CN107847552B - 含镁的催产素制剂和使用方法 - Google Patents

含镁的催产素制剂和使用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107847552B
CN107847552B CN201680013809.5A CN201680013809A CN107847552B CN 107847552 B CN107847552 B CN 107847552B CN 201680013809 A CN201680013809 A CN 201680013809A CN 107847552 B CN107847552 B CN 107847552B
Authority
CN
China
Prior art keywords
magnesium
pain
oxytocin
oxytocin peptide
administration
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201680013809.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107847552A (zh
Inventor
D·C·约曼斯
D·卡森
R·特鲁科特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
TRIGEMINA Inc
Original Assignee
TRIGEMINA Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by TRIGEMINA Inc filed Critical TRIGEMINA Inc
Publication of CN107847552A publication Critical patent/CN107847552A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107847552B publication Critical patent/CN107847552B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/08—Inhaling devices inserted into the nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)

Abstract

公开了含镁的催产素肽制剂或者包括催产素肽和镁盐的组合物，当被用于治疗疼痛时，其产生协同镇痛作用。还公开了用于治疗疼痛(比如偏头痛)的方法，其包括共施用催产素肽和镁盐。

Description

含镁的催产素制剂和使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年1月7日提交的美国临时专利申请号62/100,862的优先权，其公开内容通过引用以其全部被并入本文。
技术领域
本发明涉及包括催产素肽和镁盐的组合物。还公开了用于治疗疼痛(比如偏头痛)的方法，其包括共施用催产素肽和镁盐。
背景技术
催产素是天然存在的九个氨基酸的神经肽，其主要在哺乳动物下丘脑的室旁核和视上核中产生。其经由分布式神经通路释放进入中枢神经***并且经由脑垂体后叶释放进入外周循环。合成的催产素
Figure BDA0001398850590000011
的肌肉内注射或静脉内输注目前在美国已经被批准来产生或改善子宫收缩从而促进***分娩并控制产后大出血。从1960年直到1997年，鼻内催产素
Figure BDA0001398850590000012
在美国被批准用于刺激乳汁分泌(milk letdown)从而促进母乳喂养。虽然
Figure BDA0001398850590000013
的鼻用喷雾在制造商的要求下从美国市场撤出，但是鼻内催产素仍然在美国之外的国家中销售，比如瑞士、葡萄牙或巴西。最近已经证明了催产素肽在通过鼻内施用来治疗疼痛比如头痛中的用途。参见WO2007/025249A2和WO2007/025286A2，其公开内容通过引用被并入本文。
疼痛是通过某些脑部结构的激活部分介导的感觉。当特化的神经元——被称为伤害性感受器，其使皮肤或其它外周组织受神经支配——通过机械、热、化学或其它伤害性刺激被激活时，通常引起疼痛。当疼痛过程中涉及的外周或中枢神经结构变得极度活跃时也经历疼痛，例如由于创伤、局部缺血或炎症。疼痛的其它起因包括疾病特异性过程、代谢紊乱、肌肉痉挛、和神经性事件或综合征的发作。尽管存在大范围的可用的药物治疗，包括非阿片类药物(比如醋氨沙洛和非甾体抗炎药物或NSAID)、阿片类药物和联合镇痛药(co-analgesic)(例如加巴喷丁)，但是疼痛继续，仅在美国就折磨数百万个体，并且对于患者、卫生保健和商业而言仍然具有沉重的负担。
催产素已经显示减轻疼痛，具体而言与三叉神经相关联的慢性疼痛，比如三叉神经痛和偏头痛。人临床试验已经证明了鼻内催产素在治疗偏头痛中的功效。但是，这些试验已经显示由鼻用催产素引起的镇痛的潜伏期为大约2小时，在给药后直到大约4小时才出现最大镇痛效果。因而，对于能够更快地开始镇痛作用的催产素肽制剂存在需要。
发明内容
提供了方法和包括催产素肽和镁盐的组合物，其用于经由颅面粘膜施用(例如鼻内施用)治疗疼痛。本文描述的方法和含有镁的催产素肽制剂与单独的催产素相比提供了更快的、更强的和更持久的镇痛作用。
在一方面，本发明提供了用于治疗疼痛的方法，其包括给需要其的对象施用有效剂量的催产素肽和镁盐，其中催产素肽和镁盐的共施用产生了协同镇痛作用。催产素肽和镁盐可以同时或顺序地被共施用。在一些实施方式中，催产素肽与镁盐在相同的单位剂量中或在分离的单位剂量或制剂中同时施用。在一些实施方式中，催产素肽和镁盐顺序地被施用。例如，催产素肽在施用镁盐之后的一段时期被施用。在一些实施方式中，对象是人。
催产素肽和镁盐可以经由相同途径或不同途径被施用至需要其的对象。在一些实施方式中，催产素肽经由颅面粘膜施用(例如，鼻部、口腔、舌下或眼部施用)被施用。在一个实施方式中，催产素肽和镁盐在同一制剂中被鼻内施用。
在一些实施方式中，催产素肽是由Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly(SEQ.ID NO:1)组成的人催产素。在一些实施方式中，催产素肽的有效剂量是大约0.5μg到大约2000μg、优选地大约8μg到大约1000μg、更优选地大约15μg到大约120μg。在一些实施方式中，施用的镁盐的有效剂量提供大约50μg到大约68mg的镁、优选地大约50μg到大约34mg的镁、更优选地大约1mg到大约3mg的镁。在一些实施方式中，镁盐包括柠檬酸镁和/或氯化镁，其被施用的量提供大约50μg到大约68mg的镁、或大约50μg到大约34mg的镁、或大约1mg到大约3mg的镁。在一些实施方式中，镁盐是柠檬酸镁或氯化镁，其被施用的量提供大约50μg到大约68mg的镁、或大约50μg到大约34mg的镁、或大约1mg到大约3mg的镁。在一些实施方式中，镁盐的有效剂量是大约0.48mg到大约600mg的柠檬酸镁、优选地大约0.48mg到大约300mg的柠檬酸镁、更优选地大约10mg到大约30mg的柠檬酸镁。在一些实施方式中，催产素肽和镁盐的有效剂量包括大约0.5μg到大约2000μg、或大约15μg到大约120μg(例如，大约66μg)的催产素肽，其在包含大约1％到大约25％(优选地大约10％到大约14％，例如大约12％)(w/v)柠檬酸镁的水溶液中被施用。在一些实施方式中，催产素肽和镁盐的有效剂量包括大约0.5μg到大约2000μg、或大约15μg到大约120μg(例如，大约60μg或大约66μg)的催产素肽，其在包含大约0.11％到大约2.8％(优选地大约1.1％到大约1.6％，例如大约1.36％)(w/v)镁的水溶液中被施用。
在一些实施方式中，通过该方法可治疗的疼痛包括通过催产素肽可治疗的任何疼痛，比如口面和颅面疼痛(例如头痛)、颈痛(例如枕神经痛)、肩痛、或上肢中的疼痛。在一些实施方式中，疼痛是慢性疼痛、急性疼痛、或阵发式疼痛。在一些实施方式中，疼痛是头痛或面痛。在一些实施方式中，疼痛是三叉神经相关联的疼痛。在一些实施方式中，疼痛是偏头痛。在一些实施方式中，疼痛是颈神经相关联的疼痛。
在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗偏头痛的方法，其包括给需要其的对象施用(例如，鼻内)施用有效剂量的催产素肽和镁盐，其中催产素肽和镁盐的共施用产生协同镇痛作用。
在一方面，本发明提供了含镁的催产素肽制剂和其在治疗疼痛中的用途。因而，提供了包括催产素肽和镁盐的组合物，其中催产素肽和镁盐处于当被用于治疗疼痛时产生协同镇痛作用的量。在一些实施方式中，催产素肽是由Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly(SEQ.ID NO:1)组成的人催产素。在一些实施方式中，镁盐包括柠檬酸镁和/或氯化镁。在一些实施方式中，镁盐包括柠檬酸镁和氯化镁。在一些实施方式中，镁盐是柠檬酸镁或氯化镁。在一些实施方式中，组合物是液体制剂，其包括在大约0.01mg/mL与大约16mg/mL之间(优选地在大约0.1mg/mL与大约2mg/mL之间、更优选地在大约0.15mg/mL与大约1.5mg/mL之间、或大约0.33mg/mL)的催产素肽。在一些实施方式中，组合物是液体制剂，其包括量为提供在大约1mg/mL与大约30mg/mL之间(或在大约5mg/mL与大约30mg/mL之间、在大约10mg/mL与大约30mg/mL之间，优选地在大约11mg/mL与大约15mg/mL之间、或大约13mg/mL、或大约12mg/mL)的镁的镁盐。在一些实施方式中，组合物进一步包括一种或多种的赋形剂、媒介物、乳化剂、稳定剂、防腐剂、粘膜粘合剂、抗菌剂、缓冲剂和/或其它添加剂。在一些实施方式中，组合物具有大约2到大约7(优选地大约4.5)的pH。在一些实施方式中，组合物进一步包括药学上可接受的载体。
在一些实施方式中，提供了包括催产素肽和镁盐以及药学上可接受的载体的药物组合物，其中催产素肽和镁盐处于当被用于治疗疼痛时产生协同镇痛作用的量。
在一些实施方式中，组合物适合于颅面粘膜施用(例如，鼻部、口腔、舌下或眼部施用)。在一些实施方式中，组合物适合于鼻内施用，其可以进一步包括用于鼻内施用的设备，比如鼻泵装置，例如，包括附接至雾化器的储瓶的鼻泵装置。在一些实施方式中，鼻泵装置包括下列的一种或多种：(i)用于阻止回流的过滤器，(ii)不含金属的流体路径，和(iii)对γ辐射稳定的塑料材料。在一些实施方式中，鼻泵装置提供计量剂量(例如，每次喷雾大约50到大约150μL，或每次喷雾大约50μL)。
还提供了用于治疗需要其的对象中的疼痛的方法，其包括给需要其的对象鼻内施用有效剂量的本文描述的含镁的催产素肽制剂。
进一步提供了本文描述的含镁的催产素肽制剂，其用于治疗需要其的对象中的疼痛的方法。还提供了本文描述的含镁的催产素肽制剂在制造用于治疗疼痛的药物中的用途。
还提供了包括本文描述的含镁的催产素肽制剂的试剂盒，其包含在用于鼻内施用的设备比如鼻泵装置和适合的包装中。该试剂盒可以进一步包括用于在需要其的对象中施用含镁的催产素肽制剂的说明书。
附图说明
图1.氯化镁或乳酸镁在面部热伤害感受(facial thermal nociception)的大鼠模型中的效果。大鼠用盐水、15％氯化镁或1％乳酸镁处理，并且撤药后反应潜伏期就在处理前和在处理后1、2和3小时时测量。
图2.面部热伤害感受的大鼠模型中鼻部应用柠檬酸镁的镇痛效果的剂量依赖性。大鼠用3、6、10或12％柠檬酸镁处理，并且撤药后反应潜伏期就在处理前和在处理后15、30、45、60、120、180、240和300min时测量。
图3.面部热伤害感受的大鼠模型中鼻部应用催产素的镇痛效果的剂量依赖性。大鼠用1、4或8μg催产素处理，并且撤药后反应潜伏期就在处理前和在处理后15、30、45、60、120、180、240和300min时测量。
图4A.鼻部应用在6％柠檬酸镁溶液中的1μg催产素的镇痛效果。对于单独的1μg催产素、单独的6％柠檬酸镁、在6％柠檬酸镁溶液中的1μg催产素的计算的叠加效果、和在6％柠檬酸镁溶液中的1μg催产素的实际应用，测定处理后15、30、45、60、120、180、240和300min时的反应潜伏期的差别。
图4B、4C和4D.鼻部应用在3、6或12％柠檬酸镁溶液中的1μg催产素的镇痛效果。对于单独的催产素、单独的柠檬酸镁、在柠檬酸镁溶液中的催产素的计算的叠加效果和在柠檬酸镁溶液中的催产素的实际应用，测定在处理后45min时的反应潜伏期的差别。
图5.鼻部应用在6％柠檬酸镁溶液中的4μg催产素的镇痛效果。对于单独的4μg催产素、单独的6％柠檬酸镁、在6％柠檬酸镁溶液中的4μg催产素的计算的叠加效果、和在6％柠檬酸镁溶液中的4μg催产素的实际应用，测定处理后120min时的反应潜伏期的差别。
图6A.鼻部应用在12％柠檬酸镁溶液中的8μg催产素的镇痛效果。对于单独的8μg催产素、单独的12％柠檬酸镁、在12％柠檬酸镁溶液中的8μg催产素的计算的叠加效果、和在12％柠檬酸镁溶液中的8μg催产素的实际应用，测定处理后15、30、45、60、120、180、240和300min时的反应潜伏期的差别。
图6B、6C和6D.鼻部应用在3、6或12％柠檬酸镁溶液中的8μg催产素的镇痛效果。对于单独的催产素、单独的柠檬酸镁、在柠檬酸镁溶液中的催产素的计算的叠加效果和在柠檬酸镁溶液中的催产素的实际应用，测定在处理后15min时的反应潜伏期的差别。
图7.在鼻内给药后120min时鼻部应用在20％七水硫酸镁溶液中的催产素(8μg)的镇痛效果。
图8.在鼻内给药后30min、60min、90min、120min、180min和24小时时观察到的大鼠爪炎症模型中0(媒介物)、193、385和768μg剂量的鼻部催产素的镇痛效果。
具体实施方式
本发明提供了包括催产素肽和镁盐的组合物，和通过颅面施用(例如，鼻内施用)含镁的催产素肽制剂来治疗疼痛的方法，等等。
定义
如本文所使用，除非另有规定，术语“治疗”或“治疗疼痛”指的是给对象施用感兴趣的药剂，其中该药剂减缓疼痛或者阻止正在被治疗的对象的疼痛病理学。
虽然最严格意义上的镇痛是没有疼痛，但是如本文所使用，“镇痛”或“镇痛效果”指的是对象感知的疼痛的减弱，包括疼痛过敏和/或异常性疼痛的减弱。“镇痛”或“镇痛效果”也包括疼痛频率的减少。
“镇痛剂(analgesia agent,analgesic agent)”或“镇痛药(analgesic)”指的是缓解或阻止、或减弱疼痛发作的频率的任何生物分子、药物或活性剂。
“协同作用(synergism,synergy,synergistic effect)”指的是两种或多种化合物以如下方式的联合作用：与通过叠加单独给予时两种或多种化合物的给定剂量的效果所预测或预期的相比，一种补充或增强另一种的作用以产生更强的效果。当组合使用的两种或多种镇痛剂产生疼痛强度或对疼痛刺激(异常性疼痛和/或疼痛过敏)的敏感度整体降低——其大于通过合计单个药剂的效果所预期或预测的等效量的这些药剂的任一个的单个镇痛或镇痛效果，可以说达到了“协同镇痛”或“协同镇痛效果”。当与以等效量单独使用的单个镇痛剂的施用之后出现的相比，组合使用两种或多种镇痛剂导致更快的开始镇痛或镇痛效果和/或更持久的镇痛或镇痛效果时，也可以视为实现了“协同镇痛”或“协同镇痛效果”。
“急性疼痛”指的是由特定原因(损伤、感染、炎症等)引起的快速发作疼痛，其持续有限的时间段(与慢性疼痛相反)。“慢性疼痛”指的是持续状态的疼痛。慢性疼痛常常伴随长期无法治愈的或难治的医学病症或疾病。慢性疼痛也可以指以高频率发生的疼痛状态。例如，如果人每个月有15或更多天经历头痛，则认为他们患有“慢性偏头痛”。“阵发式疼痛”指的是反复但偶尔发生的疼痛。例如，经历阵发式偏头痛的人可能在偏头痛攻击之间经过数周和数月。
“颅面粘膜施用”指的是递送至鼻、鼻通道、鼻腔的粘膜表面；口腔的粘膜表面，包括齿龈(牙龈)、口腔底部、唇、舌头、舌下口腔表面，包括舌头的系带和口的底部，和眼睛周围的粘膜表面，包括结膜、泪腺、鼻泪管，和上或下眼睑和眼睛的粘膜。
“鼻内施用”或“在鼻内施用”指的是通过喷雾、滴剂、粉末、凝胶、薄膜、吸入剂或其它方式递送至鼻、鼻通道或鼻腔。
“鼻腔的下部区域”通常指的是鼻腔的部分，在该处中和下鼻甲骨突出并且该处是受三叉神经显著支配的鼻腔的区域。“鼻腔的上部区域”由上面的第三和筛形板区域限定，其中嗅觉神经分布位于其中。
如本文所使用的“对象”或“患者”指的是哺乳动物，包括但不限于人。哺乳动物包括但不限于家畜(比如牛)、娱乐性动物(sport animal)、宠物(比如豚鼠、猫、狗、兔和马)、灵长类动物、小鼠和大鼠。在一个实施方式中，对象是人。
如本文所使用，“催产素肽”指的是具有与天然催产素相关联的生物学活性的物质。催产素肽可以是天然存在的内源肽、其片段、类似物或衍生物。催产素肽还可以是非内源肽、其片段、类似物或衍生物。在一方面，催产素肽是人催产素。在其它方面，催产素肽可以是人催产素的类似物或衍生物。
如本文所使用，“类似物”或“衍生物”指的是与天然存在的催产素类似的任何肽，其中肽内的一个或多个氨基酸已经被置换、缺失或***。该术语也指其中一个或多个氨基酸(例如，一个、两个或三个氨基酸)已经被修饰的任何肽，例如通过化学修饰。一般而言，该术语涵盖展现催产素活性但是如果需要可以具有不同的效能或药理学状况(profile)的所有肽。
应当指出，如本文所使用，单数形式“一个(a,an)”和“该(the)”包括复数形式，除非另有说明。另外，如本文所使用，术语“包括”和其同源词以它们的包括性意义使用；即，等价于术语“包含”和其相应的同源词。
在提供值的范围的地方，目的是在该范围的上和下限之间的每个中间值以及该陈述范围内的任何其它陈述或中间值包含在本公开内容内。例如，如果陈述了1μg到8μg的范围，则目的是也明确公开了2μg、3μg、4μg、5μg、6μg和7μg，以及大约或等于1μg的值的范围和小于或等于8μg的值的范围。如果陈述了10-14％的范围，则目的是也明确公开了10％、11％、12％、13％和14％。而且，在该陈述的范围内的任何陈述值或中间值和任何其它陈述或中间值之间的陈述范围内的每个较小的范围包含在本公开内容内。这些较小范围的上和下限可以独立地包含在范围中或者排除在范围之外，并且其中上限和下限中的任一个、二者都不或二者都包含在较小范围内的每个范围也包含在本公开内容内，受制于陈述范围内的任何具体排除的限制。当陈述的范围包括界限中的一个或二者时，排除那些包括的界限中的任一者或二者的范围也包含在本公开内容内。
催产素肽
催产素是待分离和测序的第一肽激素中的一种。天然催产素是具有两个半胱氨酸残基的九个氨基酸的环状肽激素，这两个半胱氨酸残基在1和6位之间形成二硫键。人催产素的氨基酸序列是Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly(SEQ ID NO:1)。
存在描述生产催产素的许多方法，参见例如美国专利号2,938,891和美国专利号3,076,797；此外，催产素是商业可得的。多种肽类似物和衍生物是可利用的，并且其它可以考虑在本发明内使用和可以根据已知的方法生产并测试生物学活性。催产素类似物可以包括但不限于4-苏氨酸-1-羟基-脱氨基催产素、4-丝氨酸-8-异亮氨酸-催产素、9-脱酰氨催产素、7-D-脯氨酸-催产素和其脱氨基类似物、(2,4-二异亮氨酸)-催产素、脱氨基催产素类似物、1-脱氨基-1-单卡巴(monocarba)-E12-Tyr(OMe)]-OT(dCOMOT)、4-苏氨酸-7-甘氨酸-催产素(TG-OT)、催产加压素、脱氨基-6-卡巴-氧化毒素(dC60)、L-371,257和包含正-三氟(trigluoro)-乙氧基苯乙酰基核心的相关系列的化合物，比如L-374,943。其它示例性催产素类似物包括4-苏氨酸-1-羟基-脱氨基催产素、9-脱酰氨催产素、包含甘氨酸残基代替甘氨酰胺残基的催产素的类似物、7-D-脯氨酸-催产素(2,4-二异亮氨酸)-催产素、具有促尿钠***和利尿活性的催产素的类似物、脱氨基催产素类似物；长效催产素类似物、1-脱氨基-1-单卡巴-E12-[Tyr(OMe)]-OT(dCOMOT)、卡贝缩宫素、(1-丁酸-2-(O-甲基-L-酪氨酸)-1-卡巴催产素、脱氨基-1单卡巴-(2-O-甲基酪氨酸)-催产素[d(COMOT)])、[Thr4-Gly7]-催产素(TG-OT)、催产加压素、Ile-conopressin、脱氨基-6-卡巴-氧化毒素(dC60)、d[Lys(8)(5/6C-荧光素)]VT、d[Thr(4),Lys(8)(5/6C-荧光素)]VT、[HO(1)][Lys(8)(5/6C-荧光素)]VT、[HO(1)][Thr(4),Lys(8)(5/6C荧光素)]VT、d[Om(8)(5/6C-荧光素)]VT、d[Thr(4),Om(8)(5/6C-荧光素)]VT、[HO(1)][Om(8)(5/6C-荧光素)]VT、[HO(1)][Thr(4),Om(8)(5/6C-荧光素)]VT，和其中残基1或6之间的二硫键被硫醚取代的1-脱氨基-催产素，和脱氨基(desamino)-催产素类似物——其中二硫键被二硒键、二碲键、碲硒键、碲硫键或硒硫键取代(例如，在PCT专利申请WO 2011/120,071中描述的催产素的肽类似物，其通过引用被并入本文)。在本发明内使用的肽可以是如此肽：其可以通过在天然存在或天然肽序列内的氨基酸的部分置换、添加或缺失来获得。肽可以被化学修饰，例如通过羧基端的酰胺化(-NH2)、使用肽中的D氨基酸、并入小的非肽基部分、以及氨基酸自身的修饰(例如侧链R基团的烷基化或酯化)。这样的类似物、衍生物和片段应当基本上保留天然催产素肽的期望生物学活性。在一些实施方式中，催产素类似物是4-丝氨酸-8-异亮氨酸-催产素或9-脱酰氨催产素。在一些实施方式中，催产素类似物是卡贝缩宫素。本公开内容还包括其它已知的催产素类似物，例如，在PCT专利申请WO 2012/042371和
Figure BDA0001398850590000071
et al.J Med Chem.2014,57:5306-5317——其全部内容通过引用被并入本文——中描述的肽催产素受体激动剂。在一些实施方式中，催产素类似物是如此化合物：其选自在
Figure BDA0001398850590000072
et al.J MedChem.2014,57:5306-5317的表1-3中描述的化合物编号1-65。在一些实施方式中，催产素类似物选自化合物编号31([2-ThiMeGly7]dOT)、化合物编号47(卡巴-6-[Phe2,BuGly7]dOT)、化合物编号55(卡巴-6-[3-MeBzlGly7]dOT)和化合物编号57(卡巴-1-[4-FBzlGly7]dOT，也被称为merotocin)。
在一些实施方式中，催产素或催产素类似物通过将一个或多个原子用具有不同原子量的同位素取代而被同位素标记。可以并入公开的化合物的同位素的实例包括氢(例如，2H和3H)、碳(例如，13C和14C)、氮(例如，15N)、氧(例如，18O和17O)、磷(例如，31P和32P)、氟(例如，18F)、氯(例如，36Cl)和硫(例如，35S)的同位素。同位素标记的化合物可以被施用至对象或其它对象并随后根据常规技术检测，得到有用的诊断和/或治疗管理数据。进一步，同位素标记的化合物可以被施用至需要其的对象或其它对象，得到在治疗上有利的吸收、分布、代谢和/或消除状况。催产素肽的所有同位素变体，例如人催产素或其类似物或衍生物，不管是否是放射性的，都被考虑。
在一些实施方式中，催产素肽是人催产素，其由Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly(SEQ.ID NO:1)组成。
“国际单位”(IU、UI或IE)是活性的国际上接受的单位，其被用于量化维生素、激素和疫苗。它限定给出活性单位——如使用限定的生物学试验测定——的物质的量从而标准化来自多种源材料的制品。同样，USP单位是由美国药典联合食品与药物管理局建立的限定的剂量单位，从而确保药物产品的身份、强度、质量、纯度和一致性。一般而言，由于协调努力，USP单位等于国际单位。通过转化，对于催产素，1活性单位通常被限定为等于大约2微克的合成催产素肽，或者1mg等于500单位(斯特德曼医学词典)。因此，如本文所使用，一“IU”或“国际单位”的催产素肽是与大约2微克的合成肽具有相同生物学活性或者产生相同水平的生物学效果(例如，大鼠子宫肌条(uterine strip)的收缩反应)的催产素肽的量。具有较弱活性的类似物将需要更多材料以实现相同水平的生物学效果。药物效力的测定对于本领域技术人员而言是熟知的，并且可以包括使用合成催产素作为参比的体外或体内试验。Atke和Vilhardt Acta Endocrinol 1987:115(1):155-60；Engstrom et al.Eur JPharmacol 1998:355(2-3):203-10。
含镁的催产素肽制剂
在一方面，本发明提供了含镁的催产素肽制剂和其在治疗疼痛中的用途。
镁涉及生命与健康的许多方面，比如能量产生、氧摄入、中枢神经***功能、电解质平衡、葡萄糖代谢和肌肉活动。也已经发现镁在减轻疼痛比如肌肉疼痛和神经疼痛中在临床上是有效的。当静脉内给予时并且当直接施加至大鼠和人的脊髓时，已经发现镁盐是镇痛的。这些效果的潜在机制不清楚，但是很可能涉及N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)神经递质受体的非竞争性阻断，或者起变构调谐子作用的催产素受体的亲和力的增加，或者二者。
当鼻内施用时，催产素已知治疗人和大鼠中的头痛和颅面疼痛，以及大鼠的上肢中的疼痛，其在治疗慢性疼痛——其中催产素受体过表达——中尤其有效。但是，已经观察到催产素在治疗头痛——例如，人患者中的偏头痛——中的镇痛效果在施用之后不立即出现。而在显著的镇痛开始之前需要多达2小时的相当长的初始期并且4小时时达到最大镇痛效果，同时患者在该初始期期间继续遭受疼痛。本发明人已经出乎意料地发现催产素和镁盐的共施用可以导致疼痛强度的意料之外的协同减弱以及镇痛效果的更快开始和更长的持续时间。
因而，提供了包括催产素肽和镁盐的组合物，其中催产素肽和镁盐处于当被用于治疗疼痛时产生协同镇痛的量。当被用于治疗需要其的对象中的疼痛时，组合物能够产生下列结果中的一种或多种：(i)整体镇痛或镇痛效果(疼痛强度和/或对疼痛刺激(异常性和/或疼痛过敏)的敏感度的降低)，其比单独给予等效量的催产素肽和镁盐的镇痛或镇痛效果的总和更强；(ii)对象经历的疼痛的频率减少，其大于单独给予等效量的催产素肽和镁盐引起的疼痛频率的减少的总和；(iii)与单独给予任何等效量的镇痛剂相比更快地开始镇痛或镇痛效果；和/或(iv)与单独给予任何等效量的镇痛剂相比更久地持续镇痛或镇痛效果。在一些实施方式中，组合物包括催产素肽和镁盐，其中催产素肽和镁盐是产生结果(i)–(iv)中的一种或多种的量。
含镁的催产素肽制剂中的催产素肽和镁的相对比例在实现最佳协同镇痛中是重要的。催产素肽和镁盐的最佳量可以取决于具体的疼痛类型、期望的协同效果的类型，和其它因素比如施用的途径。例如，镁的量对于实现更快的镇痛开始可以是重要的；催产素的量对于实现更长的持续镇痛可以是重要的，并且催产素和镁之间的相对比率对于实现疼痛强度的最大减弱可以是重要的。
在一些实施方式中，含镁的催产素肽制剂或组合物是液体制剂，其包含在大约0.01mg/mL和大约16mg/mL之间的催产素肽。在一些实施方式中，含镁的催产素肽制剂或组合物包括在大约0.01mg/mL和大约12mg/mL之间、在大约0.05mg/mL和大约16mg/mL之间、在大约0.1mg/mL和大约12mg/mL之间、在大约0.1mg/mL和大约8mg/mL之间、在大约0.1mg/mL和大约4mg/mL之间、在大约0.1mg/mL和大约2mg/mL之间、在大约0.1mg/mL和大约1.6mg/mL之间、在大约0.1mg/mL和大约1.2mg/mL之间、在大约0.1mg/mL和大约1mg/mL之间、在大约0.1mg/mL和大约0.8mg/mL之间、在大约0.1mg/mL和大约0.4mg/mL之间、在大约0.1mg/mL和大约0.3mg/mL之间、在大约0.2mg/mL和大约16mg/mL之间、在大约0.2mg/mL和大约12mg/mL之间、在大约0.2mg/mL和大约10mg/mL之间、在大约0.2mg/mL和大约8mg/mL之间、在大约0.2mg/mL和大约6mg/mL之间、在大约0.2mg/mL和大约4mg/mL之间、在大约0.2mg/mL和大约2mg/mL之间、在大约0.2mg/mL和大约1.6mg/mL之间、在大约0.2mg/mL和大约1.2mg/mL之间、在大约0.2mg/mL和大约1mg/mL之间、在大约0.2mg/mL和大约0.8mg/mL之间、在大约0.2mg/mL和大约0.6mg/mL之间、在大约0.2mg/mL和大约0.4mg/mL之间、在大约0.2mg/mL和大约0.3mg/mL之间、在大约0.3mg/mL和大约16mg/mL之间、在大约0.3mg/mL和大约12mg/mL之间、在大约0.3mg/mL和大约10mg/mL之间、在大约0.3mg/mL和大约8mg/mL之间、在大约0.3mg/mL和大约4mg/mL之间、在大约0.3mg/mL和大约3mg/mL之间、在大约0.3mg/mL和大约1mg/mL之间、在大约0.3mg/mL和大约0.5mg/mL之间、在大约0.5mg/mL和大约16mg/mL之间、在大约0.5mg/mL和大约10mg/mL之间、在大约0.5mg/mL和大约5mg/mL之间、在大约0.5mg/mL和大约1mg/mL之间、在大约1mg/mL和大约16mg/mL之间、在大约1mg/mL和大约10mg/mL之间、或在大约1mg/mL和大约5mg/mL之间的催产素肽。在优选的实施方式中，含镁的催产素肽制剂或组合物包括在大约0.1mg/mL和大约2mg/mL之间、在大约0.15mg/mL和大约1.5mg/mL之间、或在大约0.2mg/mL和大约1.2mg/mL之间的催产素肽。在一个实施方式中，催产素肽是人催产素，其由Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly(SEQ.ID NO:1)组成。
在一些实施方式中，含镁的催产素肽制剂或组合物是液体制剂，其包含在大约5IU/mL和大约8000IU/mL之间的催产素肽。在一些实施方式中，含镁的催产素肽制剂或组合物包括在大约500IU/mL和大约6000IU/mL之间、在大约25IU/mL和大约8000IU/mL之间、在大约50IU/mL和大约6000IU/mL之间、在大约50IU/mL和大约4000IU/mL之间、在大约50IU/mL和大约2000IU/mL之间、在大约50IU/mL和大约1000IU/mL之间、在大约50IU/mL和大约800IU/mL之间、在大约50IU/mL和大约600IU/mL之间、在大约50IU/mL和大约500IU/mL之间、在大约50IU/mL和大约400IU/mL之间、在大约50IU/mL和大约200IU/mL之间、在大约50IU/mL和大约150IU/mL之间、在大约100IU/mL和大约8000IU/mL之间、在大约100IU/mL和大约6000IU/mL之间、在大约100IU/mL和大约5000IU/mL之间、在大约100IU/mL和大约4000IU/mL之间、在大约100IU/mL和大约3000IU/mL之间、在大约100IU/mL和大约2000IU/mL之间、在大约100IU/mL和大约1000IU/mL之间、在大约100IU/mL和大约800IU/mL之间、在大约100IU/mL和大约600IU/mL之间、在大约100IU/mL和大约500IU/mL之间、在大约100IU/mL和大约400IU/mL之间、在大约100IU/mL和大约300IU/mL之间、在大约100IU/mL和大约200IU/mL之间、在大约100IU/mL和大约150IU/mL之间、在大约150IU/mL和大约8000IU/mL之间、在大约150IU/mL和大约6000IU/mL之间、在大约150IU/mL和大约5000IU/mL之间、在大约150IU/mL和大约4000IU/mL之间、在大约150IU/mL和大约2000IU/mL之间、在大约150IU/mL和大约1500IU/mL之间、在大约150IU/mL和大约500IU/mL之间、在大约150IU/mL和大约250IU/mL之间、在大约250IU/mL和大约8000IU/mL之间、在大约250IU/mL和大约5000IU/mL之间、在大约250IU/mL和大约2500IU/mL之间、在大约250IU/mL和大约500IU/mL之间、在大约500IU/mL和大约8000IU/mL之间、在大约500IU/mL和大约5000IU/mL之间、或在大约500IU/mL和大约2500IU/mL之间的催产素肽。在优选的实施方式中，含镁的催产素肽制剂或组合物包括在大约50IU/mL和大约1000IU/mL之间、在大约75IU/mL和大约750IU/mL之间、或在大约100IU/mL和大约600IU/mL之间的催产素肽。在一个实施方式中，催产素肽是人催产素，其由Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly(SEQ.ID NO:1)组成。
任何镁盐(比如水溶性镁盐)可以被用于提供本发明的含镁的催产素肽制剂中的镁，条件是当被用于治疗疼痛时，产生协同镇痛。在含镁的催产素肽制剂中使用的镁盐可以基于许多因素选择，比如当制剂被施用时可以递送的游离镁离子的量、液体制剂的介质中镁盐的溶解度、抗衡离子的酸度/碱度、和/或盐的离解常数。例如，在液体制剂中，镁盐需要充分地可溶在液体介质中以递送对于与催产素肽产生协同镇痛需要的镁离子浓度。当选择镁盐时，其它因素也可以被考虑，比如与制剂中的其它物质的相容性和抗衡离子在制剂中执行其它功能的能力。例如，柠檬酸镁充分地可溶在水溶液中以提供期望量的镁或期望的镁离子浓度；柠檬酸盐是药学上可接受的；柠檬酸盐可以是缓冲剂的一部分；并且柠檬酸镁可以给制剂加入令人愉快的味道。含镁的催产素肽制剂中的镁离子可以通过使用一种或多种镁盐来提供。含镁的催产素肽制剂中的镁盐可以是在制备含镁的催产素肽制剂中最初使用的镁盐，或者在制备含镁的催产素肽制剂期间原位形成的镁盐。例如，氯化镁可以在制备制剂中最初使用；并且在将柠檬酸加入到制剂之后，柠檬酸镁可以原位形成。在这样的情况下，在含镁的催产素肽制剂中的镁离子由氯化镁和柠檬酸镁二者提供。
在本文描述的含镁的催产素肽制剂中使用的镁盐可以获得自商业来源或者根据本领域中已知的方法制备。例如，柠檬酸镁可以根据在Staszczuk P等Physicochem ProblMineral Proc 37:149–158(2003)、美国专利号1,936,364和美国专利号2,260,004)中描述的程序制备。
因而，在一些实施方式中，含镁的催产素肽制剂或组合物包括柠檬酸镁。镁盐的浓度可以通过按重量计盐的浓度或百分比，或者通过由盐提供的等效浓度或量的Mg或Mg2+的浓度来测量。对于液体制剂，按重量计百分比(w/v)意思是100mL溶液中镁盐的克数。例如，在100mL溶液中，10％(w/v)柠檬酸镁溶液包含10g柠檬酸镁。如果其它镁盐代替柠檬酸镁，则预期用于本文描述的方法和制剂中的镁浓度等价于源自使用本文叙述的量的柠檬酸镁的那些。
存在于制剂中的镁的量也可以以按重量计百分比(w/v)(镁或Mg2+的克数/100mL溶液)、以mg/mL(镁或Mg2+的毫克数/毫升溶液)、或以摩尔浓度(“M”–其被限定为镁或Mg2+的摩尔数/升溶液；或“mM”–其被限定为镁或Mg2+的毫摩尔数/升溶液)表达。由柠檬酸镁(二元无水柠檬酸镁，分子量：214.4)的溶液提供的等效量的镁或Mg2+(原子量：24.3)可以如下计算：
[％Mg2+(w/v)]＝(24.3/214.4)*[％柠檬酸Mg(w/v)]＝0.113*[％柠檬酸Mg(w/v)]
mM Mg2+＝411.5*[％Mg2+(w/v)]＝46.6*[％柠檬酸Mg(w/v)]
mg/mL Mg2+＝10*[％Mg2+(w/v)]＝0.0243*[mM Mg2+]＝1.13*[％柠檬酸Mg(w/v)]
表A提供了按重量计百分比(w/v)的柠檬酸镁的示例性浓度与按重量计百分比(w/v)、mg/mL和mM的镁或Mg2+的量的对应关系。
表A
柠檬酸Mg的％(w/v) Mg<sup>2+</sup>的％(w/v) Mg<sup>2+</sup>的mM Mg<sup>2+</sup>的mg/mL
1％ 0.11％ 47mM 1.1mg/mL
2％ 0.23％ 93mM 2.3mg/mL
3％ 0.34％ 140mM 3.4mg/mL
4％ 0.45％ 187mM 4.5mg/mL
5％ 0.57％ 233mM 5.7mg/mL
6％ 0.68％ 280mM 6.8mg/mL
7％ 0.79％ 326mM 7.9mg/mL
8％ 0.90％ 373mM 9.0mg/mL
9％ 1.02％ 420mM 10.2mg/mL
10％ 1.13％ 466mM 11.3mg/mL
11％ 1.24％ 513mM 12.4mg/mL
12％ 1.36％ 560mM 13.6mg/mL
13％ 1.47％ 606mM 14.7mg/mL
14％ 1.58％ 653mM 15.8mg/mL
15％ 1.70％ 700mM 17.0mg/mL
16％ 1.81％ 746mM 18.1mg/mL
17％ 1.92％ 793mM 19.2mg/mL
18％ 2.03％ 840mM 20.3mg/mL
19％ 2.15％ 886mM 21.5mg/mL
20％ 2.26％ 933mM 22.6mg/mL
21％ 2.37％ 979mM 23.7mg/mL
22％ 2.49％ 1026mM 24.9mg/mL
23％ 2.60％ 1073mM 26.0mg/mL
24％ 2.71％ 1119mM 27.1mg/mL
25％ 2.83％ 1166mM 28.3mg/mL
在一些实施方式中，含镁的催产素肽制剂或组合物是液体制剂，其包含其量为提供在大约1mg/mL和大约30mg/mL之间的镁的柠檬酸镁。在一些实施方式中，组合物包括其量为提供在大约1mg/mL和大约30mg/mL之间的镁离子(Mg2+)的柠檬酸镁。镁离子的量可以包括任何形式的镁离子，例如，为液体制剂中溶剂化物或配位化合物中的镁离子，或者为固体制剂中晶格中的镁离子。在一些实施方式中，组合物包括选自氯化镁、柠檬酸镁、硫酸镁和醋酸镁的一种或多种镁盐，其量为提供在大约11mg/mL和大约15mg/mL之间、或在大约400mM和大约600mM之间的镁或镁离子。在一些实施方式中，组合物包括氯化镁和/或柠檬酸镁，其量为提供在大约11mg/mL和大约15mg/mL之间、或在大约400mM和大约600mM之间的镁或镁离子。在一些实施方式中，组合物包括其量为提供在大约11mg/mL和大约15mg/mL之间的镁或镁离子的柠檬酸镁。在一些实施方式中，组合物包括大约10mg/mL至大约250mg/mL的柠檬酸镁(例如，二元无水柠檬酸镁，MW 214.4)。在一些实施方式中，组合物包括大约1％至大约25％(w/v)的柠檬酸镁(例如，二元无水柠檬酸镁，MW 214.4)。在一些实施方式中，组合物包括大约1％至大约15％、大约1％至大约15％、大约1％至大约12％、大约1％至大约10％、大约1％至大约8％、大约1％至大约5％、大约2％至大约15％、大约3％至大约15％、大约4％至大约15％、大约4％至大约14％、大约4％至大约12％、大约4％至大约10％、大约4％至大约8％、大约5％至大约15％、大约5％至大约12％、大约5％至大约10％、大约8％至大约15％、大约8％至大约12％、大约8％至大约10％、大约10％至大约15％、大约10％至大约14％、大约10％至大约12％、大约11％至大约15％、或大约11％至大约13％(w/v)的柠檬酸镁。在一些实施方式中，组合物包括大约1％、大约2％、大约3％、大约4％、大约5％、大约6％、大约7％、大约8％、大约9％、大约10％、大约11％、大约12％、大约13％、大约14％、或大约15％(w/v)的柠檬酸镁。在一些实施方式中，含镁的催产素肽制剂或组合物是液体制剂，其包括在大约0.01mg/mL和大约16mg/mL之间(优选地在大约0.1mg/mL和大约2mg/mL之间、更优选地在大约0.15mg/mL和大约1.5mg/mL之间、或者大约0.33mg/mL)的催产素肽和大约1％至大约25％(优选地大约10％至大约14％、或大约12％)(w/v)的柠檬酸镁。在一些实施方式中，含镁的催产素肽制剂或组合物是液体制剂，其包括在大约0.5IU/mL和大约8000IU/mL之间(优选地在大约50IU/mL和大约1000IU/mL之间、更优选地在大约75IU/mL和大约225IU/mL之间、或大约150IU/mL)的催产素肽和大约1％至大约25％(优选地大约10％至大约14％、或大约12％)(w/v)的柠檬酸镁。
在一些实施方式中，组合物包括其量为提供在大约11mg/mL和大约15mg/mL之间的镁或镁离子的氯化镁。在一些实施方式中，组合物包括大约10mg/mL至大约250mg/mL的氯化镁(例如，六水氯化镁，MW 203.3)。在一些实施方式中，组合物包括大约1％至大约25％(w/v)的六水氯化镁(MgCl2·6H2O，MW 203.3)。在一些实施方式中，组合物包括大约1％至大约15％、大约1％至大约15％、大约1％至大约12％、大约1％至大约10％、大约1％至大约8％、大约1％至大约5％、大约2％至大约15％、大约3％至大约15％、大约4％至大约15％、大约4％至大约14％、大约4％至大约12％、大约4％至大约10％、大约4％至大约8％、大约5％至大约15％、大约5％至大约12％、大约5％至大约10％、大约8％至大约15％、大约8％至大约12％、大约8％至大约10％、大约10％至大约15％、大约10％至大约14％、大约10％至大约12％、大约11％至大约15％、或大约11％至大约13％(w/v)的六水氯化镁。在一些实施方式中，组合物包括大约1％、大约2％、大约3％、大约4％、大约5％、大约6％、大约7％、大约8％、大约9％、大约10％、大约11％、大约12％、大约13％、大约14％、或大约15％(w/v)的六水氯化镁。在一些实施方式中，含镁的催产素肽制剂或组合物是液体制剂，其包括在大约0.01mg/mL和大约16mg/mL之间(优选地在大约0.1mg/mL和大约2mg/mL之间、更优选地在大约0.15mg/mL和大约1.5mg/mL之间、或大约0.33mg/mL)的催产素肽和大约1％至大约25％(优选地大约8％至大约12％、或大约10％)(w/v)的六水氯化镁。在一些实施方式中，含镁的催产素肽制剂或组合物是液体制剂，其包括在大约0.5IU/mL和大约8000IU/mL之间(优选地在大约50IU/mL和大约1000IU/mL之间、更优选地在大约75IU/mL和大约225IU/mL之间、或大约150IU/mL)的催产素肽和大约1％至大约25％(优选地大约8％至大约12％、或大约10％)(w/v)的六水氯化镁。
在一些实施方式中，含镁的催产素肽制剂或组合物包括一种或多种镁盐，其选自柠檬酸镁、氯化镁、硫酸镁、醋酸镁、乳酸镁、硬脂酸镁、氧化镁、碳酸镁、甘氨酸镁、苹果酸镁(magnesium maltate)、牛磺酸镁、葡萄糖酸镁、琥珀酸镁和焦磷酸镁。在一些实施方式中，含镁的催产素肽制剂或组合物是液体制剂，其包括其量为提供在大约1mg/mL和大约30mg/mL之间的镁的镁盐(例如，柠檬酸镁或氯化镁)。在一些实施方式中，组合物包括其量为提供在大约1mg/mL和大约30mg/mL之间的镁离子(Mg2+)的镁盐。在一些实施方式中，含镁的催产素肽制剂或组合物是液体制剂，其包括其量为提供在大约1mg/mL和大约30mg/mL之间的镁或镁离子(Mg2+)的一种或多种镁盐(例如，柠檬酸镁和/或氯化镁)。在一些实施方式中，组合物包括其量为提供在大约11mg/mL和大约15mg/mL之间的镁或镁离子的一种或多种镁盐。在一些实施方式中，含镁的催产素肽制剂或组合物是液体制剂，其包括在大约0.01mg/mL和大约16mg/mL之间(优选地在大约0.1mg/mL和大约2mg/mL之间、更优选地在大约0.15mg/mL和大约1.5mg/mL之间、或大约0.33mg/mL)的催产素肽和其量为提供在大约1mg/mL和大约30mg/mL之间(或在大约3mg/mL和大约30mg/mL之间、在大约4mg/mL和大约30mg/mL之间、在大约5mg/mL和大约30mg/mL之间、在大约8mg/mL和大约30mg/mL之间、在大约10mg/mL和大约30mg/mL之间、优选地大约11mg/mL和大约15mg/mL之间、或大约13mg/mL或大约12mg/mL)的镁或Mg2+的镁盐(例如，柠檬酸镁或氯化镁)。在一些实施方式中，含镁的催产素肽制剂或组合物是液体制剂，其包括在大约5IU/mL和大约8000IU/mL之间(优选地在大约50IU/mL和大约1000IU/mL之间、更优选地在大约75IU/mL和大约750IU/mL之间、或大约150IU/mL)的催产素肽和其量为提供在大约1mg/mL和大约30mg/mL之间(优选地在大约11mg/mL和大约15mg/mL之间、或大约13mg/mL、或大约12mg/mL)的镁或Mg2+的一种或多种镁盐(例如，柠檬酸镁和/或氯化镁)。在一些实施方式中，含镁的催产素肽制剂或组合物是液体制剂，其包括在大约5IU/mL和大约8000IU/mL之间(优选地在大约50IU/mL和大约1000IU/mL之间、更优选地在大约75IU/mL和大约750IU/mL之间、或大约150IU/mL)的催产素肽和其量为提供在大约50mM和大约1200mM之间(或在大约100mM和大约1200mM之间、在大约150mM和大约1200mM之间、在大约200mM和大约1200mM之间、在大约300mM和大约1200mM之间、在大约400mM和大约1200mM之间、优选地在大约400mM和大约600mM之间、或大约500mM)的镁或Mg2+的一种或多种镁盐(例如，柠檬酸镁和/或氯化镁)。
在本文详述的含镁的催产素肽制剂或组合物中的催产素肽和镁或镁离子的相对量可以由重量比或摩尔比限定。制剂或组合物中催产素肽的量和由镁盐提供的镁或镁离子的量之间的重量比被称为“OT/Mg(w)比”。例如，在具有大约1:40的OT/Mg(w)比的含镁的催产素肽制剂或组合物中，对于存在于制剂或组合物中的每1mg的催产素肽，存在于制剂或组合物中的镁盐提供大约40mg的镁或镁离子。制剂或组合物中催产素肽的量和由镁盐提供的镁或镁离子的量之间的摩尔比被称为“OT/Mg(m)比”。例如，在具有大约1:1600的OT/Mg(m)比的含镁的催产素肽制剂或组合物中，对于存在于制剂或组合物中的每1μmol的催产素肽，存在于制剂或组合物中的镁盐提供大约1600μmol的镁或镁离子。
在一些实施方式中，提供了包括催产素肽和镁盐的含镁的催产素肽制剂或组合物，其中制剂或组合物具有在大约1:1和大约1:1000之间的OT/Mg(w)比。在一些实施方式中，制剂或组合物具有在大约1:2和大约1:200之间的OT/Mg(w)比。在一些优选的实施方式中，制剂或组合物具有大约1:30、大约1:35、大约1:40、大约1:45、或大约1:50的OT/Mg(w)比。在一些实施方式中，制剂或组合物具有在大约1:2和大约1:1000之间、在大约1:2和大约1:800之间、在大约1:2和大约1:500之间、在大约1:2和大约1:250之间、在大约1:2和大约1:150之间、在大约1:2和大约1:100之间、在大约1:2和大约1:80之间、在大约1:2和大约1:60之间、在大约1:2和大约1:50之间、在大约1:2和大约1:40之间、在大约1:2和大约1:30之间、在大约1:2和大约1:20之间、在大约1:2和大约1:10之间、在大约1:2和大约1:5之间、在大约1:5和大约1:1000之间、在大约1:5和大约1:800之间、在大约1:5和大约1:500之间、在大约1:5和大约1:200之间、在大约1:5和大约1:100之间、在大约1:5和大约1:80之间、在大约1:5和大约1:60之间、在大约1:5和大约1:50之间、在大约1:5和大约1:40之间、在大约1:5和大约1:30之间、在大约1:5和大约1:20之间、在大约1:5和大约1:10之间、在大约1:10和大约1:1000之间、在大约1:10和大约1:800之间、在大约1:10和大约1:500之间、在大约1:10和大约1:200之间、在大约1:10和大约1:100之间、在大约1:10和大约1:80之间、在大约1:10和大约1:60之间、在大约1:10和大约1:50之间、在大约1:10和大约1:40之间、在大约1:10和大约1:30之间、在大约1:10和大约1:20之间、在大约1:20和大约1:1000之间、在大约1:20和大约1:800之间、在大约1:20和大约1:500之间、在大约1:20和大约1:200之间、在大约1:20和大约1:100之间、在大约1:20和大约1:80之间、在大约1:20和大约1:70之间、在大约1:20和大约1:60之间、在大约1:20和大约1:50之间、在大约1:20和大约1:40之间、在大约1:20和大约1:30之间、在大约1:30和大约1:1000之间、在大约1:30和大约1:800之间、在大约1:30和大约1:500之间、在大约1:30和大约1:200之间、在大约1:30和大约1:100之间、在大约1:30和大约1:80之间、在大约1:30和大约1:70之间、在大约1:30和大约1:60之间、在大约1:30和大约1:50之间、在大约1:30和大约1:40之间、在大约1:35和大约1:45之间、在大约1:40和大约1:1000之间、在大约1:40和大约1:800之间、在大约1:40和大约1:500之间、在大约1:40和大约1:200之间、在大约1:40和大约1:100之间、在大约1:40和大约1:80之间、在大约1:40和大约1:70之间、在大约1:40和大约1:60之间、在大约1:40和大约1:50之间、在大约1:50和大约1:1000之间、在大约1:50和大约1:800之间、在大约1:50和大约1:500之间、在大约1:50和大约1:200之间、在大约1:50和大约1:100之间、在大约1:50和大约1:90之间、在大约1:50和大约1:80之间、在大约1:50和大约1:70之间、在大约1:50和大约1:60之间、在大约1:60和大约1:1000之间、在大约1:60和大约1:800之间、在大约1:60和大约1:500之间、在大约1:60和大约1:200之间、在大约1:60和大约1:100之间、在大约1:60和大约1:90之间、在大约1:60和大约1:80之间、在大约1:60和大约1:70之间、在大约1:80和大约1:1000之间、在大约1:80和大约1:800之间、在大约1:80和大约1:500之间、在大约1:80和大约1:200之间、在大约1:80和大约1:100之间、在大约1:100和大约1:1000之间、在大约1:100和大约1:800之间、在大约1:100和大约1:500之间、在大约1:100和大约1:200之间、在大约1:200和大约1:1000之间、在大约1:200和大约1:800之间、在大约1:200和大约1:500之间、或在大约1:500和大约1:1000之间的OT/Mg(w)比。在一个实施方式中，催产素肽是人催产素，其由Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly(SEQ.ID NO:1)组成，和/或镁盐是柠檬酸镁。
在一些实施方式中，提供了包括催产素肽和镁盐的含镁的催产素肽制剂或组合物，其中制剂或组合物具有在大约1:40和大约1:40,000之间的OT/Mg(m)比。在一些实施方式中，制剂或组合物具有在大约1:80和大约1:8000之间的OT/Mg(m)比。在一些优选的实施方式中，制剂或组合物具有大约1:1200、大约1:1400、大约1:1600、大约1:1800或大约1:2000的OT/Mg(m)比。在一些实施方式中，制剂或组合物具有在大约1:80和大约1:40000之间、在大约1:80和大约1:30000之间、在大约1:80和大约1:20000之间、在大约1:80和大约1:10000之间、在大约1:80和大约1:7500之间、在大约1:80和大约1:5000之间、在大约1:80和大约1:3000之间、在大约1:80和大约1:2000之间、在大约1:80和大约1:1600之间、在大约1:80和大约1:1200之间、在大约1:80和大约1:800之间、在大约1:80和大约1:400之间、在大约1:80和大约1:200之间、在大约1:200和大约1:40000之间、在大约1:200和大约1:30000之间、在大约1:200和大约1:20000之间、在大约1:200和大约1:10000之间、在大约1:200和大约1:5000之间、在大约1:200和大约1:3000之间、在大约1:200和大约1:2400之间、在大约1:200和大约1:2000之间、在大约1:200和大约1:1600之间、在大约1:200和大约1:1200之间、在大约1:200和大约1:800之间、在大约1:200和大约1:400之间、在大约1:400和大约1:40000之间、在大约1:400和大约1:30000之间、在大约1:400和大约1:20000之间、在大约1:400和大约1:8000之间、在大约1:400和大约1:4000之间、在大约1:400和大约1:3000之间、在大约1:400和大约1:2400之间、在大约1:400和大约1:2000之间、在大约1:400和大约1:1600之间、在大约1:400和大约1:1200之间、在大约1:400和大约1:800之间、在大约1:800和大约1:40000之间、在大约1:800和大约1:30000之间、在大约1:800和大约1:20000之间、在大约1:800和大约1:10000之间、在大约1:800和大约1:5000之间、在大约1:800和大约1:3000之间、在大约1:800和大约1:2400之间、在大约1:800和大约1:2000之间、在大约1:800和大约1:1600之间、在大约1:800和大约1:1200之间、在大约1:1200和大约1:40000之间、在大约1:1200和大约1:30000之间、在大约1:1200和大约1:20000之间、在大约1:1200和大约1:10000之间、在大约1:1200和大约1:5000之间、在大约1:1200和大约1:4000之间、在大约1:1200和大约1:3000之间、在大约1:1200和大约1:2400之间、在大约1:1200和大约1:2000之间、在大约1:1200和大约1:1600之间、在大约1:1400和大约1:1800之间、在大约1:1600和大约1:40000之间、在大约1:1600和大约1:30000之间、在大约1:1600和大约1:20000之间、在大约1:1600和大约1:10000之间、在大约1:1600和大约1:5000之间、在大约1:1600和大约1:3000之间、在大约1:1600和大约1:2400之间、在大约1:1600和大约1:2000之间、在大约1:2000和大约1:40000之间、在大约1:2000和大约1:30000之间、在大约1:2000和大约1:20000之间、在大约1:2000和大约1:10000之间、在大约1:2000和大约1:5000之间、在大约1:2000和大约1:4000之间、在大约1:2000和大约1:3000之间、在大约1:2000和大约1:2400之间、在大约1:2400和大约1:40000之间、在大约1:2400和大约1:30000之间、在大约1:2400和大约1:20000之间、在大约1:2400和大约1:10000之间、在大约1:2400和大约1:5000之间、在大约1:2400和大约1:4000之间、在大约1:2400和大约1:3000之间、在大约1:3000和大约1:40000之间、在大约1:3000和大约1:30000之间、在大约1:3000和大约1:20000之间、在大约1:3000和大约1:10000之间、在大约1:3000和大约1:4000之间、在大约1:4000和大约1:40000之间、在大约1:4000和大约1:30000之间、在大约1:4000和大约1:20000之间、在大约1:4000和大约1:10000之间、在大约1:8000和大约1:40000之间、在大约1:8000和大约1:30000之间、在大约1:8000和大约1:20000之间、或在大约1:10000和大约1:40000之间的OT/Mg(m)比。在一个实施方式中，催产素肽人催产素，其由Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly(SEQ.IDNO:1)组成，和/或镁盐是柠檬酸镁。
在一些实施方式中，包括催产素肽和镁盐的含镁的催产素肽制剂或组合物进一步包括一种或多种药学上可接受的载体(因而组成药物组合物)和任选地其它成分，比如赋形剂、媒介物、乳化剂、稳定剂、防腐剂、缓冲剂和/或其它添加剂——其可以增强稳定性、递送、吸收、半衰期、效力、药代动力学和/或药效学，减少不良副作用，或提供药物用途的其它优势。示例性的赋形剂包括增溶剂、表面活性剂和螯合剂。例如，制剂可以包括甲基-β-环糊精(Me-β-CD)、乙二胺四乙酸二钠、精氨酸、山梨醇、NaCl、对羟基苯甲酸甲酯钠(MP)、对羟基苯甲酸丙酯钠(PP)、氯丁醇(CB)、苄醇、氯化锌、乙醇、二癸酰基L-α-磷脂酰胆碱(DDPC)、聚山梨醇酯、乳糖、柠檬酸盐、酒石酸盐、醋酸盐和/或磷酸盐。
液体载体包括但不限于水、盐水、含水右旋糖(aqueous dextrose)和特别(等渗时)用于溶液的乙二醇。载体还可以选自各种油类，包括石油、动物、植物或合成起源的那些(例如花生油、橄榄油、豆油、矿物油、芝麻油等)。适合的药物赋形剂包括但不限于淀粉、维生素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可以经历常规制药过程，比如杀菌，并且可以包含常规药物添加剂，比如防腐剂、稳定剂、还原剂、抗氧化剂、螯合剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、胶冻剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂等。液体载体可以是与体液低渗或等渗的并且可以具有范围为3.5-8.5的pH。在肽和/或蛋白质基组合物，尤其是药物组合物的制备中使用添加剂是本领域中熟知的。在一些实施方式中，组合物具有大约2至大约7的pH。在一些实施方式中，组合物具有大约4至大约7的pH。在优选的实施方式中，制剂/组合物的pH是大约4.5。
在一些实施方式中，含镁的催产素肽制剂或组合物可以进一步包括一种或多种粘膜递送增强剂，其选自(A)-(K)：(A)增溶剂；(B)电荷修饰剂；(C)pH控制剂；(D)降解酶抑制剂；(E)粘膜溶解或粘液清除剂；(F)纤毛静止剂(ciliostatic agent)；(G)膜渗透增强剂；(H)上皮接合生理学的调节剂，比如一氧化氮(NO)刺激剂、壳聚糖和壳聚糖衍生物；(I)血管舒张剂；(J)选择性运输增强剂；和(K)稳定递送媒介物、载体、支持体或复合物-形成种类——其与催产素肽一起被有效地组合、缔合、包含、封装或结合以稳定活性剂用于增强的粘膜递送。(G)组中的膜渗透增强剂可以是(i)表面活性剂，(ii)胆汁盐，(iii)磷脂或脂肪酸添加剂、混合微胶粒、脂质体或载体，(iv)醇，(v)烯胺，(iv)NO供体化合物，(vii)长链双嗜性分子，(viii)小的疏水性渗透增强剂，(ix)钠或水杨酸衍生物；(x)乙酰乙酸的甘油酯，(xi)环糊精或β-环糊精衍生物，(xii)中链脂肪酸，(xiii)螯合剂，(xiv)氨基酸或其盐，(xv)N-乙酰氨基酸或其盐，(xvi)降解至选择的膜成分的酶，(xvii)脂肪酸合成的抑制剂，(xviii)胆固醇合成的抑制剂，或(xiv)(i)-(xviii)的膜渗透增强剂的任意组合。在本发明的各个实施方式中，催产素肽可以与(A)-(K)中叙述的粘膜递送增强剂中的一种、两种、三种、四种或更多种组合。这些粘膜递送增强剂可以单独或一起与催产素肽混合，或者在药学上可接受的制剂或递送媒介物中以其它方式与其组合。本文描述的含镁的催产素肽制剂或组合物在其递送至哺乳动物对象的粘膜表面(例如，在鼻腔中)之后可以提供催产素肽的增强的生物利用度。
本文讨论的载体和添加剂的列举决不是完全的并且本领域工作人员可以从以下选择载体和赋形剂：在药物制剂中批准的化学品的GRAS(一般认为安全)列表和在局部和肠胃外制剂中由美国食品与药物管理局当前批准的那些，和在未来将要被批准的那些。(还参见Wang等，(1980)J.Parent.Drug Assn.,34:452-462；Wang等，(1988)J.Parent.Sci.andTech.,42:S4-S26.)
在一些实施方式中，含镁的催产素肽制剂或组合物——其包括催产素肽和镁盐，其中催产素肽和镁盐是当被用于治疗疼痛时产生协同镇痛的量——进一步包括一种或多种溶剂或赋形剂，其选自氯丁醇、苄烷铵、4-羟基苯甲酸甲酯、4-羟基苯甲酸丙酯、醋酸、柠檬酸、甘油、氯化钠、磷酸氢二钠、山梨醇和水。在一些实施方式中，含镁的催产素肽制剂或组合物进一步包括氯丁醇、醋酸和水。
在一些实施方式中，含镁的催产素肽制剂或组合物——其包括催产素肽和镁盐——进一步包括含壳聚糖的赋形剂(例如，
Figure BDA0001398850590000171
http://www.archimedespharma.com/productArchiDevChiSys.html)。在一些实施方式中，含镁的催产素肽制剂或组合物进一步包括大约1％的含壳聚糖的赋形剂。在一些实施方式中，壳聚糖谷氨酸盐因其优越的吸收增强能力对于鼻部递送可以是优选的。在一些实施方式中，可以使用壳聚糖共聚物纳米颗粒，比如含有壳聚糖谷氨酸盐和带负电荷的聚合物(例如，三聚磷酸五钠)的纳米颗粒。硫醇化的壳聚糖(例如，利用2-亚氨基噻吩共价修饰的壳聚糖)，其已经在包含胰岛素和还原谷胱甘肽的微粒中使用，也可以用作在本文描述的含镁的催产素肽制剂或组合物中的赋形剂。
在一些实施方式中，含镁的催产素肽制剂或组合物——其包括催产素肽和镁盐——进一步包括一种或多种胶凝剂，使得催产素肽制剂在鼻腔中形成凝胶，从而增强催产素肽的鼻吸收。在本文描述的制剂和方法中有用的胶凝***可以包括任何已知的胶凝***，比如化学反应性果胶基胶凝***(例如，PecSysTM,Archimedes Pharma)和热反应性聚合物胶凝***(例如，
Figure BDA0001398850590000181
F127,BASF)。PecSysTM是作为细雾递送的低粘度水性果胶基溶液，其中每个液滴与鼻粘膜中的钙离子接触形成凝胶。也可以采用其它低甲氧基果胶，例如以大约1％浓度。
Figure BDA0001398850590000184
F127包含环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物。胶凝温度根据成分的比值和在最终制剂中采用的共聚物的量改变。在大约18-20％wt/vol下，
Figure BDA0001398850590000182
F127在人鼻腔中的胶凝已经被证明，例如，如在维生素B12凝胶补充物(EnerB,Nature’s Bounty,NY)中和在胶凝化舒马曲坦——其包含18％wt/vol
Figure BDA0001398850590000183
F127和0.3％wt/volCarbopol(阴离子生物粘附聚合物C934P)——中使用的。预期的催产素制剂的单体比值和浓度可以调节以确保在25-37℃下胶凝，在鼻腔中为大约34℃的典型温度。如果胶凝温度低于25℃，则制剂可以在室温下胶凝；如果胶凝温度高于37℃，则制剂在与鼻粘膜接触时将不完全胶凝。在一些实施方式中，含镁的催产素肽制剂或组合物可以进一步包括粘膜粘着剂比如Carbopol。加入粘膜粘着剂，例如，加入多达0.5％Carbopol，可以进一步降低胶凝温度。
在一些实施方式中，含镁的催产素肽制剂或组合物——其包括催产素肽和镁盐——进一步包括表面活化剂，比如非离子表面活性剂(例如，聚山梨酯80)，和一种或多种缓冲剂、稳定剂或张力调节剂(tonicifier)。在一些实施方式中，含镁的催产素肽制剂或组合物进一步包括推进剂。鼻用喷雾液的pH任选地在大约pH 3.0和8.5之间，但是需要时，调节pH以优化基本上未电离状态的带电大分子种类(例如，治疗性蛋白质或肽)的递送。采用的药物溶剂也可以是弱酸性缓冲溶液(pH 3-6)。在这些组合物内使用的适合缓冲剂如上面所描述或者如本领域中另外已知的。可以添加其它成分以增强或维持化学稳定性，包括防腐剂、表面活性剂、分散剂或气体。适合的防腐剂包括但不限于苯酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸酯、间甲酚、硫柳汞、苯扎氯铵等。适合的表面活性剂包括但不限于油酸、失水山梨醇三油酸酯、聚山梨醇酯、卵磷脂、磷脂酰胆碱、和各种长链甘油二酯和磷脂。适合的分散剂包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)等。适合的气体包括但不限于氮气、氦气、含氯氟烃(CFC)、氢氟烃(HFC)、二氧化碳、空气等。适合的稳定剂和张力调节剂包括糖类和其它多元醇、氨基酸以及有机和无机盐。在一些实施方式中，含镁的催产素肽制剂或组合物进一步包括柠檬酸盐、琥珀酸盐或焦磷酸盐。
为了进一步增强催产素肽的粘膜递送，在制剂中可以进一步包括酶抑制剂，特别是蛋白酶抑制剂。蛋白酶抑制剂可以包括但不限于抗痛素、奥代美宁A和B、HCl苄脒、AEBSF、CA-074、钙蛋白酶抑制剂I和II、calpeptin、抑胃肽A、放线酰胺素、抑氨肽酶素、苯丁抑制剂、硼酸亮氨酸(boroleucine)、卡托普利、氯乙酰基-HOLeu-Ala-Gly-NH2、DAPT、抑制二肽素A和B、厄比内酯A和B、甲羟米辛(foroxymithine)、亮抑酶肽、磷酸阿米酮、抑肽酶、嘌呤霉素、BBI、大豆胰蛋白酶抑制剂、苯甲基磺酰氟、E-64、抑糜霉素、1,10-邻二氮杂菲、EDTA和EGTA。其它酶抑制剂比如杆菌肽也可以包含在制剂中。
为了增强递送入或穿过粘膜表面和/或催产素肽和镁盐的吸收，吸收增强剂可以包含在制剂中。这些增强剂可以增强释放或溶解度(例如，从制剂递送媒介物)、扩散速率、渗透能力和时限、摄取、停留时间、稳定性、有效半衰期、峰值或持续的浓度水平、清除率和组合物的其它期望的粘膜递送特性(例如，在递送的部位处测量的)。粘膜递送的增强可以因而通过多种机制中的任一种实现，例如通过增加催产素肽的扩散、运输、持续性或稳定性，增加膜流动性，调整钙和调节细胞内或细胞旁路渗透作用的其它离子的利用率或作用，使粘膜的膜成分(例如，脂质)增溶，改变粘膜组织中的非蛋白和蛋白巯基水平，增加穿过粘膜表面的水通量，调整上皮交接处生理，降低覆盖在粘膜上皮细胞上的粘液的粘度，降低粘液纤毛清除率和其它机制。
增强粘膜吸收的化合物可以包括但不限于表面活性剂、胆汁盐、二氢梭链孢酸盐、生物粘附/粘膜粘附剂、磷脂添加剂、混合微胶粒、脂质体、或载体、醇类、烯胺、阳离子聚合物、NO供体化合物、长链亲水脂分子、小的疏水性渗透增强剂；钠或水杨酸衍生物、乙酰乙酸的甘油酯、环糊精或β-环糊精衍生物、中链脂肪酸、螯合剂、氨基酸或其盐、N-乙酰氨基酸或其盐、溶粘蛋白剂、特异性地靶向选择的膜成分的酶、脂肪酸合成的抑制剂和胆固醇合成的抑制剂。
本文描述和/或考虑的所有肽可以通过化学合成使用本领域众所周知的自动化或手动固相合成技术来制备。肽还可以使用本领域中已知的分子重组技术来制备。
递送***
含镁的催产素肽制剂或组合物可以适合于颅面粘膜施用(例如，鼻部、口腔、舌下或眼部施用)。在一些实施方式中，组合物可以进一步包括用于粘膜递送的设备。在一些实施方式中，组合物适合于口腔和/或舌下粘膜递送，其可以进一步包括用于口腔和/或舌下粘膜施用的设备，比如单位剂量容器、泵式喷雾器(pump spray)、滴管、塑料挤瓶、无空气和不含防腐剂的喷雾器、喷洒器、剂量吸入器和加压的剂量吸入器。在一些实施方式中，组合物适合于眼部递送，其可以进一步包括用于结膜施用的设备，比如滴管或塑料挤瓶。在一些实施方式中，组合物适合于鼻内施用，其可以进一步包括用于鼻内施用的设备，比如滴管、泵式喷雾器、塑料挤瓶、无空气和不含防腐剂的喷雾器、或鼻泵装置，例如，包括附接至雾化器的储瓶的鼻泵装置。
多年来，鼻内药物递送已成研发话题，但是仅在过去的十年内，使得物质的递送有效的载体***才设计出来(Sayani和Chien,Critical Reviews in Therapeutic DrugCarrier Systems 1996,13:85-184.)。鼻内递送具有许多优势特点，包括相对高的生物利用度、吸收的快速动力学和避免肝脏中的首过效应。在一些方面，鼻内施用可以允许递送催产素肽至鼻腔，并且在其它方面，鼻内施用可以允许靶向递送至鼻和/或脑的颅神经。不希望受任何具体理论的束缚，催产素肽的鼻内施用可以靶向嗅觉神经***或三叉神经***，或二者。催产素肽可以以任何适用的形式鼻内递送，包括但不限于液体制剂、固体制剂(例如，干粉制剂)、凝胶制剂或乳液制剂。
在催产素和镁盐的组合被鼻内施用的实施方式中，组合物可以被制备为与分散剂和/或生理学上可接受的稀释剂组合的液体气溶胶制剂。可选地，考虑干粉气溶胶制剂，并且可以包含精细分开固体形式的主题化合物和使得干粉颗粒迅速分散的分散剂。在液体或干粉气溶胶制剂的情况下，制剂被雾化为小的液体或固体颗粒以便于确保雾化的剂量到达鼻道或肺的粘膜。术语“气溶胶颗粒”在本文中用于描述液体或固体颗粒，其适合于将足够小的颗粒直径鼻部(大约10微米的范围内)或肺部(大约2-5微米的范围内)分布至靶向的粘膜或肺泡膜。其它考虑包括递送设备的构建、制剂中的另外成分和颗粒特性。药物的鼻部或肺部施用的这些方面在本领域中是熟知的，并且制剂的操作、雾化手段和递送设备的构建在本领域普通技术人员的水平内。
在一些实施方式中，提供了含镁的催产素肽制剂或组合物，其包括催产素肽和镁盐，其中催产素肽和镁盐是当被用于治疗疼痛时产生协同镇痛的量，进一步包括用于鼻内递送的设备。该设备可以是适合于含镁的催产素肽制剂的鼻内施用的任何设备。在一些实施方式中，设备适合于将催产素肽和镁盐递送至鼻腔内的特定区域。在一些实施方式中，设备适合于将催产素肽和镁盐递送至鼻腔的下三分之二处。在一些实施方式中，设备适合于将催产素肽和镁盐递送至鼻腔的上三分之一处。在一些实施方式中，设备适合于将催产素肽递送至整个鼻道。
在一些实施方式中，用于鼻内递送的设备是鼻泵装置。在一些实施方式中，该鼻泵装置包括附接至泵促动器的储瓶。在一些实施方式中，泵促动器被计量以在液滴大小的规定分布中递送规定的体积(例如，大约50至大约150μL，优选地大约50μL或大约100μL)。在一些实施方式中，鼻泵装置包括附接至雾化器的储瓶，例如由Aptar Pharma市售的Equadel泵。在一些实施方式中，一旦达到阈值，用于鼻部施用功能的设备在不考虑施加至泵的压力的情况下运行。对于在大的哺乳动物中的施用，鼻泵装置可以包括附接至泵促动器的储瓶，该泵促动器被计量以递送较大体积(例如，大约100μL至大约600μL，或更高)。
在一些实施方式中，用于鼻内递送的设备被设计用于递送多剂量的药物制剂。例如，鼻泵装置可以包括附接至泵促动器的储瓶，其中储瓶容纳多剂量的液体制剂并且泵促动器被计量以递送为储瓶中容纳的液体制剂的一部分的规定体积。在一些实施方式中，泵促动器被计量以递送每次喷雾大约50μL的液体制剂。鼻泵装置可以包括过滤器，其用于阻止回流以便于降低污染物(例如，细菌)进入储瓶。在一些实施方式中，鼻泵装置包括用于递送液体制剂的不含金属的路径(例如，塑料路径)。在一些实施方式中，泵装置使用对γ辐射(用于对鼻装置进行灭菌)稳定的塑料材料。在一些实施方式中，用于鼻内递送的设备在泵促动器中装备有包括微生物过滤器和自动闭锁机构的多剂量泵，比如在美国专利号5,988,449中描述的喷雾设备。
在一些实施方式中，用于鼻内递送的设备是呼吸促动的鼻递送设备，比如在美国专利号7,784,460和7,854,227中描述的设备。这样的设备可以改善递送至深入鼻腔的靶向部位。在一些实施方式中，标准计量的剂量喷雾设备被并入允许患者向吹口吹气以促动设备的外壳。在一些实施方式中，设备由包括传统机械喷雾泵(例如由Aptar Pharma出售的Equadel泵)的圆锥形密闭鼻羁和吹口、可负载的(chargeable)弹簧和呼吸促动机构组成。***可以被用于单或多剂量递送。这样的液体递送设备的一个实例是由OptiNose出售的OptiMistTM设备。在使用时，设备的鼻羁被***鼻孔并且吹口用于吹气。这闭合软腭，转移压力至鼻孔，打开鼻中隔后面的提供气流的通道，并且使得空气离开另一个鼻孔(双向流)。由于设备是呼吸促动的，因此小颗粒不能进入肺。对流速和颗粒大小的改变使得靶向特定的鼻区域。
在一些实施方式中，用于鼻内递送的设备是适合于含镁的催产素肽制剂或组合物的单次施用的单位剂量计量喷雾设备。在一些实施方式中，用于鼻内递送的设备是适合于催产素肽的重复施用的多剂量计量喷雾泵装置。
液滴大小、烟缕体积和流速可以改变以靶向特定的鼻区域。液体喷雾可以提供在5和50微米之间的液滴大小以便于靶向嗅觉器官上皮和/或呼吸上皮。较大的液滴主要沿着鼻咽向下行进并且被咽下，同时较小的液滴靶向肺组织。质量中值等价空气动力学直径(Mass Median Equivalent Aerodynamic Diameter)(MMAD)被用于规定液滴大小。鼻用喷雾的pH被优化以递送主要未电离状态的带电荷的肽。鼻将通常忍受具有大约3-8的pH的溶液。鼻粘膜通常可以吸收大约100μL的体积，然后出现饱和并且液体开始从鼻中滴出。因此，烟缕体积可以多达(并且包括)100μL。对于在大的哺乳动物中的使用，烟缕体积可以多达(并且包括)150μL或更高(例如，600μL或更高)。对于婴幼儿使用，或者对于在较小的哺乳动物(例如，啮齿动物、猫)中兽用，可以使用较小的烟缕体积(5-50μL)。
在一些实施方式中，用于鼻内递送的设备是工效学设计的以促进患者依从性，比如具有侧面促动引发机构的泵装置。在一些实施方式中，用于鼻内递送的设备包括作为闭合***工作的计量喷雾泵，其不允许空气进入泵装置从而阻止来自空气传播的致病菌的污染。在一些实施方式中，用于鼻内递送的设备包括与过滤器一起工作的计量喷雾泵。排放的空气通过在泵内组装的过滤器抽吸，使空气传播的致病菌离开泵装置。在一些实施方式中，包括鼻泵装置的鼻内递送设备可以进一步包括可以促进数据传输和治疗监测的微电子设备。
在一些实施方式中，含镁的催产素肽制剂或组合物包括催产素肽和镁盐，其中催产素肽和镁盐包含在本文描述的用于鼻内递送的装置的任一个中，并且其中催产素肽和镁盐的浓度在本文描述的浓度范围的任一个内，如同设备和浓度的每个和每一个组合单独被描述。
方法
在一方面，本发明提供了用于治疗疼痛的方法，其包括给需要其的对象施用有效剂量的催产素肽和镁盐，其中催产素肽和镁盐的共施用产生协同镇痛作用。在一些实施方式中，催产素肽和镁盐以产生整体镇痛或镇痛效果的剂量被施用，该整体镇痛或镇痛效果比单独施用等效剂量的催产素肽和镁盐的镇痛或镇痛效果的总和更强。在一些实施方式中，催产素肽和镁盐的共施用导致对象经历的疼痛强度或对疼痛刺激(异常性疼痛和/或疼痛过敏)的敏感度降低，其大于通过单独施用等效剂量的催产素肽和镁盐引起的疼痛强度或对疼痛刺激(异常性疼痛和/或疼痛过敏)的敏感度的降低的总和。在一些实施方式中，催产素肽和镁盐的共施用导致由对象经历的疼痛频率的减少，其大于通过单独施用等效剂量的催产素肽和镁盐引起的疼痛频率的减少的总和。在一些实施方式中，催产素肽和镁盐的共施用导致与单独施用等效剂量的镇痛剂中的任一种相比更快地开始镇痛或镇痛效果。在一些实施方式中，催产素肽和镁盐的共施用导致与单独施用等效剂量的镇痛剂中的任一种相比更长的持续镇痛或镇痛效果。
催产素肽和镁盐可以同时或顺序地被施用。在一些实施方式中，催产素肽与镁盐在相同的单位剂量中同时施用。在一些实施方式中，催产素肽与镁盐同时施用，但是在分开的单位剂量或制剂中。在一些实施方式中，催产素肽与镁盐顺序地被施用。在一些实施方式中，镁盐在第一次施用中被施用至对象，然后催产素肽在第二次施用中被施用至对象。在这些实施方式的一些中，催产素肽在施用镁盐之后的大约10分钟和大约2小时之间被施用。在这些实施方式的一些中，催产素肽在施用镁盐之后的大约10分钟和大约2小时之间、大约10分钟和大约1小时之间、大约10分钟和大约30分钟之间、大约20分钟和大约2小时之间、大约20分钟和大约1小时之间、大约30分钟和大约2小时之间、或大约30分钟和大约1小时之间被施用。在这些实施方式的一些中，催产素肽在施用镁盐之后的大约10分钟、大约15分钟、大约20分钟、大约30分钟、大约45分钟、大约60分钟、大约90分钟或大约120分钟被施用。在这些实施方式的一些中，催产素肽在施用镁盐之后的大约10分钟、大约15分钟、大约20分钟、大约30分钟被施用。在一个实施方式中，催产素肽首先被施用至对象，然后镁盐被施用至对象。在一些实施方式中，对象是人。
催产素肽和镁盐可以经由相同途径或不同途径被施用至需要其的对象。在一些实施方式中，催产素肽经由颅面粘膜施用(例如，鼻部、口腔、舌下或眼部施用)被施用。在一个实施方式中，催产素肽和镁盐二者在相同的制剂中被鼻内施用。在一个实施方式中，催产素肽经由颅面粘膜被施用并且镁盐被全身地施用，例如静脉内、肌肉内、口服、皮下或鞘内。
在一些实施方式中，催产素肽经由鼻内施用被施用。在一些实施方式中，催产素肽和镁盐经由鼻内施用被施用。催产素肽和/或镁盐可以使用用于鼻内递送的适合的设备——比如本文描述的鼻递送设备——被施用至鼻腔内的粘膜组织。鼻腔内的适合区域包括但不限于鼻腔的下三分之二处，或者上三分之一处，或者整个鼻道。在一些实施方式中，催产素肽和/或镁盐被施用至鼻腔的上三分之一处。在一些实施方式中，催产素肽和/或镁盐被施用至鼻腔的下三分之二处。在一些实施方式中，催产素肽和/或镁盐被具体地施用到达鼻腔的下三分之二和上三分之一处。在一些实施方式中，提供了用于治疗疼痛的方法，其包括给需要其的对象鼻内施用有效剂量的催产素肽和镁盐，其中催产素肽和镁盐的共施用产生协同镇痛作用。
在一些实施方式中，催产素肽是人催产素，其由Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly(SEQ.ID NO:1)组成。在一些实施方式中，催产素肽的有效剂量是大约0.5μg至大约2000μg。在一些实施方式中，催产素肽的有效剂量是大约0.5μg至大约1000μg、大约1μg至大约1000μg或大约1μg至大约2000μg。在一些实施方式中，催产素肽的有效剂量是大约4μg至大约1000μg、大约8μg至大约1000μg、大约8μg至大约800μg、大约8μg至大约500μg、大约8μg至大约400μg、大约8μg至大约300μg、大约8μg至大约200μg、大约8μg至大约100μg、大约8μg至大约80μg、大约8μg至大约50μg、大约10μg至大约1000μg、大约10μg至大约500μg、大约10μg至大约200μg、大约10μg至大约100μg、大约16μg至大约1000μg、大约16μg至大约800μg、大约16μg至大约500μg、大约16μg至大约400μg、大约16μg至大约200μg、大约16μg至大约160μg、大约16μg至大约120μg、大约16μg至大约80μg、大约20μg至大约1000μg、大约20μg至大约800μg、大约20μg至大约500μg、大约20μg至大约200μg、大约20μg至大约100μg、大约30μg至大约1000μg、大约30μg至大约500μg、大约30μg至大约300μg、大约30μg至大约120μg、大约30μg至大约90μg、大约50μg至大约1000μg、大约50μg至大约500μg、大约50μg至大约250μg、大约50μg至大约100μg或大约50μg至大约80μg。在一些实施方式中，催产素肽的有效剂量是大约8μg、大约16μg、大约32μg、大约48μg、大约64μg、大约80μg、大约96μg、大约128μg、大约256μg、大约10μg、大约20μg、大约30μg、大约40μg、大约50μg、大约60μg、大约70μg、大约80μg、大约90μg、大约100μg、大约120μg、大约150μg、大约200μg、大约400μg、大约600μg、大约800μg或大约100μg。在优选的实施方式中，催产素肽的有效剂量是大约8μg至大约120μg、大约15μg至大约120μg、大约30μg至大约120μg或大约66μg。
在一些实施方式中，催产素肽的有效剂量是大约0.25IU至大约1000IU。在一些实施方式中，催产素肽的有效剂量是大约0.25IU至大约500IU、大约0.5IU至大约500IU或大约0.5IU至大约1000IU。在一些实施方式中，催产素肽的有效剂量是大约2IU至大约500IU、大约4IU至大约500IU、大约4IU至大约400IU、大约4IU至大约250IU、大约4IU至大约200IU、大约4IU至大约150IU、大约4IU至大约100IU、大约4IU至大约50IU、大约4IU至大约40IU、大约4IU至大约25IU、大约5IU至大约500IU、大约5IU至大约250IU、大约5IU至大约100IU、大约5IU至大约50IU、大约8IU至大约500IU、大约8IU至大约400IU、大约8IU至大约250IU、大约8IU至大约200IU、大约8IU至大约100IU、大约8IU至大约80IU、大约8IU至大约60IU、大约8IU至大约40IU、大约10IU至大约500IU、大约10IU至大约400IU、大约10IU至大约250IU、大约10IU至大约100IU、大约10IU至大约50IU、大约15IU至大约500IU、大约15IU至大约250IU、大约15IU至大约150IU、大约15IU至大约60IU、大约15IU至大约45IU、大约25IU至大约500IU、大约25IU至大约250IU、大约25IU至大约125IU、大约25IU至大约50IU或大约25IU至大约40IU。在一些实施方式中，催产素肽的有效剂量是大约4IU、大约8IU、大约16IU、大约24IU、大约32IU、大约40IU、大约48IU、大约64IU、大约128IU、大约5IU、大约10IU、大约15IU、大约20IU、大约25IU、大约30IU、大约35IU、大约40IU、大约45IU、大约50IU、大约60IU、大约75IU、大约100IU、大约200IU、大约300IU、大约400IU或大约50IU。在优选的实施方式中，催产素肽的有效剂量是大约4IU至大约60IU、大约7.5IU至大约60IU、大约15IU至大约60IU或大约30IU。
在一个实施方式中，组合的催产素的剂量或量对于提供疼痛紊乱的症状中临床可测量的改善是有效的。如下面的实施例中将阐明的，催产素和镁盐的组合提供协同效果以改善疼痛紊乱。在一些实施方式中，催产素相对于作为单一药剂施用的催产素的剂量以亚治疗有效剂量施用。作为单一药剂的催产素的剂量部分取决于施用途径。因此，本文描述的组合疗法中的催产素的剂量也将部分取决于施用途径。
镁盐的最佳剂量可以取决于具体的疼痛类型、期望的协同效果的类型和其它因素，比如施用途径。最佳剂量可以以施用的镁盐的总量、施用的镁盐中的镁的量、由施用的镁盐提供的镁离子(Mg2+)的量或者施用的制剂中的镁离子的浓度测量。在一些实施方式中，施用的有效剂量的镁盐提供大约50μg至大约68mg的镁。在一些实施方式中，施用的有效剂量的镁盐提供大约50μg至大约34mg或大约1mg至大约3mg的镁。在一些实施方式中，施用的有效剂量的镁盐提供大约50μg至大约68mg的镁离子(Mg2+)。在一些实施方式中，施用的有效剂量的镁盐提供大约50μg至大约34mg或大约1mg至大约3mg的镁离子(Mg2+)。在一些实施方式中，施用的有效剂量的镁盐提供大约1.3mg或大约2.6mg的镁或Mg2+。在一些实施方式中，施用的有效剂量的镁盐提供大约1.2mg或大约2.4mg的镁或Mg2+。在一些实施方式中，施用的有效剂量的镁盐提供大约50μg至大约17mg、大约50μg至大约8mg、大约50μg至大约4mg、大约50μg至大约2mg、大约50μg至大约1mg、大约50μg至大约500μg、大约100μg至大约68mg、大约100μg至大约34mg、大约100μg至大约17mg、大约100μg至大约8mg、大约100μg至大约4mg、大约100μg至大约2mg、大约100μg至大约1mg、大约100μg至大约500μg、大约200μg至大约68mg、大约200μg至大约34mg、大约200μg至大约17mg、大约200μg至大约8mg、大约200μg至大约4mg、大约200μg至大约2mg、大约200μg至大约1mg、大约200μg至大约500μg、大约500μg至大约68mg、大约500μg至大约34mg、大约500μg至大约17mg、大约500μg至大约8mg、大约500μg至大约5mg、大约500μg至大约4mg、大约500μg至大约3mg、大约500μg至大约2mg、大约500μg至大约1mg、大约1mg至大约68mg、大约1mg至大约34mg、大约1mg至大约17mg、大约1mg至大约8mg、大约1mg至大约6mg、大约1mg至大约5mg、大约1mg至大约4mg、大约1mg至大约3mg、大约1mg至大约2mg、大约1.5mg至大约8mg、大约1.5mg至大约6mg、大约1.5mg至大约5mg、大约1.5mg至大约4mg、大约1.5mg至大约3mg、大约1.5mg至大约2mg、大约1.3mg至大约2.6mg或大约1.2mg至大约2.4mg的镁或镁离子(Mg2+)。在一些实施方式中，镁盐是柠檬酸镁和/或氯化镁，其施用量为提供大约50μg至大约68mg、大约50μg至大约34mg或大约1mg至大约3mg的镁或Mg2+。在一些实施方式中，镁盐包括柠檬酸镁和/或氯化镁，其施用量为提供大约50μg至大约68mg、大约50μg至大约34mg或大约1mg至大约3mg的镁或Mg2+。
在一些实施方式中，施用的镁盐包括氯化镁并且有效剂量的镁盐是大约0.48mg至大约600mg的六水氯化镁(MgCl2·6H2O，MW 203.3)。在一些实施方式中，六水氯化镁的有效剂量是大约0.48mg至大约300mg、大约0.5mg至大约150mg、大约0.5mg至大约75mg、大约5mg至大约150mg、大约5mg至大约75mg、大约5mg至大约50mg、大约10mg至大约600mg、大约10mg至大约300mg、大约10mg至大约150mg、大约10mg至大约75mg、大约10mg至大约50mg、大约10mg至大约30mg或大约12mg至大约24mg。在一些优选的实施方式中，六水氯化镁的有效剂量是大约6mg、大约12mg、大约18mg、大约24mg或大约30mg。在一些实施方式中，柠檬酸镁的有效剂量是大约0.48mg至大约12mg、大约0.5mg至大约10mg、大约0.5mg至大约8mg、大约0.5mg至大约5mg、大约0.5mg至大约2.5mg、大约0.5mg至大约1mg、大约1mg至大约10mg、大约1mg至大约8mg、大约1mg至大约5mg、大约1mg至大约2mg、大约2mg至大约10mg、大约2mg至大约8mg、大约2mg至大约6mg、大约2mg至大约4mg、大约3mg至大约10mg、大约4mg至大约10mg、大约4mg至大约8mg、大约4mg至大约6mg、大约5mg至大约10mg、大约5mg至大约8mg、大约5mg至大约7mg、大约5mg至大约6mg、大约6mg至大约10mg、大约6mg至大约8mg、或大约6mg至大约7mg。
在一些实施方式中，施用的镁盐是柠檬酸镁并且有效剂量的镁盐是大约0.48mg至大约600mg的柠檬酸镁。在一些实施方式中，柠檬酸镁(例如，二元无水柠檬酸镁，MW.214.4)的有效剂量是大约0.48mg至大约300mg、大约0.5mg至大约150mg、大约0.5mg至大约75mg、大约5mg至大约150mg、大约5mg至大约75mg、大约5mg至大约50mg、大约10mg至大约600mg、大约10mg至大约300mg、大约10mg至大约150mg、大约10mg至大约75mg、大约10mg至大约50mg、大约10mg至大约30mg、或大约12mg至大约24mg。在一些优选的实施方式中，柠檬酸镁(如，二元无水柠檬酸镁，MW.214.4)的有效剂量是大约6mg、大约12mg、大约18mg、大约24mg或大约30mg。在一些实施方式中，柠檬酸镁的有效剂量是大约0.48mg至大约12mg、大约0.5mg至大约10mg、大约0.5mg至大约8mg、大约0.5mg至大约5mg、大约0.5mg至大约2.5mg、大约0.5mg至大约1mg、大约1mg至大约10mg、大约1mg至大约8mg、大约1mg至大约5mg、大约1mg至大约2mg、大约2mg至大约10mg、大约2mg至大约8mg、大约2mg至大约6mg、大约2mg至大约4mg、大约3mg至大约10mg、大约4mg至大约10mg、大约4mg至大约8mg、大约4mg至大约6mg、大约5mg至大约10mg、大约5mg至大约8mg、大约5mg至大约7mg、大约5mg至大约6mg、大约6mg至大约10mg、大约6mg至大约8mg或大约6mg至大约7mg。如果其它镁盐代替柠檬酸镁，则镁盐的有效剂量提供与柠檬酸镁盐的镁离子量等价的镁离子量。
意欲并理解本文描述的镁盐的每一和每种剂量可以与本文描述的催产素肽的每一和每种剂量组合，如同单独陈述每种组合。例如，在一些实施方式中，催产素肽的有效剂量是大约0.5μg至大约2000μg并且施用的有效剂量的镁盐提供大约50μg至大约68mg的镁。在一些实施方式中，催产素肽的有效剂量是大约15μg至大约120μg(例如，大约60μg或大约66μg)和提供的施用的有效剂量的镁盐是大约10mg至大约30mg(例如，大约12mg或大约24mg)的柠檬酸镁。
在一些实施方式中，提供了用于治疗疼痛的方法，其包括给需要其的对象施用(例如通过鼻内施用)有效剂量的催产素肽和镁盐，其中施用的催产素肽的剂量和施用的镁或镁离子的剂量之间的重量比在大约1:1至大约1:1000之间，优选地在大约1:2至大约1:200之间，更优选地大约1:20、大约1:30、大约1:35、大约1:40、大约1:45、大约1:50、大约1:60或本文关于含镁的催产素肽制剂或组合物描述的OT/Mg(w)比中的任一个。在一些实施方式中，提供了用于治疗疼痛的方法，其包括给需要其的对象施用(例如通过鼻内施用)有效剂量的催产素肽和镁盐，其中施用的催产素肽的剂量和施用的镁或镁离子的剂量之间的摩尔比在大约1:40至大约1:40000之间，优选地在大约1:80至大约1:8000之间，更优选地大约1:500、大约1:800、大约1:1000、大约1:1200、大约1:1400、大约1:1600、大约1:1800、大约1:2000、大约1:2400、大约1:3000或本文关于含镁的催产素肽制剂或组合物描述的OT/Mg(m)比中的任一个。在这些实施方式的一些中，催产素肽是人催产素，其由Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly(SEQ.ID NO:1)组成。在一些这样的实施方式中，镁盐是柠檬酸镁。在这些实施方式的一些中，疼痛是偏头痛。
在一个实施方式中，提供了用于治疗疼痛的方法，其包括给需要其的对象鼻内施用大约0.5μg至大约2000μg(例如，大约8μg至大约300μg、大约15μg至大约120μg或大约66μg)催产素肽剂量和提供大约50μg至大约68mg、大约50μg至大约34mg、大约1mg至大约3mg、大约1.3mg或大约2.6mg镁的镁盐剂量。在一个实施方式中，该方法包括给需要其的对象鼻内施用本文描述的有效量的含镁的催产素肽制剂或组合物。在一个实施方式中，该方法包括给需要其的对象鼻内施用有效量的含镁的催产素肽制剂或组合物，其包括在大约0.01mg/mL和大约16mg/mL(例如，大约0.1mg/mL和大约16mg/mL)之间的催产素和在大约1mg/mL和大约30mg/mL之间的镁或镁离子。在一个实施方式中，该方法包括给需要其的对象鼻内施用有效量的含镁的催产素肽制剂，其包括在大约0.01mg/mL和大约16mg/mL(例如，大约0.1mg/mL和大约16mg/mL或大约0.15mg/mL和大约1.5mg/mL)之间的催产素和在大约1％和大约25％(按重量计)(例如，大约1％至大约15％或大约10％至大约14％)之间的柠檬酸镁。在一个实施方式中，该方法包括给需要其的对象鼻内施用有效量的含镁的催产素肽制剂，其包括在大约5IU/mL和大约8000IU/mL(例如，大约50IU/mL和大约8000IU/mL或大约75IU/mL和大约750IU/mL)之间的催产素和在大约1％和大约25％(按重量计)(例如，大约1％至大约15％，大约10％至大约14％或大约12％)之间的柠檬酸镁。在一个实施方式中，该方法包括给需要其的对象鼻内施用有效量的含镁的催产素肽制剂，其包括在大约0.01mg/mL和大约16mg/mL(例如，大约0.1mg/mL和大约16mg/mL或大约0.15mg/mL和大约1.5mg/mL)的催产素和在大约1％和大约25％(按重量计)(例如，大约1％至大约15％，大约8％至大约12％或大约10％)之间的六水氯化镁。在一个实施方式中，该方法包括给需要其的对象鼻内施用有效量的含镁的催产素肽制剂，其包括在大约5IU/mL和大约8000IU/mL(例如，大约50IU/mL和大约8000IU/mL或大约75IU/mL和大约750IU/mL)之间的催产素和在大约1％和大约25％(按重量计)(例如，大约1％至大约15％，大约8％至大约12％或大约10％)之间的六水氯化镁。
在一些实施方式中，催产素肽和镁盐的有效剂量包括在包含大约0.1％至大约2.8％(w/v)镁的水溶液中施用的大约0.5μg(或0.25IU)至大约2000μg(或1000IU)的催产素肽。在一些实施方式中，催产素肽和镁盐的有效剂量包括在包含大约0.11％至大约1.65％(w/v)镁的水溶液中施用的大约8μg(或4IU)至大约1000μg(或500IU)的催产素肽。在一些实施方式中，催产素肽和镁盐的有效剂量包括在包含大约1.1％至大约1.6％(例如，大约1.2％或大约1.35％)镁的水溶液中施用的大约15μg(或7.5IU)至大约120μg(或大约60IU)(例如，大约60μg或30IU)的催产素肽。在一个实施方式中，催产素肽和镁盐的有效剂量包括在包含大约1.2％或大约1.35％镁的水溶液中施用的大约60μg(或30IU)的催产素肽。
在一些实施方式中，催产素肽和镁盐的有效剂量包括在包含大约1％至大约25％(按重量计)柠檬酸镁的水溶液中施用的大约0.5μg至大约2000μg的催产素肽。在一些实施方式中，催产素肽和镁盐的有效剂量包括在包含大约1％至大约15％(按重量计)柠檬酸镁的水溶液中施用的大约8μg至大约1000μg的催产素肽。在一些实施方式中，催产素肽和镁盐的有效剂量包括在包含大约10％至大约14％(例如，大约12％)柠檬酸镁的水溶液中施用的大约15μg至大约120μg(例如，大约66μg)的催产素肽。在一个实施方式中，催产素肽和镁盐的有效剂量包括在包含大约12％柠檬酸镁的水溶液中施用的大约66μg的催产素肽。
催产素肽和镁盐的协同组合可以被用于治疗通过催产素可治疗的任何疼痛，比如口面和颅面疼痛(例如，头痛)、颈痛(例如枕骨神经痛)或者上肢中的疼痛。因而，提供了用于治疗疼痛的方法，其包括给需要其的对象使用有效剂量的催产素肽和镁盐，其中疼痛是口面和颅面疼痛、颈痛或者上肢中的疼痛，并且其中催产素肽和镁盐的共施用产生协同镇痛。在一个实施方式中，该方法包括给需要其的对象鼻内施用有效剂量的催产素肽和镁盐。
在一些实施方式中，疼痛是躯体疼痛。在一些实施方式中，疼痛是表面躯体疼痛。在一些实施方式中，疼痛是深度躯体疼痛。在一些实施方式中，疼痛是肌肉骨骼痛。在一些实施方式中，疼痛是内脏疼痛。在一些实施方式中，疼痛是神经疼痛。在一些实施方式中，疼痛是头痛或颅面疼痛。在一些实施方式中，疼痛是除了头和/或颅面区域之外的身体部分的疼痛。在一些实施方式中，疼痛是慢性疼痛，比如本文描述的慢性疼痛。在一些实施方式中，疼痛是急性疼痛，比如本文描述的急性疼痛。在一些实施方式中，疼痛是本文描述的一种或多种疼痛的组合。在一些实施方式中，疼痛是与运动相关联的锐痛或闪痛。在一些实施方式中，疼痛是由神经损伤比如外科手术相关的神经损伤引起的神经疼痛。
在一些实施方式中，疼痛是头痛。在一些实施方式中，疼痛是面部疼痛。在一些实施方式中，疼痛颈痛。在一些实施方式中，疼痛是枕骨神经痛。在一些实施方式中，疼痛是上肢中的疼痛。颈和上肢疼痛包括但不限于实例比如神经压迫紊乱(椎管狭窄)、椎间盘和脊椎疾病、糖尿病性神经病、腕管综合征、关节疾病、创伤后、小关节面紊乱和带状疱疹后神经痛。在一些实施方式中，疼痛通过精神疾病加重，比如抑郁、焦虑或紧张状态。在一些实施方式中，疼痛由食物(例如，咖啡因、巧克力、酒精)或由药物的过度使用(例如，麻醉剂)引起或加重。
本发明的一些方面包括用于治疗三叉神经相关联的疼痛的方法，其包括给需要其的对象施用有效剂量的催产素肽和镁盐，其中催产素肽和镁盐的共施用产生协同镇痛。在一些实施方式中，提供了用于治疗三叉神经相关联的疼痛的方法，其包括给需要其的对象施用(例如，经由鼻内施用)本文描述的有效剂量的含镁的催产素肽制剂或组合物。三叉神经相关联的疼痛可以选自慢性、急性和手术相关的疼痛及其组合。在一些实例中，慢性疼痛选自三叉神经痛、非典型性面痛、痛性感觉缺失、带状疱疹后神经痛、头和颈部的癌症、偏头痛和颞下颌关节疼痛(TMJ)。在一些实例中，手术相关的疼痛是起因于牙科、医疗、外科或整容手术引起的疼痛。在又其它实例中，急性疼痛是起因于撕裂、烧伤、骨折、损伤、头痛、牙床脓肿(abscessed tooth)、牙科疾病、细菌感染或窦感染的疼痛。与三叉神经***相关联的慢性、急性或手术性疼痛在许多综合征和疾病中经历，包括但不限于三叉神经痛、非典型性面痛、痛性感觉缺失、带状疱疹后神经痛、头和颈部的癌症、偏头痛、其它类型的头痛、TMJ、面部和/或头部的损伤、牙齿的损伤或感染、通常的牙科和面部外科手术，比如美容整形手术。
面和头部区域中的慢性疼痛可以起因于多种医学病症，包括但不限于神经性疼痛、头痛、TMJ、来自癌症和/或癌症治疗的疼痛。这些疼痛综合征通常不能有效地利用当前药物或侵入性干预来治疗，并且需要用于缓解面和头部区域中的局部疼痛的新方法。因此，本发明的一些方面包括用于通过施用本文描述的有效量的含镁的催产素肽制剂或组合物来治疗对象的三叉神经相关联的慢性疼痛的方法，其中施用靶向至三叉神经***并且主要导致对面部、头部或颈部区域的镇痛，特别是与身体的其它部分中的镇痛效果相比。含镁的催产素肽制剂或组合物可以被施用至患有神经性疼痛的患者，该神经性疼痛包括但不限于三叉神经痛、非典型性面痛和带状疱疹后神经痛。含镁的催产素肽制剂或组合物可以被施用至患有头痛的对象，例如，偏头痛或丛集性头痛。含镁的催产素肽制剂或组合物可以被施用至患有起因于头部或面部癌症或者起因于头部或面部癌症的先前治疗的慢性疼痛的对象。
在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗对象的起因于医疗、牙科或整容手术的三叉神经相关联的疼痛的方法，其包括施用本文描述的有效量的含镁的催产素肽制剂或组合物，其中施用靶向至三叉神经***并且主要导致对面部或头部区域的镇痛。方法可以包括将含镁的催产素肽制剂或组合物施用至经历选自医疗、牙科和整容的手术的对象。方法可以包括医疗、牙科或整容手术，其选自微晶磨皮术、肉毒素注射、光动力学疗法或其它皮肤肿瘤消融、脱毛(包括电解、激光、上蜡等)、一般的面部激光治疗(包括色素去除、血管病变)、真皮和皮下可注射的填料(包括胶原、透明质酸、甲基丙烯酸甲酯、羟磷灰石等)、通过化学或激光应用的面部剥离(facial peels)、光子嫩肤、胶原收缩过程(包括射频、HIFU、高强光、激光等)、牙科手术、纹身、去除纹身、刺穿和通过类固醇注射治疗疤痕和瘢痕瘤。含镁的催产素肽制剂或组合物可以被施用至经历手术的患者，其中镇痛效果持续手术的长度。含镁的催产素肽制剂或组合物可以被施用至经历手术的患者，其中手术和镇痛需要的时间超过90分钟。本文描述的含镁的催产素肽制剂或组合物的施用可以导致经历手术的患者中的立即镇痛和/或镇痛持续手术的整个时期。
本发明的一些方面包括用于治疗对象的起因于医疗、牙科或整容手术的三叉神经相关联的疼痛的方法，其包括施用本文描述的有效量的含镁的催产素肽制剂或组合物，其中施用靶向至三叉神经***并且导致面部、头部或牙齿的局部镇痛。方法可以包括有效剂量，其中局部镇痛持续手术的长度并且在手术后的时期继续。方法可以包括医疗、牙科或整容手术，其选自牙周手术、重建性牙齿手术、腭手术、拔牙、根管手术、去皱整容手术、睑成形术、抬眉术(browlift)、鼻成形术、面颊植入术(cheek implant)、下巴植入术、脂肪注射、损伤去除、切除活组织检查、莫氏手术、皮瓣重建(flap reconstruction)、正颌外科、眼外科、眼整形外科手术、头发移植手术、广泛的激光换肤术(extensive laser resurfacing)、撕裂修复、鼻骨骨折修复、面骨骨折修复、烧伤清创术和创伤清洗。含镁的催产素肽制剂或组合物可以被施用至经历医疗手术的患者，然后注射血管收缩剂至面部或头部区域。含镁的催产素肽制剂或组合物可以被施用至经历医疗手术的患者，其中镇痛持续超过手术的长度并且持续到手术后的时期。含镁的催产素肽制剂或组合物可以被施用至经历医疗手术的患者，其中镇痛在医疗手术完成之后持续数小时到数天。
在具体的实施方式中，本发明提供了用于治疗偏头痛的方法，其包括给需要其的人或兽对象施用(例如，鼻内)有效剂量的催产素肽和镁盐，其中催产素肽和镁盐的共施用产生协同镇痛。在一些实施方式中，催产素肽和镁盐以产生整体功效的剂量被施用，该整体功效比单独施用等效剂量的催产素肽和镁盐的功效的总和更强。在一些实施方式中，催产素肽和镁盐以产生整体镇痛或镇痛效果的剂量被施用，该整体镇痛或镇痛效果比单独施用等效剂量的催产素肽和镁盐的镇痛或镇痛效果的总和更强。在一些实施方式中，催产素肽和镁盐的共施用导致对象经历的偏头痛的强度和/或疼痛敏感度(异常性疼痛和/或疼痛过敏)降低，其大于通过单独施用等效剂量的催产素肽和镁盐引起的疼痛强度和/或疼痛敏感度(异常性疼痛和/或疼痛过敏)的降低的总和。在一些实施方式中，催产素肽和镁盐的共施用导致由对象经历的偏头痛攻击频率的降低，其大于通过单独施用等效剂量的催产素肽和镁盐引起的偏头痛攻击频率降低的总和。在一些实施方式中，催产素肽和镁盐的共施用导致与单独施用等效剂量的镇痛剂中的任一种相比更快地开始镇痛或镇痛效果(例如，偏头痛的减弱或缓解)。在一些实施方式中，催产素肽和镁盐的共施用导致与单独施用等效剂量的镇痛剂中的任一种相比更长的持续镇痛或镇痛效果(例如，偏头痛的减弱或缓解)。
在一个实施方式中，提供了用于治疗偏头痛的方法，其包括给需要其的对象(例如，人或兽患者)鼻内施用有效剂量的催产素肽和镁盐，其中催产素肽和镁盐的共施用产生协同镇痛。在一些实施方式中，催产素肽是人催产素，其由Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly(SEQ.ID NO:1)组成。在一些实施方式中，催产素肽的有效剂量是大约0.5μg(或0.25IU)至大约2000μg(或1000IU)，优选地大约8μg(或4IU)至大约1000μg(或500IU)，更优选地大约15μg(或7.5IU)至大约120μg(或60IU)。在一些实施方式中，施用的有效剂量的镁盐提供大约50μg至大约68mg的镁。在一些实施方式中，镁盐是氯化镁和/或柠檬酸镁，其被施用的量为提供大约50μg至大约68mg的镁。在一些实施方式中，有效剂量的镁盐是大约0.48mg至大约600mg的柠檬酸镁。在一些实施方式中，有效剂量的镁盐是大约0.42mg至大约540mg的六水氯化镁。在一些实施方式中，有效剂量的催产素肽和镁盐包括在包含大约1.1％至大约1.54％(例如，大约1.2％或大约1.35％)(w/v)镁的水溶液中施用的大约15μg(或7.5IU)至大约120μg(或60IU)(例如，大约60μg或30IU)的催产素肽。在一些实施方式中，有效剂量的催产素肽和镁盐包括在包含大约10％至大约14％(例如，大约12％)(w/v)柠檬酸镁的水溶液中施用的大约15μg至大约120μg(例如，大约66μg)的催产素肽。在一个实施方式中，用于治疗偏头痛的方法包括给需要其的对象鼻内施用大约0.5μg至大约2000μg(例如，大约15μg至大约120μg或大约66μg)剂量的催产素肽和提供大约50μg至大约68mg(例如，大约50μg至大约34mg镁或大约1mg至大约3mg)镁剂量的镁盐。在一个实施方式中，用于治疗偏头痛的方法包括给需要其的对象鼻内施用大约0.25IU至大约1000IU(例如，大约7.5IU至大约60IU或大约30IU)剂量的催产素肽和提供大约50μg至大约68mg(例如，大约50μg至大约34mg镁或大约1mg至大约3mg)镁剂量的镁盐。在一个实施方式中，方法包括给需要其的对象鼻内施用本文描述的有效量的含镁的催产素肽制剂或组合物(例如，包括在大约0.01mg/mL和大约16mg/mL之间的催产素和在大约1mg/mL和大约30mg/mL之间的镁或镁离子的含镁的催产素肽制剂或组合物)。在一个实施方式中，方法包括给需要其的对象鼻内施用有效量的含镁的催产素肽制剂，其包括在大约0.01mg/mL和大约16mg/mL之间(优选地在大约0.1mg/mL和大约2mg/mL之间，更优选地在大约0.15mg/mL和大约1.5mg/mL之间，或大约0.33mg/mL)的催产素和在大约1％至大约25％(按重量计)(例如，大约10％至大约14％)之间的柠檬酸镁。在一个实施方式中，方法包括给需要其的对象鼻内施用有效量的含镁的催产素肽制剂，其包括在大约5IU/mL和大约8000IU/mL之间(优选地在大约50IU/mL和大约1000IU/mL之间，更优选地在大约75IU/mL和大约750IU/mL之间，或大约150IU/mL)的催产素和在大约0.1％至大约2.8％(按重量计)(例如，大约1.1％至大约1.54％)之间的镁。
本发明的一些方面包括用于治疗颈神经相关联的疼痛的方法，其包括给需要其的对象施用有效剂量的催产素肽和镁盐。在一些实施方式中，催产素肽和镁盐的共施用产生协同镇痛。在一些实施方式中，该方法用于治疗上颈神经相关联的疼痛。在身体的任一侧上存在八种颈神经(C1–C8)。上颈神经(C1-C4)提供神经分布并且携带来自脑后、颈部和上肩的疼痛信息。下颈神经(C5-C8)携带来自下肩、臂和手——包括手指——的疼痛信息。如本文所使用，“颈神经相关联的疼痛”，除非另有规定，指的是受颈神经支配的组织中发生的疼痛和/或与颈神经的损伤或创伤相关联的疼痛。在一些实施方式中，颈神经相关联的疼痛与上颈神经比如C1、C2、C3和/或C4神经相关联。如本文所使用，“上颈神经相关联的疼痛”指的是在受一种或多种上颈神经支配的组织中出现的疼痛和/或与一种或多种上颈神经的损伤或创伤有关联的疼痛。
在一些实施方式中，提供了用于治疗颈神经相关联的疼痛的方法，其包括给需要其的对象施用(例如，经由鼻内施用)本文描述的有效剂量的含镁的催产素肽制剂或组合物。在一些实施方式中，方法包括治疗颈部、肩部和/或上肢中的慢性或持续疼痛。在一些实施方式中，方法包括治疗颈神经相关联的疼痛。在一些实施方式中，方法包括治疗上颈神经相关联的疼痛(例如颈痛)。在一些实施方式中，方法包括治疗下颈神经相关联的疼痛(例如，肩部、下臂或手中的疼痛)。在一些实施方式中，方法包括治疗枕骨或颈疼痛。在一些实施方式中，方法包括治疗枕骨神经痛。在一些实施方式中，方法包括治疗肩痛。在一些实施方式中，方法包括治疗下臂或上臂中的疼痛。在一些实施方式中，施用的催产素肽的有效剂量是大约50至大约8000IU、大约50至大约2000IU、大约50IU至150IU或大约150至2000IU。在一些实施方式中，有效剂量是大约50IU至大约150IU、大约50IU至大约100IU、大约60IU至大约90IU、大约100IU至大约150IU、大约120IU至大约150IU或大约75IU至大约150IU。在一些实施方式中，有效剂量是大约150IU至大约2000IU、大约150IU至大约1000IU、大约150IU至大约500IU、大约200IU至大约2000IU、大约200IU至大约1000IU、大约200IU至大约500IU、大约250IU至大约2000IU、大约250IU至大约1000IU、大约250IU至大约500IU、大约500IU至大约2000IU或大约500IU至大约1000IU。在一些实施方式中，有效剂量是大约100IU至大约1000IU。在一些实施方式中，施用的有效剂量的镁盐提供大约50μg至大约34mg或大约1mg至大约3mg的镁或镁离子(Mg2+)。在一些实施方式中，施用的有效剂量的镁盐提供大约50μg至大约1mg、大约0.5mg至大约5mg、大约3mg至大约15mg或大约5mg至大约30mg的镁或Mg2+。在一些实施方式中，施用的有效剂量的镁盐提供大约1.2mg或大约2.4mg的镁或Mg2+。一般而言，与治疗三叉神经相关联的疼痛相比，较高剂量的催产素肽制剂对于治疗颈神经相关联的疼痛是必需的；并且与治疗上颈神经相关联的疼痛相比，较高剂量的催产素肽制剂对于治疗下颈神经相关联的疼痛是必需的。
试剂盒
本文提供了用于实施本文描述的方法中的任一种的试剂盒。试剂盒被提供用于治疗和/或预防疼痛。在一些实施方式中，试剂盒包括催产素肽和镁盐，以及以适合的包装用于颅面粘膜施用(例如，鼻内施用)的设备，其中催产素和镁盐是当被用于治疗疼痛时产生协同镇痛作用的量。试剂盒可以进一步包括蛋白酶抑制剂和/或至少一种吸收增强剂。其它试剂盒可以进一步包括使用说明，其提供信息给使用者和/或卫生保健提供者(healthcare provider)以便实施任一种本文描述的方法。
还提供了包括本文描述的含镁的催产素肽制剂和适合包装的试剂盒，含镁的催产素肽制剂包含在用于颅面粘膜施用的设备中(例如，用于鼻内施用的设备，比如鼻泵装置)。试剂盒可以进一步包括用于在需要其的对象中施用含镁的催产素肽制剂的使用说明。
与使用用于实施本发明的试剂盒相关的使用说明通常描述试剂盒的内含物如何被用于实施本发明的方法。在本发明的试剂盒中提供的使用说明通常是在标签或包装说明书(例如，在试剂盒中包含的纸张)上的书面使用说明，但是机器可读的使用说明(例如，在磁或光学储存盘上实施的使用说明)也是可接受的。
实施例
参照下面的实施例可以进一步理解本发明，这些实施例通过说明的方式被提供并且不意味着是限制性的。
实施例1：氯化镁或乳酸镁在面部热伤害感受的大鼠模型中的效果
来自投射灯的热被聚焦在大鼠的预先剃毛的脸颊上，并且改变强度以获得潜伏期在6.5和8.5秒之间的撤药后反应。为每只动物记录被施加以实现这样的潜伏期的强度。一旦获得稳定的/可接受的基线值，计算每只大鼠的平均潜伏期。在为所有大鼠测定基线脸颊撤药后潜伏期之后，根据由Frey开发的方法(Thorne,et al.Neuroscience.,127:481-496(2004))，每只大鼠接受单一鼻部施用正常生理盐水，在水中的15％氯化镁，或者在水中的1％乳酸镁。简言之，以仰卧位置放置大鼠(处于尿烷麻痹下)，将成卷衬垫(2x2纱布)***颈背部的下面以朝向支撑表面向后延伸头部。颈的上表面在整个给药过程保持水平以维持鼻腔中的药物溶液并最小化滴下鼻咽。各自药物溶液的6μL液滴用小移液管的尖端递送并且呈递至大鼠左侧的鼻孔，同时闭塞相对的鼻孔。每2分钟施用一个液滴，在每个鼻孔之间交替(因而在相同鼻孔的给药之间的间隔总计为四分钟)。每个鼻孔接受4滴，总共48μL的组合体积(8滴，每滴6μL)。编码药物溶液以便于保持实验者对递送的物质进行盲选。然后在接下来的3小时内测量响应于辐射热刺激的左脸颊撤药后潜伏期。撤药后潜伏期在鼻部施用之前和治疗后1、2和3小时时测量。
响应于热刺激(有害的热)的撤药后潜伏期被记录为热敏感度的指数。增加的潜伏期被视为指示镇痛/抗伤害作用。盐水的鼻部应用瞬时地提升大鼠的反应潜伏期达大约1.2s，这暗示中度镇痛效果–2小时测试点经历的效果，其中潜伏期实际低于基线反应性(图1)。应用1％乳酸镁也产生中度镇痛效果，提升反应潜伏期达大约1.5s。但是，与盐水应用不同，在乳酸镁应用之后的潜伏期在2和3小时时间点处仍然大幅度提高。当与在测试后1小时处鼻部盐水处理的大鼠相比，应用在水中的15％氯化镁产生强镇痛效果，且镇痛在给药后2和3小时继续。
据我们所知，这种出人意料的结果是镁盐的鼻部应用是镇痛的首次发现。
实施例2：在面部热伤害感受的大鼠模型中鼻部应用柠檬酸镁的镇痛效果的剂量 依赖性
将4种浓度的二元柠檬酸镁(1:1Mg/柠檬酸盐)中的一种应用至大鼠并且这些应用对面部的有害热刺激的反应的效果如上面描述进行评估。根据上面描述的方法，每只大鼠接受在水中的3、6、10或12％柠檬酸镁的单一鼻部施用(6只大鼠/组)。响应于辐射热刺激的左脸颊撤药后潜伏期然后在接下来的300分钟内测量。撤药后潜伏期在鼻部施用之前和在处理后的15、30、45、60、120、180、240和300min处测量。
通过将USP无水碳酸镁(MgCO3，Acros Organics，9.5g)加入至加热至60℃的柠檬酸溶液(22g柠檬酸一水合物在80ml dH2O中)，并且搅拌直到混合物完全澄清来制备柠檬酸镁。然后过滤混合物。绝对无水的乙醇被用于沉淀并且洗涤柠檬酸镁产物，其在60℃下在热板上干燥。
柠檬酸镁的水溶液的鼻部应用在大鼠中产生明显的剂量依赖性镇痛效果，如通过撤药后潜伏期响应于有害加热脸颊的提升所指示的(图2)。因而，基于3种镁盐中的3种的正性发现，这些实验已经为鼻部应用在水溶液中提供镁离子的盐是镇痛的一般原则提供了证据。
实施例3：在面部热伤害感受的大鼠模型中鼻部应用催产素的镇痛效果的剂量依 赖性
将在缓冲盐水中3种剂量的催产素中的一种应用至大鼠并且这些应用对面部的有害热刺激的反应的效果如上面描述进行评估。根据上面描述的方法，每只大鼠接受在水溶液中的1、4或8μg催产素的单一鼻部施用(6只大鼠/组)。响应于辐射热刺激的左脸颊撤药后潜伏期然后在接下来的300分钟内测量。撤药后潜伏期在鼻部施用之前和在处理后的15、30、45、60、120、180、240和300min处测量。
催产素的水溶液的鼻部应用在大鼠中产生明显的剂量依赖性镇痛效果，如通过撤药后潜伏期响应于有害加热脸颊的提升所指示的(图3)。4和8μg的鼻内应用的催产素在响应于有害脸颊加热的撤药后潜伏期中都产生了稳健增加。但是，1μg的鼻部应用的催产素在镇痛方面治疗性不足，这表明撤药后潜伏期没有增加(事实上，轻微下降)。鼻部催产素肽的这种剂量依赖性镇痛效果与我们先前对于催产素描述的镇痛效果一致。
实施例4：镁盐与催产素的改变比率的药物组合方案的镇痛效果
实施例4A-柠檬酸镁/催产素组合
将包含3种浓度中的一种的柠檬酸镁与3种剂量中的一种的催产素的组合的水溶液鼻内应用在大鼠中，并且撤药后反应潜伏期的改变如上测量。根据上面描述的方法，每只大鼠接受单一鼻部施用在包含3、6或12％柠檬酸镁的水溶液中的1、4或8μg催产素。响应于辐射热刺激的左脸颊撤药后潜伏期然后在接下来的300分钟内测量。撤药后潜伏期在鼻部施用之前和在处理后的15、30、45、60、120、180、240和300min处测量。
通过将各自的撤药后反应潜伏期与给药前(基线)值进行比较，在给药后对于每个时间点生成不同的评分。作为评估组合效果的标准方式，对于单独的鼻部柠檬酸镁的效果(来自上面的实验2)和对于单独的鼻部催产素的效果(来自上面的实验3)也计算了不同的评分。然后计算催产素剂量加柠檬酸镁浓度的组合的预测的叠加效果并且与通过实际给药这些组合测定的测量的不同评分进行比较。如果测量的组合效果超过预测的叠加效果，按照定义，这证明药理学协同作用。这种协同作用可以通过潜伏期的出乎意料的超叠加增加、镇痛作用比预期开始的更早、或者效果比预期持续时间更长来证明。
鼻部应用不同剂量的催产素和不同浓度的柠檬酸镁的组合证明惊人水平的镇痛作用：在许多情况下，远远超过基于单独的催产素或柠檬酸镁的效果将预期的。对于其自身无效或治疗性不足的催产素的剂量(1μg)，加入3、6或12％柠檬酸镁导致大幅度镇痛。对于在给药后的所有时间点，在给药6％柠檬酸镁中的1μg催产素之后，观察到的反应潜伏期在基线之上的增加超过了由叠加单独的1μg催产素的效果加单独的6％柠檬酸镁的效果将预测或预期的效果(图4A和4C)。类似的超叠加效果在给药在3或12％柠檬酸镁中的1μg催产素之后的45分钟处可见(图4B和4D)。
对于至少一些时间点，当在柠檬酸镁制剂中应用时，也可见中等镇痛剂量的催产素(4μg)的超叠加效果。例如，图5证明了在给药后120min处，观察到的镇痛效果大幅度超过了通过叠加两种成分的效果所预期或预测的。对于在该模型中强烈镇痛的催产素的剂量(8μg)，在柠檬酸镁溶液中的鼻部应用大幅度增加了该剂量的功效。在大多数时间点处，在施用在12％柠檬酸镁溶液中的8μg催产素之后观察到的镇痛超过了通过分别叠加两种成分的效果所预测的(图6A和6D)。另一个关键的发现是该组合不仅显示了更大幅度的效果(即，在潜伏期方面与基线不同)，而且显示了更早开始效果和更长的镇痛持续时间。类似的超叠加效果在鼻部应用在3或6％柠檬酸镁中的8μg催产素之后的一些时间点处观察到。例如，图6B和6C证明在给药后15min处，观察到的镇痛效果大幅度超过了通过叠加两种成分的效果所预期或预测的。
实施例4B-硫酸镁/催产素组合
将包含硫酸镁与催产素的组合的水溶液在大鼠中鼻内施用，并且撤药后反应潜伏期的改变如上测量。根据上面描述的方法，每只大鼠接受单一鼻部施用在包含20％七水硫酸镁(MgSO4·7H2O，MW 246.5)的水溶液中的8μg催产素。响应于辐射热刺激的左脸颊撤药后潜伏期然后在接下来的30分钟内测量。撤药后潜伏期在鼻部施用之前和在处理后的15、30、45、60、120、180、240和300min处测量。
在给药在20％七水硫酸镁中的8μg催产素之后，观察到的反应潜伏期在基线之上的增加超过了由叠加单独的8μg催产素的效果加单独的20％七水硫酸镁的效果将预测或预期的效果。图7证明在给药后120min处，观察到的镇痛效果大幅度超过了通过叠加两种成分的效果所预期或预测的。
这些实验的结果清楚地表明：1)鼻部应用不同浓度的镁盐惊人地产生镇痛；2)如预期的，鼻部应用催产素肽是强烈地且剂量依赖性地镇痛的，和3)添加不同浓度的镁盐至治疗性不足、中等镇痛和强烈镇痛剂量的催产素中惊人地和不可预见地产生超叠加(协同)镇痛作用。
实施例5：含镁的催产素肽制剂的示例性制备
实施例5A
药物产品制剂，其是高渗的并且目标pH是4.5，由催产素USP(150IU/mL)；氯化镁USP(为六水合物或无水盐)；柠檬酸USP(为无水或一水合物形式)；氢氧化钠NF；和注射用无菌水USP组成。计量组成在表1中提供。所有成分满足来自相应专题论文的药典(USP/NF)要求。
表1
Figure BDA0001398850590000351
1将要使用的催产素的精确量基于来自供应商分析证明书的其催产活性。
2氯化镁的组成值代表六水合物的组成值；无水盐也被使用，相应调节组成。
3柠檬酸的组成值代表无水形式的组成值；一水合物也被使用，相应调节组成。
通过在注射用无菌水中溶解成分、无菌过滤并在不含防腐剂的泵上迅速填充入小瓶来制造药物产品，并且一般根据2002年7月FDA鼻用喷雾指南测试药物产品。
在一个实施例中，根据在表1中提供的组成的10-L批次的含镁的催产素制剂如下制备：用水填充制剂容器至需要批次体积的大约60％。同时在环境温度下搅拌，按如下顺序加入需要量的：氯化钠、柠檬酸和六水氯化镁。材料容易溶解。不需要加热，仅温和搅拌。加入1N NaOH将溶液的pH调节至4.5(如果过度滴定，则可使用10％HCl回滴定至pH 4.5)。加入需要量的催产素并搅拌直到溶解。加入水以使批次达到最终重量/体积。搅拌直到溶液均匀。
实施例5B
药物产品制剂，其是等渗的并且目标pH是4.5，由催产素USP(150IU/mL)；柠檬酸镁；氯化钠USP；三水乙酸钠USP；冰醋酸USP；和注射用无菌水USP组成。计量组成在表2中提供。4.5的目标pH基于在该pH下或其附近的最佳制剂稳定性选择(Hawe,etal.Pharmaceut.Res.26:1679-1688(2009))。所有成分满足来自相应专题论文的药典(USP/NF)要求。
为了制备催产素原液，将冻干的催产素(2mg)加入到在5mL玻璃瓶中的1mL水(USP)、0.9％生理盐水或磷酸盐缓冲盐水中。搅拌溶液直到所有的催产素溶解，并且将pH调节至3.8到8.5之间，产生1mL的2mg/mL(大约1000IU/mL)液体催产素制剂。
作为临床材料使用，催产素和赋形剂在当前药品生产质量管理规范(GoodManufacturing Practice)下制造并且经历最终灭菌(通过0.2微米膜过滤器无菌过滤)，然后填充在玻璃储瓶内并用泵致动器密封。不同制剂浓度可以通过增加或减少催产素量从该实施例生产。近似地，从该1mL批次体积获得10种剂量的催产素。
表2
成分 浓度(mg/mL)
催产素USP 0.283
柠檬酸镁 120
氯化钠USP 4.675
三水乙酸钠USP 6.805
柠檬酸USP pH 4.5
注射用无菌水USP qs
实施例6：使用含镁的催产素肽制剂治疗慢性和高频率阵发性偏头痛
实施例6A
患有高频率偏头痛的几名患者在美国南加州的重要医院的门诊部中由头痛专家看病。专家给予患者三种鼻用喷雾，标记为A、B和C然后回家。当患者经历它们接下来的3次偏头痛时他们服用这些瓶中的一个，并且评估由于喷雾而经历的疼痛缓解的程度。三个小瓶包含足以递送在12％溶液中的48毫克柠檬酸镁佐剂(小瓶A)、66毫克催产素(小瓶B)或在12％溶液中的48毫克柠檬酸镁佐剂加66毫克催产素(小瓶C)的液体。在疼痛缓解方面患者报告没有来自小瓶A的益处，来自小瓶B的一些益处，和来自小瓶C的更强的疼痛缓解。这些结果证明催产素和包含镁的佐剂在缓解颅面疼痛中的协同效果。
实施例6B
遭受偏头痛的九十名人患者——有或没有先兆——以双盲、随机、平行研究召集。每名对象参与90天。阶段1包含28天的基线(筛选)，在该期间患者记录头痛发生并且服用它们的标准药物。阶段2将是56天，在该期间当患者具有头痛时他们服用鼻用催产素/柠檬酸镁制剂。六十名患者被分配至活性组(催产素/镁制剂)，30名患者被分配至安慰剂组。
研究的合格中选条件通过电话访问和在研究中心的初诊来确定。在研究中心的潜在参与者的初诊期间，获得病史并进行医学检查。具体而言，慢性或高频率阵发式偏头痛——有或没有先兆——的诊断由本领域技术人员建立。如果参与者满足入选标准并且不适用排除标准，则获得书面知情同意书。记录人口数据和医学数据。
疼痛评估工具是VRS-4。该工具是自己报告的并且需要对象在4种范畴标准(严重、中度、轻度、无)上评价它们的疼痛水平。对象使用安全的移动ePRO设备输入它们的疼痛评分。在它们的筛选访问期间训练对象使用移动设备完成VRS-4。
在28天的阶段1筛选时期期间(在对象签署知情同意书之后)，对象输入头痛(偏头痛或紧张型头痛)评分，每天一次。如果对象在给定的天数不经历头痛，则不输入疼痛评分。在筛选时期期间记录的偏头痛和/或紧张型头痛的数目将被用于确定研究的合格中选条件。记录15或更多头痛天数/28天时期的患者登记为慢性偏头痛患者；记录在8和14之间偏头痛天数/28天时期的对象登记为高频率阵发式偏头痛患者。
在阶段1和阶段2期间：在头痛发生的天数时，对象鼻内施用含镁的催产素肽制剂。对象在头痛发作时并且然后在初步研究药物施用后的30分钟以及1、2、3、4、5和6小时时记录他们的疼痛评分。在头痛不发生的天数时，对象不服用研究药物并且不记录任何疼痛评分。
催产素/柠檬酸镁制剂的镇痛功效通过比较对疼痛强度的给药后效果、镇痛开始的潜伏期、镇痛的持续时间和当与鼻用安慰剂治疗相比时头痛频率降低来评估。
实施例7：使用高剂量催产素制剂治疗颈部和肩部疼痛
患有慢性紧张型疼痛的患者报道在他们的头部、颈部和肩部具有剧烈疼痛。患者服用30单位剂量的7.5IU/喷雾催产素的4次喷雾，在该点处它们的头痛消失，但是颈部和肩部疼痛保持。患者继续给药并且最终服用另外的8-10次喷雾，或者总计60-75IU，在该点处颈部和肩部疼痛减弱并停止。因而，在相同的患者中，与抑制头痛必需的剂量相比，更高的剂量对于影响颈部和肩部疼痛是必需的。
实施例8：鼻用催产素对大鼠爪炎症模型中的颈神经相关联的疼痛的镇痛效果
鼻部施用的催产素对颈神经相关联的炎症疼痛的镇痛效果在大鼠爪炎症模型中评估(Martin et al.,Pain 1999,82:199-205)。以三种剂量(48微升中的193、385和768微克)中的一种鼻部施用催产素，并且以克为单位的缩爪力阈值(force withdrawalthreshold)在发炎区域(前爪)的机械刺激之后在接下来的三个小时内以固定间隔测定，并且与媒介物(磷酸盐缓冲盐水)治疗的大鼠的那些相比较。将完全弗氏佐剂注入大鼠的左前爪产生该爪的强烈炎症以及引起缩爪反应(机械的异常性疼痛)必需的力的大幅度降低。结果在图8中呈现。最低剂量的催产素在增加疼痛阈值方面是无效的，而较高的2剂量产生源自炎症的机械的异常性疼痛的统计学上显著的部分逆转。这些结果与鼻部催产素对于与颈神经相关联的疼痛是镇痛的一致。
含镁的催产素肽制剂对颈神经相关联的炎症疼痛的镇痛效果在大鼠爪炎症模型中测试。按照与上面描述的相同的程序施用一系列的剂量。以克为单位的缩爪力阈值在鼻内给药制剂之后的24小时时期内以固定间隔测定。
实施例9：使用含镁的催产素肽制剂治疗颈部疼痛
在最近车祸中的20岁女性患者遭受严重的颈部疼痛。患者用实施例5A的含镁的催产素制剂制剂治疗。颈部疼痛在11点数值疼痛评定量表中测量。患者被要求相对于她自身的内在感觉给其疼痛指定数字-“1”是阈值水平疼痛或者仅仅是几乎没有疼痛的，并且“10”是患者可以想象的最严重疼痛(该量表下的零意味着不存在疼痛)。当将60IU的催产素(包含在400μL的制剂中)以100μL/喷雾的4次喷雾应用至患者的鼻部时，在11点数值疼痛评定量表中，患者的颈部疼痛从“9”的评级降低为“4”的评级。患者的疼痛缓解在治疗的10分钟内出现。
与不包含镁盐的催产素制剂的镇痛效果——其中镇痛效果通常较晚出现——相比，含镁的催产素制剂的镇痛效果比预期的更早出现。例如，在利用商业催产素制剂
Figure BDA0001398850590000381
的研究中，在慢性偏头痛中的大幅度镇痛的开始直到给药后2-4小时才出现(Yeomans,et al.Cephalalgia 2013,33(8Supplement)1–291,p59)。
示例性实施方式
通过下面的实施方式进一步描述本发明。这些实施方式中每个的特征在适当的时候和实际情况下可以与任何其它实施方式组合。
实施方式1.在一个实施方式中，本发明提供了用于治疗疼痛的方法，其包括给需要其的对象施用有效剂量的催产素肽和镁盐，其中催产素肽和镁盐的共施用产生协同镇痛作用。
实施方式2.在实施方式1的进一步实施方式中，催产素肽与镁盐同时被施用。
实施方式3.在实施方式1的进一步实施方式中，催产素肽在施用镁盐之前或之后被施用。
实施方式4.在实施方式1-3中任一项的进一步实施方式中，催产素肽经由颅面粘膜施用被施用。
实施方式5.在实施方式4的进一步实施方式中，催产素肽经由鼻内施用被施用。
实施方式6.在实施方式5的进一步实施方式中，催产素肽和镁盐经由鼻内施用被施用。
实施方式7.在实施方式1-6中任一项的进一步实施方式中，镁盐包括氯化镁。
实施方式8.在实施方式1-7中任一项的进一步实施方式中，镁盐包括柠檬酸镁。
实施方式9.在实施方式8的进一步实施方式中，催产素肽的有效剂量是大约0.5μg至大约2000μg。
实施方式10.在实施方式8的进一步实施方式中，镁盐的有效剂量提供大约50μg至大约68mg的镁。
实施方式11.在实施方式8的进一步实施方式中，催产素肽和镁盐的有效剂量包括在包含大约1.1％到大约1.6％(w/v)镁(或者包含大约10％至大约14％(w/v)的柠檬酸镁))的水溶液中施用的大约15μg到大约120μg的催产素肽。
实施方式12.在实施方式8的进一步实施方式中，催产素肽和镁盐的有效剂量包括在包含大约1.36％镁(或大约12％柠檬酸镁)的水溶液中施用的大约66μg(或大约60μg)的催产素肽。
实施方式13.在实施方式1-12中任一项的进一步实施方式中，疼痛是慢性疼痛。
实施方式14.在实施方式1-12中任一项的进一步实施方式中，疼痛是急性疼痛。
实施方式15.在实施方式1-12中任一项的进一步实施方式中，疼痛是阵发式疼痛。
实施方式16.在实施方式1-12中任一项的进一步实施方式中，疼痛是头部或面部疼痛。
实施方式17.在实施方式1-12中任一项的进一步实施方式中，疼痛是三叉神经相关联的疼痛。
实施方式18.在实施方式1-12中任一项的进一步实施方式中，疼痛是偏头痛。
实施方式19.在实施方式1-12中任一项的进一步实施方式中，疼痛是颈部疼痛(或枕骨神经痛)、肩部疼痛或上肢中的疼痛。
实施方式20.在实施方式1-12中任一项的进一步实施方式中，疼痛是颈神经相关联的疼痛(或者上颈神经相关联的疼痛)。
实施方式21.在实施方式1-20中任一项的进一步实施方式中，催产素肽是人催产素(SEQ.ID NO:1)。
实施方式22.在一个实施方式中，本发明提供了包括催产素肽和镁盐的组合物，其中催产素肽和镁盐处于当被用于治疗疼痛时产生协同镇痛作用的量。
实施方式23.在实施方式22的进一步实施方式中，催产素肽是人催产素(SEQ.IDNO:1)。
实施方式24.在实施方式22或23的进一步实施方式中，镁盐包括柠檬酸镁和/或氯化镁。
实施方式25.在实施方式24的进一步实施方式中，镁盐包括氯化镁和柠檬酸镁。
实施方式26.在实施方式22-25中任一项的进一步实施方式中，组合物是液体制剂，其包括在大约0.01mg/mL和大约16mg/mL之间(或在大约5IU/mL和大约8000IU/mL之间)的催产素肽。
实施方式27.在实施方式26的进一步实施方式中，液体制剂包括在大约0.15mg/mL和大约1.5mg/mL之间(或在大约75IU/mL和大约750IU/mL之间)的催产素肽。
实施方式28.在实施方式22-27中任一项的进一步实施方式中，组合物是液体制剂，其包括其量为提供在大约3mg/mL和大约30mg/mL之间的镁或在大约125mM和大约1200mM之间的镁的镁盐。
实施方式29.在实施方式28的进一步实施方式中，液体制剂包括在大约11mg/mL和大约15mg/mL之间的镁或在大约250mM和大约600mM之间的镁。
实施方式30.在实施方式22-29中任一项的进一步实施方式中，组合物进一步包括一种或多种赋形剂、媒介物、乳化剂、稳定剂、防腐剂、粘膜粘合剂、抗菌剂、缓冲剂和/或其它添加剂。
实施方式31.在实施方式22-29中任一项的进一步实施方式中，组合物具有大约4.5的pH。
实施方式32.在实施方式22-31中任一项的进一步实施方式中，组合物适合于鼻部施用。
实施方式33.在实施方式32的进一步实施方式中，组合物进一步包括用于鼻内施用的设备。
实施方式34.在实施方式33的进一步实施方式中，用于鼻内施用的设备是鼻泵装置。
实施方式35.在实施方式34的进一步实施方式中，鼻泵装置包括附接至泵促动器的储瓶。
实施方式36.在实施方式35的进一步实施方式中，泵促动器被计量以递送大约50μL的规定体积。
实施方式37.在实施方式34的进一步实施方式中，鼻泵装置包括附接至雾化器的储瓶。
实施方式38.在实施方式34-37中任一项的进一步实施方式中，鼻泵装置包括下列的一种或多种：(i)用于阻止回流的过滤器，(ii)不含金属的流体路径，和(iii)对γ辐射稳定的塑料材料
实施方式39.在一个实施方式中，本发明提供了用于治疗疼痛的方法，其包括给需要其的对象施用有效剂量的实施方式22-32中任一项的组合物和药学上可接受的载体。
实施方式40.在一个实施方式中，本发明提供了试剂盒，其包括实施方式22-38中任一项的组合物和包装。
实施方式41.在实施方式40的实施方式中，试剂盒进一步包括用于根据实施方式39的方法施用组合物的使用说明。
虽然已经借助于图解和实施例出于理解清楚的目的相当详细地描述了上述发明，但是对于本领域技术人员显而易见的是某些改变和修改可以实践而不背离本发明。因此，描述和实施例不应当被解释为限制本发明的范围。
本文中引用的所有专利、专利申请、文件和文章通过引用以其全部被并入。

Claims (31)

1.有效剂量的催产素肽和有效剂量的镁盐在制造用于治疗需要其的对象的疼痛的鼻内共施用药物中的用途，其中所述镁盐不是所述催产素肽的镁加成盐，其中所述催产素肽的所述有效剂量为0.5 µg至2000 µg，其中所述镁盐的有效剂量提供50 µg至68 mg的镁，和其中所述催产素肽与源自所述镁盐的镁的共施用产生协同镇痛作用，并且其中所述疼痛选自：慢性疼痛、急性疼痛、或阵发式疼痛。
2.有效剂量的催产素肽和有效剂量的镁盐在制造用于治疗需要其的对象的疼痛的鼻内共施用药物中的用途，其中所述镁盐不是所述催产素肽的镁加成盐，其中所述催产素肽的所述有效剂量为0.5 µg至2000 µg，其中所述镁盐的有效剂量提供50 µg至68 mg的镁，和其中所述催产素肽与源自所述镁盐的镁的共施用产生协同镇痛作用，并且其中所述疼痛选自：头部疼痛、面部疼痛、颈部疼痛、肩部疼痛、或上肢中的疼痛。
3.有效剂量的催产素肽和有效剂量的镁盐在制造用于治疗需要其的对象的疼痛的鼻内共施用药物中的用途，其中所述镁盐不是所述催产素肽的镁加成盐，其中所述催产素肽的所述有效剂量为0.5 µg至2000 µg，其中所述镁盐的有效剂量提供50 µg至68 mg的镁，和其中所述催产素肽与源自所述镁盐的镁的共施用产生协同镇痛作用，并且其中所述疼痛选自：三叉神经相关联的疼痛、或颈神经相关联的疼痛。
4.权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述共施用包括所述催产素肽与所述镁盐同时施用。
5.权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述共施用包括施用所述镁盐之前或之后施用所述催产素肽。
6.权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述镁盐包括氯化镁。
7.权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述镁盐包括柠檬酸镁。
8.权利要求7所述的用途，其中所述催产素肽的有效剂量是在水溶液中包含的15 µg到120 µg，其中所述催产素肽施用包括与包含按重量体积比计1.1%到1.6%的镁的水溶液的共施用。
9.权利要求8所述的用途，其中所述催产素肽的有效剂量是在水溶液中包含的66 µg，其中所述催产素肽施用包括与包含按重量体积比计1.36%的镁的水溶液的共施用。
10.权利要求1所述的用途，其中所述疼痛是慢性疼痛。
11.权利要求1所述的用途，其中所述疼痛是急性疼痛。
12.权利要求1所述的用途，其中所述疼痛是阵发式疼痛。
13.权利要求2所述的用途，其中所述疼痛是头部或面部疼痛。
14.权利要求3所述的用途，其中所述疼痛是三叉神经相关联的疼痛。
15.权利要求2所述的用途，其中所述疼痛是偏头痛。
16.权利要求2所述的用途，其中所述疼痛是颈部疼痛、肩部疼痛或上肢中的疼痛。
17.权利要求3所述的用途，其中所述疼痛是颈神经相关联的疼痛。
18.权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述催产素肽是人催产素SEQ. ID NO:1。
19.权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述镁盐包括氯化镁和柠檬酸镁。
20.权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述催产素肽在液体制剂中，所述液体制剂包括在0.01 mg/mL和16 mg/mL之间的所述催产素肽。
21.权利要求20所述的用途，其中所述液体制剂包括在0.15 mg/mL和1.5 mg/mL之间的所述催产素肽。
22.权利要求8-9中任一项所述的用途，其中含镁水溶液包括量为提供在3 mg/mL和30mg/mL之间镁的所述镁盐。
23.权利要求22所述的用途，其中所述水溶液包括在11 mg/mL和15 mg/mL之间的镁。
24.权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述药物进一步包括一种或多种的赋形剂。
25.权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述药物包含在用于鼻内施用的设备中。
26.权利要求25所述的用途，其中所述用于鼻内施用的设备是鼻泵装置。
27.权利要求26所述的用途，其中所述鼻泵装置包括附接至泵促动器的储瓶。
28.权利要求27所述的用途，其中所述泵促动器被计量以递送50 µL的规定体积。
29.权利要求26所述的用途，其中所述鼻泵装置包括附接至雾化器的储瓶。
30.权利要求26-29中任一项所述的用途，其中所述鼻泵装置包括下列的一种或多种：
(i)用于阻止回流的过滤器，
(ii)不含金属的流体路径，和
(iii)对γ辐射稳定的塑料材料。
31.权利要求19所述的用途，其中用于治疗需要其的对象的疼痛的所述药物进一步包括药学上可接受的载体。
CN201680013809.5A 2015-01-07 2016-01-07 含镁的催产素制剂和使用方法 Active CN107847552B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562100862P 2015-01-07 2015-01-07
US62/100,862 2015-01-07
PCT/US2016/012512 WO2016112205A1 (en) 2015-01-07 2016-01-07 Magnesium-containing oxytocin formulations and methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107847552A CN107847552A (zh) 2018-03-27
CN107847552B true CN107847552B (zh) 2022-07-01

Family

ID=56285908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680013809.5A Active CN107847552B (zh) 2015-01-07 2016-01-07 含镁的催产素制剂和使用方法

Country Status (23)

Country Link
US (2) US11389473B2 (zh)
EP (2) EP3242676B1 (zh)
JP (3) JP7030517B2 (zh)
CN (1) CN107847552B (zh)
AU (3) AU2016205225A1 (zh)
BR (1) BR112017014545A2 (zh)
CA (1) CA2972975A1 (zh)
DK (1) DK3242676T3 (zh)
ES (1) ES2963707T3 (zh)
FI (1) FI3242676T3 (zh)
HK (1) HK1252942A1 (zh)
HR (1) HRP20231438T1 (zh)
HU (1) HUE065385T2 (zh)
IL (1) IL253347B (zh)
LT (1) LT3242676T (zh)
MX (1) MX2017008913A (zh)
PT (1) PT3242676T (zh)
RS (1) RS65034B1 (zh)
RU (1) RU2017127734A (zh)
SG (1) SG11201705591PA (zh)
SI (1) SI3242676T1 (zh)
WO (1) WO2016112205A1 (zh)
ZA (1) ZA201705176B (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112017014545A2 (pt) * 2015-01-07 2018-01-16 Trigemina Inc formulações de oxitocina que contém magnésio e métodos de uso
EP3681474A1 (en) * 2017-09-11 2020-07-22 Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. Compositions and methods for nasal administration of drugs to brain and for systemic effect
WO2019169342A1 (en) * 2018-03-01 2019-09-06 Trigemina, Inc. Labeled oxytocin and method of manufacture and use
US20230414492A1 (en) * 2019-04-02 2023-12-28 Nose To Brain Therapeutics Llc Intranasal delivery of cannabidiol to treat central nervous system disorders
CA3152988A1 (en) * 2019-08-29 2021-03-04 New York University Oxytocin compositions for treatment of tinnitus
CA3214303A1 (en) 2021-03-26 2022-09-29 Ot4B Treatment of dysphagia
GB2607333A (en) * 2021-06-03 2022-12-07 Horopito Ltd Pain relief composition
WO2023091469A1 (en) * 2021-11-17 2023-05-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Targeting periosteal tissue for delivery of therapeutics

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1216464A (zh) * 1996-02-27 1999-05-12 帝人株式会社 鼻腔给药的粉剂组合物
WO2007025286A2 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Therapy procedure for drug delivery for trigeminal pain
WO2010030180A2 (en) * 2008-09-09 2010-03-18 Rijksuniversiteit Groningen Peptide formulations and uses thereof
WO2014057092A1 (en) * 2012-10-12 2014-04-17 Pep-Tonic Medical Ab Novel use of a composition comprising oxytocin

Family Cites Families (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE431291C (de) 1925-03-29 1926-07-08 Contessa Nettel A G Wechselkassette mit herausziehbarer Wechsellade
US1936364A (en) 1930-08-22 1933-11-21 Pfizer Charles & Co Citrate solutions
US2260004A (en) 1939-11-03 1941-10-21 Pfizer Charles & Co Stable soluble magnesium acid citrate
US2938891A (en) 1956-03-30 1960-05-31 Roussel Uclaf Method of making oxytocin and intermediates thereof
US3076797A (en) 1957-07-22 1963-02-05 Roussel Uclaf Process of producing oxytocin and intermediates obtained thereby
US4213968A (en) 1978-06-05 1980-07-22 Coy David Howard Enkephalin derivatives
US4464378A (en) 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4486441A (en) 1982-12-03 1984-12-04 Merrell Toraude Et Compagnie Pseudotropyl halogeno-benzoates and their use in migraine treatment
JPS59163313A (ja) 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
EP0223831B1 (en) 1985-05-22 1992-07-15 Liposome Technology, Inc. Liposome inhalation method and system
HU906341D0 (en) 1986-10-13 1991-04-29 Sandoz Ag Process for producing peptonic derivatives modified with sugar and pharmaceutical preparatives containing these compounds as active substance
CA1336401C (en) 1987-10-15 1995-07-25 Brian H. Vickery Intranasal administration of polypeptides in powdered form
US4885287A (en) 1988-08-09 1989-12-05 University Of Kentucky Research Foundation Novel method of administering aspirin and dosage forms containing same
CA2070823C (en) 1989-12-05 1999-01-12 William H. Ii Frey Neurologic agents for nasal administration to the brain
US6407061B1 (en) 1989-12-05 2002-06-18 Chiron Corporation Method for administering insulin-like growth factor to the brain
US5624898A (en) 1989-12-05 1997-04-29 Ramsey Foundation Method for administering neurologic agents to the brain
US5460972A (en) * 1991-04-08 1995-10-24 Research Foundation Of The State University Of New York Ionized magnesium2+ concentrations in biological samples
GB9202464D0 (en) 1992-02-05 1992-03-18 Danbiosyst Uk Composition for nasal administration
GB9203769D0 (en) 1992-02-21 1992-04-08 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
GB9211268D0 (en) 1992-05-28 1992-07-15 Ici Plc Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters
DE4312913A1 (de) 1992-10-23 1994-10-13 Knauf Siegfried Medikamentenzusammensetzung Oxytocin, Vasopressin und alphabetagamma-Endorphine
SE9300937L (sv) 1993-03-19 1994-09-20 Anne Fjellestad Paulsen Komposition för oral administrering av peptider
JP4361601B2 (ja) 1993-04-22 2009-11-11 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 経口薬剤移送組成物およびその方法
US5482931A (en) 1993-06-29 1996-01-09 Ferring Ab Stabilized pharmaceutical peptide compositions
US5837809A (en) 1995-08-11 1998-11-17 Oregon Health Sciences University Mammalian opioid receptor ligand and uses
US6054462A (en) 1994-04-13 2000-04-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Intranasal antimigraine compositions
JP3414539B2 (ja) 1994-05-11 2003-06-09 有限会社ドット 経鼻吸収用組成物
EP0800828A4 (en) 1994-12-28 1999-03-31 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd TRANSMUCOSAL PREPARATION
US5849761A (en) 1995-09-12 1998-12-15 Regents Of The University Of California Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
DE19627228A1 (de) 1996-07-05 1998-01-08 Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg Austragvorrichtung für Medien
US5914129A (en) * 1996-07-23 1999-06-22 Mauskop; Alexander Analgesic composition for treatment of migraine headaches
US5798266A (en) 1996-08-27 1998-08-25 K-Quay Enterprises, Llc Methods and kits for obtaining and assaying mammary fluid samples for breast diseases, including cancer
US5855907A (en) 1997-03-24 1999-01-05 Peyman; Gholam A. Method of treatment of migraine
SE9701162D0 (sv) 1997-03-27 1997-03-27 Karolinska Innovations Ab New use II
SE9701161D0 (sv) 1997-03-27 1997-03-27 Karolinska Innovations Ab New use I
AU8333998A (en) 1997-07-15 1999-02-10 Novo Nordisk A/S New use of nociceptin
US6432986B2 (en) 1997-07-21 2002-08-13 Bruce H. Levin Compositions, kits, and methods for inhibiting cerebral neurovascular disorders and muscular headaches
US20030185761A1 (en) 1997-10-01 2003-10-02 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain
US6143278A (en) 1998-02-23 2000-11-07 Elkhoury; George F. Topical application of opioid analgesic drugs such as morphine
US6090368A (en) 1998-03-03 2000-07-18 The Board Of Governors For Higher Education, State Of Rhode Island And Providence Plantations Pharmaceutical compositions for intranasal spray administration of ketorolac tromethamine
JP4394279B2 (ja) 1998-03-09 2010-01-06 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ 酵素加水分解に対する傾向が減少した薬理学的に活性なペプチド複合体
US6068999A (en) 1998-06-25 2000-05-30 Hendrix; Curt Dietary supplement for supporting cerebrovascular tone and treating migraine headaches
US6262066B1 (en) 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
US7273618B2 (en) 1998-12-09 2007-09-25 Chiron Corporation Method for administering agents to the central nervous system
WO2000033813A1 (en) 1998-12-09 2000-06-15 Chiron Corporation Administration of neurotrophic agents to the central nervous system
JP2002531490A (ja) 1998-12-09 2002-09-24 カイロン コーポレイション 中枢神経系に薬剤を投与するための方法
US6139861A (en) 1999-01-14 2000-10-31 Friedman; Mark Intraoral topical anti-inflammatory treatment for relief of migraine, tension-type headache, post-traumatic headache facial pain, and cervical-muscle spasm
EP1419774A1 (en) 1999-06-16 2004-05-19 Nastech Pharmaceutical Co., Inc. Pharmaceutical formulations and methods comprising intranasal morphine
JP2001002589A (ja) 1999-06-18 2001-01-09 Teijin Ltd 穏やかな薬物血中濃度の上昇を可能とする経鼻投与用組成物
JP2001089359A (ja) 1999-09-24 2001-04-03 Toko Yakuhin Kogyo Kk 鎮痛成分の点鼻用ゲルまたはゾル製剤
WO2001026642A2 (en) 1999-10-08 2001-04-19 Joyce Corinne Bechthold Methods and compositions for treating neurobehavioral disorders
CA2325106A1 (en) 1999-12-06 2001-06-06 Stanley L. Gore Compositions and methods for intranasal delivery of active agents to the brain
CA2393688A1 (en) 1999-12-09 2001-06-14 Chiron Corporation Method for administering a cytokine to the central nervous system and the lymphatic system
NZ520015A (en) 1999-12-16 2003-03-28 Dermatrends Inc Hydroxide-releasing agents as skin permeation enhancers
US6413499B1 (en) 2000-01-06 2002-07-02 Bryan M. Clay Methods and kits for maxillary dental anesthesia by means of a nasal deliverable anesthetic
JP2001233787A (ja) 2000-02-04 2001-08-28 Patents Exploitation Co Bv 小・中サイズのペプチド含有薬学的組成物
EP1121935B1 (en) 2000-02-04 2008-08-13 Patents Exploitation Company B.V. Pharmaceutical composition containing a small or medium size peptide
US7163921B1 (en) 2000-04-14 2007-01-16 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Peptide derivatives and medicinal compositions
AU2001257326A1 (en) 2000-04-28 2001-11-12 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Topical anesthetic/opioid formulations and uses thereof
US7084126B1 (en) 2000-05-01 2006-08-01 Healthpartners Research Foundation Methods and compositions for enhancing cellular function through protection of tissue components
AU2001262992A1 (en) 2000-05-10 2002-02-18 University Of Kentucky Research Foundation System and method for intranasal administration of opioids
IL137820A (en) 2000-08-10 2009-06-15 S I S Shulov Inst For Science Pharmaceutical composition for topical administration comprising an analgesic peptide
EP1370282A2 (en) 2000-10-13 2003-12-17 Chiron Corporation Method for treating ischemic events affecting the central nervous system
US20070112052A9 (en) 2001-01-05 2007-05-17 Larry Caldwell Methods and compositions for treating headache pain with topical NSAID compositions
ATE468856T1 (de) 2001-03-23 2010-06-15 Einstein Coll Med Verfahren zur erhöhung der analgetischen wirkung und zur verringerung der unerwünschten exitatorischen wirkungen von bimodalisch wirksamen opioidagonisten durch die hemmung von gm1-gangliosid
US20020169102A1 (en) 2001-04-03 2002-11-14 Frey William H. Intranasal delivery of agents for regulating development of implanted cells in the CNS
EP1385937A4 (en) 2001-04-20 2005-11-09 Chiron Corp CONTRIBUTION OF POLYNUCLEOTIDE AGENTS TO THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
US7820688B2 (en) 2001-04-27 2010-10-26 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Topical anesthetic/opioid formulations and uses thereof
SE0102184D0 (sv) 2001-06-19 2001-06-19 Uvnaes Moberg Kerstin New subject-matter
JP4124734B2 (ja) 2001-11-26 2008-07-23 アスビオファーマ株式会社 経鼻吸収用医薬組成物
US20030104085A1 (en) 2001-12-05 2003-06-05 Yeomans David C. Methods and compositions for treating back pain
US20030229025A1 (en) 2002-02-25 2003-12-11 Chiron Corporation Intranasal administration of MC4-R agonists
US7666876B2 (en) 2002-03-19 2010-02-23 Vernalis (R&D) Limited Buprenorphine formulations for intranasal delivery
US7074426B2 (en) 2002-03-27 2006-07-11 Frank Kochinke Methods and drug delivery systems for the treatment of orofacial diseases
US20040105889A1 (en) 2002-12-03 2004-06-03 Elan Pharma International Limited Low viscosity liquid dosage forms
US7393835B2 (en) 2002-04-22 2008-07-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Peptide inhibitors of protein kinase C
GB0209494D0 (en) 2002-04-25 2002-06-05 Optinose As Nasal devices
ES2348604T3 (es) 2002-04-29 2010-12-09 Euro-Celtique S.A. Péptidos conformacionalmente restringidos que se unen al receptor orl-1.
WO2003093816A2 (en) 2002-05-02 2003-11-13 Bayer Healtchare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with oxytocin receptor (oxtr)
EP2283864A1 (en) 2002-07-16 2011-02-16 Elan Pharma International Ltd. Liquid dosage compositions fo stable nanoparticulate active agents
AU2003273247A1 (en) 2002-08-30 2004-03-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Non-invasive methods to identify agents for treating pain
ITMI20022022A1 (it) 2002-09-24 2004-03-25 Girolamo Calo' Analoghi di nocicettina.
DE60333857D1 (de) 2002-10-03 2010-09-30 Neuropharmacology Services Llc Oxytocin zur Behandlung von Autismus und Asperger-Syndrom
WO2004062563A2 (en) 2003-01-16 2004-07-29 Université de Lausanne Methods for screening for therapeutic agents that are useful in the treatment of oxytocin and vasopressin-related disorders
AU2004213019B2 (en) 2003-02-19 2010-06-10 University Of Rochester Treatment of pain through expression of opioid receptors
ES2315455T3 (es) 2003-03-27 2009-04-01 Pantarhei Bioscience B.V. Uso de estrogenos para el tratamiento de infertilidad en maniferos machos.
JP4848267B2 (ja) 2003-04-08 2011-12-28 バイオテンプト、ビー．ヴイ． Ｈｃｇ断片を含む粘膜及び経口投与のための組成物
GB0319119D0 (en) 2003-08-14 2003-09-17 Optinose As Delivery devices
US20050153885A1 (en) 2003-10-08 2005-07-14 Yun Anthony J. Treatment of conditions through modulation of the autonomic nervous system
GB0326632D0 (en) 2003-11-14 2003-12-17 Jagotec Ag Dry powder formulations
US20050228023A1 (en) 2003-12-19 2005-10-13 Sri International Agonist and antagonist ligands of the nociceptin receptor
US20080103209A1 (en) 2004-04-23 2008-05-01 The Regents Of The University Of California Compounds And Methods For Treating Non-Inflammatory Pain Using Ppar Alpha Agonists
EP1604655A1 (en) 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia
US7618615B2 (en) 2004-08-13 2009-11-17 Healthpartners Research Foundation Methods for providing neuroprotection for the animal central nervous system against neurodegeneration caused by ischemia
US7151084B2 (en) * 2004-12-27 2006-12-19 Miller Landon C G Compound and method of treating neurogenic conditions using non-steroidal anti-inflammatory drug complexes
AU2005311098B2 (en) 2004-12-01 2011-08-11 Allergan, Inc. Non-cytotoxic protein conjugates
BRPI0608309A2 (pt) 2005-02-23 2009-12-08 Alza Corp administração intranasal de agentes ativos ao sistema nervoso central
US7452868B2 (en) 2005-03-11 2008-11-18 Indevus Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulations of octreotide
US20060252685A1 (en) 2005-05-04 2006-11-09 Gould Jeffrey D Treatment for sleep apnea
US9125833B2 (en) 2005-11-02 2015-09-08 Relmada Therapeutics, Inc. Multimodal abuse resistant and extended release opioid formulations
EP1897543A1 (en) 2006-08-30 2008-03-12 Euro-Celtique S.A. Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy
US9023793B2 (en) 2006-09-29 2015-05-05 Retrophin, Inc. Intranasal carbetocin formulations and methods for the treatment of autism
US8163301B2 (en) 2007-03-22 2012-04-24 Magceutics, Inc. Magnesium compositions and uses thereof for metabolic disorders
EP2152240A4 (en) 2007-06-08 2012-05-09 Healthpartners Res Foundation PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHOD FOR REINFORCED TARGETING OF THERAPEUTIC COMPOUNDS TO THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
JP2009073744A (ja) * 2007-09-19 2009-04-09 Saitama Medical Univ 片頭痛の予防治療剤
JP5467785B2 (ja) 2009-03-25 2014-04-09 大塚製薬株式会社 抗鳥インフルエンザウイルス抗体の産生促進剤
EP2459183B1 (en) 2009-07-27 2015-10-07 Nocicepta Llc Methods for treatment of pain
JP5491119B2 (ja) 2009-10-02 2014-05-14 日東電工株式会社 薬物含有微粒子を含む医薬組成物およびその製造方法
AU2010350241A1 (en) * 2010-04-01 2012-10-25 The University Of Queensland Oxytocin peptide analogues
AU2011264416A1 (en) 2010-06-07 2013-01-10 The University Of Queensland Nociceptin mimetics
US9585935B2 (en) * 2010-07-30 2017-03-07 The Regents Of The University Of California Intranasal oxytocin treatment to improve schizophrenia
JO3400B1 (ar) 2010-09-30 2019-10-20 Ferring Bv مركب صيدلاني من كاربيتوسين
US20120252894A1 (en) * 2011-04-01 2012-10-04 Giniatullin Rashid Compounds for alleviating pain and stress in fetus and newborn
SE536091C2 (sv) 2011-04-14 2013-04-30 Pep Tonic Medical Ab Farmaceutisk komposition innehållande oxytocin eller fragment eller varianter därav och åtminstone en icke-jonisk cellulosaeter
US20140147519A1 (en) * 2012-11-26 2014-05-29 Larry A. MCPHAIL Migraine Treatment
BR112017014545A2 (pt) * 2015-01-07 2018-01-16 Trigemina Inc formulações de oxitocina que contém magnésio e métodos de uso

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1216464A (zh) * 1996-02-27 1999-05-12 帝人株式会社 鼻腔给药的粉剂组合物
WO2007025286A2 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Therapy procedure for drug delivery for trigeminal pain
JP2009506071A (ja) * 2005-08-26 2009-02-12 ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・レランド・スタンフォード・ジュニア・ユニバーシティ オキシトシンの投与による頭痛の処置のための方法
WO2010030180A2 (en) * 2008-09-09 2010-03-18 Rijksuniversiteit Groningen Peptide formulations and uses thereof
CN102209553A (zh) * 2008-09-09 2011-10-05 格罗宁根大学 肽制剂及其应用
WO2014057092A1 (en) * 2012-10-12 2014-04-17 Pep-Tonic Medical Ab Novel use of a composition comprising oxytocin

Also Published As

Publication number Publication date
KR20180023884A (ko) 2018-03-07
AU2020286221A1 (en) 2021-01-07
IL253347A0 (en) 2017-09-28
JP2018502856A (ja) 2018-02-01
DK3242676T3 (en) 2023-11-06
EP3242676A1 (en) 2017-11-15
LT3242676T (lt) 2024-01-25
AU2020286221B2 (en) 2024-06-20
PT3242676T (pt) 2023-12-06
EP3242676B1 (en) 2023-10-04
RS65034B1 (sr) 2024-02-29
HUE065385T2 (hu) 2024-05-28
RU2017127734A3 (zh) 2019-06-03
US20160193282A1 (en) 2016-07-07
JP2022009901A (ja) 2022-01-14
WO2016112205A1 (en) 2016-07-14
IL253347B (en) 2022-03-01
US20170368095A1 (en) 2017-12-28
MX2017008913A (es) 2018-04-30
AU2020286221A2 (en) 2021-04-15
JP7030517B2 (ja) 2022-03-07
JP7455402B2 (ja) 2024-03-26
CN107847552A (zh) 2018-03-27
HK1252942A1 (zh) 2019-06-06
ES2963707T3 (es) 2024-04-01
BR112017014545A2 (pt) 2018-01-16
SI3242676T1 (sl) 2024-02-29
HRP20231438T1 (hr) 2024-06-07
FI3242676T3 (fi) 2023-11-07
RU2017127734A (ru) 2019-02-07
US11389473B2 (en) 2022-07-19
CA2972975A1 (en) 2016-07-14
EP3242676A4 (en) 2018-10-17
SG11201705591PA (en) 2017-08-30
EP4331670A3 (en) 2024-05-29
JP2024059989A (ja) 2024-05-01
US9629894B2 (en) 2017-04-25
EP4331670A2 (en) 2024-03-06
AU2024203428A1 (en) 2024-06-13
ZA201705176B (en) 2023-01-25
AU2016205225A1 (en) 2017-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107847552B (zh) 含镁的催产素制剂和使用方法
JP5863650B2 (ja) 疼痛を処置するための方法
EP2056800B1 (en) Therapy procedure for drug delivery for trigeminal pain
AU2023203831A1 (en) Magnesium-containing oxytocin formulations and methods of use
KR102677904B1 (ko) 마그네슘-함유 옥시토신 제제 및 사용 방법
BR122024008322A2 (pt) Uso de peptídeo de oxitocina, composições e kit
NZ787097A (en) Magnesium-containing oxytocin formulations and methods of use
ES2895090T3 (es) Composición farmacéutica para usar en el tratamiento de disfunciones sexuales femeninas

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1252942

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant