ES2953390T3 - Sistemas de administración de fármacos que comprenden disoluciones sólidas de fármacos débilmente básicos - Google Patents
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Abstract
La presente invención está dirigida a composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden perlas de TPR, en las que dichas perlas de TPR comprenden una dispersión sólida de al menos un ingrediente farmacéutico activo en al menos un polímero potenciador de la solubilidad, y un recubrimiento de TPR que comprende un polímero insoluble en agua y un polímero entérico, en el que el ingrediente farmacéutico activo comprende un ingrediente farmacéutico activo débilmente básico que tiene una solubilidad de no más de 100 μg/ml a pH 6,8. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Sistemas de administración de fármacos que comprenden disoluciones sólidas de fármacos débilmente básicos
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional US número 60/841,760 y 60/841,893, ambas presentadas el 31 de agosto de 2006.
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a composiciones de liberación modificada con biodisponibilidad mejorada y a métodos de preparación de tales composiciones. Las composiciones de la presente invención comprenden dispersiones sólidas de al menos un principio activo farmacéutico y a un revestimiento de liberación pulsátil temporizada.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Muchos agentes terapéuticos son más eficaces cuando se encuentran disponibles a tasas constantes, en los sitios de absorción o cerca de los mismos. La absorción de agentes terapéuticos disponibles da lugar generalmente a concentraciones plasmáticas deseadas que conducen a una máxima eficacia y a mínimos efectos secundarios tóxicos. Sin embargo, a menudo es difícil desarrollar formas de dosificación farmacéutica oral que proporcionen las concentraciones plasmáticas del agente terapéutico a tasas constantes debido a la complejidad del proceso de absorción, las muchas variables de composición interrelacionadas que afectan a la velocidad de liberación del agente terapéutico de la forma de dosificación y las propiedades fisicoquímicas del propio agente terapéutico. Por ejemplo, mientras que una forma de dosificación farmacéutica administrada por vía oral pasa a través del tracto digestivo humano, el fármaco debe liberarse de la forma de dosificación y estar disponible en forma de disolución en el lugar de la absorción del tracto gastrointestinal (GI) o cerca del mismo. La forma de dosificación y, por lo tanto, el agente terapéutico, están sujetos a pHs variables durante el tránsito del GI, es decir, pHs que varían de alrededor de 1,2 (pH del estómago en ayunas) a pHs tan elevados como 4,0 (tras el consumo de alimentos) o alrededor de 7,4 (pH biliar: 7,0-7,4 y pH intestinal: 5 a 7). Además, el tiempo de tránsito de una forma de dosificación en partes individuales del tracto digestivo puede variar significativamente en función del tamaño de la forma de dosificación y las condiciones locales dominantes (por ejemplo cambios de permeabilidad a lo largo del tracto GI; las propiedades del contenido luminal, como pH, tensión superficial, volumen, agitación y capacidad tampón; y cambios que siguen a la ingestión de alimentos). Las propiedades fisicoquímicas de la propia sustancia farmacológica que afectan a las concentraciones en plasmáticas incluyen su pKa, solubilidad y energía cristalina, y las propiedades de composición, por ejemplo, de las formas de dosificación en multipartículas, incluyendo el tamaño o el área superficial específica de las partículas que contienen el fármaco, etc. Por lo tanto, frecuentemente es difícil conseguir que el fármaco se libere a tasas constantes.
El documento US2006/165788A1 describe una composición de liberación modificada que contiene el fármaco de baja solubilidad y permeabilidad, lercanipidina, que libera pulsos de lercanipidina en función del pH del entorno de uso.
Además, los fármacos básicos y ácidos presentan perfiles de solubilidad dependientes del pH que varían en más de 2 órdenes de magnitud en el intervalo de pH fisiológico. De estos, los fármacos más difíciles de formular son los compuestos débilmente básicos que son prácticamente insolubles a pH >5 (por ejemplo tienen una solubilidad de 50 μg/ml o menos) y requieren dosis elevadas (por ejemplo una dosis diaria óptima de 10 mg o superior) para ser terapéuticamente eficaces. A dosis tan elevadas, parte del fármaco disuelto puede precipitar al entrar en el entorno de pH del tracto gastrointestinal (GI), a menos que la tasa de absorción sea más rápida que la tasa de liberación del fármaco. Alternativamente, el fármaco puede permanecer en estado de disolución sobresaturada, por ejemplo facilitado por la presencia de sales biliares y lecitina en el intestino, a niveles de sobresaturación muy por encima de la solubilidad acuosa conocida en un orden de magnitud. Sin embargo, las disoluciones sobresaturadas pueden precipitar, y hay evidencia de que la redisolución y la absorción del fármaco pueden producirse entonces a una tasa más lenta. Para resolver estos problemas, se han desarrollado diferentes enfoques para aumentar la solubilidad de los fármacos débilmente básicos, por ejemplo la inclusión de ácidos orgánicos para formar compuestos de adición de ácido o el uso de dispersiones sólidas o disoluciones sólidas.
Sin embargo, estos enfoques no son del todo satisfactorios, ya que la solubilidad de los fármacos varía con las propiedades fisicoquímicas del propio fármaco, así como con el método de preparación de la formulación farmacéutica. Por ejemplo, algunos fármacos débilmente básicos, como nifedipina o lercanidipina, no muestran una mejora significativa de la solubilidad en disoluciones de ácidos orgánicos saturadas, y las dispersiones sólidas tienden a proporcionar una liberación inmediata indeseable del fármaco tras la ingestión oral.
Las composiciones de la presente invención proporcionan una administración mejorada de agentes terapéuticos débilmente básicos (por ejemplo con un pKa inferior a 14, y que requieren dosis elevadas para mantener las concentraciones plasmáticas objetivo) con perfiles de liberación de fármaco adecuados para regímenes de dosificación de una vez al día.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
En una realización, la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende perlas de TPR, donde dichas perlas TPR comprenden una dispersión sólida de al menos un principio farmacéutico activo y al menos un polímero potenciador de la solubilidad; y un revestimiento TPR que comprende un polímero insoluble en agua y un polímero entérico; donde el principio farmacéutico activo comprende un principio farmacéutico activo débilmente básico que tiene una solubilidad de no más de 100 μg/ml a pH 6,8, donde la dispersión sólida del principio farmacéutico activo y el polímero potenciador de la solubilidad se deposita sobre un núcleo inerte; donde las perlas TPR comprenden perlas IR (de liberación inmediata) revestidas con el revestimiento TPR; y las perlas IR comprenden núcleos inertes revestidos con la dispersión sólida; donde el polímero potenciador de la solubilidad se selecciona a partir del grupo compuesto por polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinilo/vinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, óxido de polietileno, polietilenglicol y ciclodextrinas; donde el polímero insoluble en agua se selecciona a partir del grupo formado por polímeros o copolímeros de ésteres de ácido metacrílico que tienen grupos amonio cuaternarios, polímeros o copolímeros de acetato de polivinilo, acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, etilcelulosa y mezclas de los mismos; donde el polímero entérico se selecciona a partir del grupo formado por ésteres de celulosa sustituidos, acetato ftalato de polivinilo, copolímeros de ácido metacrílico-metacrilato de metilo sensibles a pH y goma laca; y donde la composición farmacéutica proporciona un nivel terapéuticamente eficaz de principio farmacéutico activo durante un periodo de 12-18 horas cuando se prueba la disolución in vitro utilizando el aparato 1 de la Farmacopea de EE.UU, cestas @ 100 rpm, o el aparato 2, palas @ 50 rpm, y una metodología de disolución en dos etapas, prueba en 700 ml de HCl 0,1 N durante las dos primeras horas y después en 900 ml a pH 6,8 obtenidos añadiendo 200 ml de un modificador del pH.
En otra realización, la presente invención está dirigida a un método de preparación de la anterior composición farmacéutica, que comprende disolver un principio farmacéutico activo y suficiente polímero potenciador de la solubilidad en un disolvente farmacéuticamente aceptable sobre un núcleo inerte; eliminar el disolvente farmacéuticamente aceptable de la disolución de principio activo farmacéutico y polímero potenciador de la solubilidad, con lo cual se forman partículas de una dispersión sólida que comprende principio farmacéutico activo disperso molecularmente y polímero potenciador de la solubilidad sobre un núcleo inerte; disolver un polímero entérico en un disolvente de revestimiento farmacéuticamente aceptable, formando de este modo una disolución de revestimiento entérica; eliminar el disolvente de revestimiento entérico, formando de este modo un revestimiento entérico sobre las partículas de dispersión sólida; disolver un polímero insoluble en agua y un polímero entérico en un disolvente de revestimiento farmacéuticamente aceptable, formando de este modo una disolución de revestimiento TPR; revestir las partículas de dispersión sólida revestidas entéricamente con la disolución de revestimiento TPR; y eliminar el disolvente de revestimiento, formando de este modo perlas TPR que comprenden un revestimiento TPR formado sobre la dispersión sólida.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La FIG. 1 ilustra una sección transversal de una realización de una perla TPR de la presente invención.
La FIG. 2 ilustra perfiles de pH-solubilidad para (a) hidrocloruro de ondansetrón, (b) carvedilol, (c) dipiridamol y (d) clonazepam.
La FIG. 3 ilustra los perfiles de turbidez para las disoluciones/dispersiones sólidas de (A) lercanidipina HCl y (B) nifedipina.
La FIG. 4 ilustra tasas de disolución intrínseca (IDR) de lercanidipina HCl -(A) polimorfo I y polimorfo II y (B) materiales amorfos (disoluciones sólidas de fármaco-polímero)
La FIG. 5 ilustra los patrones de difracción de rayos X en polvo de dispersiones sólidas de lercanidipina HCl y (A) Kollidon VA 64 o (B) Methocel E5.
La FIG. 6 ilustra los patrones de difracción de rayos X en polvo de dispersiones sólidas de nifedipina y (A) Kollidon VA 64 o (B) Methocel E5.
La FIG. 7 ilustra el efecto de la composición de revestimiento TPR sobre la liberación del fármaco a partir de las perlas TPR descritas en el Ejemplo 4.
La FIG. 8 ilustra el efecto de la carga de fármaco en la liberación de fármaco de las perlas TPR (es decir, al 10 % de carga de fármaco frente al 5 % de carga de fármaco) descritos en el Ejemplo 3.
La FIG. 9 ilustra el efecto del tamaño de partícula sobre la liberación de fármaco de las perlas TPR revestidas al 10 % de carga de fármaco y al 15 % en peso de revestimiento de Eudragit RL/L al 45/40 sobre esferas de azúcar de malla 60-80 del Ejemplo 3B en comparación con perlas TPR similares preparadas a partir de esferas de azúcar de malla 25-30 del Ejemplo 4D.
La FIG. 10 ilustra el efecto de la composición de revestimiento TPR sobre la liberación del fármaco a partir de las perlas TPR del Ejemplo 5.
La FIG. 11 ilustra los perfiles de liberación de fármaco de perlas TPR de lercanidipina HCl del Ejemplo 8 que contienen Kollidon VA 64 y ácido tartárico.
La FIG. 12 ilustra el efecto de la composición de revestimiento TPR, así como el grosor sobre la liberación del fármaco a partir de las perlas TPR del Ejemplo 10.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una combinación de una dispersión sólida de al menos un principio farmacéutico activo y al menos un polímero potenciador de la solubilidad, con un revestimiento de liberación pulsátil temporizada (TPR) que comprende un polímero insoluble en agua y un polímero entérico, donde el principio activo farmacéutico comprende un principio activo farmacéutico débilmente básico que tiene una solubilidad de no más de 100 μg/ml a pH 6,8, donde la dispersión sólida del principio farmacéutico activo y el polímero potenciador de la solubilidad se deposita sobre un núcleo inerte; donde las perlas TPR comprenden perlas IR (de liberación inmediata) revestidas con el revestimiento TPR; y las perlas IR comprenden núcleos inertes revestidos con la dispersión sólida; donde el polímero potenciador de la solubilidad se selecciona a partir del grupo compuesto por polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinilo/vinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, óxido de polietileno, polietilenglicol y ciclodextrinas; donde el polímero insoluble en agua se selecciona a partir del grupo formado por polímeros o copolímeros de ésteres de ácido metacrílico que tienen grupos amonio cuaternarios, polímeros o copolímeros de acetato de polivinilo, acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, etilcelulosa y mezclas de los mismos; donde el polímero entérico se selecciona a partir del grupo formado por ésteres de celulosa sustituidos, acetato ftalato de polivinilo, copolímeros de ácido metacrílico-metacrilato de metilo sensibles a pH y goma laca; y donde la composición farmacéutica proporciona un nivel terapéuticamente eficaz de principio farmacéutico activo durante un periodo de 12-18 horas cuando se prueba la disolución in vitro utilizando el aparato 1 de la Farmacopea de EE.UU, cestas @ 100 rpm, o el aparato 2, palas @ 50 rpm, y una metodología de disolución en dos etapas, prueba en 700 ml de HCl 0,1 N durante las dos primeras horas y después en 900 ml a pH 6,8 obtenidos añadiendo 200 ml de un modificador del pH. La combinación de la dispersión sólida dispersión sólida de un principio activo farmacéutico y el revestimiento TPR proporciona un perfil de liberación mejorado en comparación con el perfil de liberación obtenido mediante composiciones convencionales en las que el principio activo farmacéutico débilmente básico no está presente en forma de una dispersión sólida y/o carece de un revestimiento TPR. Por ejemplo, mediante una manipulación adecuada de la composición que comprende al menos un revestimiento TPR, se puede hacer que la tasa de liberación sea aproximadamente constante durante 12-18 horas, o el tiempo a la tasa de liberación máxima se puede retrasar con respecto al uso exclusivo del polímero potenciador de la solubilidad.
Los términos "dispersión sólida" o "disolución sólida" se refieren a un principio activo farmacéutico sustancialmente amorfo disperso en una matriz polimérica y/o más particularmente al menos un principio activo farmacéutico y al menos un polímero inhibidor de cristalización están sustancialmente en dispersión molecular en el estado sólido. El término "sustancialmente amorfo" significa que menos del 40 % del principio activo farmacéutico forma una fase cristalina separada en la matriz polimérica. En otras realizaciones, "sustancialmente amorfo" significa que menos del 30 %, menos del 20 %, menos del 10 %, menos del 5 % o menos del 1 % del principio activo farmacéutico forma una fase cristalina separada en la matriz polimérica. Como alternativa, al menos el 60 %, al menos el 70 %, al menos el 80 %, al menos el 90 %, al menos el 95 % o al menos el 99 % del principio activo farmacéutico está en estado amorfo. El término "sustancialmente en dispersión molecular" significa que menos del 40 % del principio activo farmacéutico forma una fase cristalina separada en la matriz polimérica, y el resto del principio activo farmacéutico está disuelto en la matriz polimérica. En otras realizaciones, "sustancialmente en dispersión molecular" significa que menos del 30 %, menos del 20 %, menos del 10 %, menos del 5 % o menos del 1 % del principio activo farmacéutico forma una fase cristalina separada en la matriz polimérica. Las dispersiones sólidas de la presente invención incluyen combinaciones de principio activo farmacéutico "sustancialmente en dispersión molecular" y "sustancialmente amorfo" en la matriz polimérica, siempre y cuando no más del 40 % del principio activo farmacéutico, y en algunas realizaciones no más del 30 %, no más del 20 %, no más del 10 %, no más del 5 % o no más del 1 % del principio activo farmacéutico forme una fase cristalina en la matriz polimérica.
El término "principio activo farmacéutico" puede usarse indistintamente con el término "fármaco", "agente terapéutico", etc. Como se utiliza en el presente documento, el término "principio activo farmacéutico débilmente básico", así como la referencia a cualquier fármaco específico, incluye la base, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, estereoisómeros, solvatos, ésteres y mezclas de los mismos. En una realización, el principio activo farmacéutico débilmente básico de las composiciones en la presente invención puede referirse a un compuesto con un pKa de menos de 14. En otra realización, el principio activo farmacéutico débilmente básico tiene una solubilidad de no más de aproximadamente 100 μg/ml a pH 6,8. En otra realización, el principio activo farmacéutico débilmente básico incluye al menos un átomo de nitrógeno básico. En otra realización, el principio activo farmacéutico débilmente básico tiene un pKa de menos de 14 y una solubilidad de no más de aproximadamente 100 μg/ml a pH 6,8. En otra realización, el principio activo farmacéutico débilmente básico tiene un pKa de menos de 14 e incluye al menos un átomo de nitrógeno
básico. En otra realización, el principio activo farmacéutico débilmente básico tiene un pKa de menos de 14, una solubilidad de no más de 100 μg/ml a pH 6,8 e incluye al menos un átomo de nitrógeno básico.
Como se utilizan en el presente documento, los términos "polímero potenciador de la solubilidad" o "polímero inhibidor de la cristalización" se refieren a un polímero hidrosoluble capaz de formar a concentraciones adecuadas una dispersión sólida, como se define en el presente documento, de un fármaco débilmente básico en el polímero potenciador de la solubilidad, por ejemplo disolviendo en primer lugar el fármaco y el polímero en el mismo sistema disolvente, y eliminando después el disolvente bajo condiciones apropiadas. El fármaco débilmente básico se mantiene sustancialmente como dispersión molecular o en forma amorfa durante el almacenamiento, el transporte y la distribución comercial de la composición que contiene la dispersión sólida del polímero potenciador de la solubilidad y el fármaco débilmente básico.
Como se utiliza en el presente documento, el término "liberación inmediata" (IR) se refiere a la liberación de más de aproximadamente el 75 %, en otras realizaciones más de aproximadamente el 85 % del principio activo farmacéutico en una hora después de la administración de la composición. La cantidad de liberación se puede medir in vivo, o in vitro (mediante métodos USP convencionales como se describen en el presente documento).
El término "perlas IR" se refiere a partículas que comprenden el principio activo farmacéutico que tiene propiedades de liberación inmediatas. Las perlas IR pueden incluir cualquier clase de partículas que comprenden el principio activo farmacéutico, es decir, partículas de una dispersión sólida del principio activo farmacéutico en un polímero potenciador de la solubilidad, o un núcleo inerte revestido con una dispersión sólida del principio activo farmacéutico en un polímero potenciador de la solubilidad. Las perlas IR también incluyen partículas que comprenden la dispersión sólida, y además revestidas con una capa sellante o protectora, y que tiene propiedades de liberación inmediata como se describen en el presente documento.
Como se utiliza en el presente documento, el término "microgránulos de dispersión rápida" se refiere a partículas aglomeradas que comprenden partículas primarias de un alcohol de azúcar (por ejemplo, D-manitol) y/o un sacárido (por ejemplo, lactosa) en combinación con un disgregante.
Los términos "revestimiento de membrana de tiempo de retardo", "revestimiento de polímero de tiempo de retardo", "revestimiento de membrana de liberación pulsátil temporizada (TPR)", "revestimiento de polímero TPR", o revestimiento TPR, que se utilizan indistintamente en la presente solicitud, se refieren a un revestimiento que comprende un polímero insoluble en agua en combinación con un polímero entérico.
El término "perlas de liberación pulsátil temporizada (TPR)" o simplemente "perlas TPR" se refiere a una partícula que comprende un principio activo farmacéutico revestido con un revestimiento TPR. En algunas realizaciones, perlas TPR se refieren a perlas IR revestidas con un revestimiento TPR, y la liberación del principio activo farmacéutico débilmente básico a partir de perlas TPR preparadas según ciertas realizaciones de la presente invención se caracteriza por un perfil de liberación sostenida tras un tiempo de retardo corto.
El término "tiempo de retardo" se refiere a un periodo de tiempo en el que se libera menos de aproximadamente el 10 %, más particularmente menos de aproximadamente el 5 %, de modo más particular sustancialmente el 0 %, del principio activo farmacéutico, y puede obtenerse un tiempo de retardo de hasta aproximadamente 4 horas mediante los revestimientos TPR de la presente invención que comprenden una combinación de polímeros insolubles en agua y entéricos (por ejemplo polímeros Eudragit RL y L).
Como se usa en el presente documento, "ácido orgánico modulador de la solubilidad" o "ácido orgánico" se refieren a un ácido orgánico hidrosoluble, farmacéuticamente aceptable, que es capaz de aumentar la tasa y/o la medida de disolución del principio activo farmacéutico en una disolución acuosa del ácido orgánico.
El término "tasa de liberación" se refiere a la cantidad de fármaco liberado in vitro o in vivo a partir de una composición por unidad de tiempo. Las unidades de cantidad se expresan frecuentemente como, por ejemplo, % de la dosis total.
Los términos "perfil plasmático", "concentración plasmática", "Cm ax ", o "Cmin " están pensados para referirse a la concentración de fármaco en el plasma de un sujeto, generalmente expresada como masa por unidad de volumen, típicamente nanogramos por mililitro (ng/ml).
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de principio activo farmacéutico necesaria para proporcionar el resultado farmacológico deseado. En la práctica, la cantidad terapéuticamente efectiva variará en gran medida dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad del sujeto y el efecto terapéutico deseado.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una dispersión sólida de al menos un principio activo farmacéutico y al menos un polímero potenciador de la solubilidad y un revestimiento TPR.
Las realizaciones específicas de la invención se describirán con más detalle con referencia a la Figura 1 adjunta. La Figura 1 representa una perla TPR 10. El núcleo de partícula inerte 18, la capa amorfa 16 que comprende el fármaco
débilmente básico, un polímero inhibidor de cristalización (también denominado polímero potenciador de la solubilidad) y un ácido orgánico potenciador de la solubilidad, la capa de revestimiento de sellado protectora 14, y el revestimiento de tiempo de retardo (también denominado TPR o de liberación pulsátil) 12 constituyen la perla TPR 10.
Los principios activos farmacéuticos adecuados para las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen fármacos débilmente básicos. En una realización, el principio activo farmacéutico tiene un valor de pKa de menos de 14. En realizaciones de la invención, el principio activo farmacéutico tiene una solubilidad de no más de aproximadamente 100 μg/ml a pH 6,8. En otra realización, el principio activo farmacéutico tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 3 horas o más. En otra realización, el principio activo farmacéutico tiene una solubilidad de no más de aproximadamente 50 μg/ml a pH 6,8. En otra realización, el principio activo del grupo farmacéutico tiene una relación de dosis diaria óptima (en mg) respecto a solubilidad a pH 6,8 (en mg/ml) de al menos 100. En otra realización, el principio activo farmacéutico tiene un valor de pKa de menos de 14 y una solubilidad de no más de 100 μg/ml a pH 6,8 y una vida media de eliminación de aproximadamente 3 horas o más. En otra realización, el principio activo farmacéutico tiene una solubilidad de no más de aproximadamente 100 μg/ml a pH 6,8 y una relación de dosis diaria óptima (en mg) respecto a solubilidad a pH 6,8 (en mg/ml) de al menos 100. En otra realización, el principio activo farmacéutico tiene una solubilidad de no más de aproximadamente 50 μg/ml a pH 6,8 y una relación de dosis diaria óptima (en mg) respecto a solubilidad a pH 6,8 (en mg/ml) de al menos 100.
Ejemplos no limitantes de clases de principios activos farmacéuticos adecuados incluyen, entre otros, analgésicos, antihipertensivos, agentes ansiolíticos, agentes anticoagulantes, agentes anticonvulsivos, agentes antidiabéticos, agentes hipoglucemiantes, descongestionantes, antihistamínicos, agentes antiinflamatorios, antitusivos, antineoplásticos, betabloqueantes, agentes antirreumáticos, antiinflamatorios, agentes antipsicóticos, potenciadores cognitivos, agentes antiateroscleróticos, agentes antiobesidad, agentes contra la impotencia, agentes antiinfecciosos, agentes antiinfecciosos, agentes hipnóticos, agentes antiparkinsonismo, agentes contra la enfermedad de Alzheimer, agentes antidepresivos y agentes antivirales, inhibidores de glucógeno fosforilasa, inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterol, estimulantes del CNS (sistema nervioso central), agonistas de los receptores de dopamina, antieméticos, agentes gastrointestinales, agentes psicoterapéuticos, agonistas opiáceos, antagonistas opiáceos, fármacos antiepilépticos, antagonistas de histamina H2 , agentes antiasmáticos, relajantes del músculo liso y relajantes del músculo esquelético.
Ejemplos específicos de analgésicos incluyen acetominofeno, rofecoxib, celecoxib, morfina, codeína, oxicodona, hidrocodona, diamorfina, petidina, tramadol, buprenorfeno; los antihipertensivos incluyen prazosina, nifedipina, lercanidipina, besilato de amlodipina, trimazosina y doxazosina; los ejemplos específicos de ansiolíticos incluyen hidrocloruro de hidroxizina, lorazepam, clorhidrato de buspirona, pazepam, clordiazepóxido, meprobamato, oxazepam, hidrocloruro de trifluoperazina, clorazepato dipotásico, diazepam; los ejemplos específicos de agentes anticoagulantes incluyen abciximab, eptifibatida, tirofibán, lamifibán, clopidogrel, ticlopidina, dicumarol, heparina y warfarina; los ejemplos específicos de anticonvulsivos incluyen fenobarbital, metilfenobarbital, clobazam, clonazepam, clorezepato, diazepam, midazolam, lorazepam, felbamato, carbamezepina, oxcarbezepina, vigabatrina, progabida, tiagabina, topiramato, gabapentina, pregabaln, etotαna, fenitoína, mefenitoína, fosfenitoína, parametadiona, trimetadiona, etadiona, beclamida, primidona, brivaracetam, levetiracetam, seletracetam, etosuximida, fensuximida, mesuximida, acetazolamida, sulthiame, metazolamida, zonisamida, lamotrigina, feneturida, fenacemida, valpromida y valnoctamida; los ejemplos específicos de agentes antidiabéticos incluyen repaglinida, nateglinida, metformina, fenformina, rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona, miglitol, acarbosa, exanatida, vildagliptina y sitagliptina; los ejemplos específicos de agentes hipoglucemiantes en sangre incluyen tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, gliburida, glimepirida, gliclazida, glipizida y clorpropamida; los ejemplos específicos de descongestionantes incluyen pseudoefedrina, fenilefrina y oximetazolina; ejemplos específicos de antihistamínicos incluyen mepiramina, antazolina, difenhidramina, carbinoxamina, doxilamina, clemastina, dimenhidrinato, feniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, bromfeniramina, tripolidina, ciclizina, clorociclizina, hidroxizina, meclizina, prometazina, trimeprazina, ciproheptadina, azatadina y ketotifeno; ejemplos específicos de antitusivos incluyen dextrometorfano, noscapina, etil morfina y codeína; ejemplos específicos de antineoplásicos incluyen clorambucilo, lomustina, tubulazol y equinomicina; ejemplos específicos de agentes antiinflamatorios incluyen betametasona, prednisolona, aspirina, piroxicam, valdecoxib, carprofeno, celecoxib, flurbiprofeno y (+)-N-{4-[3-(4-fluorofenoxi)fenoxi]-2-ciclopenten-1-il}-N-hidroxiurea; ejemplos específicos de betabloqueantes incluyen timolol y nadolol; ejemplos específicos de antitusivos incluyen dextrometorfano, noscapina, etil morfina, teobromina y codeína; ejemplos específicos de antineoplásicos incluyen actinomicina, dactinomicina, doxorrubicina, daunorrubicina, epirurrubicina, bleomicina, plicamicina y mitomicina; ejemplos específicos de betabloqueantes incluyen alprenolol, carteolol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol, timolol, acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, esmolol, metoprolol, nebivolol, carvedilol, celiprolol, labetalol y butaxemina; ejemplos específicos de agentes antirreumáticos incluyen adalimumab, azatioprina, cloroquina, hidroxicloroquina, ciclosporina, D-penicilamina, etanercept, aurotiomalato sódico, auranofina, infliximab, leflunomida, metotrexato, minociclina, sulfasalazina; ejemplos específicos de antiinflamatorios incluyen fármacos antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos, como hidrocortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, beclometasona, aldosterona, acetaminofeno, amoxiprina, benorilato, diflunisal, faislamina, diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, bromfenaco, etodolaco, indometacina, nabumetona, sulindaco, tolmetina, carprofeno, ketorolaco, ácido mefenámico, fenilbutazona, azapropazona antiinflamatoria, matamizol, oxifenbutazona, sulfinprazona, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, celecoxib, etoricoxib, lumiricoxib, parecoxib, rofecoxib, valdecoxib y numesulida; ejemplos específicos de
agentes antipsicóticos incluyen iloperidona, ziprasidona, olanzepina, clorhidrato de tiotixeno, fluspirileno, risperidona y penfluridol; un ejemplo específico de potenciador cognitivo incluye ampakina; ejemplos específicos de agentes antiateroscleróticos, cardiovasculares y/o reductores del colesterol incluyen atorvastatina cálcica, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina; ejemplos específicos de agentes antiobesidad incluyen dexadrina, dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, orlistat, acarbosa y rimonabant; ejemplos específicos de agentes contra la impotencia incluyen sildenafilo y citrato de sildenafilo; ejemplos específicos de agentes antiinfecciosos como antibacterianos, antivirales, antiprotozoarios, antihelmínticos y antifúngicos, incluyen carbenicilina indanilsódica, clorhidrato de bacampicilina, troleandomicina, doxiciclina hiclato, ampicilina, penicilina G, azitromicina, oxitetraciclina, minociclina, eritromicina, claritromicina, espiramicina, aciclovir, nelfinavir, virazole, cloruro de benzalconio, clorhexidina, econazol, terconazol, fluconazol, voriconazol, griseofulvina, metronidazol, tiabendazol, oxfendazol, morantel, cotrimoxazol; ejemplos específicos de agentes hipnóticos incluyen alfaxalona y etomidato; ejemplos específicos de agentes antiparkinsonismo incluyen levodopa, bromocriptina, pramipexol, ropinirol, pergolida y selegilina; anticolinérgicos como trihexifenidilo, mesilato de benztropina, prociclidina, biperiden, andetopropazina; antihistamínicos como difenhidramina y dorfenadrina; y amantadina; ejemplos específicos de agentes contra la enfermedad de Alzheimer incluyen donepezilo rivastigmina, galantamina, tacrina; ejemplos específicos de antibióticos incluyen minociclina, rifampicina, eritromicina, nafcilina, cefazolina, imipenem, aztreonam, gentamicina, sulfametoxazol, vancomicina, ciprofloxacina, trimetoprima, metronidazol, clindamicina, telcoplanina, mupirocina, azitromicina, claritromicina, ofloxacina, lomefloxacina, norfloxacina, ácido nalidíxico, esparfloxacina, pefloxacina, amifloxacina, enoxacina, fleroxacina, ternafloxacina, tosufloxacina, clinafloxacina, sulbactam, ácido clavulánico, anfotericina B, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, nistatina; ejemplos específicos de antidepresivos incluyen isocarboxazida; fenelzina; tranilcipromina; ejemplos específicos de agentes antivirales incluyen azidovudina (AZT), didanosina (dideoxinosina, ddI), d4T, zalcitabina (dideoxicitosina, ddC), nevirapina, lamivudina (epivir, 3TC), saquinavir (Invirase), ritonavir (Norvir), indinavir (Crixivan), delavirdina (Rescriptor); ejemplos específicos de inhibidores de la glucógeno fosforilasa incluyen [R-(R*S*)]-5-cloro-N-[2-hidroxi-3-{metoximetilamino}-3-oxo-1-(fenilmetil)propil-1H-indol-2-carboxiamida y ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico [(1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1 -il-)-3-oxipropil]amida; ejemplos específicos de inhibidores de la proteína de transferencia del éster de colesterol incluyen el éster etílico del ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carboxílico, [2r,4s] 4-[acetil-(3 ,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carboxílico, [2R, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carboxílico; ejemplos específicos de estimulantes del CNS incluyen cafeína y metilfenidato; ejemplos específicos de agonistas de los receptores de dopamina incluyen cabergolina y pramipexol; ejemplos específicos de antieméticos incluyen dolasetrón, granisetrón, ondansetrón, tropisetrón, palonosetrón, domperidona, droperidol, dimenhidrinato, haloperidol, clorpromezina, prometazina, proclorperizina, metoclopramida y alizaprida; ejemplos específicos de agentes gastrointestinales incluyen loperamida y cisaprida; ejemplos específicos de agentes psicoterapéuticos incluyen clorpromazina, tioridazina, proclorperizina, haloperidol, alprazolam, amitriptilina, bupropión, buspirona, clordiazepóxido, citalopram, clozapina, diazepam, fluoxetina, flufenazina, fluvoxamina, hidroxizina, lorezapam, loxapina, mirtazepina, molindona, nefazodona, nortriptilina, olanzepina, paroxetina, fenelzina, quetiapina, risperidona, sertrafina, tiotixeno, tranilcipromina, trazodona, venlafaxina y ziprasidona; ejemplos específicos de agonistas opiáceos incluyen hidromorfona, fentanilo, metadona, morfina, oxicodona y oximorfona; ejemplos específicos de antagonistas opiáceos incluyen naltrexona; ejemplos específicos de fármacos antiepilépticos incluyen valproato sódico, nitrazepam, fenitoína; ejemplos específicos de antagonistas de histamina H2 incluyen famotidina, nizatidina, cimetidina, ranitidina; ejemplos específicos de agentes antiasmáticos incluyen albuterol, montelukast sódico; ejemplos específicos de relajantes del músculo liso incluyen nicorandil, iloperidona y clonazepam; y ejemplos específicos de relajantes del músculo esquelético incluyen diazepam, lorazepam, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, dantroleno, metaxalona, orfenadrina, pancuronio, tizanidina, diciclomina, clonidina y gabapentina. Debe entenderse que cada fármaco nombrado incluye la forma neutra del fármaco, así como sales, solvatos, ésteres y profármacos aceptables farmacéuticamente del mismo.
Como se ha discutido anteriormente, la solubilidad de algunos fármacos es dependiente del pH y puede mejorarse mediante la adición de un ácido orgánico. Sin embargo, la solubilidad apenas se ve ligeramente afectada por la adición de ácidos orgánicos, como se muestra a continuación en las Tablas 1 y 2 y en la Figura 2.
La Tabla 1 enumera la mejora de solubilidad de fármacos débilmente básicos en tampones ácidos orgánicos (véase también la Figura 2). Se pueden identificar tres grupos distintos. El grupo A de fármacos, como se representa por hidrocloruro de ondansetrón, muestran un aumento drástico de la solubilidad del principio activo débilmente básico en un tampón con trazas de ácido fumárico. Por ejemplo, la solubilidad de ondansetrón de aproximadamente 26 mg/ml en el tampón que contiene solo 0,05 mg/ml de ácido fumárico, permanece inalterada tras el aumento de la concentración de ácido fumárico en el tampón hasta 5 mg/ml. En el grupo B, representado por dipiridamol, carvedilol e iloperidona, la solubilidad del fármaco débilmente básico aumenta con concentración creciente de ácido. En el grupo C, representado por clonazepam, el ácido orgánico tiene un impacto muy limitado, el aumento de solubilidad suele ser menor a 3 veces. Por ejemplo, las solubilidades de clonazepam son aproximadamente 11,6 y 6,9 μg/ml en tampones a pH 2,3 y 6,8 que contienen una concentración más elevada y más reducida de ácido fumárico respectivamente.
Tabla 1: solubilidades de fármacos débilmente básicos en ácidos orgánicos
Tabla 2: solubilidad de nifedipina en tampones
En una realización de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, el principio activo farmacéutico es nifedipina. En otra realización, el principio activo farmacéutico es lercanidipina. Sin embargo, se debe entender que el alcance de la presente invención no está limitado a ningún principio activo farmacéutico particular.
Los polímeros adecuados para mejorar la solubilidad, útiles en las composiciones farmacéuticas de la presente invención son polivinilpirrolidona (PVP o povidona), copolímeros de acetato de vinilo/vinilpirrolidona (por ejemplo Kollidon VA 64), metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa), óxido de polietileno, polietilenglicol y ciclodextrinas. En una composición comparativa, acetato succinato de hidroxipropilcelulosa (HMPCAS) puede ser in polímero potenciador de la solubilidad.
El tipo y la cantidad de polímero potenciador de la solubilidad se seleccionan de modo que la combinación de principio activo farmacéutico y polímero potenciador de la solubilidad forme una dispersión sólida como se define en el presente documento. Algunos de los polímeros potenciadores de la solubilidad útiles para la preparación de disoluciones/dispersiones sólidas se utilizan convencionalmente como aglutinantes. Sin embargo, para proporcionar una dispersión sólida del principio activo farmacéutico, la relación de polímero potenciador de la solubilidad respecto al principio activo farmacéutico es, en general, significativamente más elevada que la relación de aglutinante polimérico respecto a principio activo farmacéutico en formulaciones farmacéuticas convencionales. (En formulaciones
farmacéuticas convencionales, la relación de aglutinante polimérico respecto a principio activo farmacéutico es normalmente menor que 1/9, por ejemplo aproximadamente 1/50 a aproximadamente 1/20). En una realización, la relación de polímero potenciador de la solubilidad respecto a principio activo farmacéutico en la dispersión sólida oscila de 9/1 a 1/6 (en peso). En otra realización, la relación de polímero potenciador de la solubilidad respecto a principio activo farmacéutico en la dispersión sólida oscila de 3/1 a aproximadamente 1/3 (en peso). En otra realización más, la relación de polímero potenciador de la solubilidad respecto a principio activo farmacéutico en la dispersión sólida oscila de aproximadamente 2/1 a aproximadamente 1/2 (en peso), o aproximadamente 1/1.
La dispersión sólida puede presentarse en forma de partículas (por ejemplo gránulos, comprimidos, perlas y similares) o alternativamente, en realizaciones de la invención, está estratificada sobre un núcleo inerte. Por ejemplo, el principio activo farmacéutico y el polímero potenciador de la solubilidad se puede disolver en un disolvente farmacéuticamente aceptable (o mezcla de disolventes) y revestirse sobre el núcleo inerte. Al eliminar el disolvente, la dispersión sólida está formada como un revestimiento sobre el núcleo inerte. Como núcleo inerte puede utilizarse cualquier material inerte farmacéuticamente aceptable, por ejemplo esferas o perlas de azúcar (por ejemplo Celphere®), esferas de celulosa, esferas de dióxido de silicio o similares, con una distribución adecuada del tamaño de partículas (por ejemplo esferas de azúcar de aproximadamente malla 20-25 a malla 35-40 para hacer perlas revestidas para la incorporación en una formulación en cápsula y esferas de azúcar o esferas de celulosa con una distribución estrecha de tamaños de partículas en el rango de aproximadamente malla 50-100 para hacer perlas revestidas para incorporación en una formulación ODT. El grosor de la capa de dispersión sólida y las cantidades relativas de principio activo farmacéutico y polímero potenciador de la solubilidad se pueden ajustar para proporcionar una cantidad terapéuticamente efectiva de principio activo farmacéutico. Por ejemplo, los núcleos inertes estratificados con una dispersión sólida de principio activo farmacéutico pueden contener 2 % a aproximadamente 50 % en peso de principio activo farmacéutico (en relación con el peso total del núcleo inerte revestido con fármaco).
La dispersión sólida de composiciones farmacéuticas de la presente invención se reviste con un revestimiento TPR que comprende un polímero insoluble en agua y un polímero entérico, por ejemplo los revestimientos TPR descritos en el documento U.S. 6,627,223. El revestimiento TPR modula la liberación de principio activo farmacéutico para proporcionar un nivel terapéuticamente efectivo de principio activo farmacéutico en el plasma de un paciente, por ejemplo para un periodo de 12-24 horas. En algunas realizaciones, el revestimiento TPR puede retrasar la liberación del principio activo farmacéutico durante un breve tiempo de retardo (por ejemplo hasta aproximadamente cuatro horas). Además, el revestimiento TPR puede proporcionar un nivel terapéutico sostenido de fármaco durante un periodo prolongado, por ejemplo hasta aproximadamente 12, hasta aproximadamente 18 o hasta aproximadamente 24 horas.
Los polímeros insolubles en agua de la invención son derivados de celulosa (por ejemplo etilcelulosa), acetato de polivinilo (Kollicoat SR30D de BASF), copolímeros neutros basados en acrilato de etilo y metacrilato de metilo, copolímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con grupos amonio cuaternarios, como Eudragit NE, RS o RS30D, RL o RL30D y similares.
Los polímeros entéricos son insolubles a los bajos niveles de pH hallados en el estómago, pero relativamente solubles a los elevados niveles de pH hallados en el tracto intestinal. Los polímeros entéricos adecuados de la invención son ésteres de celulosa sustituidos con ácido (por ejemplo acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa), acetato ftalato de polivinilo, copolímeros de ácido metacrílicometacrilato de metilo sensibles a pH y goma laca. Los polímeros entéricos disponibles comercialmente se venden bajo el nombre comercial name "Eudragit" (por ejemplo Eudragit L100, S100, L30D) fabricado por Rhom Pharma, Cellacefate (acetato ftalato de celulosa) de Eastman Chemical Co., Aquateric (dispersión acuosa de acetato ftalato de celulosa) de FMC Corp. y Aqoat (dispersión acuosa de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa) de Shin Etsu K.K.
La relación de polímero insoluble en agua respecto al polímero entérico en el revestimiento TPR puede variar de aproximadamente 1/9 a aproximadamente 9/1 (en peso). En una realización, la relación de polímero insoluble en agua respecto al polímero entérico puede variar de aproximadamente 1/4 a aproximadamente 4/1, o aproximadamente 1/3 a aproximadamente 3/1 (en peso). El peso total del revestimiento entérico puede oscilar de aproximadamente 5-50 % del peso total de la perla TPR. En una realización, el peso total del revestimiento TPR sobre la perla TPR oscila de aproximadamente 10 % a aproximadamente 25 % en peso, basado en el peso total de la perla TPR.
Los polímeros entéricos e insolubles en agua usados para formar el revestimiento TPR pueden plastificarse. Los ejemplos representativos de plastificantes adecuados que pueden utilizarse para plastificar la capa de revestimiento TPR incluyen triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetil tri-n-butilo, ftalato de dietilo, aceite de ricino, sebacato de dibutilo, monoglicéridos acetilados y similares o mezclas de los mismos. Cuando está presente, el plastificante puede comprender aproximadamente 3 a 30 % del peso total del revestimiento TPR. En una realización, el plastificante comprende aproximadamente 10 a 25 % del peso total del revestimiento TPR. El tipo y la cantidad de plastificante dependen de la naturaleza de los polímeros insolubles en agua y entéricos de la capa TPR y de la naturaleza del sistema de revestimiento (por ejemplo acuoso o basado en disolvente, basado en disolución o dispersión, y el contenido en sólidos total del sistema de revestimiento).
Además de la dispersión sólida (que comprende al menos un principio activo farmacéutico y al menos un polímero potenciador de la solubilidad) y el revestimiento TPR, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender también principios o excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales. Los ejemplos de excipientes adecuados para uso en las composiciones o formas de dosificación de la presente invención incluyen cargas, diluyentes, deslizantes, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, etc. Otros excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen agentes acidificantes, agentes alcalinizantes, conservantes, antioxidantes, agentes tampón, agentes quelatizantes, agentes colorantes, agentes complejantes, agentes emulsionantes y/o solubilizantes, sabores y perfumes, humectantes, agentes edulcorantes, agentes humidificantes, etc.
Los ejemplos de cargas, diluyentes y/o aglutinantes adecuados incluyen lactosa (por ejemplo lactosa desecada por pulverización, a-lactosa, p-lactosa, Tabletose®, diversos grados de Pharmatose®, Microtose® o Fast-Floc®), celulosa microcristalina (diversos grados de Avicel®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® o Solka-Floc®), hidroxipropilcelulosa, L-hidroxipropilcelulosa (poco sustituida), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (por ejemplo Methocel E, F y K, Metolose SH de Shin-Etsu, Ltd, como por ejemplo los grados 4,000 cps de Methocel E y Metolose 60 SH, los grados 4,000 cps de Methocel F y Metolose 65 SH, los grados 4,000, 15,000 y 100,000 cps de Methocel K; y los grados 4,000, 15,000, 39,000 y 100,000 de Metolose 90 SH), polímeros de metilcelulosa (como por ejemplo Methocel A, Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4M), hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilhidroxietilcelulosa y otros derivados de celulosa, sacarosa, agarosa, sorbitol, manitol, dextrinas, maltodextrinas, almidones o almidones modificados (incluyendo almidón de patata, almidón de maíz y almidón de arroz), fosfato cálcico (por ejemplo fosfato cálcico básico, hidrogenofosfato cálcico, hidrato de fosfato dicálcico), sulfato cálcico, carbonato cálcico, alginato sódico, colágeno, etc.
Los ejemplos específicos de diluyentes incluyen, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico dibásico, fosfato cálcico tribásico, sulfato cálcico, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextranos, dextrina, dextrosa, fructosa, caolín, lactosa, manitol, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, sacarosa, azúcar, etc.
Los ejemplos específicos de disgregantes incluyen, por ejemplo, ácido algínico o alginatos, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa poco sustituida y otros derivados de celulosa, croscarmelosa cálcica, crospovidona, poliacrilina potásica, glicolato sódico de almidón, almidón, almidón pregelatinizado, almidón de carboxilmetilo (por ejemplo Primogel® y Explotab®) etc. Los ejemplos específicos de aglutinantes incluyen, por ejemplo, acacia, ácido algínico, agar, carragenina cálcica, carboximetilcelulosa sódica, celulosa microcristalina, dextrina, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, goma guar, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, pectina, PEG, óxidos de polietileno, povidona, almidón pregelatinizado, etc.
Los ejemplos específicos de deslizantes y lubricantes incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio u otros estearatos metálicos, talco, ceras y glicéridos, aceite mineral ligero, PEG, behenato de glicerilo, sílice coloidal, aceites vegetales hidrogenados, almidón de maíz, estearilfumarato sódico, polietilenglicoles, sulfatos de alquilo, benzoato sódico, acetato sódico, etc.
Otros excipientes incluyen, por ejemplo, agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes de enmascaramiento del sabor, agentes de ajuste de pH, agentes tampón, conservantes, agentes estabilizadores, antioxidantes, agentes humidificantes, agentes de ajuste de la humedad, agentes tensioactivos, agentes de suspensión, agentes potenciadores de la absorción, agentes para liberación modificada, etc.
Los antioxidantes utilizados para mejorar la estabilidad química a largo plazo de la disolución/dispersión sólida amorfa incluyen, por ejemplo, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, metabisulfito potásico, galato de propilo, formaldehído sulfoxilato sódico, metabisulfito sódico, tiosulfato sódico, dióxido de azufre, tocoferol, acetato de tocoferol, hemisuccinato de tocoferol, TPGS u otros derivados de tocoferol, etc.
Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender adicionalmente un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable. El ácido orgánico farmacéuticamente aceptable puede mejorar o modular adicionalmente el perfil de liberación del principio activo farmacéutico (por ejemplo tasa y medida de liberación). Los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables útiles en las composiciones de la presente invención incluyen, entre otros, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido aspártico, ácido tartárico y ácido succínico. En algunas realizaciones, la dispersión sólida de principio activo farmacéutico y polímero potenciador de la solubilidad incluye al menos un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable en una cantidad que oscila de aproximadamente 10-90 % del peso de la dispersión sólida. En otras realizaciones, la cantidad de ácido orgánico oscila de 25-75 % en peso de una dispersión sólida.
Las composiciones de la presente invención pueden incluir también una o más capas de revestimiento adicionales (por ejemplo capas protectoras o sellantes, capas compresibles, capas entéricas, capas que enmascaran el sabor, etc.). Por ejemplo, la(s) capa(s) de revestimiento adicional(es) pueden incluir uno o más revestimiento(s) protectores o sellantes que comprenden, por ejemplo, Opadry Clear o Pharmacoat 603 (composiciones de revestimiento de hidroxipropilmetilcelulosa) o hidroxipropilcelulosa o etilcelulosa. El revestimiento protector o sellante se puede aplicar entre la dispersión sólida y el revestimiento TPR, sobre el revestimiento TPR, o múltiples revestimientos protectores o
sellantes, por ejemplo entre la dispersión sólida en el revestimiento TPR, así como sobre el revestimiento TPR. La(s) capa(s) de revestimiento adicional(es) pueden incluir también un revestimiento compresible, por ejemplo una capa de etilcelulosa o hidroxipropilcelulosa altamente plastificada depositada sobre perlas IR, perlas IR de sabor enmascarado o perlas TPR que comprenden dispersiones sólidas.
Otras realizaciones de la composición farmacéutica de la presente invención pueden incluir una o más capas entéricas que comprenden uno o más polímeros entéricos como se describe en el presente documento. Las capas entéricas opcionales pueden depositarse entre la dispersión sólida y el revestimiento TPR y/o depositarse sobre el revestimiento TPR.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir cualquier combinación de capas protectoras o sellantes, revestimientos compresibles y capas entéricas que proporcionen las propiedades de manipulación y liberación de fármaco deseadas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse en diversas formas de dosificación oral, por ejemplo cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina o HPMC), comprimidos o comprimidos de disgregación oral (ODT). Los comprimidos difieren de las formas de dosificación ODT en que los comprimidos están pensados para ser tragados intactos y se dispersan rápidamente al entrar en el estómago, mientras que los ODT se disgregan rápidamente en contacto con la saliva en la cavidad oral, formando una suspensión suave de partículas que se tragan fácilmente.
En algunas realizaciones, las formas de dosificación de la presente invención comprenden solo perlas TPR. En otras realizaciones, las formas de dosificación de la presente invención pueden comprender mezclas de perlas de liberación inmediata (IR) y perlas TPR (es decir, como se describe en el presente documento). Las perlas IR comprenden una dispersión sólida del principio activo farmacéutico en un polímero potenciador de la solubilidad y liberan el principio activo farmacéutico esencialmente de inmediato (por ejemplo > 75 % de liberación del fármaco en aproximadamente 60 minutos de administración). Las perlas IR pueden comprender partículas de una dispersión sólida del principio activo farmacéutico en un polímero potenciador de la solubilidad "estratificado" sobre un núcleo inerte, como se describe en el presente documento. Las perlas IR también pueden incluir opcionalmente una o más capas protectoras o seleccionadas. Las perlas IR pueden convertirse entonces en perlas TPR mediante adición de un revestimiento TPR.
Cuando las formas de dosificación de la presente invención comprenden mezclas de perlas IR y TPR, las perlas IR pueden estar sin revestir, opcionalmente revestidas con un revestimiento sellante o protector y/u opcionalmente revestidas con una capa de enmascaramiento del sabor. La capa de enmascaramiento del sabor puede incluir composiciones descritas en las solicitudes de número de serie U.S. 11/213,266, 11/248,596 y 11/256,653. Específicamente, las capas de enmascaramiento del sabor comprenden uno o más polímeros insolubles en agua farmacéuticamente aceptables combinados con uno o más agentes porógenos. Los ejemplos no limitantes de polímeros insolubles en agua farmacéuticamente aceptables para la capa de enmascaramiento del sabor incluyen, por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato de polivinilo y polímeros de metacrilato (por ejemplo Eudragit RL, RS y NE y 30D). Los ejemplos no limitantes de agentes porógenos adecuados incluyen cloruro sódico, carbonato cálcico, fosfato cálcico, sacárido cálcico, succinato cálcico, tartrato cálcico, acetato férrico, hidróxido férrico, fosfato férrico, carbonato de magnesio, citrato de magnesio, hidróxido de magnesio, fosfato de magnesio, polivinilpirrolidona, crospovidona, Eudragit E100, Eudragit EPO y mezclas de los mismos. La relación de polímero insoluble en agua respecto a porógeno en la capa de enmascaramiento del sabor oscila de aproximadamente 95/5 a aproximadamente 50/50, o en algunas realizaciones aproximadamente 85/15 a aproximadamente 65/35. La cantidad de capa de enmascaramiento del sabor respecto a la perla IR puede oscilar de aproximadamente 5 % a aproximadamente 50 % del peso total de la perla IR revestida, en algunas realizaciones aproximadamente 10 % a aproximadamente 50 % del peso total de la perla IR revestida.
Cuando las formas de dosificación de la presente invención comprenden mezclas de perlas IR y TPR, la relación de perlas IR respecto a perlas TPR oscila de aproximadamente 1/9 a aproximadamente 5/5, y en algunas realizaciones de aproximadamente 1/4 a aproximadamente 1/1 (en peso).
Cuando las composiciones farmacéuticas de la presente invención se formulan en una forma de dosificación ODT, las composiciones comprenden adicionalmente un disgregante. El disgregante puede presentarse en forma de microgránulos de dispersión rápida que comprenden al menos un disgregante en combinación con al menos un alcohol de azúcar y/o sacárido. Los ejemplos no limitantes de disgregantes adecuados incluyen crospovidona (polivinilpirrolidona reticulada), almidón, celulosa, glicolato sódico de almidón y carboximetilcelulosa sódica. Los ejemplos no limitantes de alcoholes de azúcar incluyen arabitol, eritritol, lactitol, maltitol, manitol, sorbitol y xilitol. Los ejemplos no limitantes de sacáridos adecuados incluyen lactosa, sacarosa y maltosa.
La relación de disgregante respecto al alcohol de azúcar y/o el sacárido en los microgránulos de dispersión rápida oscila de aproximadamente 1/99 a aproximadamente 10/90, y en algunas realizaciones es aproximadamente 5/95 (en peso).
La relación de perlas revestidas que contienen fármaco (es decir, microesferas revestidas que comprenden la disolución sólida) respecto a microgránulos de dispersión rápida en la forma de dosificacion ODT varía de aproximadamente 1/9 a 1/1, y en algunas realizaciones de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:2.
Dado que las formas de dosificación ODT se disgregan rápidamente en la cavidad oral de un paciente, las propiedades organolépticas del ODT son una consideración importante. Por ejemplo, el ODT debería formularse para proporcionar una buena "sensación bucal" y características de sabor. "Sensación bucal" describe cómo se siente un producto en la boca. Para obtener una "sensación bucal" que no sea arenosa, las perlas TPR, los microgránulos de dispersión rápida y opcionalmente perlas IR deben tener un tamaño medio de partícula de 400 μm o menos, en algunas realizaciones 300 μm o menos, y aún en otras realizaciones 200 μm o menos. En una realización, las partículas primarias que comprenden los microgránulos de dispersión rápida (es decir, partículas de un disgregante y alcohol de azúcar y/o sacárido que se aglomeran para formar los microgránulos de dispersión rápida) tienen un tamaño medio de partícula de 30 μm o menos, en otras realizaciones 25 μm o menos, y aún en otras realizaciones 20 μm o menos.
En una realización, una forma de dosificación ODT que comprende la composición de la presente invención comprende perlas TPR y microgránulos de dispersión rápida como se describe en el presente documento. La forma de dosificación ODT puede comprender además excipientes adicionales, por ejemplo adyuvantes de compresión (por ejemplo celulosa microcristalina) y/o disgregantes adicionales (que pueden ser iguales o diferentes de los disgregantes de los microgránulos de dispersión rápida). La forma de dosificación ODT puede incluir también un lubricante (por ejemplo estearato de magnesio) o puede no incluir lubricantes si se comprime en un sistema lubricado externamente. En una realización, una forma de dosificación ODT de la presente invención se disgrega en contacto con la saliva en la cavidad oral en aproximadamente 60 segundos, formando una suspensión fácil de tragar con buena "sensación bucal". En otra realización, una forma de dosificación ODT de la presente invención se disgrega en contacto con la saliva en la cavidad oral en aproximadamente 30 segundos, formando una suspensión fácil de tragar con buena "sensación bucal".
En una realización, las perlas TPR de la forma de dosificación (por ejemplo comprimido, ODT o cápsula) pueden comprender un núcleo inerte revestido con la dispersión sólida de fármaco y el polímero potenciador de la solubilidad, revestido entonces con una capa TPR, y opcionalmente revestido con una o más capas sellantes o capas entéricas.
Cuando están presentes, las perlas IR de la forma de dosificación (por ejemplo comprimido, ODT o cápsula) pueden comprender un núcleo inerte revestido con la dispersión sólida de fármaco y el polímero potenciador de la solubilidad, y opcionalmente revestido con una capa sellante y/o una capa de enmascaramiento del sabor como se describe en el presente documento. Perlas tan elevadas también pueden servir como un "intermedio" para preparar perlas TPR -cuando se revisten con una capa TPR, perlas IR se convierten en perlas TPR.
Alternativamente, las perlas IR pueden prepararse formando partículas de dispersión sólida (por ejemplo mediante secado por pulverización, molturación "a granel" o formas de partículas mayores de la dispersión sólida, o granulando uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo una carga, un aglutinante, disgregante, etc.) con la dispersión sólida, que se pueden extruir y esferonizar opcionalmente a continuación. Tales partículas/perlas/comprimidos IR pueden convertirse entonces en perlas TPR al ser revestidas con una capa TPR.
Las formas de dosificación de la presente invención pueden incluir uno o más tipos diferentes de perlas TPR (por ejemplo perlas TPR con diferentes capas TPR, o con diferentes combinaciones de capas sellantes y/o entéricas). Por ejemplo, las perlas TPR con diferentes capas TPR pueden mostrar diferentes características de tiempo de retardo y/o diferentes características de tasa de liberación, proporcionando de este modo la forma de dosificación con diferentes características generales de liberación de fármaco. Sus formas que incluyen diferentes tipos de perlas TPR también pueden incluir opcionalmente perlas IR para proporcionar algunas características de liberación inmediata. Por ejemplo, en una realización, una forma de dosificación de una vez al día comprende una mezcla de perlas IR (que comprenden un principio activo farmacéutico con una vida media de eliminación de aproximadamente 7 horas) que permite la liberación inmediata y una segunda población de perlas TPR con un tiempo de retardo hasta aproximadamente 4 horas, que proporciona un perfil de liberación retardada, sostenida, del fármaco durante aproximadamente 12-20 horas, y mantiene concentraciones plasmáticas terapéuticamente efectivas durante aproximadamente 18-24 horas.
La disolución o dispersión sólida de un principio activo farmacéutico en el polímero potenciador de la solubilidad se puede preparar disolviendo el principio activo farmacéutico y el polímero potenciador de la solubilidad en un disolvente farmacéuticamente aceptable o una mezcla de disolventes. La disolución de principio activo farmacéutico y polímero potenciador de la solubilidad se seca entonces bajo condiciones que promueven la formación de una disolución sólida del principio activo farmacéutico en el polímero potenciador de la solubilidad. Como se ha discutido anteriormente, la formación de una dispersión sólida dispersa molecularmente se favorece mediante niveles relativamente elevados de polímero potenciador de la solubilidad en relación con el principio activo farmacéutico. Además, las dispersiones sólidas se pueden formar también eliminando rápidamente el disolvente de la disolución de principio activo farmacéutico y polímero potenciador de la solubilidad, por ejemplo mediante secado por pulverización o mediante revestimiento de la disolución de principio activo farmacéutico y polímero potenciador de la solubilidad sobre un núcleo inerte (formando una perla estratificada con fármaco), por ejemplo utilizando métodos de revestimiento en lecho fluidizado. Alternativamente, las dispersiones sólidas también pueden prepararse disolviendo el principio activo
farmacéutico en una masa fundida de polímero potenciador de la solubilidad, por ejemplo mediante métodos de extrusión de polímeros, tales como composición en una extrusora de doble husillo. Si es necesario para obtener un tamaño de partícula adecuado (por ejemplo un tamaño de partícula de menos de 400 μm para formas de dosificación ODT), las partículas de la dispersión sólida se pueden molturar opcionalmente (para reducir el tamaño de partícula) o granular (por ejemplo rotogranulación o granulación seguida de extrusión-esferonización) en presencia de excipientes adecuados. La dispersión sólida también puede formarse en "minicomprimidos" de 1 -2 mm de diámetro, por ejemplo formados mediante compresión de partículas de la dispersión sólida, opcionalmente con excipientes tales como adyuvantes de compresión, lubricantes, etc., utilizando punzones redondos biselados de las dimensiones apropiadas.
En una realización, la dispersión sólida se prepara granulando el polímero potenciador de la solubilidad, el fármaco débilmente básico y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo aglutinantes, diluyentes, cargas) en un granulador de cizallamiento elevado o un granulador de lecho fluido, como el granulador Glatt GPCG, y se granula para formar aglomerados. La masa húmeda del granulador de cizallamiento elevado también se puede extruir y esferonizar para producir partículas esféricas (comprimidos).
Cuando la dispersión sólida se prepara mediante métodos de procesamiento con disolvente, como se ha discutido anteriormente, el disolvente farmacéuticamente aceptable puede ser un único disolvente o una mezcla de disolventes. Los ejemplos no limitantes de disolventes adecuados incluyen agua, cetonas tales como acetona alcoholes tales como etanol, y mezclas de los mismos (por ejemplo acetona acuosa, etanol al 95 %, etc.).
Una vez preparadas, las partículas de dispersión sólida (por ejemplo dispersión sólida de fármaco/polímero desecada por pulverización, perlas estratificadas con fármaco, dispersión sólida granulada, minicomprimidos, etc.) se pueden revestir opcionalmente con un revestimiento protector sellante (por ejemplo Pharmacoat™ 603 o Opadry® Clear).
Las partículas de dispersión sólida preparadas como se ha descrito anteriormente pueden denominarse perlas o partículas IR (liberación inmediata), ya que tales perlas o partículas liberarían sustancialmente de inmediato el principio activo farmacéutico si se administraran en esta forma. Las perlas o partículas IR preparadas como se ha descrito anteriormente se revisten entonces con una disolución de revestimiento TPR que comprende un polímero insoluble en agua y un polímero entérico disuelto en un disolvente farmacéuticamente aceptable. Para aplicar el revestimiento TPR puede utilizarse cualquier proceso de revestimiento adecuado, por ejemplo métodos de revestimiento en lecho fluidizado, etc.
En algunas realizaciones, es deseable aplicar una pluralidad de revestimientos a las perlas o partículas IR adicionalmente al revestimiento TPR. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las perlas IR se revisten primero con un revestimiento entérico (por ejemplo que comprende al menos un polímero entérico, descrito en el presente documento, disuelto en un disolvente farmacéuticamente aceptable), desecado para eliminar los disolventes de revestimiento, entonces revestido con el revestimiento TPR como se ha descrito anteriormente. En otras realizaciones, las perlas IR se revisten con un revestimiento polimérico entérico, un revestimiento TPR y entonces un segundo revestimiento polimérico entérico. En otras realizaciones adicionales, las perlas IR se revisten con un primer revestimiento TPR, un revestimiento polimérico entérico y entonces un segundo revestimiento TPR, donde el primer y el segundo revestimiento TPR son iguales o diferentes independientemente entre sí. Aún en otras realizaciones, las capas sellantes (como se describe en el presente documento) se revisten sobre las perlas IR antes de aplicar las capas de revestimiento TPR y/o polimérico entérico. Aún en otras realizaciones se puede aplicar una capa sellante después de aplicar las capas de revestimiento TPR y/o polimérico entérico.
En formas de dosificación farmacéuticas que contienen una mezcla de perlas TPR y perlas IR, las perlas IR se pueden revestir con una capa de enmascaramiento de sabor. Por ejemplo, cualquiera de las perlas IR descritas en el presente documento puede revestirse con una disolución que comprende un disolvente farmacéuticamente aceptable, un polímero insoluble en agua y opcionalmente un porógeno, utilizando cualquier técnica de revestimiento adecuada, como revestimiento en lecho fluidizado o coacervación.
A continuación pueden prepararse formas de dosificación farmacéuticas a partir de perlas TPR, por ejemplo comprimiendo perlas TPR en comprimidos, comprimiendo perlas TPR y un disgregante (por ejemplo microgránulos de dispersión rápida) en un ODT o rellenando una cápsula con las perlas TPR utilizando métodos convencionales. Estas formas de dosificación farmacéuticas pueden contener opcionalmente excipientes adicionales, así como perlas IR, como se describe en el presente documento. En una realización, la composición de la presente invención, y opcionalmente excipientes adicionales y/o perlas IR, se comprime en comprimidos utilizando una prensa de comprimidos lubricada externamente. En otra realización, la composición de la presente invención, microgránulos de disgregación rápida, opcionalmente excipientes adicionales y/o perlas IR, se comprime en un ODT.
Las formas de dosificación farmacéuticas que comprenden las composiciones de la presente invención liberan niveles terapéuticamente efectivos del principio activo farmacéutico durante un periodo de 12-18 horas, por ejemplo como se muestra en las Figuras 7-12. El perfil de liberación de fármaco para composiciones de formas de dosificación de la presente invención se puede evaluar in vitro utilizando el aparato 1 de la Farmacopea de los Estados Unidos (cestas @ 100 rpm), o el aparato 2 (palas @ 50 rpm), y una metodología de disolución en dos etapas (prueba en 700 ml de HCl 0,1 N (ácido hidroclórico) durante las 2 primeras horas y después en 900 ml a pH 6,8 obtenidos añadiendo 200
ml de un modificador del pH). La liberación de fármaco/ácido con el tiempo se determina mediante HPLC en muestras obtenidas a intervalos seleccionados.
En una realización, las composiciones de la presente invención proporcionan una concentración plasmática terapéuticamente efectiva del principio activo farmacéutico durante un periodo de al menos aproximadamente 12 horas cuando la disolución se prueba mediante la metodología de disolución de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) utilizando un medio de disolución de dos etapas (primeras 2 horas en HCl 0,1 N seguido de prueba en un tampón a pH 6,8).
Con el fin de evaluar el tipo de perfil de liberación in vitro necesario para obtener un perfil de concentración plasmática de una vez al día se realiza normalmente u ejercicio de modelado utilizando los parámetros farmacocinéticos del fármaco mediante el programa de software WinNonlin™ Standard Version 2.1 o equivalente (por ejemplo GastroPlus®) para ajustar un modelo de primer orden de 1 compartimento con un tiempo de retardo asumiendo cinética de eliminación de primer orden. Después se introducen los parámetros primarios en otro programa, Stella Version 6.01, utilizando un modelo establecido previamente con ligeras modificaciones. Se generan diferentes perfiles de liberación in vitro y, a partir de los perfiles de liberación de una vez al día objetivo, se generan por deconvolución los perfiles de liberación in vitro deseados (medio, objetivo y rápido).
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran formas de dosificación en cápsula que muestran uno o más "pulsos" de liberación de fármaco y un inicio retardado predeterminado. El perfil de liberación de fármaco in vitro o el correspondiente perfil de concentración plasmática in vivo tras la administración oral de la forma de dosificación puede diseñarse para proporcionar el perfil deseado con el fin de obtener la máxima eficacia terapéutica y mejorar la conformidad del paciente (por ejemplo proporcionando una forma de dosificación de una vez al día) mediante ajuste de la cantidad o el grosor de la capa TPR y opcionalmente mediante ajuste del número y del tipo de capas adicionales (por ejemplo capas entéricas o sellantes). Las formas de dosificación de la presente invención proporcionan perfiles mejorados de liberación de fármaco que mantienen las concentraciones plasmáticas de fármaco a niveles que minimizan los efectos secundarios asociados al perfil de liberación de fármaco de formas de dosificación convencionales.
Ejemplo 1
Mediciones de turbidez
Se añadió una disolución concentrada (3 ml) de hidrocloruro de lercanidipina en acetona (0,5 mg/ml) a 200 ml de una disolución tampón (pH 6,0) que contenía Kollidon VA 64, Methocel E5 (hipromelosa), polietilenglicol (PEG 6000), ciclodextrina o Kollidon 14 PF (polivinilpirrolidona) en la relación de 1:2 en peso con respecto al polímero. De la Fig. 3A se desprende que las disoluciones de fármaco mostraban estabilidad mejorada, reduciendo fuertemente de este modo el riesgo de cristalización de la base conjugada de lercanipidina HCl.
Mediciones de tasa de disolución intrínseca
Se determinaron las tasas de disolución intrínseca para dos polimorfos diferentes de hidrocloruro de lercanidipina, así como materiales amorfos (por ejemplo fármaco amorfo y disoluciones sólidas 1:2 de hidrocloruro de lercanidipina con Methocel E5 y Kollidon VA 64). Los datos se muestran en la Figura 4. Mientras que los polimorfos cristalinos muestran una tasa de disolución y una medida de disolución deficientes, las disoluciones sólidas muestran tasas de disolución y una medida de disolución significativamente más elevadas.
Difracción de rayos X en polvo
Se disolvieron hidrocloruro de lercanidipina y Methocel E5 (hipromelosa) en una relación de 1:1 y 1:2 en una mezcla de disolventes de diclorometano-metanol (1 a 1 v/v) y se desecaron las disoluciones a un nivel de disolvente residual de menos de 1 % (w/w). Análogamente se prepararon coprecipitados 1:1 y 1:2 de hidrocloruro de lercanidipina y Kollidon VA 64. Los patrones de difracción de rayos X en polvo se generaron en las cuatro muestras. Los patrones de XRD para disoluciones sólidas de lercanidipina-Kollidon VA 64 se muestran en la Fig. 5 demostrando que la disolución sólida de lercanidipina HCl y Kollidon VA 64 en la relación de 1:2 es casi totalmente amorfa.
Ejemplo 2
Mediciones de turbidez
Se añadió una disolución concentrada (3 ml) de nifedipina en acetona (0,5 mg/ml) a 200 ml de una disolución tampón (pH 6,0) que contenía Kollidon VA 64, Methocel E5 (hipromelosa), polietilenglicol (PEG 6000), ciclodextrina o Kollidon 14 PF (polivinilpirrolidona) en una relación nifedipina/polímero de 1:2 en peso. La transmitancia de las disoluciones de nifedipina/polímero se monitorizó a lo largo del tiempo como se muestra en la Figura 3B. Las disoluciones más estables mostraban una disminución más lenta de la transmitancia con el tiempo, debido a una cristalización más lenta nifedipina de la disolución. Methocel E5, Kollidon VA 64, y Kollidon 14 PF mostraban una mayor estabilización.
Difracción de rayos X en polvo
Se prepararon dos coprecipitados de nifedipina y Methocel E5 (hipromelosa) en una relación nifedipina/Methocel de 1:1 y 1:2 disolviendo nifedipina y Methocel en una mezcla de diclorometano-metanol (1:1 v/v), después desecando las disoluciones a un nivel de disolvente residual de menos de 1 % (w/w). Utilizando el mismo método se prepararon también coprecipitados 1:1 y 1:2 de nifedipina y Kollidon VA 64. Se analizaron las cuatro muestras por difracción de rayos X en polvo; las muestras de XRD para disoluciones sólidas de nifedipina-Kollidon VA 64 se muestran en la Fig. 6. La presencia de picos nítidos en la muestra de XRD para el coprecipitado 1:1 indica que la nifedipina se presenta en forma cristalina. El patrón de XRD amplio, relativamente sin características especiales del coprecipitado 1:2 indica que nifedipina es casi totalmente no cristalina y forma una dispersión sólida en Kollidon VA 64.
Ejemplo 3
3A - Perlas IR de nifedipina (carga nominal de nifedipina: 10%)
Se añadió lentamente Kollidon VA 64 (800 g) a una mezcla 72,5/22,5/5 de etanol al 95%/acetona/agua (4930g/1530g/340g) bajo agitación enérgica hasta disolverse, y después lentamente nifedipina (400 g) hasta disolverse. Se cargó un Glatt GPCG 3, equipado con un inserto Wurster de 7" de pulverización de fondo/8" de altura de columna, 20 mm de hueco de separación, placa de distribución de aire B (tamiz de 250 μm), puerto de boquilla de 1,0 mm, presión de aire de atomización de 1,5 bar, y tubo de 3,2 mm de diámetro interior, con 2584 g de esferas de azúcar de malla 25-30. Se homogeneizaron aproximadamente 40 g de talco en la disolución de nifedipina/polímero para minimizar la acumulación estática. La disolución de nifedipina, con un contenido en sólidos de 15 % en peso, se pulverizó sobre las esferas de azúcar a una tasa de pulverización de 8-17 g/min y compuerta de salida a ~ 60-80 % (velocidad del aire: ~ 85-115 m3/h) manteniendo la temperatura del producto a aproximadamente 36-40°C. Las perlas estratificadas con nifedipina resultantes (tamaño de lote: 3724 g) se desecaron en la unidad Glatt a 40°C durante aproximadamente 45 min para minimizar el nivel de disolvente residual en el producto. Se obtuvo un rendimiento de 98,5 % de perlas utilizables (600-1200 μm).
Se proporcionaron 2800 g de perlas estratificadas con nifedipina con peso de revestimiento de 2 % (es decir, peso del revestimiento en relación con el peso de las perlas no revestidas) de revestimiento de sellado protector de Opadry® Clear (con 8 % en peso de sólidos; temperatura de producto: 37-41°C; tasa de pulverización: 5-12 g/min), y se desecaron adicionalmente a 40°C en la unidad Glatt durante aproximadamente 45 min para eliminar disolvente residual/humedad. La potencia medida era 9,81 % (% de nifedipina) en comparación con la potencia objetivo de 10 % de nifedipina.
3B - Perlas TPR de nifedipina (revestimiento TPR: Eudragit RL/Eudragit L/TEC/talco en una relación de 45/40/10/5)
Se revistieron perlas IR de nifedipina (700 g) con una carga nominal de fármaco de 10 %, preparadas como se ha descrito anteriormente en 3A, pulverizando una disolución 45/40/10/5 de Eudragit RL/Eudragit L/TEC/talco en 45/55 de acetona/etanol (el talco se suspendió en la disolución utilizando un homogeneizador Ultraturrex) con un contenido en sólidos de 10 % de sólidos para proporcionar revestimientos de hasta 20 % en peso (se extrajeron muestras con pesos de revestimiento de 5 %, 10 % y 15 %).
La disolución de revestimiento TPR se preparó en primer lugar mediante adición lenta del polímero Eudragit RL a la mezcla de disolventes para obtener una disolución bajo agitación. A continuación se añadieron lentamente el polímero Eudragit L y después el plastificante (citrato de trietilo o "TEC") y de disolvieron estos en la disolución. El talco se homogeneizó por separado en la mezcla de disolventes antes de añadirlo a los polímeros y al plastificante disueltos. Se utilizó un Glatt GPCG 1, equipado con un inserto Wurster de 4" de pulverización de fondo, 20 mm de hueco de separación, placa de distribución de aire B (tamiz de 250 μm), puerto de boquilla de 1,0 mm, presión de aire de atomización de 1,5 bar, y tubo de 3,2 mm de diámetro interior, y una bolsa de filtro especializada T165P, para aplicar la disolución de revestimiento TPR a las perlas IR de nifedipina. La disolución de revestimiento TPR se pulverizó a una tasa de pulverización de 4-11 g/min, compuerta de salida a ~ 20-30 % (velocidad del aire: ~ 2,0-2,5 m/s), y a una temperatura del producto de 35-38 °C. Las perlas revestidas se desecaron en el Glatt a 40°C durante 45 minutos para eliminar el exceso de disolventes residuales. Las perlas desecadas se tamizaron para descartar cualquier duplicación (es decir, dos o más perlas adheridas entre sí por el revestimiento TPR) en caso de formarse. Se analizó la potencia y el perfil de liberación de fármaco de las perlas TPR con pesos de revestimiento de aproximadamente 5 % y 15 % utilizando metodología HPLC.
3C - Perlas IR de nifedipina (carga nominal de nifedipina: 5 % en peso)
Se prepararon perlas IR de nifedipina con una carga nominal de fármaco de 5 % en peso siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en 3A. Se estratificaron 190 g de nifedipina y 380 g de Kollidon VA 64 sobre 3154 g de esferas de azúcar de malla 25-30. Se determinó que la potencia medida era 4,81 % de nifedipina (en comparación con la potencia nominal teórica de 5 % de nifedipina).
3D - Perlas TPR de nifedipina (revestimiento: 40/45/10/5 de Eudragit RL/L/TEC/talco)
Se revistieron perlas IR de nifedipina (700 g) con una carga nominal de nifedipina de 5 %, preparadas como se ha descrito anteriormente en 3C, con una disolución de revestimiento TPR 45/40/10/5 de Eudragit RL/Eudragit L/TEC/talco en un Glatt GPCG 1, siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en 3B, a niveles de revestimiento de 5 %, 10 %, 15 % y 20 % en peso. Se analizó la potencia y el perfil de liberación de fármaco de las perlas TPR con pesos de revestimiento de aproximadamente 5 % y 15 % utilizando metodología HPLC.
Ejemplo 4
4A - Perlas IR de nifedipina (esferas de azúcar de malla 60-80)
Se prepararon perlas IR de nifedipina (carga nominal de nifedipina: 10% en peso) pulverizando una disolución 1:2 de nifedipina/Kollidon VA 64 en esferas de azúcar de malla 60-80 en un Glatt GPCG 3, siguiendo procedimientos similares a los descritos anteriormente en 3A.
4B - Perlas TPR de nifedipina (revestimiento TPR: 35/50/10/5 de Eudragit RL/L/TEC/talco)
Se revistieron perlas IR de nifedipina (700 g), preparadas como se ha descrito anteriormente en 4A, pulverizando una disolución 35/50/10/5 de Eudragit RL/Eudragit L/TEC/talco con un peso de revestimiento de 20 %, en un Glatt GPCG 1, siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en 3B, y se desecaron en el Glatt a 40°C durante 10 minutos para eliminar el exceso de disolvente residual. Las perlas desecadas se tamizaron para descartar cualquier duplicación en caso de formarse. Se analizó la potencia y el perfil de liberación de fármaco de las perlas TPR con pesos de revestimiento de aproximadamente 5 %, 10 % y 15 % utilizando metodología HPLC.
4C - Perlas TPR de nifedipina (revestimiento TPR: 40/45/10/5 Eudragit RL/L/TEC/talco)
Se revistieron perlas IR de nifedipina (700 g), preparadas como se ha descrito anteriormente en 4A, pulverizando una disolución 40/45/10/5 de Eudragit RL/Eudragit L/TEC/talco con un peso de revestimiento de 20 %, en un Glatt GPCG 1, siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en 3B.
4D - Perlas TPR de nifedipina (revestimiento TPR: 45/40/10/5 de Eudragit RL/L/TEC/talco)
Se revistieron perlas IR de nifedipina (700 g), preparadas como se ha descrito anteriormente en 3B, pulverizando una disolución 45/40/10/5 de Eudragit RL/Eudragit L/TEC/talco con un peso de revestimiento de 20 %, en un Glatt GPCG 1, siguiendo procedimientos similares a los descritos anteriormente en 2A, y se desecaron en el Glatt 40°C durante 10 minutos para eliminar el exceso de disolvente residual. Se analizó la potencia y el perfil de liberación de fármaco de las perlas TPR con pesos de revestimiento de 15 % y 20 % utilizando metodología HPLC.
Perfiles de liberación de fármaco de los Ejemplos 3 y 4
La Figura 7 muestra el efecto de la composición de revestimiento TPR sobre la liberación de nifedipina a partir de las perlas TPR del Ejemplo 4. El aumento del contenido en polímero entérico (Eudragit L) en el revestimiento TPR incrementa la tasa de liberación de nifedipina. La Figura 8 muestra el efecto de la carga de nifedipina sobre la liberación de nifedipina a partir de las perlas TPR del Ejemplo 3. El aumento de la carga de nifedipina de 5 % a 10 % reduce la tasa de liberación de nifedipina. La Figura 9 muestra el efecto del tamaño de partícula en la liberación de fármaco a partir de perlas TPR de los Ejemplos 3B y 4D (malla 25-30 o 600-700 μm y malla 60-80 o 170-250 μm, respectivamente) en con la misma composición de revestimiento TPR y el mismo peso de revestimiento. Las perlas más pequeñas del Ejemplo 4D muestran liberación de nifedipina más rápida.
Ejemplo 5
5A - Perlas IR de fármaco modelo (carga de fármaco: 10 %)
Se añadió lentamente povidona (PVP K29/32, 128,2 g) a 72,5/22,5/5 de etanol al 95 %/acetona/agua con 6 % de sólidos, con agitación enérgica hasta disolverse, después se añadió lentamente un análogo de lamotrigina débilmente básico (128,2 g) hasta disolverse. Se cargó un Glatt GPCG 3, equipado con un inserto Wurster de 6" de pulverización de fondo/8" de altura de columna, 20 mm de hueco de separación, placa de distribución de aire D (tamiz de malla 200), puerto de boquilla de 1,0 mm, presión de aire de atomización de 1,0 bar, y tubo de una sola cabeza de 14 mm, con 1000 g de esferas de azúcar de malla 25-30(Chris Hansen). Las esferas de azúcar se revistieron con la disolución de fármaco a una tasa de pulverización de 8 ml/min, una compuerta de salida a 28-30 % (velocidad del aire: 3,6-4,2 m/s/presión: 10,5-8 Pa), manteniendo la temperatura del producto a aproximadamente 32,5-33,5°C. Las perlas estratificadas con fármaco se revistieron entonces con un revestimiento de sellado protector de Pharmacoat 603 con un peso de revestimiento de 2 % y se desecaron en la unidad Glatt durante aproximadamente 10 min para eliminar disolvente residual/humedad. Después se tamizaron las perlas revestidas a través de tamices de malla 20-30.
5B - Perlas TPR de fármaco modelo (revestimiento TPR: 50/35/15 EC-10/HP-55/TEC)
Se revistieron perlas IR (1000 g), preparadas como se ha descrito anteriormente en 4A, pulverizando una disolución de 50/35/15 de EC-10/HP-55/TEC disueltos en 90/10 de acetona/agua (7400/822,2; 7,5 % de sólidos) con un peso de revestimiento de hasta 40 % en peso (se extrajeron muestras a niveles de revestimiento de aproximadamente 20 %, 25 %, 30 % y 35 %). Se añadió lentamente EC-10 (etilcelulosa, Ethocel Premium 10 cps de Dow Chemicals, 333,3 g) a 90/10 de acetona agua con agitación continua durante no menos de 30 minutos hasta disolverse. Después se añadió HP-55 (hidroxipropilmetilcelulosa de Shin Etsu, 233,3 g) y TEC (100 g) a la disolución de EC-10 hasta disolverse. La disolución TPR de revestimiento se aplicó con un Glatt GPCG 3, equipado con un inserto Wurster de 6" de pulverización de fondo/8" de altura de columna, 20 mm de hueco de separación, placa de distribución de aire D (tamiz de malla 200), puerto de boquilla de 0,8 mm, presión de aire de atomización de 1,0 bar, y tubo de una sola cabeza de 14 mm, bolsa de filtro especializada PB 3%. La disolución de revestimiento TPR se pulverizó sobre las perlas IR a una tasa de pulverización de 10- 15 ml/min, compuerta de salida a aproximadamente 28 % (velocidad del aire: 3,4-3,8 m/s/presión: 7-7,5 Pa), manteniendo la temperatura del producto a aproximadamente 32-34°C, y se desecó en el Glatt a la misma temperatura durante 10 minutos para eliminar el exceso de disolvente residual. Las perlas desecadas se tamizaron para descartar cualquier duplicación en caso de formarse.
5C - Perlas TPR de fármaco modelo (revestimiento: 35/50/15 EC-10/HP-55/TEC)
Se revistieron perlas IR (1000 g), preparadas como se ha descrito anteriormente en 5A, con una disolución de revestimiento TPR 35/50/15 de EC-10/HP-55/TEC con un peso de revestimiento de 20 %, 25 %, 30 %, 35 % y 40 %, siguiendo procedimientos similares a los descritos anteriormente.
5D - Perlas TPR de fármaco modelo (revestimiento: 60/25/15 EC-10/HP-55/TEC)
Se revistieron perlas IR (1000 g), preparadas como se ha descrito anteriormente en 4A, con una disolución de revestimiento TPR 60/25/15 de EC-10/HP-55/TEC con un peso de revestimiento de 5 %, 10 %, 15 % y 20 %, siguiendo procedimientos similares a los descritos anteriormente.
La Figura 10 muestra el efecto de la composición de revestimiento y/o del nivel de revestimiento sobre la liberación de fármaco de perlas TPR con la misma carga de fármaco del Ejemplo 5. El aumento del contenido en polímero entérico en el revestimiento TPR de 25 % en peso a 50 % en peso incrementa significativamente la tasa de liberación de fármaco a partir de perlas TPR.
Ejemplo 6
6A - Perlas IR de nifedipina (nifedipina/VA 64/ácido fumárico)
Las perlas IR de nifedipina se prepararon estratificando una disolución 1/2/1 de nifedipina/VA 64/ácido fumárico disueltos en etanol/acetona/agua sobre esferas de azúcar de malla 25-30 en un Glatt GPCG 3, y una carga nominal de nifedipina de 10 % en peso, utilizando procedimientos similares a los descritos anteriormente.
6B - Perlas IR de nifedipina (revestimiento: Eudragit RL/L/TEC/talco)
Se revistieron perlas IR (700 g), preparadas como se ha descrito anteriormente en 6A, con una disolución de revestimiento TPR 35/50/10/5 de Eudragit RL/Eudragit L/TEC/talco con un peso de revestimiento de hasta 30 % (se extrajeron muestras a un nivel de revestimiento de 10 %, 15 %, 20 % y 25 %), utilizando procedimientos similares a los descritos anteriormente. Se analizó la potencia y el perfil de liberación de fármaco de las perlas TPR con pesos de revestimiento de 15 % y 20 % utilizando metodología HPLC.
6C - Perlas TPR de nifedipina (revestimiento doble)
Se revistieron perlas IR (700 g), preparadas como se ha descrito anteriormente en 6A, en el revestidor de lecho fluido, GPCG 1, con una capa de revestimiento entérico interior que comprendía 85/10/5 de Eudragit L/TEC/talco con un peso de revestimiento de 10 %. Se añadió lentamente Eudragit L100 a etanol bajo agitación enérgica hasta disolverse, aproximadamente 90 minutos. Después se añadió lentamente TEC (citrato de trietilo) a la disolución hasta disolverse, seguido de la adición de talco suspendido con agitación constante. Después se revistieron estas perlas revestidas entéricamente con una capa TPR de 35/50/10/5 de Eudragit RL/Eudragit L/TEC/talco con un peso de revestimiento hasta 30 % (se extrajeron muestras a un nivel de revestimiento de 10 %, 15 %, 20 % y 25 %). Cada capa se aplicó utilizando procedimientos y condiciones de procesamiento similares a los descritos anteriormente. Se analizó la potencia y el perfil de liberación de fármaco de las perlas TPR con pesos de revestimiento TPR de 15 % y 20 % utilizando metodología HPLC.
Ejemplo 7
7A - Perlas IR de nifedipina (nifedipina/VA 64/ácido aspártico)
Las perlas IR de nifedipina se prepararon revistiendo una disolución 1/2/1 de nifedipina/VA 64/ácido aspártico en 72,5/22,5/5 de etanol/acetona/agua sobre esferas de azúcar de malla 25-30 en un Glatt GPCG 3, utilizando procedimientos similares a los descritos anteriormente, para proporcionar una carga nominal de nifedipina de 10 % en peso. Dado que el ácido aspártico no era soluble en la disolución de revestimiento, se homogeneizó en el disolvente de revestimiento utilizando un homogeneizador Ultraturrex, antes de añadirlo a la disolución de nifedipina y Kollidon VA 64 homogeneizarlo adicionalmente.
7B - Perlas TPR de nifedipina (revestimiento 35/50/15 de RL/L-55/TEC)
Se revistieron perlas IR (700 g), preparadas como se ha descrito anteriormente en 7A, con 35/ 50/10/5 de Eudragit RL/Eudragit L/TEC/talco con un peso de revestimiento de hasta 30 % (se extrajeron muestras a un nivel de revestimiento de 10 %, 15 %, 20 % y 25 %), utilizando procedimientos similares a los descritos anteriormente. Se analizó la potencia y el perfil de liberación de fármaco de las perlas TPR con pesos de revestimiento de 15 % y 20 % utilizando metodología HPLC.
Ejemplo 8
8A - Perlas IR de lercanidipina HCl (lercanidipina/VA 64/ácido tartárico)
Se añadió lentamente lercanidipina HCl (93 g) a etanol (4808 g) y se agitó hasta disolverse. Después se añadieron lentamente Kollidon VA 64 (186 g) seguido de ácido tartárico (21 g) hasta disolverse. Se cargó un Glatt GPCG 1, equipado con un inserto Wurster de 6" de pulverización de fondo de altura de columna, 200 mm de hueco de separación, placa de distribución de aire C (tamiz de malla 50), puerto de boquilla de 0,8 mm, presión de aire de atomización de 1,5 bar, con 2100 g de esferas de azúcar de malla 30-35 (2322 g). Las esferas de azúcar se revistieron con la disolución de revestimiento de lercanidipina/VA 64/ácido tartárico pulverizando a una tasa de pulverización de 11 g/min, compuerta de salida a 45-50 % (flujo de aire: 90-105 m3/h), manteniendo la temperatura del producto a aproximadamente 32-34°C. Las perlas estratificadas con lercanidipina se revistieron con un revestimiento de sellado protector de Opadry Clear con un peso de revestimiento de 2 %, y se desecaron en la unidad Glatt durante aproximadamente 15 min a 45°C para eliminar disolvente residual/humedad, después se tamizaron a través de tamices de malla 25.
8B - Perlas TPR de lercanidipina (revestimiento: EC-10/HP-55/DEP a 1:4:1)
Se revistieron perlas IR de lercanidipina HCl (930 g), preparadas como se ha descrito anteriormente en 8A, pulverizando las perlas IR en un granulador de fluido Glatt con una disolución 1/4/1 de EC-10/HP-55/DEP en 98/2 de acetona/agua, con un peso de revestimiento de 27 %, utilizando procedimientos similares a los descritos anteriormente. La composición del revestimiento TPR resultante era 16,4 % de EC-10, 65,6 % de HP-55, 18 % de DEP (ftalato de dietilo).
8C - Perlas TPR de lercanidipina (revestimiento de capa doble)
Se añadió lentamente Eudragit L100 a etanol bajo agitación enérgica hasta disolverse, aproximadamente 90 minutos. Después se añadió lentamente TEC (citrato de trietilo) a la disolución hasta disolverse, seguido de la adición de talco suspendido con agitación constante. Se aplicó un revestimiento entérico interior de 74,1/7,4/18,5 de Eudragit L100/TEC/talco, preparado como se ha descrito anteriormente, sobre perlas IR preparadas como se ha descrito anteriormente en 8A, con un peso de revestimiento de 20 %. Las perlas IR revestidas entéricamente resultantes se revistieron entonces con una disolución de revestimiento TPR 16,4/65,6/18 de EC-10/HP-55/DEP hasta un peso de revestimiento de 10 %, utilizando procedimientos similares a los descritos anteriormente en 8B.
8D - Perlas TPR de lercanidipina (revestimiento de capa triple)
Se aplicó un revestimiento entérico interior de 80/20 de HP-55/DEP con un peso de revestimiento de 20 % sobre perlas IR preparadas como se describe anteriormente en 8A, utilizando procedimientos similares a los descritos anteriormente. Las perlas revestidas entéricamente se revistieron entonces con una disolución de revestimiento TPR 16,4/65,6/18 de EC-10/HP-55/DEP hasta un peso de revestimiento de 25 %, utilizando procedimientos similares a los descritos anteriormente. A continuación, estas perlas se revistieron con una capa de revestimiento entérico exterior de Eudragit S100/TEC/talco en una relación de 74,1/7,4/18,5 hasta un peso de revestimiento de 10 %, utilizando procedimientos similares a los descritos anteriormente. La capa de revestimiento entérico exterior se preparó añadiendo lentamente Eudragit S100 a etanol con agitación intensiva hasta disolverse, aproximadamente 90 minutos. Después se añadió lentamente TEC (citrato de trietilo) al Eudragit S100 hasta disolverse, seguido de la adición de talco suspendido con agitación constante. Los perfiles de liberación de fármaco para perlas TPR de los Ejemplos 8B, 8C y 8D se sometieron a pruebas de disolución utilizando una metodología de 2 etapas (es decir, las primeras 2 horas en HCl 0,1 N y Tween 80 al 0,3 %, y posteriormente a pH 6,8). Los resultados de la prueba de disolución se muestran en la Figura 11.
Ejemplo 9
9A - Perlas IR de nifedipina (nifedipina/VA 64/ácido tartárico)
Las perlas IR de nifedipina se prepararon estratificando una disolución 1/2/1 de nifedipina/VA 64/ácido tartárico disueltos en etanol/acetona/agua sobre esferas de azúcar de malla 25-30 en un Glatt GPCG 3, a una carga nominal de nifedipina de 10 % en peso.
9B - Perlas TPR de nifedipina (revestimiento 35/50/15 de RL/L-55/TEC)
Se revistieron perlas IR de nifedipina (1000 g), preparadas como se ha descrito anteriormente en 9A, con 35/50/15 de Eudragit RL/Eudragit L/TEC con pesos de revestimiento de hasta 30 % (se extrajeron muestras a un nivel de revestimiento de 10 %, 15 %, 20 % y 25 %), en un granulador de lecho fluido Glatt, utilizando procedimientos similares a los descritos anteriormente.
Ejemplo 10
10A - Perlas IR (carga de fármaco: 16,67 %)
Se añadió lentamente povidona (PVP K29/32, 666,7 g) a 16,6/83,4 de etanol/acetona con agitación enérgica hasta disolverse. Se añadió lentamente iloperidona (333,3 g) hasta disolverse. A continuación, se revistieron esferas de azúcar de malla 25-30 (1000 g) con la disolución de fármaco (8,17 % de sólidos) en un Glatt GPCG 3, utilizando procedimientos similares a los descritos anteriormente. Se revistieron las perlas estratificadas con fármaco con un revestimiento de sellado protector de Pharmacoat 603 con un peso de revestimiento de 2 %. Se secaron las perlas IR en la unidad durante aproximadamente 10 minutos para eliminar disolvente residual/humedad y se tamizaron para descartar duplicaciones en caso de formarse.
10B - Perlas TPR de (revestimiento doble: 45/40/15 de EC-10/HP-55/TEC sobre HP-55/TEC))
Se revistieron perlas IR (1800 g), preparadas como se ha descrito anteriormente en 10A, pulverizando una disolución de revestimiento entérico 80/20 de HP-55/TEC en 95/5 de acetona/agua con un peso de revestimiento de 8 %. A continuación, las perlas revestidas entéricamente (850 g) se revistieron con una disolución de revestimiento TPR 45/40/15 de EC-10/HP-55/TEC en una mezcla 90/10 de acetona/agua (7,5 % de sólidos) con un peso de revestimiento hasta 50 % (se extrajeron muestras a un nivel de revestimiento de 20 %, 30 % y 40 %) en un Glatt GPCG 3, utilizando procedimientos similares a los descritos anteriormente, y se desecaron en el Glatt a aproximadamente 50°C durante 10 minutos para eliminar el exceso de disolvente residual y se tamizaron para descartar cualquier duplicación en caso de formarse.
10C - Perlas TPR (revestimiento doble: 30/55/15 de EC-10/HP-55/TEC sobre HP-55/TEC))
Se revistieron perlas revestidas entéricamente (530 g), preparadas como se ha descrito anteriormente en 10B, mediante pulverización con una disolución de revestimiento TPR 30/55/15 de EC-10/ HP-55/TEC en 90/10 de acetona/agua (7,5 % de sólidos) con un peso de revestimiento hasta 50 % (se extrajeron muestras a un nivel de revestimiento de 20 %, 30 % y 40 %) en un Glatt GPCG 3, utilizando procedimientos similares a los descritos anteriormente. En la Figura 12 se muestran perfiles de liberación de fármaco representativos de perlas TPR revestidas con dos diferentes composiciones TPR/niveles.
Claims (19)
1. Una composición farmacéutica que comprende perlas TPR (liberación pulsátil temporizada), donde dichas perlas TPR comprenden:
una dispersión sólida de al menos un principio activo farmacéutico en al menos un polímero potenciador de la solubilidad; y
un revestimiento TPR que comprende un polímero insoluble en agua y un polímero entérico;
donde el principio activo farmacéutico comprende un principio activo farmacéutico débilmente básico que tiene una solubilidad de no más de aproximadamente 100 μg/ml a pH 6,8;
donde la dispersión sólida de principio activo farmacéutico y polímero potenciador de la solubilidad se deposita sobre un núcleo inerte;
donde las perlas TPR comprenden perlas IR (liberación inmediata) revestidas con el revestimiento TPR; y las perlas IR comprenden núcleos inertes revestidos con la dispersión sólida;
donde el polímero potenciador de la solubilidad se selecciona a partir del grupo formado por polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinilo/vinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, óxido de polietileno, polietilenglicol y ciclodextrinas;
donde el polímero insoluble en agua se selecciona a partir del grupo formado por polímeros o copolímeros de ésteres de ácido metacrílico que tienen grupos amonio cuaternarios, polímeros o copolímeros de acetato de polivinilo, acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, etilcelulosa y mezclas de los mismos;
donde el polímero entérico se selecciona a partir del grupo formado por ésteres de celulosa sustituidos, acetato ftalato de polivinilo, copolímeros de ácido metacrílico-metacrilato de metilo sensibles a pH y goma laca; y
donde la composición farmacéutica proporciona un nivel terapéuticamente efectivo del principio activo farmacéutico durante un periodo de 12-18 horas cuando se prueba la disolución in vitro utilizando el aparato 1 de la Farmacopea de EE.UU, cestas @ 100 rpm, o el aparato 2, palas @ 50 rpm, y una metodología de disolución en dos etapas, prueba en 700 ml de HCl 0,1 N durante las dos primeras horas y después en 900 ml a pH 6,8 obtenidos añadiendo 200 ml de un modificador del pH.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, donde la relación de polímero insoluble en agua respecto al polímero entérico en el revestimiento TPR oscila de 9:1 a 1:9.
3. La forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 2, donde el revestimiento TPR comprende además 3 % a 30 % en peso de un plastificante (en comparación con el peso total del revestimiento TPR).
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, donde la dispersión sólida comprende además un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable.
5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, donde la relación de ácido orgánico respecto a principio activo farmacéutico oscila de 4/1 a 1/9 en peso.
6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, donde la relación de principio activo farmacéutico respecto a polímero potenciador de la solubilidad oscila de 6:1 a 1:9.
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, donde las perlas TPR comprenden además un revestimiento entérico aplicado sobre la dispersión sólida, constituyendo dicho revestimiento entérico hasta 40 % del peso total de las perlas TPR;
y donde las perlas TPR proporcionan un tiempo de retardo de 1-4 horas.
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, donde las perlas TPR comprenden además un revestimiento entérico aplicado sobre el revestimiento TPR; el revestimiento entérico constituye hasta 40 % del peso total de las perlas TPR; y las perlas TPR proporcionan un tiempo de retardo de hasta 4 horas.
9. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, donde las perlas TPR comprenden un primer revestimiento entérico aplicado sobre la dispersión sólida; y
un segundo revestimiento entérico aplicado sobre el revestimiento TPR;
el primer y el segundo revestimiento entérico constituyen en cada caso hasta 40 % del peso total de las perlas TPR; y las perlas TPR proporcionan un tiempo de retardo de hasta 4 horas.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, que comprende una combinación de perlas IR y TPR, donde la relación de perlas IR respecto a perlas TPR es 1:9 a 5:5.
11. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende perlas TPR, microgránulos de disolución rápida y perlas IR, donde la relación de perlas IR respecto a perlas TPR oscila de 10:90 a 50:50.
12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, donde las perlas IR comprenden además una capa de enmascaramiento del sabor revestida sobre la dispersión sólida; y
donde la capa de enmascaramiento del sabor comprende un polímero insoluble en agua o un polímero insoluble en agua en combinación con un porógeno hidrosoluble o gastrosoluble.
13. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, donde el uno o más principios activos farmacéuticos se seleccionan a partir del grupo formado por analgésicos, anticonvulsivos, agentes antidiabéticos, agentes antiinfecciosos, agentes antineoplásticos, agentes antiparkinsonismo, agentes antirreumáticos, agentes cardiovasculares, estimulantes del CNS (sistema nervioso central), agonistas de los receptores de dopamina, antieméticos, agentes gastrointestinales, agentes psicoterapéuticos, agonistas opiáceos, antagonistas opiáceos, fármacos antiepilépticos, antagonistas de histamina H2, agentes antiasmáticos y relajantes del músculo esquelético.
14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, donde el principio activo farmacéutico es lercanidipina o sales, solvatos, y/o ésteres aceptables farmacéuticamente del mismo.
15. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, donde:
las perlas IR comprenden además un revestimiento de sellado que comprende hipromelosa aplicada sobre la dispersión sólida;
el polímero potenciador de la solubilidad comprende un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo o polivinilpirrolidona;
el revestimiento TPR comprende un copolímero de éster de metacrilato/éster de metacrilato de metilo y un copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo sensible a pH en una relación de 9:1 a 1:9;
el peso del revestimiento TPR es hasta 50 % del peso de las perlas TPR; y
el principio activo farmacéutico se selecciona a partir el grupo formado por nifedipina, nicorandil, lercanidipina, iloperidona, clonazepam y sales, solvatos y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
16. Un método de preparación de la composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende: disolver el principio activo farmacéutico y suficiente polímero potenciador de la solubilidad en un disolvente farmacéuticamente aceptable;
depositar dicho principio activo farmacéutico y suficiente polímero potenciador de la solubilidad en dicho disolvente farmacéuticamente aceptable sobre un núcleo inerte;
eliminar el disolvente farmacéuticamente aceptable de la disolución de principio activo farmacéutico y polímero potenciador de la solubilidad, con lo cual se forman partículas de una dispersión sólida que comprende principio farmacéutico activo disperso molecularmente y polímero potenciador de la solubilidad sobre un núcleo inerte; disolver un polímero entérico en un disolvente de revestimiento farmacéuticamente aceptable, formando de este modo una disolución de revestimiento entérica;
eliminar el disolvente de revestimiento entérico, formando de este modo un revestimiento entérico sobre las partículas de dispersión sólida;
disolver un polímero insoluble en agua y un polímero entérico en un disolvente de revestimiento farmacéuticamente aceptable, formando de este modo una disolución de revestimiento TPR;
revestir las partículas de dispersión sólida revestidas entéricamente con la disolución de revestimiento TPR; y eliminar el disolvente de revestimiento, formando de este modo perlas TPR que comprenden un revestimiento TPR formado sobre las partículas de dispersión sólida revestidas entéricamente.
17. El método de la reivindicación 16, donde la disolución de principio activo farmacéutico y polímero potenciador de la solubilidad se reviste en núcleos inertes antes de formar las partículas de dispersión sólida eliminando el disolvente farmacéuticamente aceptable, con lo cual se forman perlas IR;
se revisten las perlas IR con la disolución de revestimiento TPR, con lo cual se forman perlas TPR.
18. El método de la reivindicación 17, que comprende además:
granular al menos un disgregante con al menos un alcohol de azúcar y/o al menos un sacárido, formando de este modo microgránulos de disolución rápida;
mezclar las perlas TPR con los microgránulos de disolución rápida;
comprimir la mezcla, con lo cual se forma un comprimido que se disgrega oralmente.
19. El método de la reivindicación 17, que comprende además:
granular al menos un disgregante con al menos un alcohol de azúcar y/o al menos un sacárido, formando de este modo microgránulos de disolución rápida;
mezclar las perlas TPR, las perlas IR y los microgránulos de disolución rápida; comprimir la mezcla, con lo cual se forma un comprimido que se disgrega oralmente.
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