JP5513113B2 - 弱塩基性薬剤の固溶体を含む薬剤送達システム - Google Patents
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Description
本出願は、いずれも2006年8月31日に出願された米国仮特許出願第60/841,760号および米国仮特許出願第60/841,893号の利益を主張するものであり、これらは各々、全ての目的に関して、参照としてその全体を本明細書に取り入れる。
ロン、オルフェナドリン、パンクロニウム、チザニジン、ジシクロミン、クロニジン、およびガバペンチンが挙げられる。命名された薬物の各々は、当然のことながら薬物の中性形態、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩類、溶媒和物、エステル類、およびプロドラッグを含む。
アセトン(0.5mg/ml)中の塩酸レルカニジピン濃縮液(3mL)を、Kollidon VA64、Methocel E5(ヒプロメロース)、ポリエチレングリコール(PEG6000)、シクロデキストリンまたはKollidon 14 PF(ポリビニルピロリドン)を含有する200mLの緩衝液(pH6.0)に、ポリマーに対して1:2の重量比で加えた。該薬剤溶液は、改善された安定性を示し、したがって、レルカニジピンHClの共役塩基の結晶化のリスクを大きく減少させたことが、図3Aから明白である。
塩酸レルカニジピンの2種の異なる多形体ならびに非晶質物質(例えば、非晶質薬剤ならびにMethocel E5およびKollidon VA64と塩酸レルカニジピンとの1:2固溶体)に関して、固有溶解速度を判定した。データは図4に示されている。結晶質多形体は、不良な溶解速度ならびに溶解度を示す一方、固溶体は、有意に高い溶解速度ならびに溶解度を示す。
1:1および1:2の比率での塩酸レルカニジピンとMethocel E5(ヒプロメロース)とをジクロロメタン−メタノール(1対1、v/v)の溶媒混合物中に溶解し、該溶液を1%(w/w)未満の残留溶媒レベルまで乾燥した。同様に、塩酸レルカニジピンとKollidon VA64の1:1および1:2の共沈殿物を調製した。4つのサンプル全てについて、粉末X線回折パターンを作出した。レルカニジピン−Kollidon VA64固溶体に関するXRDパターンは図5に示されており、レルカニジピンHClとKollidon VA64との1:2比の固溶体は、ほぼ全体的に非晶質であることを実証している。
アセトン(0.5mg/mL)中ニフェジピンの濃縮溶液(3mL)を、Kollidon VA64、Methocel E5(ヒプロメロース)、ポリエチレングリコール(PEG6000)、シクロデキストリンまたはKollidon 14PF(ポリビニルピロリドン)を含有する200mLの緩衝液(pH6.0)に、1:2のニフェジピン/ポリマーの重量比で加えた。図3Bに示すように、ニフェジピン/ポリマー溶液の透過度を経時的にモニターした。より安定な溶液は、溶液からのニフェジピンの結晶化がより緩やかであるため、経時的に透過度の低下がより緩やかである。Methocel E5、Kollidon VA64およびKollidon 14PFは、より高い安定性を示した。
ジクロロメタン−メタノール(1対1、v/v)の混合物中に、ニフェジピンおよびMethocelを溶解し、次いで、この溶液を残留溶媒レベル1%(w/w)未満まで乾燥させることにより、1:1および1:2のニフェジピン/Methocel比で、ニフェジピンとMethocel E5(ヒプロメロース)の2種の共沈殿物を調製した。同一の方法を用いて、ニフェジピンとKollidon VA64の1:1および1:2共沈殿物も調製した。4つのサンプル全てを粉末X線回折により分析し、ニフェジピン−Kollidon VA64固溶体のXRDパターンは、図6に示されている。1:1共沈殿物に関するXRDパターンにおける鋭いピークの存在は、結晶形態で存在しているニフェジピンを示している。1:2共沈殿物の幅広い、比較的特色のないXRDパターンは、ニフェジピンがほぼ全体的に非結晶質であり、Kollidon VA64中で固体分散物を形成していることを示している。
Kollidon VA64(800g)を、溶解するまで激しく攪拌しながら95%エタノール/アセトン/水の72.5/22.5/5の混合物(4930g/1530g/340g)にゆっくりと加え、次いでニフェジピン(400g)を溶解するまでゆっくりと加えた。7インチ(約17.5cm)底のスプレー/8インチ(約20cm)カラム高のWursterインサート、20mmの仕切りギャップ、空気分配プレートB(250μmスクリーン)、1.0mmノズルポート、1.5バールの噴霧空気圧、および3.2mmの内径細管で装備されたGlatt GPCG3に、2584gの25〜30メッシュの糖球を充填した。約40gのタルクをニフェジピン/ポリマー溶液中にホモジナイズして帯電を最小にした。約36〜40℃での生成物温度を維持しながら、15重量%の固体含量のニフェジピン溶液を、8〜17g/分のスプレー速度および約60〜80%(気流速度:約85〜115m3/時間)の排出口フラップで糖球上にスプレーした。得られたニフェジピン層状化ビーズ(バッチサイズ:3724g)を、40℃で約45分間Glattユニット内で乾燥して生成物中の残存溶媒レベルを最小にした。98.5%収率の使用可能なビーズ(600〜1200μm)を得た。
上記3Aに記載したようにして調製された、名目上10%の薬剤添加を有するニフェジピンIRビーズ(700g)に、45/55のアセトン/エタノール中、10%固体の固体含量でEudragit RL/Eudragit L/TEC/タルクの45/40/10/5溶液(Ultraturrexホモジナイザーを用いて溶液にタルクを懸濁した)をスプレーすることによりコーティングし、20重量%までのコーティングを提供した(サンプルは、5重量%、10重量%、および15重量%のコーティングで取り出した)。
名目上5重量%の薬剤添加を有するニフェジピンIRビーズを、上記3Aに記載された手法に従って調製した。190gのニフェジピンおよび380gのKollidon VA64を、3154gの25〜30メッシュの糖球上に層状化した。測定力価は、4.81%ニフェジピン(5%ニフェジピンの理論的名目上力価に対して)であると判定した。
上記3Cに記載したようにして調製された、名目上5%のニフェジピン添加を有するニフェジピンIRビーズ(700g)に、5重量%、10重量%、15重量%および20重量%のコーティングレベルで上記3Bに記載された手法に従って、Glatt GPCG1内でEudragit RL/Eudragit L/TEC/タルクの45/40/10/5のTPRコーティング溶液によりコーティングした。約5%および15%のコーティング重量を有するTPRビーズは、HPLC法を用いて力価および薬剤放出プロファイルに関して検定した。
上記3Aに記載された手法と同様の手法に従って、ニフェジピンIRビーズ(名目上10重量%のニフェジピン添加)をGlatt GPCG3内で60〜80メッシュの糖球上にニフェジピン/Kollidon VA64の1:2溶液をスプレーすることにより調製した。
上記4Aに記載したようにして調製されたニフェジピンIRビーズ(700g)に、上記3Bに記載された手法に従って、Glatt GPCG1内で20%のコーティング重量でEudragit RL/Eudragit L/TEC/タルクの35/50/10/5の溶液をスプレーすることによってコーティングし、40℃で10分間Glatt内で乾燥して過剰の残存溶媒を除去した。二倍体が形成された場合は、それらを廃棄するために乾燥ビーズを篩い分けした。5%、10%および15%のコーティング重量を有するTPRビーズは、HPLC法を用いて力価および薬剤放出プロファイルに関して検定した。
上記4Aに記載したようにして調製されたニフェジピンIRビーズ(700g)に、上記3Bに記載された手法と同様の手法に従って、Glatt GPCG1内で20%のコーティング重量でEudragit RL/Eudragit L/TEC/タルクの40/45/10/5の溶液をスプレーすることによってコーティングした。
上記3Bに記載したようにして調製されたニフェジピンIRビーズ(700g)に、上記2Aに記載された手法と同様の手法に従って、Glatt GPCG1内で20%のコーティング重量でEudragit RL/Eudragit L/TEC/タルクの45/40/10/5の溶液をスプレーすることによってコーティングし、40℃で10分間Glatt内で乾燥して過剰の残存溶媒を除去した。15重量%および20重量%のコーティングを有するTPRビーズは、HPLC法を用いて力価および薬剤放出プロファイルに関して検定した。
図7は、実施例4のTPRビーズからのニフェジピン放出に対するTPRコーティング組成物の影響を示している。TPRコーティング中の腸溶性ポリマー含量(Eudragit L)が増すと、ニフェルジピン放出速度が増大する。図8は、実施例3のTPRビーズからのニフェジピン放出に対するニフェルジピン添加の影響を示している。ニフェルジピン添加量が5%から10%に増すと、ニフェジピン放出速度が低下する。図9は、同じTPRコーティング組成物およびコーティング重量で、実施例3Bおよび4DのTPRビーズからの薬剤放出に対する粒径(それぞれ25〜30メッシュまたは600〜700μmおよび60〜80メッシュまたは170〜250μm)の影響を示している。実施例4Dのビーズが小さくなると、ニフェジピン放出が速くなることを示している。
ポビドン(PVP K29/32、128.2g)を、72.5/22.5/5の95%エタノール/アセトン/水に6%の固体で、溶解するまで激しく攪拌しながらゆっくりと加え、次いでラモトリギンの弱塩基性類縁体(128.2g)を、溶解するまでゆっくりと加えた。6インチ(約15cm)底のスプレー/8インチ(約20cm)カラム高のWursterインサート、20mmの仕切りギャップ、空気分配プレートD(200メッシュスクリーン)、1.0mmノズルポート、1.0バールの噴霧空気圧、および14mmの単一ヘッド細管で装備されたGlatt GPCG3に、1000gの25〜30メッシュの糖球(Chris Hansen)を充填した。生成物温度を約32.5〜33.5℃で維持しながら、8mL/分のスプレー速度、28〜30%(気流速度:3.6〜4.2m/秒/圧:10.5〜8Pa)の排出口フラップで、糖球を該薬剤溶液によりコーティングした。次に薬剤層状化ビーズを、2%のコーティング重量で、Pharmacoat 603の保護シール−コートによりコーティングし、約10分間Glatt内で乾燥して残存溶媒/水分を除去した。このコーティングされたビーズを、20〜30メッシュスクリーンを通して篩い分けした。
40重量%までのコーティングで、90/10アセトン/水に溶解させた50/35/15EC−10/HP−55/TECの溶液(7400/822.2;7.5%の固体)を、上記4Aに記載したようにして調製されたIRビーズ(1000g)にスプレーすることによってコーティングした(サンプルは、約20%、25%、30%および35%のコーティングレベルで取り出した)。EC−10(エチルセルロース、Dow ChemicalsからのEthocel Premium10cps、333.3g)を、溶解するまで30分間以上連続攪拌しながら90/10のアセトン/水にゆっくりと加えた。次に、HP−55(Shin Etsuからのヒドロキシプロピルメチルセルロース、233.3g)およびTEC(100g)を、溶解するまでEC−10溶液に加えた。6インチ(約15cm)底のスプレー/8インチ(約20cm)カラム高のWursterインサート、20mmの仕切りギャップ、空気分配プレートD(200メッシュスクリーン)、0.8mmノズルポート、1.0バールの噴霧空気圧、および14mmの単一ヘッド細管、PB3%の専用フィルターバッグで装備されたGlatt GPCG3により、TPRコーティング溶液を適用した。生成物温度を約32〜34℃に維持しながら、10〜15mL/分のスプレー速度、約28%(気流速度:3.4〜3.8m/秒/圧:7〜7.5Pa)の排出口フラップで、TPRコーティング溶液をIRビーズにスプレーし、同じ温度で10分間Glatt内で乾燥して過剰の残存溶媒を除去した。二倍体が形成された場合は、それらを廃棄するために乾燥ビーズを篩い分けした。
上記の手法と同様の手法に従って、20重量%、25重量%、30重量%、35重量%および40重量%のコーティング重量において35/50/15EC−10/HP−55/TEC TPRコーティング溶液により、上記5Aに記載したようにして調製されたIRビーズ(1000g)をコーティングした。
上記の手法と同様の手法に従って、5重量%、10重量%、15重量%、および20重量%のコーティング重量において60/25/15EC−10/HP−55/TEC TPRコーティング溶液により、上記4Aに記載したようにして調製されたIRビーズ(1000g)をコーティングした。
上記の手法と同様の手法を用いて、エタノール/アセトン/水に溶解されたニフェジピン/VA 64/フマル酸の1/2/1溶液を、Glatt GPCG3内で25〜30メッシュの糖球および名目上10重量%のニフェジピン添加物上に層状化することによってニフェジピンIRビーズを調製した。
上記の手法と同様の手法を用いて、30重量%までのコーティングにおいて、35/50/10/5のEudragit RL/Eudragit L/TEC/タルクTPRコーティングにより、上記6Aに記載したようにして調製されたIRビーズ(700g)をコーティングした(サンプルは、10%、15%、20%および25%のコーティングレベルで取り出した)。15重量%および20重量%のコーティングを有するTPRビーズは、HPLC法を用いて力価および薬剤放出プロファイルに関して検定した。
流動床コーターにおいて、GPCG1内で上記6Aに記載したようにして調製されたIRビーズ(700g)を、10%のコーティング重量における85/10/5のEudragit L/TEC/タルクを含む内部腸溶性コーティング層によりコーティングした。Eudragit L100を、溶解するまで約90分間、激しく攪拌しながらエタノールにゆっくりと加えた。次に、TEC(トリエチルシトレート)を、溶解するまで該溶液にゆっくりと加え、次いで一定に攪拌しながら懸濁タルクを添加した。次いでこれらの腸溶性コーティングされたビーズを、30%までのコーティング重量で35/50/10/5のEudragit RL/Eudragit L/TEC/タルクのTPR層によりコーティングした(サンプルは、10%、15%、20%および25%のコーティングレベルで取り出した)。上記の手法および処理条件と同様の手法および処理条件を用いて各層を適用した。15%および20%のTPRコーティング重量を有するTPRビーズは、HPLC法を用いて力価および薬剤放出プロファイルに関して検定した。
上記の手法と同様の手法を用いて、ニフェジピンIRビーズは、72.5/22.5/5のエタノール/アセトン/水中のニフェジピン/VA 64/アスパラギン酸の1/2/1溶液を、Glatt GPCG 3内で25〜30メッシュの糖球上にコーティングすることによって調製し、名目上10重量%のニフェジピン添加物を提供した。アスパラギン酸はコーティング溶液に溶解しなかったことから、それを、Ultraturrexホモジナイザーを用いてコーティング溶媒中にホモジナイズした後、ニフェジピンおよびKollidon VA64の溶液に加え、さらにホモジナイズした。
上記の手法と同様の手法を用いて、30重量%までのコーティングにおいて、35/50/10/5のEudragit RL/Eudragit L/TEC/タルクにより、上記7Aに記載したようにして調製されたニフェジピンIRビーズ(700g)をコーティングした(サンプルは、10%、15%、20%および25%のコーティングレベルで取り出した)。15%および20%のコーティング重量を有するTPRビーズは、HPLC法を用いて力価および薬剤放出プロファイルに関して検定した。
レルカニジピンHCl(93g)をエタノール(4808g)にゆっくりと加え、溶解するまで攪拌した。次にKollidon VA 64(186g)、次いで酒石酸(21g)を溶解するまでゆっくりと加えた。6インチ(約15cm)底のスプレーカラム高のWursterインサート、200mmの仕切りギャップ、空気分配プレートC(50メッシュスクリーン)、0.8mmノズルポート、1.5バールの噴霧空気圧で装備されたGlatt GPCG1に、2100gの30〜35メッシュの糖球(2322g)を充填した。生成物温度を約32〜34℃に維持しながら、糖球を、11g/分のスプレー速度、45〜50%(気流速度:90〜105m3/時間)の排出口フラップで、レルカニジピン/VA 64/酒石酸のコーティング溶液によりスプレーすることによってコーティングした。レルカニジピン層状化ビーズは、2%のコーティング重量で保護シールコートのOpadry Clearによりコーティングし、45℃で約15分間Glattユニット内で乾燥して残存溶媒/水分を除去し、次いで25メッシュスクリーンを通して篩い分けした。
上記の手法と同様の手法を用いて、上記8Aで記載したようにして調製されたレルカニジピンHClのIRビーズ(930g)を、27%のコーティング重量で98/2のアセトン/水中EC−10/HP−55/DEPの1/4/1溶液を用いてGlatt流動粗砕機内のIRビーズをスプレーすることによってコーティングした。得られたTPRコーティング組成物は、16.4%のEC−10、65.6%のHP−55、18%のDEP(ジエチルフタレート)であった。
Eudragit L100を、溶解するまで約90分間、激しく攪拌しながらエタノールにゆっくりと加えた。次に、TEC(トリエチルシトレート)を、溶解するまで該溶液にゆっくりと加え、次いで一定に攪拌しながら懸濁タルクを添加した。上記のとおりに調製された74.1/7.4/18.5のEudragit L100/TEC/タルクの内部腸溶性コーティングを、20%のコーティング重量で上記8Aで記載したようにして調製されたIRビーズ上に適用した。次に、上記の8Bに記載されたものと同様の手法を用いて、得られた腸溶性コーティングIRビーズを、16.4/65.6/18のEC−10/HP−55/DEP TPRコーティング溶液により10%のコーティング重量にコーティングした。
上記の手法と同様の手法を用いて、80/20 HP−55/DEPの内部腸溶性コーティングを、20%のコーティング重量で上記8Aで記載したようにして調製されたIRビーズに適用した。次に、上記の手法と同様の手法に従って、腸溶性コーティングビーズを、16.4/65.6/18のEC−10/HP−55/DEP TPRコーティング溶液により25%のコーティング重量にコーティングした。次に、上記の手法と同様の手法を用いて、これらのビーズを、74.1/7.4/18.5の比率でのEudragit S100/TEC/タルクの外部腸溶性コーティング層により10%のコーティング重量にさらにコーティングした。溶解するまで約90分間激しく攪拌しながらEudragit S100をエタノールにゆっくりと加えることによって、外部腸溶性コーティング層を調製した。次にTEC(トリエチルシトレート)を、溶解するまでEudragit S100にゆっくりと加え、次いで一定に攪拌しながら懸濁したタルクを添加した。実施例8B、8C、および8DのTPRビーズに関する薬物放出プロファイルは、二段階方法論(すなわち、最初は0.1N HClおよび0.3%ツイーン80において2時間、引き続きpH6.8で)を用いて溶出試験を行った。溶出試験結果を図11に示している。
エタノール/アセトン/水に溶解させたニフェジピン/VA 64/フマル酸の1/2/1溶液を、Glatt GPCG3内で名目上10重量%のニフェジピン添加量で25〜30メッシュの糖球上に層状化することによって、ニフェジピンIRビーズを調製した。
エタノール/アセトン/水に溶解させたニフェジピン/VA 64/酒石酸の1/2/1溶液を、Glatt GPCG3内で名目上10重量%のニフェジピン添加量で25〜30メッシュの糖球上に層状化することによって、ニフェジピンIRビーズを調製した。
上記の手法と同様の手法を用いて、Glatt流動粗砕機内において30%までのコーティング重量で、35/50/15 Eudragit RL/Eudragit L−55/TECによって、上記9Aに記載のように調製したニフェジピンIRビーズ(1000g)をコーティングした(サンプルは、10%、15%、20%および25%のコーティングレベルで取り出した)。
95/5のアセトン/水中、80/20のHP−55/TEC溶液の腸溶性コーティング溶液を8%のコーティング重量でスプレーすることによって、上記10Aに記載したようにして調製されたIRビーズ(1800g)をコーティングした。次に腸溶性コーティングビーズ(850g)を、上記の方法と同様の手法を用いて、Glatt GPCG3内で50%までのコーティング重量で、90/10のアセトン/水混液(7.5%の固体)中、45/40/15のEC−10/HP−55/TEC TPRコーティング溶液によりコーティングし(サンプルは、20%、30%、および40%のコーティングレベルで取り出した)、Glatt内で約50℃で10分間乾燥して過剰の残存溶媒を除去し、二倍体が形成された場合は、それらを廃棄するために篩い分けした。
上記の手法と同様の手法を用いて、上記10Bに記載したようにして調製された腸溶性コーティングビーズ(530g)を、Glatt GPCG3内で50%までのコーティングで、90/10のアセトン/水混液(7.5%の固体)中、30/55/15のEC−10/HP−55/TEC TPRコーティング溶液によりスプレーすることによってコーティングした(サンプルは、20%、30%、および40%のコーティングレベルで取り出した)。2つの異なるTPR組成/レベルでコーティングされたTPRビーズからの代表的な薬剤放出プロファイルを、図12に示している。
Claims (24)
- TPRビーズ集団を含む医薬組成物であって、前記TPRビーズが:
少なくとも1種の溶解度増大性ポリマー中の少なくとも1種の活性医薬成分の固体分散物であって、前記活性医薬成分が、pH6.8で100μg/mL以下の溶解度を有する弱塩基性の活性医薬成分を含む固体分散物;
前記固体分散物上に適用された第1の腸溶性コーティングであって、前記TPRビーズの全重量の約40%までである第1の腸溶性コーティング;および
前記腸溶性コーティング上に適用された水不溶性ポリマーおよび腸溶性ポリマーを含むTPRコーティングを含み;
前記TPRビーズが、約4時間までの遅延時間を提供する、医薬組成物。 - 少なくとも約18時間にわたって活性医薬成分の治療上有効な血漿中濃度を提供する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記TPRコーティング中の水不溶性ポリマー対腸溶性ポリマーの比率が、約9:1から約1:9の範囲である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記TPRコーティングが、約3重量%から約30重量%(TPRコーティングの全重量に対して)の可塑剤をさらに含む、請求項3に記載の製薬剤形。
- 前記活性医薬成分と前記溶解度増大性ポリマーの固体分散物が、不活性コア上に堆積されている、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記溶解度増大性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル/ビニルピロリドンのコポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、およびシクロデキストリン類からなる群から選択される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記固体分散物が、薬学的に許容できる有機酸をさらに含む、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記有機酸と前記活性医薬成分との比率が、重量で約4/1から約1/9の範囲である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記水不溶性ポリマーが、四級アンモニウム基を有するメタクリル酸エステル類のポリマーまたはコポリマー、ポリビニルアセテートポリマーまたはコポリマー、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、エチルセルロース、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- IRビーズ集団をさらに含み、前記IRビーズが、活性医薬成分および溶解度増大性ポリマーの固体分散物を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 活性医薬成分と溶解度増大性ポリマーとの比率が、約6:1から約1:9の範囲である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記TPRビーズが、前記TPRコーティング上に適用された第2の腸溶性コーティングをさらに含み;
前記第2の腸溶性コーティングが、前記TPRビーズの全重量の約40%までである、請求項1に記載の医薬組成物。 - IRビーズとTPRビーズとの比率が1:9から5:5である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記IRビーズが、前記固体分散物上にコーティングされた味覚マスキング層をさらに含み;
前記味覚マスキング層が、水不溶性ポリマーまたは水溶性もしくは胃溶解性造孔剤と組み合わせた水不溶性ポリマーを含む、請求項10に記載の医薬組成物。 - 前記1種以上の活性医薬成分が、鎮痛薬、抗痙攣薬、抗糖尿病薬、抗感染症薬、抗悪性腫瘍薬、抗パーキンソン薬、抗リウマチ薬、心血管薬、CNS(中枢神経系)刺激薬、ドーパミン受容体アゴニスト、制吐薬、胃腸薬、精神治療薬、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、抗てんかん薬、ヒスタミンH2アンタゴニスト、抗喘息薬、および骨格筋弛緩薬からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記活性医薬成分が、レルカニジピンまたは薬学的に許容できるその塩類、溶媒和物、および/もしくはエステル類である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記IRビーズが、固体分散物上に適用されたヒプロメロースを含むシールコーティングをさらに含み;
前記溶解度増大性ポリマーが、ビニルピロリドン−酢酸ビニルのコポリマーまたはポリビニルピロリドンを含み;
前記TPRコーティングが、9:1から1:9の比率で薬学的に許容できるメタクリレートエステル/メチルメタクリレートエステルのコポリマーとpH感受性メタクリル酸−メチルメタクリレートのコポリマーとを含み;
前記TPRコーティングの重量が、前記TPRビーズの約50重量%までであり;
前記活性医薬成分が、ニフェジピン、ニコランジル、レルカニジピン、イロペリドン、クロナゼパム、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩類、溶媒和物および/またはエステル類からなる群から選択される、請求項10に記載の医薬組成物。 - 前記活性医薬成分および十分な溶解度増大性ポリマーを、薬学的に許容できる溶媒に溶解すること;前記活性医薬成分および溶解度増大性ポリマーの溶液から前記薬学的に許容できる溶媒を除去し、それによって、分子分散した活性医薬成分と溶解度増大性ポリマーを含む固体分散物の粒子を形成すること;
少なくとも1種の腸溶性ポリマーを、薬学的に許容できる腸溶性コーティング溶媒に溶解し、それによって、第1の腸溶性コーティング溶液を形成すること;前記第1の腸溶性コーティング溶液を前記固体分散物の粒子上にコーティングすること;前記腸溶性コーティング溶媒を除去し、それによって、前記固体分散物の粒子上に適用された第1の腸溶性コーティングを形成すること;
水不溶性ポリマーおよび腸溶性ポリマーを薬学的に許容できるTPRコーティング溶媒に溶解し、それによって、TPRコーティング溶液を形成すること;前記TPRコーティング溶液を前記第1の腸溶性コーティング上にコーティングすること;前記TPRコーティング溶媒を除去し、それによって、TPRビーズを形成することを含む、請求項1に記載の医薬組成物を調製する方法。 - 前記活性医薬成分および十分な溶解度増大性ポリマーを、薬学的に許容できる溶媒に溶解すること;前記活性医薬成分および溶解度増大性ポリマーの溶液から前記薬学的に許容できる溶媒を除去し、それによって、分子分散した活性医薬成分と溶解度増大性ポリマーを含む固体分散物の粒子を含むIRビーズを形成することにより、IRビーズを調製すること;
前記活性医薬成分および十分な溶解度増大性ポリマーを、薬学的に許容できる溶媒に溶解すること;前記活性医薬成分および溶解度増大性ポリマーの溶液から前記薬学的に許容できる溶媒を除去し、それによって、分子分散した活性医薬成分と溶解度増大性ポリマーを含む固体分散物の粒子を形成すること;少なくとも1種の腸溶性ポリマーを、薬学的に許容できる腸溶性コーティング溶媒に溶解し、それによって、第1の腸溶性コーティング溶液を形成すること;前記第1の腸溶性コーティング溶液を前記固体分散物の粒子上にコーティングすること;前記腸溶性コーティング溶媒を除去し、それによって、前記固体分散物の粒子上に適用された第1の腸溶性コーティングを形成すること;水不溶性ポリマーおよび腸溶性ポリマーを薬学的に許容できるTPRコーティング溶媒に溶解し、それによって、TPRコーティング溶液を形成すること;前記TPRコーティング溶液を前記第1の腸溶性コーティング上にコーティングすること;前記TPRコーティング溶媒を除去し、それによって、TPRビーズを形成することを含む、請求項10に記載の医薬組成物を調製する方法。 - 前記活性医薬成分および溶解度増大性ポリマーの溶液を、不活性コア上にコーティングしてから、前記薬学的に許容できる溶媒を除去することによって固体分散物の粒子を形成する、請求項18または19に記載の方法。
- 少なくとも1種の糖アルコールおよび/または少なくとも1種の糖類により少なくとも1種の崩壊剤を顆粒化し、それによって急速溶解微粒剤を形成すること;
TPRビーズと前記急速溶解微粒剤とを混合すること;
前記混合物を圧縮し、それによって口腔内崩壊錠を形成することをさらに含む、請求項18に記載の方法。 - 少なくとも1種の糖アルコールおよび/または少なくとも1種の糖類により少なくとも1種の崩壊剤を顆粒化し、それによって、急速溶解微粒剤を形成すること;
TPRビーズと、IRビーズと、急速溶解微粒剤とを混合すること;
前記混合物を圧縮し、それによって口腔内崩壊錠を形成することをさらに含む、請求項19に記載の方法。 - TPRビーズおよび急速溶解微粒剤を含む口腔内崩壊錠組成物であって、
前記TPRビーズが:
少なくとも1種の溶解度増大性ポリマー中の少なくとも1種の活性医薬成分の固体分散物であって、前記活性医薬成分が、pH6.8で100μg/mL以下の溶解度を有する弱塩基性の活性医薬成分を含む固体分散物;
前記固体分散物状に適用された腸溶性コーティングであって、前記TPRビーズの全重量の約40%までである腸溶性コーティング;および
前記腸溶性コーティング上に適用された水不溶性ポリマーおよび腸溶性ポリマーを含むTPRコーティングを含み;
前記TPRビーズが、約4時間までの遅延時間を提供し;
前記急速溶解微粒剤が、少なくとも1種の崩壊剤、および糖アルコールおよび/または糖類の粒子を含み、前記崩壊剤および糖アルコールおよび/または糖類の粒子が、30μm以下の平均粒径を有し;
前記TPRビーズおよび急速溶解微粒剤の平均粒径が、400μm以下である、口腔内崩壊錠組成物。 - IRビーズをさらに含み、前記IRビーズが、活性医薬成分および溶解度増大性ポリマーの固体分散物を含む、請求項23に記載の口腔内崩壊錠組成物。
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