KR20230123945A - n-부티르산의 에스테르 또는 염을 함유하는 경구 분산성 화합물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

n-부티르산의 적어도 하나의 에스테르 또는 염을 함유하는 경구 분산성 화합물로서, n-부티르산의 적어도 하나의 에스테르 또는 염을 포함하고, 제1 및 제2 코팅을 갖는 과립 물질, 및 상기 과립 물질을 경구 분산성으로 만들 수 있는 적어도 하나의 부형제를 포함하고, 상기 제1 코팅은 C14-C22 장쇄를 갖는 포화 지방산을 제1 코팅에 대해 20.0 중량% 내지 99.0 중량% 포함하고, 상기 제2 코팅은 적어도 하나의 증점제를 포함하며, 상기 제1 코팅은 상기 과립 물질 및 상기 제2 코팅 사이에 존재한다.

Description

n-부티르산의 에스테르 또는 염을 함유하는 경구 분산성 화합물 및 이의 제조 방법
본 발명은 n-부티르산 (n-butyric acid)의 에스테르 또는 염을 함유하고, 주로 인간이 섭취하도록 의도되며, 주요 청구항의 전제부 (preamble)에 제시된 특징을 갖는 경구 분산성 화합물 (orally dispersible compound) 및 이의 해당하는 제조 방법에 관한 것이다.
n-부티르산의 일부 화합물, 특히 이의 에스테르 및 염은 장내 융모의 성장을 자극하고 장내 미생물의 발달을 변형시키는, 소화계에 대한 흥미로운 생물학적 효과를 갖는 것으로 알려져 있다.
일반적으로 부티레이트 (butyrates)로 정의되는 이들 화합물은 주변 환경에 따라, 해리된 형태 또는 비-해리된 형태일 수 있으며, 후자의 형태가 가장 효과적이다.
그러나 알려진 바와 같이, n-부티르산 화합물은 산성 환경에 특히 민감한데, 산성 환경에서 이들은 쉽게 가수분해되어 원래의 n-부티르산을 재형성 (reform)할 수 있으며, 이는 산패한 버터의 매우 불쾌한 냄새를 특징으로 한다.
이러한 이유로, 상기 부티레이트 그 자체를 동물 또는 인간에게 투여하는 경우, n-부티르산이 위 수준 (gastric level)에서 즉시 형성되어, 장 수준 (intestinal level)에서 이를 더 이상 흡수할 수 없게 된다.
이러한 단점을 제한하기 위해, EP2352386 A1에서는 n-부티르산 화합물에 적절한 지질 매트릭스로의 코팅을 제공하는, n-부티르산 화합물의 마이크로캡슐화 방법이 제시된다.
인간에게 투여하기 위해, 이러한 방식으로 수득된 제품은 통상 제품 자체를 쉽게 삼킬 수 있게 하고 n-부티르산의 조기 위 분해로부터 상기 제품을 추가로 보호하는 오퍼큘럼 (operculum)에 봉입된다.
불리하게도, 상기 오퍼큘럼은 일부 경우에 삼키기가 어려울 수 있다.
이는 예를 들어, 물이 없거나 또는 여행 중인 경우, 또는 일반적으로 노인 및 유아와 같은 인구의 일부분, 또는 연하곤란 및 연하통과 같은 경우일 수 있는 일부 병증의 경우에 일어날 수 있다. 그러므로, 용이하게 투여될 수 있고 동시에 위-저항성인 n-부티르산 화합물에 기반한 제품을 제공하기 위한 요건 및 상기 화합물 자체를 제조하는 방법을 언급하는 기술 분야에 남아있다.
본 발명에 의해 다루어지는 문제는 인용된 선행 기술을 참조하여 상기에 제시된 한계를 극복하도록 기능적으로 구성된 n-부티르산 화합물에 기반한 제품을 제공하는 것이다.
이러한 문제와 관련하여, 본 발명의 목적은 장에서 활성 성분을 완속 및 제어된 방식으로 방출할 수 있지만, 용이하게 투여 가능한 형태인 n-부티르산 화합물에 기반한 제품을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 이러한 제품을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
이러한 문제는 n-부티르산 화합물을 포함하는 경구 분산성 제품 및 첨부된 청구범위에 따라 이를 수득하는 방법에 의해 본 발명에 의해 해결되고 이들 목적들이 달성된다.
그러므로, 본 발명의 제1 양상에서, 본 발명은 n-부티르산의 적어도 하나의 에스테르 또는 염을 함유하는 경구 분산성 화합물에 관한 것으로서,
- n-부티르산의 적어도 하나의 에스테르 또는 염을 포함하고, 제1 및 제2 코팅을 갖는 과립 물질 (granular material), 및
- 상기 과립 물질의 표면에 배열되고, 구강 내에서 최대 시간 3분, 바람직하게는 2분 이내에 용해시킬 수 있고, 상기 과립 물질을 경구 분산성으로 만들 수 있는 적어도 하나의 부형제 (excipient)를 포함하고,
상기 제1 코팅은 C14-C22 장쇄를 갖는 포화 지방산을 제1 코팅에 대해 20.0 중량% 내지 99.0 중량% 포함하고, 상기 제2 코팅은 적어도 하나의 증점제를 포함하며, 상기 제1 코팅은 상기 과립 물질 및 상기 제2 코팅 사이에 존재한다.
이는 n-부티르산의 적어도 하나의 에스테르 또는 하나의 염을 포함하는 화합물의 제공으로, 쉽게 섭취할 수 있으므로 임의의 오퍼큘럼을 삼킬 필요가 없고 임의의 물을 필요로 하지 않고 입안에서 용해시킬 수 있다. 유리하게는, 이는 흡수를 더 용이하게 하여 환자에게 더 큰 자유를 제공한다. 또한, 대상체의 일부 타입, 예컨대 노인 또는 소아, 또는 연하 곤란이 있는 대상체는 이로부터 이점이 있다. 동시에, 제2 코팅의 결과로서, 상기 화합물이 입안에서 용해되면, n-부티르산의 적어도 하나의 에스테르 또는 염에 기반한 화합물은 n-부티르산으로 조기 위 분해를 겪지 않으며, 이는 상기 코팅이 없는 경우 조기 위 분해가 발생할 수 있으므로, 장 수준에서 이의 흡수가 불가능하다.
본 발명의 제2 양상에서, 본 발명은 n-부티르산의 적어도 하나의 에스테르 또는 염을 함유하는 경구 분산성 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
- n-부티르산의 적어도 하나의 에스테르 또는 염을 포함하고, C14-C22 장쇄를 갖는 포화 지방산을 제1 코팅에 대해 20.0 중량% 내지 99.0 중량% 포함하는 제1 코팅을 갖는 과립 물질을 제공하는 단계;
- 상기 제1 코팅을 갖는 과립 물질을 적어도 하나의 증점제를 포함하는 제2 코팅으로 재코팅하는 단계;
- 상기 제1 코팅 및 상기 제2 코팅을 포함하는 과립 물질을, 구강 내에서 최대 시간 3분, 바람직하게는 2분 이내에 용해시킬 수 있고 상기 과립 물질을 경구 분산성으로 만들 수 있는 적어도 하나의 부형제로 과립화하는 단계.
상기 제1 코팅 및 상기 제2 코팅을 포함하는 과립 물질이 이러한 부형제로 과립화되는 경우, 후자는 상기 과립 물질의 표면에 배열된다.
유리하게는, 이러한 방법은 n-부티르산의 적어도 하나의 에스테르 또는 염의 화합물의 생성으로, 쉽게 섭취할 수 있고 동시에 위장관에 도달 시에 n-부티르산으로 조기 분해를 겪지 않는다.
본 설명에서, 본 명세서에 첨부된 청구범위에서, 일부 용어 및 표현은 달리 명시적으로 지시하지 않는 한, 하기 정의에 표시된 의미를 갖는 것으로 간주된다.
용어 "과립 물질을 경구 분산성으로 만들 수 있는 부형제"는 구강 내에서 최대 시간 3분, 바람직하게는 2분 이내에 용해시킬 수 있는 임의의 부형제, 가령 예를 들어 폴리사카라이드 및 폴리올, 및 일반적으로 감미제인 것으로 이해되어야 한다.
특히, 용어 "경구 분산성 화합물 (orally dispersible compound)"은 물을 사용하지 않고, 대신에 구강 내에 통상적으로 존재하는 타액만으로 구강 내에서 빠르게 분리되거나 또는 분산되는 화합물인 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 맥락에서, 상기 과립 물질의 표면에 배열되어 상기 화합물을 경구 분산성으로 만들 수 있는 이러한 부형제가 존재한다.
이러한 부형제는 구강에 존재하는 타액과의 접촉 시에, 용해와 동시에 추가 타액의 생성을 자극한다. 그 다음에, 이러한 타액은 과립 물질이 위로 쉽게 통과할 수 있도록 하며, 여기서 제2 코팅은 n-부티르산의 적어도 하나의 에스테르 또는 염에 기반한 화합물을 n-부티르산으로 조기 위 분해로부터 보호하여, 이를 장 수준에서 더 이상 흡수가 가능하지 않은 것을 방지한다.
당업자는 통상적인 제제화 활동과 관련하여 과립 물질을 경구 분산성으로 만들 수 있는 부형제를 선택할 수 있다.
미국 FDA는 "경구 붕해 정제 (orally disintegrating tablet)" 또는 "경구 용해 정제 (orally dissolving tablet)" ODT로서 의약 물질을 함유하고 이를 혀에 배치하는 경우 통상적으로 몇 초 이내에 빠르게 붕해되는 고체 제형의 타입을 정의한다. 유럽 약전은 또한 구강 내에 배치되어 빠르게 분산되는 환제로서 용어 "경구 분산성 환제 (orally dispersible pill)"를 채택하였다.
C14-C22 장쇄를 갖는 포화 지방산과 관련하여, 용어 "포화 (saturated)"는 적어도 99.0%의 포화 수준을 갖는 지방산을 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 지방산은 유리 산 (free acids)이 아닌 글리세리드 (glycerides)의 형태로 실질적으로 존재하는 것이 바람직하고, 구체적으로 매트릭스의 지질 성분내 유리 산의 퍼센트는 바람직하게는 10.0 중량% 미만, 더 바람직하게는 1.0 중량% 미만이다.
바람직하게는, 상기 글리세리드는 트리글리세리드의 형태이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 매트릭스의 지질 성분은 글리세리드를 구성하는 전체 포화 지방산에 대해 20.0 중량% 내지 50.0 중량%의 포화 지방산 C18의 함량 및 40.0 중량% 내지 70.0 중량%의 포화 지방산 C16의 함량을 추가로 갖는다.
바람직하게는, 상기 매트릭스의 지질 성분은 수소화 팜유 (hydrogenated palm oil)를 기반으로 한다.
일부 구체예에서, 상기 n-부티르산의 적어도 하나의 에스테르 또는 염은 n-부티르산의 염이고, 바람직하게는 n-부티르산의 나트륨 염이다.
유리하게는, 상기 n-부티르산의 나트륨 염은 소화계에 대한 최대 생물학적 효과를 갖는 n-부티르산 화합물이다.
바람직하게는, 상기 제1 코팅은 C14-C22 장쇄를 갖는 포화 지방산을 제1 코팅에 대해 60.0 중량% 내지 97.0 중량%, 더 바람직하게는 75.0 중량% 내지 95.0 중량% 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 제1 코팅은 제1 코팅에 대해 0.5 중량% 내지 20.0 중량%, 바람직하게는 1.0 중량% 내지 15.0 중량%의 무기 충전제를 포함한다.
용어 "무기 충전제 (mineral filler)"는 특징적인 결정형으로 미세하게 세분되는 임의의 무기 고체 물질인 것으로 이해되어야 한다.
일부 구체예에서, 이러한 무기 충전제는 제1 코팅에 대해 0.2 중량% 내지 5.0 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 2.5 중량%의 황산칼슘 이수화물 (calcium sulphate dihydrate)의 분획물을 갖는다.
상기 황산칼슘 이수화물인 CaSO4 .2(H2O)는 위 수준에 존재하는 극도의 산성 환경에 대한 과립 화합물의 저항성을 추가로 개선하여, 소화 단계 중에 상기 제품을 보호한다.
일부 구체예에서, 상기 제1 코팅은 이러한 제1 코팅에 대해 0.01 중량% 내지 5.0 중량%, 바람직하게는 0.1 중량% 내지 2.0 중량%의 하나 이상의 에센셜 오일 (essential oils)을 포함한다.
에센셜 오일은 상기 부티레이트의 개별 항박테리아 활성을 증진시킴과 동시에, 풍미제, 항산화제 및 항박테리아제의 목적을 갖는다.
일반적으로, 용어 "증점제 (thickening agent)"는 미리결정된 제품의 컨시스턴시 (consistency) 및/또는 밀도 및/또는 안정성을 증가시킬 수 있는 임의의 물질로 이해되어야 한다.
상기 제2 코팅의 적어도 하나의 증점제는 바람직하게는 고무, 알기네이트, 전분 및 변성 전분, 밀가루, 조류 (algae) 및 조류로부터 유래한 산물, 폴리올 및 폴리사카라이드로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 상기 제2 코팅의 적어도 하나의 증점제는 구아 검, 옥수수 전분 및 소르비톨을 포함한다.
유리하게는, 상기 구아 검의 존재는 화합물의 안정성을 개선시키는 것에 추가하여, 하부 장 (lower intestine)을 활성화시키는 섬유인, n-부티르산의 적어도 하나의 에스테르 또는 염에 기반한 화합물의 효능을 추가로 개선하고, 여기서 이는 단쇄를 갖는 지방산과 발효되는 경우, 구체적으로 n-부티르산의 내인성 생산을 자극한다.
바람직하게는, 상기 제2 코팅은 제2 코팅에 대해 0.5 중량% 내지 10.0 중량%, 더 바람직하게는 1.0 중량% 내지 5.0 중량%의 구아 검을 포함한다.
바람직하게는, 상기 제2 코팅은 제2 코팅에 대해 30.0 중량% 내지 90.0 중량%, 더 바람직하게는 50.0 중량% 내지 70.0 중량%의 옥수수 전분을 포함한다.
유리하게는, 이러한 화합물은 증점제, 겔화제 및 안정화제로 작용하여, 화합물의 컨시스턴시를 증가시킨다.
상기 제2 코팅은 제2 코팅에 대해 바람직하게는 10.0 중량% 내지 60.0 중량%, 더 바람직하게는 30.0 중량% 내지 40.0 중량%의 소르비톨을 포함한다.
유리하게는, 상기 소르비톨은 감미제, 결합제 및 안정화제로 작용하여, 상기 화합물의 컨시스턴시를 증가시키고; 또한, 이는 화합물 내부의 습도 유지를 증가시키고, 이의 보존성을 개선한다. 또한, 상기 소르비톨은 옥수수 전분의 증점 능력을 증가시킨다.
일부 구체예에서, 상기 제2 코팅은 제2 코팅에 대해 바람직하게는 0.5 중량% 내지 10.0 중량%, 더 바람직하게는 1.0 중량% 내지 5.0 중량%의 소듐 알기네이트를 포함한다.
유리하게는, 소듐 알기네이트는 제2 코팅의 형성을 촉진하는 증점제 및 겔화제이다. 이는 또한 구아 검이 증점 능력을 증진시키기 때문에 구아 검과 시너지 작용을 한다.
바람직하게는, 상기 과립 물질을 경구 분산성으로 만들 수 있고, 제1 및 제2 코팅을 갖는 부형제는 이소말트 및 구아 검을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 과립 물질을 경구 분산성으로 만들 수 있고, 제1 및 제2 코팅을 갖는 적어도 하나의 부형제는 하기를 포함한다:
- 경구 분산성 화합물에 대해 30.0 중량% 내지 90.0 중량%의 이소말트, 및
- 경구 분산성 화합물에 대해 0.1 중량% 내지 10.0 중량%의 구아 검.
바람직하게는, 상기 과립 물질을 경구 분산성으로 만들 수 있고, 제1 및 제2 코팅을 갖는 적어도 하나의 부형제는 경구 분산성 화합물에 대해 50.0 중량% 내지 80.0 중량%, 더 바람직하게는 55.0 중량% 내지 75.0 중량%의 이소말트를 포함한다.
감미제인 이소말트는 경구 분산성 화합물의 순응도를 증가시키며; 동시에 사카로스에 대해, 이는 칼로리 값이 더 낮으며 (2 kcal/g), 비-우식성 (non-cariogenic)이다. 또한, 이는 혈당 지수 (glycaemic index)가 낮고, 열 안정성이 더 높으며, 흡습성이 더 낮다.
바람직하게는, 상기 과립 물질을 경구 분산성으로 만들 수 있고, 제1 및 제2 코팅을 갖는 적어도 하나의 부형제는 경구 분산성 화합물에 대해 0.5 중량% 내지 7.0 중량%, 더 바람직하게는 1.0 중량% 내지 5.0 중량%의 구아 검을 포함한다.
일 구체예에 따르면, 상기 경구 분산성 화합물은 이러한 경구 분산성 화합물에 대해 0.1 중량% 내지 5.0 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 3.0 중량%의 다양한 양의 하나 이상의 풍미제, 가령 비-제한적인 예로서 오렌지 풍미제 (orange flavouring)를 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 경구 분산성 화합물은 이러한 경구 분산성 화합물에 대해 0.01 중량% 내지 4.0 중량%, 바람직하게는 0.1 중량% 내지 2.0 중량%의 스테비아를 포함할 수 있다.
스테비아 (stevia)는 이의 감미력 (sweetening power)이 높지만 열량 기여가 없기 때문에 사용된다.
일부 구체예에서, 이러한 경구 분산성 화합물을 제조하는 방법은 하기 단계를 포함한다:
- n-부티르산의 적어도 하나의 에스테르 또는 염을 포함하고, C14-C22 장쇄를 갖는 포화 지방산을 제1 코팅에 대해 20.0 중량% 내지 99.0 중량% 포함하는 제1 코팅을 갖는 과립 물질을 제공하는 단계;
- 상기 제1 코팅을 갖는 과립 물질을 적어도 하나의 증점제를 포함하는 제2 코팅으로 재코팅하는 단계로서, 상기 적어도 하나의 증점제는 구아 검, 옥수수 전분 및 소르비톨을 포함하는 것인 단계;
- 상기 제1 코팅 및 상기 제2 코팅을 갖는 과립 물질을, 구강 내에서 최대 시간 3분 이내에 용해시킬 수 있고 상기 과립 물질을 경구 분산성으로 만들 수 있는 적어도 하나의 부형제로 과립화하는 단계로서, 상기 적어도 하나의 부형제는 이소말트 및 구아 검을 포함하는 것인 단계.
일부 구체예에서, 상기 제1 코팅을 갖는 과립 물질을 제2 코팅으로 재코팅하는 방법은 구아 검을 포함하는 제1 수성 용액, 및 옥수수 전분 및 소르비톨을 포함하는 제2 수성 용액을 상기 제1 코팅을 갖는 과립 물질 상에 흡착시켜 상기 제2 코팅을 형성하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 구아 검을 포함하는 제1 수성 용액은 또한 소듐 알기네이트를 포함한다.
바람직하게는, 상기 제1 코팅을 갖는 과립 물질을 상기 제2 코팅으로 재코팅하는 단계는 유동층 과립기 (fluid-bed granulator)에서 수행한다.
바람직하게는, 상기 과립화 단계는 유동층 과립기에서 수행한다.
비-제한적인 예로서, n-부티르산의 적어도 하나의 에스테르 또는 염을 포함하는 과립 물질은 EP2352386 A1의 설명에 따라 수득할 수 있다. 상기 제1 코팅은 분체화되어 슬라이딩 (sliding)되는 이러한 과립 물질에 적용된다.
비-제한적인 예로서, 상기 제1 코팅은 또한 EP2352386 A1의 설명에 따라 수득될 수 있다.
상기 제1 코팅을 포함하는 과립 물질은 제2 코팅을 수행하기 전에 적절한 사별 (sieving)을 수행하여, 치수가 특정 목적하는 값보다 큰 상기 제1 코팅을 갖는 과립 물질을 제거할 수 있다.
이러한 제1 코팅을 갖는 과립 물질에 대한 제2 코팅은 유동층 과립화 기술에 의해 수행할 수 있다. 단지 비-제한적인 예로서, 예를 들어, 제1 및 제2 수성 용액을 제조한다. 상기 제1 수성 용액은 바람직하게는 냉간 상태 (cold state)에서, 물 및 0.3 중량% 내지 1.0 중량%의 구아 검을 혼합하여 제조한다. 그 후에, 이러한 혼합물의 온도를 70℃ 내지 90℃, 바람직하게는 80℃로 하고, 0.3 중량% 내지 1.0 중량%의 소듐 알기네이트를 부가한다. 상기 제2 수성 용액은 바람직하게는 냉간 상태에서, 물, 5.0 중량% 내지 10.0 중량%의 소르비톨, 및 10.0 중량% 내지 15.0 중량%의 옥수수 전분을 혼합하여 제조한다. 그 후에, 이러한 혼합물의 온도를 60℃ 내지 80℃, 바람직하게는 70℃로 한다.
유동층 과립기에서, 상기 제1 코팅을 갖는 과립 물질 상에, 70℃ 내지 90℃, 바람직하게는 80℃의 온도를 갖는 제1 수성 용액 및 60℃ 내지 80℃, 바람직하게는 70℃의 온도를 갖는 제2 수성 용액을 연속적으로 분무한다.
상기 제1 코팅을 갖는 과립 물질의 도입 온도는 20℃ 내지 45℃이며, 바람직하게는 35℃이다. 과립기에 도입되는 공기의 온도는 25℃ 내지 45℃이며, 바람직하게는 35℃이다. 또한, 상기 공기의 상대 습도는 0.5% 내지 2.0%, 바람직하게는 1.0%이다.
이러한 공정은 전형적으로 1 내지 4시간, 바람직하게는 2시간 동안 지속되며, 마지막에 n-부티르산의 적어도 하나의 에스테르 또는 염을 포함하는 과립 물질로 구성되는 코어, 상기 코어 상의 제1 코팅, 및 상기 제1 코팅 상의 소르비톨, 옥수수 전분, 소듐 알기네이트 및 구아 검을 포함하는 제2 코팅이 수득된다.
후속하여, 과립기에 도입되는 공기의 온도는 40℃ 내지 65℃ 범위의 값이 되며, 이러한 값은 바람직하게는 55℃로, 제1 코팅 및 제2 코팅을 갖는 과립 물질 중 잔류 상대 습도가 1.0%로 수득될 때까지, 또는 임의의 경우에 10분 내지 40분 동안 지속한다.
바람직하게는, 상기 과립화 단계는 유동층 과립기에서 수행한다.
특히, 비-제한적인 예로서, 상기 제1 코팅 및 제2 코팅을 갖는 과립 물질은 이소말트, 스테비아 및 구아 검과 함께 혼합될 수 있다.
일부 경우에, 이러한 제1 코팅 및 제2 코팅을 갖는 과립 물질은 유동층 과립기로부터 배출되고, 이소말트, 스테비아 및 구아 검과 함께 혼합하기 위해 다른 유동층 과립기에 또는 그 안에 다시 도입하기 전에 치수가 특정 목적하는 값보다 큰 물질을 제거하기 위해 사별할 수 있다.
상기 과립기로 도입되는 공기의 온도는 60℃ 내지 70℃ 범위이며, 바람직하게는 65℃이다. 상기 혼합은 잔류 상대 습도가 1.0%로 수득될 때까지, 임의의 경우에 10분 이상 계속한다. 이러한 습도 값에 도달하면, 선택적으로 풍미제를 부가하고, 상기 생성물을 추가 5분 동안 혼합한다.
전체 과립화 공정은 전형적으로 20 내지 50분, 바람직하게는 30분 동안 지속되며, 마지막에 n-부티르산의 적어도 하나의 에스테르 또는 염을 포함하는 코어, 상기 코어 상의 제1 코팅 및 상기 제1 코팅 상의 제2 코팅을 갖는 경구 분산성 과립 물질이 수득된다.
그 다음에 상기 경구 분산성 과립 물질은 유동층 과립기로부터 배출되고, 적절한 메쉬 (mesh)에서 사별하여 치수가 특정 목적하는 값보다 큰 과립을 제거할 수 있다.
구체예
제1 코팅
제1 실시예에서, 제1 코팅은 EP2352386 A1에 따라 제조하였다.
본 실시예에 따른 제1 코팅을 갖는 과립 물질의 조성은 표 1에 제시된다.
제1 코팅을 갖는 과립 물질의 조성
성분 중량%
과립 물질 소듐 부티레이트 50.8
제1 코팅 포화 지방산 C14-C22 45.5
칼슘 카보네이트 2.5
칼슘 스테아레이트 0.5
황산칼슘 이수화물 0.5
풍미제 0.2
제2 코팅
제1 수성 용액 A의 제조:
용액 전체에 대해 0.6 중량%의 농도의 구아 검 및 물을 주위 온도에서 혼합하였다. 후속하여, 이러한 혼합물의 온도를 80℃로 하고, 용액 전체에 대해 0.6 중량%의 소듐 알기네이트를 부가하였다.
제2 수성 용액 B의 제조:
용액 전체에 대해 12.5 중량%의 옥수수 전분, 7.5 중량%의 소르비톨 및 물을 주위 온도에서 혼합하였고; 그 다음에 상기 용액의 온도를 70℃로 하였다.
제2 코팅의 적용:
유동층 과립기에서, 소듐 부티레이트 및 제1 코팅을 포함하고 유동층으로의 도입 온도가 35℃인 과립 물질 상에, 각각 80℃ 및 70℃인 용액 A 및 B를 연속적으로 분무하였다. 상기 과립기에 도입되는 기류는 온도 35℃ 및 상대 습도 1.0%를 가졌다.
이러한 공정을 2시간 동안 지속하였고, 마지막에 소듐 부티레이트를 포함하는 과립 물질, 상기 과립 물질 상의 제1 코팅 및 상기 제1 코팅 상의 소르비톨, 옥수수 전분, 소듐 알기네이트 및 구아 검을 포함하는 제2 코팅을 수득하였다.
후속하여, 상기 과립기로 도입되는 공기의 온도는 과립기로부터 물질 자체의 적합한 샘플에 대해 확립된, 상기 과립 물질의 잔류 상대 습도가 1.0%로 수득될 때까지 55℃로 하였다.
이러한 방식으로 수득된 제1 코팅 및 제2 코팅을 갖는 과립 물질의 조성은 표 2에 제시된다.
제1 코팅 및 제2 코팅을 갖는 과립 물질의 조성
성분 중량%
제1 코팅을 갖는 과립 물질 92.6
제2 코팅 소듐 알기네이트 0.2
구아 검 0.2
소르비톨 2.6
옥수수 전분 4.4
과립화
유동층 과립기로부터 배출되는 제1 코팅 및 제2 코팅을 갖는 과립 물질을 적절한 메쉬로 사별하여 직경이 2 mm를 초과하는 과립을 제거하였다.
이러한 이중 코팅을 가지며 직경이 2 mm 이하인 과립 물질을 다시 유동층 과립기로 운반하고, 이소말트, 스테비아 및 구아 검과 함께 혼합하였다. 도입되는 공기의 온도를 65℃로 하고, 상기 과립 물질의 잔류 상대 습도가 1.0%가 될 때까지 혼합을 계속하였다. 후속하여, 풍미제를 부가하고, 추가로 5분 동안 혼합을 계속하였다.
그 다음에 이러한 방식으로 수득된 경구 분산성 화합물을 유동층 과립기로부터 배출하고, 적절한 메쉬로 사별하여 직경이 2 mm를 초과하는 과립을 제거하였다.
이러한 방식으로 수득된 경구 분산성 화합물의 조성은 표 3에 제시된다.
제1 코팅 및 제2 코팅을 갖는 과립 물질을 포함하는 경구 분산성 화합물의 조성
성분 중량%
제1 코팅 및 제2 코팅을 갖는 과립 물질 29.0
이소말트 67.7
스테비아 0.2
구아 검 2.0
풍미제 1.1
경구 분산성 테스트
본 발명에 따른 조성물의 경구 분산성 (oral dispersibility)을 평가하기 위해, 하기 설명에 따른 인 비보 테스트를 제안하였다.
하기 표에서 A로 표시되고 표 3에 제시된 조성을 갖는 1.5 그람 (grammes)의 경구 분산성 화합물의 양을 3명의 상이한 대상체의 혀에 배치하고, 이들에게 가능한 최대 정도로 이를 유지할 것을 요청하였다. 15초의 미리결정된 시간 간격으로, 상기 대상체에게 입을 벌리도록 요청하여 화합물 자체의 육안 검사를 수행하였다.
동일한 타입의 테스트를, 하기 표에서 B로 표시되고 표 2에 제시된 조성을 갖는, 제1 코팅 및 제2 코팅을 갖는 과립 물질을 사용하여 수행하였다.
이러한 경우에, 상기 테스트에서 사용한 A에 존재하는 과립 물질 B 435 mg (즉 1.5 g의 29%) 및 과립 물질 B 1.5 g을 모두 사용하였다. 두 경우에서 수득된 결과는 동일하였고; 그러므로, 하기 표는 과립 물질 B에 대한 단일 결과를 제시한다.
대상체 1은 31세 남성, 대상체 2는 27세 여성, 대상체 3은 28세 여성이다.
표 4는 관찰 결과를 제시하며, 여기서 A는 경구 분산성 화합물을 나타내고, B는 제1 코팅 및 제2 코팅을 갖는 과립 물질을 나타낸다.
인 비보 테스트의 결과
대상체 45초 2분 3분
1 A 분리됨 A의 흔적이 더 이상 존재하지 않음
B B의 과립이 여전히 존재함
2 A 부분적으로 분리됨 A의 흔적이 더 이상 존재하지 않음
B B의 과립이 여전히 존재함
3 A 부분적으로 분리됨 A의 흔적이 더 이상 존재하지 않음
B B의 과립이 여전히 존재함
상기 테스트 대상체는 성별과 연령이 상이하고, 혀 표면의 정도, 타액의 흐름 및 조성은 유사하지만, 이러한 테스트로 3명의 대상체 모두는 경구 분산성 화합물을 물을 사용하지 않고 3분 이내에 매우 쉽게 복용할 수 있었지만, 3명의 대상체 중 누구도 제1 코팅 및 제2 코팅을 갖는 과립 물질은 물을 사용하지 않고 복용할 수 없었음을 명확하게 하였다.

Claims (13)

  1. n-부티르산 (n-butyric acid)의 적어도 하나의 에스테르 또는 염을 함유하는 경구 분산성 화합물 (orally dispersible compound)로서,
    - n-부티르산의 적어도 하나의 에스테르 또는 염을 포함하고, 제1 및 제2 코팅을 갖는 과립 물질 (granular material), 및
    - 상기 과립 물질의 표면에 배열되고, 구강 내에서 최대 시간 3분 이내에 용해시킬 수 있고, 상기 과립 물질을 경구 분산성으로 만들 수 있는 적어도 하나의 부형제 (excipient)를 포함하고,
    상기 제1 코팅은 C14-C22 장쇄를 갖는 포화 지방산을 제1 코팅에 대해 20.0 중량% 내지 99.0 중량% 포함하고, 상기 제2 코팅은 적어도 하나의 증점제를 포함하며, 상기 제1 코팅은 상기 과립 물질 및 상기 제2 코팅 사이에 존재하는 것인 경구 분산성 화합물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 제2 코팅의 적어도 하나의 증점제는 고무, 알기네이트, 전분 및 변성 전분, 밀가루, 조류 (algae) 및 조류로부터 유래한 산물, 폴리올 및 폴리사카라이드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 경구 분산성 화합물.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 적어도 하나의 증점제는 구아 검, 옥수수 전분 및 소르비톨을 포함하는 것인 경구 분산성 화합물.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 적어도 하나의 증점제는 0.5 중량% 내지 10.0 중량%의 구아 검, 30.0 중량% 내지 90.0 중량%의 옥수수 전분, 및 10.0 중량% 내지 60.0 중량%의 소르비톨을 포함하는 것인 경구 분산성 화합물.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립 물질을 경구 분산성으로 만들 수 있는 부형제는 이소말트 및 구아 검을 포함하는 것인 경구 분산성 화합물.
  6. 청구항 2 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 코팅의 적어도 하나의 증점제는 소듐 알기네이트를 포함하는 것인 경구 분산성 화합물.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 코팅은 0.5 중량% 내지 20.0 중량%의 무기 충전제를 포함하는 것인 경구 분산성 화합물.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 무기 충전제는 상기 제1 코팅에 대해 0.2 중량% 내지 5.0 중량%의 황산칼슘 이수화물 (calcium sulphate dihydrate)을 포함하는 것인 경구 분산성 화합물.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립 물질을 경구 분산성으로 만들 수 있는 적어도 하나의 부형제는
    - 상기 경구 분산성 화합물에 대해 30.0 중량% 내지 90.0 중량%, 바람직하게는 50.0 중량% 내지 80.0 중량%, 더욱 바람직하게는 55.0 중량% 내지 75.0 중량%의 이소말트, 및
    - 상기 경구 분산성 화합물에 대해 0.1 중량% 내지 10.0 중량%, 더 바람직하게는 0.5 중량% 내지 7.0 중량%, 더욱 바람직하게는 1.0 중량% 내지 5.0 중량%의 구아 검을 포함하는 것인 경구 분산성 화합물.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 따른 경구 분산성 화합물을 제조하는 방법으로서,
    - n-부티르산의 적어도 하나의 에스테르 또는 염을 포함하고, C14-C22 장쇄를 갖는 포화 지방산을 제1 코팅에 대해 20.0 중량% 내지 99.0 중량% 포함하는 제1 코팅을 갖는 과립 물질을 제공하는 단계;
    - 상기 제1 코팅을 갖는 과립 물질을 적어도 하나의 증점제를 포함하는 제2 코팅으로 재코팅하는 단계;
    - 상기 제1 코팅 및 상기 제2 코팅을 포함하는 과립 물질을, 구강 내에서 최대 시간 3분 이내에 용해시킬 수 있고 상기 과립 물질을 경구 분산성으로 만들 수 있는 적어도 하나의 부형제로 과립화하는 단계를 포함하는 경구 분산성 화합물을 제조하는 방법.
  11. 청구항 10에 있어서,
    - n-부티르산의 적어도 하나의 에스테르 또는 염을 포함하고, C14-C22 장쇄를 갖는 포화 지방산을 제1 코팅에 대해 20.0 중량% 내지 99.0 중량% 포함하는 제1 코팅을 갖는 과립 물질을 제공하는 단계;
    - 상기 제1 코팅을 갖는 과립 물질을, 구아 검, 옥수수 전분 및 소르비톨을 포함하는 제2 코팅으로 재코팅하는 단계;
    - 상기 제1 코팅 및 상기 제2 코팅을 갖는 과립 물질을, 이소말트 및 구아 검으로 과립화하는 단계를 포함하는 것인 경구 분산성 화합물을 제조하는 방법.
  12. 청구항 10 또는 11에 있어서, 상기 제1 코팅을 갖는 과립 물질을 상기 제2 코팅으로 재코팅하는 단계는 유동층 과립기 (fluid-bed granulator)에서 수행하는 것인 경구 분산성 화합물을 제조하는 방법.
  13. 청구항 10 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립화 단계는 유동층 과립기에서 수행하는 것인 경구 분산성 화합물을 제조하는 방법.
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