ES2964997T3 - Proceso para la preparación de midostaurina con alta pureza - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
Abstract
Un proceso para la preparación de midostaurina con alta pureza, particularmente un proceso para la preparación de midostaurina con un contenido de impurezas de oxidación inferior al 0,1% que comprende el tratamiento de midostaurina o estaurosporina cruda con ácidos orgánicos o inorgánicos fuertes en un disolvente inmiscible con agua y Se describe opcionalmente también con silanos reductores. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de midostaurina con alta pureza
La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de midostaurina con alta pureza, particularmente a un proceso para la preparación de midostaurina con un contenido de impurezas de oxidación inferior al 0,1 %. Antecedentes de la invención
La midostaurina es un fármaco antitumoral autorizado por la FDA y la EMA en 2017 para el tratamiento de adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) y para el tratamiento de adultos con mastocitosis sistémica agresiva, mastocitosis sistémica asociada a una neoplasia hematológica y leucemia de mastocitos.
El ingrediente activo midostaurina (INN), también conocido como N-benzoil estaurosporina o PKC-412, tiene la siguiente fórmula I
y está en el mercado con el nombre de Rydapt® como una preparación farmacéutica en forma de cápsulas para la administración oral.
Aunque se ha autorizado recientemente como fármaco antitumoral, la midostaurina es un compuesto conocido desde hace algunas décadas y se prepara mediante la semisíntesis a partir de la estaurosporina, un alcaloide producido por fermentación en la bacteriaStreptomyces staurosporeus,a través de una reacción de benzoilación (ver, por ejemplo, los documentos US5093330 y JP5247055) como se representa en el esquema 1.
Si bien existe una amplia bibliografía sobre la midostaurina y su uso como fármaco antitumoral, la bibliografía relacionada con estrategias de síntesis, formas sólidas e impurezas, así como también la información relacionada con las impurezas de la estaurosporina, es bastante limitada.
En el documento WO2006048296, que describe la forma cristalina II de la midostaurina, se informa que dicha forma cristalina se sintetiza a partir de la estaurosporina previamente purificada mediante tratamiento con ácido metanosulfónico en un solvente alcohólico. En el documento WO2006048296 no se mencionan impurezas de oxidación y, por lo tanto, este problema no se aborda ni se soluciona. Además, el uso de ácido metanosulfónico en presencia de un alcohol resulta en problemas adicionales de impurezas debido a la formación de ésteres metanosulfónicos tóxicos.
Los documentos WO2011064355 y WO2018165071 describen varias formas cristalinas de midostaurina (forma III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI) obtenidas mediante el uso de CO<2>comprimido o diferentes solventes de cristalización.
Además, existen varios estudios en la bibliografía relacionados con la identificación y el estudio farmacocinético de los metabolitos primarios de midostaurina. Los artículos Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1994, 4(3), 399 404 y Clinical Pharmacokinetics, 2008, 47(12), 807-816 describen dos diastereómeros de la 3-hidroximidostaurina (III) y (IV), una forma oxidada de la midostaurina en la isoindolina metileno, entre dichos metabolitos. En Biochemistry, 2018, 57(38), 5576-5590, se ha asignado por primera vez la configuración absoluta de dichos dos metabolitos (III) y (IV).
En cuanto a los derivados de estaurosporina oxidados análogos, el documento EP 0575955 describe un proceso para la síntesis de la 3-hidroxistaurosporina, como una mezcla de dos diastereómeros 3-R y 3-S de fórmula (V) y (VI).
El solicitante observó que los derivados de estaurosporina (V) y (VI) ya se forman durante la etapa de fermentación y que, en el proceso subsecuente de obtención de midostaurina, se transforman en los derivados benzoilados correspondientes (III) y (IV), con un aumento simultáneo.
No hay referencias en el estado de la técnica relacionadas con la formación y la estructura de las impurezas del proceso en la fabricación de la midostaurina y la estaurosporina. Aunque los derivados oxidados 3-hidroximidostaurina (III) y (IV) y 3-hidroxistaurosporina (V) y (VI) son compuestos conocidos, el estado de la técnica no reconoce dichos metabolitos como impurezas del proceso y mucho menos describe ningún método para limitarlos.
El solicitante también observó que los métodos de inactivación de la reacción de benzoilación descritos en la bibliografía (por ejemplo, mediante el uso de agua o una solución de bicarbonato) resultan en un aumento significativo (incluso algunos puntos decimales) de las impurezas de oxidación de la midostaurina.
Además, ningún proceso de cristalización de la midostaurina conocido permite eliminar de manera efectiva o al menos disminuir dichas impurezas por debajo del límite del 0,1 %, a menos que se lleven a cabo varias cristalizaciones, con las altas pérdidas resultantes en cuanto a rendimientos y en la eficiencia del proceso de fabricación.
Además, las pruebas de estabilidad a largo plazo de la midostaurina en el aire y en condiciones de estrés mostraron un aumento significativo de las impurezas de oxidación. Esto requiere la obtención de midostaurina purificada con el menor contenido posible de dichas impurezas, con el fin de minimizar el riesgo de que superen el límite de 0,1 % en el tiempo. Entonces, existe un problema de pureza y estabilidad para la midostaurina debido a la formación y presencia de impurezas de oxidación. Este problema resulta en la necesidad de encontrar un método eficiente y aplicable industrialmente para disminuir las impurezas de oxidación, así como también un procedimiento de inactivación para la reacción de benzoilación que limite su formación durante la transformación de la estaurosporina en midostaurina.
Descripción de la invención
El solicitante ha encontrado ahora que el contenido de impurezas de oxidación (III) y (IV) en la midostaurina o el contenido de impurezas de oxidación (V) y (VI) en la estaurosporina se puede disminuir y, de esta manera, obtener la midostaurina purificada con un contenido de impurezas de 3-hidroximidostaurina (III) y (IV) inferior al 0,1 %.
Tal disminución del contenido de las impurezas de oxidación se consigue al tratar dichas impurezas con el ácido fuerte, ácido trifluoroacético (TFA), en un solvente inmiscible en agua y opcionalmente también con silanos reductores.
El solicitante también ha encontrado un método de inactivación de la reacción de benzoilación que usa una solución acuosa que tiene un pH ligeramente ácido, lo que permite limitar la formación y/o el aumento de las impurezas de oxidación (III) y (IV) durante el proceso de transformación de la estaurosporina en midostaurina.
Por lo tanto, un primer objeto de la presente invención es un proceso para la preparación de midostaurina con alta pureza, es decir, con un contenido de impurezas de 3-hidroximidostaurina (III) y (IV) inferior al 0,1 %, que comprende el tratamiento de la midostaurina cruda con un silano reductor en presencia del ácido fuerte TFA en un solvente inmiscible en agua. Un objeto adicional de la presente invención es un proceso para la preparación de midostaurina con alta pureza, es decir, con un contenido de impurezas de 3-hidroximidostaurina (III) y (IV) inferior al 0,1 %, que comprende el tratamiento de la estaurosporina cruda con el ácido fuerte TFA en un solvente inmiscible en agua, opcionalmente con la adición concomitante de un silano reductor.
La estaurosporina purificada resultante se puede transformar en midostaurina mediante benzoilación.
En una modalidad preferida del proceso para la preparación de la midostaurina con alta pureza de la presente invención, la reacción de benzoilación se inactiva mediante el tratamiento con una solución acuosa que tiene un pH ligeramente ácido.
Por lo tanto, un objeto adicional de la presente invención es un proceso para la preparación de midostaurina con alta pureza, es decir, con un contenido de impurezas de 3-hidroximidostaurina (III) y (IV) inferior al 0,1 %, que comprende la reacción de benzoilación de la estaurosporina para formar midostaurina caracterizada porque la reacción de benzoilación se inactiva con una solución acuosa que tiene un pH ligeramente ácido.
En el presente contexto, a menos que se indique de otra forma, el término estaurosporina cruda significa una composición sólida que contiene >98 % de estaurosporina y >0,1 % de 3-hidroxistaurosporina; el término estaurosporina purificada significa una composición sólida que contiene >99 % de estaurosporina y <0,1 % de 3-hidroxistaurosporina; el término midostaurina cruda significa una composición sólida que contiene >98 % de midostaurina y >0,1 % de 3-hidroximidostaurina; el término midostaurina purificada significa una composición sólida que contiene >99 % de midostaurina y <0,1 % de 3-hidroximidostaurina.
Descripción detallada de la invención
En una modalidad de la presente invención, la midostaurina purificada que tiene un contenido de impurezas de 3-hidroximidostaurina (III) y (IV) inferior al 0,1 % se obtiene a partir de la midostaurina cruda, que, a su vez, se puede obtener directamente a partir de la estaurosporina cruda mediante cualquiera de los procesos descritos en la bibliografía.
La midostaurina purificada se puede obtener a partir de la midostaurina cruda al llevar a cabo las siguientes etapas: a) formar una mezcla de midostaurina cruda y un primer solvente inmiscible en agua,
b) añadir un silano reductor y el ácido fuerte TFA,
c) añadir subsecuentemente una base y un segundo solvente,
d) separar la fase orgánica y aislar la midostaurina purificada.
La mezcla de la etapa a) puede ser una solución o una suspensión.
El primer solvente es un solvente polar aprótico inmiscible en agua. Ejemplos de solventes polares apróticos inmiscibles en agua son el diclorometano (DCM), el dicloroetano (DCE), el metiltetrahidrofurano (Me-THF), la metiletilcetona (MEK), preferentemente el DCM. Ejemplos de silanos reductores son el trietilsilano, el trifenilsilano, el difenilsilano, preferentemente el trietilsilano.
La base puede ser una base orgánica o inorgánica tal como, por ejemplo, el hidróxido de sodio (NaOH), el bicarbonato de sodio (NaHCOs), la trietilamina (TEA), la diisopropilamina (DIPEA), preferentemente el bicarbonato de sodio (NaHCOs).
El segundo solvente puede ser agua o una mezcla de alcohol/agua, preferentemente agua.
Con mayor preferencia se usa una solución acuosa de bicarbonato de sodio.
Después de la separación de la fase orgánica, el aislamiento de la midostaurina purificada resultante se puede llevar a cabo mediante técnicas convencionales, preferentemente al cambiar el solvente a 2-metiltetrahidrofurano (2-MeTHF), disolver mediante calentamiento, cristalizar mediante enfriamiento y filtrar subsecuentemente.
El solicitante observó que la midostaurina sólida obtenida mediante cristalización en 2-MeTHF, independientemente de la curva de enfriamiento usada, contiene del 5 al 10 % en peso de solvente residual. También después del secado al vacío a 80 °C, después de 3 días, el contenido de 2-MeTHF se mantiene superior al 2 %.
Dentro del alcance del proceso para la preparación de la midostaurina con alta pureza de la presente invención, el solicitante encontró un método para disminuir el contenido, por debajo de 50 ppm, de solventes orgánicos residuales en la midostaurina purificada.
En una modalidad preferida de la presente invención, el proceso para obtener midostaurina purificada comprende el aislamiento de la midostaurina purificada mediante cristalización en 2-MeTHF y comprende además:
e) disolver la midostaurina cristalizada en un solvente polar miscible en agua,
f) añadir agua
g) aislar la midostaurina purificada como un sólido amorfo, con un contenido de solventes orgánicos residuales < 50 ppm, mediante filtración y secado.
El solvente polar miscible en agua se selecciona preferentemente entre etanol, DMSO y DMF.
En otra modalidad de la presente invención, la midostaurina purificada también se puede obtener a partir de la estaurosporina purificada.
La estaurosporina purificada se puede obtener a partir de la estaurosporina cruda al llevar a cabo las siguientes etapas:
a) formar una mezcla de estaurosporina cruda y un primer solvente inmiscible en agua,
b) añadir un silano reductor y el ácido fuerte TFA,
c) añadir subsecuentemente una base y un segundo solvente,
d) separar la fase orgánica y aislar la estaurosporina purificada.
La mezcla de la etapa a) puede ser una solución o una suspensión.
El primer solvente es un solvente polar aprótico inmiscible en agua. Ejemplos de solventes polares apróticos inmiscibles en agua son el diclorometano (DCM), el dicloroetano (DCE), el metiltetrahidrofurano (Me-THF), la metiletilcetona (MEK), preferentemente el DCM. Ejemplos de silanos reductores son el trietilsilano, el trifenilsilano, el difenilsilano, preferentemente el trietilsilano.
La base puede ser una base orgánica o inorgánica tal como, por ejemplo, el hidróxido de sodio (NaOH), el bicarbonato de sodio (NaHCOa), la trietilamina (TEA), la diisopropilamina (DIPEA), preferentemente el bicarbonato de sodio (NaHCOa).
Preferentemente se usa una solución acuosa de bicarbonato de sodio.
El segundo solvente puede ser agua o una mezcla de alcohol/agua, preferentemente metanol/agua.
El aislamiento de la estaurosporina purificada se puede llevar a cabo al concentrar la fase orgánica y filtrar la suspensión sólida resultante o al cambiar el solvente a 2-MeTHF, disolver mediante calentamiento, cristalizar mediante enfriamiento y filtrar subsecuentemente. Alternativamente, la preparación de la estaurosporina purificada también se puede llevar a cabo mediante el uso del ácido fuerte TFA solo, en la etapa b), es decir, sin añadir un silano reductor. Al contrario del procedimiento que usa un silano reductor, en donde se produce la reducciónin situde 3-hidroxistaurosporina a estaurosporina, en el procedimiento sin silanos, se produce la derivatización de 3-hidroxistaurosporina y el consumo simultáneo de 1 molécula de estaurosporina por cada molécula de 3-hidroxistaurosporina derivatizada. Los derivados formados con la estaurosporina cruda durante la reacción con el ácido fuerte<t>F<a>resultaron fácilmente eliminables mediante cristalización en 2-MeTHF.
En una modalidad preferida de la presente invención, la midostaurina purificada se obtiene mediante una reacción de benzoilación a partir de la estaurosporina purificada, mientras se mantiene sin cambios el contenido de impurezas de oxidación (< 0,1 %), mediante el uso de una solución acuosa con un pH ligeramente ácido durante la etapa de inactivación de la reacción de benzoilación.
En detalle, el proceso para la preparación de la midostaurina purificada comprende las siguientes etapas:
i) formar una mezcla de estaurosporina purificada y DMF,
ii) añadir DIPEA y cloruro de benzoilo
iii) añadir subsecuentemente una solución acuosa que tiene un pH ligeramente ácido,
iv) filtrar el sólido y aislar la midostaurina purificada.
La mezcla de la etapa i) puede ser una solución o una suspensión.
La solución acuosa que tiene un pH ligeramente ácido es preferentemente una solución acuosa de cloruro de amonio.
El aislamiento de la midostaurina purificada se puede llevar a cabo al añadir 2-MeTHF, disolver mediante calentamiento, cristalizar mediante enfriamiento y filtrar subsecuentemente.
Con el fin de ilustrar mejor la presente invención, sin limitarla, se brindan ahora los ejemplos representados de ahora en adelante.
Ejemplos
Ejemplo 1
Método para obtener midostaurina B1 cruda a partir de estaurosporina A1 cruda (no es parte de la invención)
Se cargó un reactor con estaurosporina A1 cruda (1 mol) y DMF (7 l). La solución se enfrió hasta 0 °C y subsecuentemente se añadió DIPEA (1,5 mol). Se añadió cloruro de benzoilo (1,2 mol) mientras se mantenía la temperatura dentro del intervalo de 0-5 °C. Después de 30 minutos desde el final de la adición, se añadió una solución acuosa de cloruro de amonio al 1 % (15 l) mientras se mantenía la temperatura dentro del intervalo de 0-5 °C. Después de 1 hora desde el final de la adición, se filtró la suspensión y se lavó el panel con abundante agua. El sólido se secó durante 6 horas a 40 °C, y se obtuvo la midostaurina B1 cruda con un rendimiento del 95 %.
Ejemplo 2
Método para obtener midostaurina B2 purificada a partir de la midostaurina B1 cruda - reducción de 3-hidroximidostaurina a midostaurina con trietilsilano
Se cargó un reactor con midostaurina B1 cruda (1 mol) y DCM (10 l). La solución se enfrió hasta 0 °C y subsecuentemente se añadió TES (1 mol) y TFA (0,50 l) en este orden, mientras se mantenía la temperatura dentro del intervalo de 0-5 °C. Al final de las adiciones la solución se llevó hasta 20 °C. Después de 3 horas, a la solución se le añadió una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 5 % (20 l). Al final del desprendimiento de gas, se separaron las dos fases resultantes y la fase acuosa se lavó dos veces con DCM (10 l). Las fases orgánicas recolectadas se concentraron a presión atmosférica, se les añadió 2-MeTHF (30 l) y se llevaron a cabo dos cambios de solvente a presión atmosférica. La solución se aclaró mediante filtración a 75 °C y el panel se lavó con 2-MeTHF. El filtrado se transfirió a otro reactor y se enfrió a 0 °C en 8 horas. Después de 2 horas adicionales a 0 °C, se filtró la suspensión y se lavó el panel dos veces con 2-MeTHF. El sólido se secó durante 12 horas a 80 °C y subsecuentemente se transfirió a otro reactor. Se añadió etanol (7 l) y la mezcla se calentó a 75 °C hasta su completa disolución. Se añadió agua (30 l) con un enfriamiento simultáneo a 20 °C. La suspensión resultante se filtró y el panel se lavó con abundante agua. El sólido se secó durante 12 horas a 80 °C, y se obtuvo la midostaurina B2 purificada con un rendimiento del 85 %.
Ejemplo 3
Método para obtener estaurosporina A2 purificada a partir de la estaurosporina A1 cruda - reducción de la 3-hidroxistaurosporina a estaurosporina con trietilsilano
Se cargó un reactor con estaurosporina A1 cruda (1 mol) y DCM (10 l). La solución se enfrió hasta 0 °C y subsecuentemente se añadió TES (1 mol) y TFA (0,50 l) en este orden, mientras se mantenía la temperatura dentro del intervalo de 0-5 °C. Después de 1 hora desde el final de las adiciones, a la solución se le añadió MeOH (10 l) y, subsecuentemente, una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 5 % (20 l). Al final del desprendimiento de gas, se separaron las dos fases resultantes y la fase acuosa se lavó dos veces con DCM (10 l). Las fases orgánicas recolectadas se concentraron a presión atmosférica, se les añadió 2-MeTHF (50 l) y se llevaron a cabo dos cambios de solvente a presión atmosférica. La solución caliente se aclaró mediante filtración a 75 °C y el panel se lavó con 2-MeTHF. El filtrado se transfirió a otro reactor y se enfrió a 0 °C en 8 horas. Después de 2 horas adicionales a 0 °C, se filtró la suspensión y se lavó el panel dos veces con 2-MeTHF. El sólido se secó durante 12 horas a 80 °C, y se obtuvo estaurosporina A2 purificada con un rendimiento del 80 %.
Ejemplo 4
Método para obtener estaurosporina A2 purificada a partir de la estaurosporina A1 cruda - derivatización de la 3-hidroxistaurosporina con ácido trifluoroacético y purificación mediante cristalización.
Se cargó un reactor con estaurosporina A1 cruda (1 mol) y DCM (10 l). La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió TFA (0,50 l), mientras se mantenía la temperatura dentro del intervalo de 0-5 °C. Después de 1 hora desde el final de la adición, a la solución se le añadió MeOH (10 l) y, subsecuentemente, una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 5 % (20 l). Al final del desprendimiento de gas, se separaron las dos fases resultantes y la fase acuosa se lavó dos veces con DCM (10 l). Las fases orgánicas recolectadas se concentraron a presión atmosférica, se les añadió 2-MeTHF (50 l) y se llevaron a cabo dos cambios de solvente a presión atmosférica. La solución caliente se aclaró mediante filtración a 75 °C y el panel se lavó con 2-MeTHF. El filtrado se transfirió a otro reactor y se enfrió a 0 °C en 8 horas. Después de 2 horas adicionales a 0 °C, se filtró la suspensión y se lavó el panel dos veces con 2-MeTHF. El sólido se secó durante 12 horas a 80 °C, y se obtuvo estaurosporina A2 purificada con un rendimiento del 80 %.
Ejemplo 5
Método para obtener midostaurina B2 purificada a partir de la estaurosporina A2 purificada.
i. BzCi/DIPEA
ii. NH4CI/H20
Ni. Cristalización en MeTHF
jiv. Cristalización
en EtOH/H20
Se cargó un reactor con estaurosporina A2 purificada (1 mol) y DMF (7 l). La solución se enfrió hasta 0 °C y subsecuentemente se añadió DIPEA (1,5 mol). Se añadió cloruro de benzoilo (1,2 mol) mientras se mantenía la temperatura dentro del intervalo de 0-5 °C. Después de 30 minutos desde el final de la adición, se añadió una solución acuosa de cloruro de amonio al 1 % (15 l) mientras se mantenía la temperatura dentro del intervalo de 0-5 °C. Después de 1 hora desde el final de la adición, se filtró la suspensión y se lavó el panel con abundante agua. El sólido se secó durante 6 horas a 40 °C y subsecuentemente se transfirió a otro reactor. Se añadió 2-MeTHF (30 l) y la suspensión se calentó a reflujo hasta su completa disolución. La solución se aclaró mediante filtración a 75 °C y el panel se lavó con 2-MeTHF. El filtrado se transfirió a otro reactor y se enfrió a 0 °C en 8 horas. Después de 2 horas adicionales a 0 °C, se filtró la suspensión y se lavó el panel dos veces con 2-MeTHF. El sólido se secó durante 12 horas a 80 °C y subsecuentemente se transfirió a otro reactor. Se añadió etanol (7 l) y la mezcla se calentó a 75 °C hasta su completa disolución. Se añadió agua (30 l) con un enfriamiento simultáneo a 20 °C. La suspensión resultante se filtró y el panel se lavó con abundante agua. El sólido se secó durante 12 horas a 80 °C, y se obtuvo la midostaurina B2 purificada con un rendimiento del 85 %.
Claims (10)
1. Un proceso para la preparación de midostaurina con alta pureza, es decir, con un contenido de impurezas de 3-hidroximidostaurina
X Y
(III) 3-R-hidroximidostaurina OH H
(IV) 3-S-hidroximidostaurina H OH
inferior al 0,1 %, que comprende el tratamiento de la midostaurina cruda o estaurosporina cruda con ácido trifluoroacético en un solvente inmiscible en agua y, opcionalmente, también con silanos reductores.
2. El proceso para la preparación de midostaurina de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende el tratamiento de la midostaurina cruda con un silano reductor en presencia de ácido trifluoroacético.
3. El proceso para la preparación de la midostaurina de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende el tratamiento de la estaurosporina cruda con ácido trifluoroacético, opcionalmente con la adición concomitante de un silano reductor.
4. El proceso para la preparación de la midostaurina de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3, en donde el solvente inmiscible en agua es un solvente polar aprótico inmiscible en agua.
5. El proceso para la preparación de la midostaurina de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el solvente inmiscible en agua es el diclorometano, el dicloroetano, el metiltetrahidrofurano o la metiletilcetona, preferentemente el diclorometano.
6. El proceso para la preparación de la midostaurina de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3, en donde el silano reductor es el trietilsilano.
7. El proceso para la preparación de la midostaurina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además la reacción de benzoilación de la estaurosporina a midostaurina, caracterizada porque la reacción de benzoilación se inactiva con una solución acuosa que tiene un pH ligeramente ácido.
8. El proceso para la preparación de la midostaurina de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la solución acuosa que tiene un pH ligeramente ácido es una solución acuosa de cloruro de amonio.
9. El proceso para la preparación de la midostaurina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende la obtención de la midostaurina purificada mediante cristalización en 2-MeTHF y su aislamiento adicional al:
- disolver la midostaurina cristalizada en un solvente polar miscible en agua,
- añadir agua
- aislar la midostaurina purificada como un sólido amorfo obtenido mediante filtración y secado, con un contenido de solventes orgánicos < 50 ppm.
10. El proceso para la preparación de la midostaurina purificada de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el solvente polar es etanol.
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