BRPI0313148B1

BRPI0313148B1 - Formulações sólidas matriciais de lamotrigina contendo revestimento externo e perfuração em tal revestimento

Info

Publication number: BRPI0313148B1
Application number: BRPI0313148-3A
Authority: BR
Inventors: Ian Richard Buxton; Myrna A. Dela-Cruz; Wlodzimierz Karolak; Mehran Maleki; Vijay Mohan Iyer; Akunuri Venkata Vijay-Kumar; Robin Currie; Gary Wayne Goodson; Gopal Muppirala; Alan Frank Parr; Robert Allen Stagner; Jagdev Singh Sidhu
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 2002-07-29
Filing date: 2003-07-28
Publication date: 2019-08-20
Also published as: IS2681B; JP2011057683A; MXPA05001243A; CN1681509A; IS7707A; TW200418484A; RU2005105353A; WO2004012741A1; DK1524981T3; IL166424A0; MA27509A1; AR040709A1; JP2005538113A; NO20050948L; NZ537885A; CO5680405A2; PL374982A1; EP1524981B1; CA2493301A1; KR100882707B1

Abstract

"formulações de liberação controlada compreendendo lamotrigina". uma formulação de liberação controlada de lamotrigina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável e métodos de tratamento e sua utilização.

Description

Diversas formulações de comprimidos de lamotrigina têm siso aprovados para comercialização, por exemplo, comprimidos de liberação instantânea (IR) comprimidos de modo convencional, compreendendo 25 mg, 50 mg, 100 mg ou 200 mg do ingrediente ativo. Estes são administrados uma vez, duas vezes ou três vezes ao dia. Quanto à lamotrigina, acrescentada a um regime de fármaco antiepilético contendo ácido valpróico, a titulação começa a 25 mg dia sim dia não para as semanas 1 e 2 e aumentada até 25 mg todos os dias para as semanas 3 e 4. Após esse período inicial a dose de manutenção de 100 a 400 mg/dia pode ser conseguida mediante aumentar a dose em 25 a 50 mg/dia. Se a lamotrigina é acrescentada a fármacos antiepiléticos indutores enzimáticos (EIAEDS) sem ácido valpróico a dose é de 50 mg/dia para as semanas 1

Petição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 11/73 e 2 e de 100 mg/dia em doses divididas em 2 daí a seguir. Para conseguir a dose de manutenção de 300 a 500 mg/dia em doses divididas em 2, as doses podem ser aumentadas em 100 mg/dia a cada 1 a 2 semanas. Esses regimes proporcionam uma quantidade terapêutica de lamotrigina.

Adicionalmente, WO 92/13527 (The Wellcome Foundation Limited) descreve formulações de comprimido compreendendo comprimidos dispersáveis em água compreendendo lamotrigina e um agente dispersante onde o agente dispersante é uma argila possível de inchar tal como esmectita e está geralmente presente dentro dos grânulos do comprimido para proporcionar um comprimido que é capaz de se dispersar em água no intervalo de 3 minutos para proporcionar uma dispersão que irá passar através de uma peneira de 710 pm. O comprimido pode ser opcionalmente revestido com um filme caso no qual o tempo de dispersão é menos que 5 minutos. Comprimidos dispersáveis mastigáveis que podem ser inchados por completo, mastigados ou dispersos em uma pequena quantidade de água são comercializados compreendendo 2 mg, 5 mg, 25 mg ou 100 mg do ingrediente ativo. Estes são geralmente administrados a pacientes pediátricos.

WO 96/17611 (The Wellcome Foundation Limited) revela composições farmacêuticas compreendendo:

a) de 0,5 a 50% em peso de lamotrigina;

b) de 15 a 50% em peso de lactose;

c) de 15 a 50% de amido;

d) de 0,5 a 50% de celulose cristalina; e

e) de 5 a 15% em peso de polivinilpirrolidona;

Petição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 12/73 e o qual está na forma de um pó de fluxo livre que possui as seguintes propriedades:

(i) nenhum grânulo possuindo um tamanho de partícula maior que 850 pm, (ii) pelo menos 90% em peso possuindo um tamanho de partícula de 75 a 850 pm.

(iii) os grânulos se desintegram no intervalo de 30 minutos de acordo com o TEste de Desintegração da The Pharmacopoeia of Japan, 12^a Edição e (iv) pelo menos 90% em peso da lamotrigina se dissolve no intervalo de 30 minutos quando os grânulos são submetidos ao Teste de Dissolução, método 2 (método de pás) da The Pharmacopoeia of Japan 12^a Edição 1991.

A lamotrigina é rapidamente e completamente absorvida após administração oral com desprezível metabolismo de primeira passagem. A biodisponibilidade absoluta é de cerca de 98%, a qual não é influenciada pela alimentação.

Comprimidos dispersáveis mastigáveis foram descobertos serem equivalentes aos comprimidos de IR de lamotrigina em comprimido caso eles fossem administrados como dispersos em água, mastigados e engolidos ou engolidos inteiros em termos de velocidade e nível de absorção.

Outros fármacos disponíveis no mercado para o tratamento da epilepsia são, mas não estão limitados a, carbamazepina (Tegretol TM), valproato (Depakote TM), tiagabina (Gabritil TM), levetiracetam (Keppra TM), gabapentina (Neurontin TM) uma fenitoína (Dilantin TM). A carbamazepina é disponível como um comprimido de liberação

Petição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 13/73 instantânea, um comprimido mastigável de liberação com o tempo (Carbatrol; pérolas de liberação controlada) ou Tegretol-XR um comprimido de bomba osmótica, e um líquido a ser administrado pela boca. O valproato está disponível como um comprimido de liberação instantânea e uma suspensão. Nos Estados Unidos ovalproato está também disponível como Depakote um comprimido (revestido) de liberação retardada o qual contém valproato de sódio + valproato em formulação 1:1 e também Depakote ER uma forma de liberação controlada). A gabapentina, tiagaina e levetiracetam estão disponíveis como comprimidos de liberação instantânea. A Dilantina é disponível em uma capa de selagem que modifica a liberação.

As formulações de comprimidos de lamotrigina comercializadas existentes proporcionam a imediata liberação dos ingredientes ativos uma vez o comprimido atinja o estomago. As concentrações plasmáticas de pico ocorrem em qualquer ponto de 1,4 a 4,8 horas em seguida da administração do fármaco. A desvantagem é que a concentração plasmática (perfil farmacocinético (PK)) conseguida com os comprimidos convencionais é cíclica, com os picos ocorrendo após a administração seguida por canais que ocorrem antes da próxima administração do fármaco, ver Figura (1).

Em particular para o tratamento da epilepsia é especulado que os canais podem levar a ataques repentinos de desequilíbrio e a concentração plasmática de pico pode resultar em alguns eventos adversos (AE) ocorrentes em alguns pacientes ou alternativamente a taxa de aumento na concenPetição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 14/73 tração plasmática nos estágios iniciais antes da concentração plasmática ser conseguida pode também influenciar o perfil AE.

Até recentemente, não era conhecido onde, no trato gastrintestinal, a lamotrigina era absorvida. Na realização de um estudo de absorção regional foi recentemente descoberto que o nível de absorção de lamotrigina é consistente quando o fármaco é transferido até um ponto no trato gastrintestinal entre o estômago e o cólon ascendente. O nível de absorção é também equivalente caso o fármaco seja administrado como um sólido ou como uma solução.

Conseqüentemente, em um primeiro aspecto, a invenção compreende uma formulação de liberação sustentada de lamotrigina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável.

Um aspecto adicional da presente invenção proporciona um método para tratar distúrbios do SNC, o qual compreende administrar de modo oral a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de lamotrigina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável na forma e uma formulação de liberação sustentada.

Um aspecto adicional da presente invenção proporciona quanto a um método de tratar distúrbios do SNC, o qual compreende administrar de modo oral a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de lamotrigina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, na forma de uma formulação de liberação sustentada onde a lamotrigina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável é liberada aproximadamente de 2 a 20 horas após a administração, preferivelmente de

Petição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 15/73 a 16 horas após a administração e mais preferivelmente de 10 a 15 horas, alternativamente de 10 a 14 horas após a administração.

Quando usado aqui, o termo “distúrbio do SNC inclui epilepsia; dor, esclerose múltipla, esquizofrenia e condições psiquiátricas incluindo distúrbio bipolar, preferivelmente epilepsia; dor; edema, e condições psiquiátricas incluindo distúrbio bipolar, particularmente epilepsia, dor e distúrbio bipolar.

Quando usado aqui o termo “dor inclui dor aguda tal como dor músculoesqueletal, dor pós operatória e dor cirúrgica, dor crônica tal como dor inflamatória crônica (por ex., artrite reumatóide e osteoartrite), dor neuropática (por ex., neuralgia herpética, neuralgia trigeminal, dor mantida simpateticamente e dor associada com neuropatia diabética) e dor associada com câncer e fibromialgia ou dor associada com enxaqueca.

A esquizofrenia é uma grave doença psiquiátrica que afeta 1% da população mundial. O início do distúrbio ocorre tipicamente nos últimos anos da idade de 12 a 19 anos ou no início dos anos da idade dos 20 e em aproximadamente 80% dos casos se tornam uma condição para toda a vida. Além do mais, a esquizofrenia está associada com uma significativa mortalidade, com 40% dos pacientes tentando suicídio no intervalo de 10 anos do início desse distúrbio. O distúrbio foi classificado como a 5^a causa de incapacidade nos EUA em uma junta do World Health Organisation - World Bank study em 1996 (Murray e Lopez, 1996).

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A apresentação clínica da esquizofrenia inclui sintomas positivos, tais como alucinações, desilusões, ou distúrbios de pensamento, e sintomas negativos tais como apatia, falta de força de vontade, ou deficiência da fala.

O tratamento da esquizofrenia se baseia no uso de drogas anti-dopaminérgicas em seguida da descoberta original nos anos 50 da eficácia e dos mecanismos de ação da clorpromazina. A clorpromazina e outros fármacos antipsicóticos assim chamados de “típicos estão ainda e utilização comum atualmente, embora devido à sua associação com efeitos colaterais motores, eles estejam crescentemente sendo substituídos pelos recentes antipsicóticos “atípicos; tais como clozapina (Clozaril™), olanzapina (Zyprexa™) ou risperidona (Risperdal™). Esses fármacos recentes possuem uma farmacologia mista a qual inclui antagonismo ao receptor D2 dopamina e antagonismo do receptor 5-HT2a. A despeito da eficácia e da relativa segurança desses fármacos recentes, uma proporção significativa de pacientes falham em responder ao tratamento e daqueles que o fazem, muitos não conseguem uma melhora significativa no funcionamento global e na qualidade de vida.

Em alguns pacientes episódios de mais expressiva depressão, loucura, ou loucura mista podem ocorrer paralelamente aos sintomas de esquizofrenia. A distinção entre esquizofrenia e distúrbio de temperamento é então um tanto confuso e um diagnóstico de distúrbio esquisoafetivo é frequentemente utilizado. O tratamento de distúrbio esquisoafetivo requer tipicamente uma combinação de um antipsicótico,

Petição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 17/73 um antidepressivo, um estabilizador de temperamento, e fármacos ansiolíticos. Embora sintomas psicóticos positivos posam ser usualmente controlados, os sintomas negativos e os sintomas afetivos são deficientemente tratados pelas medicações atualmente existentes.

A despeito dos 40 anos de desenvolvimento permanece uma significativa necessidade não satisfeita para o tratamento para pacientes com o distúrbio debilitante crônico, esquizofrenia.

A esclerose múltipla (MS) é uma doença autoimuno que é uma doença progressiva do sistema nervoso central (SNC) no qual bainhas de mielina (a cobertura protetora das fibras nervosas) no cérebro e no cordão espinal são destruídas pelo próprio sistema imune do organismo. Essa destruição leva a cicatrizes e danos às fibras nervosas de base e pode se manifestar propriamente em uma variedade de sintomas, dependendo das partes do cérebro e do cordão espinal que estejam afetadas. O dano ao cordão espinal pode resultar em formigamento ou perda de sensibilidade bem como uma sesação de peso e/ou de fragilidade nas extremidades. Os danos no cérebro podem resultar em debilidade muscular, fadiga, ganho de instabilidade, perda de sensibilidade, gagueira, visão defeituosa, vertigem, e similar. Leandri e outros (J. Neurol. (2000) 247: 556-558 reportou que lamotrigina foi usada no tratamento de neuralgia trigeminal secundária a esclerose múltipla.

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Um aspecto adicional da invenção é o uso de lamotrigina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável no tratamento da esclerose múltipla.

Um aspecto adicional da invenção é um método de tratamento de esclerose múltipla que compreende administrar de modo oral a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de lamotrigina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável.

Um aspecto adicional da invenção é o uso da lamotrigina ou um seu sal terapeuticamente eficaz na fabricação de um medicamento para o tratamento de esclerose múltipla.

Quando usado aqui, o termo “derivado farmaceuticamente aceitável significa um sal, éster ou um sal do tal éster que quando da administração ao receptor tal como humano é capaz de prover (direta ou indiretamente) a lamotrigina ou um seu metabolito ativo. Os sais preferidos são sais de ácidos inorgânicos tais como cloridrato, bromidrato, fosfato ou sais de ácidos orgânicos tais como acetato, fumarato, xinafoato, tartarato, succinato ou glutarato.

O termo “tratamento como usado aqui inclui o tratamento de distúrbios estabelecidos e também inclui a sua profilaxia. Isso é particularmente relevante para epilepsia onde a medicação pode tratar ataques repentinos ou impedir que futuros ataques repentinos ocorram.

Como usado aqui, o termo “liberação sustentada se refere a liberação gradual porém contínua durante qualquer período prolongado de lamotrigina após a ingestão oral, por

Petição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 19/73 ex., de 2-20 horas, preferivelmente entre 6-16 horas, e mais preferivelmente entre 10-15 horas, alternativamente de 10 e 14 horas e a qual se inicia quando a formulação atinge o estômago e começa a se desintegrar/dissolver/erodir. A liberação irá continuar durante um período de tempo e pode continuar ao longo de toda a extensão do intestino delgado e após a formulação atingir o intestino grosso.

Um aspecto adicional da invenção proporciona um método de tratar distúrbios do SNC o qual compreende administrar de modo oral a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de lamotrigina na forma de uma formulação de liberação sustentada onde substancialmente a totalidade da lamotrigina é liberada da formulação em 2 a 20 horas após a administração, preferivelmente de 6 a 16 horas após a administração e mais preferivelmente de 10 a 15 horas, alternativamente de 10 a 14 horas após a administração.

Um aspecto adicional da presente invenção proporciona uma formulação de lamotrigina ou de um seu derivado farmaceuticamente aceitável, onde substancialmente a totalidade da lamotrigina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável é liberada a partir da formulação em 2 a 20 horas após a administração, preferivelmente de 6 a 16 horas após a administração e mais preferivelmente de 10 a 15 horas, alternativamente de 10 a 14 horas após a administração.

Quando usado aqui, substancialmente todo significa mais que 85%, preferivelmente mais que 90%. A administração de lamotrigina é facilmente absorvida mas com uma elevação mais lenta nas concentrações de soro e reduzidos

Petição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 20/73 picos de pós-dosagem para aliviar os efeitos adversos relacionados com a dosagem (AE's) proporciona ainda suficientes concentrações mínimas no plasma/soro (Cmin) para manter a eficácia. Uma formulação que consiga uma área sob a curva 5 (ASC) equivalente a do comprimido de liberação instantânea/imediata (IR) (90% de intervalo de confiança (CI) para os mínimos quadrados geométricos (GLS) significa que a relação deverá cair na faixa de variação de 80-125% comparada ao produto IR de referência) é denominada bioequivalente.

Alternativamente a formulação de liberação sustentada poderá não ser considerada pela Food and Drugs Administration (FDA) como bioequivalente aos comprimidos de IR se os pontos de avaliação e o Intervalo de Confiabilidade associado de 90% para Cmax não cair dentro do limite de 80-125% 15 relativamente ao produto IR com a ASC permanecendo dentro da faixa de variação de 80-125% comparada com o produto IR de referência.

De modo adequado as formulações são formuladas tal que a liberação da substância ativa é predominantemente no 20 estômago, intestino delgado e dentro do cólon.

Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um método de tratar distúrbios do SNC, o qual compreende administrar de modo oral a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de lamotrigina ou um seu derivado farmaceuti25 camente aceitável na forma de uma formulação de liberação sustentada na qual a lamotrigina ou um derivado farmaceuticamente aceitável está presente na faixa de 1 a 500 mg, preferivelmente de 25 a 400 mg.

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Preferivelmente a formulação de liberação sustentada compreende uma quantidade de lamotrigina ou um derivado farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de 25 mg, 100 mg, 200 mg ou 400 mg.

Preferivelmente a formulação de liberação sustentada é administrada em um regime de dosagem o qual é suficiente para manter controle sobre o distúrbio.

Preferivelmente o regime de dosagem é de uma vez ao dia.

Uma vantagem das formulações de liberação sustentada é o aumentado aceitação do paciente.

Fatores sócio-econômicos não influenciam a aceitação: a não aceitação acontece identicamente em pacientes bem situados economicamente, de boa educação, e saudáveis como em pacientes que se situam fora dessas categorias. Ma maioria dos casos, a epilepsia é uma doença para a vida toda que requer adequados e consistentes níveis sangüíneos do fármaco antiepilético (AED) para maximizar o controle dos ataques repentinos. Além disso, é geralmente aceito que cada ataque repentino adicional pode aumentar o risco de recorrência e agravar o prognóstico geral. Portanto, os objetivos primários de tratamento para pacientes com epilepsia são a manutenção de adequados níveis AEC e a prevenção dos subseqüentes ataques repentinos. A aceitação com o regime de dosagem prescrito é essencial para a manutenção de níveis sangüíneos terapêuticos.

Pacientes com epilepsia freqüentemente são tratados com polifarmácia. Pacientes com epilepsia grave ou rePetição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 22/73 fratária freqüentemente requerem a co-administração de dois ou mais AEDs para conseguir um adequado controle dos ataques repentinos. Também, não é inusitado para os pacientes terem outras condições médicas crônicas concomitantes tais como depressão, condições cardíacas ou diabetes que também requerem a adesão a regimes de dosagem diária.

O tratamento de distúrbios bipolares é atualmente recomendado como uma vez ao dia mas a presente formulação proporciona uma elevação mais baixa na concentração plasmática do fármaco e desse modo é esperado que ela proporcione efeitos benéficos para o paciente.

A disponibilidade de um comprimido uma vez ao dia para o tratamento da dor poderá ser uma vantagem significativa, a dor é um estado de doença contínuo, portanto uma formulação de liberação sustentada poderia proporcionar alívio para a dor mediante prover uma Cmax no ponto apropriado no dia ou noite dependendo quando a dor do paciente é mais debilitante.

Preferivelmente a formulação proporciona uma redução de cerca de 10 a 40%, alternativamente uma redução de 10 a 20% sobre a Cmax sobre a Cmax obtida no mesmo paciente sobre uma dose IR se administrada uma vez ao dia.

Preferivelmente, a formulação proporciona um tempo para a Cmax (tmax) de 8 a 24 horas pós-dose, alternativamente de 10 a 16 horas pós-dose.

Preferivelmente a formulação proporciona uma taxa de aumento para Tmax de menos que 50% de uma dose individual de IR.

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A formulação pode proporcionar a 24 horas pós-dose uma concentração média mínima de soro (Cmin) de pelo menos 80 a 125% comparada à mesma dose IR no mesmo paciente, ou um (Cmin) maior que aquele da dose IR e/ou fora da faixa de variação de 80 a 125% comparada à mesma dose IR.

Preferivelmente a formulação proporciona um índice de flutuação (Cmax-Cmin/Cmed) na faixa de 0,15 a 0,45.

No momento alguns pacientes, quando administrados com os comprimidos de IR convencionais, experimentam evento adverso do SNC (AE's) tais como vertigem, ataxia, diplopia e urticária.

Com a formulação IR a taxa de AE's é por exemplo, de 31 a 38% vertigem, 10 a 22% ataxia e de 24 a 28% diplopia. Sem pretender estar limitado pela teoria é acreditado pelos peticionários que alguns desses eventos adversos se relacionam aos níveis plasmáticos de pico ou à taxa de aumento na concentração plasmática após a administração e antes da concentração plasmática de pico ser atingida. O risco de urticária e de urticária grave pode estar relacionado à dose inicial ou a taxa de escalonamento da lamotrigina, e o desenvolvimento de uma formulação que rebaixe o nível de pico durante a titulação pode reduzir o risco desses eventos adversos.

Em um aspecto adicional da invenção está um método de tratamento de distúrbios do SNC, o qual compreende administrar de modo oral a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de lamotrigina ou um seu derivado farmaceutiPetição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 24/73 camente aceitável na forma de uma formulação de liberação sustentada, onde uma redução no perfil de AE's é conseguida.

Preferivelmente a redução do perfil de AE's é uma redução na taxa de um evento adverso de pelo menos um efeito colateral selecionado a partir de vertigem, ataxia, diplopia ou urticária.

Preferivelmente a redução no perfil de AE's é uma redução na taxa de um evento adverso de pelo menos um efeito colateral em 10%, preferivelmente de 20%, mais preferivelmente de 30%.

Em um aspecto adicional da invenção está um método de reduzir a incidência de pelo menos um evento adverso associado com a administração de lamotrigina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, método esse que compreende administrar de modo oral a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de lamotrigina ou um derivado farmaceuticamente aceitável na forma de uma formulação de liberação sustentada.

Preferivelmente o evento adverso é pelo menos um de vertigem, ataxia, diplopia ou urticária.

Um aspecto adicional da invenção é um método de tratamento de epilepsia que compreende administrar de modo oral a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de lamotrigina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável na forma de uma formulação de liberação sustentada.

Um aspecto adicional da invenção é o uso de lamotrigina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável no tratamento de distúrbios do SNC para a fabricação de uma

Petição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 25/73 formulação de liberação sustentada como um meio de tratar epilepsia e reduzir a taxa de eventos adversos.

Um aspecto adicional da invenção é o uso de lamotrigina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável para a fabricação de uma formulação de liberação sustentada para o tratamento de distúrbios do SNC.

Um aspecto adicional da invenção é o uso de lamotrigina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável para a fabricação de formulação de liberação sustentada para o tratamento de distúrbios do SNC através de qualquer método descrito aqui.

Um aspecto adicional da invenção é o uso de lamotrigina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável para o tratamento de distúrbios do SNC.

A dosagem na formulação de liberação sustentada pretendida para ser engolida inteira onde a integridade da forma de dosagem é essencial para controlar a taxa da liberação pode ser convenientemente provida como um número de comprimidos ou cápsulas de engolir, por exemplo, duas ou três por ora. Nos casos onde a liberação é conseguida a partir de um número de partículas discretas, pérolas ou grânulos, a forma de dosagem não necessita ser engolida intacta contanto que as pérolas ou as partículas propriamente permaneçam intactas.

A dosagem em uma formulação de liberação sustentada da presente invenção possui um perfil de dissolução ín vítro no qual 40 a 65%, preferivelmente 45 a 65%, mais preferivelmente de 45 a 55% do teor de lamotrigina é dissolvido

Petição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 26/73 entre 3 a 8 horas, mais preferivelmente entre 4 a 6 horas; e que 90% da lamotrigina é dissolvida entre 6 e 16 horas, preferivelmente entre 10 a 15 horas, alternativamente 10 a 14 horas. Em comparação, um comprimido convencional de lamotri5 gina de liberação imediata se dissolve 80% no intervalo de minutos. O perfil de dissolução pode ser mensurado em um ensaio de dissolução padrão, por exemplo, Dissolution Test <724>, Equipamento 1 ou 2 ou 3 ou 4, provido na USP 24.2000 e atualizado em suplementos subseqüentes, a 37 ± 5tc. Usando 10 ácido clorídrico diluído ou outro meio adequado (500-3000 mL) e uma velocidade de rotação de 50 - 100 rpm.

A formulação de liberação sustentada pode prover um valor de “Área Sob a Curva (ASC) ín vivo o qual é equivalente àquele do comprimido IR de liberação imediata exis15 tente, por exemplo, em pelo menos 80%, preferivelmente de pelo menos 90% a 110%, mais preferivelmente de cerca de 100%, mas não excedendo 125% daquela da dosagem correspondente de lamotrigina tomada como uma formulação convencional (de liberação imediata), durante o mesmo período de dosagem, 20 maximizando desse modo a absorção da lamotrigina a partir da formulação de liberação sustentada.

O perfil farmacocinético para uma dosagem da presente invenção pode ser facilmente determinado a partir do estudo de biodisponibilidade de dosagem única em voluntários humanos. As concentrações plasmáticas de lamotrigina podem ser então facilmente determinadas em amostras de sangue tomadas a partir de pacientes de acordo com os procedimentos bem conhecidos e documentados na arte.

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Aqueles versados na arte irão notar que uma quantidade terapeuticamente eficaz irá depender da idade do paciente, tamanho, gravidade da doença e de outra medicação.

As formulações de liberação sustentada são funcio5 nais comprimidos ou pequenas cápsulas revestidos, ou comprimidos de liberação sustentada ou matrizes de pequenas cápsulas contendo cera ou polímero, ou dispositivos de bombas osmóticas ou suas combinações. Eles podem ser pérolas, grânulos, esferóides de liberação sustentada que estejam contidos 10 dentro de uma cápsula ou administrados a partir de um sache o outro dispositivo de dose unitária em pó.

Formulações de liberação sustentada representativas incluem um comprimido, incluindo comprimidos de engolir, uma cápsula, grânulos ou um sache, tipicamente um comprimido 15 de engolir, o qual pode ou não ser revestido.

Um aspecto adicional da invenção é uma formulação compreendendo lamotrigina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável e um excipiente que retarda a liberação, o qual permite quanto a liberação sustentada da lamotrigina ou 20 de um seu derivado farmaceuticamente aceitável. Excipientes retardadores de liberação incluem polímeros retardadores de liberação que podem ou não ser possíveis de inchar em contato com a água ou meio aquoso tal como os conteúdos estomacais; materiais poliméricos que formam gel quando do contato 25 com água ou outro meio aquoso; materiais poliméricos que possuam ambas as características de inchar e formar gel em contato com água ou meio aquoso e polímeros sensíveis a pH, por exemplo polímeros baseados em copolímeros do ácido metaPetição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 28/73 crílico tais como os polímeros Eudragit (marca registrada) , por exemplo Eudragit L (marca registrada) que pode ser usado ou sozinho ou com um plastificante.

As formulações de liberação sustentada são muitas vezes referidas na arte, como “formulações matrizes por meio das quais o fármaco é incorporado dentro de um sistema de matriz polimérica hidratada e é liberado através de difusão ou erosão, por exemplo, WO 98/47491 e US 5.242.627.

Polímeros retardadores de liberação que podem ser possíveis de inchar ou não incluem, dentre outras coisas, carboximetilcelulose sódica reticulada, hidroxipropilcelulose reticlada, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose de alto peso molecular, carboximetilamida, copolímero de metacrilato de divinilbenzeno potássio, polimetilmetacrilato, polivinilpirrolidona reticulada, hidroxietil celulose, álcoois polivinílidos de alto peso molecular etc.

Polímeros possíveis de formar gel retardadores de liberação incluem metilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose de baixo peso molecular, hidroxietil celulose, álcoois polivinílicos de baixo peso molecular, polioxietilenoglicóis, polivinilpirrolidona não reticulada, goma de xantano, etc.

Polímeros retardadores de liberação que simultaneamente processam propriedades de inchar e de formar gel incluem hidroxipropilmetilcelulose de média viscosidade e álcoois polivinílicos de média densidade.

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Preferivelmente os polímeros retardadores de liberação usados possuem um peso molecular na faixa de 5 a 95 mil, mais preferivelmente na faixa de 10 a 50 mil.

Um polímero retardante de liberação preferido é um das classificações disponíveis de hidroxipropilmetil celulose ou hidroxietil celulose.

Exemplos de polímeros que podem ser usados incluem Methocel K4M (Marca Registrada), Methocel E5M (Marca Registrada), Methocel E50 (Marca Registrada), Methocel E4M (Marca Registrada), Methocel E100M (Marca Registrada), Methocel K15M (Marca Registrada), Methocel K100M (Marca Registrada) e Methocel K100 LV (Marca Registrada), POLYOX WSR N-80 ou suas misturas. Alternativamente, exemplos de polímeros que podem ser usados incluem Methocel K4M (Marca Registrada), Methocel E5M (Marca Registrada), Methocel E50 (Marca Registrada), Methocel E4M (Marca Registrada), Methocel K100 LV (Marca Registrada), POLYOX WSR N-80 ou suas misturas.

Outros polímeros retardadores de liberação conhecidos que podem ser incorporados incluem hidrocolóides tais como gomas naturais ou sintéticas, derivados de celulose outros que aqueles listados acima, substâncias a base de carboidratos tais como acácia, goma de tragacanto, goma de semente de alfarroba, goma guar, agar, pectina, caragenina, alginatos solúveis e insolúveis, carbociproplmetileno, caseína, zeína, e similar, e substâncias proteináceas tais como gelatina.

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Preferivelmente o polímero retardador de liberação é o Methocel Grau E4M. Polyox WSR N-80, Methocel K100 LV.

A formulação de liberação sustentada pode também incluir diluentes/auxiliares de compressão tais como lactose, celulose microcristalina, fosfato dicálcico, sacarose, manitol, xilitol; amidos, e lubrificantes tais como estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio e ácido esteárico. A formulação de liberação sustentada pode adicionalmente compreender desintegrantes, tais como polivinilpirrolidona reticulada (CLPVP) e amido glicolato de sódio; aglutinantes tais como povidona (polivinilpirrolidona); auxiliares de fluxo tais como dióxido de silício ou talco. Tipicamente, a formulação de liberação sustentada compreende de a partir de cerca de 2,5 a 80% em peso e lamotrigina; de a partir de 0 a 70% em peso de diluente/auxiliar de compressão e de a partir de 0,1 a 2,5% em peso de lubrificante. Preferivelmente o excipiente retardador de liberação é um polímero retardador de liberação.

Preferivelmente o polímero retardador de liberação está presente em uma faixa de 10 a 70% em peso de polímero.

Preferivelmente a formulação de liberação sustentada compreende dd 2,5 a 80% em peso de lamotrigina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável.

Preferivelmente a formulação de liberação sustentada compreende:

a) 2,5 a 80% em peso de lamotrigina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável;

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b) 10 a 70% em peso de polímero retardador de li- beração ;

c)	0	a	70%	em	peso	de	diluente;
d)	0	a	20%	em	peso	de	auxiliar de compressão; e
e)	0,	1	a 2,	5%	em peso	de lubrificantes.
Em	uma	modalidade	preferida a formulação de libe

ração sustentada compreende:

b) 17,5 a 70% em peso de polímero retardador de liberação;

c)	0	a	60%	em	peso	de	diluente;
d)	0	a	20%	em	peso	de	auxiliar de compressão; e
e)	0,	1	a 2,	5%	em peso	de lubrificantes.
Em	uma	modalidade	preferida a formulação de libe

ração sustentada está ausente de auxiliar de compressão.

Preferivelmente a formulação de liberação sustentada compreende:

a) 8,3 a 50% em peso de lamotrigina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável;

b) 17,5 a 66,3% em peso de polímero retardador de liberação;

c) 25 a 60% em peso de diluente; e

d) 0,1 a 0,4% em peso de lubrificante.

Mais preferivelmente a formulação de liberação sustentada compreende

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b) 17,5 a 66,3% em peso de Methocel E4MP, Grau CR, POLYOX WSRN-80 ou Methocel, K100LV ou uma mistura deles;

c) 25 a 60% em peso de lactose; e

d) 0,1 a 0,4% em peso de estearato de magnésio.

Um aspecto adicional da invenção é um dispositivo que compreende lamotrigina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável e um revestimento retardador de liberação sobre uma ou mais das superfícies externas do dispositivo, por exemplo, um comprimido ou uma pérola. Um convencional comprimido de compressão de liberação instantânea pode ser pelo menos parcialmente revestido por um revestimento retardador de liberação ou alternativamente, uma pérola farmaceuticamente aceitável é usada na qual a lamotrigina é incorporada e em seguida a pérola é pelo menos parcialmente revestida por um revestimento retardador de liberação. O uso de pérolas permite flexibilidade em um regime de dosagem porque uma dose pode ser medida para se ajustar às necessidades do paciente.

O revestimento retardador de liberação pode ser um revestimento de filme, o qual pode ser secado por compressão ou spray, e pode atuar como uma barreira semi-permeável por meio do que permite o controle da difusão da liberação do fármaco pelo polímero insolúvel em água, ou um polímero parcialmente solúvel em água. Alternativamente, o revestimento de filme pode controlar a taxa de dissolução, tal revestimento de filme pode, por exemplo, ser composto de polímeros os quais são ou substancialmente ou completamente impermeáveis a água ou meio aquoso, ou são lentamente que erodem em

Petição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 33/73 água ou meio aquoso ou líquidos biológicos e/ou os quais se incham em contato com água ou meio aquoso ou líquidos biológicos. De modo adequado o revestimento de filme deverá ser tal que ele mantém essas características pelo menos até a 5 completa ou substancialmente completa transferência do teor do material ativo ao meio circundante. Tais comprimidos revestidos de filme são referidos como comprimidos revestidos com filme funcional.

Polímeros adequados para o revestimento de filme incluem acrilatos, metacrilatos, copolímeros de ácido acrílico ou seus ésteres, celuloses e seus derivados tais como etilceluloses, propionato acetato de celulose, polietilenos e álcool polivinílico, etc., os revestimentos de filme compreendendo polímeros os quais se incham em contato com água 15 ou meio aquoso podem inchar a um nível tal que a camada inchada forma uma massa inchada relativamente grande, o tamanho da qual retarda sua descarga imediata a partir do estômago para dentro do intestino. O revestimento de filme pode propriamente conter lamotrigina, por exemplo o revestimento 20 de filme pode ser uma camada de liberação retardada ou lenta. Os revestimentos de filme podem tipicamente possuir uma espessura individual de 2 micra a 10 micra.

Polímeros adequados para revestimentos de filme os quais são relativamente impermeáveis a água incluem políme25 ros de hidroxipropilmetil celulose por exemplo, a série Methocel (Marca Registrada) de polímeros mencionados acima, por exemplo, Methocel K100M e Methocel K15M; polímeros Eudragit (marca registrada), Acquacoat (Marca Registrada) e

Petição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 34/73 usado individualmente ou combinados, ou opcionalmente combinados com um polímero Ethocel (Marca Registrada). Alternativamente e mais preferido o revestimento de filme pode ser comprimido. Um polímero preferido é o SURELEASE (Marca REgistrada) uma dispersão aquosa de etilcelulose (E-7-19010). Isso pode ser obtido a partir da COLORCON uma divisão de Bernwind Pharmaceuticals Services Inc. Adicionalmente uma mistura de polímero SURELEASE ou outro polímero parcialmente adequado ou um material formador de poro, por exemplo, OPADRY (Marca REgistrada) transparente (YS-2-7013), novamente o qual pode ser obtido a partir da COLORCON, pode ser usado. Uma faixa que pode ser usada é a de 3 a 5% em peso de revestimento sobre um comprimido.

Modalidades adicionais possuem de 50% a 80% em peso de revestimento de filme de polímero SURELEASE e de 50% a 30% em peso de revestimento de filme de OPADRY.

Um plastificante tal como óleo de mamona hidrogenado pode ser combinado com o polímero. O revestimento de filme pode também incluir convencionais aglutinantes, cargas, lubrificantes, corantes tais como óxidos de ferro ou corantes orgânicos e auxiliares de compressão etc., tal como Polyvidon K30 (Marca Registrada), estearato de magnésio, e dióxido de silício, por ex., Syloid 244 (Marca Registrada).

Um aspecto adicional da invenção é uma formulação de liberação sustentada de lamotrigina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável no qual existem duas fases na liberação da lamotrigina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, onde a taxa de liberação na primeira fase é

Petição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 35/73 diferente da taxa de liberação da segunda fase. Preferivelmente, taxa de liberação na primeira fase será mais lenta que a taxa de liberação na segunda fase. Muito preferivelmente na primeira fase existe menos 15% de liberação de lamotrigina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável no esôfago e no estômago e na segunda fase a liberação de lamotrigina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável está a uma taxa majorada que a primeira fase.

Por exemplo, a primeira fase poderia ser um período de sobre uma média de 0 a 2 horas, e a segunda fase é de 2 a 20 horas, preferivelmente de 1 a 16 horas, preferivelmente de 2 a 15 horas. Será notado que em cada um dos pacientes os tempos gastrintestinais podem diferir e, portanto, as 2 horas é uma média entre a população de pacientes.

Preferivelmente existe menos que 10% de liberação de lamotrigina ou de um seu derivado farmaceuticamente aceitável na primeira fase.

Esse aspecto da invenção é particularmente vantajoso na medida que ele reduz a liberação de lamotrigina no estômago onde a solubilidade da lamotrigina é maior (comparada com regiões inferiores do trato gastrintestinal). Ela pode produzir um aumento substancialmente linear nas concentrações plasmáticas de lamotrigina in vivo.

Um aspecto adicional da invenção é uma formulação de liberação sustentada que compreende:

1) um núcleo compreendendo lamotrigina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável;

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2) um revestimento externo que cobre o referido núcleo, a espessura do referido revestimento externo sendo adaptada tal que ela é substancialmente impermeável à entrada de um fluido ambiental e substancialmente impermeável à saída da lamotrigina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, e

3) o referido revestimento externo incluindo um ou mais orifícios se estendendo desde o lado externo do revestimento substancialmente completamente através do referido revestimento mas não penetrando o referido núcleo permitindo a liberação da lamotrigina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável a partir do núcleo para o interior do fluido ambiental, os referidos orifícios possuindo uma área ou área combinada de a partir de 10 até cerca de 60 por cento da área de face da referida formulação. Onde a liberação da lamotrigina ou de um seu derivado farmaceuticamente aceitável ocorre substancialmente através do referido orifício.

Alternativamente, a formulação de liberação sustentada compreende:

2) um revestimento externo que cobre o referido núcleo, a espessura do referido revestimento externo sendo adaptada tal que ela é impermeável ou substancialmente impermeável à entrada de um fluido ambiental ou saída da lamotrigina ou de um seu derivado farmaceuticamente aceitável durante um período de dispensação, e

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3) o referido revestimento externo incluindo um ou mais orifícios se estendendo desde o lado externo do revestimento substancialmente completamente através do referido revestimento mas não penetrando o referido núcleo permitindo a liberação da lamotrigina ou de um seu derivado farmaceuticamente aceitável a partir do núcleo, os referidos orifícios possuindo uma área ou área combinada de a partir de cerca de 10 até cerca de 60 por cento da área de face do referido dispositivo, a etapa de limitação da taxa para a liberação da lamotrigina ou de um seu derivado farmaceuticamente aceitável sendo substancialmente a saída da lamotrigina ou de um seu derivado farmaceuticamente aceitável através do referido orifício por meio de um ou mais de dissolução, difusão ou erosão da lamotrigina ou de um seu derivado farmaceuticamente aceitável em solução ou suspensão, o referido excipiente retardador de liberação melhorando ou impedindo a liberação da lamotrigina ou de um seu derivado farmaceuticamente aceitável dependendo da solubilidade e/ou da solubilidade efetiva da lamotrigina ou de um seu derivado farmaceuticamente aceitável no fluido ambiental.

Tais dispositivos de liberação sustentada são descritos na Patente UUS 5004614 a qual é aqui incorporada em sua totalidade e referida como “dispositivos DiffCORE™.

Preferivelmente o núcleo adicionalmente compreende um excipiente retardador de liberação. Mais preferivelmente os excipientes retardadores de liberação são como os descritos acima para as formulações matrizes.

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Além do mais o revestimento externo pode se dissolver em 0,3 a 5 horas após a administração ou quando o pH circundante excede 5, preferivelmente 5,5.

Mais preferivelmente o núcleo adicionalmente compreende um excipiente retardador de liberação e a camada externa se dissolve em 0,3 a 5 horas após a administração ou quando o pH circundante excede 5, preferivelmente 5,5.

Preferivelmente tais formulações são compreendidas de um núcleo matriz como descrito acima e um revestimento externo que inclui um ou mais orifícios.

Preferivelmente, o excipiente retardador de liberação é como o descrito acima para a formulação da matriz.

Preferivelmente a espessura do revestimento externo está na faixa de 0,05 mm a 0,30 mm, preferivelmente de 0,10 mm a 0,20 mm.

Preferivelmente o revestimento externo inclui um ou mais orifícios.

Preferivelmente o revestimento externo é selecionado a partir do grupo que consiste de etil celulose, polímeros de acrilato, poliamidas, polimetacrilatos, ceras, polianidridos, poliglicolidas, polilactidas, polibutiratos, polivaleratos, policaprolactonas, óleos naturais, polidimetilsiloxano, amido carboximetilcelulose sódica reticulada ou não reticulada, polivinilpirrolidona, éteres de celulose, acetato ftalato de celulose, ftalato de álcool polivinílico, shelac, seína, ftalato hidroxipropilmetil celulose, polímeros ou copolímeros do ácido metacrílico, um ou mais dos acima e similar.

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Preferivelmente a formulação compreende; 2,5 a 80% em peso de lamotrigina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável.

Em uma modalidade preferida a formulação de liberação sustentada compreende um núcleo compreendendo:

b) 17,5 a 70% em peso de polímero retardador de liberação;

c) 0 a 60% em peso de diluente;

d) 0 a 20% de auxiliar de compressão; e

e) 0,1 a 2,5% em peso de lubrificantes e um revestimento externo compreendendo

f) 0,05 mm a 0,30 mm de polímero.

Em uma modalidade preferida da formulação de liberação sustentada, o auxiliar de compressão está ausente.

Em uma modalidade mais preferida a formulação de liberação sustentada compreende um núcleo compreendendo:

a) 55 a 66% em peso de lamotrigina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável;

b) 17,5 a 66,3% em peso de polímero retardador de liberação;

c) 0 a 60% em peso de diluente; e

d) 0,1 a 0,4% em peso de lubrificantes;

e um revestimento externo compreendendo

e) 0,05 mm a 0,30 mm de polímero.

Preferivelmente o polímero retardador de liberação é um polímero HPMC, mais preferivelmente ele é selecionado a

Petição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 40/73 partir de Methocel E4M, Grau CR, POLYOX WSRN-80 ou Methocel K100LV, ou uma mistura deles.

Preferivelmente o polímero de revestimento externo é um copolímero do ácido metacrílico mais preferivelmente Eudragit.

Preferivelmente a lamotrigina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável está presente em uma quantidade de 5 a 55%.

Mais preferivelmente a formulação de liberação sustentada compreende um núcleo que compreende:

a) 5 a 55% em peso de lamotrigina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável;

b) 17,5 a 66,3% em peso Methocel E4MP, grau CR, POLYOX WSRN-80, ou Methocel K100 LV, ou uma mistura deles;

c) 26 a 60% em peso de lactose; e

d) 0,1 a 0,4% em peso de estearato de magnésio;

e um revestimento externo compreendendo

e) 0,05 mm a 0,30 mm de Eudragit L30.

“Fluido ambiental significa o fluido presente ou que imita as propriedades de dissolução daquelas em um trato gastrintestinais de um paciente.

“Período de dispensação significa a partir do tempo da administração até o final da liberação da lamotrigina ou do seu derivado farmaceuticamente aceitável; por ex., 0 a 20 horas, preferivelmente 0 a 16 horas, mais preferivelmente 0 a 15 horas, alternativamente de 0 a 14 horas.

Quando usado aqui em “substancialmente impermeável significa que pouca ou nenhuma lamotrigina ou um seu

Petição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 41/73 derivado farmaceuticamente aceitável é permitido sair através do revestimento. Por ex., menos que 5%, preferivelmente menos que 2%, ainda mais preferivelmente menos que 1% daquele título ou nenhum fluido ambiental é deixado entrar através do revestimento, por ex., menos que 5%, preferivelmente menos que 2%, ainda mais preferivelmente menos que 1%.

Quando usado aqui o termo “orifício significa uma abertura no revestimento externo, por exemplo, uma abertura no revestimento externo do comprimido e inclui uma parcela da superfície do revestimento externo o qual é significativamente delgada que o restante do revestimento, por exemplo.

Quando usado aqui o termo “libera significa, a saída da lamotrigina ou de um seu derivado farmaceuticamente aceitável a partir da formulação para o interior do fluido ambiental, por exemplo, através de dissolução, difusão, osmose ou erosão.

Comprimidos matrizes como descritos acima podem ser revestidos por compressão ou spray com uma solução aquosa de polímero para produzir um revestimento de filme. O revestimento pode ocorrer em qualquer máquina padrão de revestimento conhecida por aqueles versados na técnica, por exemplo, uma máquina Vector™. O orifício ou os orifícios são em seguida perfurados ao revestimento de filme do comprimido. Os orifícios podem ser produzidos mediante a remoção de certa(s) parte(s) do revestimento de filme a partir da sub previamente revestida do comprimido.

Tipicamente, a área de superfície removida está entre 0,1% a 50%, preferivelmente em torno de 15-20%. Os

Petição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 42/73 orifícios podem ser produzidos mediante perfuração mecânica, corte ultrassônico ou laser; a perfuração mecânica é preferida.

Os orifícios podem ser de qualquer forma, por exemplo, oval, redondo, quadrado ou ainda modelado como um texto, por exemplo, um logo da companhia, preferivelmente o orifício é redondo.

O tamanho do orifício irá depender do tamanho do comprimido mas, por exemplo, pode ser de 0,1 a 6-7 mm para um comprimido de 9-10 mm, preferivelmente de 4-4,5 mm.

Se o comprimido possui mais de um orifício, os orifícios podem estar na mesma face ou em faces diferentes do comprimido, preferivelmente em faces opostas.

O orifício pode estar centrado sobre a face do comprimido ou deslocado do centro.

Os comprimidos podem ser redondos, ovais, elípticos, em forma de escudos ou em forma de cápsulas, de forma convexa rasa a profunda. Preferivelmente o comprimido é de forma redonda ou oval, de forma convexa padrão.

Um aspecto adicional da invenção é uma formulação compreendendo lamotrigina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável e um agente osmótico o qual está revestimento com uma membrana permeável a água contendo pelo menos um furo. O ingrediente ativo é “bombeado para fora do comprimido através do furo na membrana permeável a água. Exemplos de formulações de bombas osmóticas de outros fármacos estão contidos em WO 95/29665.

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Um aspecto particular da invenção proporciona um sistema para a liberação sustentada da lamotrigina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, compreendendo (a) um depósito-núcleo compreendendo uma quantidade eficaz da subs5 tância ativa e possuindo forma geométrica definida, e (b) um suporte-plataforma aplicado ao referido depósito-núcleo, onde o referido depósito-núcleo contém pelo menos a substância ativa, e pelo menos um componente selecionado a partir do grupo que consiste de (1) um material polimérico que se in10 cha quando em contato com água ou líquidos aquosos e um material polimérico que forma gel onde a relação do referido material polimérico que incha para o referido material polimérico que forma gel está na faixa de 1:9 a 9:1, e (2) um único material polimérico que possui ambas as propriedades de inchar e de formar gel., e onde o suporte-plataforma é um suporte elástico, aplicado ao referido depósito-núcleo tal que ele cobre parcialmente a superfície do depósito-núcleo e se altera em seguida devido a hidratação do depósito-núcleo e é lentamente solúvel e/ou lentamente forma gel em fluidos aquosos.

Tais sistemas podem ser referidos como “Tecnologia Procise.

O suporte-plataforma pode compreender polímeros tais como hidroxipropilmetilcelulose, plastificantes tais como glicerida, aglutinantes tais como polivinilpirrolidona, agentes hidrofílicos tais como lactose e sílica, e/ou agentes hidrofóbicos tais como estearato de magnésio e gliceridas. O(s) polímero(s) tipicamente constituem de 30 a 90% em

Petição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 44/73 peso do suporte-plataforma, por exemplo, de 35 a 40%. O plastificante pode constituir pelo menos 2% em peso do suporte-plataforma, por exemplo cerca de 15 a 20%. O(s) aglutinante(s), agente(s) hidrofílico(s) e agente(s) hidrofóbico(s) tipicamente totalizam até cerca de 50% em peso do suporte-plataforma, por exemplo cerca de 40 a 50%.

As formulações de comprimidos da invenção podem conter uma cera ou material similar insolúvel em água a fim de formar a matriz. Um tal comprimido pode ser formado mediante mescla a seco do fármaco e quaisquer materiais diluentes com o material ceroso em forma particulada. Exemplos de materiais cerosos adequados são o álcool cetílico, álcool estearílico, álcool palmitoílico, álcool oleílico e cera de carnaúba. A mescla resultante é então comprimida na forma de comprimidos usando tecnologias convencionais de produção de comprimidos. Métodos alternativos de produzir esses comprimidos poderiam ser o de granular o fármaco com os materiais diluentes com um fluido granulador volátil adequado (água, etanol, isopropanol) e secar os grânulos, em seguida revesti-los com um material ceroso derretido. Os grânulos resultantes são em seguida comprimidos na forma de comprimidos usando tecnologia convencional de produção de comprimido.

Os comprimidos a base de grânulos podem ser também produzidos mediante aspergir uma solução ou suspensão de um dos agentes de controle de liberação a base de metacrilato (Eudragit - Marca Registrada) por obre uma mescla do fármaco misturado com um dos diluentes usuais. Exemplos de Eudragits são NE30D, L, S. Os grânulos formados no processo são em sePetição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 45/73 guida secados e comprimidos usando tecnologia convencional de produção de comprimidos.

As formulações de comprimidos da invenção podem ser totalmente ou parcialmente recobertos por uma camada de revestimento, a qual pode ser uma camada protetora para impedir o ingresso de umidade ou danos ao comprimido. A camada protetora pode propriamente conter teor de material ativo, e pode, por exemplo, ser uma camada de liberação imediata, a qual se desintegra imediatamente em contato com água ou meio aquoso. Materiais preferidos para a camada protetora são hidroxipropilmetilcelulose e polietileno glicol, com dióxido de titânio como um agente opacificante, por exemplo, como descrito em WO 95/28927 (SmithKline Beecham).

Assim como o teor de material ativo, etc., o comprimido da invenção pode também incluir um agente modificador de pH, tal como um tampão de pH. Um tampão adequado é o fosfato ácido de cálcio.

A camada protetora, se presente, pode tipicamente ser constituída mediante uma técnica de granulação a úmido, ou através de técnicas de granulação a seco tal como compactação a rolo. Tipicamente o material da camada protetora, por ex., Methocel (Marca Registrada) é suspenso em um solvente tal como etanol contendo um ácido de granulação tal como o Ethocel ou Polyvidon K-30 (Marca Registrada), seguido pela mistura, classificação, e granulação. Tipicamente uma primeira camada pode ser formada, em seguida uma camada barreira depositada por sobre ela, por ex., mediante técnicas de compressão, aspersão ou imersão, em seguida a segunda caPetição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 46/73 mada pode ser formada tal que a camada barreira é imprensada entre a primeira e a segunda camadas. Adicionalmente, ou alternativamente, a primeira e segunda camadas podem ser formadas e uma camada barreira pode então ser formada, por 5 exemplo, através de compressão, aspersão ou imersão, sobre uma ou mais das faces finais do comprimido.

Comprimidos mastigáveis de acordo com a presente invenção tipicamente compreendem uma base mastigável formada a partir de, por exemplo, manitol, sorbitol, dextrose, fru10 tose, lactose, xilitol, maltitol, sacarose, ou galactose sozinhos ou em combinação. Um comprimido mastigável pode também compreender excipientes adicionais, por exemplo, desintegrantes, lubrificantes, agentes adoçantes, agentes colorantes ou aromatizantes. Tais excipientes adicionais juntos 15 irão preferivelmente compreender de a partir 3 a 10%, mais preferivelmente de 4 a 8%, ainda mais preferivelmente de 4 a 7% em peso do comprimido. Os desintegrantes podem estar presentes de a partir de 1 a 4%, preferivelmente de 1 a 3%, mais preferivelmente de a partir de 1 a 2% em peso do com20 primido. Desintegrantes representativos incluem crospovidona, amido glicolato de sódio, amidos tais como amido de milho e amido de arroz, croscarmellose sódica e produtos de celulose tais como celulose microcristalina, celulose microfina, hidroxipropil celulose de baixa substituição, ou usa25 dos sozinhos em uma mistura. Preferivelmente, o desintegrante é crospovidona. Os lubrificantes podem estar presentes em a partir de 0,25 a 2,0%, preferivelmente de a partir de 0,5 a 1,2% em peso do comprimido. Os lubrificantes preferidos

Petição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 47/73 incluem estearato de magnésio. Preferivelmente, o agente adoçante é um agente adoçante artificial tal como a sacarina sódica ou o aspartame, preferivelmente aspartame, o qual pode estar presente de a partir de 0,5 a 1,5% em peso do comprimido. Preferivelmente, um comprimido da presente invenção

é substancialmente	livre	de açúcar (sacarose).	Agentes	aro-
matizantes preferidos incluem aromas de	frutas	os quais	po-
dem ser sintéticos,	por	exemplo, menta,	cereja	e banana	, ou
uma mistura desses.
Saches de	dose	única de acordo	com a	presente	in-

venção compreendem, em adição à substância fármaco, excipientes tipicamente incluídos em uma formulação de sache, tais como adoçantes, por exemplo, aspartame, aromatizantes, por exemplo, aromas de frutas, opcionalmente um agente de suspensão tal como goma de xantano, bem como sílica gel, para atuar como um dessecante.

As cápsulas de acordo com a presente invenção compreendem, em adição à substância fármaco, excipientes tipicamente incluídos em uma cápsula, por exemplo, amido, lactose, celulose microcristalina, etil celulose, estearato de magnésio. Preferivelmente, as cápsulas são preparadas a partir de materiais tais como HPMC ou uma combinação gelatina/PEG. Preferivelmente, as cápsulas irão conter pérolas ou grânulos. Essas pérolas ou grânulos são compostos da substância fármaco em uma concentração de entre 5% e 95%, preferivelmente de 20 a 80%, muito preferivelmente de 50 a 80%. A substância fármaco é misturada com um adequado auxiliar de granulação tal como celulose microcristalina, lactose, e

Petição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 48/73 granulada usando um adequado fluido de granulação tal como água, etanol e/ou isopropanol. Os grânulos úmidos são forçados através de pequenos orifícios de 0,5 mm a 3 mm de diâmetro em seguida esferolizados na forma de partículas discretas usando um disco que gira a alta velocidade. As partículas esféricas são em seguida secadas e revestidas com um revestimento de filme controlador de liberação, por exemplo, etil celulose, ácido metacrílico sensível ou insensível a pH e seus derivados. As partículas revestidas são preenchidas dentro de adequadas cascas de cápsulas.

Preferivelmente, as formas de dosagem unitária da presente invenção são acondicionadas em recipientes que inibem o ingresso da umidade atmosférica, por exemplo, embalagens bolha, frascos hermeticamente fechados ou embalagens troches dessecados, etc., as quais são convencionais na arte. Frascos preferidos incluem frascos HDPE.

Outras formulações de liberação sustentada que podem ser adequadas para incorporar lamotrigina ou seus outros derivados adequados são descritas em:

Sustained	Release	Medications,	Fundamentals and
Applications, 2^a Ed.	J.C. Johnson, Noyes	Data Corporation,
1980.
Controlled	Drug	Delivery,	Fundamentals and
applications, 2^a Ed	. J.R.	Robinson, V.	,H.L. Lee, Mercel
Dekkes Inc. New York,	1987 .

Exemplos de formulações de liberação sustentada que são adequadas para incorporar lamotrigina ou seus outros derivados adequados são descritos em:

Petição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 49/73

Remington's Pharmaceutical Sciences 16^a Ed, Mack

Publishing Company, 1980, Edl A. Osol.

Um aspecto adicional da invenção é uma formulação de liberação sustentada da invenção adicionalmente contendo um segundo ingrediente ativo selecionado a partir de carbamazepina, ácido valpróico, gabapentina, diazepan, fenitoína, bupropion ou paroxetina HCl.

Preferivelmente, ambos a lamotrigina e o segundo ingrediente ativo são ambos administrados em um modo de liberação sustentada. Alternativamente a formulação contém 2 fases, uma fase de liberação sustentada compreendendo lamotrigina e uma segunda fase de liberação imediata compreendendo o segundo ingrediente ativo.

A invenção será agora descrita por meio apenas de exemplo, com referência aos desenhos anexos, nos quais:

A Figura 1. Perfil farmacocinético simulado da lamotrigina para comprimidos de IR de 200 mg de lamotrigina administrados duas vezes ao dia.

A Figura 2. Perfil de dissolução de três diferentes bateladas de comprimidos de IR de 150 mg de lamotrigina do Exemplo 1.

Figura	3.	Perfis de	dissolução	proveniente	de	um
comprimido matriz	do	Exemplo 1.
Figura	4.	Perfis de	dissolução	proveniente	de	um
comprimido matriz	do	Exemplo 2.
Figura	5.	Perfis de	dissolução	proveniente	de	um

comprimido do Exemplo 3 revestido de filme. A Figura 5 mostra os perfis de dissolução para comprimidos revestidos com

Petição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 50/73 uma solução B de revestimento para 3% e 5% de ganho de peso. Ambos, na média estavam mais que 90% dissolvidos após 3 horas.

A Figura 6. Perfil de dissolução de comprimidos DiffCore de lamotrigina 25 mg e 200 mg do Exemplo 4.

Figura 7. Perfis médios de 0-36 horas do PK do soro para vários comprimidos matrizes do Exemplo 2.

Um aspecto adicional da invenção é uma formulação de liberação sustentada de lamotrigina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável que possui um perfil de dissolução ín vítro substancialmente similar ao perfil de dissolução mostrado na Figura 3, 4 ou 5.

A presente invenção também se estende a formulações que são bioequivalentes aos comprimidos ou formulações da presente invenção, em termos tanto da taxa e do nível de absorção, por exemplo, como definido pela US Food and Drug Administration e discutido no assim chamado “Livro Laranja (Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, US. Dept. of Health and Human Services, 19^a Ed., 1999).

Todas as publicações e referências, incluindo mas não limitadas a patentes e a pedidos de patentes, mencionadas nessa especificação são aqui incorporadas por referência em sua totalidade como se a publicação estivesse especificamente e individualmente indicada para ser incorporada por referência aqui como sendo totalmente apresentada. Qualquer pedido de patente ao qual esse pedido reivindique prioridade

Petição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 51/73 está também incorporado aqui por referência em sua totalidade do modo descrito acima para as publicações e referências.

Exemplo 1 - Formação da Matriz

Exemplo 1a) Comprimidos Matriz com 35% de Polímero (Os polímeros são ou Methocel E4MP CR, Methocel

K100 LV ou Polyox WSR N-80)

Componente	Quantidade (mg/comprimido)	Quantidade (%p/p)
Lamotrigina	150	30,0
Lactose (Fast-Flo)	35	7,0
Celulose microcristalina	138	27, 6
Polímero	175	35, 0
Estearato de magnésio	2	0,4
Peso total do comprimido	500	100

Método de preparação de massa volumosa

Primeiramente os ingredientes foram pesados a partir de recipientes de massa volumosa nas seguintes quantidades

Ingredientes Quantidade (g)

Lamotrigina	450,0
Lactose (Fast-Flo)	105,0
Celulose microcristalina	414,0
Polímero	525,0
Estearato de magnésio	6,0

Petição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 52/73

Os componentes foram em seguida classificados usando um Russel-SIV equipado com uma peneira de 20 mesh (850 pm) ou uma peneira e mesh equivalentes, e depositados dentro de um recipiente de mescla em aço inoxidável.

A lamotrigina, lactose, celulose microcristalina e o polímero foram misturados por 15 minutos usando um misturador adequado, tal como um misturador do tipo caixa MatconBuls, um misturador-V ou equivalente. O estearato de magnésio foi acrescentado à mistura e a mescla foi continuada por aproximadamente 2 minutos.

A mescla lubrificada foi comprimida usando uma adequada prensa de giratória de produzir comprimidos, tipicamente uma Fette 2090 ou equivalente. Nos controles de processo para o peso e a dureza do comprimido foram aplicados em intervalos apropriados ao longo de todo o procedimento de compressão e os ajustes para a prensagem do comprimido foram feitos na medida do necessário.

Exemplo 1b) Comprimidos Matrizes com 25% de Polímero (Os polímeros são ou Methocel E4MP CR, Methocel K100 LV ou Polyox WSR N-80)

Componente	Quantidade (mg/comprimido)	Quantidade (%p/p)
Lamotrigina	150	30,0
Lactose (Fast-Flo)	85	17,0
Celulose microcristalina	138	27, 6

Petição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 53/73

Polímero	125	25, 0
Estearato de magnésio	2	0,4
Peso total do comprimido	500	100

Método de preparação de massa volumosa Primeiramente os ingredientes foram pesados a partir de recipientes de massa volumosa nas seguintes quantidades

Ingredientes Quantidade (g)

Lamotrigina	450,0
Lactose (Fast-Flo)	255,0
Celulose microcristalina	414,0
Polímero	325, 0
Estearato de magnésio	6, 0

A mescla lubrificada foi em seguida comprimida usando uma adequada prensa de giratória de produzir comprimidos, tipicamente uma Fette 2090 ou equivalente. Nos conPetição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 54/73 troles de processo para o peso e a dureza do comprimido foram aplicados em intervalos apropriados ao longo de todo o procedimento de compressão e os ajustes para a prensagem do comprimido foram feitos na medida do necessário.

Exemplo 1c) Comprimidos Matrizes com 15% de Polímero (Os polímeros são ou Methocel E4MP CR, Methocel

K100 LV ou Polyox WSR N-80)

Componente	Quantidade (mg/comprimido)	Quantidade (%p/p)
Lamotrigina	150	30,0
Lactose (Fast-Flo)	35	7,0
Celulose microcristalina	238	47, 6
Polímero	75	15, 0
Estearato de magnésio	2	0,4
Peso total do comprimido	500	100

Método de preparação de massa volumosa

Ingredientes Quantidade (g)

Lamotrigina	450,0
Lactose (Fast-Flo)	105,0
Celulose microcristalina	714,0
Polímero	225,0
Estearato de magnésio	6,0

Petição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 55/73

A mescla lubrificada foi em seguida comprimida usando uma adequada prensa de giratória de produzir comprimidos, tipicamente uma Fette 2090 ou equivalente. Nos controles de processo para o peso e a dureza do comprimido foram aplicados em intervalos apropriados ao longo de todo o procedimento de compressão e os ajustes para a prensagem do comprimido foram feitos na medida do necessário.

Exemplo 2a: Formulações de Matriz

	25	mg	50	mg	100	mg	200	mg
Excipiente	Lento	Rápido	Lento	Rápido	Lento	Rápido	Lento	Rápido
La-	25 mg	25 mg	50 mg	50 mg	10 0 mg	10 0 mg	2 0 0 mg	2 0 0 mg
mo-	(12,5%)	(12,5%)	(25,0%)	(25,0%)	(33,3%)	(33,3%)	(50,0%)	(50,0%)

Petição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 56/73

tri- gina
E4M	55,75	20%	30%	10%	25%	2,5%	15%	5%
K100 Lv	9,75	20%	20%	25%	10%	25%	5%	15%
Lac- to- se*	q^s	qs	qs	qs	qs	qs	qs	qs
Es- tea- rato de Mg	0,4%	0,4%	0,4%	0,4%	0,4%	0,4%	0,4%	0,4%
Peso do comprimido (mg)	300	300	325	325	350	350	400	400

*qs = balanço de massa para conseguir o peso-alvo do comprimido

Na tabela acima lento representa comprimidos onde 90% da lamotrigina dissolveu ín vítro em 16 horas, rápido 5 representa 90% da lamotrigina dissolvida em 6 horas.

Petição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 57/73

Exemplo 2a: Formulações de Matriz

Força	2 5 mg	50 mg	100 mg	20 0 mg
Excipi- ente	Lento	Médio	rápido	Lento	Médio	rápido	Lento	Médio	rápido	Lento	Médio	rápido
Lamo-	25 mg	25 mg	25 mg	50 mg	50 mg	50 mg	10 0 mg	10 0 mg	10 0 mg	20 0 mg	200 mg	200 mg
trigina	(8,33%)	(8,33%)	(8,33%)	(16,7%)	(16,7%)	(16,7%)	(33,3%)	(33,3%)	(33,3%)	(50%)	(50%)	(50%)
E4M	52	32%	17,5%	26%	23%	20,5%	22%	19	16%	15%	8,7%	5%
K100Lv	13	23%	12,5%	19%	17%	14,5%	16%	15%	12%	10%	11, 3%	15%
Lacto- * se	qs	qs	qs	qs	qs	qs	qs	qs	qs	qs	qs	qs
Estearato de Mg	0,04%	0,04%	0,04%	0,04%		0,04%	0,04%	0,04%	0,04%	0,04%	0,04%	0,04%
Peso do comprimido (mg)	300	300	300	300	300	300	300	300	300	400	400	400

Petição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 58/73

Na tabela acima lento representa comprimidos onde 90% da lamotrigina dissolveu in vitro em 16 horas, rápido representa 90% da lamotrigina dissolvida em 6 horas.

As formulações descritas no Exemplo 2 foram prepa5 radas como apresentadas no fluxograma apresentado a seguir.

Fluxograma do Processo de Fabricação

Componentes

Estágio do

Equipamento processo

Lamotrigina

HPMC (E4M e K100LV)

Lactose

Mistura

Água purificada

Granular

Secar

Triturar

Estearato de magnésio

Lubrificar

Comprimir

Misturador de

Alto poder de cisalhamento

Misturador de

Alto poder de cisalhamento

Secador de Leito

Fluidizado

Moinho de tela

Misturador de caixa

Prensa giratória de preparação de comprimidos

Petição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 59/73

Opadry

Água purificada

Equipamento de bandeja perfurada

Máquina de embalagem

Exemplo 3: Formulações revestidas de filme

Componente	Quantidade (mg/comprimido)	Quantidade (%p/p)
Lamotrigina	150	30,0
Celulose microcristalina	345	69, 0
Estearato de magnésio	5	1,0
Peso total do comprimido	500	100

Ingredientes	Quantidade (kg)
Lamotrigina	4,
Celulose microcristalina	10,35
Estearato de magnésio	0,15

Petição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 60/73

Os componentes foram em seguida classificados usando um Russel-SIV equipado com uma peneira de 12 mesh (850 pm) ou uma peneira e mesh equivalentes, e depositados dentro de um recipiente de mescla em aço inoxidável.

A lamotrigina e celulose microcristalina são misturados por 15 minutos usando um misturador adequado, tal como um misturador do tipo caixa Matcon-Buls, um misturadorV ou equivalente. O estearato de magnésio é em seguida acrescentado à mistura e a mescla é continuada por aproximadamente 2 minutos.

A mescla lubrificada é em seguida comprimida usando uma adequada prensa de giratória de produzir comprimidos, tipicamente uma Fette 2090 ou equivalente. Nos controles de processo para o peso e a dureza do comprimido são aplicados em intervalos apropriados ao longo de todo o procedimento de compressão e os ajustes para a prensagem do comprimido foram feitos na medida do necessário.

Os comprimidos são em seguida revestidos com filme usando um equipamento de revestir O'Hara LabCoat II ou equivalente. Os comprimidos são aspergidos com uma solução de Surelease e Opadry ou como 50/50 (solução A) ou uma relação 80/20 (solução B). As soluções aquosas de revestimento, A e B, são descritas abaixo. Os comprimidos foram revestidos até um ganho de peso teórico de 5%.

Solução de Revestimento A

Pesar 162,5 gramas de Surelease (E7-19060) e 162,5 g de Opadry (YS-2-7013) e colocar dentro de um adequado tanque de mistura em aço inoxidável. Acrescentar 2437,5 gramas

Petição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 61/73 de água. Misturar até ficar uniforme. Agitar continuamente durante a aplicação.

Solução de Revestimento B

Pesar 260,00 gramas de Surelease (E7-19060) e 65,00 g de Opadry (YS-2-7013) e colocar dentro de um adequado tanque de mistura em aço inoxidável. Acrescentar 1061,67 gramas de água. Misturar até ficar uniforme. Agitar continuamente durante a aplicação.

Exemplo 4: Comprimidos DiffCORE

Detalhes da formulação para comprimidos DiffCORE, mg.

Ingredientes	Quantidade (mg/comprimido)¹
Rápido	lento
NÚCLEO
Lamotrigina	25	25
Hidroxipropil metilcelulose (HPMC), K100LV, Prem CR USP/EP	37,8	53,55
Hidroxipropil metilcelulose (HPMC), E4M, Prem CR USP/EP	52,2	73,95
Monoidrato de lactose, 200 mesh NF	183,8	146,31
Água purificada EP/USP
Estearato de magnésio, EP/NF	1,2	1,2
REVESTIMENTO EXTERNO
Eudragit L30 D-55 (solução 30%	13, 08	12, 98

Petição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 62/73

p/p)
Óxido de ferro vermelho, USP	0,15	0,278
Citrato de trietila, NF	1,37	1,36
Monoestearato de glicerila, NF	0,37	0,37
Polisorbato 80, NF	0,016	0,016
Água purificada EP/USP

Rápido representa um período de liberação de 12 horas e lento representa um período de liberação de 15 horas.

Ingredientes	Quantidade (mg/comprimido)¹
Lenta
NÚCLEO
Lamotrigina	200
Hidroxipropil metilcelulose (HPMC), K100LV, Prem CR USP/EP	62,64
Hidroxipropil metilcelulose (HPMC), E4M, Prem CR USP/EP	45,36
Monoidrato de lactose, 200 mesh NF	90, 4
Água purificada EP/USP
Estearato de magnésio, EP/NF	1, 6
REVESTIMENTO EXTERNO
Eudragit L30 D-55 (solução 30% p/p)	17,3
Óxido de ferro vermelho, USP	0,37

Petição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 63/73

Citrato de trietila, NF	1,81
Monoestearato de glicerila,	0,494
NF
Polisorbato 80, NF	0,02
Água purificada EP/USP

O núcleo dos comprimidos foram preparados como descrito no Exemplo 2 e em seguida revestidos.

Revestimento

Os comprimidos foram revestidos de filme usando uma máquina padrão de revestimento, por ex., máquina Vector™, adquirida da Vector, ou máquina de revestimento equivalente. Os comprimidos foram aspergidos com uma solução aquosa de Eudragit 10% p/p como escrito abaixo. Os comprimidos foram revestidos até um ganho de peso teórico de 5%.

Exemplo de preparação de solução de revestimento 10%

Parte A

350 mL de solução Eudragit L30 D55 a 30% foram diluídos com 150 mL de água. 11 g de citrato de trietila foram acrescentados e a solução foi misturada de modo completo.

Parte B

440 g de água purificada foram acrescentados a um vaso em separado e aquecidos a aproximadamente 60 °C. Usando misturador apropriado (de alto poder de cisalhamento) para mistura Kalish 0,13 de polisorbato 80 NF e 3,0 g de monoestearato de glicerila, NF foram incorporados dentro da soluPetição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 64/73 ção. 4,0 g de óxido de ferro foram acrescentadas e homogeneizadas por 15 minutos a alta velocidade.

A parte A e a Parte B foram combinadas e o peso final ajustado com água purificada a 1000 g e misturado.

Perfuração

Os comprimidos foram perfurados mecanicamente usando uma prensa padrão de perfuração. Um comprimido foi colocado em um suporte de comprimido e cuidadosamente perfurado até que o revestimento de filme fosse removido da superfície perfurada, em seguida o comprimido foi dobrado sobre o lado oposto e em seguida perfurado. Quando do término o comprimido perfurado foi inspecionado quanto à perda de peso (profundidade do orifício), qualidade das bordas do orifício e aparência como um todo.

Fluxograma para o Processo de Fabricação para DiffCORE Lamictal XR

Fluxograma do Processo de Fabricação

Componentes

Estágio do processo

Equipamento

Lamotrigina HPMC (E4M e K100LV) Lactose	--->	Mistura	Misturador de Alto poder de cisalhamento
		1	r
Água purificada	---►	Granular	Misturador de Alto poder de 4____ cisalhamento

Petição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 65/73

Secar

J

Triturar

Secador de

Leito Fluidizado

Moinho de tela

Estearato de magnésio

Lubrificar “3

Eudragit

Comprimir	<4---------

Revestimento de filme	4------

Perfurar orifícios	<------

Embalar

Misturador de caixa

Prensa giratória de preparação de comprimidos

Equipamento de bandeja perfurada

Perfuradora

DiffCORE

Máquina de embalagem

Exemplo 5:

Estudo farmacocinético para investigar formulação de liberação sustentada de lamotrigina em humanos:

A disposição in vivo da formulação de liberação sustentada de lamotrigina foi inicialmente conseguida em um

Petição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 66/73 estudo farmacocinético em um voluntário saudável. O estudo foi de um projeto de bloco incompleto consistindo de 2 doses (por ex., 25 mg (grânulo de força 1) e 200 mg (grânulo de força 2)) e 3 diferentes taxas de liberação sustentada em cada dose, com a formulação de IR como uma referência. Cada voluntário participou em 4 das 7 possíveis formulações/braços. Para cada formulação, amostras de sangue foram coletadas a partir de cada voluntário durante um período especificado de tempo para a medição das concentrações de lamotrigina no soro e, conseqüentemente, a derivação dos parâmetros farmacocinéticos de lamotrigina. A segurança e a tolerabilidade de cada formulação foi também alcançada.

Exemplo 6

Estudo farmacocinético para investigar a formulação de liberação sustentada de lamotrigina em humanos

Formulações como descritas no Exemplo 2 foram investigadas em um estudo em voluntário humano como descrito no Exemplo 5. As formulações lenta, média e rápida, de 25 mg e 200 mg foram dosadas para voluntários humanos e os perfis médios de PK em 0-36 horas foram obtidos e são mostrados na Figura 5. As diferentes taxas de liberação dos comprimidos descritas no Exemplo 2 resultaram em diferentes perfis de PK: os valores de ASC para diferentes taxas foram comparáveis para os comprimidos de IR, com a Cmax sendo reduzida em até aproximadamente 30%.

Um aspecto adicional da invenção é uma formulação farmacêutica como descrita em qualquer um dos Exemplos 1 a 4.

Petição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 67/73

Marca comercial	Descrição genérica	Fornecedor
Methocel	E4M	Hidroxipropil metilcelulose	com	Dow
		28-30% metoxila e substituição
		hidroxipropila 8,5%, possuindo
		uma viscosidade nominal 4	.000
		mPa (solução 2% em água)
Methocel	K15M	Hidroxipropil metilcelulose	com	Dow
		22% metoxila e substituição	hi-
		droxipropila 8,1%, possuindo	uma
		viscosidade nominal 15.000	mPa
		(solução 2% em água)
Methocel	K100M	Hidroxipropil metilcelulose	com	Dow
		22% metoxila e substituição	hi-
		droxipropila 8,1%, possuindo	uma
		viscosidade nominal 100.000	mPa
		(solução 2% em água)
Methocel	K4M	Hidroxipropil metilcelulose	com	Dow
		22% metoxila e substituição	hi-
		droxipropila 8,1%, possuindo	uma
		viscosidade nominal 4.000	mPa
		(solução 2% em água)
Methocel	E5	Hidroxipropil metilcelulose	com	Dow
		29% metoxila e substituição	hi-
		droxipropila 8,5%, possuindo	uma
		viscosidade nominal 5 mPa (solu-
		ção 2% em água)
Methocel	E5M	Hidroxipropil metilcelulose	com	Dow
		29% metoxila e substituição	hi-

Petição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 68/73

	droxipropila 8,5%, possuindo uma viscosidade nominal 5.000 mPa (solução 2% em água)
Methocel E50	Hidroxipropil metilcelulose com 29% metoxila e substituição hidroxipropila 8,5%, possuindo uma viscosidade nominal 50 mPa (solução 2% em água)	Dow
Methocel K100LV	Hidroxipropil metilcelulose de baixa viscosidade	Dow
POLYOX™ WSRN-80	Polímero de poli(óxido de etileno) de alto peso molecular solúvel em água. Peso molecular de 200.000, possuindo uma viscosidade nominal de 55-90 cP (solução a 5%)	Dow
Opadry (YS-2-	Dispersão aquosa de hidroxipro-	Colorcon
7013)	pil metilcelulose
Surelease (E-7- 19010)	Dispersão aquosa etilcelulose	Colorcon
Eudragit® L30D-	Copolímero ácido metacrílico-	Rohm
55	acrilato de etila	Pharma
Eudragit® RS30D	Copolímero amônio-metacrílico
Eudragit® RL30D	RL=10% quat.	Rohm
	Amônio RS=5% quat. Amônio	Pharma
Aquacoat	Suspensão látex etilcelulose	(FMC)

Petição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 69/73

O pedido do qual essa descrição e reivindicações fazem parte pode ser usado como uma base para prioridade em respeito a qualquer pedido subseqüente. As reivindicações de tal pedido subseqüente pode ser direcionada a qualquer ca5 racterística ou combinação de características aqui descritas. Elas podem assumir a forma de produto, composição, processo, ou reivindicações de uso e podem incluir a título de exemplo e sem limitação as reivindicações seguintes:

Claims

1. Formulação de liberação sustentada CARACTERIZADA pelo fato de que compreende:

1) um núcleo que é um comprimido matricial, compreendendo lamotrigina ou um derivado seu farmaceuticamente aceitável e um polímero de hidroxipropil metilcelulose como um excipiente retardador de liberação;

2) 0,05 mm a 0,30 mm de um revestimento externo revestindo o referido núcleo, o revestimento externo compreendendo um copolímero de ácido metacrílico ou um derivado; a espessura do referido revestimento externo sendo adaptada tal que ele é substancialmente impermeável à entrada de um fluido ambiental e substancialmente impermeável à saída da lamotrigina ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável da mesma, e

3) o referido revestimento externo incluindo um ou mais orifícios se estendendo desde o lado externo do revestimento substancialmente de modo completo através do referido revestimento mas não penetrando o referido núcleo permitindo a liberação da lamotrigina ou um derivado seu farmaceuticamente aceitável a partir do núcleo para o interior do fluido ambiental, os referidos orifícios possuindo uma área ou área combinada de a partir de 10 até 60 por cento da área de face da referida formulação, onde a liberação da lamotrigina ou um derivado seu farmaceuticamente aceitável ocorre substancialmente através do referido orifício.

Petição 870190049634, de 27/05/2019, pág. 71/73

2. Formulação de liberação sustentada, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação compreende um núcleo compreendendo:

a) 2,5 a 80% em peso de lamotrigina ou um derivado

5 seu farmaceuticamente aceitável;

b) 17,5% a 70% em peso de polímero retardador de liberação;

c) 0 a 60% em peso de diluente; d) 0 a 20% em peso de auxiliar de compressão; e 10 e) 0, 1 a 2,5% em peso de lubrificantes e

um revestimento externo compreendendo

f) 0,05 mm a 0,30 mm de polímero.

3. Formulação de liberação sustentada, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo fato de que 15 quando da administração a um humano produz valores de ASC fora da faixa de 80 a 125% e uma Cmax sendo 30% menor que a de um comprimido de liberação imediata contendo a mesma quantidade de lamotrigina ou de um derivado seu farmaceuticamente aceitável.