ES2963707T3 - Formulaciones de oxitocina que contienen magnesio y métodos de uso - Google Patents
Formulaciones de oxitocina que contienen magnesio y métodos de uso Download PDFInfo
- Publication number
- ES2963707T3 ES2963707T3 ES16735422T ES16735422T ES2963707T3 ES 2963707 T3 ES2963707 T3 ES 2963707T3 ES 16735422 T ES16735422 T ES 16735422T ES 16735422 T ES16735422 T ES 16735422T ES 2963707 T3 ES2963707 T3 ES 2963707T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- magnesium
- approximately
- pain
- oxytocin
- oxytocin peptide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 title claims abstract description 450
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 301
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 title claims abstract description 197
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 181
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 177
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 163
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 92
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 title description 147
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 title description 136
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 127
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 title 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 200
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 188
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 166
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 claims abstract description 65
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 58
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims abstract description 31
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 claims description 175
- 239000004337 magnesium citrate Substances 0.000 claims description 115
- 229960005336 magnesium citrate Drugs 0.000 claims description 115
- 235000002538 magnesium citrate Nutrition 0.000 claims description 115
- PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H trimagnesium dicitrate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 115
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 claims description 64
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 56
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 28
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 210000004889 cervical nerve Anatomy 0.000 claims description 27
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 27
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 claims description 26
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 24
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 claims description 17
- 101500028587 Homo sapiens Oxytocin Proteins 0.000 claims description 16
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 15
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 claims description 14
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 claims description 11
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 claims description 10
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 claims description 9
- 208000007613 Shoulder Pain Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 8
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 8
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 abstract description 6
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 129
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 66
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 35
- 230000004044 response Effects 0.000 description 29
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229960002337 magnesium chloride Drugs 0.000 description 26
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 26
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 23
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 22
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 20
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 229940050906 magnesium chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 13
- DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- -1 2H and 3H) Chemical compound 0.000 description 12
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 12
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 11
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 11
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 8
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- OVGXLJDWSLQDRT-UHFFFAOYSA-L magnesium lactate Chemical compound [Mg+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O OVGXLJDWSLQDRT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000626 magnesium lactate Substances 0.000 description 7
- 235000015229 magnesium lactate Nutrition 0.000 description 7
- 229960004658 magnesium lactate Drugs 0.000 description 7
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 7
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 7
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 5
- 108700021293 carbetocin Proteins 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 5
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 5
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 5
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 5
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 206010068106 Occipital neuralgia Diseases 0.000 description 4
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 4
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960003390 magnesium sulfate Drugs 0.000 description 4
- WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L magnesium sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940061634 magnesium sulfate heptahydrate Drugs 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 4
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 4
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 4
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 210000001738 temporomandibular joint Anatomy 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 3
- 102000004279 Oxytocin receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000876 Oxytocin receptors Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- NSTRIRCPWQHTIA-DTRKZRJBSA-N carbetocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSCCCC(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(OC)C=C1 NSTRIRCPWQHTIA-DTRKZRJBSA-N 0.000 description 3
- GTYWGUNQAMYZPF-QPLNMOKZSA-N demoxytocin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 GTYWGUNQAMYZPF-QPLNMOKZSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 3
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 3
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 3
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 3
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- WTHKESHUHBGMGM-DZCXQCEKSA-N (2s)-1-[(4r,7s,10s,13s,16s,19r)-19-amino-7-(2-amino-2-oxoethyl)-10-(3-amino-3-oxopropyl)-13-benzyl-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carbonyl]-n-[(2s)-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-4-methyl-1- Chemical compound NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1 WTHKESHUHBGMGM-DZCXQCEKSA-N 0.000 description 2
- XMINXPSYULINQV-WZONHCQSSA-N (2s)-1-[(4r,7s,10s,16s,19r)-19-amino-7-(2-amino-2-oxoethyl)-13-[(2s)-butan-2-yl]-10-(hydroxymethyl)-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carbonyl]-n-[(2s,3s)-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-3-methy Chemical compound NC(=O)CNC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)C([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1 XMINXPSYULINQV-WZONHCQSSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 2
- 101800000805 Isotocin Proteins 0.000 description 2
- 208000034693 Laceration Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 101100309487 Mus musculus Samhd1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100369237 Mus musculus Tgtp1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100369238 Mus musculus Tgtp2 gene Proteins 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 2
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001118 carbetocin Drugs 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003413 degradative effect Effects 0.000 description 2
- 229960000477 demoxytocin Drugs 0.000 description 2
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000004136 fatty acid synthesis Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZZOEADXZLYIHG-UHFFFAOYSA-N magnesiomagnesium Chemical compound [Mg][Mg] HZZOEADXZLYIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003476 methylparaben sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 2
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 108700025898 oxypressin Proteins 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 2
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 208000030062 persistent idiopathic facial pain Diseases 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229960005359 propylparaben sodium Drugs 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 2
- PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].COC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IXMINYBUNCWGER-UHFFFAOYSA-M sodium;4-propoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].CCCOC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 IXMINYBUNCWGER-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- JNTMAZFVYNDPLB-PEDHHIEDSA-N (2S,3S)-2-[[[(2S)-1-[(2S,3S)-2-amino-3-methyl-1-oxopentyl]-2-pyrrolidinyl]-oxomethyl]amino]-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JNTMAZFVYNDPLB-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- ZEZGJKSEBRELAS-PEDHHIEDSA-N (2s)-1-[(2s,3s)-3-methyl-2-[[(2s,3s)-3-(propylcarbamoyl)oxirane-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CCCNC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 ZEZGJKSEBRELAS-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N (2s)-2-[[(1s)-1-(2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl)-2-[[(2s)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2s)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]pentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]carbamoylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C=O)C1NC(N)=NCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N 0.000 description 1
- VQBDWASJNDNQGF-ZEMFGHSESA-N (2s)-n-[(2s)-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-1-oxopropan-2-yl]-2-[(2-chloroacetyl)-hydroxyamino]-3-methylpentanamide Chemical compound ClCC(=O)N(O)[C@@H](C(C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(N)=O VQBDWASJNDNQGF-ZEMFGHSESA-N 0.000 description 1
- PVVHQWISMVJHFK-NIFJBHDKSA-N (3r,6s,9s,12s,15s)-6-(2-amino-2-oxoethyl)-n-[2-[[(2s)-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-9-(3-amino-3-oxopropyl)-12-[(2s)-butan-2-yl]-n-[(4-fluorophenyl)methyl]-15-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-5,8,11,14,17-pentaoxo-1-t Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSCCCC(=O)N1)C(=O)N(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)CC=1C=CC(F)=CC=1)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 PVVHQWISMVJHFK-NIFJBHDKSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDECHCPFYLBXRO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)butan-1-amine Chemical compound CCC(C)C(N)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 VDECHCPFYLBXRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010049244 Ankyloglossia congenital Diseases 0.000 description 1
- 108010087765 Antipain Proteins 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N Bestatin Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010032088 Calpain Proteins 0.000 description 1
- PGGUOGKHUUUWAF-ROUUACIJSA-N Calpeptin Chemical compound CCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PGGUOGKHUUUWAF-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N Chymostatin Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(C1NC(N)=NCC1)NC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- DWJXYEABWRJFSP-XOBRGWDASA-N DAPT Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 DWJXYEABWRJFSP-XOBRGWDASA-N 0.000 description 1
- 208000034423 Delivery Diseases 0.000 description 1
- 208000018035 Dental disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- LTLYEAJONXGNFG-DCAQKATOSA-N E64 Chemical compound NC(=N)NCCCCNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(O)=O LTLYEAJONXGNFG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WOISDAHQBUYEAF-UHFFFAOYSA-N Ebelactone A Natural products CCC(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)C=C(C)CC(C)C1OC(=O)C1C WOISDAHQBUYEAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNBMQQNYLCPCHS-UHFFFAOYSA-N Ebelactone B Natural products CCC(C)C(O)C(C)C(=O)C(C)C=C(C)CC(C)C1OC(=O)C1CC UNBMQQNYLCPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001375 Facial Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 108010054731 N-(3-propylcarbamoyloxirane-2-carbonyl)-isoleucyl-proline Proteins 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 1
- 206010029174 Nerve compression Diseases 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZPHBZEQOLSRPAK-UHFFFAOYSA-N Phosphoramidon Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O ZPHBZEQOLSRPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018525 Postpartum Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000000399 Procedural Pain Diseases 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000014151 Stomatognathic disease Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044016 Tooth abscess Diseases 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 108010057266 Type A Botulinum Toxins Proteins 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- NHXZRXLFOBFMDM-AVGNSLFASA-N Val-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)C(C)C NHXZRXLFOBFMDM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 108010091545 acetylleucyl-leucyl-norleucinal Proteins 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- XJLATMLVMSFZBN-VYDXJSESSA-N actinonin Chemical compound CCCCC[C@H](CC(=O)NO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1CO XJLATMLVMSFZBN-VYDXJSESSA-N 0.000 description 1
- XJLATMLVMSFZBN-UHFFFAOYSA-N actinonine Natural products CCCCCC(CC(=O)NO)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N1CCCC1CO XJLATMLVMSFZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- MGSKVZWGBWPBTF-UHFFFAOYSA-N aebsf Chemical compound NCCC1=CC=C(S(F)(=O)=O)C=C1 MGSKVZWGBWPBTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125516 allosteric modulator Drugs 0.000 description 1
- 108010052590 amastatin Proteins 0.000 description 1
- QFAADIRHLBXJJS-ZAZJUGBXSA-N amastatin Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)[C@H](O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O QFAADIRHLBXJJS-ZAZJUGBXSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- IYIKLHRQXLHMJQ-UHFFFAOYSA-N amiodarone Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCCN(CC)CC)C(I)=C1 IYIKLHRQXLHMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N antipain Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- LZCZIHQBSCVGRD-UHFFFAOYSA-N benzenecarboximidamide;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NC(=[NH2+])C1=CC=CC=C1 LZCZIHQBSCVGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229940089093 botox Drugs 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010082989 calpeptin Proteins 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 108010086192 chymostatin Proteins 0.000 description 1
- 230000002867 ciliostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000012568 clinical material Substances 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000012790 cranial neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000011018 current good manufacturing practice Methods 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000001804 debridement Methods 0.000 description 1
- 210000004262 dental pulp cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XZTWHWHGBBCSMX-UHFFFAOYSA-J dimagnesium;phosphonato phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XZTWHWHGBBCSMX-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- OJJLEPPNZOMRPF-UHFFFAOYSA-J dimagnesium;tetrachloride Chemical compound Cl[Mg]Cl.Cl[Mg]Cl OJJLEPPNZOMRPF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 108010054812 diprotin A Proteins 0.000 description 1
- 108010054813 diprotin B Proteins 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000011977 dual antiplatelet therapy Methods 0.000 description 1
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001031 ethmoid bone Anatomy 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007387 excisional biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 210000003054 facial bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 1
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical group NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000010440 gypsum Substances 0.000 description 1
- 229910052602 gypsum Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009916 joint effect Effects 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004561 lacrimal apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000001755 magnesium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000015778 magnesium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003035 magnesium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940004916 magnesium glycinate Drugs 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L magnesium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;hydrate Chemical compound O.[Mg+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L 0.000 description 1
- AACACXATQSKRQG-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-aminoacetate Chemical compound [Mg+2].NCC([O-])=O.NCC([O-])=O AACACXATQSKRQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YZURQOBSFRVSEB-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-aminoethanesulfonate Chemical compound [Mg+2].NCCS([O-])(=O)=O.NCCS([O-])(=O)=O YZURQOBSFRVSEB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N merck compound 25 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)CN1C(C1=C(F)C=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- 229950005864 merotocin Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000004377 microelectronic Methods 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 210000000492 nasalseptum Anatomy 0.000 description 1
- 210000004083 nasolacrimal duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000000118 neural pathway Anatomy 0.000 description 1
- 230000010004 neural pathway Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 1
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001706 olfactory mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000000196 olfactory nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BWSDNRQVTFZQQD-AYVHNPTNSA-N phosphoramidon Chemical compound O([P@@](O)(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)C(O)=O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O BWSDNRQVTFZQQD-AYVHNPTNSA-N 0.000 description 1
- 108010072906 phosphoramidon Proteins 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229940030215 pitocin Drugs 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000001533 respiratory mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000002435 rhinoplasty Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940058287 salicylic acid derivative anticestodals Drugs 0.000 description 1
- 150000003872 salicylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019832 sodium triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000001584 soft palate Anatomy 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000005198 spinal stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- OKUCEQDKBKYEJY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(methylamino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CNC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 OKUCEQDKBKYEJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008542 thermal sensitivity Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N thiolan-2-imine Chemical group N=C1CCCS1 CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I triphosphate(5-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000001944 turbinate Anatomy 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000009677 vaginal delivery Effects 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 208000029761 vertebral disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 238000004018 waxing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/08—Inhaling devices inserted into the nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
Abstract
Se divulgan formulaciones o composiciones de péptidos de oxitocina que contienen magnesio que comprenden un péptido de oxitocina y una sal de magnesio que produce analgesia sinérgica cuando se usa en el tratamiento del dolor. También se describen métodos para el tratamiento del dolor (tal como migraña) que comprenden la coadministración de un péptido de oxitocina y una sal de magnesio. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Formulaciones de oxitocina que contienen magnesio y métodos de uso
Campo de la invención
La invención se refiere a la administración conjunta de un péptido de oxitocina y una sal de magnesio para su uso en el tratamiento del dolor (tal como la migraña).
Antecedentes de la invención
La oxitocina es un neuropéptido natural de nueve aminoácidos que se produce principalmente en los núcleos paraventricular y supraóptico del hipotálamo de los mamíferos. Se libera al sistema nervioso central a través de vías neurales distribuidas y en la circulación periférica a través de la hipófisis posterior. Actualmente la inyección intramuscular o infusión intravenosa de oxitocina sintética (Pitocin®) está aprobada en los Estados Unidos para producir o mejorar las contracciones uterinas para facilitar el parto vaginal y controlar la hemorragia posparto. En los Estados Unidos la oxitocina intranasal (Syntocinon®) se había aprobado para estimular la secreción de leche y facilitar la lactancia materna desde 1960 hasta 1997. Si bien el pulverizador nasal de Syntocinon® fue retirado del mercado estadounidense a petición del fabricante, la oxitocina intranasal todavía se comercializa fuera de los Estados Unidos en países tales como Suiza, Portugal o Brasil. Recientemente se ha demostrado el uso de péptidos de oxitocina en el tratamiento del dolor, tal como el dolor de cabeza, mediante administración intranasal. Ver los documentos WO 2007/025249 A2 y WO 2007/025286 A2. El documento WO 2014/057092 se refiere al campo de una composición farmacéutica que comprende oxitocina y/o uno o más fragmentos de esta, para su uso en el tratamiento y/o prevención de un trastorno que responde a la modulación de la producción endógena de oxitocina. El dolor es una percepción mediada, en parte, por la activación de determinadas estructuras cerebrales. El dolor suele iniciarse cuando neuronas especializadas, denominadas nociceptores, que inervan la piel u otros tejidos periféricos, se activan mediante estímulos mecánicos, térmicos, químicos u otros estímulos nocivos. También se experimenta dolor cuando las estructuras neuronales periféricas o centrales implicadas en el procesamiento del dolor se vuelven hiperactivas, por ejemplo, como resultado de un traumatismo, isquemia o inflamación. Otras causas de dolor incluyen procesos específicos de enfermedades, alteraciones metabólicas, espasmos musculares y la aparición de un evento o síndrome neuropático. A pesar de una amplia variedad de tratamientos médicos disponibles que incluyen no opioides (tales como paracetamol y antiinflamatorios no esteroides o AINE), opioides y coanalgésicos (por ejemplo, gabapentina), el dolor continúa afligiendo a millones de personas solo en los Estados Unidos y sigue siendo una carga grande para los pacientes, la atención médica y las empresas.
Se ha demostrado que la oxitocina reduce el dolor, en particular el dolor crónico, asociado con el nervio trigémino, tal como la neuralgia del trigémino y la migraña. Los ensayos clínicos en humanos han demostrado la eficacia de la oxitocina intranasal en el tratamiento de la migraña. Sin embargo, estos ensayos han demostrado que la latencia de la analgesia causada por la oxitocina nasal es de aproximadamente 2 horas, y el efecto analgésico máximo no se produce hasta aproximadamente 4 horas después de la dosis. Por tanto, existe la necesidad de una formulación de un péptido de oxitocina que logre un inicio más rápido del efecto analgésico.
Breve resumen de la invención
Se proporcionan métodos y composiciones que comprenden un péptido de oxitocina y una sal de magnesio para tratar el dolor mediante administración en la mucosa craneofacial (por ejemplo, administración intranasal). Los métodos y las formulaciones de péptido de oxitocina que contienen magnesio descritos en la presente descripción proporcionan un efecto analgésico más rápido, más fuerte y más duradero en comparación con la oxitocina sola. En un aspecto, la invención proporciona una dosis efectiva de un péptido de oxitocina para usar mediante coadministración con una dosis efectiva de una sal de magnesio, para usar en el tratamiento del dolor, en donde la coadministración del péptido de oxitocina y la sal de magnesio produce una analgesia sinérgica y en donde el polipéptido de oxitocina y la sal de magnesio se administran mediante administración en la mucosa craneofacial. El péptido de oxitocina y la sal de magnesio se pueden coadministrar de manera simultánea o secuencial. En algunas modalidades, el péptido de oxitocina se administra simultáneamente con la sal de magnesio, ya sea en la misma dosis unitaria o en dosis unitarias o formulaciones separadas. En algunas modalidades, el péptido de oxitocina y la sal de magnesio se administran secuencialmente. Por ejemplo, el péptido de oxitocina se administra en un período de tiempo posterior a la administración de la sal de magnesio. En algunas modalidades, el sujeto es un ser humano. El péptido de oxitocina y la sal de magnesio se pueden administrar por la misma vía o por vías diferentes a un sujeto que lo necesite. En una modalidad, el péptido de oxitocina y la sal de magnesio se administran ambos por vía intranasal en la misma formulación.
El péptido de oxitocina puede ser oxitocina humana que consiste en Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (SEQ. ID NO: 1). En algunas modalidades, la dosis efectiva del péptido de oxitocina es de aproximadamente 0,5 |jg a aproximadamente 2000 |jg, preferentemente de aproximadamente 8 |jg a aproximadamente 1000 |jg, con mayor preferencia de aproximadamente 15 jg a aproximadamente 120 jg. En algunas modalidades, la dosis efectiva de la sal de magnesio administrada proporciona de aproximadamente 50 jg a aproximadamente 68 mg de magnesio, preferentemente de aproximadamente 50 jg a aproximadamente 34 mg de magnesio, con mayor preferencia de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 mg de magnesio. En algunas modalidades, la sal de magnesio comprende citrato de magnesio y/o cloruro de magnesio administrado en una cantidad para proporcionar aproximadamente 50 jg a aproximadamente 68 mg de magnesio, o aproximadamente 50 jg a aproximadamente 34 mg de magnesio, o aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 mg. de magnesio. En algunas modalidades, la sal de magnesio es citrato de magnesio o cloruro de magnesio administrado en una cantidad para proporcionar aproximadamente 50 jg a aproximadamente 68 mg de magnesio, o aproximadamente 50 jg a aproximadamente 34 mg de magnesio, o aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 mg de magnesio. En algunas modalidades, la dosis efectiva de la sal de magnesio es de aproximadamente 0,48 mg a aproximadamente 600 mg de citrato de magnesio, preferentemente de aproximadamente 0,48 mg a aproximadamente 300 mg de citrato de magnesio, con mayor preferencia de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 30 mg de citrato de magnesio. En algunas modalidades, la dosis efectiva del péptido de oxitocina y la sal de magnesio comprende aproximadamente 0,5 jg a aproximadamente 2000 jg, o aproximadamente 15 jg a aproximadamente 120 jg (por ejemplo, aproximadamente 66 jg ) del péptido de oxitocina administrado en una solución acuosa que contiene aproximadamente 1 % a aproximadamente 25 % (preferentemente aproximadamente 10 % a aproximadamente 14 %, por ejemplo, aproximadamente 12 %) (p/v) de citrato de magnesio. En algunas modalidades, la dosis efectiva del péptido de oxitocina y la sal de magnesio comprende de 15 jg a 120 jg (por ejemplo, aproximadamente 66 jg ) del péptido de oxitocina administrado en una solución acuosa que contiene aproximadamente de 1,1 % a 1,6 %, por ejemplo, aproximadamente 1,36 %) (p/v) de magnesio.
En algunas modalidades, el dolor que puede tratarse mediante el método incluye cualquier dolor que pueda tratarse con un péptido de oxitocina, tal como dolor orofacial y craneofacial (por ejemplo, dolor de cabeza), dolor de cuello (por ejemplo, neuralgia occipital), dolor de hombro o dolor en las extremidades superiores. En algunas modalidades, el dolor es un dolor crónico, un dolor agudo o un dolor episódico. En algunas modalidades, el dolor es dolor de cabeza o facial. En algunas modalidades, el dolor es un dolor asociado al nervio trigémino. En algunas modalidades, el dolor es una migraña. En algunas modalidades, el dolor es un dolor asociado a un nervio cervical.
En una modalidad, la invención proporciona una dosis efectiva de un péptido de oxitocina y una sal de magnesio de la invención, en donde la coadministración del péptido de oxitocina y la sal de magnesio produce una analgesia sinérgica para usar en el tratamiento de la migraña.
En un aspecto, la invención proporciona una formulación de un péptido de oxitocina que contiene magnesio y sus usos en el tratamiento del dolor. Por tanto, se proporciona una composición que comprende un péptido de oxitocina y una sal de magnesio, en donde el péptido de oxitocina y la sal de magnesio están en una cantidad que produce una analgesia sinérgica cuando se usan en el tratamiento de un dolor y en donde la relación molar entre el péptido de oxitocina en la composición y los iones magnesio en la composición están entre aproximadamente 1:400 y aproximadamente 1:30000. En algunas modalidades, el péptido de oxitocina es oxitocina humana que consiste en Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (SEQ. ID NO:1). En algunas modalidades, la sal de magnesio comprende citrato de magnesio y/o cloruro de magnesio. En algunas modalidades, la sal de magnesio comprende citrato de magnesio y cloruro de magnesio. En algunas modalidades, la sal de magnesio es citrato de magnesio o cloruro de magnesio. En algunas modalidades, la composición es una formulación líquida que comprende entre 0,01 mg/ml y 16 mg/ml, preferentemente 0,15 mg/ml y 1,5 mg/ml del péptido de oxitocina. En algunas modalidades, la composición es una formulación líquida que comprende la sal de magnesio en una cantidad para proporcionar entre 3 mg/ml y 30 mg/ml o entre 11 mg/ml y 15 mg/ml de magnesio. En algunas modalidades, la composición comprende además uno o más excipientes, vehículos, emulsionantes, estabilizadores, conservantes, adhesivos mucosos, agentes antibacterianos, tampones y/u otros aditivos. En algunas modalidades, la composición tiene un pH de aproximadamente 4,5.
En algunas modalidades, la composición es adecuada para la administración nasal.
En algunas modalidades, la composición se adapta para la administración intranasal, que puede comprender además un dispositivo para la administración intranasal, tal como un aparato de bomba nasal, por ejemplo, un aparato de bomba nasal que comprende una botella de depósito unida a un aerosolizador. En algunas modalidades, el aparato de bomba nasal comprende uno o más de los siguientes: (i) un filtro para evitar el reflujo, (ii) una vía de fluido sin metal y (iii) un material plástico estable a la radiación gamma. En algunas modalidades, el aparato de bomba nasal proporciona una dosis medida (por ejemplo, aproximadamente 50 j l por pulverización).
Breve descripción de las figuras
La Figura 1. Efecto del cloruro de magnesio o lactato de magnesio en un modelo de nocicepción térmica facial en ratas. Las ratas recibieron tratamiento con solución salina, cloruro de magnesio al 15 % o lactato de magnesio al 1 %, y la latencia de la respuesta de retirada se midió justo antes del tratamiento y 1, 2 y 3 horas después del tratamiento.
La Figura 2. Dependencia del efecto analgésico de la aplicación nasal de citrato de magnesio con respecto a la dosis en un modelo de nocicepción térmica facial en ratas. Las ratas recibieron tratamiento con citrato de magnesio al 3, 6, 10 o 12 % y la latencia de la respuesta de retirada se midió justo antes del tratamiento y a los 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240 y 300 minutos después del tratamiento.
La Figura 3. Dependencia del efecto analgésico de la aplicación nasal de oxitocina con respecto a la dosis en un modelo de rata de nocicepción térmica facial. Las ratas recibieron tratamiento con 1, 4 u 8 |jg de oxitocina y la latencia de la respuesta de retirada se midió justo antes del tratamiento y a los 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240 y 300 minutos después del tratamiento.
La Figura 4A. Efectos analgésicos de la aplicación nasal de 1 jg de oxitocina en una solución de citrato de magnesio al 6 %. La diferencia en la latencia de respuesta a los 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240 y 300 minutos después del tratamiento se determinó para 1 jg de oxitocina sola, citrato de magnesio al 6 % solo, efecto aditivo calculado de 1 jg de oxitocina en solución de citrato de magnesio al 6 % y aplicación real de 1 jg de oxitocina en solución de citrato de magnesio al 6 %.
La Figuras 4B, 4C y 4D. Efectos analgésicos de la aplicación nasal de 1 jg de oxitocina en una solución de citrato de magnesio al 3, 6 o 12 %. Se determinó la diferencia en la latencia de respuesta a los 45 minutos después del tratamiento para la oxitocina sola, el citrato de magnesio solo, el efecto aditivo calculado de la oxitocina en una solución de citrato de magnesio y la aplicación real de oxitocina en una solución de citrato de magnesio.
La Figura 5. Efectos analgésicos de la aplicación nasal de 4 jg de oxitocina en una solución de citrato de magnesio al 6 %. La diferencia en la latencia de respuesta a los 120 minutos después del tratamiento se determinó para 4 jg de oxitocina sola, citrato de magnesio al 6 % solo, el efecto aditivo calculado de 4 jg de oxitocina en una solución de citrato de magnesio al 6 % y la aplicación real de 4 jg de oxitocina en solución de citrato de magnesio al 6 %.
La Figura 6A. Efectos analgésicos de la aplicación nasal de 8 jg de oxitocina en una solución de citrato de magnesio al 12 %. La diferencia en la latencia de respuesta a los 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240 y 300 minutos después del tratamiento se determinó para 8 jg de oxitocina sola, citrato de magnesio al 12 % solo, efecto aditivo calculado de 8 jg de oxitocina en solución de citrato de magnesio al 12 % y aplicación real de 8 jg de oxitocina en solución de citrato de magnesio al 12 %.
La Figuras 6B, 6C y 6D. Efectos analgésicos de la aplicación nasal de 8 jg de oxitocina en una solución de citrato de magnesio al 3, 6 o 12 %. Se determinó la diferencia en la latencia de respuesta a los 15 minutos después del tratamiento para la oxitocina sola, el citrato de magnesio solo, el efecto aditivo calculado de la oxitocina en una solución de citrato de magnesio y la aplicación real de oxitocina en una solución de citrato de magnesio.
La Figura 7. Efectos analgésicos de la aplicación nasal de oxitocina (8 jg ) en una solución de sulfato de magnesio heptahidratado al 20 % a los 120 minutos después de la administración intranasal.
La Figura 8. Efectos analgésicos de la oxitocina nasal en dosis de 0 (vehículo), 193, 385 y 768 jg en un modelo de inflamación de la pata en ratas con observación a los 30 min, 60 min, 90 min, 120 min, 180 min y 24 horas después de la administración intranasal.
Descripción detallada de la invención
La invención proporciona, entre otras cosas, composiciones que comprenden un péptido de oxitocina y una sal de magnesio y métodos para el tratamiento del dolor mediante administración craneofacial (por ejemplo, administración intranasal) de formulaciones de péptido de oxitocina que contienen magnesio.
Definiciones
Como se usa en la presente descripción, a menos que se especifique de cualquier otra manera, el término "tratamiento" o "tratar el dolor" se refiere a la administración a un sujeto de un agente de interés en donde el agente alivia el dolor o previene una patología dolorosa por la cual el sujeto está siendo tratado.
Aunque la analgesia en el sentido más estricto es una ausencia de dolor, como se usa en la presente descripción, "analgesia" o "efecto analgésico" se refiere a la reducción del dolor percibido por un sujeto, que incluye reducción de la hiperalgesia y/o alodinia. "Analgesia" o "efecto analgésico" incluye además la reducción de la frecuencia del dolor.
"Agente de analgesia", "agente analgésico" o "analgésico" se refiere a cualquier biomolécula, fármaco o agente activo que alivia o previene, o reduce la frecuencia de los episodios de dolor.
"Sinergismo", "sinergia" o "efecto sinérgico" se refieren a una acción conjunta de dos o más compuestos de tal manera que uno complementa o mejora la acción del otro para producir un efecto mayor que el que podría predecirse o esperarse debido a la adición de los efectos de dosis dadas de dos o más compuestos si se administran individualmente. Cuando dos o más agentes analgésicos, usados en combinación, producen una disminución general en la intensidad del dolor o la sensibilidad a la estimulación dolorosa (alodinia y/o hiperalgesia) que es mayor que la analgesia o los efectos analgésicos individuales de cualquiera de ellos en cantidades equivalentes que podrían esperarse o predecirse al sumar los efectos de los agentes individuales, se dice que se logra una "analgesia sinérgica" o "efecto analgésico sinérgico". Cuando el uso de dos o más agentes analgésicos en combinación da como resultado un inicio más rápido de la analgesia o del efecto analgésico y/o una analgesia o efecto analgésico más duradero que lo que ocurriría después de la administración de los agentes analgésicos individuales usados solos en cantidades equivalentes, también se considera que se ha logrado una "analgesia sinérgica" o "efecto analgésico sinérgico".
"Dolor agudo" se refiere a un dolor de aparición rápida debido a una causa específica (lesión, infección, inflamación, etc.) que ha durado un período de tiempo limitado (a diferencia del dolor crónico). "Dolor crónico" se refiere a un estado persistente de dolor. El dolor crónico a menudo se asocia con afecciones o enfermedades médicas incurables o que no pueden tratarse a largo plazo. El dolor crónico también puede referirse a estados de dolor que ocurren con alta frecuencia. Por ejemplo, se considera que una persona tiene "migraña crónica" si experimenta 15 o más días de dolor de cabeza al mes. El "dolor episódico" se refiere al dolor que ocurre de forma repetida pero ocasional. Por ejemplo, las personas que experimentan migrañas episódicas pueden pasar semanas y meses entre ataques de migraña.
"Administración en la mucosa craneofacial" se refiere al suministro a las superficies mucosas de la nariz, conductos nasales, cavidad nasal; las superficies mucosas de la cavidad bucal, que incluye las encías (encías), el suelo de la cavidad bucal, los labios, la lengua, las superficies bucales sublinguales, que incluyen el frenillo de la lengua y el suelo de la boca, y las superficies mucosas del ojo o alrededor de éste que incluyen la conjuntiva, la glándula lagrimal, los conductos nasolagrimales y la mucosa del párpado superior o inferior y del ojo.
"Administración intranasal" o "administrado por vía intranasal" se refiere al suministro a la nariz, los conductos nasales o la cavidad nasal mediante aerosol, gotas, polvo, gel, película, inhalante u otros medios.
La "región inferior de la cavidad nasal" se refiere generalmente a la porción de la cavidad nasal donde sobresalen los cornetes medio e inferior y es una región de la cavidad nasal que está significativamente inervada por el nervio trigémino. La "región superior de la cavidad nasal" está definida por el tercio superior y la región de la placa cribiforme en donde se ubica la inervación olfatoria.
Un “sujeto” o “paciente”, como se usa en la presente descripción, se refiere a un mamífero, que incluye, pero no se limita a un ser humano. Los mamíferos incluyen, pero no se limitan a, animales de granja (tales como vacas), animales de deportes, mascotas (tales como cobayos, gatos, perros, conejos y caballos), primates, ratones y ratas. En una modalidad, un sujeto es un ser humano.
Como se usa en la presente descripción, "péptido de oxitocina" se refiere a una sustancia que tiene actividad biológica asociada con la oxitocina natural. Un péptido de oxitocina puede ser un péptido endógeno de origen natural, fragmentos, análogos o derivados de este. Un péptido de oxitocina también puede ser un péptido no endógeno, fragmentos, análogos o derivados de este. En un aspecto, el péptido de oxitocina es oxitocina humana. En otros aspectos, el péptido de oxitocina puede ser un análogo o derivado de la oxitocina humana.
Como se usa en la presente descripción, un "análogo" o "derivado" se refiere a cualquier péptido análogo a la oxitocina de origen natural en donde uno o más aminoácidos dentro del péptido se han sustituido, eliminado o insertado. El término también se refiere a cualquier péptido en donde uno o más aminoácidos (por ejemplo, uno, dos o tres aminoácidos) se han modificado, por ejemplo mediante modificación química. En general, el término cubre todos los péptidos que presentan actividad de oxitocina pero que, si se desea, pueden tener una potencia o perfil farmacológico diferente.
Se debe señalar que, como se usa en la presente descripción, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen las referencias plurales a menos que se indique de cualquier otra manera. Adicionalmente, como se usa en la presente descripción, el término "que comprende" y sus afines se utilizan en su sentido inclusivo; es decir, equivalente al término "que incluye" y sus correspondientes cognados.
Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio entre el límite superior e inferior de ese intervalo y cualquier otro valor establecido o intermedio en ese intervalo establecido se incluye dentro de la descripción. Por ejemplo, si se establece un intervalo de 1 |jg a 8 |jg, se pretende que también se describen explícitamente 2 jg, 3 jg, 4 jg, 5 jg, 6 jg y 7 jg, así como también el intervalo de valores mayores o iguales a 1 jg y el intervalo de valores menores o iguales a 8 jg. Si se establece un intervalo de 10-14 %, se pretende que también se describen explícitamente 10 %, 11 %, 12 %, 13 % y 14 %. Además, cada intervalo más pequeño en un intervalo establecido entre cualquier valor establecido o valor intermedio y cualquier otro valor establecido o intermedio en ese intervalo establecido se incluye dentro de la descripción. Los límites superior e inferior de estos intervalos más pequeños pueden incluirse o excluirse independientemente en el intervalo, y cada intervalo donde se incluyen cualquiera, ninguno o ambos límites en los intervalos más pequeños se incluye, además, dentro de la descripción, sometido a cualquier límite excluido específicamente en el intervalo establecido. Cuando el intervalo indicado incluye uno o ambos límites, los intervalos que excluyen cualquiera o ambos de los límites incluidos también se incluyen en la descripción.
Péptido de oxitocina
La oxitocina fue una de las primeras hormonas peptídicas aisladas y secuenciadas. La oxitocina natural es una hormona peptídica cíclica de nueve aminoácidos con dos residuos de cisteína que forman un puente disulfuro entre las posiciones 1 y 6. La secuencia de aminoácidos de la oxitocina humana es Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (SEQ ID NO:1).
Existen procesos descritos para la producción de oxitocina, ver por ejemplo la patente de los Estados Unidos núm.
2,938,891 y la patente de los Estados Unidos núm. 3,076,797; además, la oxitocina está disponible comercialmente. Existe disponibilidad de una variedad de análogos peptídicos y derivados y el uso de otros puede contemplarse dentro de la invención y pueden producirse y probarse para determinar su actividad biológica de acuerdo con métodos conocidos. Los análogos de oxitocina pueden incluir, pero sin limitarse a, 4-treonina-1-hidroxidesaminooxitocina, 4-serina-8-isoleucina-oxitocina, 9-desamidooxitocina, 7-D-prolina-oxitocina y su análogo desamino, (2,4-diisoleucina)-oxitocina, análogo de desaminooxitocina, 1-desamino-1-monocarba-E12-Tyr(OMe)]-OT(dCOMOT), 4-treonina-7-glicina-oxitocina (TG-OT), oxipresina, desamino-6-carba-oxitoxina (dC60), L-371,257 y la serie relacionada de compuestos que contienen un núcleo de orto-trigluoro-etoxifenilacetilo tal como L-374,943. Otros análogos de oxitocina ilustrativos incluyen 4-treonina-1-hidroxi-desaminooxitocina, 9-desamidooxitocina, un análogo de oxitocina que contiene un residuo de glicina en lugar del residuo de glicinamida, 7-D-prolina-oxitocina (2,4-diisoleucina)-oxitocina, un análogo de oxitocina con actividades natriurética y diurética, análogo de la desaminooxitocina; un análogo de oxitocina de acción prolongada, 1-desamino-1-monocarba-E12-[Tyr(OMe)]-OT(dCOMOT), carbetocina, ácido (1-butanoico-2-(O-metil-L-tirosina)-1-carbaoxitocina, desamino-1 monocarba-(2-O-metiltirosina)-oxitocina [d(COMOT)]), [Thr4-Gly7]-oxitocina (TG-OT), oxipresina, Ile-conopresina, desamino-6-carbaoxitoxina (dC60), d[Lys(8)(5/6C-fluoresceína)]VT, d[Thr(4), Lys(8)(5/6C-fluoresceína)]VT, [HO(1)][Lys(8)(5/6C-fluoresceína)]VT, [HO(1)][Thr(4), Lys(8)(5/6Cfluoresceína)]VT, d[Om(8)(5/6C-fluoresceína)]VT, d[Thr(4), Om(8)(5/6C-fluoresceína)]VT, [HO(1)][Om(8)(5/6C-fluoresceína)]VT, [HO(1)][Thr(4), Om(8)(5/6C-fluoresceína)]VT y 1-desaminooxitocina en la que el puente disulfuro entre los residuos 1 o 6 se reemplaza por un tioéter, y análogos de la desaminooxitocina en los que el enlace disulfuro se reemplaza por un enlace diseleniuro, un enlace ditelururo, un enlace teluroseleno, un enlace telurosulfuro o un enlace selenosulfuro (por ejemplo, los análogos peptídicos de la oxitocina descritos en la solicitud de patente PCT WO 2011/120,071, incorporada en la presente descripción como referencia). Los péptidos para usar dentro de la invención pueden ser péptidos que pueden obtenerse mediante sustitución, adición o eliminación parcial de aminoácidos dentro de una secuencia peptídica nativa o natural. Los péptidos pueden modificarse químicamente, por ejemplo, mediante amidación del extremo carboxilo (-NH2), el uso de D aminoácidos en el péptido, la incorporación de pequeños restos no peptidilo, así como también la modificación de los propios aminoácidos (por ejemplo, alquilación o esterificación de grupos R de la cadena lateral). Dichos análogos, derivados y fragmentos deben conservar sustancialmente la actividad biológica deseada del péptido nativo de oxitocina. En algunas modalidades, el análogo de oxitocina es 4-serina-8-isoleucina-oxitocina o 9-desamidooxitocina. En algunas modalidades, el análogo de oxitocina es carbetocina. La presente descripción también abarca otros análogos de oxitocina conocidos, por ejemplo, los agonistas peptídicos del receptor de oxitocina que se describen en la solicitud de patente PCT WO 2012/042371 y en el documento de Wisniewski, y otros, J Med Chem. 2014, 57:5306-5317, cuyo contenido se incorpora en su totalidad en la presente descripción como referencia. En algunas modalidades, el análogo de oxitocina es un compuesto seleccionado de los compuestos núm. 1-65 descritos en las Tablas 1-3 en el documento de Wisniewski, y otros, J Med Chem. 2014, 57:5306-5317. En algunas modalidades, el análogo de oxitocina se selecciona del grupo que consiste en el compuesto núm. 31 ([2-ThiMeGly7]dOT), el compuesto núm. 47 (carba-6-[Phe2,BuGly7]dOT), el compuesto núm. 55 (carba-6-[3-MeBzlGly7]dOT) y el compuesto núm. 57 (carba-1-[4-FBzlGly7]dOT, también denominado merotocina).
En algunos casos, la oxitocina o un análogo de oxitocina se marca isotópicamente mediante el reemplazo de uno o más átomos por un isótopo que tiene una masa atómica diferente. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos descritos incluyen isótopos de hidrógeno (por ejemplo, 2H y 3H), carbono (por ejemplo, 13C y 14C), nitrógeno (por ejemplo, 15N), oxígeno (por ejemplo, 18O y 17O), fósforo (por ejemplo, 31P y 32P), flúor (por ejemplo, 18F), cloro (por ejemplo, 36Cl) y azufre (por ejemplo, 35S). El compuesto marcado isotópicamente puede administrarse a un sujeto u otro sujeto y detectarse subsecuentemente, para proporcionar datos útiles de diagnóstico y/o tratamiento terapéutico, de acuerdo con técnicas convencionales. Además, el compuesto marcado isotópicamente puede administrarse a un sujeto u otro sujeto que lo necesite, para producir perfiles de absorción, distribución, metabolismo y/o eliminación terapéuticamente ventajosos. Se contemplan todas las variaciones isotópicas del péptido de oxitocina, por ejemplo, oxitocina humana o un análogo o derivado de esta, ya sea radiactivo o no.
En algunas modalidades, el péptido de oxitocina es oxitocina humana que consiste en Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (SEQ. ID NO:1).
Una "unidad internacional" (IU, IU o IE) es una unidad de actividad aceptada internacionalmente que se utiliza para cuantificar vitaminas, hormonas y vacunas. Define la cantidad de una sustancia que proporciona una unidad de actividad determinada mediante un ensayo biológico definido para estandarizar preparaciones a partir de múltiples materiales de origen. De manera similar, una unidad USP es una unidad de dosificación definida establecida por la Farmacopea de los Estados Unidos en cooperación con la Administración de Alimentos y Medicamentos para garantizar la identidad, concentración, calidad, pureza y consistencia de un producto farmacéutico. En general, las unidades USP son iguales a las unidades internacionales, debido a los esfuerzos de armonización. Por convención, para la oxitocina, 1 unidad de actividad generalmente se define como igual a aproximadamente 2 microgramos de péptido de oxitocina sintético; o 1 mg equivale a 500 unidades (Diccionario médico de Stedman). Por lo tanto, como se usa en la presente descripción, una "IU" o "unidad internacional" de un péptido de oxitocina es la cantidad del péptido de oxitocina que tiene la misma actividad biológica o produce el mismo nivel de efecto biológico (por ejemplo, respuesta contráctil de bandas uterinas de rata) que aproximadamente 2 microgramos del péptido sintético. Un análogo con actividad más débil requeriría más material para lograr el mismo nivel de efecto biológico. Los expertos en la técnica conocen bien las determinaciones de la potencia de fármacos y pueden incluir ensayos in vitro o in vivo mediante el uso de oxitocina sintética como referencia. Documento Atke y Vilhardt Acta Endocrinol 1987: 115(1):155-60; documento Engstrom y otros, Eur JPharmacol 1998: 355(2-3):203-10.
Formulaciones de péptido de oxitocina que contienen magnesio
En un aspecto, la invención proporciona una formulación de péptido de oxitocina que contiene magnesio para usar en el tratamiento del dolor.
El magnesio participa en muchos aspectos de la vida y la salud, tales como la producción de energía, la captación de oxígeno, la función del sistema nervioso central, el equilibrio electrolítico, el metabolismo de la glucosa y la actividad muscular. También se ha demostrado que el magnesio es clínicamente efectivo para disminuir el dolor, tal como el dolor muscular y el dolor nervioso. Se ha descubierto que las sales de magnesio son analgésicas cuando se administran por vía intravenosa y cuando se aplican directamente sobre la médula espinal de ratas y seres humanos. Los mecanismos subyacentes a estos efectos no están claros, pero es probable que impliquen un bloqueo no competitivo del receptor del neurotransmisor N-metil D-aspartato (NMDA), o un aumento en la afinidad de la acción del receptor de oxitocina como modulador alostérico, o ambos.
Se sabe que la oxitocina se utiliza para tratar el dolor de cabeza y craneofacial en seres humanos y ratas, y en las extremidades superiores de ratas cuando se administra por vía intranasal, siendo particularmente efectiva en el tratamiento del dolor crónico donde los receptores de oxitocina están sobreexpresados. Sin embargo, se ha observado que el efecto analgésico de la oxitocina en el tratamiento del dolor de cabeza, por ejemplo, la migraña en pacientes humanos, no se produce inmediatamente después de la administración. Más bien, se requiere un período inicial de hasta 2 horas antes del inicio de una analgesia significativa y 4 horas hasta el efecto analgésico máximo, mientras el paciente continúa sufriendo el dolor durante este período inicial. El inventor ha descubierto por sorpresa que la coadministración de oxitocina y una sal de magnesio puede dar como resultado una reducción sinérgica inesperada en la intensidad del dolor, así como también un inicio más rápido y una duración más larga del efecto analgésico.
Por tanto, se proporciona una composición que comprende un péptido de oxitocina y una sal de magnesio, en donde el péptido de oxitocina y la sal de magnesio están en una cantidad que produce una analgesia sinérgica cuando se usan en el tratamiento del dolor. La composición puede producir uno o más de los siguientes resultados cuando se usa para tratar el dolor en un sujeto que lo necesita: (i) una analgesia o efecto analgésico global (reducción de la intensidad del dolor y/o la sensibilidad a la estimulación dolorosa (alodinia y/o hiperalgesia)) que es mayor que la suma de la analgesia o los efectos analgésicos de las cantidades equivalentes del péptido de oxitocina y la sal de magnesio administrada individualmente; (ii) reducción de la frecuencia del dolor experimentado por el sujeto que es mayor que la suma de la reducción de la frecuencia del dolor por las cantidades equivalentes del péptido de oxitocina y la sal de magnesio administradas individualmente; (iii) inicio más rápido de la analgesia o del efecto analgésico que cualquiera de las cantidades equivalentes de los agentes analgésicos administrados solos; y/o (iv) analgesia o efecto analgésico más duradero que cualquiera de las cantidades equivalentes de los agentes analgésicos administrados solos. En algunas modalidades, la composición comprende un péptido de oxitocina y una sal de magnesio, en donde el péptido de oxitocina y la sal de magnesio están en una cantidad que produce uno o más de los resultados (i) - (iv).
La proporción relativa del péptido de oxitocina y el magnesio en la formulación del péptido de oxitocina que contiene magnesio es importante para lograr una analgesia sinérgica óptima. Las cantidades óptimas del péptido de oxitocina y la sal de magnesio pueden depender del tipo de dolor específico, el tipo de efecto sinérgico deseado y otros factores tales como la vía de administración. Por ejemplo, la cantidad de magnesio puede ser importante para lograr un inicio más rápido de la analgesia; la cantidad de oxitocina puede ser importante para lograr una analgesia más duradera y la relación relativa entre oxitocina y magnesio puede ser importante para lograr la máxima reducción de la intensidad del dolor.
En algunas modalidades, la formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio es una formulación líquida que comprende entre aproximadamente 0,01 mg/ml y aproximadamente 16 mg/ml del péptido de oxitocina. En algunas modalidades, la formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio comprende entre aproximadamente 0,01 mg/ml y aproximadamente 12 mg/ml, entre aproximadamente 0,05 mg/ml y aproximadamente 16 mg/ml, entre aproximadamente 0,1 mg/ml y aproximadamente 12 mg/ml, entre aproximadamente 0,1 mg/ml y aproximadamente 8 mg/ml, entre aproximadamente 0,1 mg/ml y aproximadamente 4 mg/ml, entre aproximadamente 0,1 mg/ml y aproximadamente 2 mg/ml, entre aproximadamente 0,1 mg/ml y aproximadamente 1,6 mg/ml, entre aproximadamente 0,1 mg/ml y aproximadamente 1,2 mg/ml, entre aproximadamente 0,1 mg/ml y aproximadamente 1 mg/ml, entre aproximadamente 0,1 mg/ml y aproximadamente 0,8 mg/ml, entre aproximadamente 0,1 mg/ml y aproximadamente 0,4 mg/ml, entre aproximadamente 0,1 mg/ml y aproximadamente 0,3 mg/ml, entre aproximadamente 0,2 mg/ml y aproximadamente 16 mg/ml, entre aproximadamente 0,2 mg/ml y aproximadamente 12 mg/ml, entre aproximadamente 0,2 mg/ml y aproximadamente 10 mg/ml, entre aproximadamente 0,2 mg/ml y aproximadamente 8 mg/ml, entre aproximadamente 0,2 mg/ml y aproximadamente 6 mg/ml, entre aproximadamente 0,2 mg/ml y aproximadamente 4 mg/ml, entre aproximadamente 0,2 mg/ml y aproximadamente 2 mg/ml, entre aproximadamente 0,2 mg/ml y aproximadamente 1,6 mg/ml, entre aproximadamente 0,2 mg/ml y aproximadamente 1,2 mg/ml, entre aproximadamente 0,2 mg/ml y aproximadamente 1 mg/ml, entre aproximadamente 0,2 mg/ml y aproximadamente 0,8 mg/ml, entre aproximadamente 0,2 mg/ml y aproximadamente 0,6 mg/ml, entre aproximadamente 0,2 mg/ml y aproximadamente 0,4 mg/ml, entre aproximadamente 0,2 mg/ml y aproximadamente 0,3 mg/ml, entre aproximadamente 0,3 mg/ml y aproximadamente 16 mg/ml, entre aproximadamente 0,3 mg/ml y aproximadamente 12 mg/ml, entre aproximadamente 0,3 mg/ml y aproximadamente 10 mg/ml, entre aproximadamente 0,3 mg/ml y aproximadamente 8 mg/ml, entre aproximadamente 0,3 mg/ml y aproximadamente 4 mg/ml, entre aproximadamente 0,3 mg/ml y aproximadamente 3 mg/ml, entre aproximadamente 0,3 mg/ml y aproximadamente 1 mg/ml, entre aproximadamente 0,3 mg/ml y aproximadamente 0,5 mg/ml, entre aproximadamente 0,5 mg/ml y aproximadamente 16 mg/ml, entre aproximadamente 0,5 mg/ml y aproximadamente 10 mg/ml, entre aproximadamente 0,5 mg/ml y aproximadamente 5 mg/ml, entre aproximadamente 0,5 mg/ml y aproximadamente 1 mg/ml, entre aproximadamente 1 mg/ml y aproximadamente 16 mg/ml, entre aproximadamente 1 mg/ml y aproximadamente 10 mg/ml, o entre aproximadamente 1 mg/ml y aproximadamente 5 mg/ml del péptido de oxitocina. En una modalidad preferida, la formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio comprende entre aproximadamente 0,1 mg/ml y aproximadamente 2 mg/ml, entre aproximadamente 0,15 mg/ml y aproximadamente 1,5 mg/ml, o entre aproximadamente 0,2 mg/ml y aproximadamente 1,2 mg/ml del péptido de oxitocina. En una modalidad, el péptido de oxitocina es oxitocina humana que consiste en Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (SEQ. ID NO:1).
En algunas modalidades, la formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio es una formulación líquida que comprende entre aproximadamente 5 IU/ml y aproximadamente 8000 IU/ml del péptido de oxitocina. En algunas modalidades, la formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio comprende entre aproximadamente 500 IU/ml y aproximadamente 6000 IU/ml, entre aproximadamente 25 IU/ml y aproximadamente 8000 IU/ml, entre aproximadamente 50 IU/ml y aproximadamente 6000 IU/ml, entre aproximadamente 50 IU/ml y aproximadamente 4000 IU/ml, entre aproximadamente 50 IU/ml y aproximadamente 2000 IU/ml, entre aproximadamente 50 IU/ml y aproximadamente 1000 IU/ml, entre aproximadamente 50 IU/ml y aproximadamente 800 IU/ml, entre aproximadamente 50 IU/ml y aproximadamente 600 IU/ml, entre aproximadamente 50 IU/ml y aproximadamente 500 IU/ml, entre aproximadamente 50 IU/ml y aproximadamente 400 IU/ml, entre aproximadamente 50 IU/ml y aproximadamente 200 IU/ml, entre aproximadamente 50 IU/ml y aproximadamente 150 IU/ml, entre aproximadamente 100 IU/ml y aproximadamente 8000 IU/ml, entre aproximadamente 100 IU/ml y aproximadamente 6000 IU/ml, entre aproximadamente 100 IU/ml y aproximadamente 5000 IU/ml, entre aproximadamente 100 IU/ml y aproximadamente 4000 IU/ml, entre aproximadamente 100 IU/ml y aproximadamente 3000 IU/ml, entre aproximadamente 100 IU/ml y aproximadamente 2000 IU/ml, entre aproximadamente 100 IU/ml y aproximadamente 1000 IU/ml, entre aproximadamente 100 IU/ml y aproximadamente 800 IU/ml, entre aproximadamente 100 IU/ml y aproximadamente 600 IU/ml, entre aproximadamente 100 IU/ml y aproximadamente 500 IU/ml, entre aproximadamente 100 IU/ml y aproximadamente 400 IU/ml, entre aproximadamente 100 IU/ml y aproximadamente 300 IU/ml, entre aproximadamente 100 IU/ml y aproximadamente 200 IU/ml, entre aproximadamente 100 IU/ml y aproximadamente 150 IU/ml, entre aproximadamente 150 IU/ml y aproximadamente 8000 IU/ml, entre aproximadamente 150 IU/ml y aproximadamente 6000 IU/ml, entre aproximadamente 150 IU/ml y aproximadamente 5000 IU/ml, entre aproximadamente 150 IU/ml y aproximadamente 4000 IU/ml, entre aproximadamente 150 IU/ml y aproximadamente 2000 IU/ml, entre aproximadamente 150 IU/ml y aproximadamente 1500 IU/ml, entre aproximadamente 150 IU/ml y aproximadamente 500 IU/ml, entre aproximadamente 150 IU/ml y aproximadamente 250 IU/ml, entre aproximadamente 250 IU/ml y aproximadamente 8000 IU/ml, entre aproximadamente 250 IU/ml y aproximadamente 5000 IU/ml, entre aproximadamente 250 IU/ml y aproximadamente 2500 IU/ml, entre aproximadamente 250 IU/ml y aproximadamente 500 IU/ml, entre aproximadamente 500 IU/ml y aproximadamente 8000 IU/ml, entre aproximadamente 500 IU/ml y aproximadamente 5000 IU/ml, o entre aproximadamente 500 IU/ml y aproximadamente 2500 IU/ml del péptido de oxitocina. En una modalidad preferida, la formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio comprende entre aproximadamente 50 IU/ml y aproximadamente 1000 IU/ml, entre aproximadamente 75 IU/ml y aproximadamente 750 IU/ml, o entre aproximadamente 100 IU/ml y aproximadamente 600 IU/ml del péptido de oxitocina. En una modalidad, el péptido de oxitocina es oxitocina humana que consiste en Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (SEQ. ID NO:1).
Puede usarse cualquier sal de magnesio (tal como una sal de magnesio soluble en agua) para proporcionar magnesio en la formulación de péptido de oxitocina que contiene magnesio de esta invención siempre y cuando el uso en el tratamiento del dolor produzca una analgesia sinérgica. La sal de magnesio utilizada en la formulación del péptido de oxitocina que contiene magnesio puede seleccionarse sobre la base de una serie de factores tales como la cantidad de ion magnesio libre que puede suministrarse cuando se administra la formulación, la solubilidad de la sal de magnesio en el medio para una formulación líquida, la acidez/basicidad del contraión y/o la constante de disociación de la sal. Por ejemplo, en una formulación líquida, la sal de magnesio debe ser suficientemente soluble en el medio líquido para suministrar la concentración de iones magnesio requerida para producir analgesia sinérgica con el péptido de oxitocina. También se pueden considerar otros factores al seleccionar la sal de magnesio, tales como la compatibilidad con otras sustancias en la formulación y la capacidad del contraión para realizar otras funciones en la formulación. Por ejemplo, el citrato de magnesio es suficientemente soluble en una solución acuosa para proporcionar la cantidad conveniente de magnesio o la concentración conveniente de ion magnesio; las sales de citrato son farmacéuticamente aceptables; el citrato puede formar parte de los agentes tamponantes; y el citrato de magnesio puede agregar un sabor agradable a la formulación. Los iones magnesio en la formulación de péptido de oxitocina que contiene magnesio pueden proporcionarse mediante el uso de una o más sales de magnesio. Una sal de magnesio en la formulación de péptido de oxitocina que contiene magnesio puede ser una sal de magnesio utilizada inicialmente en la preparación de la formulación de péptido de oxitocina que contiene magnesio, o formada in situ durante la preparación de la formulación de péptido de oxitocina que contiene magnesio. Por ejemplo, puede usarse inicialmente cloruro de magnesio para preparar la formulación; y tras la adición de ácido cítrico a la formulación, puede formarse citrato de magnesio in situ. En tal caso, tanto el cloruro de magnesio como el citrato de magnesio proporcionan los iones magnesio en la formulación de péptido de oxitocina que contiene magnesio.
La sal de magnesio utilizada en la formulación de péptido de oxitocina que contiene magnesio descrita en la presente descripción puede obtenerse de fuentes comerciales o prepararse según métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el citrato de magnesio puede prepararse según los procedimientos descritos en el documento Staszczuk P, y otros, Physicochem Probl Mineral Proc 37: 149-158 (2003), patente de los Estados Unidos núm.
1,936,364 y patente de los Estados Unidos núm. 2,260,004).
Por lo tanto, en algunas modalidades, la formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio comprende citrato de magnesio. La concentración de la sal de magnesio puede medirse por la concentración o porcentaje en peso de la sal o por la concentración de la cantidad o concentración equivalente de Mg o Mg2+ proporcionada por la sal. Para una formulación líquida, porcentaje en peso (p/v) significa la cantidad en gramos de la sal de magnesio en 100 ml de solución. Por ejemplo, una solución de citrato de magnesio al 10 % (p/v) contiene 10 g de citrato de magnesio en 100 ml de la solución. Si el citrato de magnesio se sustituye por otras sales de magnesio, las concentraciones magnesio contempladas para su uso en los métodos y formulaciones descritos en la presente descripción son equivalentes a las resultantes del uso de citrato de magnesio en las cantidades indicadas en la presente descripción.
La cantidad de magnesio presente en la formulación también se puede expresar en porcentaje en peso (p/v) (gramos de magnesio o Mg2+ por 100 ml de solución), en mg/ml (miligramos de magnesio o Mg2+ por mililitro de solución), o en molaridad ("M", definida como moles de magnesio o Mg2+ por litro de la solución; o "mM", definido como milimoles de magnesio o Mg2+ por litro de la solución). La cantidad equivalente de magnesio o Mg2+ (peso atómico: 24,3) proporcionado por una solución de citrato de magnesio (citrato de magnesio anhidro dibásico, peso molecular: 214,4) puede calcularse de la siguiente manera:
1% Mg2+ (p/v)] = (24,3 / 214,4) * 1% citrato de Mg (p/v)] = 0,113 * [% citrato de Mg (p/v)]
Mg2+ mM = 411,5 * [% Mg2+ (p/v)] = 46,6 * [% citrato de Mg (p/v)]
Mg2+ mg/ml = 10 * [% Mg21 (p/v)] = 0,0243 * [Mg21 mM] = 1,13 * [% citrato de Mg (p/v)]
La tabla A proporciona la correspondencia de concentraciones ilustrativas de citrato de magnesio en porcentaje en peso (p/v) con la cantidad de magnesio o Mg2+ en porcentaje en peso (p/v), mg/ml y mM.
Tabla A
En algunas modalidades, la formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio es una formulación líquida que comprende citrato de magnesio en una cantidad para proporcionar entre aproximadamente 1 mg/ml y aproximadamente 30 mg/ml de magnesio. En algunas modalidades, la composición comprende citrato de magnesio en una cantidad para proporcionar entre aproximadamente 3 mg/ml y aproximadamente 30 mg/ml de iones magnesio (Mg2+). La cantidad de iones magnesio puede incluir iones magnesio en cualquier forma, por ejemplo, como iones magnesio en un solvato o en un complejo de coordinación en una formulación líquida, o como iones magnesio en una red cristalina en una formulación sólida. En algunas modalidades, la composición comprende una o más sales de magnesio seleccionadas del grupo que consiste en cloruro de magnesio, citrato de magnesio, sulfato de magnesio y acetato de magnesio en una cantidad para proporcionar entre aproximadamente 11 mg/ml y aproximadamente 15 mg/ml, o entre aproximadamente 400 mM y aproximadamente 600 mM, de magnesio o ion magnesio. En algunas modalidades, la composición comprende cloruro de magnesio y/o citrato de magnesio en una cantidad para proporcionar entre aproximadamente 11 mg/ml y aproximadamente 15 mg/ml, o entre aproximadamente 400 mM y aproximadamente 600 mM, de magnesio o ion magnesio. En algunas modalidades, la composición comprende citrato de magnesio en una cantidad para proporcionar entre aproximadamente 11 mg/ml y aproximadamente 15 mg/ml de magnesio o ion magnesio. En algunas modalidades, la composición comprende de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 250 mg/ml de citrato de magnesio (por ejemplo, citrato de magnesio dibásico anhidro, PM 214,4). En algunas modalidades, la composición comprende aproximadamente 1 % a aproximadamente 25 % (p/v) de citrato de magnesio (por ejemplo, citrato de magnesio dibásico anhidro, PM 214,4). En algunas modalidades, la composición comprende aproximadamente 1 % a aproximadamente 15 %, aproximadamente 1 % a aproximadamente 15 %, aproximadamente 1 % a aproximadamente 12 %, aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 %, aproximadamente 1 % a aproximadamente 8 %, aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 %, aproximadamente 2 % a aproximadamente 15 %, aproximadamente 3 % a aproximadamente 15 %, aproximadamente 4 % a aproximadamente 15 %, aproximadamente 4 % a aproximadamente 14 %, aproximadamente 4 % a aproximadamente 12 %, aproximadamente 4 % a aproximadamente 10 %, aproximadamente 4 % a aproximadamente 8 %, aproximadamente 5 % a aproximadamente 15 %, aproximadamente 5 % a aproximadamente 12 %, aproximadamente 5 % a aproximadamente 10 %, aproximadamente 8 % a aproximadamente 15 %, aproximadamente 8 % a aproximadamente 12 %, aproximadamente 8 % a aproximadamente 10 %, aproximadamente 10 % a aproximadamente 15 %, aproximadamente 10 % a aproximadamente 14 %, aproximadamente 10 % a aproximadamente 12 %, aproximadamente 11 % a aproximadamente 15 %, o aproximadamente 11 % a aproximadamente 13 % (p/v) de citrato de magnesio. En algunas modalidades, la composición comprende aproximadamente 1 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 9 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 11 %, aproximadamente 12 %, aproximadamente 13 %, aproximadamente 14 % o aproximadamente 15 % (p/v) de citrato de magnesio. En algunas modalidades, la formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio es una formulación líquida que comprende entre aproximadamente 0,01 mg/ml y aproximadamente 16 mg/ml (preferentemente entre aproximadamente 0,1 mg/ml y aproximadamente 2 mg/ml, con mayor preferencia entre aproximadamente 0,15 mg/ml y aproximadamente 1,5 mg/ml, o aproximadamente 0,33 mg/ml) del péptido de oxitocina y aproximadamente 1 % a aproximadamente 25 % (preferentemente aproximadamente 10 % a aproximadamente 14 %, o aproximadamente 12 %) (p/v) de citrato de magnesio. En algunas modalidades, la formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio es una formulación líquida que comprende entre aproximadamente 0,5 IU/ml y aproximadamente 8000 IU/ml (preferentemente entre aproximadamente 50 IU/ml y aproximadamente 1000 IU/ml, con mayor preferencia entre aproximadamente 75 IU/ml y aproximadamente 225 IU/ml, o aproximadamente 150 IU/ml) del péptido de oxitocina y aproximadamente 1 % a aproximadamente 25 % (preferentemente aproximadamente 10 % a aproximadamente 14 %, o aproximadamente 12 %) (p/v) de citrato de magnesio.
En algunas modalidades, la composición comprende cloruro de magnesio en una cantidad para proporcionar entre aproximadamente 11 mg/ml y aproximadamente 15 mg/ml de magnesio o ion magnesio. En algunas modalidades, la composición comprende de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 250 mg/ml de cloruro de magnesio (por ejemplo, cloruro de magnesio hexahidratado, PM 203,3). En algunas modalidades, la composición comprende aproximadamente 1 % a aproximadamente 25 % (p/v) de cloruro de magnesio hexahidratado (MgC^6H2O, PM 203,3). En algunas modalidades, la composición comprende aproximadamente 1 % a aproximadamente 15 %, aproximadamente 1% aaproximadamente 15 %, aproximadamente 1% aaproximadamente 12 %, aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 %, aproximadamente 1 % a aproximadamente 8 %, aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 %, aproximadamente 2 % a aproximadamente 15 %, aproximadamente 3 % a aproximadamente 15 %, aproximadamente 4 % a aproximadamente 15 %, aproximadamente 4 % a aproximadamente 14 %, aproximadamente 4 % a aproximadamente 12 %, aproximadamente 4 % a aproximadamente 10 %, aproximadamente 4 % a aproximadamente 8 %, aproximadamente 5 % a aproximadamente 15 %, aproximadamente 5 % a aproximadamente 12 %, aproximadamente 5 % a aproximadamente 10 %, aproximadamente 8 % a aproximadamente 15 %, aproximadamente 8 % a aproximadamente 12 %, aproximadamente 8 % a aproximadamente 10 %, aproximadamente 10 % a aproximadamente 15 %, aproximadamente 10 % a aproximadamente 14 %, aproximadamente 10 % a aproximadamente 12 %, aproximadamente 11 % a aproximadamente 15 %, o aproximadamente 11 % a aproximadamente 13 % (p/v) de cloruro de magnesio hexahidratado. En algunas modalidades, la composición comprende aproximadamente 1 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 9 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 11 %, aproximadamente 12 %, aproximadamente 13 %, aproximadamente 14 % o aproximadamente 15 % (p/v) de cloruro de magnesio hexahidratado. En algunas modalidades, la formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio es una formulación líquida que comprende entre aproximadamente 0,01 mg/ml y aproximadamente 16 mg/ml (preferentemente entre aproximadamente 0,1 mg/ml y aproximadamente 2 mg/ml, con mayor preferencia entre aproximadamente 0,15 mg/ml y aproximadamente 1,5 mg/ml, o aproximadamente 0,33 mg/ml) del péptido de oxitocina y aproximadamente 1 % a aproximadamente 25 % (preferentemente aproximadamente 8 % a aproximadamente 12 %, o aproximadamente 10 %) (p/v) de cloruro de magnesio hexahidratado. En algunas modalidades, la formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio es una formulación líquida que comprende entre aproximadamente 0,5 IU/ml y aproximadamente 8000 IU/ml (preferentemente entre aproximadamente 50 IU/ml y aproximadamente 1000 IU/ml, con mayor preferencia entre aproximadamente 75 IU/ml y aproximadamente 225 IU/ml, o aproximadamente 150 IU/ml) del péptido de oxitocina y aproximadamente 1 % a aproximadamente 25 % (preferentemente aproximadamente 8 % a aproximadamente 12 %, o aproximadamente 10 %) (p/v) de cloruro de magnesio hexahidratado.
En algunas modalidades, la formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio comprende una o más sales de magnesio seleccionadas del grupo que consiste en citrato de magnesio, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, acetato de magnesio, lactato de magnesio, estearato de magnesio, óxido de magnesio, carbonato de magnesio, glicinato de magnesio, maltato de magnesio, taurato de magnesio, gluconato de magnesio, succinato de magnesio y pirofosfato de magnesio. En algunas modalidades, la formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio es una formulación líquida que comprende una sal de magnesio (por ejemplo, citrato de magnesio o cloruro de magnesio) en una cantidad para proporcionar entre aproximadamente 1 mg/ml y aproximadamente 30 mg/ml de magnesio. En algunas modalidades, la composición comprende una sal de magnesio en una cantidad para proporcionar entre aproximadamente 1 mg/ml y aproximadamente 30 mg/ml del ion magnesio (Mg2+). En algunas modalidades, la formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio es una formulación líquida que comprende una o más sales de magnesio (por ejemplo, citrato de magnesio y/o cloruro de magnesio) en una cantidad para proporcionar entre aproximadamente 1 mg/ml y aproximadamente 30 mg/ml de magnesio o ion magnesio (Mg2+). En algunas modalidades, la composición comprende una o más sales de magnesio en una cantidad para proporcionar entre aproximadamente 11 mg/ml y aproximadamente 15 mg/ml de magnesio o ion magnesio. En algunas modalidades, la formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio es una formulación líquida que comprende entre aproximadamente 0,01 mg/ml y aproximadamente 16 mg/ml (preferentemente entre aproximadamente 0,1 mg/ml y aproximadamente 2 mg/ml, con mayor preferencia entre aproximadamente 0,15 mg/ml y aproximadamente 1,5 mg/ml, o aproximadamente 0,33 mg/ml) del péptido de oxitocina y una sal de magnesio (por ejemplo, citrato de magnesio o cloruro de magnesio) en una cantidad para proporcionar entre aproximadamente 1 mg/ml y aproximadamente 30 mg/ml (o entre aproximadamente 3 mg/ml y aproximadamente 30 mg/ml, entre aproximadamente 4 mg/ml y aproximadamente 30 mg/ml, entre aproximadamente 5 mg/ml y aproximadamente 30 mg/ml, entre aproximadamente 8 mg/ml y aproximadamente 30 mg/ml, entre aproximadamente 10 mg/ml y aproximadamente 30 mg/ml, preferentemente entre aproximadamente 11 mg/ml y aproximadamente 15 mg/ml, o aproximadamente 13 mg/ml, o aproximadamente 12 mg/ml) de magnesio o Mg2+. En algunas modalidades, la formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio es una formulación líquida que comprende entre aproximadamente 5 IU/ml y aproximadamente 8000 IU/ml (preferentemente entre aproximadamente 50 IU/ml y aproximadamente 1000 IU/ml, con mayor preferencia entre aproximadamente 75 IU/ml y aproximadamente 750 IU/ml, o aproximadamente 150 IU/ml) del péptido de oxitocina y una o más sales de magnesio (por ejemplo, citrato de magnesio y/o cloruro de magnesio) en una cantidad para proporcionar entre aproximadamente 1 mg/ml y aproximadamente 30 mg/ml (preferentemente entre aproximadamente 11 mg/ml y aproximadamente 15 mg/ml, o aproximadamente 13 mg/ml, o aproximadamente 12 mg/ml) de magnesio o Mg2+. En algunas modalidades, la formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio es una formulación líquida que comprende entre aproximadamente 5 IU/ml y aproximadamente 8000 IU/ml (preferentemente entre aproximadamente 50 IU/ml y aproximadamente 1000 IU/ml, con mayor preferencia entre aproximadamente 75 IU/ml y aproximadamente 750 IU/ml, o aproximadamente 150 IU/ml) del péptido de oxitocina y una o más sales de magnesio (por ejemplo, citrato de magnesio y/o cloruro de magnesio) en una cantidad para proporcionar entre aproximadamente 50 mM y aproximadamente 1200 mM (o entre aproximadamente 100 mM y aproximadamente 1200 mM, entre aproximadamente 150 mM y aproximadamente 1200 mM, entre aproximadamente 200 mM y aproximadamente 1200 mM, entre aproximadamente 300 mM y aproximadamente 1200 mM, entre aproximadamente 400 mM y aproximadamente 1200 mM, preferentemente entre aproximadamente 400 mM y aproximadamente 600 mM, o aproximadamente 500 mM) de magnesio o Mg2+.
La cantidad relativa del péptido de oxitocina y el magnesio o iones magnesio en la formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio detallada en la presente descripción puede definirse mediante una relación en peso o una relación molar. La relación en peso entre la cantidad del péptido de oxitocina y la cantidad de magnesio o iones magnesio proporcionados por la sal de magnesio en la formulación o composición se denomina "relación OT/Mg (p)". Por ejemplo, en una formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio que tiene una relación OT/Mg (p) de aproximadamente 1: 40, por cada 1 mg del péptido de oxitocina presente en la formulación o composición, la sal de magnesio presente en la formulación o composición proporciona aproximadamente 40 mg de magnesio o iones magnesio. La relación molar entre la cantidad del péptido de oxitocina y la cantidad de magnesio o iones magnesio proporcionados por la sal de magnesio en la formulación o composición se denomina "relación OT/Mg (m)". Por ejemplo, en una formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio que tiene una relación OT/Mg (m) de aproximadamente 1: 1600, por cada 1 pmol del péptido de oxitocina presente en la formulación o composición, la sal de magnesio presente en la formulación o composición proporciona aproximadamente 1600 pmol de magnesio o iones magnesio.
En algunas modalidades, se proporciona una formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio que comprende un péptido de oxitocina y una sal de magnesio, en donde la formulación o composición tiene una relación OT/Mg (p) entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:1000. En algunas modalidades, la formulación o composición tiene una relación OT/Mg (p) entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 1:200. En algunas modalidades preferidas, la formulación o composición tiene una relación OT/Mg (p) de aproximadamente 1:30, aproximadamente 1:35, aproximadamente 1:40, aproximadamente 1:45 o aproximadamente 1:50. En algunas modalidades, la formulación o composición tiene una relación OT/Mg (p) entre aproximadamente 1:2 aproximadamente 1:1000 entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 1:800, entre aproximadamente 1:2 aproximadamente 1:500, entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 1:250, entre aproximadamente 1:2 aproximadamente 1:150, entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 1:100, entre aproximadamente 1:2 aproximadamente 1:80, entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 1:60, entre aproximadamente 1:2 aproximadamente 1:50, entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 1:40, entre aproximadamente 1:2 aproximadamente 1:30, entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 1:20, entre aproximadamente 1:2 aproximadamente 1:10, entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 1:5, entre aproximadamente 1:5 aproximadamente 1:1000, entre aproximadamente 1:5 y aproximadamente 1:800, entre aproximadamente 1:5 aproximadamente 1:500, entre aproximadamente 1:5 y aproximadamente 1:200, entre aproximadamente 1:5 aproximadamente 1:100, entre aproximadamente 1:5 y aproximadamente 1:80, entre aproximadamente 1:5 aproximadamente 1:60, entre aproximadamente 1:5 y aproximadamente 1:50, entre aproximadamente 1:5 aproximadamente 1:40, entre aproximadamente 1:5 y aproximadamente 1:30, entre aproximadamente 1:5 aproximadamente 1:20, entre aproximadamente 1:5 y aproximadamente 1:10, entre aproximadamente 1:10 aproximadamente 1:1000, entre aproximadamente 1:10 y aproximadamente 1:800, entre aproximadamente 1:10 aproximadamente 1:500, entre aproximadamente 1:10 y aproximadamente 1:200, entre aproximadamente 1:10 aproximadamente 1:100, entre aproximadamente 1:10 y aproximadamente 1:80, entre aproximadamente 1:10 aproximadamente 1:60, entre aproximadamente 1:10 y aproximadamente 1:50, entre aproximadamente 1:10 aproximadamente 1:40, entre aproximadamente 1:10 y aproximadamente 1:30, entre aproximadamente 1:10 aproximadamente 1:20, entre aproximadamente 1:20 y aproximadamente 1:1000, entre aproximadamente 1:20 aproximadamente 1:800, entre aproximadamente 1:20 y aproximadamente 1:500, entre aproximadamente 1:20 aproximadamente 1:200, entre aproximadamente 1:20 y aproximadamente 1:100, entre aproximadamente 1:20 aproximadamente 1:80, entre aproximadamente 1:20 y aproximadamente 1:70, entre aproximadamente 1:20 aproximadamente 1:60, entre aproximadamente 1:20 y aproximadamente 1:50, entre aproximadamente 1:20 aproximadamente 1:40, entre aproximadamente 1:20 y aproximadamente 1:30, entre aproximadamente 1:30 aproximadamente 1:1000, entre aproximadamente 1:30 y aproximadamente 1:800, entre aproximadamente 1:30 aproximadamente 1:500, entre aproximadamente 1:30 y aproximadamente 1:200, entre aproximadamente 1:30 aproximadamente 1:100, entre aproximadamente 1:30 y aproximadamente 1:80, entre aproximadamente 1:30 aproximadamente 1:70, entre aproximadamente 1:30 y aproximadamente 1:60, entre aproximadamente 1:30 aproximadamente 1:50, entre aproximadamente 1:30 y aproximadamente 1:40, entre aproximadamente 1:35 aproximadamente 1:45, entre aproximadamente 1:40 y aproximadamente 1:1000, entre aproximadamente 1:40 aproximadamente 1:800, entre aproximadamente 1:40 y aproximadamente 1:500, entre aproximadamente 1:40 aproximadamente 1:200, entre aproximadamente 1:40 y aproximadamente 1:100, entre aproximadamente 1:40 aproximadamente 1:80, entre aproximadamente 1:40 y aproximadamente 1:70, entre aproximadamente 1:40 aproximadamente 1:60, entre aproximadamente 1:40 y aproximadamente 1:50, entre aproximadamente 1:50 aproximadamente 1:1000, entre aproximadamente 1:50 y aproximadamente 1:800, entre aproximadamente 1:50 aproximadamente 1:500, entre aproximadamente 1:50 y aproximadamente 1:200, entre aproximadamente 1:50 aproximadamente 1:100, entre aproximadamente 1:50 y aproximadamente 1:90, entre aproximadamente 1:50 aproximadamente 1:80, entre aproximadamente 1:50 y aproximadamente 1:70, entre aproximadamente 1:50 aproximadamente 1:60, entre aproximadamente 1:60 y aproximadamente 1:1000, entre aproximadamente 1:60 aproximadamente 1:800, entre aproximadamente 1:60 y aproximadamente 1:500, entre aproximadamente 1:60 aproximadamente 1:200, entre aproximadamente 1:60 y aproximadamente 1:100, entre aproximadamente 1:60 aproximadamente 1:90, entre aproximadamente 1:60 y aproximadamente 1:80, entre aproximadamente 1:60 y aproximadamente 1:70, entre aproximadamente 1:80 y aproximadamente 1:1000, entre aproximadamente 1:80 y aproximadamente 1:800, entre aproximadamente 1:80 y aproximadamente 1:500, entre aproximadamente 1:80 y aproximadamente 1:200, entre aproximadamente 1:80 y aproximadamente 1:100, entre aproximadamente 1:100 y aproximadamente 1:1000, entre aproximadamente 1:100 y aproximadamente 1:800, entre aproximadamente 1:100 y aproximadamente 1:500, entre aproximadamente 1:100 y aproximadamente 1:200, entre aproximadamente 1:200 y aproximadamente 1:1000, entre aproximadamente 1:200 y aproximadamente 1:800, entre aproximadamente 1:200 y aproximadamente 1:500, o entre aproximadamente 1:500 y aproximadamente 1:1000. En una modalidad, el péptido de oxitocina es oxitocina humana que consiste en Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (SEQ. ID NO:1) y/o la sal de magnesio es citrato de magnesio.
En algunas modalidades, se proporciona una formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio que comprende un péptido de oxitocina y una sal de magnesio, en donde la formulación o composición tiene una relación OT/Mg (m) entre aproximadamente 1:40 y aproximadamente 1:40000. En algunas modalidades, la formulación o composición tiene una relación OT/Mg (m) entre aproximadamente 1:80 y aproximadamente 1:8000. En algunas modalidades preferidas, la formulación o composición tiene una relación OT/Mg (m) de aproximadamente 1:1200, aproximadamente 1:1400, aproximadamente 1:1600, aproximadamente 1:1800 o aproximadamente 1:2000. En algunas modalidades, la formulación o composición tiene una relación OT/Mg (m) entre aproximadamente 1:80 y aproximadamente 1:40 000, entre aproximadamente 1:80 y aproximadamente 1:30 000, entre aproximadamente 1:80 y aproximadamente 1:20000, entre aproximadamente 1:80 y aproximadamente 1:10 000, entre aproximadamente 1:80 y aproximadamente 1:7500, entre aproximadamente 1:80 y aproximadamente 1:5000, entre aproximadamente 1:80 y aproximadamente 1:3000, entre aproximadamente 1:80 y aproximadamente 1:2000, entre aproximadamente 1:80 y aproximadamente 1:1600, entre aproximadamente 1:80 y aproximadamente 1:1200, entre aproximadamente 1:80 y aproximadamente 1:800, entre aproximadamente 1:80 y aproximadamente 1:400, entre aproximadamente 1:80 y aproximadamente 1:200, entre aproximadamente 1:200 y aproximadamente 1:40 000, entre aproximadamente 1:200 y aproximadamente 1:30 000, entre aproximadamente 1:200 y aproximadamente 1:20 000, entre aproximadamente 1:200 y aproximadamente 1:10 000, entre aproximadamente 1:200 y aproximadamente 1:5000, entre aproximadamente 1:200 y aproximadamente 1:3000, entre aproximadamente 1:200 y aproximadamente 1:2400, entre aproximadamente 1:200 y aproximadamente 1:2000, entre aproximadamente 1:200 y aproximadamente 1:1600, entre aproximadamente 1:200 y aproximadamente 1:1200, entre aproximadamente 1:200 y aproximadamente 1:800, entre aproximadamente 1:200 y aproximadamente 1:400, entre aproximadamente 1:400 y aproximadamente 1:40000, entre aproximadamente 1:400 y aproximadamente 1:30000, entre aproximadamente 1:400 y aproximadamente 1:20000, entre aproximadamente 1:400 y aproximadamente 1:8000, entre aproximadamente 1:400 y aproximadamente 1:4000, entre aproximadamente 1:400 y aproximadamente 1:3000, entre aproximadamente 1:400 y aproximadamente 1:2400, entre aproximadamente 1:400 y aproximadamente 1:2000, entre aproximadamente 1:400 y aproximadamente 1:1600, entre aproximadamente 1:400 y aproximadamente 1:1200, entre aproximadamente 1:400 y aproximadamente 1:800, entre aproximadamente 1:800 y aproximadamente 1:40000, entre aproximadamente 1:800 y aproximadamente 1:30000, entre aproximadamente 1:800 y aproximadamente 1:20000, entre aproximadamente 1:800 y aproximadamente 1:10 000, entre aproximadamente 1:800 y aproximadamente 1:5000, entre aproximadamente 1:800 y aproximadamente 1:3000, entre aproximadamente 1:800 y aproximadamente 1:2400, entre aproximadamente 1:800 y aproximadamente 1:2000, entre aproximadamente 1:800 y aproximadamente 1:1600, entre aproximadamente 1:800 y aproximadamente 1:1200, entre aproximadamente 1:1200 y aproximadamente 1:40000, entre aproximadamente 1:1200 y aproximadamente 1:30000, entre aproximadamente 1:1200 y aproximadamente 1:20 000, entre aproximadamente 1:1200 y aproximadamente 1:10 000, entre aproximadamente 1:1200 y aproximadamente 1:5000, entre aproximadamente 1:1200 y aproximadamente 1:4000, entre aproximadamente 1:1200 y aproximadamente 1:3000, entre aproximadamente 1:1200 y aproximadamente 1:2400, entre aproximadamente 1:1200 y aproximadamente 1:2000, entre aproximadamente 1:1200 y aproximadamente 1:1600, entre aproximadamente 1:1400 y aproximadamente 1:1800, entre aproximadamente 1:1600 y aproximadamente 1:40 000, entre aproximadamente 1:1600 y aproximadamente 1:30 000, entre aproximadamente 1:1600 y aproximadamente 1:20 000, entre aproximadamente 1: 1600 y aproximadamente 1:10 000, entre aproximadamente 1:1600 y aproximadamente 1:5000, entre aproximadamente 1:1600 y aproximadamente 1:3000, entre aproximadamente 1:1600 y aproximadamente 1:2400, entre aproximadamente 1:1600 y aproximadamente 1:2000, entre aproximadamente 1:2000 y aproximadamente 1:40 000, entre aproximadamente 1:2000 y aproximadamente 1:30 000, entre aproximadamente 1:2000 y aproximadamente 1:20 000, entre aproximadamente 1:2000 y aproximadamente 1:10 000, entre aproximadamente 1:2000 y aproximadamente 1:5000, entre aproximadamente 1:2000 y aproximadamente 1:4000, entre aproximadamente 1:2000 y aproximadamente 1:3000, entre aproximadamente 1:2000 y aproximadamente 1:2400, entre aproximadamente 1:2400 y aproximadamente 1:40 000, entre aproximadamente 1:2400 y aproximadamente 1:30 000, entre aproximadamente 1:2400 y aproximadamente 1:20 000, entre aproximadamente 1:2400 y aproximadamente 1:10 000, entre aproximadamente 1:2400 y aproximadamente 1:5000, entre aproximadamente 1:2400 y aproximadamente 1:4000, entre aproximadamente 1:2400 y aproximadamente 1:3000, entre aproximadamente 1:3000 y aproximadamente 1:40 000, entre aproximadamente 1:3000 y aproximadamente 1:30 000, entre aproximadamente 1:3000 y aproximadamente 1:20 000, entre aproximadamente 1:3000 y aproximadamente 1:10 000, entre aproximadamente 1:3000 y aproximadamente 1:4000, entre aproximadamente 1:4000 y aproximadamente 1:40 000, entre aproximadamente 1:4000 y aproximadamente 1:30 000, entre aproximadamente 1:4000 y aproximadamente 1:20 000, entre aproximadamente 1:4000 y aproximadamente 1:10 000, entre aproximadamente 1:8000 y aproximadamente 1:40 000, entre aproximadamente 1:8000 y aproximadamente 1:30000, entre aproximadamente 1:8000 y aproximadamente 1:20000, o entre aproximadamente 1:10000 y aproximadamente 1:40000. En una modalidad, el péptido de oxitocina es oxitocina humana que consiste en Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (SEQ. ID NO: 1) y/o la sal de magnesio es citrato de magnesio.
En algunas modalidades, la formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio que comprende un péptido de oxitocina y una sal de magnesio comprende además uno o más portadores farmacéuticamente aceptables (para constituir así una composición farmacéutica) y opcionalmente otros ingredientes, tales como excipientes, vehículos, emulsionantes, estabilizadores, conservantes, tampones y/u otros aditivos que pueden mejorar la estabilidad, suministro, absorción, vida media, eficacia, farmacocinética y/o farmacodinamia, reducir los efectos secundarios adversos o proporcionar otras ventajas para su uso farmacéutico. Los excipientes ilustrativos incluyen solubilizantes, surfactantes y quelantes. Por ejemplo, las formulaciones pueden incluir metil-p-ciclodextrina (Me-p-CD), edetato disódico, arginina, sorbitol, NaCl, metilparabeno sódico (MP), propilparabeno sódico (PP), clorobutanol (CB), alcohol bencílico, cloruro de zinc, alcohol etílico, didecanoil L-afosfatidilcolina (DDPC), polisorbato, lactosa, citrato, tartrato, acetato y/o fosfato.
Los portadores líquidos incluyen, pero no se limitan a, agua, solución salina, dextrosa acuosa y glicoles particularmente (cuando son isotónicos) para soluciones. El portador también puede seleccionarse entre diversos aceites, que incluyen los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares). Los excipientes farmacéuticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, yeso, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche descremada en polvo, glicerol, propilenglicol, agua, etanol y similares. Las composiciones pueden someterse a procesos farmacéuticos convencionales, tales como esterilización, y pueden contener aditivos farmacéuticos convencionales, tales como conservantes, agentes estabilizantes, agentes reductores, antioxidantes, agentes quelantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes, agentes gelificantes, sales para ajustar la presión osmótica, tampones y similares. Un portador líquido puede ser hipotónico o isotónico con los fluidos corporales y puede tener un pH dentro del intervalo de 3,5-8,5. En la técnica se conoce bien el uso de aditivos en la preparación de composiciones basadas en péptidos y/o proteínas, particularmente composiciones farmacéuticas. En algunas modalidades, la composición tiene un pH de aproximadamente 2 a aproximadamente 7. En algunas modalidades, la composición tiene un pH de aproximadamente 4 a aproximadamente 7. En una modalidad preferida, el pH de la formulación/composición es aproximadamente 4,5.
En algunas modalidades, la formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio puede comprender además uno o más agentes que mejoran el suministro a la mucosa seleccionados de (A)-(K): (A) agentes de solubilización; (B) agentes modificadores de carga; (C) agentes de control del pH; (D) inhibidores de enzimas degradativas; (E) agentes mucolíticos o para la eliminación de moco; (F) agentes ciliostáticos; (G) agentes potenciadores de la penetración de membranas; (H) agentes moduladores de la fisiología de la unión epitelial, tales como estimuladores de óxido nítrico (NO), quitosano y derivados de quitosano; (I) agentes vasodilatadores; (J) agentes potenciadores de un transporte selectivo; y (K) vehículos, portadores, soportes o especies formadoras de complejos para estabilizar el suministro, con los cuales el péptido de oxitocina se combina, asocia, incluye, encapsula o une de manera efectiva para estabilizar el agente activo para un mejor suministro a la mucosa. Los agentes que mejoran la penetración de membranas en el grupo (G) pueden ser (i) un surfactante, (ii) una sal biliar, (iii) un fosfolípido o aditivo de ácido graso, micela mixta, liposoma o portador, (iv) un alcohol, (v) una enamina, (iv) un compuesto donante de NO, (vii) una molécula anfipática de cadena larga, (viii) un potenciador de la penetración, pequeño e hidrófobo; (ix) un derivado de sodio o ácido salicílico; (x) un éster de glicerol del ácido acetoacético, (xi) una ciclodextrina o un derivado de betaciclodextrina, (xii) un ácido graso de cadena media, (xiii) un agente quelante, (xiv) un aminoácido o una sal de este, (xv) un N-acetilaminoácido o una sal de este, (xvi) una enzima degradativa de un componente de membrana seleccionado, (xvii) un inhibidor de la síntesis de ácidos grasos, (xviii) un inhibidor de la síntesis de colesterol; o (xiv) cualquier combinación de los agentes potenciadores de la penetración de membranas de (i)-(xviii). En diversas modalidades de la invención, se puede combinar un péptido de oxitocina con uno, dos, tres, cuatro o más de los agentes que mejoran el suministro a las mucosas mencionados en (A)-(K). Estos agentes que mejoran el suministro a las mucosas pueden mezclarse, solos o juntos, con el péptido de oxitocina, o combinarse de cualquier otra manera con este en una formulación o vehículo de suministro farmacéuticamente aceptable. La formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio descrita en la presente descripción puede proporcionar una mayor biodisponibilidad del péptido de oxitocina después del suministro a una superficie mucosa (por ejemplo, en las cavidades nasales) de un sujeto mamífero.
Las listas de portadores y aditivos analizados en la presente descripción no están de ninguna manera completas y un experto en la técnica puede elegir portadores y excipientes de la lista GRAS (generalmente considerados seguros) de productos químicos permitidos en preparaciones farmacéuticas y los que actualmente permite la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos en formulaciones tópicas y parenterales, y los que se permitan en el futuro. (Ver además los documentos Wang y otros, (1980) J. Parent. Drug Assn., 34:452-462; Wang y otros, (1988) J. Parent. Sci. and Tech., 42:S4-S26).
En algunas modalidades, la formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio, que comprende un péptido de oxitocina y una sal de magnesio, en donde el péptido de oxitocina y la sal de magnesio están en una cantidad que produce una analgesia sinérgica cuando se usan en el tratamiento del dolor, comprende además uno o más solventes o excipientes seleccionados del grupo que consiste en clorobutanol, benzalconio, 4-hidroxibenzoato de metilo, 4-hidroxibenzoato de propilo, ácido acético, ácido cítrico, glicerol, cloruro de sodio, monohidrógeno fosfato de sodio, sorbitol y agua. En algunas modalidades, la formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio comprende además clorobutanol, ácido acético y agua.
En algunas modalidades, la formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio, que comprende un péptido de oxitocina y una sal de magnesio, comprende además un excipiente que contiene quitosano (por ejemplo, ChiSys®, http://www.archimedespharma.com/productArchiDevChiSys.html). En algunas modalidades, la formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio comprende además aproximadamente el 1 % del excipiente que contiene quitosano. En algunas modalidades, puede preferirse una sal de glutamato de quitosano para el suministro nasal por su capacidad superior para mejorar la absorción. En algunas modalidades, se pueden usar nanopartículas de copolímero de quitosano, tales como nanopartículas que contienen glutamato de quitosano y un polímero cargado negativamente (por ejemplo, tripolifosfato pentasódico). Los quitosanos tiolados (por ejemplo, quitosano modificado covalentemente con 2-iminotiolano), que se han utilizado en micropartículas que contienen insulina y glutatión reducido, también pueden ser útiles como excipiente en la formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio descrita en la presente descripción.
En algunas modalidades, la formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio, que comprende un péptido de oxitocina y una sal de magnesio, comprende además uno o más agentes gelificantes, de manera que la formulación de péptido de oxitocina forma un gel en la cavidad nasal, para mejorar así la absorción nasal del péptido de oxitocina. Los sistemas gelificantes útiles en las formulaciones y métodos descritos en la presente descripción pueden incluir cualquier sistema gelificante conocido, tal como un sistema gelificante basado en pectina químicamente reactivo (por ejemplo, PecSys™, Archimedes Pharma) y un sistema gelificante de polímero termorreactivo (por ejemplo, Pluronic® F127, BASF). PecSys™ es una solución acuosa a base de pectina de baja viscosidad, que se suministra como una fina niebla en la que cada gota gelifica al contacto con iones de calcio en la mucosa nasal. También se podrían emplear otras pectinas con bajo contenido de grupos metoxi, por ejemplo, a una concentración de aproximadamente 1 %. Pluronic® F127 contiene copolímeros en bloque de óxido de etileno/óxido de propileno. Las temperaturas de gelificación varían en dependencia de las proporciones de los componentes y la cantidad de copolímero empleado en la formulación final. Se ha demostrado que Pluronic® F127 gelifica en la cavidad nasal humana a aproximadamente 18-20 % en peso/vol, por ejemplo, como se usa en un suplemento en gel de vitamina B12 (EnerB, Nature's Bounty, NY) y en un sumatriptán gelificante, que contiene 18 % en peso/vol de Pluronic® F127 y 0,3 % en peso/vol de Carbopol (polímero bioadhesivo aniónico C934P). Las proporciones y concentraciones de monómeros pueden ajustarse para las formulaciones de oxitocina previstas para garantizar la gelificación a 25-37 °C, alrededor de la temperatura típica de 34 °C en la cavidad nasal. Si la temperatura de gelificación es inferior a 25 °C, la formulación podría gelificar a temperatura ambiente; si la temperatura de gelificación es superior a 37 °C, la formulación no gelificará completamente al entrar en contacto con la mucosa nasal. En algunas modalidades, la formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio puede comprender, además, un agente mucoadhesivo tal como Carbopol. La adición de un mucoadhesivo, por ejemplo, la adición de hasta un 0,5 % de Carbopol, puede reducir aún más la temperatura de gelificación.
En algunas modalidades, la formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio, que comprende un péptido de oxitocina y una sal de magnesio, comprende además un agente tensioactivo, tal como un surfactante no iónico (por ejemplo, polisorbato 80), y uno o más tampones, estabilizadores o tonificantes. En algunas modalidades, la formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio comprende además un propulsor. El pH de la solución de pulverización nasal está opcionalmente entre aproximadamente pH 3,0 y 8,5, pero cuando se desea, el pH se ajusta para optimizar el suministro de una especie macromolecular cargada (por ejemplo, una proteína o péptido terapéutico) en un estado sustancialmente no ionizado. Los solventes farmacéuticos empleados también pueden ser un tampón acuoso ligeramente ácido (pH 3-6). Los tampones adecuados para usar dentro de estas composiciones son como los descritos anteriormente o los conocidos de cualquier otra manera en la técnica. Se pueden agregar otros componentes para mejorar o mantener la estabilidad química, que incluyen conservantes, surfactantes, dispersantes o gases. Los conservantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, fenol, metilparabeno, parabeno, m-cresol, tiomersal, cloruro de benzalconio y similares. Los surfactantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido oleico, trioleato de sorbitán, polisorbatos, lecitina, fosfotidilcolinas y diversos diglicéridos y fosfolípidos de cadena larga. Los dispersantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y similares. Los gases adecuados incluyen, pero no se limitan a, nitrógeno, helio, clorofluorocarbonos (CFC), hidrofluorocarbonos (HFC), dióxido de carbono, aire y similares. Los estabilizadores y agentes tonificantes adecuados incluyen azúcares y otros polioles, aminoácidos y sales orgánicas e inorgánicas. En algunas modalidades, la formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio comprende además una sal de citrato, una sal de succinato o una sal de pirofosfato.
Para mejorar aún más el suministro del péptido de oxitocina a la mucosa, en la formulación puede incluirse, además, un inhibidor enzimático, particularmente inhibidores de proteasas. Los inhibidores de proteasas pueden incluir, pero sin limitarse a, antipaína, arfamenina A y B, benzamidina HCl, AEBSF, CA-074, inhibidor de calpaína I y II, calpeptina, pepstatina A, actinonina, amastatina, bestatina, boroleucina, captopril, cloroacetil-HOLeu-Ala-Gly-NH2, DAPT, diprotina A y B, ebelactona A y B, foroximitina, leupeptina, fosforamidón, aprotinina, puromicina, BBI, inhibidor de tripsina de soja, fluoruro de fenilmetilsulfonilo, E-64, quimostatina, 1,10-fenantrolina, EDTA y EGTA. En la formulación también se pueden incluir otros inhibidores de enzimas tal como la bacitracina.
Para mejorar el suministro dentro o a través de una superficie mucosa y/o la absorción del péptido de oxitocina y la sal de magnesio, se puede incluir en la formulación un agente que mejore la absorción. Estos agentes potenciadores pueden mejorar la liberación o solubilidad (por ejemplo, a partir de un vehículo de suministro de la formulación), velocidad de difusión, capacidad y sincronización de penetración, absorción, tiempo de residencia, estabilidad, vida media efectiva, niveles de concentración máxima o sostenida, aclaramiento y otras características deseadas para el suministro a las mucosas (por ejemplo, medidas en el sitio de suministro) de la composición. Por lo tanto, la mejora del suministro a las mucosas puede ocurrir mediante cualquiera de una variedad de mecanismos, por ejemplo, mediante el aumento de la difusión, el transporte, la persistencia o la estabilidad del péptido de oxitocina, aumento de la fluidez de la membrana, modulación de la disponibilidad o acción del calcio y otros iones que regulan la penetración intracelular o paracelular, solubilización de los componentes de la membrana mucosa (por ejemplo, lípidos), cambio de los niveles de sulfhidrilo proteico y no proteico en los tejidos mucosos, aumento del flujo de agua a través de la superficie mucosa, modulación de la fisiología de la unión epitelial, reducción de la viscosidad del moco que recubre el epitelio de la mucosa, reducción de la velocidad de aclaramiento mucociliar y otros mecanismos.
Los compuestos que mejoran la absorción en las mucosas pueden incluir, pero sin limitarse a, surfactantes, sales biliares, dihidrofusidatos, agentes bioadhesivos/mucoadhesivos, aditivos fosfolípidos, micelas mixtas, liposomas o portadores, alcoholes, enaminas, polímeros catiónicos, compuestos donantes de NO, moléculas anfipáticas de cadena larga, potenciadores de la penetración, pequeños e hidrófobos; derivados de sodio o de ácido salicílico, ésteres de glicerol del ácido acetoacético, derivados de ciclodextrina o betaciclodextrina, ácidos grasos de cadena media, agentes quelantes, aminoácidos o sales de estos, N-acetilaminoácidos o sales de estos, agentes mucolíticos, enzimas dirigidas específicamente a un componente de membrana seleccionado, inhibidores de la síntesis de ácidos grasos e inhibidores de la síntesis de colesterol.
Todos los péptidos descritos y/o contemplados en la presente descripción pueden prepararse mediante síntesis química mediante el uso de tecnologías de síntesis en fase sólida manuales o automatizadas, generalmente conocidas en la técnica. Los péptidos también pueden prepararse mediante el uso de técnicas moleculares recombinantes conocidas en la técnica.
Sistemas de suministro
La formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio se puede adaptar para la administración a mucosas craneofaciales (por ejemplo, administración nasal, bucal, sublingual u ocular). En algunas modalidades, la composición puede comprender además un dispositivo para el suministro a las mucosas. En algunas modalidades, la composición se adapta para el suministro a las mucosas bucal y/o sublingual, que puede comprender además un dispositivo para la administración a la mucosa bucal y/o sublingual, tal como contenedores de dosis unitarias, pulverizadores de bomba, goteros, botellas exprimibles, pulverizadores sin aire ni conservantes, nebulizadores, inhaladores por dosis e inhaladores presurizados por dosis. En algunas modalidades, la composición se adapta para el suministro ocular, que puede comprender además un dispositivo para la administración conjuntival, tal como un gotero o una botella exprimible. En algunas modalidades, la composición se adapta para la administración intranasal, que puede comprender además un dispositivo para la administración intranasal, tal como un gotero, un pulverizador de bomba, una botella exprimible, pulverizadores sin aire ni conservantes, o un aparato de bomba nasal, por ejemplo, un aparato de bomba nasal que comprende una botella de depósito unida a un aerosolizador.
El suministro intranasal de fármacos ha sido un tema de investigación y desarrollo durante muchos años, aunque sólo en la última década se han creado sistemas portadores que hacen que el suministro de sustancias sea efectivo. (Documento Sayani y Chien, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 1996, 13:85-184). El suministro intranasal tiene una serie de características ventajosas que incluyen una biodisponibilidad comparativamente alta, una cinética de absorción rápida y la evitación de un efecto de primer paso en el hígado. En algunos aspectos, la administración intranasal puede permitir el suministro de un péptido de oxitocina a la cavidad nasal y en otros aspectos, la administración intranasal puede permitir el suministro dirigido a los nervios craneales de la nariz y/o el cerebro. Sin desear estar atados por ninguna teoría particular, la administración intranasal de un péptido de oxitocina puede dirigirse a los sistemas de nervios olfatorios o al sistema de nervio trigémino o a ambos. El péptido de oxitocina puede suministrarse por vía intranasal en cualquier forma aplicable, que incluye, pero sin limitarse a, una formulación líquida, una formulación sólida (por ejemplo, una formulación en polvo seco), una formulación en gel o una formulación en emulsión.
En modalidades en las que la combinación de oxitocina y una sal de magnesio se administra por vía intranasal, la composición se puede preparar como una formulación líquida en aerosol combinada con un agente dispersante y/o un diluyente fisiológicamente aceptable. Alternativamente, se contemplan formulaciones de aerosol en polvo seco, y pueden contener una forma sólida finamente dividida del compuesto en cuestión y un agente dispersante que permita la fácil dispersión de las partículas de polvo seco. Con formulaciones de aerosol líquidas o de polvo seco, la formulación se aerosoliza en partículas pequeñas, líquidas o sólidas para garantizar que la dosis aerosolizada llegue a las membranas mucosas de los conductos nasales o al pulmón. El término "partícula de aerosol" se usa en la presente descripción para describir una partícula líquida o sólida adecuada de un diámetro de partícula suficientemente pequeño para su distribución nasal (en un intervalo de aproximadamente 10 micrómetros) o pulmonar (en un intervalo de aproximadamente 2-5 micrómetros) a las membranas mucosas o alveolares específicas. Otras consideraciones incluyen la construcción del dispositivo de suministro, componentes adicionales en la formulación y características de las partículas. Estos aspectos de la administración nasal o pulmonar de fármacos se conocen bien en la técnica, y la manipulación de formulaciones, medios de aerosolización y construcción de dispositivos de suministro está dentro del nivel de experiencia habitual en la técnica.
En algunas modalidades, se proporciona una formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio, que comprende un péptido de oxitocina y una sal de magnesio, en donde el péptido de oxitocina y la sal de magnesio están en una cantidad que produce una analgesia sinérgica cuando se usan en el tratamiento del dolor, comprende además un dispositivo para el suministro intranasal. El dispositivo puede ser cualquier dispositivo adecuado para la administración intranasal de la formulación de péptido de oxitocina que contiene magnesio. En algunas modalidades, el dispositivo es adecuado para suministrar el péptido de oxitocina y la sal de magnesio a una región específica dentro de la cavidad nasal. En algunas modalidades, el dispositivo es adecuado para suministrar el péptido de oxitocina y la sal de magnesio a los dos tercios inferiores de la cavidad nasal. En algunas modalidades, el dispositivo es adecuado para suministrar el péptido de oxitocina y la sal de magnesio al tercio superior de la cavidad nasal. En algunas modalidades, el dispositivo es adecuado para suministrar el péptido de oxitocina a todo el conducto nasal.
En algunas modalidades, el dispositivo para el suministro intranasal es un aparato de bomba nasal. En algunas modalidades, el aparato de bomba nasal comprende una botella de depósito unida a un actuador de bomba. En algunas modalidades, el actuador de bomba se ajusta para suministrar un volumen específico (por ejemplo, aproximadamente 50 jl) en una distribución específica de tamaños de gotitas. En algunas modalidades, el aparato de bomba nasal comprende una botella de depósito unida a un aerosolizador, por ejemplo, una bomba Equadel comercializada por Aptar Pharma. En algunas modalidades, el dispositivo para la administración nasal funciona independientemente de la presión aplicada a la bomba una vez que se alcanza un valor umbral. Para la administración en mamíferos grandes, el aparato de bomba nasal puede comprender una botella de depósito unida a un actuador de bomba que se ajusta para suministrar volúmenes mayores (por ejemplo, de aproximadamente 100 j l a aproximadamente 600 jl, o más).
En algunas modalidades, el dispositivo para el suministro intranasal se diseña para suministrar múltiples dosis de las formulaciones de fármacos. Por ejemplo, un aparato de bomba nasal puede comprender una botella de depósito unida a un actuador de bomba donde la botella de depósito contiene múltiples dosis de la formulación líquida y el actuador de bomba se ajusta para suministrar un volumen específico que es una fracción de la formulación líquida contenida en la botella de depósito. En algunas modalidades, el actuador de la bomba se ajusta para suministrar aproximadamente 50 j l de la formulación líquida por pulverización. El aparato de bomba nasal puede comprender un filtro para impedir el reflujo con el fin de reducir la entrada de contaminantes (por ejemplo, bacterianos) al interior de la botella de depósito. En algunas modalidades, el aparato de bomba nasal comprende una vía sin metal para el suministro de la formulación líquida (por ejemplo, una vía de plástico). En algunas modalidades, el aparato de bomba usa material plástico que es estable a la radiación gamma (usada para esterilizar el aparato nasal). En algunas modalidades, el dispositivo para el suministro intranasal está equipado con una bomba multidosis que comprende un filtro microbiano y un mecanismo de autobloqueo en el actuador de la bomba, por ejemplo, un dispositivo de pulverización descrito en la patente de los Estados Unidos núm. 5,988,449.
En algunas modalidades, el dispositivo para el suministro intranasal es un dispositivo de suministro nasal accionado por la respiración, tal como los dispositivos descritos en las patentes de los Estados Unidos núm. 7,784,460 y 7,854,227. Dichos dispositivos pueden mejorar el suministro a un sitio objetivo profundamente dentro de la cavidad nasal. En algunas modalidades, se incorpora un dispositivo de pulverización con ajuste de dosificación estándar en una carcasa que permite al paciente soplar en una boquilla para accionar el dispositivo. En algunas modalidades, el dispositivo se compone de una boquilla de sellado cónica y una boquilla que incorpora un pulverizador mecánico tradicional (por ejemplo, una bomba Equadel comercializada por Aptar Pharma), un resorte cargable y un mecanismo de accionamiento por respiración. El sistema puede usarse para el suministro de dosis únicas o múltiples. Un ejemplo de un dispositivo de suministro de líquido de este tipo es el dispositivo OptiMist™ comercializado por OptiNose. Cuando está en uso, la pieza nasal del dispositivo se inserta en la fosa nasal y se sopla la boquilla. Esto cierra el paladar blando, transfiere presión a la fosa nasal, abre conductos que proporcionan flujo de aire detrás del tabique nasal y permite que el aire salga por la otra fosa nasal (flujo bidireccional). Dado que el dispositivo se acciona mediante la respiración, las partículas pequeñas no pueden ingresar a los pulmones. Las modificaciones en el régimen de flujo y el tamaño de las partículas permiten el direccionamiento a regiones nasales específicas.
En algunas modalidades, el dispositivo para el suministro intranasal es un dispositivo de pulverización con ajuste de dosificación de dosis unitaria adecuado para una administración única de la formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio. En algunas modalidades, el dispositivo para el suministro intranasal es un aparato pulverizador con ajuste de dosificación multidosis adecuado para administraciones repetidas de un péptido de oxitocina.
El tamaño de la gota, el volumen del chorro y el régimen de flujo pueden modificarse para dirigirse a regiones nasales específicas. La pulverización líquida puede proporcionar un tamaño de gota de entre 5 y 50 micrones para dirigirse al epitelio olfativo y/o respiratorio. Las gotas más grandes viajan principalmente por la nasofaringe y se tragan, mientras que las gotas más pequeñas se dirigen al tejido pulmonar. La mediana del diámetro aerodinámico equivalente en masa (MMAD) se usa para especificar el tamaño de las gotas. El pH de la pulverización nasal se optimiza para suministrar péptido cargado en su mayor parte en un estado no ionizado. La nariz generalmente tolera soluciones que tienen un pH de aproximadamente 3-8. La mucosa nasal generalmente puede absorber volúmenes de aproximadamente 100 pl antes de que se produzca la saturación y el líquido comience a gotear fuera de la nariz. Por lo tanto, el volumen del chorro puede ser de hasta 100 pl (de manera inclusiva). Para usar en mamíferos grandes, el volumen del chorro puede ser de hasta 150 pl (de manera inclusiva) o superior (por ejemplo, 600 pl o superior). Para uso infantil y pediátrico, o para uso veterinario en animales más pequeños (por ejemplo, roedores, gatos), se podrían usar volúmenes más pequeños del chorro (5-50 pl).
En algunas modalidades, el dispositivo para el suministro intranasal se diseña ergonómicamente para facilitar el cumplimiento del paciente, tal como un aparato de bomba con un mecanismo de activación de accionamiento lateral. En algunas modalidades, el dispositivo para el suministro intranasal comprende un pulverizador dosificador que funciona como un sistema cerrado, que no permite que entre aire en el aparato de la bomba, para evitar así la contaminación por gérmenes transportados por el aire. En alguna modalidad, el dispositivo para el suministro intranasal comprende un pulverizador dosificador que funciona con un filtro. El aire de ventilación se aspira a través de un filtro montado dentro de la bomba, lo que mantiene los gérmenes transportados por el aire fuera del aparato de la bomba. En algunas modalidades, el dispositivo de suministro intranasal que comprende un aparato de bomba nasal puede comprender además dispositivos microelectrónicos que pueden facilitar la transmisión de datos y el seguimiento del tratamiento.
En algunas modalidades, la formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio comprende un péptido de oxitocina y una sal de magnesio en donde el péptido de oxitocina y la sal de magnesio están contenidos en cualquiera de los dispositivos para el suministro intranasal descritos en la presente descripción, y en donde las concentraciones del péptido de oxitocina y la sal de magnesio están dentro de cualquiera de los intervalos de concentración descritos en la presente descripción, como si todas y cada una de las combinaciones de dispositivo y concentración se describieran individualmente.
Métodos
A lo largo de los siguientes párrafos 0084-0109, la referencia a un método de tratamiento debe interpretarse como el polipéptido de oxitocina y la sal de magnesio para usar de acuerdo con la invención. En un aspecto, la invención proporciona un método para tratar el dolor que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una dosis efectiva de un péptido de oxitocina y una sal de magnesio, en donde la coadministración del péptido de oxitocina y la sal de magnesio produce una analgesia sinérgica. En algunas modalidades, el péptido de oxitocina y la sal de magnesio se administran a una dosis que produce una analgesia o efecto analgésico general que es mayor que la suma de la analgesia o los efectos analgésicos de dosis equivalentes del péptido de oxitocina y la sal de magnesio administrados individualmente. En algunas modalidades, la coadministración del péptido de oxitocina y la sal de magnesio da como resultado una reducción de la intensidad del dolor o la sensibilidad a la estimulación dolorosa (alodinia y/o hiperalgesia) experimentada por el sujeto que es mayor que la suma de la reducción de la intensidad del dolor o la sensibilidad a la estimulación dolorosa (alodinia y/o hiperalgesia) por las dosis equivalentes del péptido de oxitocina y la sal de magnesio administradas individualmente. En algunas modalidades, la coadministración del péptido de oxitocina y la sal de magnesio da como resultado una reducción de la frecuencia del dolor experimentado por el sujeto que es mayor que la suma de la reducción de la frecuencia del dolor por dosis equivalentes del péptido de oxitocina y la sal de magnesio administrados individualmente. En algunas modalidades, la coadministración del péptido de oxitocina y la sal de magnesio da como resultado un inicio más rápido de la analgesia o del efecto analgésico que cualquiera de las dosis equivalentes de los agentes analgésicos administrados individualmente. En algunas modalidades, la coadministración del péptido de oxitocina y la sal de magnesio da como resultado una analgesia o efecto analgésico más duradero que cualquiera de las dosis equivalentes de los agentes analgésicos administrados individualmente.
El péptido de oxitocina y la sal de magnesio se pueden administrar de manera simultánea o secuencial. En algunas modalidades, el péptido de oxitocina se administra simultáneamente con la sal de magnesio en la misma dosis unitaria. En algunas modalidades, el péptido de oxitocina se administra simultáneamente con la sal de magnesio, pero en dosis unitarias o formulaciones separadas. En algunas modalidades, un péptido de oxitocina y la sal de magnesio se administran secuencialmente. En algunas modalidades, la sal de magnesio se administra al sujeto en una primera administración y después el péptido de oxitocina se administra al sujeto en una segunda administración. En algunas de estas modalidades, el péptido de oxitocina se administra entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 2 horas después de la administración de la sal de magnesio. En algunas de estas modalidades, el péptido de oxitocina se administra entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 2 horas, entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 1 hora, entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 30 minutos, entre aproximadamente 20 minutos y aproximadamente 2 horas, entre aproximadamente 20 minutos y aproximadamente 1 hora, entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 2 horas o entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 1 hora después de la administración de la sal de magnesio. En algunas de estas modalidades, el péptido de oxitocina se administra aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 45 minutos, aproximadamente 60 minutos, aproximadamente 90 minutos o aproximadamente 120 minutos después de la administración de la sal de magnesio. En algunas de estas modalidades, el péptido de oxitocina se administra aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 30 minutos después de la administración de la sal de magnesio. En una modalidad, primero se administra al sujeto el péptido de oxitocina y después se le administra la sal de magnesio. En algunas modalidades, el sujeto es un ser humano.
El péptido de oxitocina y la sal de magnesio se pueden administrar por la misma vía o por vías diferentes a un sujeto que lo necesite. En algunas modalidades, el péptido de oxitocina se administra mediante administración en mucosas craneofaciales (por ejemplo, administración nasal, bucal, sublingual u ocular). En una modalidad, el péptido de oxitocina y la sal de magnesio se administran ambos por vía intranasal en la misma formulación. En una modalidad, el péptido de oxitocina se administra a través de la mucosa craneofacial y la sal de magnesio se administra sistémicamente, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular, oral, subcutánea o intratecal.
En algunas modalidades, el péptido de oxitocina se administra mediante administración intranasal. En algunas modalidades, el péptido de oxitocina y la sal de magnesio se administran mediante administración intranasal. El péptido de oxitocina y/o la sal de magnesio se pueden administrar al tejido de la mucosa dentro de la cavidad nasal mediante el uso de un dispositivo adecuado para el suministro intranasal tal como un dispositivo de suministro nasal descrito en la presente descripción. Las regiones adecuadas dentro de la cavidad nasal incluyen, pero no se limitan a, los dos tercios inferiores de la cavidad nasal, o el tercio superior, o todo el conducto nasal. En algunas modalidades, el péptido de oxitocina y/o la sal de magnesio se administran en el tercio superior de la cavidad nasal.
En algunas modalidades, el péptido de oxitocina y/o la sal de magnesio se administran en los dos tercios inferiores de la cavidad nasal. En algunas modalidades, el péptido de oxitocina y/o la sal de magnesio se administran específicamente para llegar tanto a los dos tercios inferiores como al tercio superior de la cavidad nasal. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar un dolor que comprende administrar por vía intranasal a un sujeto que lo necesita una dosis efectiva de un péptido de oxitocina y una sal de magnesio, en donde la coadministración del péptido de oxitocina y la sal de magnesio produce una analgesia sinérgica.
En algunas modalidades, el péptido de oxitocina es oxitocina humana que consiste en Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (SEQ. ID NO:1). En algunas modalidades, la dosis efectiva del péptido de oxitocina es de aproximadamente 0,5 |jg a aproximadamente 2000 |jg. En algunas modalidades, la dosis efectiva del péptido de oxitocina es de aproximadamente 0,5 jg a aproximadamente 1000 jg, de aproximadamente 1 jg a aproximadamente 1000 jg o de aproximadamente 1 jg a aproximadamente 2000 jg. En algunas modalidades, la dosis efectiva del péptido de oxitocina es de aproximadamente 4 jg a aproximadamente 1000 jg, aproximadamente 8 jg a aproximadamente 1000 jg, aproximadamente 8 jg a aproximadamente 800 jg, aproximadamente 8 jg a aproximadamente 500 jg, aproximadamente 8 jg a aproximadamente 400 jg, aproximadamente 8 jg a aproximadamente 300 jg, aproximadamente 8 jg a aproximadamente 200 jg, aproximadamente 8 jg a aproximadamente 100 jg, aproximadamente 8 jg a aproximadamente 80 jg, aproximadamente 8 jg a aproximadamente 50 jg, aproximadamente 10 jg a aproximadamente 1000 jg , aproximadamente 10 jg a aproximadamente 500 jg, aproximadamente 10 jg a aproximadamente 200 jg, aproximadamente 10 jg a aproximadamente 100 jg, aproximadamente 16 jg a aproximadamente 1000 jg , aproximadamente 16 jg a aproximadamente 800 jg, aproximadamente 16 jg a aproximadamente 500 jg, aproximadamente 16 jg a aproximadamente 400 jg, aproximadamente 16 jg a aproximadamente 200 jg, aproximadamente 16 jg a aproximadamente 160 jg, aproximadamente 16 jg a aproximadamente 120 jg, aproximadamente 16 jg a aproximadamente 80 jg, aproximadamente 20 jg a aproximadamente 1000 jg , aproximadamente 20 jg a aproximadamente 800 jg, aproximadamente 20 jg a aproximadamente 500 jg, aproximadamente 20 jg a aproximadamente 200 jg, aproximadamente 20 jg a aproximadamente 100 jg, aproximadamente 30 jg a aproximadamente 1000 jg, aproximadamente 30 jg a aproximadamente 500 jg, aproximadamente 30 jg a aproximadamente 300 jg, aproximadamente 30 jg a aproximadamente 120 jg, aproximadamente 30 jg a aproximadamente 90 jg, aproximadamente 50 jg a aproximadamente 1000 jg , aproximadamente 50 jg a aproximadamente 500 jg, aproximadamente 50 jg a aproximadamente 250 jg, aproximadamente 50 jg a aproximadamente 100 jg, o aproximadamente 50 jg a aproximadamente 80 jg. En algunas modalidades, la dosis efectiva del péptido de oxitocina es de aproximadamente 8 jg, aproximadamente 16 jg, aproximadamente 32 jg, aproximadamente 48 jg, aproximadamente 64 jg, aproximadamente 80 jg, aproximadamente 96 jg, aproximadamente 128 jg, aproximadamente 256 jg, aproximadamente 10 jg, aproximadamente 20 jg, aproximadamente 30 jg, aproximadamente 40 jg, aproximadamente 50 jg, aproximadamente 60 jg, aproximadamente 70 jg, aproximadamente 80 jg, aproximadamente 90 jg, aproximadamente 100 jg, aproximadamente 120 jg, aproximadamente 150 jg, aproximadamente 200 jg, aproximadamente 400 jg, aproximadamente 600 jg, aproximadamente 800 jg o aproximadamente 100 jg. En una modalidad preferida, la dosis efectiva del péptido de oxitocina es de aproximadamente 8 |jg a aproximadamente 120 |jg, aproximadamente 15 |jg a aproximadamente 120 jg, aproximadamente 30 jg a aproximadamente 120 jg o aproximadamente 66 jg.
En algunas modalidades, la dosis efectiva del péptido de oxitocina es de aproximadamente 0,25 IU a aproximadamente 1000 IU. En algunas modalidades, la dosis efectiva del péptido de oxitocina es de aproximadamente 0,25 IU a aproximadamente 500 IU, aproximadamente 0,5 IU a aproximadamente 500 IU o aproximadamente 0,5 IU a aproximadamente 1000 IU. En algunas modalidades, la dosis efectiva del péptido de oxitocina es de aproximadamente 2 IU a aproximadamente 500 IU, aproximadamente 4 IU a aproximadamente 500 IU, aproximadamente 4 IU a aproximadamente 400 IU, aproximadamente 4 IU a aproximadamente 250 IU, aproximadamente 4 IU a aproximadamente 200 IU, aproximadamente 4 IU a aproximadamente 150 IU, aproximadamente 4 IU a aproximadamente 100 IU, aproximadamente 4 IU a aproximadamente 50 IU, aproximadamente 4 IU a aproximadamente 40 IU, aproximadamente 4 IU a aproximadamente 25 IU, aproximadamente 5 IU a aproximadamente 500 IU, aproximadamente 5 IU a aproximadamente 250 IU, aproximadamente 5 IU a aproximadamente 100 IU, aproximadamente 5 IU a aproximadamente 50 IU, aproximadamente 8 IU a aproximadamente 500 IU, aproximadamente 8 IU a aproximadamente 400 IU, aproximadamente 8 IU a aproximadamente 250 IU, aproximadamente 8 IU a aproximadamente 200 IU, aproximadamente 8 IU a aproximadamente 100 IU, aproximadamente 8 IU a aproximadamente 80 IU, aproximadamente 8 IU a aproximadamente 60 IU, aproximadamente 8 IU a aproximadamente 40 IU, aproximadamente 10 IU a aproximadamente 500 IU, aproximadamente 10 IU a aproximadamente 400 IU, aproximadamente 10 IU a aproximadamente 250 IU, aproximadamente 10 IU a aproximadamente 100 IU, aproximadamente 10 IU a aproximadamente 50 IU, aproximadamente 15 IU a aproximadamente 500 IU, aproximadamente 15 IU a aproximadamente 250 IU, aproximadamente 15 IU a aproximadamente 150 IU, aproximadamente 15 IU a aproximadamente 60 IU, aproximadamente 15 IU a aproximadamente 45 IU, aproximadamente 25 IU a aproximadamente 500 IU, aproximadamente 25 IU a aproximadamente 250 IU, aproximadamente 25 IU a aproximadamente 125 IU, aproximadamente 25 IU a aproximadamente 50 IU, o aproximadamente 25 IU a aproximadamente 40 IU. En algunas modalidades, la dosis efectiva del péptido de oxitocina es de aproximadamente 4 IU, aproximadamente 8 IU, aproximadamente 16 IU, aproximadamente 24 IU, aproximadamente 32 IU, aproximadamente 40 IU, aproximadamente 48 IU, aproximadamente 64 IU, aproximadamente 128 IU, aproximadamente 5 IU, aproximadamente 10 IU, aproximadamente 15 IU, aproximadamente 20 IU, aproximadamente 25 IU, aproximadamente 30 IU, aproximadamente 35 IU, aproximadamente 40 IU, aproximadamente 45 IU, aproximadamente 50 IU, aproximadamente 60 IU, aproximadamente 75 IU, aproximadamente 100 IU, aproximadamente 200 IU, aproximadamente 300 IU, aproximadamente 400 IU o aproximadamente 50 IU. En una modalidad preferida, la dosis efectiva del péptido de oxitocina es de aproximadamente 4 IU a aproximadamente 60 IU, aproximadamente 7,5 IU a aproximadamente 60 IU, aproximadamente 15 IU a aproximadamente 60 IU o aproximadamente 30 IU.
La dosis o cantidad de oxitocina en la combinación es, en una modalidad, efectiva para proporcionar una mejora que puede medirse clínicamente en un síntoma del trastorno de dolor. Como se ilustrará en los ejemplos más abajo, la combinación de oxitocina y la sal de magnesio proporciona un efecto sinérgico para mejorar el trastorno del dolor. En algunas modalidades, la oxitocina se administra a una dosis subterapéuticamente efectiva con relación a una dosis de oxitocina administrada como agente único. La dosis de oxitocina como agente único depende, en parte, de la vía de administración. En consecuencia, la dosis de oxitocina en la terapia combinada descrita en la presente descripción también dependerá, en parte, de la vía de administración.
La dosis óptima de la sal de magnesio puede depender del tipo de dolor específico, el tipo de efecto sinérgico deseado y otros factores tales como la vía de administración. La dosis óptima se puede medir en la cantidad total de sal de magnesio administrada, la cantidad de magnesio en la sal de magnesio administrada, la cantidad de iones magnesio (Mg2+) proporcionada por la sal de magnesio administrada, o la concentración de los iones magnesio en la formulación administrada. En algunas modalidades, la dosis efectiva de la sal de magnesio administrada proporciona de aproximadamente 50 jg a aproximadamente 68 mg de magnesio. En algunas modalidades, la dosis efectiva de la sal de magnesio administrada proporciona de aproximadamente 50 jg a aproximadamente 34 mg, o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 mg de magnesio. En algunas modalidades, la dosis efectiva de la sal de magnesio administrada proporciona de aproximadamente 50 jg a aproximadamente 68 mg de iones magnesio (Mg2+). En algunas modalidades, la dosis efectiva de la sal de magnesio administrada proporciona de aproximadamente 50 jg a aproximadamente 34 mg, o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 mg de iones magnesio (Mg2+). En algunas modalidades, la dosis efectiva de la sal de magnesio administrada proporciona aproximadamente 1,3 mg, o aproximadamente 2,6 mg de magnesio o Mg2+. En algunas modalidades, la dosis efectiva de la sal de magnesio administrada proporciona aproximadamente 1,2 mg o aproximadamente 2,4 mg de magnesio o Mg2+. En algunas modalidades, la dosis efectiva de la sal de magnesio administrada proporciona de aproximadamente 50 jg a aproximadamente 17 mg, aproximadamente 50 jg a aproximadamente 8 mg, aproximadamente 50 jg a aproximadamente 4 mg, aproximadamente 50 jg a aproximadamente 2 mg, aproximadamente 50 jg a aproximadamente 1 mg, aproximadamente 50 jg a aproximadamente 500 jg, aproximadamente 100 jg a aproximadamente 68 mg, aproximadamente 100 jg a aproximadamente 34 mg, aproximadamente 100 jg a aproximadamente 17 mg, aproximadamente 100 jg a aproximadamente 8 mg, aproximadamente 100 jg a aproximadamente 4 mg, aproximadamente 100 jg a aproximadamente 2 mg, aproximadamente 100 jg a aproximadamente 1 mg, aproximadamente 100 jg a aproximadamente 500 jg, aproximadamente 200 |jg a aproximadamente 68 mg, aproximadamente 200 |jg a aproximadamente 34 mg, aproximadamente 200 jg a aproximadamente 17 mg, aproximadamente 200 jg a aproximadamente 8 mg, aproximadamente 200 jg a aproximadamente 4 mg, aproximadamente 200 jg a aproximadamente 2 mg, aproximadamente 200 jg a aproximadamente 1 mg, aproximadamente 200 jg a aproximadamente 500 jg, aproximadamente 500 jg a aproximadamente 68 mg, aproximadamente 500 jg a aproximadamente 34 mg, aproximadamente 500 jg a aproximadamente 17 mg, aproximadamente 500 jg a aproximadamente 8 mg, aproximadamente 500 jg a aproximadamente 5 mg, aproximadamente 500 jg a aproximadamente 4 mg, aproximadamente 500 jg a aproximadamente 3 mg, aproximadamente 500 jg a aproximadamente 2 mg, aproximadamente 500 jg a aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 68 mg, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 34 mg, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 17 mg, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 8 mg, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 6 mg, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 mg, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2 mg, aproximadamente 1,5 mg a aproximadamente 8 mg, aproximadamente 1,5 mg a aproximadamente 6 mg, aproximadamente 1,5 mg a aproximadamente 5 mg, aproximadamente 1,5 mg a aproximadamente 4 mg, aproximadamente 1,5 mg a aproximadamente 3 mg, aproximadamente 1,5 mg a aproximadamente 2 mg, aproximadamente 1,3 mg a aproximadamente 2,6 mg, o aproximadamente 1,2 mg a aproximadamente 2,4 magnesio o iones magnesio (Mg2+). En algunas modalidades, la sal de magnesio es citrato de magnesio y/o cloruro de magnesio administrado en una cantidad para proporcionar aproximadamente 50 jg a aproximadamente 68 mg, aproximadamente 50 jg a aproximadamente 34 mg, o aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 mg de magnesio o Mg2+. En algunas modalidades, la sal de magnesio comprende citrato de magnesio y/o cloruro de magnesio administrado en una cantidad para proporcionar aproximadamente 50 jg a aproximadamente 68 mg, aproximadamente 50 jg a aproximadamente 34 mg, o aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 mg de magnesio o Mg2+.
En algunas modalidades, la sal de magnesio administrada comprende cloruro de magnesio y la dosis efectiva de la sal de magnesio es de aproximadamente 0,48 mg a aproximadamente 600 mg de cloruro de magnesio hexahidratado (M gCh^^O , PM 203,3). En algunas modalidades, la dosis efectiva de cloruro de magnesio hexahidratado es de aproximadamente 0,48 mg a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 150 mg, aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 75 mg, aproximadamente 5 mg a aproximadamente 150 mg, aproximadamente 5 mg a aproximadamente 75 mg, aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 600 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 150 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 75 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 30 mg, o aproximadamente 12 mg a aproximadamente 24 mg. En algunas modalidades preferidas, la dosis efectiva de cloruro de magnesio hexahidratado es aproximadamente 6 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 24 mg o aproximadamente 30 mg. En algunas modalidades, la dosis efectiva de citrato de magnesio es de aproximadamente 0,48 mg a aproximadamente 12 mg, aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 mg, aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 8 mg, aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 mg, aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 8 mg, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg, aproximadamente 2 mg a aproximadamente 8 mg, aproximadamente 2 mg a aproximadamente 6 mg, aproximadamente 2 mg a aproximadamente 4 mg, aproximadamente 3 mg a aproximadamente 10 mg, aproximadamente 4 mg a aproximadamente 10 mg, aproximadamente 4 mg a aproximadamente 8 mg, aproximadamente 4 mg a aproximadamente 6 mg, aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg, aproximadamente 5 mg a aproximadamente 8 mg, aproximadamente 5 mg a aproximadamente 7 mg, aproximadamente 5 mg a aproximadamente 6 mg, aproximadamente 6 mg a aproximadamente 10 mg, aproximadamente 6 mg a aproximadamente 8 mg, o aproximadamente 6 mg a aproximadamente 7 mg.
En algunas modalidades, la sal de magnesio administrada es citrato de magnesio y la dosis efectiva de la sal de magnesio es de aproximadamente 0,48 mg a aproximadamente 600 mg de citrato de magnesio. En algunas modalidades, la dosis efectiva de citrato de magnesio (por ejemplo, citrato de magnesio dibásico anhidro, PM 214,4) es de aproximadamente 0,48 mg a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 150 mg, aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 75 mg, aproximadamente 5 mg a aproximadamente 150 mg, aproximadamente 5 mg a aproximadamente 75 mg, aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 600 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 150 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 75 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 30 mg, o aproximadamente 12 mg a aproximadamente 24 mg. En algunas modalidades preferidas, la dosis efectiva de citrato de magnesio (por ejemplo, citrato de magnesio dibásico anhidro, PM 214,4) es aproximadamente 6 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 24 mg o aproximadamente 30 mg. En algunas modalidades, la dosis efectiva de citrato de magnesio es de aproximadamente 0,48 mg a aproximadamente
12 mg, aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 mg, aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 8 mg, aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 mg, aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg aproximadamente 1 mg a aproximadamente 8 mg, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg aproximadamente 2 mg a aproximadamente 8 mg, aproximadamente 2 mg a aproximadamente 6 mg aproximadamente 2 mg a aproximadamente 4 mg, aproximadamente 3 mg a aproximadamente 10 mg aproximadamente 4 mg a aproximadamente 10 mg, aproximadamente 4 mg a aproximadamente 8 mg aproximadamente 4 mg a aproximadamente 6 mg, aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg aproximadamente 5 mg a aproximadamente 8 mg, aproximadamente 5 mg a aproximadamente 7 mg aproximadamente 5 mg a aproximadamente 6 mg, aproximadamente 6 mg a aproximadamente 10 mg aproximadamente 6 mg a aproximadamente 8 mg, o aproximadamente 6 mg a aproximadamente 7 mg. Si el citrato de magnesio se sustituye por otras sales de magnesio, la dosis efectiva de la sal de magnesio proporciona una cantidad de iones magnesio equivalente a la de la sal de citrato de magnesio.
Se pretende y se entiende que todas y cada una de las dosis de la sal de magnesio descrita en la presente descripción se pueden combinar con todas y cada una de las dosis del péptido de oxitocina descrito en la presente descripción como si todas y cada una de las combinaciones se indicaran individualmente. Por ejemplo, en algunas modalidades, la dosis efectiva del péptido de oxitocina es de aproximadamente 0,5 |jg a aproximadamente 2000 |jg y la dosis efectiva de la sal de magnesio administrada proporciona de aproximadamente 50 jg a aproximadamente 68 mg de magnesio. En algunas modalidades, la dosis efectiva del péptido de oxitocina es de aproximadamente 15 jg a aproximadamente 120 jg (por ejemplo, aproximadamente 60 jg o aproximadamente 66 jg ) y la dosis efectiva de la sal de magnesio administrada proporcionada es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 30 mg (por ejemplo, aproximadamente 12 mg o aproximadamente 24 mg) de citrato de magnesio.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar un dolor que comprende administrar (por ejemplo mediante administración intranasal) a un sujeto que lo necesita una dosis efectiva de un péptido de oxitocina y una sal de magnesio, en donde la relación en peso entre la dosis del péptido de oxitocina administrada y la dosis de magnesio o iones magnesio administrados está entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:1000, preferentemente entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 1:200, con mayor preferencia aproximadamente 1:20, aproximadamente 1:30, aproximadamente 1:35, aproximadamente 1:40, aproximadamente 1:45, aproximadamente 1:50, aproximadamente 1:60, o cualquiera de las relaciones OT/Mg (p) descritas en la presente descripción para la formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar un dolor que comprende administrar (por ejemplo mediante administración intranasal) a un sujeto que lo necesita una dosis efectiva de un péptido de oxitocina y una sal de magnesio, en donde la relación molar entre la dosis del péptido de oxitocina administrada y la dosis de magnesio o iones magnesio administrados está entre aproximadamente 1:40 y aproximadamente 1:40 000, preferentemente entre aproximadamente 1:80 y aproximadamente 1:8000, con mayor preferencia aproximadamente 1:500, aproximadamente 1:800, aproximadamente 1:1000, aproximadamente 1:1200, aproximadamente 1:1400, aproximadamente 1:1600, aproximadamente 1:1800, aproximadamente 1:2000, aproximadamente 1:2400, aproximadamente 1:3000, o cualquiera de las relaciones OT/Mg (m) descritas en la presente descripción para la formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio. En algunas de estas modalidades, el péptido de oxitocina es oxitocina humana que consiste en Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (SEQ. ID NO:1). En algunas de estas modalidades, la sal de magnesio es citrato de magnesio. En algunas de estas modalidades, el dolor es migraña.
En una modalidad, se proporciona un método para tratar un dolor que comprende administrar por vía intranasal a un sujeto que lo necesita una dosis de aproximadamente 0,5 jg a aproximadamente 2000 jg (por ejemplo, aproximadamente 8 jg a aproximadamente 300 jg, aproximadamente 15 jg a aproximadamente 120 jg o aproximadamente 66 jg ) de un péptido de oxitocina y una dosis de una sal de magnesio que proporciona aproximadamente 50 jg a aproximadamente 68 mg, aproximadamente 50 jg a aproximadamente 34 mg, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 mg, aproximadamente 1,3 mg o aproximadamente 2,6 mg de magnesio. En una modalidad, el método comprende administrar por vía intranasal a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de una formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio descrita en la presente descripción. En una modalidad, el método comprende administrar por vía intranasal a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de una formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio que comprende entre aproximadamente 0,01 mg/ml y aproximadamente 16 mg/ml (por ejemplo, aproximadamente 0,1 mg/ml y aproximadamente 16 mg/ml) de oxitocina y entre aproximadamente 1 mg/ml y aproximadamente 30 mg/ml de magnesio o ion magnesio. En una modalidad, el método comprende administrar por vía intranasal a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de una formulación de péptido de oxitocina que contiene magnesio que comprende entre aproximadamente 0,01 mg/ml y aproximadamente 16 mg/ml (por ejemplo, aproximadamente 0,1 mg/ml y aproximadamente 16 mg/ml o aproximadamente 0,15 mg/ml y aproximadamente 1,5 mg/ml) de oxitocina y entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 25 % (en peso) (por ejemplo, aproximadamente 1 % a aproximadamente 15 % o aproximadamente 10 % a aproximadamente 14 %) de citrato de magnesio. En una modalidad, el método comprende administrar por vía intranasal a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de una formulación de péptido de oxitocina que contiene magnesio que comprende entre aproximadamente 5 lU/ml y aproximadamente 8000 lU/ml (por ejemplo, aproximadamente 50 lU/ml y aproximadamente 8000 lU/ml o aproximadamente 75 lU/ml y aproximadamente 750 lU/ml) de oxitocina y entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 25%(en peso) (por ejemplo, aproximadamente 1% aaproximadamente 15 %, aproximadamente 10 % a aproximadamente 14 %, o aproximadamente 12 %) de citrato de magnesio. En una modalidad, el método comprende administrar por vía intranasal a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de una formulación de péptido de oxitocina que contiene magnesio que comprende entre aproximadamente 0,01 mg/ml y aproximadamente 16 mg/ml (por ejemplo, aproximadamente 0,1 mg/ml y aproximadamente 16 mg/ml o aproximadamente 0,15 mg/ml y aproximadamente 1,5 mg/ml) de oxitocina y entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 25 % (en peso) (por ejemplo, aproximadamente 1 % a aproximadamente 15 %, aproximadamente 8 % a aproximadamente 12 %, o aproximadamente 10 %) de cloruro de magnesio hexahidratado. En una modalidad, el método comprende administrar por vía intranasal a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de una formulación de péptido de oxitocina que contiene magnesio que comprende entre aproximadamente 5 IU/ml y aproximadamente 8000 IU/ml (por ejemplo, aproximadamente 50 IU/ml y aproximadamente 8000 IU/ml o aproximadamente 75 IU/ml y aproximadamente 750 IU/ml) de oxitocina and entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 25 % (en peso) (por ejemplo, aproximadamente 1 % a aproximadamente 15 %, aproximadamente 8 % a aproximadamente 12 %, o aproximadamente 10 %) de cloruro de magnesio hexahidratado.
En algunas modalidades, la dosis efectiva del péptido de oxitocina y la sal de magnesio comprende aproximadamente 0,5 |jg (o 0,25 IU) a aproximadamente 2000 |jg (o 1000 IU) del péptido de oxitocina administrado en una solución acuosa que contiene aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 2,8 %. (p/v) de magnesio. En algunas modalidades, la dosis efectiva del péptido de oxitocina y la sal de magnesio comprende aproximadamente 8 jg (o 4 IU) a aproximadamente 1000 jg (o 500 IU) del péptido de oxitocina administrado en una solución acuosa que contiene aproximadamente 0,11 % a aproximadamente 1,65 % (p/v) de magnesio. En algunas modalidades, la dosis efectiva del péptido de oxitocina y la sal de magnesio comprende aproximadamente 15 jg (o 7,5 IU) a aproximadamente 120 jg (o aproximadamente 60 IU) (por ejemplo, aproximadamente 60 jg o 30 IU) del péptido de oxitocina administrado en una solución acuosa que contiene aproximadamente 1,1 % a aproximadamente 1,6 % (por ejemplo, aproximadamente 1,2 % o aproximadamente 1,35 %) de magnesio. En una modalidad, la dosis efectiva del péptido de oxitocina y la sal de magnesio comprende aproximadamente 60 jg (o 30 IU) del péptido de oxitocina administrado en una solución acuosa que contiene aproximadamente 1,2 % o aproximadamente 1,35 % de magnesio.
En algunas modalidades, la dosis efectiva del péptido de oxitocina y la sal de magnesio comprende aproximadamente 0,5 jg a aproximadamente 2000 jg del péptido de oxitocina administrado en una solución acuosa que contiene aproximadamente 1 % a aproximadamente 25 % (en peso) de citrato de magnesio. En algunas modalidades, la dosis efectiva del péptido de oxitocina y la sal de magnesio comprende aproximadamente 8 jg a aproximadamente 1000 jg del péptido de oxitocina administrado en una solución acuosa que contiene aproximadamente 1 % a aproximadamente 15 % (en peso) de citrato de magnesio. En algunas modalidades, la dosis efectiva del péptido de oxitocina y la sal de magnesio comprende aproximadamente 15 jg a aproximadamente 120 jg (por ejemplo, aproximadamente 66 jg ) del péptido de oxitocina administrado en una solución acuosa que contiene aproximadamente 10 % a aproximadamente 14 % (por ejemplo, aproximadamente 12 %) de citrato de magnesio. En una modalidad, la dosis efectiva del péptido de oxitocina y la sal de magnesio comprende aproximadamente 66 jg del péptido de oxitocina administrado en una solución acuosa que contiene aproximadamente 12 % de citrato de magnesio.
La combinación sinérgica de un péptido de oxitocina y una sal de magnesio se puede usar para el tratamiento de cualquier dolor que puede tratarse con oxitocina, tal como dolor orofacial y craneofacial (por ejemplo, dolor de cabeza), dolor de cuello (por ejemplo, neuralgia occipital) o dolor en las extremidades superiores. Por tanto, se proporciona un método para tratar un dolor que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una dosis efectiva de un péptido de oxitocina y una sal de magnesio, en donde el dolor es orofacial y craneofacial, dolor de cuello o dolor en las extremidades superiores, y en donde la coadministración del péptido de oxitocina y la sal de magnesio produce una analgesia sinérgica. En una modalidad, el método comprende administrar por vía intranasal a un sujeto que lo necesita una dosis efectiva de un péptido de oxitocina y una sal de magnesio.
En algunas modalidades, el dolor es un dolor somático. En algunas modalidades, el dolor es un dolor somático superficial. En algunas modalidades, el dolor es un dolor somático profundo. En algunas modalidades, el dolor es un dolor musculoesquelético. En algunas modalidades, el dolor es un dolor visceral. En algunas modalidades, el dolor es un dolor neuropático. En algunas modalidades, el dolor es un dolor de cabeza o un dolor craneofacial. En algunas modalidades, el dolor se produce en partes del cuerpo distintas de la cabeza y/o la región orofacial. En algunas modalidades, el dolor es un dolor crónico tal como un dolor crónico descrito en la presente descripción. En algunas modalidades, el dolor es un dolor agudo tal como un dolor agudo descrito en la presente descripción. En algunas modalidades, el dolor es una combinación de uno o más de los dolores descritos en la presente descripción. En algunas modalidades, el dolor es un dolor agudo y punzante asociado con el movimiento. En algunas modalidades, el dolor es un dolor neuropático causado por una lesión nerviosa, tal como una lesión nerviosa relacionada con una cirugía.
En algunas modalidades, el dolor es un dolor de cabeza. En algunas modalidades, el dolor es un dolor facial. En algunas modalidades, el dolor es un dolor en el cuello. En algunas modalidades, el dolor es una neuralgia occipital. En algunas modalidades, el dolor es un dolor en las extremidades superiores. El dolor de cuello y de las extremidades superiores incluye, pero no se limita a, ejemplos tales como trastornos de compresión nerviosa (estenosis espinal), enfermedades discales y vertebrales, neuropatía diabética, síndrome del túnel carpiano, enfermedad artrítica, postraumatismo, trastornos facetarios y neuralgia posherpética. En algunas modalidades, el dolor se exacerba por un trastorno psiquiátrico, tal como depresión, ansiedad o estrés. En algunas modalidades, el dolor es inducido o exacerbado por alimentos (por ejemplo, cafeína, chocolate, alcohol) o por el uso excesivo de medicamentos (por ejemplo, opiáceos).
Algunos aspectos de la invención incluyen métodos para tratar un dolor asociado al nervio trigémino que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una dosis efectiva de un péptido de oxitocina y una sal de magnesio, en donde la coadministración del péptido de oxitocina y la sal de magnesio produce una acción analgesia sinérgica. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar un dolor asociado al nervio trigémino que comprende administrar (por ejemplo, mediante administración intranasal) a un sujeto que lo necesita una dosis efectiva de una formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio descrita en la presente descripción. El dolor asociado al nervio trigémino se puede seleccionar del grupo que consiste en dolor crónico, agudo y relacionado con procedimientos y sus combinaciones. En algunos ejemplos, el dolor crónico se selecciona del grupo que consiste en neuralgia del trigémino, dolor facial atípico, anestesia dolorosa, neuralgia posherpética, cáncer de cabeza y cuello, migrañas y dolor de la articulación temporomandibular (TMJ). En algunos ejemplos, el dolor relacionado con procedimientos es un dolor que surge de procedimientos dentales, médicos, quirúrgicos o cosméticos. En otros ejemplos adicionales, el dolor agudo es un dolor que surge de una laceración, una quemadura, un hueso roto, una lesión, un dolor de cabeza, un absceso dental, una enfermedad dental, una infección bacteriana o una infección de los senos nasales. El dolor crónico, agudo o relacionado con procedimientos, asociado con el sistema del nervio trigémino se experimenta en muchos síndromes y enfermedades que incluyen, pero no se limitan a, neuralgia del trigémino, dolor facial atípico, anestesia dolorosa, neuralgia posherpética, cáncer de cabeza y cuello, migrañas, otros tipos de dolores de cabeza, TMJ, lesiones en la cara y/o cabeza, lesiones o infecciones de los dientes, procedimientos dentales comunes y cirugías faciales tales como la cirugía plástica cosmética.
El dolor crónico en la región de la cara y la cabeza puede surgir de una variedad de afecciones médicas que incluyen, pero no se limitan a, dolor neuropático, dolor de cabeza, TMJ, dolor por cáncer y/o tratamiento contra el cáncer. Estos síndromes de dolor a menudo no se tratan de manera efectiva con los medicamentos actuales o con intervenciones invasivas y se necesitan nuevos métodos para aliviar el dolor localizado en las regiones de la cara y la cabeza. En consecuencia, algunos aspectos de la presente invención incluyen métodos para tratar a un sujeto con dolor crónico asociado al nervio trigémino mediante la administración de una cantidad efectiva de una formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio descrita en la presente descripción, en donde la administración se dirige al sistema del nervio trigémino y produce predominantemente analgesia en la región facial, de la cabeza o del cuello, particularmente en comparación con efectos analgésicos en otras partes del cuerpo. La formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio se puede administrar a un paciente con dolor neuropático, que incluye, pero no se limita a, neuralgia del trigémino, neuralgia facial atípica y neuralgia posherpética. La formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio se puede administrar a un sujeto con dolor de cabeza, por ejemplo, migrañas o cefaleas en racimos. La formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio se puede administrar a un sujeto con dolor crónico que surge de un cáncer facial o de cabeza que surge de un tratamiento previo del cáncer facial o de cabeza.
En algunas modalidades, la invención proporciona un método para tratar a un sujeto con dolor asociado al nervio trigémino que surge de procedimientos médicos, dentales o cosméticos que comprende la administración de una cantidad efectiva de una formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio descrita en la presente descripción, en donde la administración se dirige al sistema del nervio trigémino y produce predominantemente analgesia de las regiones faciales o de la cabeza. Los métodos pueden incluir una formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio administrada a un sujeto que se somete a un procedimiento seleccionado del grupo que comprende médico, dental y cosmético. Los métodos pueden incluir procedimientos médicos, dentales o cosméticos seleccionados del grupo que comprende microdermoabrasión, inyección de bótox, terapia fotodinámica u otras ablaciones de tumores de piel, depilación (que incluye electrólisis, láser, depilación con cera, etc.), tratamientos faciales generales con láser (que incluyen eliminación de pigmentos, lesiones vasculares), rellenos inyectables dérmicos y subdérmicos (que incluyen colágeno, ácido hialurónico, metilmetacrilato, hidroxiapetita, etc.), exfoliaciones faciales mediante aplicaciones químicas o láser, fotofaciales, procedimientos de contracción del colágeno (que incluyen radiofrecuencia, HIFU, luz de alta intensidad, láser, etc.), procedimientos dentales, tatuajes, eliminación de tatuajes, perforaciones y tratamiento de cicatrices y queloides mediante inyección de esteroides. La formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio se puede administrar a un paciente que se somete a un procedimiento en donde el efecto analgésico dura todo el procedimiento. La formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio se puede administrar a un paciente que se somete a un procedimiento en donde el tiempo requerido para el procedimiento y para la analgesia es superior a 90 minutos. La administración de la formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio descrita en la presente descripción puede dar como resultado una analgesia inmediata en el paciente que se somete a un procedimiento y/o la analgesia dura todo el período del procedimiento.
Algunos aspectos de la presente invención incluyen métodos para tratar a un sujeto con dolor asociado al nervio trigémino que surge de procedimientos médicos, dentales o cosméticos que comprenden la administración de una cantidad efectiva de una formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio descrita en la presente descripción, en donde la administración se dirige al sistema del nervio trigémino y produce analgesia localizada de la cara, la cabeza o los dientes. Los métodos pueden incluir una cantidad de dosificación efectiva en donde la analgesia localizada dura todo el procedimiento y continúa durante el período postoperatorio. Los métodos pueden incluir procedimientos médicos, dentales o cosméticos seleccionados del grupo que comprende cirugía periodontal, cirugía dental reconstructiva, cirugía palatina, extracción dental, cirugía de conducto radicular, estiramientos faciales, blefaroplastias, levantamientos de cejas, rinoplastias, implantes de mejillas, implantes de mentón, inyecciones de grasa, extirpación de lesiones, biopsias por escisión, cirugía de Mohs, reconstrucción con colgajo, cirugía ortognática, cirugía oftálmica, cirugía oculoplástica, cirugía de reemplazo de cabello, rejuvenecimiento extenso con láser, reparación de laceraciones, reparación de fracturas nasales, reparación de fracturas de huesos faciales, desbridamiento de quemaduras y limpieza de heridas. La formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio se puede administrar a un paciente que se somete a un procedimiento médico antes de la inyección de un vasoconstrictor en la región facial o de la cabeza. La formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio se puede administrar a un paciente que se somete a un procedimiento médico en donde la analgesia dura más allá de la duración del procedimiento y hasta un período de tiempo postoperatorio. La formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio se puede administrar a un paciente que se somete a un procedimiento médico en donde la analgesia dura de horas a días después de finalizar el procedimiento médico.
En una modalidad particular, la invención proporciona un método para tratar la migraña que comprende administrar (por ejemplo, por vía intranasal) a un sujeto humano o veterinario que lo necesite una dosis efectiva de un péptido de oxitocina y una sal de magnesio, en donde la coadministración del péptido de oxitocina y la sal de magnesio produce una analgesia sinérgica. En algunas modalidades, el péptido de oxitocina y la sal de magnesio se administran en una dosis que produce una eficacia general que es mayor que la suma de las eficacias de dosis equivalentes del péptido de oxitocina y la sal de magnesio administradas individualmente. En algunas modalidades, el péptido de oxitocina y la sal de magnesio se administran a una dosis que produce una analgesia o efecto analgésico general que es mayor que la suma de la analgesia o los efectos analgésicos de dosis equivalentes del péptido de oxitocina y la sal de magnesio administrados individualmente. En algunas modalidades, la coadministración del péptido de oxitocina y la sal de magnesio da como resultado una reducción de la intensidad y/o sensibilidad al dolor (alodinia y/o hiperalgesia) del dolor de cabeza por migraña experimentado por el sujeto que es mayor que la suma de la reducción de la intensidad del dolor y/o la sensibilidad al dolor (alodinia y/o hiperalgesia) mediante dosis equivalentes del péptido de oxitocina y la sal de magnesio administrados individualmente. En algunas modalidades, la coadministración del péptido de oxitocina y la sal de magnesio da como resultado una reducción de la frecuencia de los ataques de migraña experimentados por el sujeto que es mayor que la suma de la reducción de la frecuencia de los ataques de migraña por dosis equivalentes del péptido de oxitocina y la sal de magnesio administrados individualmente. En algunas modalidades, la coadministración del péptido de oxitocina y la sal de magnesio da como resultado un inicio más rápido de la analgesia o del efecto analgésico (por ejemplo, reducción o alivio de la migraña) que cualquiera de las dosis equivalentes de los agentes analgésicos administrados individualmente. En algunas modalidades, la coadministración del péptido de oxitocina y la sal de magnesio da como resultado una analgesia o efecto analgésico más duradero (por ejemplo, reducción o alivio de la migraña) que cualquiera de las dosis equivalentes de los agentes analgésicos administrados individualmente.
En una modalidad, se proporciona un método para tratar la migraña que comprende administrar por vía intranasal a un sujeto que lo necesita (por ejemplo, un paciente humano o veterinario) una dosis efectiva de un péptido de oxitocina y una sal de magnesio, en donde la coadministración del péptido de oxitocina y la sal de magnesio produce una analgesia sinérgica. En algunas modalidades, el péptido de oxitocina es oxitocina humana que consiste en Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (SEQ. ID NO: 1). En algunas modalidades, la dosis efectiva del péptido de oxitocina es de aproximadamente 0,5 |jg (o 0,25 IU) a aproximadamente 2000 |jg (o 1000 IU), preferentemente de aproximadamente 8 jg (o 4 IU) a aproximadamente 1000 jg (o 500 IU), con mayor preferencia de aproximadamente 15 jg (o 7,5 IU) a aproximadamente 120 jg (o 60 IU). En algunas modalidades, la dosis efectiva de la sal de magnesio administrada proporciona de aproximadamente 50 jg a aproximadamente 68 mg de magnesio. En algunas modalidades, la sal de magnesio es cloruro de magnesio y/o citrato de magnesio administrados en una cantidad para proporcionar de aproximadamente 50 jg a aproximadamente 68 mg de magnesio. En algunas modalidades, la dosis efectiva de la sal de magnesio es de aproximadamente 0,48 mg a aproximadamente 600 mg de citrato de magnesio. En algunas modalidades, la dosis efectiva de la sal de magnesio es de aproximadamente 0,42 mg a aproximadamente 540 mg de cloruro de magnesio hexahidratado. En algunas modalidades, la dosis efectiva del péptido de oxitocina y la sal de magnesio comprende aproximadamente 15 jg (o 7,5 IU) a aproximadamente 120 jg (o 60 IU) (por ejemplo, aproximadamente 60 jg o 30 IU) del péptido de oxitocina administrado en una solución acuosa que contiene aproximadamente 1,1 % a aproximadamente 1,54 % (por ejemplo, aproximadamente 1,2 % o aproximadamente 1,35 %) (p/v) de magnesio. En algunas modalidades, la dosis efectiva del péptido de oxitocina y la sal de magnesio comprende aproximadamente 15 jg a aproximadamente 120 jg (por ejemplo, aproximadamente 66 jg ) del péptido de oxitocina administrado en una solución acuosa que contiene aproximadamente 10 % a aproximadamente 14 % (por ejemplo, aproximadamente 12 %) (p/v) de citrato de magnesio. En una modalidad, el método para tratar la migraña comprende administrar por vía intranasal a un sujeto que lo necesita una dosis de aproximadamente 0,5 jg a aproximadamente 2000 jg (por ejemplo, aproximadamente 15 jg a aproximadamente 120 jg o aproximadamente 66 jg ) de un péptido de oxitocina y una dosis de una sal de magnesio que proporciona aproximadamente 50 |jg a aproximadamente 68 mg (por ejemplo, aproximadamente 50 |jg a aproximadamente 34 mg de magnesio o aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 mg) de magnesio. En una modalidad, el método para tratar la migraña comprende administrar por vía intranasal a un sujeto que lo necesita una dosis de aproximadamente 0,25 IU a aproximadamente 1000 IU (por ejemplo, aproximadamente 7,5 IU a aproximadamente 60 IU o aproximadamente 30 IU) de un péptido de oxitocina y una dosis de una sal de magnesio que proporciona aproximadamente 50 jg a aproximadamente 68 mg (por ejemplo, aproximadamente 50 jg a aproximadamente 34 mg de magnesio o aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 mg) de magnesio. En una modalidad, el método comprende administrar por vía intranasal a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de una formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio descrita en la presente descripción (por ejemplo, una formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio que comprende entre aproximadamente 0,01 mg/ml y aproximadamente 16 mg/ml de oxitocina y entre aproximadamente 1 mg/ml y aproximadamente 30 mg/ml de magnesio o ion magnesio). En una modalidad, el método comprende administrar por vía intranasal a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de una formulación de péptido de oxitocina que contiene magnesio que comprende entre aproximadamente 0,01 mg/ml y aproximadamente 16 mg/ml (preferentemente, entre aproximadamente 0,1 mg/ml y aproximadamente 2 mg/ml, con mayor preferencia aproximadamente 0,15 mg/ml y aproximadamente 1,5 mg/ml, o aproximadamente 0,33 mg/ml) de oxitocina y entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 25 % (en peso) (por ejemplo, aproximadamente 10 % a aproximadamente 14 %) de citrato de magnesio. En una modalidad, el método comprende administrar por vía intranasal a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de una formulación de péptido de oxitocina que contiene magnesio que comprende entre aproximadamente 5 IU/ml y aproximadamente 8000 IU/ml (preferentemente, entre aproximadamente 50 lU/ml y aproximadamente 1000 lU/ml, con mayor preferencia aproximadamente 75 lU/ml y aproximadamente 750 lU/ml, o aproximadamente 150 lU/ml) de oxitocina y entre aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 2,8 % (en peso) (por ejemplo, aproximadamente 1,1 % a aproximadamente 1,54 %) de magnesio.
Algunos aspectos de la invención incluyen métodos para tratar un dolor asociado a un nervio cervical que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una dosis efectiva de un péptido de oxitocina y una sal de magnesio. En algunas modalidades, la coadministración del péptido de oxitocina y la sal de magnesio produce una analgesia sinérgica. En algunas modalidades, el método es para tratar un dolor asociado a un nervio cervical superior. Existen ocho nervios cervicales (C1 - C8) en ambos lados del cuerpo. Los nervios cervicales superiores (C1 - C4) proporcionan inervación y transportan información sobre el dolor desde la parte posterior de la cabeza, el cuello y la parte superior de los hombros. Los nervios cervicales inferiores (C5 - C8) transportan información sobre el dolor desde la parte inferior de los hombros, los brazos y las manos, que incluyen los dedos. "Dolor asociado a un nervio cervical", como se usa en la presente descripción, a menos que se especifique de cualquier otra manera, se refiere al dolor que surge en un tejido inervado por el nervio cervical y/o se asocia con daño o traumatismo al nervio cervical. En algunas modalidades, un dolor asociado a un nervio cervical se asocia con un nervio cervical superior tal como los nervios C1, C2, C3 y/o C4. "Dolor asociado a un nervio cervical superior", como se usa en la presente descripción, se refiere al dolor que surge en un tejido inervado por uno o más de los nervios cervicales superiores y/o se asocia con daño o traumatismo en uno o más de los nervios cervicales superiores.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar un dolor asociado a un nervio cervical que comprende administrar (por ejemplo, mediante administración intranasal) a un sujeto que lo necesita una dosis efectiva de una formulación o composición de péptido de oxitocina que contiene magnesio descrita en la presente descripción. En algunas modalidades, el método comprende el tratamiento de un dolor crónico o continuo en el cuello, hombro y/o extremidades superiores. En algunas modalidades, el método comprende el tratamiento de un dolor asociado a un nervio cervical. En algunas modalidades, el método comprende el tratamiento de un dolor asociado a un nervio cervical superior (por ejemplo, un dolor en el cuello). En algunas modalidades, el método comprende el tratamiento de un dolor asociado a un nervio cervical inferior (por ejemplo, un dolor en el hombro, el antebrazo o las manos). En algunas modalidades, el método comprende el tratamiento del dolor occipital o en el cuello. En algunas modalidades, el método comprende el tratamiento de la neuralgia occipital. En algunas modalidades, el método comprende el tratamiento del dolor de hombro. En algunas modalidades, el método comprende el tratamiento del dolor en la parte inferior o superior del brazo. En algunas modalidades, la dosis efectiva del péptido de oxitocina administrada es de aproximadamente 50 a aproximadamente 8000 lU, de aproximadamente 50 a aproximadamente 2000 lU, de aproximadamente 50 lU a 150 lU o de aproximadamente 150 a 2000 lU. En algunas modalidades, la dosis efectiva es de aproximadamente 50 lU a aproximadamente 150 lU, de aproximadamente 50 lU a aproximadamente 100 lU, de aproximadamente 60 lU a aproximadamente 90 lU, de aproximadamente 100 lU a aproximadamente 150 lU, de aproximadamente 120 lU a aproximadamente 150 lU, o de aproximadamente 75 lU a aproximadamente 150 lU. En algunas modalidades, la dosis efectiva es de aproximadamente 150 lU a aproximadamente 2000 lU, de aproximadamente 150 lU a aproximadamente 1000 lU, de aproximadamente 150 lU a aproximadamente 500 lU, de aproximadamente 200 lU a aproximadamente 2000 lU, de aproximadamente 200 lU a aproximadamente 1000 lU, de aproximadamente 200 lU a aproximadamente 500 lU, de aproximadamente 250 lU, aproximadamente 2000 lU, de aproximadamente 250 lU a aproximadamente 1000 lU, de aproximadamente 250 lU a aproximadamente 500 lU, de aproximadamente 500 lU a aproximadamente 2000 lU, o de aproximadamente 500 lU a aproximadamente 1000 lU. En algunas modalidades, la dosis efectiva es de aproximadamente 100 lU a aproximadamente 1000 lU. En algunas modalidades, la dosis efectiva de la sal de magnesio administrada proporciona de aproximadamente 50 jg a aproximadamente 34 mg, o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 mg de magnesio o iones magnesio (Mg2+). En algunas modalidades, la dosis efectiva de la sal de magnesio administrada proporciona de aproximadamente 50 |jg a aproximadamente 1 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 15 mg o de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg de magnesio o Mg2+. En algunas modalidades, la dosis efectiva de la sal de magnesio administrada proporciona aproximadamente 1,2 mg o aproximadamente 2,4 mg de magnesio o Mg2+. En general, se requiere una dosis mayor de formulación de péptido de oxitocina para el tratamiento de un dolor asociado a un nervio cervical que para el tratamiento de un dolor asociado al nervio trigémino; y se requiere una dosis mayor de formulación de péptido de oxitocina para el tratamiento de un dolor asociado a un nervio cervical inferior que para el tratamiento de un dolor asociado a un nervio cervical superior.
Kits
En la presente descripción se describen kits para llevar a cabo cualquiera de los métodos descritos en la presente descripción. Se proporcionan kits para usar en el tratamiento y/o prevención del dolor. En algunas modalidades, el kit comprende un péptido de oxitocina y una sal de magnesio, en donde el péptido de oxitocina y la sal de magnesio están en una cantidad que produce una analgesia sinérgica cuando se usan en el tratamiento del dolor, y un dispositivo para la administración en la mucosa craneofacial (por ejemplo, administración intranasal) en empaques adecuados. Los kits pueden comprender, además, un inhibidor de proteasa y/o al menos un potenciador de la absorción. Otros kits pueden comprender, además, instrucciones que proporcionen información al usuario y/o proveedor de atención médica para llevar a cabo cualquiera de los métodos descritos en la presente descripción. Además, se describe un kit que comprende una formulación de péptido de oxitocina que contiene magnesio descrita en la presente descripción contenida en un dispositivo para la administración en la mucosa craneofacial (por ejemplo, un dispositivo para administración intranasal tal como un aparato de bomba nasal) y un empaque adecuado. El kit puede comprender, además, instrucciones para administrar la formulación de péptido de oxitocina que contiene magnesio en un sujeto que lo necesite.
Las instrucciones relacionadas con el uso del kit para llevar a cabo la invención describen generalmente cómo se usa el contenido del kit para llevar a cabo los métodos de la invención. Las instrucciones suministradas en los kits de la invención son típicamente instrucciones escritas en una etiqueta o prospecto (por ejemplo, una hoja de papel incluida en el kit), pero además se aceptan instrucciones legibles por máquina (por ejemplo, instrucciones en un disco de almacenamiento magnético u óptico).
Ejemplos
La invención puede entenderse mejor con referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan a modo de ilustración y no pretenden ser limitantes.
Ejemplo 1: Efecto del cloruro de magnesio o lactato de magnesio en un modelo de nocicepción térmica facial en ratas
El calor de una lámpara de proyector se concentró en las mejillas previamente afeitadas de las ratas y se varió la intensidad para obtener una respuesta de retirada con una latencia de entre 6,5 y 8,5 segundos. La intensidad aplicada para lograr dichas latencias se registró para cada animal. Una vez que se obtuvieron valores iniciales estables/aceptables, se calcularon las latencias promedio para cada rata. Después de que se determinaron las latencias iniciales de retirada de las mejillas de todas las ratas, cada rata recibió una única administración nasal de solución salina normal, cloruro de magnesio al 15 % en agua o lactato de magnesio al 1 % en agua, de acuerdo con el método desarrollado por Frey (Documento Thorne, y otros, Neuroscience, 127: 481-496 (2004)). Brevemente, las ratas (bajo anestesia con uretano) se colocaron en posición supina con una almohadilla enrollada (gasa de 2x2) insertada debajo del cuello dorsal para extender la cabeza hacia la superficie de soporte. La superficie superior del cuello se mantuvo horizontal durante todo el procedimiento de administración para mantener la solución del fármaco en la cavidad nasal y minimizar el goteo por la nasofaringe. Se administró una gota de 6 j l de la solución del fármaco respectivo desde la punta de una pipeta pequeña y se presentó en las fosas nasales del lado izquierdo de la rata mientras se ocluyeron las fosas nasales opuestas. Se administró una gota cada 2 minutos, alternando entre cada fosa nasal (lo que equivale a un intervalo de cuatro minutos entre dosis en las mismas fosas nasales). Cada fosa nasal recibió 4 gotas, para un volumen total combinado de 48 j l (8 gotas de 6 j l cada una). Las soluciones de los fármacos se codificaron para que el experimentador no tuviera conocimiento de las sustancias administradas. Después, se midieron las latencias de retirada de la mejilla izquierda en respuesta a la estimulación por calor radiante durante las siguientes 3 horas. Las latencias de retirada se midieron antes de la administración nasal y 1, 2 y 3 horas después del tratamiento.
Las latencias de retirada en respuesta a estímulos térmicos (calor nocivo) se registraron como índice de sensibilidad térmica. El aumento de las latencias se consideró indicativo de analgesia/antinocicepción. La aplicación nasal de solución salina aumentó transitoriamente las latencias de respuesta de las ratas en aproximadamente 1,2 s, lo que sugiere un efecto analgésico leve, un efecto que desapareció en el punto de prueba de 2 horas donde las latencias estaban en realidad por debajo de la capacidad de respuesta inicial (Figura 1). La aplicación de lactato de magnesio al 1 % también produjo un efecto analgésico leve, con aumento de las latencias de respuesta en aproximadamente 1,5 s. Sin embargo, a diferencia de la aplicación de solución salina, las latencias después de la aplicación de lactato de magnesio todavía estaban sustancialmente elevadas en los puntos de tiempo de 2 y 3 horas. La aplicación de cloruro de magnesio al 15 % en agua produjo un fuerte efecto analgésico en comparación con las ratas tratadas con solución salina nasal 1 hora después de la prueba, y la analgesia continuó 2 y 3 horas después de la administración. Hasta donde sabemos, este resultado sorprendente es el primer hallazgo de que la aplicación nasal de sales de magnesio es analgésica.
Ejemplo 2: Dependencia de la dosis del efecto analgésico de la aplicación nasal de citrato de magnesio en un modelo de nocicepción térmica facial en ratas
Una de las 4 concentraciones de citrato de magnesio dibásico (1:1 Mg/citrato) se aplicó a las ratas y se evaluaron los efectos de estas aplicaciones sobre las respuestas a la estimulación térmica nociva de la cara como se describió anteriormente. Cada rata recibió una única administración nasal de citrato de magnesio al 3, 6, 10 o 12 % en agua (6 ratas/grupo) de acuerdo con el método descrito anteriormente. Después, se midieron las latencias de retirada de la mejilla izquierda en respuesta a la estimulación por calor radiante durante los siguientes 300 minutos. Las latencias de retirada se midieron antes de la administración nasal y a los 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240 y 300 minutos después del tratamiento.
El citrato de magnesio se preparó mediante la adición de carbonato de magnesio anhidro USP (MgCO3, Acros Organics, 9,5 g) a una solución de ácido cítrico (22 g de ácido cítrico monohidratado en 80 ml de dH2O) calentada a 60° C y se agitó hasta que la mezcla se clarificó completamente. Después, la mezcla se filtró. Se usó etanol anhidro absoluto para precipitar y lavar el producto de citrato de magnesio, que se secó en una placa caliente a 60 °C. La aplicación nasal de soluciones acuosas de citrato de magnesio produjo un evidente efecto analgésico dependiente de la dosis en ratas, como lo indica una elevación de la latencia hasta la retirada en respuesta al calentamiento nocivo de la mejilla (Figura 2). Por lo tanto, con resultados positivos para 3 de 3 sales de magnesio, estos experimentos han proporcionado evidencia de un principio general de que la aplicación nasal de sales que proporcionan iones magnesio en solución acuosa son analgésicas.
Ejemplo 3: Dependencia de la dosis del efecto analgésico de la aplicación nasal de oxitocina en un modelo de nocicepción térmica facial en ratas
Una de 3 dosis de oxitocina en solución salina tamponada se aplicó a las ratas y se evaluaron los efectos de estas aplicaciones sobre las respuestas a la estimulación térmica nociva de la cara como se describió anteriormente. Cada rata recibió una única administración nasal de 1, 4 u 8 |jg de oxitocina en solución acuosa (6 ratas/grupo) de acuerdo con el método descrito anteriormente. Después, se midieron las latencias de retirada de la mejilla izquierda en respuesta a la estimulación por calor radiante durante los siguientes 300 minutos. Las latencias de retirada se midieron antes de la administración nasal y a los 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240 y 300 minutos después del tratamiento.
La aplicación nasal de soluciones acuosas de oxitocina produjo un evidente efecto analgésico dependiente de la dosis en ratas, como lo indica una elevación de la latencia hasta la retirada en respuesta al calentamiento nocivo de la mejilla (Figura 3). Tanto 4 como 8 jg de oxitocina aplicada por vía nasal produjeron un gran aumento en la latencia de retirada en respuesta al calentamiento nocivo de las mejillas. Sin embargo, 1 jg de oxitocina aplicada por vía nasal fue analgésicamente subterapéutico y no mostró ningún aumento (y, de hecho, una ligera disminución) en la latencia de retirada. Este efecto analgésico dependiente de la dosis del péptido de oxitocina nasal es consistente con el efecto analgésico que hemos descrito anteriormente para la oxitocina.
Ejemplo 4: Efectos analgésicos de las soluciones de combinación de fármacos con relaciones variables de sal de magnesio y oxitocina.
Ejemplo 4A - Combinación de citrato de magnesio/oxitocina
Las soluciones acuosas que contenían una combinación de citrato de magnesio en una de 3 concentraciones con oxitocina en una de 3 dosis se aplicaron por vía nasal en ratas y los cambios en la latencia de la respuesta de retirada se midieron como se indicó anteriormente. Cada rata recibió una única administración nasal de 1, 4 u 8 jg de oxitocina en una solución acuosa que contenía citrato de magnesio al 3, 6 o 12 % de acuerdo con el método descrito anteriormente. Después, se midieron las latencias de retirada de la mejilla izquierda en respuesta a la estimulación por calor radiante durante los siguientes 300 minutos. Las latencias de retirada se midieron antes de la administración nasal y a los 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240 y 300 minutos después del tratamiento.
Se generaron puntuaciones de diferencia para cada punto de tiempo después de la administración al comparar la latencia de la respuesta de retirada respectiva con los valores previos a la administración (valores iniciales). Como medio estándar para evaluar los efectos de la combinación, también se calcularon las puntuaciones de diferencia para los efectos del citrato de magnesio nasal solo (del experimento 2 anterior) y para los efectos de la oxitocina nasal sola (del experimento 3 anterior). Después, se calcularon los efectos aditivos previstos de una combinación de dosis de oxitocina más la concentración de citrato de magnesio y se compararon con la puntuación de diferencia medida determinada por la administración real de estas combinaciones. Si los efectos combinados medidos excedieron los efectos aditivos previstos, esto es, por definición, demostrativo de sinergia farmacológica. Esta sinergia puede evidenciarse mediante un aumento inesperado y supraaditivo de la latencia, un inicio de la analgesia antes de lo esperado o una duración del efecto más prolongada de lo esperado.
La aplicación nasal de combinaciones de varias dosis de oxitocina y varias concentraciones de citrato de magnesio demostró niveles sorprendentes de analgesia que, en muchos casos, excedieron con creces lo que se esperaría en función de los efectos de la oxitocina o el citrato de magnesio solos. Para una dosis de oxitocina que fue ineficaz o subterapéutica por sí sola (1 |jg), la adición de citrato de magnesio al 3, 6 o 12 % dio como resultado una analgesia sustancial. Para todos los puntos de tiempo después de la administración, el aumento observado en la latencia de respuesta con respecto al valor inicial después de la administración de 1 jg de oxitocina en citrato de magnesio al 6 % excedió los efectos que podrían predecirse o esperarse de la adición de los efectos de 1 jg de oxitocina sola más los de citrato de magnesio al 6 % solo (Figura 4A y 4C). Se observaron efectos supraaditivos similares a los 45 minutos después de la administración de 1 jg de oxitocina en citrato de magnesio al 3 o al 12 % (Figuras 4B y 4D). Al menos durante algunos puntos de tiempo, también se observaron efectos supraaditivos para una dosis moderadamente analgésica de oxitocina (4 jg ) cuando se aplicó en una formulación de citrato de magnesio. Por ejemplo, la Figura 5 demuestra que, 120 minutos después de la administración, el efecto analgésico observado superó sustancialmente el esperado o predicho mediante la adición de los efectos de los dos componentes. Para una dosis de oxitocina que es fuertemente analgésica en este modelo (8 jg), la aplicación nasal en una solución de citrato de magnesio aumentó sustancialmente la eficacia de esa dosis. En la mayoría de los puntos de tiempo, la analgesia observada después de la administración de 8 jg de oxitocina en una solución de citrato de magnesio al 12 % superó la prevista mediante la adición de los efectos de los dos componentes individualmente (Figura 6A y 6D). Otro hallazgo clave es que la combinación muestra no sólo una mayor amplitud del efecto (es decir, diferencia en la latencia respecto al inicio), sino también una aparición más temprana del efecto y una duración más prolongada de la analgesia. Se observaron efectos supraaditivos similares en algunos puntos de tiempo después de la aplicación nasal de 8 jg de oxitocina en citrato de magnesio al 3 o 6 %. Por ejemplo, las figuras 6<b>y 6C demuestran que, 15 minutos después de la administración, el efecto analgésico observado superó sustancialmente el esperado o predicho mediante la adición de los efectos de los dos componentes.
Ejemplo 4B - Combinación de sulfato de magnesio/oxitocina
Las soluciones acuosas que contenían una combinación de sulfato de magnesio con oxitocina se aplicaron por vía nasal en ratas y se midieron los cambios en la latencia de la respuesta de retirada como se indicó anteriormente. Cada rata recibió una única administración nasal de 8 jg de oxitocina en solución acuosa que contenía sulfato de magnesio heptahidratado al 20 % (MgSOW^O, PM 246,5) de acuerdo con el método descrito anteriormente. Después, se midieron las latencias de retirada de la mejilla izquierda en respuesta a la estimulación por calor radiante durante los siguientes 300 minutos. Las latencias de retirada se midieron antes de la administración nasal y a los 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240 y 300 minutos después del tratamiento.
El aumento observado en la latencia de respuesta con respecto al valor inicial después de la administración de 8 jg de oxitocina en sulfato de magnesio heptahidratado al 20 % superó los efectos que podrían predecirse o esperarse por la adición de los efectos de 8 jg de oxitocina sola más los de sulfato de magnesio heptahidratado al 20 % solo. La figura 7 demuestra que, 120 minutos después de la administración, el efecto analgésico observado superó sustancialmente el esperado o predicho por la adición de los efectos de los dos componentes.
Los resultados de estos experimentos indican de manera evidente que: 1) la aplicación nasal de diversas concentraciones de sales de magnesio produce sorprendentemente analgesia; 2) como se esperaba, la aplicación nasal de un péptido de oxitocina es un analgésico potente y dependiente de la dosis, y 3) la adición de sales de magnesio en diversas concentraciones a dosis subterapéuticas, moderadamente analgésicas y fuertemente analgésicas de oxitocina produce sorprendente e impredeciblemente analgesia supraaditiva (sinérgica).
Ejemplo 5: Preparación ilustrativa de una formulación de péptido de oxitocina que contiene magnesio
Ejemplo 5A
La formulación del producto farmacéutico, que es hipertónica y tiene un pH de 4,5, consiste en oxitocina USP (150 lU/ml); cloruro de magnesio USP (como hexahidrato o sal anhidra); ácido cítrico USP (en forma anhidra o monohidratada); hidróxido de sodio NF; y agua estéril para inyección USP. La composición cuantitativa se proporciona en la tabla 1. Todos los ingredientes cumplen con los requisitos de los compendios (USP/NF) de las monografías correspondientes.
Tabla 1
El producto farmacéutico se fabrica mediante la disolución de los ingredientes en agua estéril para inyección, se filtra de forma estéril y se introduce en un vial con un cierre en una bomba sin conservantes, y se prueba en general de acuerdo con la guía para pulverizadores nasales de la FDA de julio de 2002.
En un ejemplo, se preparó un lote de 10 L de la formulación de oxitocina que contiene magnesio de acuerdo con la composición proporcionada en la tabla 1 de la siguiente manera: El recipiente de la formulación se llenó con agua hasta aproximadamente el 60 % del volumen del lote requerido. Mientras se agitó a temperatura ambiente, se añadieron en el siguiente orden las cantidades requeridas de: cloruro de sodio, ácido cítrico y cloruro de magnesio hexahidratado. Los materiales se disolvieron fácilmente. No fue necesario calentar, sólo agitar suavemente. Se ajustó el pH de la solución a 4,5 con la adición de NaOH 1N. (Si se sobrevalora, se podía utilizar HCl al 10 % para volver a valorar a pH 4,5). Se añadió la cantidad necesaria de oxitocina y se agitó hasta que se disolvió. Se añadió agua para llevar el lote al peso/volumen final. Se agitó hasta que la solución fue homogénea.
Ejemplo 5B
La formulación del producto farmacéutico, que es isotónica y tiene un pH de 4,5, consiste en oxitocina USP (150 IU/ml); citrato de magnesio, cloruro de sodio USP; acetato de sodio trihidratado USP; ácido acético glacial USP; y agua estéril para inyección USP. Las composiciones cuantitativas se proporcionan en la Tabla 2. El pH objetivo de 4,5 se selecciona en función de la estabilidad óptima de la formulación en o cerca de este pH (Documento Hawe, y otros, Pharmaceut. Res. 26: 1679-1688 (2009)). Todos los ingredientes cumplen con los requisitos de los compendios (USP/NF) de las monografías correspondientes.
Para preparar una solución madre de oxitocina, se añade oxitocina liofilizada (2 mg) a 1 ml de agua (USP), solución salina fisiológica al 0,9 % o solución salina tamponada con fosfato en un recipiente de vidrio de 5 ml. La solución se agita hasta que se disuelve toda la oxitocina y el pH se ajusta entre 3,5 y 8,5, para producir 1 ml de una formulación líquida de oxitocina de 2 mg/ml (aproximadamente 1000 IU/ml).
Para usar como material clínico, la oxitocina y los excipientes se fabrican según las buenas prácticas de fabricación actuales y se someten a esterilización terminal (filtración aséptica a través de un filtro de membrana de 0,2 micrones) antes de introducirlos en una botella de depósito de vidrio y sellar con un actuador de bomba. Se pueden producir varias concentraciones de la formulación a partir de este ejemplo al aumentar o disminuir la cantidad de oxitocina. Aproximadamente, de este volumen de lote de 1 ml se obtienen aproximadamente 10 dosis de oxitocina.
Tabla 2
_________ _________
Ejemplo 6: Tratamiento de la migraña crónica y episódica de alta frecuencia mediante el uso de una formulación de péptido de oxitocina que contiene magnesio
Ejemplo 6A
Varios pacientes con migraña de alta frecuencia fueron atendidos por un especialista en dolores de cabeza en una clínica de un importante hospital del sur de California, Estados Unidos. El especialista entregó a los pacientes tres pulverizadores nasales, marcados A, B y C, para que se los llevaran a casa. Los pacientes debían tomar uno de los viales cada vez que experimentaran sus siguientes 3 migrañas y evaluar el grado de alivio del dolor experimentado como resultado de la pulverización. Los tres viales contenían líquido suficiente para suministrar 48 miligramos de adyuvante de citrato de magnesio en una solución al 12 % (vial A), 66 microgramos de oxitocina (vial B) o 48 mg de adyuvante de citrato de magnesio en una solución al 12 % más 66 microgramos de oxitocina (vial C). Los pacientes no informaron ningún beneficio del vial A en términos de alivio del dolor, algunos beneficios del vial B y un alivio del dolor mucho más fuerte del vial C. Estos resultados demuestran un efecto sinérgico de la oxitocina y el adyuvante que contiene magnesio para aliviar el dolor craneofacial.
Ejemplo 6B
Noventa pacientes humanos que sufren de migraña con o sin aura participan en un estudio paralelo, aleatorizado y a doble ciegas. Cada sujeto participa durante 90 días. La etapa 1 implica 28 días de inicio (selección) durante los cuales los pacientes registran la aparición de dolores de cabeza y la toma de su medicación estándar. La etapa 2 será de 56 días durante los cuales los pacientes tomarán la formulación nasal de oxitocina/citrato de magnesio cuando tengan dolor de cabeza. Sesenta pacientes son asignados al grupo activo (formulación de oxitocina/magnesio), 30 son asignados al grupo de placebo.
La elegibilidad para el estudio se determina mediante entrevista telefónica y durante una primera visita al centro de estudio. Durante la primera visita de los posibles participantes al centro de estudios se registra la historia clínica y se realiza un examen médico. En particular, el diagnóstico de migraña crónica o episódica de alta frecuencia con o sin aura lo establece un experto en la técnica. Si los participantes cumplen con los criterios de inclusión y no se aplican criterios de exclusión, se obtiene el consentimiento informado por escrito. Se registran los datos demográficos y médicos.
La herramienta de evaluación del dolor es un VRS-4. Esta herramienta es autoinformada y requiere que los sujetos califiquen su nivel de dolor en una escala de 4 categorías (severo, moderado, leve, ninguno). Los sujetos utilizan un dispositivo móvil seguro ePRO para ingresar sus puntuaciones de dolor. Los sujetos reciben capacitación para completar el VRS-4, mediante el uso del dispositivo móvil, durante su visita de selección.
Durante el período de selección de la etapa 1 de 28 días (después de que un sujeto firma el consentimiento informado), los sujetos ingresan las puntuaciones de dolor de cabeza (migraña o de tipo tensional) una vez al día. Si un sujeto no experimenta dolor de cabeza en un día determinado, no se ingresan puntuaciones de dolor. La cantidad de migrañas y/o dolores de cabeza de tipo tensional registrados durante el período de selección se utilizará para determinar la elegibilidad para el estudio. Los pacientes que registran 15 o más días de dolor de cabeza/período de 28 días se incluyen como migrañosos crónicos; Los sujetos que registran entre 8 y 14 días con dolor de cabeza/período de 28 días se inscriben como migrañosos episódicos de alta frecuencia.
Durante la Etapa 1 y la Etapa 2: En los días en que se produce dolor de cabeza, los sujetos administran por vía nasal la formulación de péptido de oxitocina que contiene magnesio. Los sujetos registran sus puntuaciones de dolor al inicio del dolor de cabeza y después 30 minutos y 1, 2, 3, 4, 5 y 6 horas después de la administración inicial del fármaco del estudio. En los días en que no ocurren dolores de cabeza, los sujetos no toman el fármaco del estudio y no registran ninguna puntuación de dolor.
La eficacia analgésica de la formulación de oxitocina/citrato de magnesio se evalúa comparando los efectos posteriores a la administración sobre la intensidad del dolor, la latencia hasta el inicio de la analgesia, la duración de la analgesia y la reducción de la frecuencia del dolor de cabeza en comparación con el tratamiento nasal con placebo.
Ejemplo 7: Tratamiento del dolor de cuello y hombros mediante el uso de una formulación de oxitocina en dosis alta. Un paciente con cefalea de tipo tensional crónica refirió tener dolor intenso en la cabeza, el cuello y los hombros. El paciente tomó 4 pulverizaciones de 7,5 IU/pulverización de oxitocina para una dosis de 30 unidades, momento en el que el dolor de cabeza desapareció, pero el dolor de cuello y hombros persistió. El paciente continuó con la dosis y finalmente tomó 8-10 pulverizaciones adicionales, o un total de 60-75 IU, momento en el que el dolor de cuello y hombros disminuyó y cesó. Por lo tanto, fue necesaria una dosis más alta para modificar el dolor de cuello y hombros que la necesaria para inhibir el dolor de cabeza en el mismo paciente.
Ejemplo 8: Efectos analgésicos de la oxitocina nasal sobre el dolor asociado a un nervio cervical en un modelo de inflamación de la pata en ratas
El efecto analgésico de la oxitocina administrada por vía nasal sobre el dolor inflamatorio asociado a un nervio cervical se evaluó en un modelo de inflamación de la pata en ratas (Documento Martín y otros, Pain 1999, 82:199-205). Se administró oxitocina por vía nasal en una de tres dosis (193, 385 o 768 microgramos en 48 microlitros) y se determinaron los umbrales de retirada por fuerza en gramos tras la estimulación mecánica del área inflamada (pata delantera), a intervalos regulares durante las tres horas siguientes, y se compararon contra los de ratas tratadas con vehículo (solución salina tamponada con fosfato). La inyección de adyuvante completo de Freund en la pata delantera izquierda de ratas produjo una intensa inflamación de esa pata, así como también una disminución sustancial de la fuerza necesaria para provocar una respuesta de retirada (alodinia mecánica). Los resultados se presentan en la figura 8. La dosis más baja de oxitocina fue ineficaz para aumentar los umbrales de dolor, mientras que las 2 dosis más altas produjeron una reversión parcial estadísticamente significativa de la alodinia mecánica resultante de la inflamación. Estos resultados son consistentes con el hecho de que la oxitocina nasal es un analgésico para el dolor asociado con los nervios cervicales.
Se prueba el efecto analgésico de una formulación de péptido de oxitocina que contiene magnesio sobre el dolor inflamatorio asociado a un nervio cervical en el modelo de inflamación de la pata en ratas. Se administra una serie de dosis siguiendo el mismo procedimiento anterior. El umbral de retirada por fuerza en gramos se determina a intervalos regulares durante un período de 24 horas después de la administración intranasal de la formulación. Ejemplo 9: Tratamiento del dolor de cuello mediante el uso de una formulación de péptido de oxitocina que contiene magnesio
Una paciente de 20 años que había sufrido un accidente automovilístico reciente padecía un dolor intenso en el cuello. La paciente recibió tratamiento con la formulación de oxitocina que contiene magnesio del Ejemplo 5A. El dolor de cuello se midió en una escala numérica de calificación del dolor de 11 puntos. Se pidió a la paciente que asignara un número a su dolor con relación a su propia percepción interna: un valor de "1" es el nivel umbral de dolor, o apenas doloroso, y un valor de "10" es el peor dolor que el paciente puede imaginar (un cero en esta escala significa que no hay dolor). Cuando se aplicaron 60 IU de oxitocina (contenida en 400 pl de la formulación) a la nariz de la paciente en 4 pulverizaciones de 100 pl por pulverización, el dolor de cuello de la paciente se redujo de una calificación de "9" a una calificación de "4" en la escala numérica de calificación del dolor de 11 puntos. El alivio del dolor de la paciente se produjo en los 10 minutos posteriores al tratamiento.
El efecto analgésico con la formulación de oxitocina que contiene magnesio se produjo antes de lo esperado, en comparación con el de una formulación de oxitocina que no contiene una sal de magnesio, donde los efectos analgésicos normalmente ocurren mucho más tarde. Por ejemplo, en un estudio con una formulación comercial de oxitocina (Syntocinon®), el inicio de la analgesia sustancial en la migraña crónica no fue hasta 2-4 horas después de la administración (Documento Yeomans, y otros, Cephalalgia 2013, 33(8 Suplemento) 1-291, p59).
Claims (17)
1. Un péptido de oxitocina en una dosis efectiva para usar en el tratamiento de un dolor en un sujeto que lo necesita mediante coadministración con una dosis efectiva de una sal de magnesio, en donde la coadministración del péptido de oxitocina y la sal de magnesio produce una analgesia sinérgica, y en donde el péptido de oxitocina y la sal de magnesio se administran mediante administración a una mucosa craneofacial; opcionalmente en donde el péptido de oxitocina es oxitocina humana (SEQ ID NO: 1).
2. El péptido de oxitocina para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el péptido de oxitocina se administra simultáneamente con la sal de magnesio.
3. El péptido de oxitocina para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el péptido de oxitocina y la sal de magnesio se administran mediante administración intranasal.
4. El péptido de oxitocina para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la sal de magnesio comprende cloruro de magnesio o citrato de magnesio.
5. El péptido de oxitocina para el uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la dosis efectiva del péptido de oxitocina es de 0,5 |jg a 2000 |jg y/o la dosis efectiva de la sal de magnesio proporciona de 50 |jg a 68 mg de magnesio.
6. El péptido de oxitocina para el uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la dosis efectiva del péptido de oxitocina y la sal de magnesio comprende de 15 jg a 120 jg del péptido de oxitocina administrado en una solución acuosa que contiene del 1,1 % al 1,6 % (p/v) de magnesio o la dosis efectiva del péptido de oxitocina y la sal de magnesio comprende aproximadamente 66 jg del péptido de oxitocina administrado en una solución acuosa que contiene aproximadamente 1,36 % de magnesio.
7. El péptido de oxitocina para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el dolor es un dolor crónico, un dolor agudo, un dolor episódico, un dolor de cabeza o facial, un dolor asociado al nervio trigémino, una migraña, un dolor de cuello, un dolor de hombro, un dolor en las extremidades superiores o un dolor asociado a un nervio cervical.
8. Una composición que comprende un péptido de oxitocina y una sal de magnesio, en donde el péptido de oxitocina y la sal de magnesio están en una cantidad que produce una analgesia sinérgica cuando se usan en el tratamiento de un dolor, y en donde la relación molar entre el péptido de oxitocina en la composición y los iones magnesio en la composición es entre aproximadamente 1:400 y aproximadamente 1:30000; opcionalmente en donde el péptido de oxitocina es oxitocina humana (SEQ ID NO: 1).
9. La composición de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la sal de magnesio comprende citrato de magnesio y/o cloruro de magnesio.
10. La composición de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, en donde la composición es una formulación líquida que comprende entre 0,01 mg/ml y 16 mg/ml del péptido de oxitocina o entre 0,15 mg/ml y 1,5 mg/ml del péptido de oxitocina.
11. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde la composición es una formulación líquida que comprende la sal de magnesio en una cantidad para proporcionar entre 3 mg/ml y 30 mg/ml de magnesio o entre 11 mg/ml y 15 mg/ml de magnesio.
12. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, que comprende además uno o más excipientes, vehículos, emulsionantes, estabilizadores, conservantes, adhesivos mucosos, agentes antibacterianos, tampones y/u otros aditivos.
13. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en donde la composición tiene un pH de aproximadamente 4,5.
14. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en donde la composición es adecuada para la administración nasal.
15. La composición de acuerdo con la reivindicación 14, que comprende además un dispositivo para la administración intranasal.
16. La composición de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el dispositivo para la administración intranasal es un aparato de bomba nasal, opcionalmente
(a) en donde el aparato de bomba nasal comprende una botella de depósito unida a un actuador de la bomba, y opcionalmente en donde el actuador de la bomba se ajusta para suministrar un volumen específico de aproximadamente 50 pl;
(b) en donde el aparato de bomba nasal comprende una botella de depósito unida a un aerosolizador; o (c) el aparato de bomba nasal comprende uno o más de los siguientes:
(i) un filtro para evitar el reflujo,
(ii) una vía de fluido sin metales, y
(iii) un material plástico estable a la radiación gamma.
17. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 16 para usar en el tratamiento de un dolor en un sujeto que lo necesita, opcionalmente en donde el dolor es un dolor crónico, un dolor agudo, un dolor episódico, un dolor de cabeza o facial, un dolor asociado al nervio trigémino, una migraña, un dolor de cuello, un dolor de hombro, un dolor en las extremidades superiores o un dolor asociado a un nervio cervical.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562100862P | 2015-01-07 | 2015-01-07 | |
PCT/US2016/012512 WO2016112205A1 (en) | 2015-01-07 | 2016-01-07 | Magnesium-containing oxytocin formulations and methods of use |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2963707T3 true ES2963707T3 (es) | 2024-04-01 |
Family
ID=56285908
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES16735422T Active ES2963707T3 (es) | 2015-01-07 | 2016-01-07 | Formulaciones de oxitocina que contienen magnesio y métodos de uso |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9629894B2 (es) |
EP (2) | EP4331670A3 (es) |
JP (3) | JP7030517B2 (es) |
KR (1) | KR102677904B1 (es) |
CN (1) | CN107847552B (es) |
AU (3) | AU2016205225A1 (es) |
BR (1) | BR112017014545A2 (es) |
CA (1) | CA2972975A1 (es) |
DK (1) | DK3242676T3 (es) |
ES (1) | ES2963707T3 (es) |
FI (1) | FI3242676T3 (es) |
HK (1) | HK1252942A1 (es) |
HR (1) | HRP20231438T1 (es) |
HU (1) | HUE065385T2 (es) |
IL (1) | IL253347B (es) |
LT (1) | LT3242676T (es) |
MX (1) | MX2017008913A (es) |
PL (1) | PL3242676T3 (es) |
PT (1) | PT3242676T (es) |
RS (1) | RS65034B1 (es) |
RU (1) | RU2017127734A (es) |
SG (1) | SG11201705591PA (es) |
SI (1) | SI3242676T1 (es) |
WO (1) | WO2016112205A1 (es) |
ZA (1) | ZA201705176B (es) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI3242676T3 (fi) * | 2015-01-07 | 2023-11-07 | TONIX Pharmaceuticals Holding Corp | Magnesiumipitoisia oksitosiiniformulaatioita ja käyttömenetelmiä |
EP3681474A1 (en) * | 2017-09-11 | 2020-07-22 | Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. | Compositions and methods for nasal administration of drugs to brain and for systemic effect |
JP2021515005A (ja) | 2018-03-01 | 2021-06-17 | トライジェミナ, インコーポレイテッド | 標識オキシトシンならびに製造および使用の方法 |
US20230414492A1 (en) * | 2019-04-02 | 2023-12-28 | Nose To Brain Therapeutics Llc | Intranasal delivery of cannabidiol to treat central nervous system disorders |
WO2021042029A1 (en) * | 2019-08-29 | 2021-03-04 | New York University | Oxytocin compositions for treatment of tinnitus |
CA3214303A1 (en) | 2021-03-26 | 2022-09-29 | Ot4B | Treatment of dysphagia |
GB2607333A (en) * | 2021-06-03 | 2022-12-07 | Horopito Ltd | Pain relief composition |
WO2023091469A1 (en) * | 2021-11-17 | 2023-05-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Targeting periosteal tissue for delivery of therapeutics |
Family Cites Families (120)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE431291C (de) | 1925-03-29 | 1926-07-08 | Contessa Nettel A G | Wechselkassette mit herausziehbarer Wechsellade |
US1936364A (en) | 1930-08-22 | 1933-11-21 | Pfizer Charles & Co | Citrate solutions |
US2260004A (en) | 1939-11-03 | 1941-10-21 | Pfizer Charles & Co | Stable soluble magnesium acid citrate |
US2938891A (en) | 1956-03-30 | 1960-05-31 | Roussel Uclaf | Method of making oxytocin and intermediates thereof |
US3076797A (en) | 1957-07-22 | 1963-02-05 | Roussel Uclaf | Process of producing oxytocin and intermediates obtained thereby |
US4213968A (en) | 1978-06-05 | 1980-07-22 | Coy David Howard | Enkephalin derivatives |
US4464378A (en) | 1981-04-28 | 1984-08-07 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same |
US4486441A (en) | 1982-12-03 | 1984-12-04 | Merrell Toraude Et Compagnie | Pseudotropyl halogeno-benzoates and their use in migraine treatment |
JPS59163313A (ja) | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
EP0223831B1 (en) | 1985-05-22 | 1992-07-15 | Liposome Technology, Inc. | Liposome inhalation method and system |
HU906340D0 (en) | 1986-10-13 | 1991-04-29 | Sandoz Ag | Synthesis in solid phase for producing peptonic alcohols |
EP0312052B1 (en) | 1987-10-15 | 1994-01-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Intranasal administration of polypeptides in powdered form |
US4885287A (en) | 1988-08-09 | 1989-12-05 | University Of Kentucky Research Foundation | Novel method of administering aspirin and dosage forms containing same |
US6407061B1 (en) | 1989-12-05 | 2002-06-18 | Chiron Corporation | Method for administering insulin-like growth factor to the brain |
US5624898A (en) | 1989-12-05 | 1997-04-29 | Ramsey Foundation | Method for administering neurologic agents to the brain |
DE69031279T2 (de) | 1989-12-05 | 1998-03-19 | Ramsey Foundation | Neurologische wirkstoffe zur nasalen verabreichung an das gehirn |
US5460972A (en) * | 1991-04-08 | 1995-10-24 | Research Foundation Of The State University Of New York | Ionized magnesium2+ concentrations in biological samples |
GB9202464D0 (en) | 1992-02-05 | 1992-03-18 | Danbiosyst Uk | Composition for nasal administration |
GB9203769D0 (en) | 1992-02-21 | 1992-04-08 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
GB9211268D0 (en) | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Ici Plc | Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters |
DE4312913A1 (de) | 1992-10-23 | 1994-10-13 | Knauf Siegfried | Medikamentenzusammensetzung Oxytocin, Vasopressin und alphabetagamma-Endorphine |
SE9300937L (sv) | 1993-03-19 | 1994-09-20 | Anne Fjellestad Paulsen | Komposition för oral administrering av peptider |
US5766633A (en) | 1993-04-22 | 1998-06-16 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral drug delivery compositions and methods |
US5482931A (en) | 1993-06-29 | 1996-01-09 | Ferring Ab | Stabilized pharmaceutical peptide compositions |
US5837809A (en) | 1995-08-11 | 1998-11-17 | Oregon Health Sciences University | Mammalian opioid receptor ligand and uses |
US6054462A (en) | 1994-04-13 | 2000-04-25 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Intranasal antimigraine compositions |
JP3414539B2 (ja) | 1994-05-11 | 2003-06-09 | 有限会社ドット | 経鼻吸収用組成物 |
WO1996020001A1 (fr) | 1994-12-28 | 1996-07-04 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Preparation traversant la muqueuse |
US5849761A (en) | 1995-09-12 | 1998-12-15 | Regents Of The University Of California | Peripherally active anti-hyperalgesic opiates |
CN1155368C (zh) | 1996-02-27 | 2004-06-30 | 帝人株式会社 | 鼻腔给药的粉剂组合物 |
DE19627228A1 (de) * | 1996-07-05 | 1998-01-08 | Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg | Austragvorrichtung für Medien |
US5914129A (en) * | 1996-07-23 | 1999-06-22 | Mauskop; Alexander | Analgesic composition for treatment of migraine headaches |
US5798266A (en) | 1996-08-27 | 1998-08-25 | K-Quay Enterprises, Llc | Methods and kits for obtaining and assaying mammary fluid samples for breast diseases, including cancer |
US5855907A (en) | 1997-03-24 | 1999-01-05 | Peyman; Gholam A. | Method of treatment of migraine |
SE9701162D0 (sv) | 1997-03-27 | 1997-03-27 | Karolinska Innovations Ab | New use II |
SE9701161D0 (sv) | 1997-03-27 | 1997-03-27 | Karolinska Innovations Ab | New use I |
AU8333998A (en) | 1997-07-15 | 1999-02-10 | Novo Nordisk A/S | New use of nociceptin |
US6432986B2 (en) | 1997-07-21 | 2002-08-13 | Bruce H. Levin | Compositions, kits, and methods for inhibiting cerebral neurovascular disorders and muscular headaches |
US20030185761A1 (en) | 1997-10-01 | 2003-10-02 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain |
US6143278A (en) | 1998-02-23 | 2000-11-07 | Elkhoury; George F. | Topical application of opioid analgesic drugs such as morphine |
US6090368A (en) | 1998-03-03 | 2000-07-18 | The Board Of Governors For Higher Education, State Of Rhode Island And Providence Plantations | Pharmaceutical compositions for intranasal spray administration of ketorolac tromethamine |
WO1999046283A1 (en) | 1998-03-09 | 1999-09-16 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Pharmacologically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis |
US6068999A (en) | 1998-06-25 | 2000-05-30 | Hendrix; Curt | Dietary supplement for supporting cerebrovascular tone and treating migraine headaches |
US6262066B1 (en) | 1998-07-27 | 2001-07-17 | Schering Corporation | High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1 |
EP1135105B1 (en) | 1998-12-09 | 2005-03-02 | Chiron Corporation | Use of a neurologic agent for the manufacture of a medicament for the treatment of a central nervous system disorder |
JP2002531489A (ja) | 1998-12-09 | 2002-09-24 | カイロン コーポレイション | 中枢神経系への神経栄養剤の投与 |
US7273618B2 (en) | 1998-12-09 | 2007-09-25 | Chiron Corporation | Method for administering agents to the central nervous system |
US6139861A (en) | 1999-01-14 | 2000-10-31 | Friedman; Mark | Intraoral topical anti-inflammatory treatment for relief of migraine, tension-type headache, post-traumatic headache facial pain, and cervical-muscle spasm |
DE10084709T1 (de) | 1999-06-16 | 2002-09-26 | Nastech Pharm Co | Pharmazeutische Formulierung und Verfahren, die intranasales Morphin umfassen |
JP2001002589A (ja) | 1999-06-18 | 2001-01-09 | Teijin Ltd | 穏やかな薬物血中濃度の上昇を可能とする経鼻投与用組成物 |
JP2001089359A (ja) | 1999-09-24 | 2001-04-03 | Toko Yakuhin Kogyo Kk | 鎮痛成分の点鼻用ゲルまたはゾル製剤 |
WO2001026642A2 (en) * | 1999-10-08 | 2001-04-19 | Joyce Corinne Bechthold | Methods and compositions for treating neurobehavioral disorders |
WO2001041732A1 (en) | 1999-12-06 | 2001-06-14 | Gore Stanley L | Compositions and methods for intranasal delivery of active agents to the brain |
JP2003516360A (ja) | 1999-12-09 | 2003-05-13 | カイロン コーポレイション | 中枢神経系およびリンパ系に対するサイトカイン投与方法 |
CN100482216C (zh) | 1999-12-16 | 2009-04-29 | 德马全兹股份有限公司 | 氢氧根释放剂增强透皮渗透的用途 |
US6413499B1 (en) | 2000-01-06 | 2002-07-02 | Bryan M. Clay | Methods and kits for maxillary dental anesthesia by means of a nasal deliverable anesthetic |
JP2001233787A (ja) | 2000-02-04 | 2001-08-28 | Patents Exploitation Co Bv | 小・中サイズのペプチド含有薬学的組成物 |
EP1121935B1 (en) | 2000-02-04 | 2008-08-13 | Patents Exploitation Company B.V. | Pharmaceutical composition containing a small or medium size peptide |
EP1275657A4 (en) | 2000-04-14 | 2006-06-28 | Nippon Shinyaku Co Ltd | PEPTIDE DERIVATIVES AND MEDICINAL COMPOSITIONS |
CA2407683C (en) | 2000-04-28 | 2010-04-13 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Topical anesthetic/opioid formulations and uses thereof |
US7084126B1 (en) | 2000-05-01 | 2006-08-01 | Healthpartners Research Foundation | Methods and compositions for enhancing cellular function through protection of tissue components |
WO2002011778A1 (en) | 2000-05-10 | 2002-02-14 | University Of Kentucky Research Foundation | System and method for intranasal administration of opioids |
IL137820A (en) | 2000-08-10 | 2009-06-15 | S I S Shulov Inst For Science | Pharmaceutical composition for topical administration comprising an analgesic peptide |
EP1370282A2 (en) | 2000-10-13 | 2003-12-17 | Chiron Corporation | Method for treating ischemic events affecting the central nervous system |
US20070112052A9 (en) | 2001-01-05 | 2007-05-17 | Larry Caldwell | Methods and compositions for treating headache pain with topical NSAID compositions |
ATE468856T1 (de) | 2001-03-23 | 2010-06-15 | Einstein Coll Med | Verfahren zur erhöhung der analgetischen wirkung und zur verringerung der unerwünschten exitatorischen wirkungen von bimodalisch wirksamen opioidagonisten durch die hemmung von gm1-gangliosid |
US20020169102A1 (en) | 2001-04-03 | 2002-11-14 | Frey William H. | Intranasal delivery of agents for regulating development of implanted cells in the CNS |
US20030165434A1 (en) | 2001-04-20 | 2003-09-04 | Chiron Corporation | Delivery of polynucleotide agents to the central nervous system |
US7820688B2 (en) | 2001-04-27 | 2010-10-26 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Topical anesthetic/opioid formulations and uses thereof |
SE0102184D0 (sv) | 2001-06-19 | 2001-06-19 | Uvnaes Moberg Kerstin | New subject-matter |
EP1466610A4 (en) | 2001-11-26 | 2007-03-21 | Daiichi Asubio Pharma Co Ltd | MEDICAL COMPOSITIONS FOR NASAL ABSORPTION |
US20030104085A1 (en) | 2001-12-05 | 2003-06-05 | Yeomans David C. | Methods and compositions for treating back pain |
AU2003219914A1 (en) | 2002-02-25 | 2003-09-09 | Chiron Corporation | Intranasal administration of mc4-r agonists |
US7666876B2 (en) | 2002-03-19 | 2010-02-23 | Vernalis (R&D) Limited | Buprenorphine formulations for intranasal delivery |
US7074426B2 (en) | 2002-03-27 | 2006-07-11 | Frank Kochinke | Methods and drug delivery systems for the treatment of orofacial diseases |
US20040105889A1 (en) | 2002-12-03 | 2004-06-03 | Elan Pharma International Limited | Low viscosity liquid dosage forms |
WO2003089456A2 (en) | 2002-04-22 | 2003-10-30 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Peptide inhibitors of protein kinase c |
GB0209494D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Optinose As | Nasal devices |
PT1499888E (pt) | 2002-04-29 | 2010-10-14 | Euro Celtique Sa | Péptidos conformacionalmente constrangidos que se ligam ao receptor orl-1 |
EP1504268A2 (en) | 2002-05-02 | 2005-02-09 | Bayer HealthCare AG | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with oxytocin receptor (oxtr) |
US20040258757A1 (en) | 2002-07-16 | 2004-12-23 | Elan Pharma International, Ltd. | Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents |
WO2004019875A2 (en) | 2002-08-30 | 2004-03-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Non-invasive methods to identify agents for treating pain |
ITMI20022022A1 (it) | 2002-09-24 | 2004-03-25 | Girolamo Calo' | Analoghi di nocicettina. |
DE60333857D1 (de) | 2002-10-03 | 2010-09-30 | Neuropharmacology Services Llc | Oxytocin zur Behandlung von Autismus und Asperger-Syndrom |
WO2004062563A2 (en) | 2003-01-16 | 2004-07-29 | Université de Lausanne | Methods for screening for therapeutic agents that are useful in the treatment of oxytocin and vasopressin-related disorders |
US20070016968A1 (en) | 2003-02-19 | 2007-01-18 | Stephanos Kyrkanides | Treatment of pain through expression of opioid receptors |
ES2315455T3 (es) | 2003-03-27 | 2009-04-01 | Pantarhei Bioscience B.V. | Uso de estrogenos para el tratamiento de infertilidad en maniferos machos. |
CA2520655A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-11-04 | Biotempt, B.V. | Compositions for mucosal and oral administration comprising hcg fragments |
GB0319119D0 (en) | 2003-08-14 | 2003-09-17 | Optinose As | Delivery devices |
US20050153885A1 (en) | 2003-10-08 | 2005-07-14 | Yun Anthony J. | Treatment of conditions through modulation of the autonomic nervous system |
GB0326632D0 (en) | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Jagotec Ag | Dry powder formulations |
US20050228023A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-10-13 | Sri International | Agonist and antagonist ligands of the nociceptin receptor |
EP1742626A2 (en) | 2004-04-23 | 2007-01-17 | The Regents of The University of California | Compounds and methods for treating non-inflammatory pain using pparalpha agonists |
EP1604655A1 (en) | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia |
US7618615B2 (en) | 2004-08-13 | 2009-11-17 | Healthpartners Research Foundation | Methods for providing neuroprotection for the animal central nervous system against neurodegeneration caused by ischemia |
US7151084B2 (en) | 2004-12-27 | 2006-12-19 | Miller Landon C G | Compound and method of treating neurogenic conditions using non-steroidal anti-inflammatory drug complexes |
PL1877073T3 (pl) | 2004-12-01 | 2014-03-31 | The Sec Dep For Health | Niecytotoksyczne koniugaty białkowe |
WO2006091332A2 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Alza Corporation | Intranasal administration of active agents to the central nervous system |
EP1888043A4 (en) | 2005-03-11 | 2010-07-28 | Endo Pharmaceuticals Solutions | OCTREOTIDE FORMULATIONS WITH CONTROLLED RELEASE |
US20060252685A1 (en) | 2005-05-04 | 2006-11-09 | Gould Jeffrey D | Treatment for sleep apnea |
EP2179741B1 (en) * | 2005-08-26 | 2014-10-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for treatment of headaches by administraton of oxytocin |
US9125833B2 (en) | 2005-11-02 | 2015-09-08 | Relmada Therapeutics, Inc. | Multimodal abuse resistant and extended release opioid formulations |
EP1897543A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-12 | Euro-Celtique S.A. | Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy |
US9023793B2 (en) | 2006-09-29 | 2015-05-05 | Retrophin, Inc. | Intranasal carbetocin formulations and methods for the treatment of autism |
US8178132B2 (en) | 2007-03-22 | 2012-05-15 | Magceutics, Inc. | Magnesium-containing food compositions |
JP2011504163A (ja) | 2007-06-08 | 2011-02-03 | ヘルスパートナーズ リサーチ ファウンデーション | 中枢神経系への治療化合物の標的化を高めるための薬学的組成物および方法 |
JP2009073744A (ja) | 2007-09-19 | 2009-04-09 | Saitama Medical Univ | 片頭痛の予防治療剤 |
EP2161030A1 (en) * | 2008-09-09 | 2010-03-10 | Rijksuniversiteit te Groningen | Oxytocin formulations and uses thereof |
JP5467785B2 (ja) | 2009-03-25 | 2014-04-09 | 大塚製薬株式会社 | 抗鳥インフルエンザウイルス抗体の産生促進剤 |
KR20120100887A (ko) * | 2009-07-27 | 2012-09-12 | 트라이제미나 인코퍼레이티드 | 통증 치료 방법 |
JP5491119B2 (ja) | 2009-10-02 | 2014-05-14 | 日東電工株式会社 | 薬物含有微粒子を含む医薬組成物およびその製造方法 |
AU2010350241A1 (en) | 2010-04-01 | 2012-10-25 | The University Of Queensland | Oxytocin peptide analogues |
US8921306B2 (en) | 2010-06-07 | 2014-12-30 | The University Of Queensland | Nociceptin mimetics |
US9585935B2 (en) * | 2010-07-30 | 2017-03-07 | The Regents Of The University Of California | Intranasal oxytocin treatment to improve schizophrenia |
JO3400B1 (ar) | 2010-09-30 | 2019-10-20 | Ferring Bv | مركب صيدلاني من كاربيتوسين |
US20120252894A1 (en) * | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Giniatullin Rashid | Compounds for alleviating pain and stress in fetus and newborn |
SE536091C2 (sv) | 2011-04-14 | 2013-04-30 | Pep Tonic Medical Ab | Farmaceutisk komposition innehållande oxytocin eller fragment eller varianter därav och åtminstone en icke-jonisk cellulosaeter |
EP2908840A1 (en) * | 2012-10-12 | 2015-08-26 | Peptonic Medical AB | Novel use of a composition comprising oxytocin |
US20140147519A1 (en) | 2012-11-26 | 2014-05-29 | Larry A. MCPHAIL | Migraine Treatment |
FI3242676T3 (fi) * | 2015-01-07 | 2023-11-07 | TONIX Pharmaceuticals Holding Corp | Magnesiumipitoisia oksitosiiniformulaatioita ja käyttömenetelmiä |
-
2016
- 2016-01-07 FI FIEP16735422.4T patent/FI3242676T3/fi active
- 2016-01-07 DK DK16735422.4T patent/DK3242676T3/da active
- 2016-01-07 BR BR112017014545A patent/BR112017014545A2/pt active Search and Examination
- 2016-01-07 US US14/990,529 patent/US9629894B2/en active Active
- 2016-01-07 RS RS20240018A patent/RS65034B1/sr unknown
- 2016-01-07 US US15/541,991 patent/US11389473B2/en active Active
- 2016-01-07 SI SI201631762T patent/SI3242676T1/sl unknown
- 2016-01-07 RU RU2017127734A patent/RU2017127734A/ru not_active Application Discontinuation
- 2016-01-07 EP EP23201255.9A patent/EP4331670A3/en active Pending
- 2016-01-07 CA CA2972975A patent/CA2972975A1/en active Pending
- 2016-01-07 JP JP2017535877A patent/JP7030517B2/ja active Active
- 2016-01-07 AU AU2016205225A patent/AU2016205225A1/en not_active Abandoned
- 2016-01-07 PT PT167354224T patent/PT3242676T/pt unknown
- 2016-01-07 HR HRP20231438TT patent/HRP20231438T1/hr unknown
- 2016-01-07 WO PCT/US2016/012512 patent/WO2016112205A1/en active Application Filing
- 2016-01-07 MX MX2017008913A patent/MX2017008913A/es unknown
- 2016-01-07 EP EP16735422.4A patent/EP3242676B1/en active Active
- 2016-01-07 CN CN201680013809.5A patent/CN107847552B/zh active Active
- 2016-01-07 SG SG11201705591PA patent/SG11201705591PA/en unknown
- 2016-01-07 ES ES16735422T patent/ES2963707T3/es active Active
- 2016-01-07 KR KR1020177021998A patent/KR102677904B1/ko active IP Right Grant
- 2016-01-07 LT LTEPPCT/US2016/012512T patent/LT3242676T/lt unknown
- 2016-01-07 HU HUE16735422A patent/HUE065385T2/hu unknown
- 2016-01-07 PL PL16735422.4T patent/PL3242676T3/pl unknown
-
2017
- 2017-07-06 IL IL253347A patent/IL253347B/en unknown
- 2017-07-31 ZA ZA2017/05176A patent/ZA201705176B/en unknown
-
2018
- 2018-09-26 HK HK18112297.5A patent/HK1252942A1/zh unknown
-
2020
- 2020-12-09 AU AU2020286221A patent/AU2020286221B2/en active Active
-
2021
- 2021-11-02 JP JP2021179295A patent/JP7455402B2/ja active Active
-
2024
- 2024-03-06 JP JP2024033983A patent/JP2024059989A/ja active Pending
- 2024-05-23 AU AU2024203428A patent/AU2024203428A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2963707T3 (es) | Formulaciones de oxitocina que contienen magnesio y métodos de uso | |
JP5276982B2 (ja) | オキシトシンの投与による頭痛の処置のための方法 | |
JP5863650B2 (ja) | 疼痛を処置するための方法 | |
ES2626134T3 (es) | Composiciones de bepotastina | |
AU2023203831A1 (en) | Magnesium-containing oxytocin formulations and methods of use | |
KR20120042729A (ko) | 비강 투여를 위한 테트라카인 및 혈관수축제를 포함하는 치과용 마취제 | |
BR122024008322A2 (pt) | Uso de peptídeo de oxitocina, composições e kit | |
NZ787097A (en) | Magnesium-containing oxytocin formulations and methods of use | |
ES2895090T3 (es) | Composición farmacéutica para usar en el tratamiento de disfunciones sexuales femeninas | |
CA3208763A1 (en) | Intranasal formulations and delivery of somatostatin mimetics and uses thereof |