-carboxílico (458 mg, 2.89 mmol) en acetato de etilo (30 mL) se le agregó 4-amino-3-(ciclopropilamino)benzonitrilo, Int-6 (500 mg, 2.89 mmol), trietilamina (0.8 mL, 5.78 mmol) y anhídrido propilfosfónico (50 % en EtOAc, 4.6 mL, 7.22 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se vació en una solución saturada de bicarbonato de sodio (70 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (120 mL), se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 10 % EtOAc/hexano) para producir 6-cloro-W-(4-ciano-2-(ciclopropilamino)fenil)piridazin-4-carboxamida (650 mg, 2.07 mmol, 72 %) como un sólido amarillo tenue.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 10.17 (s, 1H), 9.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 0.82-0.77 (m, 2H), 0.48 0.43 (m, 2H)
LC-MS: m/z 312.1 [M-H]- a TR 2.57 (pureza 80.47 %)
1-Ciclopropil-2-(6-hidroxipiridazin-4-il)-1 H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo
A una solución agitada de 6-cloro-W-(4-ciano-2-(ciclopropilamino)fenil)piridazin-4-carboxamida (1 g, 3.19 mmol) en etanol (15 mL) se le agregó HCl 6 N (22.5 mL) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se basificó a pH ~8 usando una solución saturada de bicarbonato de sodio enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 2-5 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir 1-ciclopropil-2-(6-hidroxipiridazin-4-il)-1H-benzo[a(|imidazol-6-carbonitrilo (500 mg, 1.8 mmol, 56 %) como un sólido pardo.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 5 13.36 (br s, 1H), 8.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 7.67 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.91 -3.84 (m, 1H), 1.26-1.19 (m, 2H), 0.94-0.87 (m, 2H)
LC-MS: m/z 277.9 [M+H]+ a TR 2.10 (pureza 91.16 %)
1-Ciclopropil-2-(6-(difluorometoxi)piridazm-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbomtnlo (Ej. 133)
A una solución agitada de 1-ciclopropil-2-(6-hidroxipiridazin-4-il)-1H-benzo[a(|imidazol-6-carbonitrilo (350 mg, 1.26 mmol) en DMF (3.5 mL) se le agregó 2-cloro-2,2-difluoroacetato de sodio (290 mg, 1.89 mmol) y carbonato de potasio (349 mg, 2.53 mmol) en un tubo sellado, a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. El recipiente sellado y la mezcla de reacción se calentaron a 90 °C y se agitaron durante 32 h. La mezcla de reacción se enfrió, se apagó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 30-40 % EtOAc/hexano) seguido por HPLC preparativa para producir 1-ciclopropil-2-(6-(difluorometoxi)piridazin-4-il)-1 H-benzo[a(]imidazol-6-carbonitrilo, Ej. 133 (5 mg, 0.01 mmol, 1 %) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CDCI<3>): 59.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.98-7.77 (m, 3H), 7.64-7.61 (m, 1H), 3.73 3.68 (m, 1H), 1.45-1.38 (m, 2H), 0.95-0.89 (m, 2H)
LC-MS: m/z 328.2 [M+H]+ a TR 2.33 (pureza 99.76 %)
HPLC: 99.44 %
Ejemplo 134 y Ejemplo 135 (QUE NO SON SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
ft-(2-(Cianometil)feml)-6-(difluorometil)pindazm-4-carboxamida
A una solución agitada de ácido 6-(difluorometil)piridazin-4-carboxílico, Int-29 (1 g, 5.75 mmol) en acetato de etilo (60 mL) se le agregó 2-(2-aminofenil)acetonitrilo (759 mg, 5.75 mmol) y trietilamina (1.6 mL, 11.49 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. A esto se le agregó anhídrido propilfosfónico (50 % en EtOAc, 9.14 mL, 14.37 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se basificó usando una solución saturada de bicarbonato de sodio hasta pH ~8 y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se trituró con n-pentano (2 x 25 mL) y se secó al vacío para producir W-(2-(cianometil)fenil)-6-(difluorometil)piridazin-4-carboxamida (1.4 g, 4.86 mmol, 85 %) como un sólido amarillo.1
1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe): 5 10.77 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.45-7.30 (m, 4H), 4.02 (s, 2H)
LC-MS:m/z288.9 [M+H]+ a TR 2.25 (pureza 98.33 %)
2-(6-(D¡fluoromet¡l)p¡r¡daz¡n-4-¡l)-1H-¡ndol-3-carbonitr¡lo
A una solución agitada de W-(2-(cianometil)fenil)-6-(difluorometil)piridazin-4-carboxamida (1 g, 3.47 mmol) en DMF (20 mL) se le agregó hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 139 mg, 3.47 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con agua helada (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 20 % EtOAc/hexano) para producir 2-(6-(difluorometil)piridazin-4-il)-1 H-indol-3-carbonitrilo (80 mg, 0.3 mmol, 8 %) como un sólido amarillo.
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe): 5 13.21 (brs, 1H), 9.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50-7.32 (m, 3H)
LC-MS: m/z 270.9 [M+H]+ a TR 2.71 (pureza 90.28 %)
1- C¡cloprop¡l-2-(6-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡daz¡n-4-¡l)-1H-¡ndol-3-carbon¡tr¡lo (Ej. 134)
A una solución agitada de 2-(6-(difluorometil)piridazin-4-il)-1 H-indol-3-carbonitrilo (100 mg, 0.37 mmol) y 1,2-dicloroetano (15 mL) en un tubo sellado se le agregó ácido ciclopropilborónico (64 mg, 0.74 mmol) y carbonato de sodio (78 mg, 0.74 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La mezcla se purgó con argón por 5 min. En un tubo sellado separado se disolvió acetato de cobre(II) (67 mg, 0.37 mmol) y 2,2'-bipiridina (58 mg, 0.37 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 mL) a temperatura ambiente, bajo una atmósfera inerte, y se purgó con argón por 5 min. El recipiente sellado y la mezcla de reacción se calentaron a 80 °C y se agitaron durante 3 min. La solución de color azul resultante se agregó al ácido borónico premezclado anterior y la mezcla resultante se purgó con argón por 5 min. El recipiente se selló y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 4 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se acidificó usando una solución de HCl 1 N (25 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 15-20 % EtOAc/hexano) para producir 1-ciclopropil-2-(6-(difluorometil)piridazin-4-il)-1H-indol-3-carbonitrilo, Ej. 134 (11 mg, 0.03 mmol, 9 %) como un sólido amarillo claro.
1H NMR (400 MHz, CDChj): 59.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.21 -6.91 (m, 1H), 3.67-3.59 (m, 1H), 1.25-1.17 (m, 2H), 0.75-0.68 (m, 2H)
LC-MS: m/z 310.9 [M+H]+ a TR 3.08 (pureza 98.05 %)
HPLC: 97.84 %
2- (6-(D¡fluoromet¡l)p¡r¡daz¡n-4-¡l)-1-met¡l-1H-¡ndol-3-carbon¡tr¡lo (Ej. 135)
A una solución agitada de 2-(6-(difluorometil)piridazin-4-il)-1 H-indol-3-carbonitrilo (35 mg, 0.13 mmol) en DMF (0.8 mL) se le agregó hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 6 mg, 0.15 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera inerte, y la mezcla se agitó durante 5 min. Se agregó yodometano (0.01 mL, 0.15 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se apagó con agua helada (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 20 % EtOAc/hexano) para producir 2-(6-(difluorometil)piridazin-4-il)-1-metil-1H-indol-3-carbonitrilo, Ej. 135 (10 mg, 0.03 mmol, 28 %) como un sólido amarillo claro.
1H NMR (400 MHz, CDCh): 5 9.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.53 7.50 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.23-6.92 (m, 1H), 3.88 (s, 3H)
LC-MS: m/z 284.9 [M+H]+ a TR 2.81 (pureza 98.36 %)
HPLC: 99.44 %
Ejemplo 136 (QUE NO ES SEGÚN LA INVENCIÓN)
Esquema:
A una solución agitada de 2-(6-cloropiridazin-4-il)-1 -ciclopropil-1 H-benzo[a(|imidazol-6-carbonitrilo, Ej.34 (750 mg, 2.54 mmol) en tolueno (7.5 mL) se le agregó tributil(1-etoxivinil)estanano (0.86 mL, 2.54 mmol) y Pd(PPh3)4 (294 mg, 0.25 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se purgó con argón por 5 min, se calentó a temperatura de reflujo y se agitó durante 16 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se lavó con EtOAc (20 mL). El filtrado se lavó con agua (20 mL), se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 50-60 % EtOAc/hexano) para producir 1-ciclopropil-2-(6-(1-etoxivinil)piridazin-4-il)-1 H-benzo[a(|imidazol-6-carbonitrilo (425 mg, 1.28 mmol, 50 %) como un sólido amarillo tenue.
LC-MS: m/z 331.9 [M+H]+ a TR 2.80 (pureza 56.84 %)
2-(6-Acetilpindazm-4-il)-1-ciclopropil-1H-benzo[d]im idazol-6-carbomtrilo
A una solución agitada de 1-ciclopropil-2-(6-(1-etoxivinil)piridazin-4-il)-1H-benzo[a(|imidazol-6-carbonitrilo (425 mg, 1.28 mmol) en acetona (2.2 mL) se le agregó HCl 2.5 N (0.44 mL) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte, y la mezcla se agitó durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), el material volátil se removió a presión reducida. El residuo se diluyó con CH<2>Cl<2>(50 mL) y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (30 mL) y agua (30 mL). La fase orgánica se separó, se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El material crudo se trituró con n-pentano (2 x 10 mL) para producir 2-(6-acetilpiridazin-4-il)-1-ciclopropil-1H-benzo[a(]imidazol-6-carbonitrilo (380 mg, 1.25 mmol, 97 %) como un sólido blanquecino.
LC-MS: m/z 304.0 [M+H]+ a TR 2.35 (pureza 53.18 %).
1-Ciclopropil-2-(6-(1-hidroxietil)piridazin-4-il)-1H-benzo[d]im idazol-6-carbonitrilo
A una solución agitada de 2-(6-acetilpiridazin-4-il)-1-ciclopropil-1H-benzo[a(|imidazol-6-carbonitrilo (380 mg, 1.25 mmol) en metanol (4 mL) se le agregó borohidruro de sodio (48 mg, 1.25 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera inerte, y la mezcla se agitó durante 1 h. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), el material volátil se removió a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 4-5 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir 1-ciclopropil-2-(6-(1-hidroxietil)piridazin-4-il)-1 H-benzo[a(|imidazol-6-carbonitrilo (300 mg, 0.98 mmol, 78 %) como un sólido blanquecino.
LC-MS: m/z 305.9 [M+H|+ a TR 1.92 (pureza 56.55 %)
1-Ciclopropil-2-(6-(1-fluoroetil)piridazin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo (Ej. 136)
A una solución agitada de 1-ciclopropil-2-(6-(1-hidroxietil)piridazin-4-il)-1H-benzo[a(|imidazol-6-carbonitrilo (300 mg, 0.98 mmol) en CH<2>Cl<2>(3 mL) se le agregó trifluoruro de dietilaminoazufre (0.19 mL, 1.47 mmol) a 0 °C bajo una atmósfera inerte, y la reacción se agitó durante 30 min. Después del consumo del material inicial (mediante TLC), la mezcla de reacción se neutralizó usando una solución saturada de carbonato de sodio y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 5 % MeOH/CH<2>Cl<2>) para producir el compuesto deseado (35 mg). Este material se combinó con otro lote (10 mg) y se purificó por HPLC preparativa para producir 1-ciclopropil-2-(6-(1-fluoroetil)piridazin-4-il)-1H-benzo[a(|imidazol-6-carbonitrilo, Ej. 136 (21 mg, 0.07 mmol, 6 % para dos lotes) como un sólido blanquecino.
1H NMR (400 MHz, CD<3>OD): 59.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.19-6.01 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 3H), 1.37-1.28 (m, 2H), 0.93-0.86 (m, 2H)
LC-MS: m/z 308.0 [M+H]+ a TR 2.55 (pureza 99.50 %)
HPLC: 99.43 %
Ejemplo 137: Actividad de la metaloenzima
A. Se prepararon células V79-4 que expresan andrenodoxina y andrenodoxina reductasa recombinantes con CYP11B2 o CYP11B1 humana recombinante de acuerdo con los métodos previamente descritos (LaSala et al, 2009, Anal Bioch 394:56-61). Se preparó una fracción microsomal enriquecida en enzima a partir de los lisados celulares, y subsecuentemente se usó como la fuente de enzima para determinar las IC<50>del inhibidor. Los valores de Km del sustrato se determinaron experimentalmente para 11 -desoxicorticosterona (sustrato de CYP11B2) y 11 -desoxicortisol (sustrato de CYP11B1). En los ensayos de enzima para cribado de inhibidor se usaron los microsomas enriquecidos en CYP11B2 y CYP11B1 y se corrieron a la Km de los sustratos respectivos. Los productos de las reacciones enzimáticas, aldosterona para CYP11B2 o cortisol para CYP11B1, se midieron por LC-MS. Los ensayos de corrieron en condiciones de menos de 20 % de recambio de sustrato. Las IC<50>de inhibidor se generaron determinando la formación de producto en ausencia o presencia del inhibidor a varias concentraciones. En ausencia del compuesto de prueba, el producto formado (Pt) en cada conjunto de datos se definió como 100 % de actividad. En ausencia de la enzima, el producto formado (Pb) en cada conjunto de datos se definió como 0 % de actividad. El porcentaje de actividad en presencia de cada inhibidor se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación: % actividad = (P-Pb)/(Pt-Pb), donde P = el producto formado en presencia del inhibidor. El valor de IC<50>se definió como la concentración de inhibidor que causa una disminución del 50 % de la actividad con respecto a la reacción de control sin inhibidor.
Tabla 2. Resultados: Actividad de CYP11B2
f Véase la tabla 1 para los métodos de HPLC y LCMS
g intervalos de IC<50>: > 10 pM; + 1-10 pM; ++ 0.1-1 pM; +++ 0.001-0.1 pM
* Ejemplos de referencia
Los resultados de la tabla 2 muestran que los compuestos de fórmula I tienen potente actividad contra CYP11B2, y muchos compuestos de fórmula I tienen una selectividad significativa para inhibir CYP11B2 sobre CYP11B1.
También se prepararon ejemplos de comparación. Las tablas 3 y 4 muestran que el reemplazo de la piridazina de los compuestos de fórmula I con una piridina resulta en compuestos (por ejemplo, los ejemplos 137 a 140) que muestran mayor inhibición de CYP11B1 (un aumento de 7-54 veces) para cada una de estas comparaciones. Estos cambios estructurales también resultan en compuestos que son menos selectivos para CYP11B2 sobre CYP11B1. Estas dos características son indeseables en un inhibidor de CYP11B2 porque, como se describe arriba, la actividad de CYP11B1 es integral a la producción de cortisol. Además, los ejemplos 14 y 42 muestran menor inhibición de CYP1A2 y CYP19 en comparación con sus ejemplos comparativos respectivos. Los ejemplos 42 y 19 también mostraron una estabilidad metabólica mucho mayor que sus contrapartes de piridina, ejemplos 139 y 140, al exponerse a microsomas hepáticos de mono cynomolgus y rata. Similarmente, la tabla 5 muestra que los inhibidores conocidos de CYP11B2, como los ejemplos 141-143, también tienen actividad indeseable contra CYP11B1, limitando su eficacia como agentes terapéuticos. Sin embargo, los ejemplos 31 y 52 análogos son inhibidores de CYP11B1 mucho menos potentes. Los ejemplos 31 y 52 también poseen una estabilidad metabólica mayor que el ejemplo 141. Tomados en su conjunto, estos resultados demuestran que los compuestos de piridazina de la fórmula I son potencialmente de una utilidad terapéutica en seres humanos mayor que los compuestos conocidos, debido en parte a su menor inhibición de CYP11B1, mayor selectividad para la inhibición de CYP11B2 sobre otras metaloenzimas relacionadas, y su estabilidad metabólica.
Tabla 3. Resultados de la comparación
a pKa (del átomo N2 de piridazina o N de piridina, LogP (Método Chemaxon), y área de superficie polar total (tPSA) calculada con MarvinSketch 15.5.4.0
b Selectividad = IC<50>CYP11B<1>/IC<50>CYP11B2
c Porcentaje de compuesto remanente a los 65 min en los microsomas hepáticos de rata o mono cynomolgus d ACS Med. Chem. Lett. 2015, 6, 573.
e WO 2012/012478
* Ejemplos de referencia
Tabla 4. Resultados de la comparación
a pKa (del átomo N2 de piridazina o N de piridina, LogP (Método Chemaxon), y área de superficie polar total (tPSA) calculada con MarvinSketch 15.5.4.0
b Selectividad = IC<50>CYP11B<1>/IC<50>CYP11B2
c Porcentaje de compuesto remanente a los 65 min en los microsomas hepáticos de rata o mono cynomolgus * Ejemplos de referencia
Tabla 5. Resultados de la comparación
a pKa (del átomo N2 de piridazina o N de piridina) calculado con MarvinSketch 15.5.4.0
b Selectividad = IC<50>CYP11B<1>/IC<50>CYP11B2
c Porcentaje de compuesto remanente a los 65 min en los microsomas hepáticos de rata o mono cynomolgus d J. Med. Chem. 2015, 58, 9382.
e ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 1203.
* Ejemplos de referencia

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto seleccionado entre:
  2. 2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  3. 3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, para uso en el tratamiento de la hipertensión en un paciente.
  4. 4. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 3, donde la hipertensión es hipertensión resistente.
  5. 5. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, para uso en el tratamiento de cáncer, enfermedad cardiovascular, enfermedad inflamatoria, enfermedad infecciosa, enfermedad metabólica, enfermedad oftalmológica, enfermedad del sistema nervioso central (SNC), enfermedad urológica, enfermedad gastrointestinal, hipertensión, hipertensión resistente, morbilidades asociadas con hiperaldosteronismo primario o secundario e hiperplasia adrenal, hipertensión arterial pulmonar, insuficiencia cardiaca, disfunción diastólica, disfunción diastólica ventricular izquierda, insuficiencia cardiaca diastólica, disfunción sistólica, insuficiencia cardiaca sistólica, hipopotasemia, insuficiencia renal, insuficiencia renal crónica, restenosis, nefropatía, postinfarto del miocardio, enfermedad cardiaca coronaria, fibrosis, enfermedades caracterizadas por aumento de la formación de colágeno, fibrosis y remodelación de matriz subsecuente a hipertensión, fibrosis y remodelación de matriz subsecuente a disfunción endotelial, enfermedades cardiovasculares como aterosclerosis, fibrilación auricular, disfunción renal, enfermedades hepáticas, esteatohepatitis no alcohólica, enfermedades vasculares, retinopatía, neuropatía, insulinopatía, disfunción endotelial, fibrosis del miocardio, fibrosis vascular, lesiones necróticas miocárdicas, daño vascular, infarto de miocardio, hipertrofia ventricular izquierda, hipertrofia de pared vascular, engrosamiento endotelial, necrosis fibrinoide de las arterias, enfermedades renales, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, glomerulonefritis, síndrome nefrítico, enfermedad renal poliquística, diabetes mellitus, síndrome metabólico, resistencia a la insulina, apnea del sueño, apnea obstructiva del sueño, distrofia muscular, cirrosis hepática, enfermedad de hígado graso no alcohólico, trastornos renales, trastornos renales diabéticos o apoplejía.
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