ES2942915T3 - Procedimiento diasteroselectivo para la preparación de ésteres de maitansinoides que contienen tiol o disulfuro y sus intermedios - Google Patents

Procedimiento diasteroselectivo para la preparación de ésteres de maitansinoides que contienen tiol o disulfuro y sus intermedios Download PDF

Info

Publication number
ES2942915T3
ES2942915T3 ES20719160T ES20719160T ES2942915T3 ES 2942915 T3 ES2942915 T3 ES 2942915T3 ES 20719160 T ES20719160 T ES 20719160T ES 20719160 T ES20719160 T ES 20719160T ES 2942915 T3 ES2942915 T3 ES 2942915T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
ester
maytansinoid
alpha
azido
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES20719160T
Other languages
English (en)
Inventor
Gabriele Fontana
Ruggero Beretta
Maurizio Taddei
Salvatore Princiotto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Indena SpA
Original Assignee
Indena SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Indena SpA filed Critical Indena SpA
Application granted granted Critical
Publication of ES2942915T3 publication Critical patent/ES2942915T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

La invención describe un proceso para la preparación de ésteres de maitansinoides de fórmula (I) que comprenden un grupo tiol o disulfuro en el que R1, R4 y R5 y el asterisco son como se definen en la descripción, haciendo reaccionar maitansinol con un ácido alfa-azido enantiopuro, seguido de por reducción del grupo azido y reacción del aminoéster obtenido con un compuesto de fórmula (IX) (IX) R3-SSX-COOH donde X y R3 son como se definen en la descripción, o con un derivado reactivo del mismo y opcionalmente reduciendo el obtenido éster de maitansinoide que contiene disulfuro para dar un éster de maitansinoide en el que R1 es un grupo -X-SH. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento diasteroselectivo para la preparación de ésteres de maitansinoides que contienen tiol o disulfuro y sus intermedios
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento diastereoselectivo para la preparación de ésteres de maitansinoides, en particular a un procedimiento diastereoselectivo para la preparación de ésteres de maitansinoides que comprenden grupos tiol o disulfuro en la cadena lateral C-3.
Antecedentes de la invención
Los maitansinoides son compuestos macrocíclicos naturales (también denominados "macrólidos ansa"), dotados de actividad citotóxica. En particular, los maitansinoides son compuestos antimitóticos e inhibidores de la polimerización de la tubulina (Ballantyne et al., Drugs 201373755-765) que se unen a un sitio específico de la p-tubulina (Prota et al., PNAS 2014 111 (38) 13817-13821).
El líder de estos macrólidos, la maitansina, de la fórmula:
Figure imgf000002_0001
en donde el grupo hidroxilo C-3 está esterificado con N-acil-N-metil alanina, se aisló por primera vez en 1972 a partir del arbusto africano Maytenus ovatus (Kupchan S. M. et al, J. Am. Chem. Soc., 1972, 94 (4), pp 1354). Estudios posteriores condujeron a un mejor aislamiento y caracterización de la maitansina y a la identificación de otros maitansinoides que difieren de la maitansina en la cadena lateral C-3. Por ejemplo, se aislaron otros maitansinoides de Maytenus buchananii(Kupchan S. M. et al, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1972, (19) 1065; US 3.896.111), Putterlickia verrucosa (Kupchan S. M. et al, J. Am. Chem. Soc., 1975, 97 (18), 5294), Maytenus serrata (Kupchan S. M. et al, J. Org. Chem. 197742 142349), Maytenus rothiana (Myllymaki R.W. et al, J. Nat. Prod., 1981,44 (3), pp 340-347), maitenus ilicifolia (Amhed M.S. et al., Journal of Chromatography A 1981,213(2), 340-344), maitenus diversifolia (Lee. K. H. et al, Journal of Natural Products (1982), 45(4), 509-10).
Investigaciones posteriores llevaron al descubrimiento de que los maitansinoides también podían producirse mediante procedimientos fermentativos, principalmente empleando microorganismos pertenecientes a Nocardia spp. (US 4.151.042; Asai M. et al: Tetrahedron 1979359 1079; Nakahama K. et al. J. Antibiot. 1981,34 (5) 489; documentos US 4.162.940; US 4.225.494; US 4.320.200; US 4.360.462; U. S. Pat. N° 4.356.265; Hatano K. et al, Agr. Biol. Chem.
198448 (7) 1721; documentos US 6.573.074; US 6.790.954; US 7.192.750). El documento WO2014/052537 se refiere a procedimientos mejorados para la acilación de maitansinol.
Sin embargo, la capacidad de los maitansinoides de ejercer actividad citotóxica incluso a concentraciones nanomolares ha limitado su uso terapéutico como fármacos contra el cáncer hasta la llegada de los complejos de conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) (Chiari R. V. J. et al, J. Med. Chem. 2006494392).
Para la conjugación con anticuerpos, la cadena lateral C-3 N-acil-N-metil-L-alanil éster de la maitansina se convierte en una cadena lateral N-acil-N-metil-L-alanil éster de la fórmula que contiene tiol o disulfuro:
Figure imgf000002_0002
en donde X es alquileno recto o ramificado y R es hidrógeno o -S-R', en donde R' es alquilo inferior recto o ramificado y la línea ondulada indica que el resto de la fórmula de la maitansina no está especificado. El compuesto resultante (en adelante "éster maitansinoide que contiene tiol o disulfuro") se conjuga entonces con un anticuerpo.
Ejemplos de ésteres maitansinoides que contienen tiol son el maitansinoide MD1, de la fórmula:
Figure imgf000003_0001
y MD4 de la fórmula:
Figure imgf000003_0002
El primer enfoque sintético para la preparación de ésteres de maitansinoides que contienen tiol o disulfuro (documentos US 5.208.020, US 5.416.064; US 6.333.410; US 7.276.497) comienza a partir de maitansinol de la fórmula:
Figure imgf000003_0003
que puede obtenerse a partir de maitansinoides naturales, como se divulga, por ejemplo, en el documento US 4.151.042 y en el documento US 7.411.063.
De acuerdo con este enfoque, el maitansinol se esterifica con un compuesto que contiene disulfuro de N-metil-L-alanina en presencia de un agente activador [diciclohexilcarbodiimida (DCC)] y un ácido de Lewis (ZnCh); al final de la reacción, se obtiene un correspondiente éster de maitansinol que contiene disulfuro. La conversión del éster maitansinoide que contiene disulfuro en el correspondiente éster maitansinoide que contiene tiol puede lograrse mediante reducción con ditiotreitol (DTT). El mayor inconveniente de esta aproximación sintética es la epimerización del carbono a del compuesto que contiene disulfuro de N-metil-L-alanina; de hecho, incluso si se utiliza un compuesto enantiopuro para la reacción de esterificación con maitansinol, se obtiene una mezcla diastereisomérica de ésteres de maitansinoides. El éster maitansinoide L-diastereopuro deseado sólo puede obtenerse tras procedimientos de separación cromatográfica largos y costosos, que deben llevarse a cabo en entornos de alta contención debido a la extrema toxicidad de los ésteres maitansinoides.
Para superar este problema, se ha propuesto (documento US 7.301.019) hacer reaccionar maitansinol con un anhídrido de N-metil-L-alanina que contiene disulfuro, por ejemplo con un anhídrido de la fórmula:
Figure imgf000003_0004
que a su vez se prepara a partir de un derivado que contiene disulfuro de N-metil-L-alanina de la fórmula:
Figure imgf000003_0005
Este anhídrido se hace reaccionar entonces con el anión maitansinol, generado por tratamiento de maitansinol con Zn(NSiMe3)2 (bis[bis(trimetilsilil)amida] de zinc), para proporcionar un éster de maitansinol de la fórmula:
Figure imgf000004_0001
Sin embargo, este procedimiento tiene la desventaja de que la mitad del derivado que contiene disulfuro de N-metil-L-alanina se desperdicia para la síntesis del anhídrido simétrico.
De acuerdo con el documento US 7.301.019, un aminoácido que contiene disulfuro se activa primero como un fluoruro de acilo, y después se hace reaccionar con el anión maitansinol para proporcionar el éster maitansinoide correspondiente. A pesar de la mejora de la tasa de conversión a favor del éster maitansinoide deseado, este procedimiento sigue viéndose afectado por problemas relacionados con la preparación del fluoruro de acilo, como el manejo de reactivos peligrosos, tóxicos y corrosivos que sufren inestabilidad y/o reacciones secundarias (Schoenebeck F. et al, Org. Lett. 2017, 19, 5740-5743).
Otro procedimiento para la preparación de ésteres de maitansinoides, que evita la a-epimerización completa o casi completa de la cadena lateral de N-metil-L-alanina, consiste en un procedimiento de dos pasos: el primer paso es la acilación de maitansinol con un anhídrido cíclico de la fórmula:
Figure imgf000004_0002
en donde V es hidrógeno o alquilo recto o ramificado, para proporcionar un éster alfa-amino maitansinoide de la fórmula:
Figure imgf000004_0003
en donde V es como se ha definido anteriormente.
El segundo paso es la reacción del éster alfa-amino maitansinoide anterior con un ácido carboxílico que contiene disulfuro adecuado en presencia de un agente deshidratante. En el primer paso, la tasa de conversión del maitansinol es del 50 % a favor del éster alfa-amino L-maltansinoide deseado y del 5 % del éster alfa-amino D-maltansinoide indeseado; el 45 % restante es material de partida sin reaccionar. En el segundo paso, el producto resultante es una mezcla 95:5 a favor del éster maitansinoide que contiene L-disulfuro, que se obtiene como diastereoisómero único tras purificación cromatográfica.
En una primera mejora de este procedimiento (documento US 7.598.375), la adición de un ácido de Lewis en el primer paso de reacción aumentó la conversión de maitansinol al éster L-alfa-amino maitansinoide correspondiente hasta un 71 %. En una segunda mejora (documento US 9.012.629), la adición de un agente secante, como tamices moleculares, en el primer paso, permitió alcanzar una tasa de conversión del 80 %.
A pesar de todas las mejoras logradas hasta ahora, la acilación del maitansinol a través del anión maitansinol sigue siendo un procedimiento difícil de ampliar en escala, debido también a la extrema sensibilidad del anión a la humedad. Por esta razón, se sigue sintiendo la necesidad de desarrollar procedimientos novedosos, robustos y fácilmente reproducibles para la preparación diastereoselectiva de ésteres maitansinoides, que eviten la epimerización del centro quiral en la cadena lateral y, al mismo tiempo, eviten el uso del ion maitansinol como reactivo.
Descripción de la invención
Ahora se ha encontrado que el problema de la epimerización del centro quiral en la síntesis de ésteres maitansinoides que comprenden un resto de la fórmula (MO-I) en el átomo de carbono C-3 del anillo maitansinoide:
(MO-I)
Figure imgf000005_0001
en donde * representa un átomo de carbono quiral en la configuración L o D, puede superarse convenientemente haciendo reaccionar maitansinol o un análogo del mismo con un ácido alfa-azido enantiopuro, seguido de la reducción del grupo azido. La reacción del maitansinol o análogo del mismo con el ácido alfa-azido proporciona un derivado maitansinoide (en lo sucesivo denominado "éster alfa-azido maitansinoide") con un resto de la fórmula (MO-II):
Figure imgf000005_0002
en el átomo de carbono C-3 del anillo maitansinoide, mientras que la reducción del éster alfa azido proporciona un derivado maitansinoide (en lo sucesivo "éster alfa-amino maitansinoide") que lleva un resto de la fórmula (MO-III)
Figure imgf000005_0003
en el átomo de carbono C-3 del anillo maitansinoide.
Para evitar dudas, las líneas onduladas (o garabateadas) denotan partes no especificadas de la fórmula de un compuesto maitansinoide.
Asimismo, para evitar dudas, dentro de la presente descripción, un ácido alfa-azido "enantiopuro" o "enantioméricamente puro" es aquel en donde el % de exceso enantiomérico (LID o D/L, referido al átomo de carbono quiral en la fracción de la fórmula MO-II) es igual o superior al 95 %, preferentemente igual o superior al 96 %, más preferentemente igual o superior al 97 %, aún más preferentemente igual o superior al 98 %, y lo más preferentemente igual o superior al 99 %. De acuerdo con una realización preferida, el ácido alfa-azido enantiopuro es aquel en donde el enantiómero L prevalece sobre el enantiómero D y el % de exceso enantiomérico es igual o superior al 95 %, preferentemente igual o superior al 96 %, más preferentemente igual o superior al 97 %, aún más preferentemente igual o superior al 98 %, lo más preferentemente igual o superior al 99 %.
Dentro de la presente descripción, un análogo del maitansinol es un derivado del maitansinol en donde el grupo metoxi en la posición 20 se sustituye por hidroxi, alcoxi, hetero(ariloilo), ariloilo, alcanoilo, aciloxi, (hetero)aroiloxi.
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un éster maitansinoide de la fórmula (V):
Figure imgf000005_0004
en donde:
R es hidrógeno o alquilo C1-C5 recto o ramificado arilo, heteroarilo, alcanoilo C1-C5 recto o ramificado, ariloilo o heteroariloilo;
R4 es alquilo C1-C5 recto o ramificado; y
R5 es hidrógeno o alquilo C1-C5 recto o ramificado;
y el asterisco indica que el átomo de carbono está en la configuración L o D, preferentemente en la configuración L
en donde dicho procedimiento comprende los siguientes pasos:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II)
Figure imgf000006_0001
en donde R es como se ha definido anteriormente, con un ácido alfa-azido de la fórmula (111)
Figure imgf000006_0002
en donde R4 y el asterisco son como se ha definido anteriormente, para obtener un éster alfa-azido maitansinoide de la fórmula (IV)
Figure imgf000006_0003
en donde:
R, R4 y el asterisco son como se han definido anteriormente;
b) reducir el grupo azido en el éster alfa-azido maitansinoide de la fórmula (IV) para proporcionar el éster alfaamino maitansinoide de la fórmula (V).
En un aspecto, en las fórmulas (III), (IV) y (V), R4 es preferentemente metilo y en la fórmula (V) R5 es preferentemente C1-C5 alquilo, más preferentemente metilo.
Para evitar dudas, en todas las fórmulas estructurales de la presente descripción, el asterisco indica que el átomo de carbono está en la configuración L o en la D, con un % de exceso enantiomérico (LID o D/L) igual o superior al 95 %, preferentemente igual o superior al 96 %, más preferentemente igual o superior al 97 %, aún más preferentemente igual o superior al 98 %, lo más preferentemente igual o superior al 99 %. De acuerdo con una realización preferida, el átomo de carbono está en la configuración L, con un % de exceso enantiomérico igual o superior al 95 %, preferentemente igual o superior al 96 %, más preferentemente igual o superior al 97 %, aún más preferentemente igual o superior al 98 %, lo más preferentemente igual o superior al 99 %.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la conversión de un éster alfa amino maitansinoide (V) en un éster maitansinoide que contiene disulfuro o tiol de la fórmula (I):
Figure imgf000006_0004
en donde:
R, R4 y R5 y el asterisco son como se han definido anteriormente; y
R1 es -X-S-R2 en el que X es alquileno C1-C5 recto o ramificado y R2 es hidrógeno, alquilo recto o ramificado, preferentemente hidrógeno, o S-R3 en donde R3 es hidrógeno o alquilo recto o ramificado, preferentemente metilo.
El éster alfa-azido maitansinoide de la fórmula (IV) y el éster alfa-amino maitansinoide de la fórmula (V) representan otros aspectos de la invención. Preferentemente, en el éster alfa-azido maitansinoide de la fórmula (IV) y en el éster alfa-amino maitansinoide de la fórmula (V) el átomo de carbono quiral de la cadena lateral C-3 está en la configuración L, con un % de pureza enantiomérica igual o superior al 95 %, incluidos los intervalos de pureza preferidos definidos anteriormente.
De acuerdo con la presente invención, el éster alfa-azido maitansinoide (IV) se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II):
Figure imgf000007_0001
en donde R es como se ha definido anteriormente
con un ácido alfa-azido de la fórmula (III):
Figure imgf000007_0002
en la que R4 y el asterisco son como se han definido anteriormente,
en presencia de un agente deshidratante, un ácido de Lewis y un disolvente orgánico. De acuerdo con un aspecto preferido, el compuesto de la fórmula (II) es maitansinol, es decir, un compuesto de la fórmula (II) en la que R es metilo. De acuerdo con un aspecto preferido, la azida es una azida enantiopura de la fórmula (III) en la que R4 es metilo, es decir, azido alanina, más preferentemente L-azido alanina. De acuerdo con un aspecto particularmente preferido de la invención, el maitansinol se hace reaccionar con L-azido alanina para proporcionar un compuesto de la fórmula (IV) en la que R y R4 son ambos metilo y el carbono quiral del residuo de azido alanina tiene la configuración L. La relación molar entre el compuesto de la fórmula (II) y la azida de la fórmula (III) suele ser de 1:1 a 1:10, preferentemente de 1:1 a 1:6; más preferentemente, la relación molar es de 1:4.
El ácido de Lewis puede seleccionarse entre ZnCl2 , ZnTfO2, ScTfO3 , FeCl3 , InCh, InTfO3 , AlCh, TiCU and CuTfO3 ; de acuerdo con un aspecto preferido, el ácido de Lewis es ZnCl2.
El disolvente orgánico se selecciona típicamente entre cloruro de metileno (CH2Ch), tetrahidrofurano (THF), 2-metiltetrahidrofurano (2-Me-THF), acetato de metilo (AcOMe), acetato de etilo (AcOEt); de acuerdo con un aspecto preferido, el disolvente orgánico es cloruro de metileno (CH2Cl2).
La reacción se lleva a cabo a temperatura y presión ambiente. En la presente memoria, temperatura ambiente significa de 20 °C a 25 °C y presión ambiente significa de 90 kPa a 110 kPa.
El progreso de la reacción se controla típicamente mediante cromatografía en capa fina (preferentemente con CH2Cl2 :MeOH 9:1 como eluyente). Una vez finalizada la reacción (típicamente de 4 a 18 horas), se enfría la mezcla de reacción, típicamente añadiendo un disolvente orgánico adecuado, típicamente cloruro de metileno (CH2Ch), se filtra, se lava con NaHCO3 y salmuera, y se seca. El producto crudo de reacción puede someterse a purificación de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica, típicamente mediante cromatografía en columna. En particular, un compuesto de la fórmula (IV) en la que tanto R como R4 son metilo, puede aislarse mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando metanol (MeOH) y cloruro de metileno (CH2Ch) como eluyentes. Sin embargo, de acuerdo con un aspecto particularmente conveniente de la invención, el éster alfa-azido maitansinoide no se somete a purificación, sino que se convierte directamente en un éster alfa-amino maitansinoide de la fórmula (V), como se describe a continuación.
De acuerdo con la invención, la preparación de un éster alfa-amino maitansinoide de la fórmula (V) comprende la reducción del grupo azido en el éster alfa-azido maitansinoide de la fórmula (IV). Así, de acuerdo con la invención, un procedimiento para la fabricación de un éster alfa-amino maitansinoide de la fórmula (V) comprende los pasos siguientes:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) como se ha definido anteriormente con un ácido alfaazido de la fórmula (III) como se ha definido anteriormente, para obtener un éster alfa-azido maitansinoide de la fórmula (IV) como se ha definido anteriormente; y
b) reducir el grupo azido en el éster alfa-azido maitansinoide de la fórmula (IV) para proporcionar un éster alfa-amino maitansinoide de la fórmula (V).
Para preparar un compuesto de la fórmula (V) en la que R5 es hidrógeno, el paso b) puede realizarse sometiendo un compuesto de la fórmula (IV) a hidrogenación de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica o sometiendo un compuesto de la fórmula (V) a la reacción de Staudinger. Convenientemente, el éster alfa-azido de la fórmula (IV) obtenido en el paso a) no se purifica, sino que se somete directamente al paso b); más convenientemente, los pasos a) y b) se llevan a cabo en un solo recipiente, es decir, el éster alfa-azido no se retira del recipiente de reacción en el que se lleva a cabo el paso a), y los reactivos para realizar el paso b) se añaden al mismo recipiente. En mayor detalle, para llevar a cabo la reacción de Staudinger, el compuesto de la fórmula (IV) se disuelve en un disolvente orgánico aprótico polar, preferentemente tetrahidrofurano (THF), a continuación se añade trifenilfosfina (PPh3) en una cantidad molar que varía entre 1:1 y 1:5, preferentemente de 1:2 y agua (preferentemente, de 7 % a 8 % de volumen de agua con respecto al volumen de THF) y se mantiene en agitación a temperatura y presión ambiente hasta la finalización de la reacción (típicamente, de 24 a 48 h); la reacción puede controlarse mediante cromatografía en capa fina, típicamente con CH2Ch y MeOH como eluyentes, en una relación de volumen CH2Ch/MeOHde 9:1, después la mezcla de reacción se evapora a presión reducida y se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando metanol (MeOH) y cloruro de metileno (C ^C h ) como eluyentes.
Para preparar un compuesto de la fórmula (V) en la que R5 es alquilo C1-C5 recto o ramificado, el paso b) puede realizarse sometiendo un compuesto de la fórmula (IV) a la reacción de aza-Wittig, en presencia de un aldehído de la fórmula (VI)
R6CHO(VI)
en la que R6 es hidrógeno o alquilo C1-C4 recto o ramificado
o con una cetona de la fórmula (VII)R7C(O)R8
en la que R7 y R8, independientemente entre sí, son alquilos C1-C4 rectos o ramificados.
De acuerdo con un aspecto preferido, el paso b) se lleva a cabo utilizando un aldehído; más preferentemente, el paso b) se lleva a cabo utilizando formaldehído como aldehído de la fórmula (VI). Con más detalle, el éster alfa-azido maitansinoide de la fórmula (IV) obtenido en el paso a) se disuelve en un disolvente orgánico, seleccionado típicamente entre cloruro de metileno (CH2Ch), tetrahidrofurano (THF), 2-metiltetrahidrofurano (2-Me-THF), acetato de metilo (AcOMe), acetato de etilo (AcOEt), preferentemente cloruro de metileno (CH2Ch), adicionado con trifenilfosfina (PPh3) en una cantidad molar que varía entre 1:1 a 1:5, preferentemente 1:2, y se deja en agitación durante toda la noche a temperatura y presión ambiente. A continuación, se añade aldehído (VI) en una cantidad molar que típicamente varía entre 2:1 y 10:1, preferentemente de 5:1 con respecto al compuesto de la fórmula (IV), y la mezcla de reacción se deja en agitación a temperatura y presión ambiente hasta el consumo completo del compuesto de la fórmula (IV) (la reacción se controla típicamente mediante cromatografía en capa fina con CH2Ch y MeOH como eluyentes, en una relación de volumen CH2Ch/MeOH de 9:1). A continuación, la mezcla de reacción se enfría a 0 °C y se añade un agente reductor, típicamente NaBH4 , disuelto en un disolvente adecuado, típicamente metanol (MeOH). Cuando se completa la reacción de reducción (típicamente en aproximadamente 1 - 2 horas), se genera la mezcla de reacción, típicamente mediante adición de Na2CO3 acuoso y lavado con agua, después se seca la fase orgánica resultante y el residuo resultante se purifica de acuerdo con procedimientos conocidos, típicamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar éster de alfa-amino maitansinoide (V).
Alternativamente, para preparar un éster alfa amino maitansinoide de la fórmula (V) en la que R5 es alquilo C1-C5 recto o ramificado, el paso b) se realiza haciendo reaccionar un éster alfa amino maitansinoide de la fórmula (V) en la que R5 es hidrógeno con un compuesto de la fórmula (VIII):
(VIII) R5-L
en donde R5 es como se ha definido anteriormente y L representa un grupo saliente de acuerdo con procedimientos conocidos.
Típicamente, un grupo L saliente es un grupo alquilsulfonilo o arilsulfonilo, preferentemente sustituido con átomos de halógeno, más preferentemente con átomos de flúor. Un grupo L saliente preferido, especialmente cuando R5 es metilo, es el grupo triflurometilsulfonilo (triflato).
Como alternativa, para la fabricación de un éster alfa amino maitansinoide de la fórmula (V) en la que R5 es metilo, la reacción de alquilación puede llevarse a cabo utilizando uno cualquiera de los siguientes compuestos: MeI, Me2SO4, (Me3O)BF4, siguiendo el procedimiento divulgado en Lebleu et al., Chem. Commun. 2014, 50 1836.
De acuerdo con la invención, la conversión de un éster alfa-amino maitansinoide (V) en un éster maitansinoide que comprende un grupo disulfuro en la cadena lateral C-3 puede lograrse por reacción de un éster alfa-amino maitansinoide (V) con un ácido carboxílico o un derivado reactivo del mismo que comprende un resto disulfuro. En particular, la conversión en un éster maitansinoide (I) en donde R1 es un grupo -X-S-S-R3 en el que X y R3 son como se han definido anteriormente, puede conseguirse por reacción de un compuesto (V) con un ácido carboxílico de la fórmula (IX);
(IX) R3-S-S-X-COOH
en donde X y R3 son como se han definido anteriormente o con un derivado reactivo del mismo.
Los ácidos de la fórmula (IX) preferidos incluyen los compuestos de las fórmulas (IXa) y (IXb):
(IXa) R3-S-S-CH2CH2COOH
(IXb) R3-S-S-(CH3)2CCH2CH2COOH
en donde R3 es como se ha definido anteriormente y sus derivados reactivos.
Convenientemente, en los ácidos de la fórmula (IX), R3 es metilo.
Así, de acuerdo con la invención, un procedimiento para la fabricación de un éster maitansinoide (I) en la que R1 es un resto X-S-S-R3 en el que X y R3 son como se han definido anteriormente comprende los siguientes pasos:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) como se ha definido anteriormente, con un ácido alfaazido de la fórmula (III) como se ha definido anteriormente para obtener un éster alfa-azido maitansinoide de la fórmula (IV) como se ha definido anteriormente;
b) reducir el grupo azido en el éster alfa-azido maitansinoide de la fórmula (IV) para proporcionar un éster alfa-amino maitansinoide de la fórmula (V); y
c) hacer reaccionar el éster alfa-amino maitansinoide de la fórmula (V) con un ácido carboxílico de la fórmula (IX), o con un derivado reactivo del mismo.
En la presente descripción, "un derivado reactivo" de un ácido carboxílico de la fórmula (IX) es un haluro, preferentemente un fluoruro o cloruro, un anhídrido o una urea.
El paso c) se realiza típicamente haciendo reaccionar el éster alfa-amino maitansinoide (V) con un ácido de la fórmula (IX) en una proporción molar que varía entre 1:1 y 1:5, preferentemente en una proporción molar de 1:2 en presencia de un disolvente orgánico, seleccionado preferentemente entre tetrahidrofurano (THF), 2-metiltetrahidrofurano (2-Me-THF), acetato de metilo (AcOMe), acetato de etilo (AcOEt) y cloruro de metileno (CH2Ch), más preferentemente cloruro de metileno (CH2Ch), a temperatura y presión ambiente y en presencia de un agente deshidratante. Convenientemente, se emplean tamices moleculares como agente deshidratante, ya que permiten llevar a cabo la reacción en condiciones suaves.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción puede elaborarse de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica para aislar el éster maitansinoide (I) que contiene disulfuro deseado, que también puede someterse a purificación por cromatografía, por ejemplo mediante TLC preparativa o cromatografía en columna.
De acuerdo con la invención, la conversión de un éster alfa amino maitansinoide (V) en un éster maitansinoide (I) en donde R1 es un grupo -X-SH en el que X es como se ha definido anteriormente, puede conseguirse por reducción de un éster maitansinoide (I) en donde R1 es un grupo -X-S-S-R3 como se ha definido anteriormente, de acuerdo con procedimientos conocidos.
Así, de acuerdo con la presente invención, un procedimiento para la fabricación de un éster maitansinoide (I) que comprende un grupo tiol comprende los siguientes pasos:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) como se ha definido anteriormente, con un ácido alfaazido de la fórmula (III) como se ha definido anteriormente para obtener un éster alfa-azido maitansinoide de la fórmula (IV) como se ha definido anteriormente;
b) reducir el grupo azido en el éster alfa-azido maitansinoide de la fórmula (IV) para proporcionar un éster alfa-amino maitansinoide de la fórmula (V);
c) hacer reaccionar el éster alfa-amino maitansinoide de la fórmula (V) con un ácido carboxílico de la fórmula (IX) o con un derivado reactivo del mismo para obtener un éster maitansinoide (I) en donde R1 es un grupo -X-S-S-R3 como se ha definido anteriormente; y
d) reducir el éster maitansinoide (I) que contiene disulfuro para obtener un éster maitansinoide (I) en donde R1 es un grupo -X-SH en donde X es como se ha definido anteriormente.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención con mayor detalle.
Sección experimental
Materiales y procedimientos
El maitansinol (II) se obtuvo por reducción de ansamitocina P3 disponible comercialmente (BrightGene Bio-Medical Technology Co., Ltd.), de acuerdo con el procedimiento divulgado por Chari et al., J. Med. Chem 2006, 49, 4392.
La L-azido-alanina se preparó a partir de L-alanina disponible comercialmente (Honeywell Fluka), de acuerdo con el procedimiento divulgado por Goddard-Borger et al, Org. Lett. 2007, 9, 19, 3797.
Los tamices moleculares (4Á, en pellas, 1,6 mm) se compraron a Aldrich.
Los espectros de RMN se registraron en un espectrómetro Bruker 400, en disolventes deuterados comprados a Aldrich.
Los análisis por HPLC se realizaron en un sistema VARIAN PROSTAR 325 HPLC con una columna INERTSIL ODS-3V (4,6 X 250 mm, 5 pm).
Ejemplos
Ejemplo 1 - Preparación de 3-O-(2'S-azidopropionil)-maitansinol
Figure imgf000010_0001
En un matraz de fondo redondo, la diciclohexilcarbodiimida DCC (2.700 mg, 13 mmol) en diclorometano seco CH2Ch (5 ml) y 1,9 M ZnCh en 2-Me-THF (0,76 ml, 1,44 mmol) fueron añadidos gota a gota a una disolución de maitansinol (680 mg, 1,20 mmol) y ácido 2-(S)-azido propiónico (1.350 mg, 12 mmol) en diclorometano seco (15 ml). Tras agitar durante toda la noche, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (AcOEt) y se filtró. La solución clara obtenida se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera. La fase orgánica recogida se secó sobre sulfato sódico Na2SO4 y el disolvente se eliminó al vacío. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH:CH2Ch 98:2) dio 3-O-(2'S-azidopropionil)-maitansinol como sólido blanco (370 mg, 0,56 mmol, R= 66 %, considerando el 15 % residual de maitansinol).
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 87,10 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,42 (dd, J = 15,3, 11,1 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,19 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,44 (dd, J = 15,3, 8,8 Hz, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,95 (dd, J = 11,9, 2,6 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 10,6 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,94 - 3,81 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,82 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 2,57 (dd, J = 14,0, 12,1 Hz, 1H), 2,20 (dd, J = 14,1, 2,5 Hz, 1H), 1,90 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 1,77 (d, J = 13,2 Hz, 3H), 1,66 (s, 5H), 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 1,25 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,83 (s, 3H).
El análisis por HPLC del crudo (columna C18, eluyendo con MeCN:H2O gradiente lineal 55 % a 62 % en 45 minutos), reveló la presencia casi exclusiva del compuesto del título, con un exceso diastereoisomérico del 95 % (97,5: 2,5 r.s.).
Tr = 12,91 min
Ejemplo 2 - Preparación del éster de N-metil-L-alanina maitansinol
[0058]
Figure imgf000011_0001
En un matraz de fondo redondo, 3-O-(2' S-azidopropionil)-maitansinol (30 mg, 0,04 mmol) en diclorometano seco (1 ml) se trató con trifenilfosfina PPh3 (25 mg, 0,09 mmol). Tras agitar toda la noche, se añadió paraformaldehído (7 mg, 0,23 mmol) y la mezcla se agitó hasta la conversión completa del material de partida (monitorizada por TLC), después se enfrió a 0 °C y se trató con metanol (MeOH, 0,5 ml) y NaBH4 (9 mg, 0,24 mmol). Una vez completada la reducción, la reacción se apagó con NaHCO3 saturado y se diluyó con diclorometano (CH2Ch). La fase orgánica se recogió y se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente lineal 0-10 % MeOH:CH2Ch) proporcionó éster de N-metil-L-alanina maitansinol (7 mg, 0,01 mmol, R= 27 %) y éster de L-alanina maitansinol (17 mg, 0,03 mmol, R= 67 %)
Ester de N-metil-L-alanina maitansinol
1H RMN (400 MHz, CDCh) 86,87 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,43 (dd, J = 15,1, 11,1 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,49 (dd, J = 15,6, 9,0 Hz, 1H), 5,00 -4,91 (m, 1H), 4,24 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,84 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 2,63 -2,51 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,23 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 1,86 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,37 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,28 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,84 (s, 3H)
Ester de L-alanina maitansinol
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 86,83 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,40 (dd, J = 18,4, 7,9 Hz, 2H), 6,16 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,52 (dd, J = 15,4, 8,9 Hz, 1H), 4,92 (dd, J = 11,9, 3,0 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 3,54 -3,41 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 2,86 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,57 (dd, J = 14,0, 12,1 Hz, 1H), 2,21 (dd, J = 14,1, 2,9 Hz, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,46 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,83 (s, 3H).
El análisis por HPLC del producto crudo (columna C18 InertsilMR ODS-3v, 250mm x 5pm, MeCN:H2O, gradiente lineal 55 % a 75 % en 45 minutos), reveló un Tr = 4,34 min para el metil amino derivado y un Tr = 6,08 min para la amina primaria correspondiente.
Ejemplo 3 - Reducción de Staudinger del 3-O-(2'S-azidopropionil)-maitansinol
Figure imgf000011_0002
En un matraz de fondo redondo, 3-O-(2' S-azidopropionil)-maitansinol (28 mg, 0,04 mmol) en THF (1 ml) se trató con trifenilfosfina (PPh3 , 20 mg, 0,08 mmol) en presencia de agua (0,03 ml). La mezcla se agitó durante aproximadamente 24-48 h y luego se evaporó a presión reducida. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en gel de sílice (1:9 MeOH:CH2Ch) dio éster de L-alanina maitansinol (20 mg, 0,03 mmol, R= 87 %).
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 86,83 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,40 (dd, J = 18,4, 7,9 Hz, 2H), 6,16 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,52 (dd, J = 15,4, 8,9 Hz, 1H), 4,92 (dd, J = 11,9, 3,0 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 3,54 -3,41 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 2,86 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,57 (dd, J = 14,0, 12,1 Hz, 1H), 2,21 (dd, J = 14,1, 2,9 Hz, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,46 (d, J = 6 , 8 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,83 (s, 3H).
Ejemplo 4 - Preparación del éster de N-metil-L-alanina maitansinol
Figure imgf000012_0001
A 0 °C, se añadió gota a gota triflato de metilo MeOTf (10 pl, 0,09 mmol) a una solución de éster de L-alanina maitansinol (40 mg, 0,063 mmol) en 1,1,1-3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP; 1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 50 minutos manteniendo la temperatura estable. A continuación, se añadió NH32,0 M en etanol (60 pl, 0,13 mmol) para apagar la reacción y la mezcla se secó al vacío. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente lineal 0-10 % MeOH:CH2Ch) proporcionó éster de N-metil-L-alanina maitansinol (21 mg, 0,03 mmol, R= 51 %). El N,N-dimetil-L-alanina maitansinol se aisló como producto secundario.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 6,87 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,43 (dd, J = 15,1, 11,1 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,49 (dd, J = 15,6, 9,0 Hz, 1H), 5,00 -4,91 (m, 1H), 4,24 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,84 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 2,63 -2,51 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,23 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 1,86 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,37 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,28 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,84 (s, 3H).
Ejemplo 5 - Preparación del éster de N-metil-L-alanina maitansinol (DM1-SMe)
Figure imgf000012_0002
Se añadió disulfuro de ácido S-metil propanoico (11 mg, 0,046 mmol) a una solución de éster de N-metil-L-alanina maitansinol (15 mg, 0,023 mmol) en diclorometano seco CH2Ch (2 ml), en presencia de tamices moleculares (4 A). Se añadió EDC HCl (5 mg, 0,025 mmol) a la mezcla que se agitó durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se diluyó con diclorometano CH2Ch y se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera. La fase orgánica recogida se secó sobre sulfato sódico Na2SO4 y se evaporó bajo presión. La DM1-SMe se obtuvo sin purificación adicional.
Análisis por HPLC del producto crudo (columna C18; gradiente lineal CH3CN:H2O 55 % a 80 % en 30 minutos)
Tr = 13,27 min
1H-RMN (CDCh) 8 6,85 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 15, 11 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,69 (dd, J = 15, 9 Hz, 1H), 5,45 (q, J = 7 Hz, 1H), 4,82 (dd, J = 12, 3 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 11 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,72 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,14 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,03 -2,92 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,86 -2,73 (m, 2H), 2,65 (dd, J = 15, 12 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (dd, J = 15, 12 Hz, 1H), 1,97 (d, J = 9 Hz, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,52 - 1,46 (m, 1H), 1,35 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,31 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,23 -1,11 (m, 1H), 0,84 (s, 3H).

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para la fabricación de un éster maitansinoide de la fórmula (V)
Figure imgf000013_0001
en donde:
R es hidrógeno o alquilo C1-C5 recto o ramificado, arilo, heteroarilo, alcanoilo C1-C5 recto o ramificado, ariloilo o heteroariloilo
R4 es alquilo C1-C5 recto o ramificado;
R5 es hidrógeno o alquilo C1-C5 recto o ramificado
y el asterisco indica que el átomo de carbono está en la configuración L o D
en donde dicho procedimiento comprende los siguientes pasos:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II)
Figure imgf000013_0002
en donde R es como se ha definido anteriormente,
con un ácido alfa-azido de la fórmula (III)
Figure imgf000013_0003
en donde R4 y el asterisco son como se definió anteriormente,
para obtener un éster alfa-azido maitansinoide de la fórmula (IV)
Figure imgf000013_0004
en donde R, R4 y el asterisco son como se han definido anteriormente;
b) reducir el grupo azido en el éster alfa-azido maitansinoide de la fórmula (IV) para proporcionar el éster alfaamino maitansinoide de la fórmula (V).
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R es metilo.
3. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde R4 es metilo.
4. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R5 es metilo.
5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R4 y R5 son hidrógeno.
6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el paso a) se realiza en presencia de un agente deshidratante, un ácido de Lewis y un disolvente orgánico.
7. Un procedimiento para la fabricación de un éster maitansinoide de la fórmula (I)
Figure imgf000014_0001
en donde R, R4, R5 y el asterisco son como se han definido anteriormente y
R1 es -X-S-R2 en el cual X es alquileno C1-C5 recto o ramificado y R2 es hidrógeno, alquilo recto o ramificado, o R1 es -X-S-S-R3 en donde R3 es alquilo recto o ramificado;
en donde dicho procedimiento comprende la reacción de un éster alfa-amino maitansinoide de la fórmula (V), preparado de acuerdo con el procedimiento de la reivindicación 1,
Figure imgf000014_0002
en donde R, R4, R5 y el asterisco son como se han definido anteriormente
con un ácido carboxílico de la fórmula (IX)
(IX) R3-S-S-X-COOH
en donde X y R3 son los definidos anteriormente, o con un derivado reactivo del mismo,
para obtener un éster maitansinoide (I) en donde R1 es un grupo -X-S-S-R3 como se ha definido anteriormente;
y opcionalmente reducir el éster maitansinoide (I) que contiene disulfuro para obtener un éster maitansinoide (I) en donde R1 es un grupo -X-SH en el cual X es como se ha definido anteriormente.
8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7 en donde R3 es metilo.
9. Un éster alfa-azido maitansinoide de la fórmula (IV):
Figure imgf000014_0003
donde R es alquilo C1-C5 recto o ramificado, arilo, heteroarilo, alcanoilo C1-C5 recto o ramificado, ariloilo o heteroariloilo; R4 es alquilo C1-C5 recto o ramificado y el asterisco indica que el átomo de carbono está en la configuración L o D.
ES20719160T 2019-04-18 2020-04-09 Procedimiento diasteroselectivo para la preparación de ésteres de maitansinoides que contienen tiol o disulfuro y sus intermedios Active ES2942915T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19170052 2019-04-18
PCT/EP2020/060214 WO2020212256A1 (en) 2019-04-18 2020-04-09 Diasteroselective process for the preparation of thiol- or disulfide-containing maytansinoid esters and intermediates thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2942915T3 true ES2942915T3 (es) 2023-06-07

Family

ID=66396993

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES20719160T Active ES2942915T3 (es) 2019-04-18 2020-04-09 Procedimiento diasteroselectivo para la preparación de ésteres de maitansinoides que contienen tiol o disulfuro y sus intermedios

Country Status (12)

Country Link
US (1) US11420981B2 (es)
EP (1) EP3956332B1 (es)
JP (1) JP2022529064A (es)
CN (1) CN113710674B (es)
DK (1) DK3956332T3 (es)
ES (1) ES2942915T3 (es)
FI (1) FI3956332T3 (es)
HU (1) HUE061695T2 (es)
PL (1) PL3956332T3 (es)
PT (1) PT3956332T (es)
SI (1) SI3956332T1 (es)
WO (1) WO2020212256A1 (es)

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3896111A (en) 1973-02-20 1975-07-22 Research Corp Ansa macrolides
US4162940A (en) 1977-03-31 1979-07-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing Antibiotic C-15003 by culturing nocardia
US4151042A (en) 1977-03-31 1979-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing maytansinol and its derivatives
JPS56102793A (en) 1979-12-28 1981-08-17 Takeda Chem Ind Ltd Preparation of antibiotic c-15003 p-3
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US6573074B2 (en) 2000-04-12 2003-06-03 Smithkline Beecham Plc Methods for ansamitocin production
US6333410B1 (en) 2000-08-18 2001-12-25 Immunogen, Inc. Process for the preparation and purification of thiol-containing maytansinoids
AR030612A1 (es) * 2000-09-12 2003-08-27 Smithkline Beecham Corp Procedimiento e intermedios
US6790954B2 (en) 2002-01-29 2004-09-14 Immunogen, Inc. Mutant Actinosynnema pretiosum strain with increased maytansinoid production
US7276497B2 (en) 2003-05-20 2007-10-02 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising new maytansinoids
BRPI0410748B8 (pt) * 2003-05-20 2021-05-25 Immunogen Inc compostos de maitansinóides, suas composições farmacêuticas, métodos de esterificação de maitansinóides, bem como métodos para a sua produção, e conjugado de maitansinóide-agente de ligação celular
US7301019B2 (en) 2005-01-21 2007-11-27 Immunogen, Inc. Method for the preparation of maytansinoid esters
WO2007021674A2 (en) 2005-08-09 2007-02-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Method of acylating maytansinol with chiral amino acids
JP5117390B2 (ja) 2005-11-08 2013-01-16 イミュノジェン・インコーポレーテッド メイタンシノールの調製法
SI2900676T1 (sl) * 2012-09-26 2019-04-30 Immunogen, Inc. Izboljšana metoda za aciliranje majtanzinola
CN103254213B (zh) * 2012-12-21 2015-02-25 百奥泰生物科技(广州)有限公司 类美登素酯的制备方法及用于所述方法的组合物
CN105585579A (zh) * 2014-10-24 2016-05-18 南京联宁生物制药有限公司 一种化合物及其制备方法以及美登素dm1的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022529064A (ja) 2022-06-16
DK3956332T3 (da) 2023-05-01
US11420981B2 (en) 2022-08-23
US20220119408A1 (en) 2022-04-21
CN113710674B (zh) 2024-03-15
EP3956332B1 (en) 2023-02-22
PL3956332T3 (pl) 2023-05-29
EP3956332A1 (en) 2022-02-23
FI3956332T3 (fi) 2023-05-09
WO2020212256A1 (en) 2020-10-22
HUE061695T2 (hu) 2023-08-28
SI3956332T1 (sl) 2023-05-31
PT3956332T (pt) 2023-04-24
CN113710674A (zh) 2021-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1838715B1 (en) Method for the preparation of maytansinoid esters
KR100514809B1 (ko) 신규 택산 유도체
JPH08506587A (ja) 様々なａ環側鎖を有するタキソール、類似体及び中間体の合成
HU225294B1 (en) Oxazoline derivatives for synthesis of sidechain-bearing taxanes and preparation thereof
US5449790A (en) Preparation of 10-deacetylbaccatin III and 7-protected-10-deacetylbaccatin III derivatives from 10-deacetyl taxol A, 10-deacetyl taxol B, and 10-deacetyl taxol C
ES2942915T3 (es) Procedimiento diasteroselectivo para la preparación de ésteres de maitansinoides que contienen tiol o disulfuro y sus intermedios
KR100545436B1 (ko) 파크리탁셀과 그 동족체의 반합성에 유용한 중간체와 그제조방법
US11384094B2 (en) Chiral auxiliaries and uses thereof
EP4269388A1 (en) Dipyrromethene-1-one compound and preparation method therefor
US20100317868A1 (en) Method of preparing taxane derivatives and intermediates used therein
KR100645372B1 (ko) 두 고리형 테트라하이드로퓨란 락톤 화합물과 이의 제조방법
CZ20022683A3 (cs) Způsob syntézy meziproduktu pro ekteinascidin a ftalascidin
JP4690039B2 (ja) １４位で官能化されたタキサン誘導体及びその製造方法
AU2016233227B2 (en) Amino acid acylation reagents and methods of using the same
Purnell et al. Novel (S)-(-)-and R-(+)-seco-iso-cyclopropylfurano [e] indoline-5, 6, 7-trimethoxyindole-2-carboxamide (iso-CFI) Analogs of Duocarmycin C2: Synthesis and Biological Evaluation
WO2023064790A1 (en) Silyl bridged dyes
KR100645371B1 (ko) 두 고리형 테트라하이드로퓨란 화합물과 이의 제조방법
Unai et al. Novel metabolites of orbencarb and benthiocarb herbicides in soil, plant and rat liver microsomes: S-2-chlorobenzyl N-ethyl-N-vinylthiocarbamate and its 4-chloro isomer
Rauf et al. Preparation and characterization of cyclic-ketone derivatives of methyl undec-10-enoate and their cyclocondensation with mercaptoacetic acid
FR2746797A1 (fr) Nouveaux derives du 10-acetyldocetaxel et leur procede de preparation