ES2828974T3 - Detección y uso de moduladores de bajo peso molecular del receptor de mentol frío TRPM8 - Google Patents

Detección y uso de moduladores de bajo peso molecular del receptor de mentol frío TRPM8 Download PDF

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Michael Krohn
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Abstract

Procedimiento para la modulación in vitro del receptor de mentol frío TRPM8, en el que se pone en contacto el receptor con un compuesto de la fórmula **(Ver fórmula)** el que, en un ensayo de actividad celular, usando células que expresan de manera recombinante el receptor de TRPM8 humano, modula la permeabilidad de estas células para iones Ca2+.

Description

DESCRIPCIÓN
Detección y uso de moduladores de bajo peso molecular del receptor de mentol frío TRPM8
La invención se refiere a nuevos moduladores del receptor de mentol frío TRPM8, a procedimientos para la modulación del receptor TRPM8 usando estos moduladores; al uso de los moduladores para la inducción de sensación de frío; así como a los objetos y productos fabricados usando estos moduladores.
Antecedentes de la invención
El receptor de mentol frío TRPM8 (también denominado Cold-Membrane Receptor (CMR)1) pertenece a la familia de los "Transient Receptor Potential Ion Channels" [Canales de ion potencial de receptor transitorio], se expresa específicamente en un grupo especial de neuronas y forma poros en la membrana celular (en cada caso 4 unidades se combinan para dar un tetrámero), los cuales dejan pasar selectivamente millones de Ca2+. La proteína presenta 6 dominios de transmembrana y un C- terminal y un N-terminal citoplasmático. Las bajas temperaturas (preferiblemente 10-25 °C) estimulan a este receptor lo que da lugar a una transducción de señal que es interpretada por el sistema nervioso como sensación de frío. El receptor ha sido descrito por primera vez en el 2002 como un receptor frío en varias publicaciones (Peier AM et al, .A TRP channel that senses cold stimuli and menthol. Cell. 2002 marzo 8;108(5):705-15; McKemy DD et al. Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation. Nature. 2002 marzo 7;416(6876):52-8; Zuker c S. Neurobiology: a cool ion channel. Nature. 2002 marzo 7;416(6876):27-8)
Los compuestos refrigerantes tales como, por ejemplo, mentol, desempeñan ya desde hace tiempo un papel importante en la industria de saborizantes y de fragancias para generar una asociación con la frescura y la limpieza. Para el compuesto mentol se ha mostrado que actúa como un modulador natural del receptor TRPM8 (McKemy D.D., Molecular Pain 1, 2005,16; McKemy D.D., Nature 416, 2002, 52-58; Peier A.M., Cell 108, 2002, 705-715; Dhaka A., Annu. Rev. Neurosci. 29, 2006, 135-161). Mediante la aplicación de mentol se activa TRPM8, por lo cual se provoca una corriente de entrada de Ca2+ a las neuronas sensibles al frío. La señal eléctrica generada de esta manera se percibe finalmente como sensación de frío. Las concentraciones elevadas de mentol conducen a la irritación y a un efecto anestésico. Además, en diferentes publicaciones han sido descritos derivados de mentol con efecto similar (patente británica 1971#1315761; Watson H.R., J. Soc. Cosmet. Chem. 29, 1978, 185-200; Furrer S.M., Chem. Percept. 1, 2008, 119-126). También existen compuestos aislados, que no están relacionados estructuralmente con mentol, que provocan una modulación significativa de TRPM8 tales como, por ejemplo, icilina (Wei E.T., J. Pharm. Pharmacol. 35, 1983, 110-112; WO 2004/026840), WS-23 o los compuestos listados en la solicitud de patente WO 2007/019719.
Otros efectos de sustancias que modulan el receptor de TRPM8 o sus análogos de insectos son un efecto repelente en insectos (publicaciones w O 2002/015692; WO 2004/000023, US 2004/0028714), así como la actividad en la terapia antitumoral (por ejemplo, una influencia en los tumores de próstata), la actividad en el tratamiento de dolores inflamatorios/hiperalgesia y un efecto como antagonistas de TRPM8 en la terapia del síndrome de vejiga o de vejiga hiperactiva (Beck B. Cell Calcium, 41,2007, 285-294; Levine J.D. Biochim. Biophys. Acta, Mol. Basis Dis. 1772, 2007, 989-1003; Mukerji G., BMC Urology 6, 2006, 6; US 2003/0207904; US 2005/6893626, Dissertation Behrendt H.J. 2004, Universitat Bochum; Lashinger E.S.R. Am. J. Physiol. Renal Physiol. Am J Physiol Renal Physiol. 2008 Jun 18. [Epub ahead of print]; PMID: 18562636).
Muchos de los moduladores de TRPM8 que han sido encontrados hasta ahora presentan, no obstante, una deficiencia con respecto a la intensidad del efecto, duración del efecto, irritación de piel/mucosa, color, sabor, solubilidad y/o volatilidad.
Extracto de la invención
Por lo tanto, fue objeto de la presente invención identificar nuevas sustancias que pudieran conducir a una modulación del receptor de TRPM8, las cuales pudieran emplearse como alternativas a los moduladores conocidos hasta ahora. Tales compuestos también deberían ser adecuados principalmente para aplicaciones en el campo de la cosmetología (por ejemplo, cuidado del cabello, cuidado de la piel, cuidado oral), la nutrición (alimentos para humanos y para animales) textiles, productos OTC (por ejemplo, ungüentos para quemaduras), agentes farmacéuticos (por ejemplo, tratamiento de tumores, debilidad de vejiga), embalajes o como insecticida o repelente.
Descripción de las figuras
La figura 1 muestra (a) la secuencia de ARNm y (b) la secuencia de aminoácidos derivada de esta del receptor de hTRPM8 de acuerdo con el registro en el banco de datos de secuencias NM 024080.
La figura 2 muestra el mapa del vector del plásmido plnd_M8 que codifica con hTRPM8, el cual fue usado para la transfección de las células HEK293.
Descripción detallada de la invención
1. Definición de términos generales:
En la literatura existen diferentes sinónimos para "TRPM8": TRPP8, LTRPC6, CMR1, MGC2849, transient receptor potential cation channel subfamily M member 8 [miembro 8 de la subfamilia de canal de catión potencial de receptor transitorio]. En el sentido de la presente invención, quedan comprendidas todas las denominaciones. También quedan comprendidas todas las modificaciones del receptor tales como, principalmente, variantes de corte y empalme, isoformas tales como, por ejemplo, TRPM8 CRA_a, TRPM8 CRA_b y todos los receptores análogos de diferentes organismos como un ser humano, un ratón, una rata. Las secuencias de nucleótidos y de aminoácidos de los diferentes receptores son conocidos per se y están depositadas en los bancos de datos de secuencias. De esta manera, por ejemplo, la información de secuencias para hTRPM8 se encuentra registrada bajo el número NM_024080.
Un "modulador" en el sentido de la invención representa un compuesto que puede actuar como agonista del receptor de TRPM8 in vivo y/o in vitro.
Los moduladores descritos en este documento pueden actuar en este caso ya sea solamente como antagonista o como agonista o tanto en calidad de antagonista como también en calidad de agonista. En esto pueden establecerse principalmente un efecto agonista o un efecto antagonista dependiendo de la respectiva concentración seleccionada del modulador.
Un "agonista" es en este caso un compuesto que proporciona una activación del receptor de TRPM8, es decir que induce una corriente de entrada de Ca2+ a las neuronas sensibles al frío y, por lo tanto, proporciona una sensación de frío. Un "antagonista" es, por el contrario, un compuesto que puede contrarrestar esta activación del receptor de TRPM8.
Los mediadores según la invención pueden ejercer su efecto uniéndose de manera reversible o irreversible, de manera específica o no específica, a una molécula del receptor de TRPM8. Habitualmente, el enlazamiento se efectúa de modo no covalente por medio de interacciones iónicas y/o no iónicas como, por ejemplo, hidrófugas, con la molécula del receptor. Aquí, "específica" comprende tanto la interacción exclusiva con una o varias moléculas diferentes de receptor de TRPM8 (como, por ejemplo, moléculas de TRPM8 de diferente procedencia o diferentes isoformas). Por el contrario, "no específica" es una interacción del modulador con varias moléculas diferentes de receptor de diferente función y/o secuencia, aunque puede establecerse como consecuencia una modulación agonista y/o antagonista deseada (como se ha descrito antes) del receptor de TRPM8.
2. Formas preferidas de realización
Un primer objeto de la invención se refiere a un procedimiento para la modulación in vitro del receptor de TRPM8 de mentol frío, principalmente del receptor de TRPM8 humano, en el cual el receptor se pone en contacto con un compuesto de fórmula
Figure imgf000003_0001
el cual en un ensayo de actividad celular, principalmente en condiciones estándar, usando células que expresan de modo recombinante el receptor de TRPM8 humano, modula la permeabilidad de estas células para iones de Ca2+.
Por "condiciones estándar" se entiende en este contexto un ensayo de actividad que se lleva a cabo con células de HEK293 las cuales han sido transformadas con TRPM8 humano y se cargan con un colorante sensible al calcio (tal como, por ejemplo, Fluo-4AM, es decir éster de Fluo-4-acetoximetilo), adición subsiguiente del compuesto de prueba y detección del cambio de color, en cuyo caso la realización del ensayo se efectúa a 37 °C, tal como se describe, por ejemplo, más abajo, en el ejemplo 3, o en Behrendt et al (2004) en el lugar citado).
Los moduladores empleados de acuerdo con la invención actúan en este caso de manera agonista sobre la permeabilidad celular de iones Ca2+. El modulador es principalmente un compuesto seleccionado de la siguiente fórmula 3, según la siguiente tabla 1 (los compuestos de las fórmulas 1-2 así como 4-19 son ejemplos de referencia).
Tabla 1: Moduladores según la invención y ejemplo de referencia
Figure imgf000004_0001
(continuación)
Figure imgf000005_0001
(continuación)
Figure imgf000006_0001
en este caso el compuesto puede estar presente en forma químicamente pura o en forma enriquecida, como un estereoisómero individual o en forma de mezclas de estereoisómeros. Además, los compuestos pueden estar presentes descargados o en forma de sus sales, tales como, por ejemplo, sales de adición de ácido. Los grupos funcionales pueden reemplazarse opcionalmente por grupos químicos equivalentes; los átomos de flúor pueden reemplazarse, por ejemplo, por otros átomos de halógeno tales como Cl, Br o I; los grupos que contienen oxígeno (como, por ejemplo, grupos éter) pueden reemplazarse por correspondientes grupos que contienen azufre y viceversa; los grupos cetona pueden reemplazarse por los correspondientes grupos tionilo. Los compuestos antes mencionados son sustancias químicas conocidas per se que se encuentran disponibles para comprar o son accesibles aplicando procedimientos habituales de la síntesis orgánica.
Por lo tanto, son conocidos, por ejemplo:
Compuesto 1 bajo el número CAS: 99602-94-5 (forma 3R-cis)
Compuesto 2 bajo el número CAS: 165753-08-2
Compuesto 3 bajo el número CAS: 338771-57-6
Compuesto 4 bajo el número CAS: 878942-21-3
Compuesto 5 bajo el número CAS: 748783-13-3
Las formas modificadas o los derivados también se denominan análogos funcionales o compuestos equivalentes funcionales si muestran además la actividad biológica deseada (modulación del receptor de TRPM8).
Además, en el contexto de la invención se abarcan particularmente los derivados que permiten un acoplamiento de las sustancias concretamente divulgadas a soportes sólidos; el experto en la materia conoce una gran selección de los grupos correspondientes de conector/espaciador. La derivatización puede efectuarse en este caso antes del acoplamiento a una fase sólida o sólo mediante el acoplamiento.
Otro objeto de la invención se refiere al uso de un modulador, principalmente de agonistas, para el receptor de TRPM8, en cuyo caso el modulador es tal como se ha definido antes, para la inducción de sensación de frío, principalmente a nivel tópico, es decir cutáneo u oral, en una persona y/o un animal. Se presenta una "inducción de sensación de frío" si el compuesto muestra un efecto agonista en el ensayo de actividad celular descrito antes sobre hTRPM8.
Otro objeto de la invención se refiere al uso de un modulador para el receptor de TRPM8, en cuyo caso el modulador es tal como se ha definido antes, en calidad de componente activo de un producto farmacéutico.
Otro objeto de la invención se refiere al uso de un modulador para el receptor de TRPM8, en cuyo caso el modulador es tal como ha sido definido antes, para el tratamiento de carcinomas de próstata, para el tratamiento de debilidades de la vejiga o en la terapia de dolor.
Otro objeto de la invención se refiere al uso de un modulador para el receptor de TRPM8, en cuyo caso el modulador es tal como se ha definido antes, en calidad de repelente de insectos o insecticida.
Otro objeto de la invención se refiere al uso de un modulador para el receptor de TRPM8, en cuyo caso el modulador es tal como se ha definido antes, para la inducción de una sensación de frío en el caso de embalajes (por ejemplo, de papel o de plástico en diferentes formas de tratamiento, tales como, (por ejemplo, fibras, tejidos, piezas moldeadas), y la sensación de frío se hace notable al contacto con el material de embalaje. En este caso las sustancias pueden asociarse de la manera más diversa con el material de embalaje: por ejemplo, mediante la técnica de spin-coating (recubrimiento por rotación), de estampado, en forma de microencapsulamiento, mediante incorporación directa al material de embalaje (por ejemplo, mediante extrusión), acoplamiento covalente de derivados adecuados de los moduladores (mediante grupos adecuados espaciadores/conectores, con cuya ayuda la molécula se enlaza de modo reversible o irreversible al material de embalaje). El experto en la materia conoce procedimientos de operación adecuados.
Otro objeto de la invención se refiere al uso de un modulador para el receptor de TRPM8, en cuyo caso el modulador es tal como se ha definido antes, para la inducción de una sensación de frío en el caso de textiles. En este caso, las sustancias pueden asociarse con el textil de las maneras más diversas: por ejemplo, mediante recubrimiento por rotación, estampado, en forma de microencapsulamiento, mediante incorporación directa al material textil (por ejemplo, mediante extrusión), acoplamiento covalente de derivados adecuados de los moduladores (mediante grupos adecuados espaciadores/conectores, con cuya ayuda la molécula se enlaza de modo reversible o irreversible al material de embalaje). El experto en la materia conoce los procedimientos de trabajo adecuados.
Otro objeto de la invención se refiere a sustancias per se según la definición anterior para el uso como mediadores, principalmente agonistas, del receptor de TRPM8 en un medicamento. Otro objeto de la invención se refiere a productos que contienen al menos un compuesto según la definición anterior.
Tales productos se seleccionan principalmente entre
a) agentes farmacéuticos tales como agentes antitumorales, agentes para el tratamiento de enfermedades de la vejiga, analgésicos;
b) productos nutricionales como helado, mousse, crema, bebidas, productos de confitería,
c) productos para el cuidado de la piel tales como dentífrico, enjuagues bucales, gomas de mascar, productos para refrescar el aliento
d) productos para el cuidado de la piel y del cabello tales como protectores solares, cremas para quemaduras por el sol, lociones, champús, apósitos, enjuagues bucales, lociones, cremas de afeitar, acondicionadores, limpiadores para la cara, jabones, aceites de baño y espumas de baño, productos antitranspirantes, desodorantes,
e) repelentes de insectos, insecticidas.
Los productos de este tipo contienen, además de los componentes habituales respectivos para los productos respectivos, una cantidad efectiva de al menos un modulador según la invención. "Efectiva" significa en este contexto una concentración del modulador que es suficiente para proporcionar el efecto deseado al aplicarse (por ejemplo, aplicarse sobre la piel), tal como, por ejemplo, un efecto farmacológico o un efecto sensorial como, por ejemplo, el efecto olfatorio de frío.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden combinarse opcionalmente con otros principios activos conocidos, principalmente incluso con aquellos que tienen un efecto comparable. Por ejemplo, estos pueden combinarse con compuestos de enfriamiento conocidos tales como, por ejemplo, mentol, mentona, N-etil-pmentancarboxamida (WS-3), N-2,3-trimetil-2-isopropilbutanamida (WS-23), lactato de mentilo (Frescolat® ML), acetal de mentona-glicerina (Frescolat® MGA), succinato de mono-mentilo (Physcool®), glutarato de mono-mentilo, O-mentilglicerina, succinamato de mentil-N,N-dimetilo.
Además, son objeto de la invención los productos textiles tales como camisas, pantalones, calcetines, toallas, acabados (principalmente en la superficie) con al menos un compuesto según la definición anterior.
Además, son objeto de la invención los materiales de embalaje que se asocian con al menos un compuesto según la definición anterior.
Ahora la invención se describirá por medio de los siguientes ejemplos no limitantes de realización.
Parte experimental:
Ejemplo 1 -Clonación de TRPM8 humano
El punto inicial para la clonación del receptor de TRPM8 humano es una biblioteca de ADNc LnCaP. Por ejemplo, esta se encuentra disponible comercialmente (por ejemplo, la compañía BioChain, Hayward, Estados Unidos de América) o puede producirse a partir de la línea celular de adenocarcinoma de próstata humana sensible a andrógeno LnCaP (por ejemplo, ATCC, CRL1740 o ECACC, 89110211) usando kits estandarizados.
La secuencia de TRPM8 codificante (cf. Fig.1A; así como http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?db=nuccore&id=109689694) puede amplificarse mediante PCR usando procedimientos estándar y clonarse. El gen de TRPM8 humano aislado ácido aislado para la preparación del plásmido plnd_M8, cuya construcción se ilustra por medio del mapa de plásmidos según la figura 2.
Como alternativa a esto, el gen de TRPM8 también puede prepararse sintéticamente.
Ejemplo 2 -Generación de las células de ensayo HEK293
Como sistema de células de ensayo ha sido preparada la línea celular HEK293 establemente transfectada con el ADN de TRPM8 humano (cf. el plásmido plnd-M8 anterior). En este caso se prefiere HEK293 que ofrece la posibilidad, a través del plásmido introducido, de inducir la expresión de TRPM8 mediante tetraciclina.
Los procedimientos para preparar sistemas de células de ensayo adecuados son conocidos por el experto en la materia. Por lo tanto, la preparación de las células usadas según la invención puede tomarse de las indicaciones en Behrendt H.J. et al." Br. J. Pharmacol. 141, 2004, 737-745 o la disertación de Behrendt "Vergleichende funktionale Untersuchungen des Hitze-Capsaicin-Rezeptors (TRPV1) und des Kalte-Menthol-Rezeptors (TRPM8) in rekombinanten und nativen Zellssystemen" ["Investigaciones funcionales comparativas del receptor de capsaicina de calor (TRPV1) y del receptor de mentol de frío (TRPM8) en sistemas celulares recombinantes y nativos"], a la cual puede accederse en http://www-brs.ub.ruhr-uni-bochum.de/netahtml/HSS/Diss/BehrendtHansJoerg/diss.pdf. A la divulgación de estas publicaciones se hace referencia de manera expresa.
Ejemplo 3- Ensayo en moduladores de TRPM8
Se realiza un ensayo comparable con ella descrito en la literatura por Behrendt H.J. et al., Br. J. Pharmacol. 141,2004, 737-745. La agonización o antagonzación del receptor pueden cuantificarse por medio de un colorante sensible al Ca2+ (por ejemplo, FURA, Fluo-4 etc.). Los agonistas provocan solos un incremento de la señal de Ca2+; en presencia de mentol, los antagonistas provocan, por ejemplo, una reducción de la señal de Ca2+- (detectada respectivamente mediante el colorante Fluo-4, el cual tiene otras propiedades fluorescentes gracias a Ca2+).
a) Procedimiento del ensayo:
Primero se prepara, de manera conocida per se, un cultivo fresco de células de HEK transformadas en frascos de cultivo celular. Las células para ensayo HEK293-TRPM8 se desprenden de los frascos de cultivo celular por medio de tripsina y se siembran 40.000 células/pozo con 100 pl de medio en placas de 96 agujeros (Greiner # 655948 recubiertos con poli-D-lisina). Para la inducción del receptor de TRPM8, al medio de crecimiento se le adiciona la tetraciclina (Dm Em /HG, 10 % FCS sin tetraciclina, L-glutamina de 4 mM, 15 pg/ml de blasticidina, 100 pg /ml de higromicina B, 1 pg/ml de tetraciclina). Al día siguiente, las células se cargan con el colorante Fluo-4AM y se realiza el ensayo para esto se procede tal como sigue:
-adición de a 100 pl/pozo de solución colorante Ca-4 Kit (RB 141, Molecular Devices) a cada 100 pl de medio (DMEM/HG, 10 % FCS sin tetraciclina, L-glutamina de 4 mM, 15 pg/ml de blasticidina, 100 pg/ml de higromicina B, 1 pg/ml de tetraciclina)
- incubación en la incubadora, 30 Minuten / 37°C / 5 % de CO2, 30 minutos/temperatura ambiente
-preparación de las sustancias de ensayo (diferentes concentraciones en 200 pl de regulador de pH HBSS), así como de controles positivos (diferentes concentraciones de mentol, icilina y de lonomicina en 200 pl de regulador de pH HBSS) y controles negativos (sólo 200 pl de regulador de pH HBSS)
-adición de las sustancias para ensayo en cantidades de 50 pl/pozo y medición del cambio de fluorescencia (por ejemplo, en el aparato de ensayo FLIPR, Molecular Devices o NovoStar, BMG) a 485 nm de excitación, 520 nm de emisión, y evaluación de la efectividad de las diversas sustancias/concentraciones y determinación de los valores de EC50
Las sustancias para ensayo se emplean por triplicado en concentraciones de 0,1 -200 pM en el ensayo. Normalmente, los compuestos se mantienen listos en soluciones de DMSO y se diluyen a una concentración máxima de DMSO de 2 % para el ensayo.
b) Resultado del ensayo
Los valores de EC50 determinados de los moduladores según la invención se recopilan en la siguiente tabla 2.
Tabla 2 : Actividad de sustancias de ensa o en el receptor humano TRPM8
Figure imgf000009_0001
La evaluación muestra de manera sorprendente que según la invención fue posible por primera vez preparar agonistas de TRPM8 los cuales difieren significativamente en términos estructurales de los agonistas conocidos hasta ahora, tales como (-) mentol, icilina y otros moduladores descritos por Behrendt H.J. et al., in Br. J. Pharmacol. 141, 2004, 737-745 (cf. la tabla 1 de allí) y, además, en algunos casos muestran mejores actividades que (-) mentol, o son comparativamente tan efectivos como icilina.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para la modulación in vitro del receptor de mentol frío TRPM8, en el que se pone en contacto el receptor con un compuesto de la fórmula
Figure imgf000019_0001
el que, en un ensayo de actividad celular, usando células que expresan de manera recombinante el receptor de TRPM8 humano, modula la permeabilidad de estas células para iones Ca2+.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el cual el modulador actúa de modo agonista en la permeabilidad celular de iones Ca2+.
3. Uso de un modulador para el receptor de TRPM8, en el que el modulador se define según la reivindicación 1, para la inducción de la sensación de frío en una persona y/o un animal.
4. Uso de un modulador para el receptor de TRPM8, en cuyo caso el modulador se define según la reivindicación 1, como un componente activo de un producto farmacéutico.
5. Modulador para el receptor de TRPM8, en el que el modulador se define según la reivindicación 1, para el uso en el tratamiento de carcinomas de próstata, de debilidades de vejiga y en la terapia del dolor.
6. Uso de un modulador para el receptor de TRPM8, en donde el modulador se define según la reivindicación 1, como repelente de insectos o insecticida.
7. Uso de un modulador para el receptor de TRPM8, en el que el modulador se define según la reivindicación 1, para la inducción de una sensación de frío en un embalaje o en un textil.
8. Sustancia según la definición en la reivindicación 1 para usar como medicamento.
9. Producto que contiene en mezcla con componentes habituales un compuesto según la reivindicación 1.
10. Producto según la reivindicación 9, seleccionado entre
a) agentes farmacéuticos tales como agentes antitumorales, agentes para el tratamiento de enfermedades de la vejiga, analgésicos;
b) productos nutricionales como helado, mousse, cremas, bebidas, productos de confitería,
c) productos para el cuidado bucal tales como dentífrico, enjuague bucal, goma para mascar,
d) productos para el cuidado de la piel o para el cuidado del cabello tales como cremas solares, cremas para quemaduras por el sol, champús, apósitos,
e) repelentes de insectos, insecticidas.
11. Productos textiles tales como camisas, pantalones, calcetines, toallas, acabados con un compuesto según la reivindicación 1.
12. Material de embalaje que está asociado con un compuesto según la reivindicación 1.
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