ES2944065T3 - Forma salina y forma cristalina del antagonista del receptor 2 de la angiotensina II y método de preparación del mismo - Google Patents

Forma salina y forma cristalina del antagonista del receptor 2 de la angiotensina II y método de preparación del mismo Download PDF

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Abstract

Se describen un antagonista del receptor 2 de angiotensina II (AT2R) en forma de sal y forma cristalina, un método de preparación para el mismo y una aplicación de la forma de sal y la forma cristalina en la preparación de un fármaco que trata el dolor crónico. (I) (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Forma salina y forma cristalina del antagonista del receptor 2 de la angiotensina II y método de preparación del mismo
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a la forma de sal y la forma cristalina del antagonista del receptor 2 de la angiotensina II (AT2 R), y el método de preparación del mismo, y también se refiere al uso de la forma de sal y la forma cristalina en la preparación de fármacos para tratar el dolor crónico.
Antecedentes
La angiotensina II (Angll) es un octapéptido producido por la hidrólisis de la angiotensina I bajo la acción de la enzima convertidora de angiotensina, y tiene las funciones de regular la presión arterial, el equilibrio de fluidos corporales y la percepción del dolor. Los receptores de angiotensina son receptores acoplados a proteína G con angiotensina como ligando, y son una parte importante del sistema renina-angiotensina. AngII puede activar el receptor 1 de angiotensina II (AT1 R) y el receptor 2 de angiotensina II (AT2 R). AT2 R está relacionado con el mecanismo del dolor en el sistema nervioso y se expresa principalmente en los ganglios de la raíz dorsal y los ganglios del trigémino. AT2 R se expresa más en nervios dañados y neuromas dolorosos que en nervios normales. Después de que se activa AT2 R, la vía del segundo mensajero activada por los receptores acoplados a proteína G puede sensibilizar los canales iónicos en las neuronas. La sensibilización da como resultado la activación de canales iónicos para excitar las neuronas. A través de experimentos con animales y experimentos clínicos, se ha demostrado que los antagonistas de AT2 R se pueden usar para aliviar el dolor.
El documento WO 2011088504 divulga el compuesto EMA-401.
Figure imgf000002_0001
Síntesis de la invención
La presente divulgación proporciona una forma cristalina “A” de un compuesto representado por la fórmula (I), en la que un patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina “A” usando radiación Cu-Ka con X=1,54056A tiene picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 2 theta: 3,52 ± 0,20°, 6,04 ± 0,20° y 18,21 ± 0,20°
Figure imgf000002_0002
En algunas formas de realización de la presente divulgación, el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina “A” tiene picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 2 theta: 3,52 ± 0,20°, 6,04 ± 0,20°, 14,40 ± 0,20°, 15,11 ± 0,20°, 18,21 ± 0,20°, 18,46 ± 0,20°, 20,12 ± 0,20° y 24,13 ± 0,20°.
En algunas formas de realización de la presente descripción, el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la forma A cristalina es como se muestra en la Figura 1.
En algunas formas de realización de la presente descripción, los datos analíticos del patrón de XRPD de la forma cristalina “A” se muestran en la Tabla 1:
Tabla 1
Figure imgf000003_0002
En algunas formas de realización de la presente descripción, una curva de calorimetría diferencial de barrido de la forma cristalina “A” tiene un pico endotérmico que comienza en 155,36 °C ± 3 °C.
En algunas formas de realización de la presente divulgación, la curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma cristalina “A” es como se muestra en la Figura 2.
En algunas formas de realización de la presente descripción, una curva de análisis termogravimétrico de la forma cristalina “A” tiene una pérdida de peso de 0,1489 % a 100,00 °C ± 3 °C.
En algunas formas de realización de la presente descripción, la curva de análisis termogravimétrico (TGA) de la forma cristalina “A” es como se muestra en la Figura 3.
La presente divulgación también proporciona un método para preparar la forma cristalina “A” del compuesto representado por la fórmula (I), que comprende las etapas de:
Figure imgf000003_0001
(a) disolver el compuesto representado por la fórmula (I) en un disolvente mixto para obtener una primera mezcla;
(b) agitar la primera mezcla a 30~50 °C durante 10-30 horas para obtener una segunda mezcla; y
(c) filtrar la segunda mezcla para obtener una torta filtrante y luego secar la torta filtrante a 30-50 °C durante 15-25 horas; en donde, el disolvente mixto es una mezcla de acetona y agua en una relación de volumen de 1: (1,5­ 2,5).
La presente descripción también proporciona una forma cristalina “B” de un compuesto representado por la fórmula (I), en la que un patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina “B” tiene picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 2 theta: 6,08 ± 0,20°, 12,12 ± 0,20° y 18,19 ± 0,20°.
En algunas formas de realización de la presente divulgación, el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina “B” tiene picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 2 theta: 6,08 ± 0,20°, 12,12 ± 0,20°, 18,19 ± 0,20°, 24,31 ± 0,20° y 30,50 ± 0,20°.
En algunas formas de realización de la presente divulgación, el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina “B” tiene picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 2 theta: 3,52 ± 0,20°, 6,08 ± 0,20°, 9,25 ± 0,20°, 12,12 ± 0,20°, 14,00 ± 0,20°, 18,19 ± 0,20°, 24,31 ± 0,20° y 30,50 ± 0,20°.
En algunas formas de realización de la presente divulgación, el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina “B” es como se muestra en la Figura 4.
En algunas formas de realización de la presente descripción, los datos analíticos del patrón de XRPD de la forma cristalina “B” se muestran en la Tabla 2:
Tabla 2
Figure imgf000004_0001
En algunas formas de realización de la presente descripción, una curva de calorimetría diferencial de barrido de la forma cristalina “B” tiene un pico endotérmico que comienza en 150,95 °C ± 3 °C.
En algunas formas de realización de la presente divulgación, la curva de calorimetría diferencial de barrido de la forma cristalina “B” es como se muestra en la Figura 5.
En algunas formas de realización de la presente descripción, una curva de análisis termogravimétrico de la forma cristalina “B” tiene una pérdida de peso de 0,0558 % a 120,00 °C ± 3 °C.
En algunas formas de realización de la presente descripción, la curva de análisis termogravimétrico de la forma cristalina “B” es como se muestra en la Figura 6.
La presente divulgación también proporciona un método para preparar la forma cristalina “B” del compuesto representado por la fórmula (I), que comprende las etapas de:
(a) agregar el compuesto representado por la fórmula (I) a un disolvente para obtener una primera suspensión; (b) agitar la suspensión a 35-45 °C durante 30-60 horas para obtener una segunda suspensión; y
(c) centrifugar la segunda suspensión para obtener una torta filtrante y luego secar la torta filtrante durante 8-16 horas;
en donde el disolvente se selecciona del grupo que consiste en metanol, etanol y acetonitrilo; o el disolvente es una mezcla de acetona y agua en una relación de volumen de 3:2.
La presente descripción también proporciona el uso de la forma cristalina “A” o la forma cristalina “B” en la preparación de fármacos para tratar el dolor crónico.
La presente descripción también proporciona un método para preparar un compuesto representado por la fórmula (I),
Figure imgf000005_0001
que comprende las etapas de:
Figure imgf000005_0002
en donde
el disolvente H es tetrahidrofurano;
el reactivo I es hidróxido de litio monohidratado;
el disolvente J es diclorometano;
el catalizador K es N,N-dimetilformamida;
el reactivo L es cloruro de oxalilo;
el disolvente M es diclorometano;
el reactivo N es pirazol;
el reactivo O es N-metilmorfolina;
el disolvente P es N,N-dimetilformamida; y
el reactivo Q es tetrametilguanidina.
En algunas formas de realización de la presente divulgación, una relación molar del compuesto 1E al compuesto 1-0 es (1,2-5): 1.
En algunas formas de realización de la presente descripción, la relación molar del compuesto 1-4 al compuesto D1-1 es (1,1-1,5): 1.
En algunas formas de realización de la presente divulgación, los sistemas de reacción para preparar los compuestos 1-1, 1-2 y 1-3 se controlan a una temperatura de 25 ± 5 °C.
En algunas formas de realización de la presente descripción, la preparación del compuesto 1-4 comprende las etapas a y b, en los que un sistema de reacción en el paso a se controla a una temperatura de 25 ± 5 °C; y un sistema de reacción en el paso bis se controla a una temperatura de 5 ± 5 °C cuando se alimentan reactivos al sistema de reacción, y el sistema de reacción se controla a una temperatura de 25 ± 5 °C después de que se completa la alimentación de reactivos.
Efectos técnicos
Los compuestos de la presente descripción exhiben una buena actividad biológica in vitro y exhiben excelentes propiedades farmacocinéticas en diversos géneros. La forma cristalina de los compuestos es estable y tiene una higroscopicidad débil.
Definición y descripción
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos y frases, tal como se utilizan en el presente documento, pretenden tener los siguientes significados. Un término o frase particular no debe considerarse indefinido o poco claro sin una definición particular, sino que debe entenderse en el sentido ordinario. Cuando aparece un nombre comercial en este documento, se pretende hacer referencia a su producto correspondiente o a su ingrediente activo. Los compuestos intermedios de la presente descripción se pueden preparar mediante una variedad de métodos sintéticos bien conocidos por los expertos en la técnica, incluidas las formas de realización enumeradas a continuación, las formas de realización formadas mediante la combinación con otros métodos de síntesis química y alternativas equivalentes bien conocidas por los expertos en la técnica. Las formas de realización preferidas incluyen, pero no se limitan a las formas de realización de la presente descripción.
Las reacciones químicas en las formas de realización de la presente divulgación se completan en un disolvente adecuado que es adecuado para el cambio químico de la presente divulgación y los reactivos y materiales requeridos. Para obtener los compuestos de la presente descripción, a veces es necesario que los expertos en la materia modifiquen o seleccionen las etapas de síntesis o los esquemas de reacción en función de las formas de realización existentes.
De aquí en adelante, la presente divulgación se describe en detalle a continuación haciendo referencia a los ejemplos, que no pretenden limitar negativamente la presente divulgación.
Todos los disolventes usados en la presente divulgación están disponibles comercialmente y pueden usarse sin purificación adicional.
La presente descripción emplea las siguientes abreviaturas: t.a. representa la temperatura ambiente; THF representa tetrahidrofurano; NMP representa N-metilpirrolidona; MeSOaH representa ácido metanosulfónico; DME representa éter dimetílico de etilenglicol; DCM representa diclorometano; Xphos representa 2-biciclohexilfosfina-2'4'6'-triisopropilbifenilo; EtOAc representa acetato de etilo; MeOH representa metanol; acetona representa acetona; 2-Me-THF representa 2-metiltetrahidrofurano; IPA representa isopropanol; y HATU representa hexafluorofosfato de 2-(7-azobenzotriazol)-N,N,N',N'-tetrametilurea.
Los compuestos se nombran manualmente o mediante el software ChemDraw®, y los compuestos disponibles comercialmente se denominan nombres de catálogo de proveedores.
Método de difractómetro de rayos X en polvo (XRPD) de la presente divulgación
Modelo de instrumento: Difractómetro de rayos X avanzado Bruker D8
Método de prueba: se utilizan aproximadamente 10-20 mg de muestra para la detección de XRPD.
Los parámetros detallados de XRPD son los siguientes:
Tubo de rayos X: Cu, ka, (A=1,54056Á).
Voltaje del tubo de rayos X: 40 kV, corriente del tubo de rayos X: 40 mA
Ranura de divergencia: 0,60 mm
Ranura detectora: 10,50 mm
Rendija antidispersión: 7,10 mm
Intervalo de barrido: 3-40 grados o 4-40 grados
Diámetro de paso: 0,02 grados
Tamaño de paso: 0,12 segundos
Velocidad de la bandeja de muestra: 15 rpm
Método de calorímetro diferencial de barrido (DSC) de la presente divulgación
Modelo de instrumento: Calorímetro diferencial de barrido TA Q2000
Método de prueba: La prueba de DSC se lleva a cabo colocando una muestra (alrededor de 1 mg) en un crisol de aluminio y calentando la muestra para elevar la temperatura desde la temperatura ambiente hasta 250 °C (o 280 °C) a una velocidad de 10 °C/min en condiciones de 50 ml/min N2.
Método del analizador gravimétrico térmico (TGA) de la presente divulgación
Modelo de instrumento: Analizador termogravimétrico TA Q5000
Método de prueba: La prueba TGA se lleva a cabo colocando una muestra (2-5 mg) en un crisol de platino y calentando la muestra para elevar la temperatura desde la temperatura ambiente hasta 30 °C (o 280 °C) o hasta una temperatura en la que la pérdida de peso es del 20 %, a una velocidad de 10 °C/min en condiciones de 25 ml/min de N2.
Método de Sorción Dinámica de Vapor (DVS) de la presente divulgación
Modelo de instrumento: Adsorbente de vapor dinámico SMS DVS Advantage
Condiciones de prueba: se coloca una muestra (10-15 mg) en la bandeja de muestras DVS para la prueba.
Los parámetros DVS detallados son los siguientes:
Temperatura: 25 °C
Balance: dm/dt = 0,01 %/min (más corto: 10 min, más largo: 180 min)
Secado: secado durante 120 min a 0 % HR
HR ( %) gradiente de prueba: 10 %
Intervalo de gradiente de prueba de HR ( %): 0 %-90 %-0 %
La propiedad de higroscopicidad se evalúa y clasifica de la siguiente manera:
Figure imgf000007_0002
Método de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) de la presente divulgación
Los parámetros detallados son los siguientes:
Figure imgf000007_0001
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 es un patrón de XRPD de radiación Cu-Ka de la forma cristalina “A” de un compuesto representado por la fórmula (I);
la Figura 2 es un patrón de DSC de la forma cristalina “A” de un compuesto representado por la fórmula (I); la Figura 3 es un patrón TGA de la forma cristalina “A” de un compuesto representado por la fórmula (I);
la Figura 4 es un patrón XRPD de radiación Cu-Ka de la forma cristalina “B” de un compuesto representado por la fórmula (I);
la Figura 5 es un patrón de DSC de la forma cristalina “B” de un compuesto representado por la fórmula (I); la Figura 6 es un patrón TGA de la forma cristalina “B” de un compuesto representado por la fórmula (I);
La Figura 7 es un patrón DVS de la forma cristalina “B” de un compuesto representado por la fórmula (I).
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Para comprender mejor el contenido de la presente divulgación, la presente divulgación se describe más detalladamente a continuación haciendo referencia a los ejemplos, que no pretenden limitar negativamente la presente divulgación.
Ejemplo de referencia 1: Preparación del compuesto S-A1
Figure imgf000008_0002
Etapa 1: Preparación del Compuesto S-A1-1
Se añadió óxido de plata (1,5 g, 6,6 mmol) a una mezcla de ácido S-mandélico (500,0 mg, 3,3 mmol) y bromociclopentano (49,0 g, 328,6 mmol) y se agitó a 20-25 °C durante 16 horas para obtener una solución de reacción. La solución de reacción se filtró para obtener un filtrado, y el filtrado se concentró al vacío para eliminar el disolvente, para obtener un producto bruto. El producto bruto se separó y purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/éter de petróleo al 0-10 %) para obtener el compuesto S-A1-1. 1H RMN (400MHz, CDCb): 87.49 -7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 5.22 - 5.19 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.03-3.99 (m, 1H), 1.89 -1.64 (m, 10H), 1.57 - 1.45 (m, 6H). MS m/z: 311.1 [M+Na]+.
Etapa 2: Preparación del Compuesto S-A1
El compuesto S-A1-1 (340,0 mg, 1,2 mmol) se disolvió en una mezcla de disolventes de tetrahidrofurano (6,0 ml) y agua (3,0 ml), y luego se le añadió hidróxido de litio monohidrato (283,0 mg, 11,8 mmol) y se agitó a 20-25 °C durante 48 horas para obtener una solución de reacción. La solución de reacción se ajustó a pH<3 con ácido clorhídrico 1 N y luego se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3) para obtener fases orgánicas. Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con solución salina saturada (50 ml), se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío para obtener un producto crudo. El producto bruto se separó y purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 0-37,5 % de éter de petróleo/acetato de etilo) para obtener el compuesto S-A1. 1H RMN (400MHz, CDCIa): 87.45 - 7.34 (m, 5H), 4.93 (s, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 1.78 -1.69 (m, 6H), 1.62 -1.48 (m, 2H). SFC: Columna: ChiralCel OJ-H (150 mm x 4,6 mm, 5 um); Fase móvil: A: CO2, B: etanol [dietilamina al 0,05 %]; B %: 5 %-40 % 5,5 min, 40 % 3 min, 5 % 1,5 min; Rt = 2,321 minutos; 95,6 % ee.
Ejemplo de referencia 2: Preparación del Compuesto (-)-C1
Figure imgf000008_0001
C1-1 C1-2 C1-3 C1-4
Figure imgf000009_0001
C1-5 C1 (-)-C1 (+)-C1
Etapa 1: Preparación del compuesto C1-2
Bajo la protección de nitrógeno, se disolvió el compuesto C1-1 (200,0 g, 1,31 mol) en etanol absoluto (1,50 L). Se añadieron sucesivamente carbonato de potasio anhidro (181,1 g, 1,31 mol) y bromuro de bencilo (268,9 g, 1,57 mol) con agitación a 15 °C para obtener una solución de reacción. La solución de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 15 horas a esta temperatura. Luego, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para obtener un filtrado. El filtrado se concentró al vacío para obtener una sustancia oleosa. La sustancia oleosa se volvió a disolver con acetato de etilo (3,0 L), se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (500 mL x 2) y solución salina saturada (600 ml X 2), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener un producto bruto. El producto bruto se dispersó en éter de petróleo, se agitó durante 1 hora y se filtró para obtener el compuesto C1-2. 1H RMN (400MHz, CDCIa ): 810.25 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 6H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.96 (s, 3H).
Etapa 2: Preparación del compuesto C1-3
Bajo la protección de nitrógeno, se calentó a 130 °C una solución mixta de compuesto C1-2 (220,0 g, 908,08 mmol), 2-nitroacetato de etilo (145,0 g, 1,09 mol) y clorhidrato de dietilamina (149,3 g, 1,36 mol) en tolueno anhidro (2,1 l). °C y se sometió a reflujo durante 15 horas a esta temperatura para obtener una solución de reacción. La solución de reacción se trató con Dean-Stark para eliminar el agua. Luego, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró al vacío para eliminar el tolueno, obteniendo un residuo. El residuo se volvió a disolver en diclorometano (500 mL), se lavó con solución salina saturada (1000 mL x 2), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener un compuesto crudo C1-3, que se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación.
Etapa 3: Preparación del compuesto C1-4
Bajo la protección de nitrógeno, el compuesto bruto C1-3 (430,0 g, 1,2 mol) obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en isopropanol (2,2 g, 36,0 mmol) y cloroformo (4,5 L) para obtener una solución mixta. La solución mixta se enfrió a 0 °C, se le añadió gel de sílice (1,8 kg) de malla 100-200 con agitación y luego se le añadió borhidruro de sodio (201,1 g, 5,3 mol) en lotes en 1,5 horas para obtener una solución de reacción. La solución de reacción se calentó a 15 °C y luego se agitó constantemente durante 12 horas. Se le añadió lentamente ácido acético (210 ml) y se agitó durante 15 minutos. La solución de reacción se filtró para obtener una torta filtrante y un filtrado. La torta del filtro se lavó con diclorometano (500 ml) para obtener un filtrado. Los filtrados se combinaron y concentraron al vacío para obtener un residuo. El residuo se separó y purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 6 %-10 % éter de petróleo/acetato de etilo) para obtener el compuesto C1-4. 1H RMN (400MHz, CDCI3): 8 7.48 - 7.33 (m, 5H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.64-6.62 (dd, J=1.6, 7.6 Hz, 1H), 5.33-5.30 (dd, J=6.0, 9.2 Hz, 1H), 5.19-5.05 (m, 2H), 4.15 - 4.10 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.44 - 3.31 (m, 2H), 1.16 -1.12 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Etapa 4: Preparación del compuesto C1-5
El compuesto C1-4 (76,2 g, 212,04 mmol) se disolvió en ácido acético (700 ml) a 15 °C y luego se le añadió lentamente polvo de zinc (110,9 g, 1,70 mol) para obtener una solución de reacción. La solución de reacción se mantuvo a una temperatura entre 60-65 °C y luego se agitó a 60 °C durante 2 horas. Luego, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para obtener una torta filtrante y un filtrado. La torta del filtro se lavó con ácido acético (300 ml) para obtener un filtrado. Los filtrados se combinaron y concentraron al vacío para obtener un residuo. El residuo se volvió a disolver en diclorometano (500 ml), se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 ml x 2) y solución salina saturada (200 ml x 2), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío hasta obtener un producto bruto C1-5, que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación. MS m/z: 330.1 [M+1]+ .
Etapa 5: Preparación del Compuesto C1
Bajo la protección de nitrógeno a 15 °C, se disolvió el compuesto C1-5 (48,9 g, 149,4 mmol) en una solución de ácido clorhídrico 2 N (500 ml), luego se le añadió una solución acuosa de formaldehído al 37 % (36,4 g, 448,1 mmol) para obtener una solución de reacción. La solución de reacción se agitó durante 25 horas y se filtró para obtener una torta filtrante. La torta del filtro se lavó con agua (100 ml) y se secó al vacío para obtener la sal clorhidrato del compuesto C1. MS m/z: 342.1 [M+1]+ .
Etapa 6: Preparación del compuesto (-)-C1 y (+)-C1
El compuesto C1 (40,0 g, 117,2 mmol) se separó mediante una columna quiral para obtener dos isómeros (-)-C1 y (+)-C1.
(-)-C1: 1H RMN (400MHz, CDCIa): 57.40 - 7.38 (m, 2H), 7.33 - 7.22 (m, 3H), 6.73 - 6.71 (m, 2H), 4.93 - 4.92 (m, 2H), 4.17 - 4.15 (q, >7.2 Hz, 2H), 4.10 - 3.93 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.62 - 3.58 (m, 1H), 3.07 - 3.06 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 1.21 (t, >7.2 Hz, 3H). MS m/z: 342.1 [M+1]+. [a]=-23.4.
(+)-C1: 1H RMN (400MHz, CDCIa): 57.43 - 7.40 (m, 2H), 7.33-7.22 (m, 3H), 6.86 (s, 2H), 5.06 - 4.95 (q, >11.2 Hz, 2H), 4.54 - 4.50 (m, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 3H), 4.07 - 4.05 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 3.20 - 3.14 (m, 1H), 1.30- 1.26 (t, >7.2 Hz, 3H). MS m/z: 342.1 [M+1]+. [a]=+9.8.
Ejemplo de referencia 3: Preparación del Compuesto D1
Figure imgf000010_0001
Etapa 1: Preparación del compuesto D1-1
Se añadió acetona (21,2 L) a un reactor de 50 L, luego se inició la agitación y se añadieron sucesivamente al reactor los materiales de partida D1-0 (2,69 kg), carbonato de potasio (3,48 kg) y bromuro de bencilo (3,39 kg) para obtener una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a 55-60 °C durante aproximadamente 18 horas, luego se enfrió a 10-20 °C y se filtró a presión reducida para obtener una torta filtrante y un filtrado. La torta del filtro se lavó con acetona (2 L, 1,5 L) para obtener un filtrado. Los filtrados se transfirieron a un evaporador rotatorio y se concentraron a presión reducida a una temperatura externa de 40-45 °C para obtener un producto crudo. El producto crudo se disolvió en acetato de etilo (26 L) y se lavó sucesivamente con 13 L de agua dos veces (6,5 L cada vez) y 13 L de solución acuosa saturada de cloruro de sodio dos veces (6,5 L cada vez). Las fases orgánicas se secaron con sulfato de sodio anhidro (1,5 kg), se filtraron para obtener un filtrado que se concentró a presión reducida a una temperatura externa de 40-45 °C y se combinó con el filtrado obtenido en otro lote para obtener un producto crudo. El producto crudo se agregó a 30 L de éter de petróleo, se agitó durante 21 horas a una temperatura externa de 0-5 °C y se filtró para obtener una torta filtrante que se lavó dos veces con 4 L de éter de petróleo (tiempo de lixiviación 2) para producir una torta filtrante adicional que se separó y purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 0-10 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para obtener el compuesto D1-1.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 510.25 (s, 1H), 7.41-7.36 (m, 6H), 7.17-7.07 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.95 (s, 3H) Etapa 2: Preparación del compuesto D1-3
Se añadió tetrahidrofurano (5,0 L) a un reactor de 50 l, luego se inició la agitación y se añadieron sucesivamente al reactor los materiales de partida D1-2 (3,21 kg) y tetrametilguanidina (1,31 kg). La temperatura se enfrió. Se añadió gota a gota una solución de una materia prima A-1 (2,3 kg) en tetrahidrofurano (4,8 l) para obtener una solución de reacción. La solución de reacción se mantuvo a temperatura interna (es decir, una temperatura de la solución de reacción) que no superaba los 10 °C, se agitó a 20-30 °C durante aproximadamente 16 horas y se concentró a presión reducida con un evaporador rotatorio a una temperatura externa (es decir, una temperatura de baño de agua en el rotavapor) de 35-40 °C para obtener un producto crudo. El producto crudo se disolvió en acetato de etilo (20 L), se lavó sucesivamente con 8 L de solución acuosa de ácido cítrico al 10 % y 10 L de solución acuosa saturada de cloruro de sodio dos veces (5 L cada vez) para obtener fases orgánicas. Las fases orgánicas se secaron con sulfato de sodio anhidro (1,0 kg) y se filtraron para obtener un filtrado. El filtrado se concentró a presión reducida a una temperatura externa de 35-40 °C para obtener un producto crudo que se separó y purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 0-30 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para obtener el compuesto D1-3.
1H RMN (400 MHz, CDCIa ): 57.38 - 7.32 (m, 5H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 6.94 - 6.91 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
Etapa 3: Preparación del compuesto D1-4
Bis(1,5-cidooctadieno)-trifluorometanosulfonato de rodio(l) (249,20 mg) y (+)-1,2-bis[(2S,5S)-2,5-dietil-1-fosforo]benceno (210,40 mg) se disolvieron en metanol (20 mL), y la mezcla resultante se agitó bajo protección de nitrógeno durante 15 minutos, y luego se añadió a una solución del compuesto D1-3 (200 g) en metanol (1 L) bajo atmósfera de argón para obtener una reacción solución. El reactor se reemplazó con argón tres veces y luego se reemplazó con hidrógeno tres veces, y la solución de reacción se agitó durante 18 horas en una atmósfera de hidrógeno (50 psi) a 20-25 °C. Se redujo la presión para eliminar los disolventes orgánicos, obteniendo un producto bruto que se combinó con productos brutos obtenidos en otros lotes y se filtró a través de gel de sílice para obtener el compuesto D1-4.
1H RMN (400 MHz, CDCI3 ): 57.54 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 3H), 7.03 - 7.00 (m, 1H), 6.90 - 6.86 (m, 1H), 6.76 -6.74 (m, 1H), 5.35 - 5.32 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.06 - 2.95 (m, 2H), 1.39 (s, 9H). SFC: Columna: Celulosa Lux-2 (150 mm x 4,6 mm, 3 um); Fase móvil: B: isopropanol [etilamina al 0,05 %]; B %: 5 %-40 % 5,5 min, 40 % 3 min, 5 % 1,5 min; Rt = 3,247 minutos; 97,8 % ee.
Etapa 4: Preparación del Compuesto D1-5
Se disolvió hidróxido de litio monohidrato (0,76 kg) en agua (16,0 L) y se añadió gota a gota una solución del compuesto A-4 (3,69 kg) en tetrahidrofurano (10,6 l) para obtener una solución de reacción. La solución de reacción se mantuvo a una temperatura interna que no superaba los 15 °C, se agitó a 10-20 °C durante 18 horas. El pH se ajustó a aproximadamente 5 con solución acuosa saturada de ácido cítrico. Se redujo la presión para eliminar los disolventes orgánicos, obteniendo un producto crudo. El producto bruto se añadió a 16,0 L de acetato de etilo y se realizó la separación para obtener una fase orgánica. La fase orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de ácido cítrico al 10 % (8 L) y solución acuosa de cloruro de sodio al 10 % tres veces (6,0 L cada vez), luego se secó con 1,0 kg de sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para eliminar un disolvente orgánico para obtener el compuesto D1-5.
1H RMN (400 MHz, CDCI3 ): 57.49 - 7.33 (m, 5H), 7.03 - 7.00 (m, 1H), 6.90 - 6.86 (m, 1H), 6.76 - 6.74 (m, 1H), 5.47 -5.45 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.06 - 2.95 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
Etapa 5: Preparación del Compuesto D1-6
Se añadió acetato de etilo (4,0 L) a un matraz de tres bocas de 10 L, se enfrió con hielo seco y etanol, se cargó con cloruro de hidrógeno gaseoso (900,0 g), luego se añadió 1 L de acetato de etilo para diluir en una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en acetato de etilo. El compuesto A-5 (1,5 kg) se disolvió en acetato de etilo (10,0 L), se añadió una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo para obtener una solución de reacción. La solución de reacción se mantuvo a una temperatura interna que no superaba los 10 °C, se agitó a 5-15 °C durante 2 horas, luego se le añadieron 6,0 L de éter isopropílico y la solución de reacción se agitó adicionalmente a 5-10 °C durante 16 horas, luego se filtró para obtener una torta filtrante que se lavó dos veces con éter isopropílico (1,2 L cada vez) para obtener el compuesto D1-6.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 57.49 - 7.44 (m, 2H), 7.37 - 7.33 (m, 3H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 6.83 - 6.80 (m, 1H), 5.19 - 5.07 (m, 2H), 4.18-4.14 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.33- 3.28 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 1H).
Etapa 6: Preparación del Compuesto D1
El compuesto D1-6 (2,24 kg) se dividió uniformemente en 8 lotes (302,56 g). Se añadió agua (4,8 L) a cada lote y se añadió gota a gota una solución de carbonato de sodio (53,96 g) en agua (302,5 mL) para obtener una primera solución de reacción que se agitó durante 0,5 horas y se filtró para obtener una torta filtrante. Las tortas de filtración de los 8 lotes se combinaron y se lavaron una vez con agua (6,2 L). La torta de filtrado resultante se añadió a agua (22,0 l), luego se añadieron sucesivamente ácido fosfórico al 85 % (850,0 ml) y solución acuosa de formaldehído al 37 % (900,0 ml) para obtener una segunda solución de reacción. La segunda solución de reacción se agitó a 55-65 °C durante 16 horas, luego se le añadió gota a gota una solución de acetato de sodio (988,7 g) en agua (3,0 L) y el pH se ajustó a aproximadamente 3, luego la segunda solución de reacción se se filtró para obtener una torta filtrante que se lavó cuatro veces con agua (6,0 L cada vez) y se lavó una vez con acetona (12,0 L) y se secó al vacío para obtener el Compuesto D1.1
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 57.49 - 7.30 (m, 5H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.74 - 3.70 (m, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 1H).
Ejemplo 1: Preparación de un compuesto representado por la fórmula (I)
Figure imgf000012_0001
Etapa 1: Preparación del Compuesto 1-1
El compuesto (-)-C1 (155,00 mg, 454,00 |jmol) y el compuesto S-A1 (90,00 mg, 408,60 |jmol) se disolvieron en diclorometano (5,00 ml), luego HATU (259,00 mg, 681,00 jmol) y diisopropiletilamina (118,00 mg, 912,54 jmol, 159,46 jL ) sucesivamente para obtener una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a 20-25 °C durante 16 horas y luego se vertió en 15 mL de agua, y se realizó la separación para obtener una fase acuosa. La fase acuosa se extrajo 3 veces con diclorometano (20 ml x 3) y las fases orgánicas resultantes se combinaron y lavaron una vez con 30 ml de solución salina saturada, se secaron con sulfato de sodio anhidro y se secaron al vacío para obtener un producto crudo. El producto bruto se separó y purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 0-50 % de éter de petróleo/acetato de etilo) para obtener el compuesto 1-1. 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 8: 7.50-7.20 (m, 10H), 6.84 (m, 1H), 6.66 (d, J=8.0 Hz, 0.5H), 6.43 (d, J=12.0 Hz, 0.5H), 5.50-5.48 (m, 0.5H), 5.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.07-4.76 (m, 3H), 4.60(d, J=16.0 Hz, 0.5H), 4.51-4.45 (m, 1H), 4.18-4.07 (m, 2H), 3.84 (d, J=12 Hz, 3H), 3.66-3.61 (m, 0.5H), 3.55-3.40 (m,1H), 3.17-3.11 (m, 0.5H), 2.99-2.93 (m,0.5H), 2.74-2.68 (m,0.5H), 1.90-1.70 (m,5H), 1.60-1.57 (m, 3H), 1.29-1.17 (m, 3H). MS m/z = 544.4 [M+H]+ . SFC: Columna: ChiralPakAD-3(150 mm*4,6 mm, 3 jm); fase móvil: A: CO2, B: isopropanol [dietilamina al 0,05 %]; B %: 5 %-40 % 5,5 min, 40 % 3 min, 5 % 1,5 min; Rt = 5,034 minutos; 86,3 % de.
Etapa 2: Preparación del Compuesto I
El compuesto 1-1 (163,00 mg, 299,83 jmol) se disolvió en tetrahidrofurano (3,00 ml) y se le añadió una solución de hidróxido de litio (72,00 mg, 3,01 mmol) en agua (1,50 ml) para obtener una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a 15-20 °C durante 48 horas y se le añadió ácido clorhídrico acuoso 1 M para ajustar el pH por debajo de 4 y luego la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo (15 ml x 3) para obtener fases orgánicas. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron una vez con 30 ml de solución salina saturada, se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para eliminar los disolventes orgánicos y obtener un producto bruto. El producto bruto se separó y purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 0-20 % de diclorometano/metanol), y el producto resultante se separó nuevamente mediante una columna quiral para obtener el compuesto I. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 87.53 - 7.16 (m, 10H), 7.00-6.80 (m, 1.5H), 6.68 (d, J=8.0 Hz, 0.5H), 5.36 (d, J=12.0 Hz, 1H), 5.01 -4.66(m, 3H), 4.41 (d, J=24.0 Hz, 0.5 H), 4.30 (d, J=24 Hz, 0.5 H), 4.13-3.95 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.68 - 2.64(m,1H), 2.39-2.27(m, 1H), 1.80 - 1.38 (m, 8H). MS m/z: 516.3 [M+1]+, SFC: Columna: Chiralpak AD-3 (100 mm x 4,6 mm, 3 jm); fase móvil: B: isopropanol [dietilamina al 0,05 %]; B %: 5 %-40 % 4,5 min, 40 % 2,5 min, 5 % 1 min; Rt = 4,198 minutos; 100,0 % de.
Ejemplo 2. Preparación de la forma cristalina “A” del compuesto representado por la fórmula (I):
Figure imgf000012_0002
Etapa 1: Preparación de los compuestos I-1 y I-2
Se añadió n-heptano (8,0 l) a un reactor de 50 l, luego se inició la agitación y los materiales de partida 1-0 (1,0 kg), bromociclopentano (3,4 kg), sulfato de magnesio (1,0 kg) y óxido de plata (2,0 kg) se añadieron al reactor para obtener una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a 20-30 °C durante aproximadamente 19 horas, se le añadieron sulfato de magnesio (0,3 kg) y óxido de plata (0,7 kg), y luego la solución de reacción se agitó aún más para que reaccionara a 20-30 °C durante unas 46 horas. La solución de reacción se filtró a presión reducida a través de gel de sílice (malla 100-200, 2,0 kg) en un embudo de succión de mesa para obtener una torta filtrante y un filtrado. La torta del filtro se lavó con 12,0 L de diclorometano tres veces, 4,0 L de diclorometano cada vez para obtener un filtrado. Los filtrados se transfirieron a un evaporador rotatorio y se concentraron a presión reducida a una temperatura externa de 35-40 °C para obtener una mezcla de los compuestos I-1 y I-2. La mezcla se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.
1H RMN (400 MHz, CDCIa ): 87.49-7.43 (m, 2H), 7.40-7.29 (m, 3H), 4.95 (s, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.81-1.69 (m, 6H), 1.58-1.46 (m, 2H).
Etapa 2: Preparación del Compuesto 1-3
Se añadió tetrahidrofurano (5,3 L) a un reactor de 50 L, luego se inició la agitación y la mezcla (1,3 kg) del compuesto 1-1 y 1-2, y una solución de hidróxido de litio monohidratado (0,3 kg) en agua (2,7 kg). L) se le añadieron para obtener una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a 20-30 °C durante 4 horas y se le añadió nheptano (10,5 l), se agitó durante 10 minutos y se realizó la separación para obtener una fase acuosa. La fase acuosa se ajustó a un pH de 3-4 con cloruro de hidrógeno acuoso 2 M y se extrajo dos veces con 16,0 L de diclorometano, 8,0 L cada vez. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron con sulfato de sodio anhidro (1,0 kg), se filtraron para recoger un filtrado. El filtrado se concentró a presión reducida a una temperatura externa de 35­ 40 °C para obtener el compuesto 1-3.
1H RMN (400 MHz, CDCI3 ): 87.41 - 7.29 (m, 5H), 4.88 (s, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 1.74 -1.57 (m, 6H), 1.52 - 1.43 (m, 2H).
Etapa 3: Preparación del Compuesto 1-4
Se añadió diclorometano (12,0 L) a un reactor de 50 L, y se añadió al mismo el compuesto 1-3 (1,2 kg), y se inició la agitación. N,N-dimetilformamida (12,0 g) se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1,04 kg) en 1,5 horas para obtener una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a 20-30 °C durante 1 hora, se concentró a presión reducida a una temperatura externa de 35-40 °C para obtener un producto bruto que se utilizará en el proceso posterior. Se añadió diclorometano (8,0 l) a un reactor de 50 l, y el reactor se reemplazó con nitrógeno dos veces, se inició la agitación y se le añadieron sucesivamente pirazol (0,4 kg) y N-metilmorfolina (0,7 kg), luego la temperatura se enfrió a 0-10 °C, y el reactor se reemplazó con nitrógeno una vez. El producto bruto anterior se disolvió en diclorometano (4,0 l) para preparar una solución que se vertió lentamente en el reactor. Después de completar el goteo, se obtuvo una solución de reacción y el reactor se reemplazó con nitrógeno una vez. La solución de reacción se calentó a 20-30 °C y luego se agitó durante aproximadamente 16 horas, y luego la solución de reacción se lavó sucesivamente dos veces con 10,0 L de solución acuosa de ácido sulfúrico 1 M (5,0 L cada vez), dos veces con 11,0 L de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (5,5 L cada vez), una vez con 7,0 L de agua y una vez con 8,0 L de solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica resultante se secó con sulfato de sodio anhidro (0,5 kg), se filtró para recoger un filtrado que se concentró a presión reducida a una temperatura externa de 35-40 °C para obtener un producto bruto. El producto bruto se dispersó en 7,2 L de n-hexano, se calentó a 65-75 °C y se agitó durante 2 horas a esta temperatura, luego se enfrió a 15-25 °C, se agitó durante 16 horas y se filtró para recoger una torta filtrante. La torta del filtro se lavó dos veces con n-hexano (600,0 ml cada vez), se secó a presión reducida a una temperatura externa de 20-30 °C durante 5 horas para obtener el compuesto 1-4.1
1H RMN (400 MHz, CDCI3 ): 88.24 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.59 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.41-7.27 (m, 3H), 6.43 (dd, J=1.5, 2.8 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.21 - 3.98 (m, 1H), 1.87-1.67 (m, 6H), 1.57-1.43 (m, 2H).
Etapa 4: Preparación de la forma cristalina “A” del compuesto representado por la fórmula (I)
Se añadió N,N-dimetilformamida (12,0 l) a un reactor de 50 L y se inició la agitación, luego se añadieron sucesivamente el compuesto D-1 (1220,3 g) y tetrametilguanidina (493,8 g) para obtener una solución de reacción. La solución de reacción se agitó a 15-25 °C durante 1 hora. Se añadió el compuesto 1-4 (1211,6 g) al reactor y se agitó a 15-25 °C durante 17 horas, luego la solución de reacción se vertió en 12,0 L de agua, se ajustó a pH 3 con ácido clorhídrico acuoso 2 M, se extrajo dos veces con 24,0 L de acetato de etilo (12,0 L cada vez) para obtener fases orgánicas. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con 12,0 L de agua tres veces (4,0 L cada vez), se lavaron una vez con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (3,0 L), se secaron con sulfato de sodio anhidro (500,0 g) y se filtraron para recoger un filtrado. El filtrado se concentró a presión reducida a 35-40 °C para obtener un producto bruto. Se añadieron sucesivamente acetona (4,0 L), agua (8,0 L) y el producto bruto a un reactor de 50 L y se agitó a 35-45 °C durante 20 horas, y la solución resultante se filtró para recoger una torta filtrante. La torta del filtro se lavó dos veces con 8,0 L de agua (4,0 L cada vez), se secó en un horno de secado al vacío a 40 °C durante 21 horas para obtener una forma cristalina “A” del compuesto representado por la fórmula (I).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 812.68 (brs, 1H), 7.48 - 7.30 (m, 10H), 6.95 - 6.70 (m, 2H), 5.38 - 5.21 (m, 1,5H), 4.96 - 4.69 (m, 3.5H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.39 - 3.36 (m, 0.5H), 3.24 - 3.19 (m, 0.5H), 2.88 - 2.70 (m, 0.5H), 2.48 - 2.42 (m, 0.5H), 1.73 - 1.48 (m, 8H). LCMS (ESI) m/z: 516.0 [M+1]+, Ejemplo 3: Preparación de la forma cristalina “B” del compuesto representado por la fórmula (I)
Se mezclaron aproximadamente 50 mg de la forma cristalina “A” del compuesto representado por la fórmula (I) con una cantidad adecuada de metanol, y se agitó durante 2 días en un agitador magnético (40 °C), se centrifugó para obtener un precipitado y un sobrenadante. La cristalización por evaporación se realizó con el sobrenadante a temperatura ambiente y el resultado se secó durante la noche a temperatura ambiente en un horno de secado al vacío para obtener una forma cristalina “B” del compuesto representado por la fórmula (I).
Aproximadamente 50 mg de la forma cristalina “A” del compuesto representado por la fórmula (I) se mezclaron con una cantidad adecuada de etanol y se agitaron durante 2 días en un agitador magnético (40 °C), se centrifugaron para obtener un precipitado y un sobrenadante. La cristalización por evaporación se realizó con el sobrenadante a temperatura ambiente y el resultado se secó durante la noche a temperatura ambiente en un horno de secado al vacío para obtener una forma cristalina “B” del compuesto representado por la fórmula (I).
Se mezclaron aproximadamente 50 mg de la forma cristalina “A” del compuesto representado por la fórmula (I) con una cantidad adecuada de acetonitrilo, y se agitó durante 2 días en un agitador magnético (40 °C), se centrifugó para obtener un precipitado y un sobrenadante. La cristalización por evaporación se realizó con el sobrenadante a temperatura ambiente y el resultado se secó durante la noche a temperatura ambiente en un horno de secado al vacío para obtener una forma cristalina “B” del compuesto representado por la fórmula (I).
Se mezclaron alrededor de 50 mg de la forma cristalina “A” del compuesto representado por la fórmula (I) con una cantidad adecuada de un disolvente mixto de acetona y agua en una proporción de volumen de 3:2, y se agitó durante 2 días en un agitador magnético (40 °C), luego se centrifuga para obtener un precipitado y un sobrenadante. La cristalización por evaporación se realizó con el sobrenadante a temperatura ambiente y el resultado se secó durante la noche a temperatura ambiente en un horno de secado al vacío para obtener una forma cristalina “B” del compuesto representado por la fórmula (I).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 812.68 (brs, 1H), 7.48 - 7.30 (m, 10H), 6.95 - 6.70 (m, 2H), 5.38 - 5.21 (m, 1,5H), 4.96 - 4.69 (m, 3.5H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.39 - 3.36 (m, 0.5H), 3.24 - 3.19 (m, 0.5H), 2.88 - 2.70 (m, 0.5H), 2.48 - 2.42 (m, 0.5H), 1.73 - 1.48 (m, 8H).
LCMS (ESI) m/z: 516.0 [M+1]+
Ejemplo 4: Estudio sobre la higroscopicidad de la forma cristalina “B” del compuesto representado por la fórmula (I) Materiales experimentales:
SMS DVS Advantage Sorción de vapor dinámica intrínseca
Método experimental:
Se colocaron 10-15 mg de la forma cristalina “B” del compuesto representado por la fórmula (I) en la bandeja de muestra DVS para la prueba.
Resultados experimentales:
El patrón DVS de la forma cristalina “B” del compuesto representado por la fórmula (I) se muestra en la figura, AW=0,05327 %.
Conclusión experimental:
La forma cristalina “B” del compuesto representado por la fórmula (I) tiene un aumento de peso del 0,05327 % provocado por la higroscopicidad a 25 °C y 80 % de h R, lo que indica que casi no tiene higroscopicidad.
Ejemplo 5: Prueba de estabilidad sólida de la forma cristalina “B” del compuesto representado por la fórmula (I) De acuerdo con los “Principios rectores para las pruebas de estabilidad de medicamentos y preparaciones a granel” (Farmacopea china, edición de 2015, Parte IV, regla general, 9001), la estabilidad de la forma cristalina “B” del compuesto representado por la fórmula (I) se investigó en alta temperatura (60 °C, abierto) y alta humedad (temperatura ambiente/humedad relativa 92,5 %, abierto) y en condiciones de luz (luminancia total de 1,2x106 Lux*hr / ultravioleta cercano 200whr/m2, abierto).
De acuerdo con los factores influyentes y las condiciones de prueba aceleradas, se pesaron con precisión aproximadamente 5 mg de la forma cristalina “B” del compuesto por duplicado, se colocaron en el fondo de una botella de muestra de vidrio de 40 ml y se extendieron en una capa delgada, que se colocó a alta temperatura (60 °C), alta humedad (92,5 % de humedad, temperatura ambiente), alta temperatura y alta humedad (40 °C/75 % de humedad, 60 °C/75 % de humedad) y condiciones de estabilidad a la luz. La condición abierta se forma al perforar algunos agujeros pequeños en el papel de aluminio para garantizar que la muestra pueda entrar en contacto total con el aire ambiente; y la muestra colocada bajo condiciones de luz intensa se sella con un tapón de rosca. Las muestras colocadas en condiciones de alta temperatura (60 °C) y alta humedad (92,5 % de humedad, temperatura ambiente) se tomaron para probar XRPD y pureza en el día 5 y 10 días. Se tomaron muestras colocadas a alta temperatura y alta humedad (40 °C/75 % de humedad, 60 °C/75 % de humedad) para analizar la XRPD y la pureza el día 10, 1 mes, 2 meses y 3 meses. Las muestras colocadas bajo condiciones de irradiación de luz se tomaron para la prueba cuando la iluminancia total alcanzó 1.2x 106 Lux*hr. Los resultados de la prueba se comparan con los resultados de la prueba inicial del día 0. Los resultados de la comparación se muestran en la Tabla 3 a continuación: Tabla 3 Resultados de la prueba de estabilidad sólida de la forma cristalina “B” del compuesto representado por la fórmula I
Figure imgf000015_0001
Conclusión: La forma cristalina “B” del compuesto representado por la fórmula (I) tiene buena estabilidad cristalina y buena estabilidad química en condiciones de alta temperatura, alta humedad, luz intensa y condiciones aceleradas. Ejemplo 6: ensayo de unión al receptor hAT2 del compuesto representado por la fórmula (I)
Reactivos:
Soluciones y tampones
Tampones
Tris 50 mM
100 mM NaCI
5 mM MgCI2
0. 1 % de BSA
1 tableta de mezcla de inhibidor de proteasa que no contiene ácido etilendiaminotetraacético (Roche n.° 11873580001) (50 ml cada tableta)
pH 7,4
Métodos y etapas experimentales:
1. Preparación de compuestos
El ligando de referencia PD123319 y el compuesto de ensayo se prepararon respectivamente con DMSO en una solución madre 750 uM, respectivamente; cada compuesto se preparó en 8 gradientes de concentración (la concentración más alta fue 750 pM y se diluyó 3 veces) y se añadió a una placa maestra de 384 pocilios a 10 pl/pocillo.
Se prepararon perlas SPA con la solución tampón en una solución madre de 25 mg/ml;
Se añadió el isótopo [125I]-Sar1-Ile8-Angiotensina II a agua pura para preparar una solución madre de 50 uCi/ml. 2. Preparación de la membrana
La membrana celular de las células HEK-293 que sobreexpresan hAT2 se preparó en una solución de 2,5 mg/ml mediante el tampón.
3. Operaciones específicas
Se extrajeron 200 nl de compuesto con ECHO de la placa maestra a cada pocillo de la placa de ensayo de 384 pocillos. Se añadió ZPE a un volumen igual de DMSO. (La concentración del compuesto de prueba en la reacción se diluirá 250 veces).
Se prepararon 50 ml de solución de membrana que contenía 10 pg/pl de perlas magnéticas y 0,05 pg/pl de AT2 y se colocaron en un agitador para mezclar bien a 100 rpm durante 30 min. La placa de prueba finalmente contiene 1,25 pg de membrana hAT2 en cada pocillo y 250 pg de cuentas magnéticas cada pocillo.
La solución de membrana se añadió a la placa de ensayo del compuesto con una pipeta Multidrop Combi a 25 pl en cada pocillo. Se prepararon 50 uCi/ml de solución madre de isótopo [125 l]-Sar1-Ile8-Angiotensina II en una solución 0,2 nM con tampón, se añadió 1251 0,2 nM a la placa de prueba del compuesto con una pipeta Multidrop Combi a 25 pl cada pocillo. La concentración final de isótopo 125l es 0,1 nM.
La placa de prueba configurada se colocó en un agitador a 200 rpm y se dejó durante la noche a temperatura ambiente.
La placa de prueba se centrifugó con una centrífuga a 1200 rpm durante 1 min.
La placa de ensayo centrifugada se leyó con Microbeta.
Resultados experimentales: ver Tabla 4.
Ta l 4 Ev l i n in vir m r r n r l f rm l (I)
Figure imgf000016_0002
Conclusión: Los resultados muestran que el compuesto representado por la fórmula (I) tiene una buena actividad in vitro en comparación con EMA-401.
Ejemplo 6: Determinación de la solubilidad cinética del compuesto representado por la fórmula (I)
El compuesto de prueba se disolvió en DMSO para preparar una solución madre de 10 mmol/L. Se agregaron 980 de medio de disolución con una pipeta (Eppendorf Research) a 2 ml. Frasco de tubo de vidrio con tapón de rosca. Se agregaron 20 jul de la solución madre de cada compuesto de prueba y la muestra de control de calidad a la solución tampón correspondiente a la solución de detección cinética a pH 7,4. Las concentraciones finales del compuesto de prueba y las soluciones de DMSO fueron 200 pM y 2 %, respectivamente. La botella de medicina estaba tapada. El valor teórico de la concentración máxima es de 200 pM. La mezcla se rotó y agitó a 880 revoluciones por minuto a temperatura ambiente durante 24 horas y se centrifugó durante 30 minutos a 13.000 revoluciones por minuto. Se agregaron 200 (+) L del sobrenadante a la placa de 96 pocillos con una pipeta digital. La solubilidad del compuesto de ensayo se determinó mediante espectroscopia de cromatografía líquida de alta resolución. Los resultados experimentales se muestran en la Tabla 5.
Ta (I)
Figure imgf000016_0001
_________________ _________________
Conclusión: Los resultados muestran que el compuesto representado por la fórmula (I) tiene buena solubilidad (a pH = 7,4). Ejemplo 7: Experimento de inhibición del CYP microsomal hepático humano del compuesto representado por la fórmula (I)
El proyecto de investigación utilizó un sustrato de sonda específico para cada isoenzima para evaluar el efecto inhibitorio del compuesto de prueba sobre las isoenzimas del citocromo P450 microsomal hepático humano (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4).
Se compraron microsomas hepáticos humanos mixtos (HLM agrupados, n > 50) de Corning Inc. (Steuben, Nueva York, e E. UU.) u otros proveedores calificados, y se almacenaron en un refrigerador por debajo de -60 ° C antes de su uso.
La serie diluida de soluciones de trabajo del compuesto que se va a probar se agregó a un sistema de incubación que contenía cofactores de microsomas hepáticos humanos, un sustrato de sonda y un sistema de circulación, y el contenido de metanol fue de aproximadamente el 1 % (v/v) del sistema de incubación final. Se usó un control que no contenía el compuesto a ensayar y que contenía un disolvente como control para la actividad enzimática (100 %). La concentración del analito en la muestra se determinó mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC/MS/MS). El cálculo se realizó utilizando el promedio de las concentraciones de las muestras (un disolvente en blanco, un inhibidor de control positivo o el compuesto que se va a probar). Se realizó un análisis de regresión no lineal usando SigmaPlot (V. 11) sobre el porcentaje promedio de actividad del compuesto que se va a probar a la concentración. El valor IC50 se calculó mediante una ecuación logarítmica de inflexión de tres o cuatro parámetros. Los resultados experimentales se muestran en la Tabla 6.
Tabla 6 Experimento de inhibición del CYP microsomal hepático humano del compuesto representado por la fórmula
Figure imgf000017_0002
Conclusión: El compuesto de fórmula (I) tiene un efecto inhibidor débil o nulo sobre las cinco isoenzimas CYP, lo que indica que hay menos posibilidades de interacción fármaco-fármaco en los seres humanos.
Ejemplo 8: Estudio de permeabilidad bidireccional del compuesto representado por la fórmula (I) en células CACO-2 Se midió la permeabilidad bidireccional del compuesto a ensayar en células Caco-2, y se ensayó si el compuesto a ensayar se transportaba por flujo de salida o no.
Método experimental
Preparación de la solución madre
El compuesto se disuelve en dimetilsulfóxido (DMSO) u otro disolvente adecuado para preparar una solución madre de la concentración adecuada.
Se disuelve un estándar interno (IS) adecuado en acetonitrilo (ACN) u otro disolvente orgánico para usar como solución de parada. La información específica se describirá en el informe de investigación.
Nadolol, metoprolol, digoxina, estrona 3-sulfato de potasio (E3S) y GF 120918 se utilizaron como compuesto de control hipotónico, compuesto de control hipertónico, sustrato de glicoproteína P (P-gp), sustrato de proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) y un inhibidor del transportador de eflujo en este estudio. Las soluciones madre de estos compuestos se preparan con DMSO y se almacenan a < -30 °C, y se usan dentro de los 6 meses. Preparación de solución de administración y solución receptora.
En este estudio, se utilizó HBSS (solución salina equilibrada de Hanks) que contenía HEPES 10 mM (ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazin]etanosulfónico) como tampón de transporte (pH 7,40 ± 0,05). El método de preparación de la solución de administración y la solución receptora se muestra en la Tabla 7 a continuación.
Tabla 7 Método de preparación de la solución de administración y solución receptora
Figure imgf000017_0001
continuación
Figure imgf000018_0001
Cultivo de células
Las células Caco-2 se cultivaron en un medio MEM (Minimum Essential Media) en condiciones de 37 ± 1 °C, 5 % de CO2 y humedad saturada. A continuación, las células se sembraron en una placa de pocillos Corning Transwell-96 a una densidad de 1 x 105 células/cm2 y, a continuación, se colocaron las células en una incubadora de dióxido de carbono para cultivo durante 21-28 días para experimentos de transporte. El medio se cambió una vez cada 5-6 días durante el cultivo.
Experimento de transporte
Los compuestos se administraron a concentraciones de 2 j M, 10 j M y 100 j M y se administraron en ambas direcciones (direcciones A-B y B-A) con o sin GF120918 10 j M, y hay tres paralelos para cada concentración de administración. La digoxina y el E3S se probaron a la concentración de 10 j M y 5 j M, respectivamente, y se administraron bidireccionalmente con o sin GF120918 10 j M. Las concentraciones de prueba de nadolol y metoprolol fueron 2 j M, y nadolol y metoprolol se administraron unidireccionalmente (la dirección A-B) sin 10 j M GF120918. Los tres compuestos de control también se prepararon en tres paralelos.
La solución de administración, la solución receptora y el tampón de transporte se preincubaron durante 30 minutos a 37 °C. La capa de células se enjuagó dos veces con el tampón de transporte. La solución de administración y la solución receptora se añadieron por separado a los pocillos de las placas celulares correspondientes (75 j l y 250 jl, respectivamente, para cada uno de los pocillos de los extremos superior y base). Después del muestreo, las placas de células se incubaron durante 120 minutos en una incubadora a 37 ± 1 °C, 5 % de CO2 y humedad saturada. La información de recolección de muestras se muestra en la Tabla 8 a continuación.
Tabla 8 Información de la colección de muestras
Figure imgf000018_0002
Después de que todos los compuestos se sometieran a oscilación vorticial, los compuestos después de la oscilación vorticial se centrifugaron a 3220 x g y 20 °C durante 20 minutos, se transfirió un volumen apropiado del sobrenadante a una placa de análisis de muestra y, después de sellar la placa, los compuestos se almacenaron a 2­ 8 °C si los compuestos no se analizaron inmediatamente. El análisis se llevó a cabo mediante el método de LC/MS/MS, y el método de tratamiento del compuesto específico se muestra en el informe de investigación.
Prueba de integridad de la membrana celular
El ensayo de rechazo de amarillo Lucifer se utilizó para probar la integridad de las células Caco-2. Se seleccionaron aleatoriamente seis pocillos de células de cada placa de células, y se añadieron 100 pM de amarillo Lucifer respectivamente. El ensayo de rechazo de amarillo Lucifer y el experimento de transporte se realizaron simultáneamente. Después de 120 minutos de incubación, se tomó una muestra de Lucifer Yellow y se detectó la unidad de fluorescencia relativa (RFU) del Lucifer Yellow en la muestra en un espectro de 425/528 nm (excitación/emisión).
Análisis de muestras
Las concentraciones del compuesto a analizar y los compuestos de control nadolol, metoprolol, digoxina y E3S en las muestras se determinaron mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC/MS/MS). El tiempo de retención del analito y el estándar interno, la adquisición del cromatograma y la integración del cromatograma se procesaron utilizando el software Analyst (ABSciex, Framingham, Massachusetts, EE. UU.). Los resultados experimentales se muestran en la Tabla 9.
Tabla 9 Los resultados ex erimentales se muestran en la Tabla 9.
Figure imgf000019_0001
Conclusión: Los resultados de la prueba muestran que la permeabilidad del compuesto de la presente descripción mejora en relación con EMA-401, lo que es ventajoso para la absorción del compuesto.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Forma cristalina “A” de un compuesto representado por la fórmula (I), en donde un patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina “A” usando radiación Cu-Ka con A=1,54056Á tiene picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 2 theta: 3,52 ± 0,20°, 6,04 ± 0,20° y 18,21 ± 0,20°
Figure imgf000020_0001
2. La forma cristalina “A” de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina “A” tiene picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 2 theta: 3,52 ± 0,20°, 6,04 ± 0,20°, 14,40 ± 0,20°, 15,11 ± 0,20°, 18,21 ± 0,20°, 18,46 ± 0,20°, 20,12 ± 0,20° y 24,13 ± 0,20°.
3. La forma cristalina “A” de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde una curva de calorimetría diferencial de barrido de la forma cristalina “A” tiene un pico endotérmico que comienza en 155,36 °C ± 3 °C.
4. La forma cristalina “A” de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde una curva de análisis termogravimétrico de la forma cristalina “A” tiene una pérdida de peso del 0,1489 % a 100,00 °C ± 3 °C.
5. Un método para preparar la forma cristalina “A” del compuesto representado por la fórmula (I), que comprende las etapas de:
(a) disolver el compuesto representado por la fórmula (I) en un disolvente mixto para obtener una primera mezcla;
(b) agitar la primera mezcla a 30~50 °C durante 10-30 horas para obtener una segunda mezcla; y
(c) filtrar la segunda mezcla para obtener una torta filtrante y luego secar la torta filtrante a 30-50 °C durante 15-25 horas; en donde, el disolvente mixto es una mezcla de acetona y agua en una relación de volumen de 1: (1,5­ 2,5).
6. Forma cristalina “B” de un compuesto representado por la fórmula (I), en donde un patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina “B” tiene picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 2 theta: 6,08 ± 0,20°, 12,12 ± 0,20° y 18,19 ± 0,20°; y
preferentemente, el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina “B” tiene picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 2 theta: 6,08 ± 0,20°, 12,12 ± 0,20°, 18,19 ± 0,20°, 24,31 ± 0,20° y 30,50 ± 0,20°; y preferentemente, el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina “B” tiene picos de difracción característicos en los siguientes ángulos 2 theta: 3,52 ± 0,20°, 6,08 ± 0,20°, 9,25 ± 0,20°, 12,12 ± 0,20°, 14,00 ± 0,20°, 18,19 ± 0,20°, 24,31 ± 0,20° y 30,50 ± 0,20°.
7. La forma cristalina “B” de acuerdo con la reivindicación 6, en donde una curva de calorimetría diferencial de barrido de la forma cristalina “B” tiene un pico endotérmico que comienza en 150,95 °C ± 3 °C.
8. La forma cristalina “B” de acuerdo con la reivindicación 6, en donde una curva de análisis termogravimétrico de la forma cristalina “B” tiene una pérdida de peso del 0,0558 % a 120,00 °C ± 3 °C.
9. Un método para preparar la forma cristalina “B” del compuesto representado por la fórmula (I), que comprende las etapas de:
(a) agregar el compuesto representado por la fórmula (I) a un disolvente para obtener una primera suspensión; (b) agitar la primera suspensión a 35-45 °C durante 30-60 horas para obtener una segunda suspensión; y (c) centrifugar la segunda suspensión para obtener una torta filtrante y luego secar la torta filtrante durante 8-16 horas; en donde el disolvente se selecciona del grupo que consiste en metanol, etanol y acetonitrilo; o
el disolvente es una mezcla de acetona y agua en una relación de volumen de 3:2.
10. La forma cristalina “A” de acuerdo con las reivindicaciones 1-4 o la forma cristalina “B” de acuerdo con las reivindicaciones 6-8 para uso en un método para el tratamiento del dolor crónico.
11. Un método para preparar un compuesto representado por la fórmula (I),
Figure imgf000021_0001
que comprende las etapas de:
Figure imgf000021_0002
en donde
el disolvente H es tetrahidrofurano;
el reactivo I es hidróxido de litio monohidratado;
el disolvente J es diclorometano;
el catalizador K es N,N-dimetilformamida;
el reactivo L es cloruro de oxalilo;
el disolvente M es diclorometano;
el reactivo N es pirazol;
el reactivo O es N-metilmorfolina;
el disolvente P es N,N-dimetilformamida; y
el reactivo Q es tetrametilguanidina.
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