ES2928714T9 - Compuestos para mejorar el empalme del ARNm - Google Patents

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Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos para mejorar el empalme del ARNm
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta invención reivindica el beneficio de las solicitudes provisionales de los Estados Unidos n.° 62/104.547, presentada el 16 de enero de 2015 y 62/180.380, presentada el 16 de junio de 2015.
INVESTIGACIÓN O DESARROLLO PATROCINADOS POR EL GOBIERNO
Esta invención se realizó con apoyo gubernamental en virtud de las subvenciones n.° U01NS078025, otorgada por los National Institutes of Health. El gobierno posee determinados derechos sobre la invención.
CAMPO TÉCNICO
La presente divulgación se refiere a compuestos para tratar trastornos asociados con ARNm mal empalmado y, más en particular, a derivados de la cinetina para tratar la disautonomía en un paciente que lo necesita.
ANTECEDENTES
La disautonomía familiar (DF) (N.° MIM 2239001), también conocida como síndrome de Riley Day o neuropatía sensitiva y autonómica hereditaria tipo III (HSAN-III), es el miembro mejor conocido y más común de un grupo de neuropatías sensoriales y autonómicas congénitas (HsA n ) caracterizado por disfunción generalizada sensorial y variable autónoma. La DF afecta al desarrollo neuronal y se asocia con degeneración neuronal progresiva. Afecta a múltiples sistemas, dando como resultado una calidad de vida claramente reducida y muerte prematura. La DF está causada por mutaciones en el gen IKBKAP y todos los casos descritos hasta el día de hoy implican una mutación en el intrón 20 que da como resultado un patrón único de omisión de exón específico de tejido.
Véase también, por ejemplo, Shetty et al. Human Molecular Genetics, 2011, 20(21): 4093-4101; Axelrod et al. Pediatric Research, 2011, 70(5): 480-483; Gold-von Simson et al. Pediatric Research, 2009, 65(3): 341-346; Yoshida et al. PNAS, 2015, 112(9): 2764-2769 y las solicitudes de patente internacionales n.° WO2005/033290, WO 2015/005491, WO 2010/118367 y WO 2014/124458.
Se apreciará que determinadas características de la divulgación, que, por claridad, se describen en el contexto de realizaciones separadas, también se pueden proporcionar en combinación en una única realización. Por el contrario, varias características de la invención que, por brevedad, se describen en el contexto de una única realización, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada.
SUMARIO
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (Ia):
Figure imgf000002_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación.
En algunas realizaciones, L es alquileno C1-6 opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados. En algunas realizaciones, L es alquileno C1-6 sin sustituir. En algunas realizaciones, L es metileno sin sustituir o etileno sin sustituir.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo C6-10 y heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 grupos R1A independientemente seleccionados. En algunas realizaciones, R1 es 2-benzofuranilo o 4-quinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R1A independientemente seleccionados. En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en 2-benzofuranilo, 4-quinolinilo, fenilo y un heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R1A independientemente seleccionados. En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en 2-benzofuranilo, 4-quinolinilo y un heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R1A independientemente seleccionados. En algunas realizaciones, R 1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000003_0001
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En algunas realizaciones, cada R 1A se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, CN, alquilo Ci-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y -C(=O)OH. En algunas realizaciones, cada R 1A se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en CN, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi y -C(=O)OH.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo sin sustituir y un heteroarilo de 5-6 miembros sin sustituir.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, halo, CN, alquilo C1-6, ORa2, NRc2Rd2, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, C(=O)ORb2 y C(=O)NRc2Rd2, en donde el alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 , 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados. En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, cloro, flúor, bromo, CN, metilo, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, NH2, -NHCH3, -N(CH)2, fenilo, 4-piridinilo, C(=O)OCH3, C(=O)NH2, C(O)NHCH3,
Figure imgf000007_0002
En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, azido, CN, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, ORa3, SR a3, NRc3Rd3, C(=O)ORb3, -C(=O)NRd3Rd3, -OC(=O)Rb3, en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 , 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados. En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, azido, CN, metilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, 3-piridinilo, N-morfolino, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2CH2OCH3, -ONHCH3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCH2CH2CF3, -OCH2CHF2CH3, -OCH2CH2NHC(=O)CH3, ciclobutoxi, -OCH2CH2-O-fenilo, -SCH3, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH2CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OH, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NHCH2CH2OH, -C(=O)NHCH2CH2OH, -OC(=O)CH3, -OCH2-azetidinilo, -OCH2-oxetanilo,
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000008_0001
En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, azido, halo, CN, alquilo Ci -6, ORa4, NRc4Rd4 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en donde el alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados. En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, metilo, CH2CH2F, -CH2CH2CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2C(=O)OH, -CH2C(=O)NH(CH3), -CH2C(=O)N(CH3)2, -CH2CH2NHC(=O)CH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2,
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000009_0001
En algunas realizaciones, R5 es halo.
En algunas realizaciones, R5 es cloro o fluoro.
En algunas realizaciones, R6 es H.
En algunas realizaciones:
L es alquileno C1-6 sin sustituir;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en 2-benzofuranilo, 4-quinolinilo, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 grupos R1A independientemente seleccionados;
cada R1A se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y -C(=O)OH;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, halo, CN, alquilo C1-6, ORa2, NRc2Rd2, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, C(=O)ORb2 y C(=O)NRc2Rd2, en donde el alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, azido, CN, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, ORa3, SRa3, NRc3Rd3, C(=O)ORb3, -C(=O)NRd3Rd3, -OC(=O)Rb3, en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, azido, halo, Cn , alquilo C1-6, ORa4, NRc4Rd4 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en donde el alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R5 es halo;
R6 es H.
En algunas realizaciones:
L es metileno sin sustituir o etileno sin sustituir;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en 2-furanilo, 4-quinolinilo, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-6 miembros, opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 grupos R1A independientemente seleccionados;
cada R1A se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y -C(=O)OH;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, halo, CN, alquilo C1-6, ORa2, NRc2Rd2, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, C(=O)ORb2 y C(=O)NRc2Rd2, en donde el alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, azido, CN, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, ORa3, SRa3, NRc3Rd3, C(=O)ORb3, -C(=O)NRd3Rd3, -OC(=O)Rb3, en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, azido, halo, Cn , alquilo C1-6, ORa4, NRc4Rd4 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en donde el alquilo Ci -6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R5 es halo;
R6 es H.
En algunas realizaciones:
L es metileno sin sustituir o etileno sin sustituir;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en 2-furanilo, 4-quinolinilo, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R1A independientemente seleccionados;
cada R1A se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y -C(=O)OH;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, halo, CN, alquilo C1-6, ORa2, NRc2Rd2, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, C(=O)ORb2 y C(=O)NRc2Rd2, en donde el alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, azido, CN, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, ORa3, SRa3, NRc3Rd3, C(=O)ORb3, -C(=O)NRd3Rd3, -OC(=O)Rb3, en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, azido, halo, Cn , alquilo C1-6, ORa4, NRc4Rd4 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en donde el alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R5 es halo;
R6 es H.
En algunas realizaciones:
L es metileno sin sustituir o etileno sin sustituir;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en 2-furanilo, 4-quinolinilo, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R1A independientemente seleccionados;
cada R1A se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y -C(=O)OH;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, halo, CN, alquilo C1-6, ORa2, NRc2Rd2, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, C(=O)ORb2 y C(=O)NRc2Rd2, en donde el alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, azido, CN, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, ORa3, SRa3, NRc3Rd3, C(=O)ORb3, -C(=O)NRd3Rd3, -OC(=O)Rb3, en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, azido, halo, Cn , alquilo C1-6, ORa4, NRc4Rd4 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en donde el alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R5 es halo;
R6 es H;
En algunas realizaciones:
L es metileno sin sustituir o etileno sin sustituir;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en 2-furanilo sin sustituir, 4-quinolinilo sin sustituir, fenilo sin sustituir, heteroarilo de 5-6 miembros sin sustituir;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, halo, CN, alquilo C1-6, ORa2, NRc2Rd2, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, C(=O)ORb2 y C(=O)NRc2Rd2, en donde el alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, azido, CN, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, ORa3, SRa3, NRc3Rd3, C(=O)ORb3, -C(=O)NRc3Rd3, -OC(=O)Rb3, en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, azido, halo, CN, alquilo C1-6, ORa4, NRc4Rd4 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en donde el alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R5 es halo;
R6 es H.
En algunas realizaciones:
L es metileno sin sustituir o etileno sin sustituir;
R 1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, halo, CN, alquilo C i-6, ORa2, NRc2Rd2, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, C(=O)ORb2 y C(=O)NRc2Rd2, en donde el alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, azido, CN, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, ORa3, SRa3, NRc3Rd3, C(=O)ORb3, -C(=O)NRd3Rd3, -OC(=O)Rb3, en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, azido, halo, CN, alquilo C1-6, ORa4, NRc4Rd4 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en donde el alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R5 es halo;
R6 es H.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (Ia) se selecciona entre el grupo de compuestos proporcionados en la tabla A o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto proporcionado en el presente documento o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con uno o más defectos de empalme del ARNm.
En algunas realizaciones, la enfermedad asociada con uno o más defectos de empalme del ARNm comprende una enfermedad del sistema nervioso central. En algunas realizaciones, la enfermedad asociada con uno o más defectos de empalme del ARNm es una enfermedad del sistema nervioso central. En algunas realizaciones, los compuestos para su uso incluyen el suministro del compuesto al sistema nervioso central.
En algunas realizaciones, la enfermedad asociada con uno o más defectos de empalme del ARNm se selecciona entre el grupo que consiste en esclerosis lateral amiotrófica (ELA), fibrosis quística atípica, autismo, trastornos del espectro autista, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, síndrome de CHARGE, demencia, epilepsia, encefalopatía epiléptica, disautonomía familiar (DF), déficit aislado de hormona del crecimiento familiar tipo II (IGHD II), síndrome de Frasier, demencia frontotemporal y parquinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17), enfermedad de Huntington, síndrome de Marfan, retraso mental, enfermedad de Menkes (EM), distrofias musculares, miopatías, distrofia miotónica tipo 1 (DM1), distrofia miotónica tipo 2 (DM2), neurofibromatosis 1 (NF1, NF de von Recklinghausen; NF periférica), síndrome del cuerno occipital, enfermedad de Parkinson, retinoblastoma, esquizofrenia, esclerosis tuberosa y enfermedades asociadas a genes enumeradas en la tabla 1. En algunas realizaciones, la enfermedad asociada con uno o más defectos de empalme del ARNm se selecciona entre el grupo que consiste en disautonomía familiar y neurofibromatosis 1. En algunas realizaciones, la enfermedad asociada con uno o más defectos de empalme del ARNm es disautonomía familiar. En algunas realizaciones, la enfermedad asociada con uno o más defectos de empalme del ARNm es neurofibromatosis 1. En algunas realizaciones, la enfermedad asociada con uno o más defectos de empalme del ARNm es una enfermedad enumerada en la tabla 1.
En algunas realizaciones, el uno o más defectos de empalme del ARNm está asociado con uno o más genes que comprenden al menos un exón que comprende la secuencia de nucleótidos CAA. En algunas realizaciones, el uno o más defectos de empalme del ARNm está asociado con un gen que comprende al menos un exón que comprende la secuencia de nucleótidos CAA. En algunas realizaciones, el uno o más defectos de empalme del ARNm está asociado con uno o más genes seleccionados entre el grupo que consiste en BMP2K, ABI2, iKb KAP, FIG4, DNAJC6, WDR45, LRRK2, LRSAM1, SBF2, C19orf12, ARFGEF2, ARHGEF6, CC2D2A, CHD8, CUL4B, KDM5C, MBD5, OPHN1, PGAP1, SLC9A9, SLC35A3, CACNA1S, CDKL5, FMR1, HDAC8, MECP2, SLC6A8, SYNGAP1, CHD2, CHRNA4, DEPDC5, GOSR2, GRIN2A, SCN1A, SCN9A, STXBP1, SZT2, DMD, COL6A3, DYNC2H1, FKTN, IGHMBP2, LAMA2, MTM1, NEB, PLEC, MICU1, SMCHD1, DES, RYR1, TSC1, TSC2, FBN1, RB1 y CHD7.
En algunas realizaciones, el uno o más defectos de empalme del ARNm está asociado con un gen seleccionado entre el grupo que consiste en BMP2K, ABI2, IKBKAP, FIG4, DNAJC6, WDR45, LRRK2, LRSAM1, SBF2, C19orf12, ARFGEF2, ARHGEF6, CC2D2A, CHD8, CUL4B, KDM5C, MBD5, OPHN1, PGAP1, SLC9A9, SLC35A3, CACNA1S, CDKL5, FMR1, HDAC8, MECP2, SLC6A8, SYNGAP1, CHD2, CHRNA4, DEPDC5, GOSR2, GRIN2A, SCN1A, SCN9A, STXBP1, SZT2, DMD, COL6A3, DYNC2H1, FKTN, IGHMBP2, LAMA2, MTM1, NEB, PLEC, MICU1, SMCHD1, DES, RYR1, TSC1, TSC2, FBN1, RB1 y CHD7. En algunas realizaciones, el uno o más genes se seleccionan entre el grupo proporcionado en la tabla 1. En algunas realizaciones, el gen se selecciona entre el grupo proporcionado en la tabla 1. En algunas realizaciones, el gen está asociado con una afección enumerada en la tabla 1 según se asocia con un gen proporcionado en la misma.
La presente invención proporciona además, un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso para mejorar el empalme del ARNm de un gen (por ejemplo, un gen en una célula), que comprende poner en contacto una célula que expresa el gen con un compuesto proporcionado en el presente documento o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, el gen se selecciona entre el grupo que consiste en BMP2K, ABI2, IKBKAP, FIG4, DNAJC6, WDR45, LRRK2, LRSAM1, SBF2, C19orf12, ARFGEF2, ARHGEF6, CC2D2A, CHD8, CUL4B, KDM5C, MBD5, OPHN1, PGAP1, SLC9A9, SLC35A3, CACNA1S, CDKL5, FMR1, HDAC8, MECP2, SLC6A8, SYNGAP1, CHD2, CHRNA4, DEPDC5, GOSR2, GRIN2A, SCN1A, SCN9A, STXBP1, SZT2, DMD, COL6A3, DYNC2H1, FKTN, IGHMBP2, LAMA2, MTM1, NEB, PLEC, MICU1, SMCHD1, DES, RYR1, TSC1, TSC2, FBN1, RB1 y CHD7. En algunas realizaciones, el gen se selecciona entre el grupo proporcionado en la tabla 1. En algunas realizaciones, el contacto de la célula se realiza in vitro. En algunas realizaciones, el contacto de la célula se realiza in vivo. En algunas realizaciones, el compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso para mejorar el empalme del ARNm en un gen comprende mejorar la inclusión del exón.
La presente invención también proporciona un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso para mejorar el empalme del ARNm en una célula, en donde la mejora comprende mejorar el empalmen del ARNm en un gen.
La presente invención también proporciona un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso para mejorar el empalme del ARNm en una célula, en donde la mejora comprende mejorar el empalme del ARNm en un gen seleccionado entre el grupo que consiste en BMP2K, ABI2, IKBKAP, FIG4, DNAJC6, WDR45, LRRK2, LRSAM1, SBF2, C19orf12, ARFGEF2, ARHGEF6, CC2D2A, CHD8, CUL4B, KDM5C, MBD5, OPHN1, PGAP1, SLC9A9, SLC35A3, CACNA1S, CDKL5, FMR1, HDAC8, MECP2, SLC6A8, SYNGAP1, CHD2, CHRNA4, DEPDC5, GOSR2, GRIN2A, SCN1A, SCN9A, STXBP1, SZT2, DMD, COL6A3, DYNC2H1, FKTN, IGHMBP2, LAMA2, MTM1, NEB, PLEC, MICU1, SMCHD1, DES, RYR1, TSC1, TSC2, FBN1, RB1 y CHD7. En algunas realizaciones, el gen se selecciona entre el grupo proporcionado en la tabla 1. En algunas realizaciones, el contacto de la célula se realiza in vitro. En algunas realizaciones, el contacto de la célula se realiza in vivo. En algunas realizaciones, el compuesto de la invención para su uso para mejorar el empalme del ARNm en un gen comprende mejorar la inclusión de exón.
En algunas realizaciones, los compuestos para su uso descritos en el presente documento pueden incluir el ensayo de empalme del ARNm en una célula en presencia de un compuesto como se proporciona en el presente documento y la detección y mejora del empalme del ARNm (por ejemplo, el aumento de la tasa de inclusión de exón) en la célula.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso descritos en el presente documento, se ponen en práctica en una célula o un sujeto que tiene una mutación genética que causa un defecto de empalme del ARNm, es decir, empalme deteriorado o anormal del ARNm que difiere del empalme del ARNm en una célula de tipo silvestre. Los compuestos de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso pueden incluir identificar un sujeto que tiene dicha mutación genética y/o identificar un sujeto que tiene una afección asociada con un defecto de empalme del ARNm según se describe en el presente documento o conocido en la materia.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende normalmente un experto en la materia a la que pertenece esta invención. En el presente documento se describen métodos y materiales para su uso en la presente invención; también pueden usarse otros métodos y materiales adecuados conocidos en la materia. Los materiales, métodos y ejemplos son únicamente ilustrativos. En caso de conflicto, la presente memoria descriptiva, incluyendo las definiciones, prevalecerá.
DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La FIG. 1A muestra el porcentaje de inclusión del exón 20 en hígado de ratón C57BI6-FD después de la administración del compuesto (100) a 10 mg/kg/día; 30 mg/kg/día y 60 mg/kg/día; y la administración de cinetina a 400 mg/kg/día. La FIG. 1B muestra el porcentaje de inclusión del exón 20 en hígado de ratón C57BI6-FD después de la administración del compuesto (230) a 10 mg/kg/día; 30 mg/kg/día y 60 mg/kg/día.
La FIG. 1C muestra el porcentaje de inclusión del exón 20 en hígado de ratón C57BI6-FD después de la administración del compuesto (270) a 10 mg/kg/día; 30 mg/kg/día y 60 mg/kg/día.
La FIG. 2A muestra el porcentaje de inclusión del exón 20 en corazón de ratón C57BI6-FD después de la administración del compuesto (100) a 10 mg/kg/día; 30 mg/kg/día y 60 mg/kg/día; y la administración de cinetina a 400 mg/kg/día.
La FIG. 2B muestra el porcentaje de inclusión del exón 20 en corazón de ratón C57BI6-FD después de la administración del compuesto (230) a 10 mg/kg/día; 30 mg/kg/día y 60 mg/kg/día.
La FIG. 2C muestra el porcentaje de inclusión del exón 20 en corazón de ratón C57BI6-FD después de la administración del compuesto (270) a 10 mg/kg/día; 30 mg/kg/día y 60 mg/kg/día.
La FIG. 3A muestra el porcentaje de inclusión del exón 20 en riñón de ratón C57BI6-FD después de la administración del compuesto (100) a 10 mg/kg/día; 30 mg/kg/día y 60 mg/kg/día; y la administración de cinetina a 400 mg/kg/día. La FIG. 3B muestra el porcentaje de inclusión del exón 20 en riñón de ratón C57BI6-FD después de la administración del compuesto (230) a 10 mg/kg/día; 30 mg/kg/día y 60 mg/kg/día.
La FIG. 3C muestra el porcentaje de inclusión del exón 20 en riñón de ratón C57BI6-FD después de la administración del compuesto (270) a 10 mg/kg/día; 30 mg/kg/día y 60 mg/kg/día.
La FIG. 4A muestra el porcentaje de inclusión del exón 20 en cerebro de ratón C57BI6-FD después de la administración del compuesto (100) a 10 mg/kg/día; 30 mg/kg/día y 60 mg/kg/día; y la administración de cinetina a 400 mg/kg/día. La FIG. 4B muestra el porcentaje de inclusión del exón 20 en cerebro de ratón C57BI6-FD después de la administración del compuesto (230) a 10 mg/kg/día; 30 mg/kg/día y 60 mg/kg/día.
La FIG. 4C muestra el porcentaje de inclusión del exón 20 en cerebro de ratón C57BI6-FD después de la administración del compuesto (270) a 10 mg/kg/día; 30 mg/kg/día y 60 mg/kg/día.
La FIG. 5 muestra el porcentaje de inclusión del exón 20 en el nervio trigémino de ratón C57BI6-FD después de la administración del compuesto (270) a 10 mg/kg/día; 30 mg/kg/día y 60 mg/kg/día.
La FIG. 6 muestra el porcentaje de inclusión del exón 20 en el nervio ciático de ratón C57BI6-FD después de la administración del compuesto (270) a 10 mg/kg/día; 30 mg/kg/día y 60 mg/kg/día.
La FIG. 7 muestra los resultados de una transferencia Western en fibroblastos humanos de disautonomía familiar (DF) tratados durante cinco días con los compuestos representativos (230), (302), (270) y (100).
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Se ha estimado que las mutaciones que alteran el empalme de ARNm representan hasta un 20-30 % de todas las mutaciones que causan enfermedades y los estudios han demostrado que las isoformas empalmadas de forma alternativa tienen gran prevalencia en el cerebro. Estos datos sugieren de manera colectiva que los defectos en el empalme alternativo pueden ser un factor impulsor de una enfermedad neurodegenerativa. Se ha demostrado que la administración oral de cinetina (N6-furfuriladenina) en ratones (400 mg/kg/día durante 7 días) mejora el empalme de IKBKAP in vivo en ciertos tejidos, incluyendo el cerebro. Además, los ensayos preliminares en pacientes humanos y portadores de disautonomía familiar conducen a un aumento del ARNm de iKb KAP normal en sangre periférica en seres humanos (véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 8.729.025 y la patente de Estados Unidos n.° 7.737.110). Sin embargo, se necesitaron altas dosis para conseguir cambios en el empalme. Por consiguiente, la presente invención proporciona compuestos útiles para dirigirse terapéuticamente a los mecanismos de empalme del ARNm.
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (la):
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1.
En algunas realizaciones, L es alquileno C1-6 opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados. En algunas realizaciones, L es alquileno C1-6 sin sustituir. En algunas realizaciones, L es metileno sin sustituir o etileno sin sustituir.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo C6-10 y heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 grupos R1A independientemente seleccionados. En algunas realizaciones, R1 es 2-benzofuranilo o 4-quinolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R1A independientemente seleccionados. En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en 2-benzofuranilo, 4-quinolinilo, fenilo y un heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R1A independientemente seleccionados. En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo sin sustituir, heteroarilo de 5-6 miembros sin sustituir y heterocicloalquilo de 5-6 miembros sin sustituir. En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en 2-benzofuranilo, 4-quinolinilo y un heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R1A independientemente seleccionados. En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
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Figure imgf000018_0001
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En algunas realizaciones, cada R 1A se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, CN, alquilo Ci-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y -C(=O)OH. En algunas realizaciones, cada R 1A se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en CN, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi y -C(=O)OH.
En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, halo, CN, alquilo C1-6, ORa2, NRc2Rd2, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, C(=O)ORb2 y C(=O)NRc2Rd2, en donde el alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 , 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados. En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, cloro, flúor, bromo, CN, metilo, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, NH2, -NHCH3, -N(CH)2, fenilo, 4-piridinilo, C(=O)OCH3, C(=O)NH2, C(O)NHCH3,
Figure imgf000022_0001
En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, azido, CN, alquilo C i-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, ORa3, SRa3, NRc3Rd3, C(=O)ORb3, -C(=O)NRc3Rd3, -OC(=O)Rb3, en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados. En algunas realizaciones, R3 es -ORa3. En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, azido, CN, metilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, 3-piridinilo, N-morfolino, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2CH2OCH3, -ONHCH3, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCH2CH2CF3, -OCH2CHF2CH3, -OCH2CH2NHC(=O)CH3, ciclobutoxi, -OCH2CH2-O-fenilo, -SCH3, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH2CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OH, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NHCH2CH2OH, -C(=O)NHCH2CH2OH, -OC(=O)CH3, -OCH2-azetidinilo, -OCH2-oxetanilo,
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En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, azido, halo, CN, alquilo C i-6, ORa4, NRc4Rd4 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en donde el alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 , 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados. En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, metilo, CH2CH2F, -CH2CH2CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2C(=O)OH, -CH2C(=O)NH(CH3), -CH2C(=O)N(CH3)2, -CH2CH2NHC(=O)CH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2,
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En algunas realizaciones, R5 es halo.
En algunas realizaciones, R5 es cloro o fluoro. En algunas realizaciones, R5 es cloro. En algunas realizaciones, R5 es flúor.
En algunas realizaciones, R6 es H o alquilo Ci -6. En algunas realizaciones, R6 es H. En algunas realizaciones, R6 es alquilo Ci -6. En algunas realizaciones, R6 es haloalquilo Ci -6. En algunas realizaciones, R6 es hidroxialquilo Ci -6. En algunas realizaciones, R6 es alcoxi C1-6.
En algunas realizaciones:
L es alquileno C1-6 sin sustituir;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en 2-benzofuranilo, 4-quinolinilo, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-6 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R1A independientemente seleccionados;
cada R1A se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y -C(=O)OH;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, halo, CN, alquilo C1-6, ORa2, NRc2Rd2, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, C(=O)ORb2 y C(=O)NRc2Rd2, en donde el alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, azido, CN, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, ORa3, SRa3, NRc3Rd3, C(=O)ORb3, -C(=O)NRc3Rd3, -OC(=O)Rb3, en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, azido, halo, CN, alquilo C1-6, ORa4, NRc4Rd4 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en donde el alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R5 es halo;
R6 es H.
En algunas realizaciones:
L es metileno sin sustituir o etileno sin sustituir;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en 2-furanilo, 4-quinolinilo, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-6 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R1A independientemente seleccionados;
cada R1A se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y -C(=O)OH;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, halo, CN, alquilo C1-6, ORa2, NRc2Rd2, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, C(=O)ORb2 y C(=O)NRc2Rd2, en donde el alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, azido, CN, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, ORa3, SRa3, NRc3Rd3, C(=O)ORb3, -C(=O)NRc3Rd3, -OC(=O)Rb3, en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, azido, halo, Cn , alquilo C1-6, ORa4, NRc4Rd4 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en donde el alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R5 es halo;
R6 es H.
En algunas realizaciones:
L es metileno sin sustituir o etileno sin sustituir;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en 2-furanilo, 4-quinolinilo, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R1A independientemente seleccionados;
cada R1A se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y -C(=O)OH;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, halo, CN, alquilo C1-6, ORa2, NRc2Rd2, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, C(=O)ORb3 y C(=O)NRc2Rd2, en donde el alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, azido, CN, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, ORa3, SRa3, NRc3Rd3, C(=O)ORb3, -C(=O)NRc3Rd3, -OC(=O)Rb3, en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, azido, halo, Cn , alquilo C1-6, ORa4, NRc4Rd4 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en donde el alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R5 es halo;
R6 es H.
En algunas realizaciones:
L es metileno sin sustituir o etileno sin sustituir;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en 2-furanilo, 4-quinolinilo, fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R1A independientemente seleccionados;
cada R1A se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y -C(=O)OH;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, halo, CN, alquilo C1-6, ORa2, NRc2Rd2, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, C(=O)ORb2 y C(=O)NRc2Rd2, en donde el alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, azido, CN, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, ORa3, SRa3, NRc3Rd3, C(=O)ORb3, -C(=O)NRc3Rd3, -OC(=O)Rb3, en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, azido, halo, Cn , alquilo C1-6, ORa4, NRc4Rd4 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en donde el alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R5 es halo;
R6 es H.
En algunas realizaciones:
L es metileno sin sustituir o etileno sin sustituir;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en 2-furanilo sin sustituir, 4-quinolinilo sin sustituir, fenilo sin sustituir, heteroarilo de 5-6 miembros sin sustituir;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, halo, CN, alquilo C1-6, ORa2, NRc2Rd2, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, C(=O)ORb2 y C(=O)NRc2Ra2, en donde el alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, azido, CN, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, ORa3, SRa3, NRc3Rd3, C(=O)ORb3, -C(=O)NRc3Rd3, -OC(=O)Rb3, en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, azido, halo, Cn , alquilo C1-6, ORa4, NRc4Rd4 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en donde el alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R5 es halo;
R6 es H.
En algunas realizaciones:
L es metileno sin sustituir o etileno sin sustituir;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
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R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, halo, CN, alquilo C i-6, ORa2, NRc2Rd2, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, C(=O)ORb2 y C(=O)NRc2Rd2, en donde el alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, azido, CN, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, ORa3, SRa3, NRc3Rd3, C(=O)ORb3, -C(=O)NRc3Rd3, -OC(=O)Rb3, en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, azido, halo, Cn , alquilo C1-6, ORa4, NRc4Rd4 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en donde el alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, ORa5, SRa5, NRc5Rd5, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-6 miembros;
R6 es H.
En algunas realizaciones, L se selecciona entre el grupo que consiste en un alquileno C1-6 sin sustituir, un alquenileno C2-6 sin sustituir y un alquinileno C2-6. En algunas realizaciones, L se selecciona entre el grupo que consiste en un alquileno C1-6 sin sustituir, un alquenileno C2-6 sin sustituir y un alquinileno C2-6. En algunas realizaciones, L es un alquileno C1-6 sin sustituir. En algunas realizaciones, L es un metileno sin sustituir o un etileno sin sustituir. En algunas realizaciones, L es un metileno sin sustituir.
En algunas realizaciones, R1 es un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R1A independientemente seleccionados. En algunas realizaciones, R1 es un heteroarilo de 5-6 miembros sin sustituir.
En algunas realizaciones, cada uno de R2, R3 y R4 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6. En algunas realizaciones, R2, R3 y R4 son cada uno H.
En algunas realizaciones, R5 es halo. En algunas realizaciones, R5 es cloro o fluoro. En algunas realizaciones, R5 es cloro.
En algunas realizaciones, R6 es H o alquilo C1-6. En algunas realizaciones, R6 es H.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (la) se selecciona entre el grupo que consiste en:
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (Ia) se selecciona entre el grupo de compuestos proporcionados en la tabla A o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Tabla A.
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En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (la) se selecciona entre el grupo de compuestos proporcionados en la tabla A-2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Tabla A-2.
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Definiciones generales
En el presente documento se pueden usar las abreviaturas siguientes: ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción); ac. (acuoso); n-BuOH (n-butanol); calc. (calculado); d (doblete); dd (doblete de dobletes); DBTc E (dibromotetracloroetano); DCM (diclorometano); DIPEA (N,N-diisopropiletilamina); DMA (dimetilacetamida); DMEM (medio Eagle modificado de Dulbecco); DMF (N,Ñ-dimetilformamida); eq. o equiv. (equivalentes); Et (etilo); EtOAc (acetato de etilo); EtOH (etanol); DF (disautonomía familiar); g (gramo o gramos); h (hora u horas); HpLC (cromatografía líquida de alto rendimiento); Hz (hercios); IPA (alcohol isopropílico); J (constante de acoplamiento); KOH (hidróxido potásico); LCMS (cromatografía líquida-espectrometría de masas); l Da (diisopropilamida de litio); m (multiplete); M (molar); Me (metilo); Mel (yoduro de metilo); MeCN (acetonitrilo); MeOH (metanol); mg (miligramo o miligramos); min. (minuto o minutos); ml (mililitro o mililitros); mmol (milimol o milimoles); MS (Espectrometría de masas); Na2SO4 (sulfato sódico); nM (nanomolar); RMN (espectroscopia de resonancia magnética nuclear); PBS (suero salino tamponado con fosfato); t (triplete o terciario); TEA (trietilamina); THF (tetrahidrofurano); TLC (cromatografía de capa fina); ^g (microgramo microgramos); ^l (microlitro o microlitros); ^M (micromolar); % en peso (porcentaje en peso).
Síntesis
Como se apreciará, los compuestos proporcionados en el presente documento, incluidas sus sales, se pueden preparar usando técnicas de síntesis orgánica conocidas y se pueden sintetizar de acuerdo con cualquiera de las numerosas rutas de síntesis posibles.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar, por ejemplo, usando un proceso como el que se ilustra en el esquema I. Una mezcla de la cloropirrolopirimidina o purina i-A deseada, el heterociclo aminometilo deseado o la aril o bencil amina sustituida de forma apropiada ii-A y amina base (por ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina) en un disolvente apropiado (por ejemplo, 1,4-dioxano) se agitaron a 50-150 °C en un tubo cerrado herméticamente para proporcionar un compuesto iii-A.
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El experto en la materia apreciará que los procesos descritos en el presente documento no son los únicos medios por los que se pueden sintetizar los compuestos proporcionados en el presente documento y que está disponible un amplio repertorio de reacciones orgánicas sintéticas para poder emplearse en la síntesis de los compuestos proporcionados en el presente documento. El experto en la materia sabrá cómo seleccionar e implementar las rutas de síntesis apropiadas. Los métodos de síntesis adecuados de los materiales de partida, intermedios y productos se pueden identificar refiriéndose a la bibliografía, incluyendo fuentes de referencia tales como: Advances in Heterocyclic Chemistry, vols. 1­ 107 (Elsevier, 1963-2012); Journal of Heterociclic Chemistry vols. 1-49 (Journal of Heterociclic Chemistry, 1964-2012); Carreira, et al. (Ed.) Science of Synthesis, vols. 1-48 (2001-2010) y Knowledge Updates KU2010/1-4; 2011/1-4; 2012/1-2 (Thieme, 2001-2012); Katritzky, et al. (Ed.) Comprehensive Organic Functional Group Transformations, (Pergamon Press, 1996); Katritzky et al. (Ed.); Comprehensive Organic Functional Group Transformations II (Elsevier, 2a edición, 2004); Katritzky et al. (Ed.), Comprehensive Heterociclic Chemistry (Pergamon Press, 1984); Katritzky et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, (Pergamon Press, 1996); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6a ed. (Wiley, 2007); Trost et al. (Ed.), Comprehensive Organic Synthesis (Pergamon Press, 1991).
Las reacciones para preparar los compuestos descritos en el presente documento se pueden llevar a cabo en disolventes adecuados que un experto en la materia de la síntesis orgánica puede seleccionar con facilidad. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactantes), los intermedios o los productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, (por ejemplo, temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelación del disolvente hasta la temperatura de ebullición del disolvente). Una reacción dada se puede llevar a cabo en un disolvente o en una mezcla de más de un disolvente. Dependiendo de la etapa particular de la reacción, el experto en la materia puede seleccionar los disolventes adecuados para una etapa particular de la reacción.
La preparación de los compuestos descritos en el presente documento puede implicar la protección y desprotección de diferentes grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección y la selección de los grupos protectores adecuados, puede determinarse fácilmente por un experto en la materia. La química de grupos protectores puede encontrarse, por ejemplo, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999).
El seguimiento de las reacciones puede realizarse de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación del producto puede controlarse por medios espectroscópicos, tales como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 13C), espectroscopia de infrarrojos, espectrofotometría (por ejemplo, UV-visible), espectrometría de masas o por métodos cromatográficos tales como la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), cromatografía líquida-espectrometría de masas (LCMS) o cromatografía en capa fina (TLC). El experto en la materia puede purificar los compuestos por diferentes métodos, incluyendo la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) y cromatografía de sílice de fase normal.
En diversos lugares en la presente memoria descriptiva, se describen sustituyentes de enlace divalentes. Se pretende específicamente que cada sustituyente de enlace divalente incluya tanto la forma directa como la inversa del sustituyente de enlace. Por ejemplo, -NR(CR'R")n- incluye ambos -NR(CR'R")n- y -(CR'R")nNR-. Donde la estructura requiere claramente un grupo de unión, se entiende que las variables de Markush listadas para ese grupo son grupos de unión.
La expresión "n miembros" donde n es un número entero, normalmente describe el número de átomos que forman el anillo en un resto donde el número de átomos que forman el anillo es n. Por ejemplo, piperidinilo es un ejemplo de un anillo heterocicloalquilo de 6 miembros, pirazolilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 5 miembros, piridilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 6 miembros y 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno es un ejemplo de un grupo cicloalquilo de 10 miembros.
Como se usa en el presente documento, la expresión "opcionalmente sustituido" significa sin sustituir o sustituido. Como se usa en el presente documento, el término "sustituido" significa que un átomo de hidrógeno se elimina y se reemplaza por un sustituyente. Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado está limitada por la valencia.
A lo largo de las definiciones, el término "Cn-m" indica un intervalo que incluye los extremos, donde n and m son números enteros e indican el número de carbonos. Los ejemplos incluyen C1-4 o C1-6.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo Cn-m", empleado en solitario o junto con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado que puede ser de cadena lineal o ramificada, que tiene de n a m carbonos. Los ejemplos de restos alquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, tere-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos superiores tales como 2-metil-1-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, n-hexilo o 1,2,2-trimetilpropilo. En algunas realizaciones, el grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, "alquenilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono y que tiene de n a m carbonos. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo o sec-butenilo. En algunas realizaciones, el resto alquenilo contiene de 2 a 6, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, "alquinilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono y tiene de n a m carbonos. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propin1-ilo o propin-2-ilo. En algunas realizaciones, el resto alquinilo contiene de 2 a 6, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono. Como se usa en el presente documento, la expresión "alquileno Cn-m", empleada en solitario o junto con otros términos, se refiere a un grupo de unión alquilo divalente que tiene de n a m carbonos. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen, etan-1,2-diilo, propan-1,3-diilo, propan-1,2-diilo, butan-1,4-diilo, butan-1,3-diilo, butan-1,2-diilo, 2-metil-propan-1,3-diilo y similares. En algunas realizaciones, el resto alquileno contiene de 2 a 6, de 2 a 4, de 2 a 3, de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 2 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alcoxi Cn-m", empleada en solitario o junto con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene de n a m carbonos. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi) o ferc-butoxi. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, la expresión "ariloxi Cn-m", empleada en solitario o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-arilo, en donde el grupo arilo tiene de n a m átomos de carbono. Los ejemplos de grupos ariloxi incluyen, fenoxi y naftiloxi.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alquilamino Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -NH(alquilo), en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alcoxicarbonilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -C(O)O-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alquilcarbonilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -C(O)-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alquilcarbonilamino Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -NHC(O)-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alquilsulfonilamino Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -NHS(O)2-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término "aminosulfonilo" se refiere a un grupo de fórmula -S(O)2NH2.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alquilaminosulfonilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -S(O)2NH(alquilo), en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, la expresión "di(alquil Cn-m)aminosulfonilo" se refiere a un grupo de fórmula -S(O)2N(alquil)2, en donde cada grupo alquilo tiene independientemente de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, cada grupo alquilo tiene, independientemente, de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término "aminosulfonilamino" se refiere a un grupo de fórmula - NHS(O)2NH2. Como se usa en el presente documento, la expresión "alquilaminosulfonilamino Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -NHS(O)2NH(alquilo), en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, la expresión "di(alquil Cn-m)aminosulfonilamino" se refiere a un grupo de fórmula -NHS(O)2N(alquilo)2, en donde cada grupo alquilo tiene independientemente de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, cada grupo alquilo tiene, independientemente, de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término "aminocarbonilamino", empleado en solitario o junto con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -NHC(O)NH2.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alquilaminocarbonilamino Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -NHC(O)NH(alquilo), en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, la expresión "di(alquil Cn-m)aminocarbonilamino" se refiere a un grupo de fórmula -NHC(O)N(alquilo)2, en donde cada grupo alquilo tiene independientemente de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, cada grupo alquilo tiene, independientemente, de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alquilcarbamilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -C(O)-NH(alquilo), en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alquilcarbamoílo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -OC(O)NH(alquilo), en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término "tio" se refiere a un grupo de fórmula -SH.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alquilsulfinilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -S(O)-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alquilsulfonilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -S(O)2-alquilo, en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término "amino" se refiere a un grupo de fórmula -NH2.
Como se usa en el presente documento, el término "arilo", empleado en solitario o junto con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarburo aromático, que puede ser monocíclico o policíclico (por ejemplo, que tiene 2, 3 o 4 anillos condensados). La expresión "arilo Cn-m" se refiere a un grupo arilo que tiene de n a m átomos de carbono en el anillo. Los grupos arilo incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo y similares. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen de 6 a aproximadamente 20 átomos de carbono, de 6 a aproximadamente 15 átomos de carbono o de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo arilo es un fenilo sustituido o sin sustituir.
Como se usa en el presente documento, el término "carbamilo" a un grupo de fórmula -C(O)NH2.
Como se usa en el presente documento, el término "carbonilo", empleado en solitario o junto con otros términos, se refiere a un grupo -C(=O)-, que también se puede escribir C(O).
Como se usa en el presente documento, el término "carbamoílo" se refiere a un grupo de fórmula -OC(O)NH2.
Como se usa en el presente documento, la expresión "ciano-alquilo C1-3" se refiere a un grupo de fórmula -(alquilen C1-3)-CN.
Como se usa en el presente documento, la expresión "HO-alquilo C1-3" se refiere a un grupo de fórmula -(alquilen C1-3)-OH.
Como se usa en el presente documento, la expresión "di(alquil Cn-m)amino" se refiere a un grupo de fórmula - N(alquilo)2, en donde los dos grupos alquilo tienen cada uno, independientemente, de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, cada grupo alquilo tiene independientemente de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, la expresión "di(alquil Cn-m)carbamilo" se refiere a un grupo de fórmula -C(O)N(alquilo)2, en donde los dos grupos alquilo tienen cada uno, independientemente, de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, cada grupo alquilo tiene independientemente de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, la expresión "di(alquil Cn-m)carbamoílo" se refiere a un grupo de fórmula - -OC(O)N(alquilo)2, en donde los dos grupos alquilo tienen cada uno, independientemente, de n a m átomos de carbono.
En algunas realizaciones, cada grupo alquilo tiene independientemente de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, "halo" se refiere a F, Cl, Br o I. En algunas realizaciones, un halo es F, Cl, Br o I. En algunas realizaciones, un halo es F, Cl o Br. En algunas realizaciones, un halo es Cl. En algunas realizaciones, un halo es F.
Como se usa en el presente documento, "haloalcoxi Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -O-haloalquilo que tiene de n a m átomos de carbono. Un ejemplo de grupo haloalcoxi es OCF3. En algunas realizaciones, el grupo haloalcoxi solo está fluorado. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, la expresión "haloalquilo Cn-m", empleada en solitario o junto con otros términos, se refiere a un grupo alquilo que tiene de un átomo de halógeno a 2s+1 átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes, donde "s" es el número de átomos de carbono en el grupo alquilo, en donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo solo está fluorado. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, "cicloalquilo" se refiere a hidrocarburos cíclicos no aromáticos que incluyen grupos alquilo y/o alquenilo ciclados. Los grupos cicloalquilo pueden incluir grupos mono o policíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos condensados) y espirociclos. Los grupos cicloalquilo pueden tener 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 carbonos formadores del anillo (C3-10). Los átomos de carbono formadores del anillo de un grupo cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por oxo o sulfido (por ejemplo, C(O) o C(S)). Los grupos cicloalquilo también incluyen cicloalquilidenos. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo y similares. En algunas realizaciones, cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilo o adamantilo. En algunas realizaciones, el cicloalquilo tiene 6-10 átomos de carbono formadores del anillo. En algunas realizaciones, el cicloalquilo es adamantilo. También están incluidos en la definición los restos que tienen uno o más anillos aromáticos condensados (es decir, que tienen un enlace en común con) al anillo cicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo o tienilo de ciclopentano y ciclohexano.
Un grupo cicloalquilo que contiene un anillo aromático condensado puede estar unido a través de cualquier átomo formador del anillo incluyendo un átomo formador del anillo del anillo aromático condensado.
Como se usa en el presente documento, "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático monocíclico o policíclico que tiene al menos un heteroátomo miembro del anillo seleccionado entre azufre, oxígeno y nitrógeno. En algunas realizaciones, el anillo heteroarilo tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos miembros del anillo independientemente seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, cualquier N formador de anillo en un resto heteroarilo puede ser un N-óxido. En algunas realizaciones, el heteroarilo tiene 5-10 átomos en el anillo y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos miembros del anillo independientemente seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo tiene 5-6 átomos en el anillo y 1 o 2 heteroátomos miembros del anillo independientemente seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un anillo heteroarilo de cinco o de seis miembros. Un anillo heteroarilo de cinco miembros es un heteroarilo con un anillo que tiene cinco átomos en el anillo en donde uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) átomos en el anillo se seleccionan independientemente entre N, O y S. Los anillos heteroarilo de cinco miembros a modo de ejemplo son tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo. Un anillo heteroarilo de seis miembros es un heteroarilo con un anillo que tiene seis átomos en el anillo en donde uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) átomos en el anillo se seleccionan independientemente entre N, O y S. Los anillos heteroarilo de seis miembros a modo de ejemplo son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y piridazinilo.
Como se usa en el presente documento, "heterocicloalquilo" se refiere a heterociclos monocíclicos o policíclicos no aromáticos que tienen uno o más heteroátomos formadores de anillo seleccionados entre O, N o S. Se incluyen en heterocicloalquilo los grupos heterocicloalquilo monocíclicos de 4, 5, 6 y 7 miembros. Los grupos heterocicloalquilo también pueden incluir espirociclos. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen pirrolidin-2-on-ilo, 1,3-isoxazolidin-2-on-ilo, piranilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo, azetidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, piperidinilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, azepanilo y benzazapeno. Los átomos de carbono y heteroátomos formadores de anillo de un grupo heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por oxo o sulfido (por ejemplo, C(O), S(O), C(S) o S(O)2). El grupo heterocicloalquilo puede estar unido a través de un átomo de carbono formador del anillo o un heteroátomo formador del anillo. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 3 dobles enlaces. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 2 dobles enlaces. También se incluyen en la definición de heterocicloalquilo los restos que tienen uno o más anillos aromáticos condensados (es decir, que tienen un enlace en común con) al anillo cicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo o tienilo de piperidina, morfolina, azepina, etc. Un grupo heterocicloalquilo que contiene un anillo condensado aromático puede estar unido a través de cualquier átomo formador del anillo incluyendo un átomo formador del anillo del anillo aromático condensado. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo tiene 4-10, 4-7 o 4-6 átomos en el anillo con 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre y que tiene uno o más miembros del anillo oxidados.
En determinados lugares, las definiciones o realizaciones se refieren a anillos específicos (por ejemplo, un anillo de furano, un anillo de piridina.
A menos que se indique otra cosa, estos anillos se pueden unir a cualquier miembro del anillo con la condición de que no se exceda la valencia. Por ejemplo, un anillo azetidina puede estar unido en cualquier posición del anillo, mientras que el anillo piridin-3-ilo esté unido en la posición 3.
El término "compuesto" como se usa en el presente documento pretende incluir todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas. Los compuestos identificados en el presente documento por su nombre o estructura como una forma tautomérica particular pretenden incluir otras formas tautoméricas a menos que se especifique lo contrario.
Los compuestos proporcionados en el presente documento también incluyen formas tautoméricas. Las formas tautoméricas son el resultado del intercambio de un enlace sencillo con un doble enlace adyacente junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos que son estados de protonación isoméricos que tienen la misma fórmula empírica y carga total. Los tautómeros prototrópicos a modo de ejemplo incluyen los pares cetona-enol, pares amida-ácido imídico, pares lactama-lactima, pares enamina-imina y formas anulares donde un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, por ejemplo, 1H- y 3H-imidazol, 1H-, 2H- y 4H-1,2,4-triazol, 1H- y 2H-isoindol y 1H- y 2H-pirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o bloqueadas estéricamente en una forma mediante una sustitución apropiada.
Todos los compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden encontrar junto con otras sustancias tales como agua y disolventes (por ejemplo, hidratos y solvatos) o se pueden aislar.
En algunas realizaciones, la preparación de los compuestos puede implicar la adición de ácidos o bases para influir en, por ejemplo, la catálisis de una reacción deseada o la formación de formas de sales tales como las sales de adición de ácido.
Los ácidos a modo de ejemplo pueden ser ácidos inorgánicos u orgánicos e incluyen, pero no se limitan a, ácidos fuertes y débiles. Algunos ejemplos de ácidos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenosulfónico, ácido 4-nitrobenzoico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido trifluoroacético y ácido nítrico. Algunos ejemplos de ácidos débiles incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido butanoico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido piroglutámico, ácido gulónico, ácido pentanoico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido octanoico, ácido nonanoico y ácido decanoico. También se incluyen los diácidos orgánicos tales como ácido malónico, fumárico y maleico.
Las bases a modo de ejemplo incluyen hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido potásico, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato potásico y bicarbonato sódico. Algunos ejemplos de bases fuertes incluyen hidróxido, alcóxidos, amidas metálicas, hidruros metálicos, dialquilamidas metálicas y arilaminas, en donde; los alcóxidos incluyen sales de litio, sodio y potasio de óxidos de metilo, etilo y t-butilo; las amidas metálicas incluyen amida sódica, amida potásica y amida de litio; los hidruros metálicos incluyen hidruro sódico, hidruro potásico e hidruro de litio; y las dialquilamidas metálicas incluyen sales de litio, sodio y potasio de metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, ferc-butilo, trimetilsililo y amidas sustituidas con ciclohexilo.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento o sus sales, están sustancialmente aislados. Por "sustancialmente aislado" se entiende que el compuesto está al menos parcial o sustancialmente separado del entorno en el cual se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en los compuestos proporcionados en el presente documento. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 %, al menos aproximadamente el 97 % o al menos aproximadamente el 99 % en peso de los compuestos proporcionados en el presente documento o sus sales. Los métodos para aislar compuestos y sus sales son rutinarios en la técnica.
La expresión "temperatura ambiente" o "ta", como se usa en el presente documento, se entiende en la técnica y se refiere generalmente a una temperatura, por ejemplo una temperatura de reacción, que es aproximadamente la temperatura de la habitación en la que se realiza la reacción, por ejemplo, una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento. Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto precursor se modifica convirtiendo un resto ácido o base existente en su forma de sal. Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas habituales del compuesto parental formado, por ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse por métodos convencionales a partir del compuesto parental que contiene un resto básico o ácido. En general, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, iso-propanol o butanol) o acetonitrilo (MeCN). Se pueden encontrar listas de las sales adecuadas en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, pág. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977). Los métodos convencionales para preparar formas salinas se describen, por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, 2002.
Uso médico
En el presente documento se proporcionan compuestos para su uso para tratar una enfermedad en un sujeto que lo necesita. Como se usa en el presente documento, el término "sujeto", se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos. Por ejemplo, ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos, primates y seres humanos. En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano. En algunas realizaciones, el compuesto para su uso comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de fórmula (Ia)) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la enfermedad es una enfermedad asociada con uno o más defectos de empalme del ARNm.
La presente invención también proporciona un compuesto para su uso para tratar una enfermedad asociada con uno o más defectos de empalme del ARNm en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento (es decir, un compuesto de fórmula (Ia)). En algunas realizaciones, la enfermedad asociada con el uno o más defectos de empalme del ARNm es una enfermedad del sistema nervioso central.
En algunas realizaciones del compuesto para su uso proporcionado en el presente documento, el compuesto se selecciona entre el grupo de compuestos proporcionados en la tabla A o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona entre el grupo de compuestos proporcionados en la tabla A-2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos de enfermedades del sistema nervioso central incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Alzehimer, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), fibrosis quística atípica, autismo, trastornos del espectro autista, parálisis de Bell, trastorno bipolar, catalepsia, parálisis cerebral, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, síndrome de Charge, depresión, demencia, epilepsia, encefalopatía epiléptica, encefalitis, disautonomía familiar (DF), déficit aislado de hormona del crecimiento familiar tipo II (IGHD II), síndrome de Frasier, demencia frontotemporal y parquinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17), enfermedad de Huntington, síndrome de enclaustramiento, trastorno depresivo mayor, síndrome de Marfan, meningitis, retraso mental, enfermedad de Menkes (EM), migraña, esclerosis múltiple (EM), distrofias musculares (por ejemplo, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, distrofia muscular congénita de Ullrich, distrofia torácica asfixiante, distrofia muscular Fukuyama, atrofia muscular espinal con distrés respiratorio tipo 1, distrofia muscular congénita 1A, distrofia muscular con epidermólisis ampollosa, distrofia muscular parecida a facioescapulohumeral), miopatías (por ejemplo, miopatía de Bethlem, miopatía relacionada con el colágeno VI, miopatía miotubular, miopatía nemalínica, miopatía proximal y dificultades de aprendizaje, miopatía relacionada con desmina y miopatía congénita con núcleos), neurofibromatosis 1 (NF1, NF de von Recklinghausen; NF periférica), neurofibromatosis 2 (NF2), síndrome del cuerno occipital, enfermedad de Parkinson, retinoblastoma, síndrome de Rett, esquizofrenia, paraparesia espástica tropical, síndrome de Tourette y esclerosis tuberosa. En algunas realizaciones, la enfermedad asociada con uno o más defectos de empalme del ARNm es una enfermedad enumerada en la tabla 1.
En algunas realizaciones, la enfermedad asociada con uno o más defectos de empalme del ARNm se selecciona entre el grupo que consiste en esclerosis lateral amiotrófica (ELA), fibrosis quística atípica, autismo, trastornos del espectro autista, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, síndrome de Charge, demencia, epilepsia, encefalopatía epiléptica, disautonomía familiar (DF), déficit aislado de hormona del crecimiento familiar tipo II (IGHD II), síndrome de Frasier, demencia frontotemporal y parquinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17), enfermedad de Huntington, síndrome de Marfan, retraso mental, enfermedad de Menkes (EM), distrofias musculares (por ejemplo, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, distrofia muscular congénita de Ullrich, distrofia torácica asfixiante, distrofia muscular Fukuyama, atrofia muscular espinal con distrés respiratorio tipo 1, distrofia muscular congénita 1A, distrofia muscular con epidermólisis ampollosa, distrofia muscular parecida a facioescapulohumeral), miopatías (por ejemplo, miopatía de Bethlem, miopatía relacionada con el colágeno VI, miopatía miotubular, miopatía nemalínica, miopatía proximal y dificultades de aprendizaje, miopatía relacionada con desmina y miopatía congénita con núcleos), distrofia miotónica tipo 1 (DM1), distrofia miotónica tipo 2 (DM2), neurofibromatosis 1 (NF1, NF de von Recklinghausen; NF periférica), síndrome del cuerno occipital, enfermedad de Parkinson, retinoblastoma, esquizofrenia y esclerosis tuberosa.
En algunas realizaciones, la enfermedad asociada con uno o más defectos de empalme del ARNm es una enfermedad enumerada en la tabla 1; por ejemplo, polimicrogiria bilateral temporooccipital; esclerosis lateral amiotrófica; enfermedad de Charcot-Marie-Tooth; síndrome de Yunis-Varon; enfermedad de Parkinson de inicio juvenil 19; neurodegeneración de inicio juvenil con acumulación de hierro en el cerebro; enfermedad de Parkinson 8; paraplegia espástica autosómica recesiva 43; heterotopia periventricular con microcefalia; retraso mental ligado a X 46; síndrome de Coach; síndrome de Joubert 9; síndrome de Meckel 6; síndrome de retraso mental ligado a X 15, tipo Cabezas; síndrome de retraso mental unido a X, tipo Claes-Jensen; retraso mental autosómico dominante 1; retraso mental unido a X, con hipoplasia cerebelar y aspecto facial distintivo; retraso mental autosómico recesivo 42; artrogriposis; parálisis periódica hipopotasémica, tipo 1; susceptibilidad a la hipertermia maligna 5; susceptibilidad a parálisis tirotóxica periódica 1; similar a síndrome de Angelman; encefalopatía epiléptica temprana infantil; síndrome de X frágil; síndrome de ataxia/temblor asociado a X frágil; insuficiencia ovárica prematura 1; síndrome de Cornelia de Lange 5; síndrome de Wilson-Turner; síndrome de Angelman; encefalopatía neonatal grave; síndrome ligado a X, retraso mental tipo Lubs; síndrome de retraso mental ligado a X 13; síndrome de Rett; habla preservada variante del síndrome de Rett; susceptibilidad a autismo ligada a X 3; síndrome de deficiencia de creatina cerebral 1; retraso mental autosómico dominante 5; encefalopatía epiléptica de inicio en la infancia; epilepsia; síndrome de Dravet; eritermalgia primaria; convulsiones febriles familiares 3B; autosómicas recesivas HSAN2D; trastorno paroxismal de dolor extremo/neuropatía de fibras pequeñas; síndrome de Dravet modificador de la encefalopatía epiléptica; infantil temprano 4 y 18; miocardiopatía dilatada 3B; miopatía de Bethlem; displasia torácica de costillas cortas 3 con o sin polidactilia miocardiopatía, dilatada, 1X; neuronopatía tipo VI; epidermolisis ampollosa simple con atresia pilórica; epidermolisis ampollosa simple, tipo Ogna; síndrome de King-Denborough; miopatía mininuclear con oftalmoplegia externa; enfermedad neuromuscular congénita con fibra uniforme tipo 1; susceptibilidad a la hipertermia maligna 1; displasia cortical focal con células globo tipo Taylor; linfangioleiomiomatosis; esclerosis tuberosa 1; linfangioleiomiomatosis; somática; esclerosis tuberosa 2; displasia acromícrica; aneurisma aórtico ascendente y disección; ectopia lentis familiar; síndrome de Mass; síndrome de piel arrugada; síndrome de Weill-Marchesani dominante 2; cáncer somático de vejiga; osteosarcoma somático; retinoblastoma; cáncer microcítico de pulmón; síndrome somático de Charge; hipogonadismo hipogonadotrópico 5 con o sin anosmia y, escoliosis idiopática 3.
En algunas realizaciones, la enfermedad asociada con uno o más defectos de empalme del ARNm se selecciona entre disautonomía familiar y neurofibromatosis 1. En algunas realizaciones, la enfermedad asociada con uno o más defectos de empalme del ARNm es disautonomía familiar. En algunas realizaciones, la enfermedad asociada con uno o más defectos de empalme del ARNm es neurofibromatosis 1.
En algunas realizaciones, el uno o más defectos de empalme del ARNm está asociado con uno o más genes que comprenden al menos un exón que comprende la secuencia de nucleótidos CAA. En algunas realizaciones, el uno o más genes que comprenden al menos un exón que comprende la secuencia de nucleótidos CAA está asociado con una enfermedad del sistema nervioso central. En algunas realizaciones, el uno o más genes que comprenden al menos un exón que comprende la secuencia de nucleótidos CAA se selecciona entre el grupo proporcionado en la tabla 1.
Tabla 1.
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En algunas realizaciones, el uno o más defectos de empalme del ARNm está asociado con uno o más genes seleccionados entre el grupo que consiste en BMP2K, ABI2, IKBKAP, FIG4, DNAJC6, WDR45, LRRK2, LRSAM1, SBF2, C19orf12, ARFGEF2, ARHGEF6, CC2D2A, CHD8, CUL4B, KDM5C, MBD5, OPHN1, PGAP1, SLC9A9, SLC35A3, CACNA1S, CDKL5, FMR1, HDAC8, MECP2, SLC6A8, SYNGAP1, CHD2, CHRNA4, DEPDC5, GOSR2, GRIN2A, SCN1A, SCN9A, STXBP1, SZT2, DMD, COL6A3, DYNC2H1, FKTN, IGHMBP2, LAMA2, MTM1, NEB, PLEC, MICU1, SMCHD1, DES, RYR1, TSC1, TSC2, FBN1, RB1 y CHD7. En algunas realizaciones, el uno o más defectos de empalme del ARNm están asociados con uno o más genes seleccionados entre el grupo proporcionado en la tabla 1; en algunas realizaciones, el defecto de empalme del ARNm causa o contribuye a una enfermedad enumerada en la tabla 1.
La presente invención también proporciona un compuesto para su uso para mejorar el empalme del ARNm en un gen, por ejemplo, en una célula o un sujeto, por ejemplo, en una célula o un sujeto que tiene un defecto de empalme del ARNm, por ejemplo, una mutación genética asociada con un defecto de empalme del ARNm o una enfermedad asociada con un defecto de empalme del ARNm. En algunas realizaciones, el gen comprende al menos un exón que comprende la secuencia de nucleótidos CAA. En algunas realizaciones, el compuesto para su uso para mejorar el empalme del ARNm de un gen comprende poner en contacto el gen (por ejemplo, en una célula o sujeto que expresa el gen) con un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de fórmula (Ia)). En algunas realizaciones, el compuesto para su uso para mejorar el empalme del ARNm de un gen comprende poner en contacto un gen (por ejemplo, una célula que expresa un gen) seleccionado entre el grupo que consiste en BMP2K, ABI2, IKBKAP, FIG4, DNAJC6, WDR45, LRRK2, LRSAM1, SBF2, C19orf12, ARFGEF2, ARHGEF6, CC2D2A, CHD8, CUL4B, KDM5C, MBD5, OPHN1, PGAP1, SLC9A9, SLC35A3, CACNA1S, CDKL5, FMR1, HDAC8, MECP2, SLC6A8, SYNGAP1, CHD2, CHRNA4, DEPDC5, GOSR2, GRIN2A, SCN1A, SCN9A, STXBP1, SZT2, DMD, COL6A3, DYNC2H1, FKTN, IGHMBP2, LAMA2, MTM1, NEB, PLEC, MICU1, SMCHD1, DES, RYR1, TSC1, TSC2, FBN1, RB1 y CHD7 con un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de fórmula (Ia)); en algunas realizaciones, la célula tiene un defecto de empalme del ARNm para procesar los transcritos del gen, por ejemplo, la célula tiene una mutación que causa un defecto de empalme del ARNm para procesar los transcritos del gen. En algunas realizaciones, el compuesto para su uso para mejorar el empalme del ARNm de un gen comprende mejorar la inclusión de exón (por ejemplo, en donde el defecto de empalme del ARNm da como resultado una exclusión aberrante de exón cuando se compara con una célula o ARNm de tipo natural).
En algunas realizaciones, el compuesto para su uso para mejorar el empalme del ARNm de un gen comprende mejorar la inclusión de exón, en donde el gen se selecciona entre el grupo que consiste en BMP2K, ABI2, IKBKAP, FIG4, DNAJC6, WDR45, LRRK2, LRSAM1, SBF2, C19orf12, ARFGEF2, ARHGEF6, CC2D2A, CHD8, CUL4B, KDM5C, MBD5, OPHN1, PGAP1, SLC9A9, SLC35A3, CACNA1S, CDKL5, FMR1, HDAC8, MECP2, SLC6A8, SYNGAP1, CHD2, CHRNA4, DEPDC5, GOSR2, GRIN2A, SCN1A, SCN9A, STXBP1, SZT2, DMD, COL6A3, DYNC2H1, FKTN, IGHMBP2, LAMA2, MTM1, NEB, PLEC, MICU1, SMCHD1, DES, RYR1, TSC1, TSC2, FBN1, RB1 y CHD. En algunas realizaciones, el compuesto para su uso para mejorar el empalme del ARNm de un gen comprende mejorar la inclusión de exón, en donde el gen se selecciona entre el grupo proporcionado en la tabla 1.
En algunas realizaciones, el contacto con el gen se realiza in vitro. En algunas realizaciones, el contacto con el gen se realiza in vivo, por ejemplo, en un sujeto que tiene una enfermedad descrita en el presente documento y/o enumerada en la tabla 1.
En algunas realizaciones, el compuesto (es decir, un compuesto de fórmula (Ia)) para su uso descrito en el presente documento se puede usar en combinación con uno o más de los compuestos proporcionados y descritos en la presente divulgación.
Como se usa en el presente documento, la expresión "CEk" se refiere a la concentración del compuesto a la cual se alcanza la máxima eficacia cinética (200 |jM).
Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal que se busca en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano por un investigador, veterinario, médico u otro facultativo. En algunas realizaciones, la dosificación del compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, administrada a un sujeto o individuo es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2 g, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 1 mg a 50 mg, o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg.
Como se usa en el presente documento, el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a uno o más de (1) prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno, pero aún no experimenta ni muestra la patología o sintomatología de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología); y (3) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología) tal como reducir la gravedad de la enfermedad o reducir o aliviar uno o más síntomas de la enfermedad.
En el presente documento se proporciona también el compuesto para su uso para aumentar la expresión de la proteína IKAP, uso que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, (es decir, un compuesto de fórmula (la) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables), al paciente. Por ejemplo, dichos usos incluyen aumentar la expresión de la proteína IKAP en muestras de suero del paciente. Además en el presente documento se proporciona un compuesto para su uso para aumentar el porcentaje de expresión de la proteína IKAP en un paciente que lo necesita, uso que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento (es decir, un compuesto de fórmula (la) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, al paciente.
Además en el presente documento se proporciona un compuesto para su uso para aumentar la expresión de la proteína IKAP en una célula (por ejemplo, ex vivo o in vivo), uso que comprende poner en contacto la célula con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, (es decir, un compuesto de fórmula (la) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables). En algunas realizaciones el uso es un uso in vitro. En algunas realizaciones, el uso es un uso in vivo. En algunas realizaciones, se aumenta la cantidad de expresión de proteína IKAP en una célula seleccionada entre el grupo que consiste en una célula pulmonar, una célula muscular, una célula hepática, una célula cardiaca, una célula cerebral, una célula renal y una célula nerviosa (por ejemplo, una célula del nervio ciático o una célula del nervio trigémino) o cualquiera de sus combinaciones. En algunas de estas realizaciones, se aumenta la cantidad de expresión de la proteína IKAP en el plasma.
También se proporciona en el presente documento el compuesto para su uso para aumentar el nivel de proteína IKAP en un paciente que lo necesita, uso que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, (es decir, un compuesto de fórmula (Ia) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables), al paciente. Por ejemplo, dichos usos incluyen aumentar el nivel de proteína IKAP en muestras de suero del paciente. En el presente documento se proporcionan también usos para aumentar el porcentaje medio del nivel de proteína IKAP en un paciente que lo necesita, uso que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento (es decir, un compuesto de fórmula (Ia) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, al paciente.
En el presente documento también se proporciona un compuesto para su uso para aumentar el nivel de proteína IKAP en una célula (por ejemplo, ex vivo o in vivo), uso que comprende poner en contacto la célula con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, (es decir, un compuesto de fórmula (Ia) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables). En algunas realizaciones el uso es un uso in vitro. En algunas realizaciones, el uso es un uso in vivo. En algunas realizaciones, se aumenta la cantidad del nivel de proteína IKAP en una célula seleccionada entre el grupo que consiste en una célula pulmonar, una célula muscular, una célula hepática, una célula cardiaca, una célula cerebral, una célula renal y una célula nerviosa (por ejemplo, una célula del nervio ciático o una célula del nervio trigémino) o cualquiera de sus combinaciones. En algunas de estas realizaciones, se aumenta la cantidad del nivel de proteína IKAP en el plasma.
En el presente documento también se proporciona un compuesto para su uso para aumentar el ARNm de IKBKAP de tipo natural en un paciente que lo necesita, uso que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, (es decir, un compuesto de fórmula (Ia) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables), al paciente. Por ejemplo, dichos usos incluyen aumentar la concentración del ARNm de IKBKAP de tipo natural en muestras de suero del paciente. En el presente documento se proporcionan también usos para aumentar el porcentaje medio de inclusión de exón (es decir el porcentaje de ARNm de IKBKAP de origen natural o correctamente empalmado) en un paciente que lo necesita, uso que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento (es decir, un compuesto de fórmula (Ia) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, al paciente.
En algunas realizaciones, el ARNm de IKBKAP de origen natural se puede medir en suero, por ejemplo, en muestras de sangre obtenidas del paciente antes de la administración de un compuesto tal como se proporciona en el presente documento y en muestras de sangre obtenidas del paciente tras la administración de un compuesto tal como se proporciona en el presente documento. En algunas realizaciones, las muestras de sangre obtenidas del paciente tras la administración se obtienen tras un día, dos días, tres días, cuatro días, cinco días, seis días, siete días, ocho días, nueve días, diez días, catorce días, veintiún días, veintiocho días y/o treinta días de administración del compuesto tal como se proporciona en el presente documento. Véase, por ejemplo, F. B. Axelrod et al., Pediatr Res (2011) 70(5): 480-483; y R. S. Shetty et al., Human Molecular Genetics (2011) 20(21): 4093-4101.
En el presente documento se proporciona además un compuesto para su uso para aumentar el ARNm de IKBKAP de origen natural en una célula, uso que comprende poner en contacto la célula con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento (es decir, un compuesto de fórmula (Ia)). La cantidad de ARNm de IKBKAP de origen natural en la célula tratada se aumenta con respecto a una célula en un sujeto al que no se le ha administrado un compuesto proporcionado en el presente documento. El compuesto para su uso para aumentar la cantidad de ARNm de IKBKAP de origen natural en una célula se puede realizar poniendo en contacto la célula con un compuesto proporcionado en el presente documento (es decir, un compuesto de fórmula (Ia) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables), in vitro, aumentando de este modo la cantidad de ARNm de IKBKAP de origen natural de una célula in vitro. Los usos de dicho uso in vitro para aumentar la cantidad de ARNm de IKBKAP de origen natural incluyen, pero no se limitan a, su uso para un ensayo de selección (por ejemplo, en donde un compuesto proporcionado en el presente documento se usa como control positivo o patrón en comparación con un compuesto o compuestos de actividad o potencia desconocida para aumentar la cantidad de ARNm de IKBKAP de origen natural). En algunas realizaciones, se aumenta la cantidad de ARNm de IKBKAP de origen natural en una célula seleccionada entre el grupo que consiste en una célula pulmonar, una célula muscular, una célula hepática, una célula cardiaca, una célula cerebral, una célula renal y una célula nerviosa (por ejemplo, una célula del nervio ciático o una célula del nervio trigémino) o cualquiera de sus combinaciones. En algunas de estas realizaciones, se aumenta la cantidad de ARNm de IKBKAP de origen natural en el plasma.
El compuesto para su uso para aumentar el ARNm de IKBKAP de origen natural en una célula se puede realizar, por ejemplo, poniendo en contacto una célula, (por ejemplo, una célula pulmonar, una célula muscular, una célula hepática, una célula cardiaca, una célula cerebral, una célula renal o una célula nerviosa), con un compuesto proporcionado en el presente documento (es decir, un compuesto de fórmula (Ia) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables), in vivo, aumentando de este modo la cantidad de ARNm de IKBKAP de origen natural en un sujeto in vivo. La puesta en contacto se consigue haciendo que un compuesto proporcionado en el presente documento o una de sus formas de sal farmacéuticamente aceptables, esté presente en un sujeto en una cantidad eficaz para lograr un aumento en la cantidad de ARNm de IKBKAP de origen natural. Esto se puede conseguir, por ejemplo, administrando una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento o una de sus formas de sal farmacéuticamente aceptables, a un sujeto. Los usos de dicho uso in vivo para aumentar la cantidad de ARNm de IKBKAP de origen natural incluyen, pero no se limitan a, su uso en usos para tratar una enfermedad o afección, en donde es beneficioso un aumento en la cantidad de ARNm de IKBKAP de origen natural. En algunas de estas realizaciones, se aumenta la cantidad de ARNm de IKBKAP de origen natural en una célula seleccionada entre el grupo que consiste en una célula pulmonar, una célula muscular, una célula hepática, una célula cardiaca, una célula cerebral, una célula renal y una célula nerviosa (por ejemplo, una célula del nervio ciático o una célula del nervio trigémino) o cualquiera de sus combinaciones, por ejemplo en un paciente que padece una enfermedad o trastorno proporcionado en el presente documento (por ejemplo, disautonomía familiar o neurofibromatosis 1). Preferentemente, el uso se realiza administrando una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, a un sujeto que padece disautonomía familiar o neurofibromatosis 1.
Terapias combinadas
En algunas realizaciones, uno o más de los compuestos proporcionados en el presente documento se pueden administrar a un sujeto que los necesita en combinación con al menos otro agente farmacéutico. En algunas realizaciones, el otro agente farmacéutico es un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de fórmula (Ia)).
Más ejemplos de otros agentes farmacéuticos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención para tratar las enfermedades proporcionadas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes, agentes antiinflamatorios, esteroides, inmunosupresores u otros agentes tales como anticuerpos terapéuticos. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento se pueden administrar a un sujeto que los necesita en combinación con al menos otro agente farmacéutico para el tratamiento de disautonomía familiar. En algunas realizaciones, el otro agente farmacéutico es fosfatidilserina.
Composiciones y formulaciones farmacéuticas
Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos proporcionados en el presente documento se pueden administrar en forma de composiciones farmacéuticas; por lo tanto, los usos descritos en el presente documento pueden incluir administrar las composiciones farmacéuticas. Estas composiciones se pueden preparar tal como se describe en el presente documento o en otra parte y se pueden administrar por diferentes vías, dependiendo de si se desea un tratamiento local o sistémico y sobre la zona que se va a tratar. La administración puede ser por vía pulmonar (por ejemplo, por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, que incluye mediante nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administración parenteral puede incluir, pero no se limita a inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular; o intracraneal, (por ejemplo, intratecal, intraocular o intraventricular). La administración parenteral puede ser en forma de una dosis en un único bolo o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Pueden ser necesarios o deseables portadores farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo u oleosas, espesantes y similares. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento son adecuados para administración oral y parenteral. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento son adecuados para administración oral. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento son adecuados para administración parenteral. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento son adecuados para administración intravenosa. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento son adecuados para administración transdérmica (por ejemplo, administración usando un parche o microaguja). Las composiciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos (por ejemplo, normales o electroestimulados), pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, pulverizadores, líquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables portadores farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo u oleosas, espesantes y similares.
También se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, un compuesto proporcionado en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de fórmula (Ia)) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables (excipientes). Al fabricar las composiciones proporcionadas en el presente documento, habitualmente el principio activo se mezcla con un excipiente, se diluye con un excipiente o se encierra dentro de dicho portador en forma de, por ejemplo, una cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, transportador o medio para el principio activo. Por lo tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas para chupar, sobres, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma de un medio sólido o líquido), pomadas, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
Algunos ejemplos de excipientes apropiados incluyen, sin limitación, lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metil celulosa. Las formulaciones pueden incluir además, sin limitación, agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como metil y propilhidroxi-benzoatos; agentes edulcorantes; agentes aromatizantes o sus combinaciones.
El compuesto activo puede ser eficaz dentro de un amplio intervalo de dosificación y generalmente se administra en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto realmente administrado y el programa de administración normalmente lo determinará un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, que incluyen la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del sujeto individual o la gravedad de los síntomas del sujeto.
Kits
En el presente documento también se describen kits que incluyen un compuesto proporcionado en el presente documento, más particularmente a un compuesto de fórmula (Ia) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, un kit puede incluir uno o más sistemas de suministro, por ejemplo, para un compuesto proporcionado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y las instrucciones para el uso del kit (por ejemplo, instrucciones para tratar a un sujeto). En algunas realizaciones, un kit puede incluir un compuesto proporcionado en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más agentes adicionales tal como se proporciona en el presente documento.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona entre el grupo de compuestos proporcionados en la tabla A o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona entre el grupo de compuestos proporcionados en la tabla A-2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, el kit puede incluir uno o más compuestos o agentes farmacéuticos adicionales como se proporciona en el presente documento o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y una etiqueta que indica que el contenido se ha de administrar a un sujeto resistente a un agente de tratamiento de referencia o adyuvante usado para el tratamiento de disautonomía familiar o neurofibromatosis 1. En algunas realizaciones, el otro agente farmacéutico es fosfatidilserina. En otra realización, el kit puede incluir un compuesto proporcionado en el presente documento o una de sus sales farmacéuticamente aceptables que indica que el contenido se ha de administrar a un sujeto con células que expresan un empalme anormal del ARNm de IKBKAP de origen natural. En otra realización, el kit puede incluir uno o más compuestos o agentes farmacéuticos adicionales como se proporcionan en el presente documento o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y una etiqueta que indica que el contenido se ha de administrar a un sujeto que tiene una enfermedad del sistema nervioso central resultado de un empalme anormal del ARNm. En otra realización, el kit puede incluir uno o más compuestos o agentes farmacéuticos adicionales como se proporciona en el presente documento o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y una etiqueta que indica que el contenido se ha de administrar a un sujeto que tiene disautonomía familiar o neurofibromatosis 1. En algunas realizaciones, un kit puede incluir uno o más compuestos como se proporciona en el presente documento o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y una etiqueta que indica que el contenido se ha de administrar con uno o más agentes farmacéuticos adicionales como se proporciona en el presente documento.
EJEMPLOS
La invención se describe más en los ejemplos siguientes.
Métodos generales
Todas las reacciones se realizaron en atmósfera de nitrógeno seca a menos que se especifique de otro modo. Las temperaturas de reacción indicadas se refieren al baño de la reacción, mientras que la temperatura ambiente (ta) se refiere a 25 °C. Los reactivos de calidad comercial y los disolventes anhidros se usaron según se recibieron de los vendedores y no se hizo nada para purificar o secar más estos componentes. La eliminación de los disolventes a presión reducida se realizó con un evaporador rotatorio Buchi a una presión de aproximadamente 3,733 kPa (28 mm de Hg) usando una bomba de vacío de teflón de KNF. Se realizó cromatografía de capa fina usando placas de gel de sílice n.° 02521 de 1" * 3" de AnalTech con indicador fluorescente. La visualización de las placas de TLC se realizó mediante observación con luz UV de onda corta (lámpara de 254 nm), ácido fosfomolíbdico al 10 % en etanol o en vapores de yodo. La cromatografía de capa fina preparativa se realizó usando placas de TLC preparativa de 1000 micrómetros, de 20 * 20 cm, de Analtech. La cromatografía en columna ultrarrápida se realizó usando una unidad Teledyne Isco CombiFlash Companion con columnas de gel de sílice RediSep®Rf. Si fue necesario, los productos se purificaron por cromatografía de fase inversa, usando una unidad Teledyne Isco CombiFlash Companion con una columna de fase inversa RediSep® Gold C18. Los espectros de la RMN de protones se obtuvieron en un espectrómetro de resonancia magnética nuclear de 300 MHz de Bruker o un espectrómetro de resonancia magnética nuclear de 500 MHz de Bruker y los desplazamientos químicos espectrómetro de resonancia magnética nuclear de Bruker y los desplazamientos químicos (5 se indican en partes por millón (ppm) y los valores de la constante de acoplamiento (J) se dan en Hz, con las siguientes denominaciones de los patrones espectrales: s, singlete; d, doblete; t, triplete, c, cuadruplete; dd, doblete de dobletes; m, multiplete; a, ancho. Se usó tetrametilsilano como referencia interna. Los puntos de fusión están sin corregir y se obtuvieron usando un aparato de punto de fusión electrotérmico MEL-TEMP. Los análisis de espectroscopía de masas se realizaron usando ionización por electropulverización (ESI) de modo positivo en un Varian ProStar LC-MS con un espectrómetro de masas cuadrupolo 1200L. Se realizó análisis de pureza por cromatografía líquida de alta presión (HPLC) usando un sistema de HPLC Varian Pro Star con un sistema disolvente binario A y B usando una elución en gradiente [A, H2O con ácido trifluoroacético (TFA) al 0,1 %; B, CH3CN con TFA al 0,1 %] y caudal = 1 ml/min, con detección de UV a 254 nm. Todos los compuestos finales se purificaron al > 95 % de pureza por el sistema de HPLC Varian Pro Star usando los métodos siguientes:
A) Columna Phenomenex Luna C18(2) (4,60 x 250 mm); fase móvil, A = H2O con TFA al 0,1 % y B = CH3CN con TFA al 0,1 %; gradiente: 10-100 % de B (0,0-20,0 min); detección UV a 254 nm.
B) Columna Phenomenex Luna C18(2) (4,60 x 250 mm); fase móvil, A = H2O con TFA al 0,1 % y B = CH3CN con TFA al 0,1 %; gradiente: 10-95 % de B (0,0-10,0 min); parada al 95 % de B (6,0 min); detección UV a 254 nm.
Ejemplo 1. Procedimiento General A
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Una mezcla de la pirrolopirimidina o purina deseada i-A (1 equiv.), el heterociclo aminometilo o benzilamina deseado ii-A (1,1 equiv.) y trietilamina (NEfe) o diisopropiletilamina (DIPeA) (1,5-3,5 equiv.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, 1,4-dioxano, THF, EtOH, n-BuOH) se agitó a 50-150 °C en un matraz de reacción o un tubo cerrado herméticamente hasta que la reacción se completó según análisis de LC-MS y/o TLC. Una vez completa, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con solución saturada de NaHCO3. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (incluidos los eluyentes habituales, por ejemplo, una mezcla de hexanos y EtOAc o una mezcla de CH2Cl2 y MeOH o una mezcla 80:18:2 de CH2Cl2/CH3OH/NH4OH concentrado) para proporcionar el producto deseado iii-A. Las estructuras del producto preparadas de acuerdo con el procedimiento general A se confirmaron por 1H RMN y/o por análisis de masas.
Ejemplo 18. 2-doro-4-((piridin-4-ilmetil)amino)-5H-pirrolo[2,3-d]pirim idin-6(7H)-ona
Figure imgf000067_0002
Una mezcla de 2,4-dicloro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6(7H)-ona (29,5 mg, 0,145 mmol), 4-(aminometil)piridina (18,6 mg, 0,172 mmol) y DIPEA (0,04 ml, 0,23 mmol) en 1,4-dioxano (1,2 ml) se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 60 °C durante 6,5 h, y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró inmediatamente y el residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente del 0-100 % de CMA en diclorometano). El producto aislado se disolvió en acetonitrilo/agua, se congeló y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título (5,0 mg, 93 %) en forma de un sólido de color blanquecino: ESI MS [M+H]+ m/z 276; 1H RMN (300 MHz, DMSO-CÍ6) 5 11,30 (s a, 1H), 8,48 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz, 2H), 8,09 (s a, 1H), 7,26 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,47 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,41 (s, 2H).
La tabla 2 muestra una lista de compuestos representativos que se prepararon usando los métodos descritos en el presente documento y se caracterizaron por espectrometría de masas.
Tabla 2.
Figure imgf000067_0003
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
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Ejemplo 44. Ensayo de empalme primario
El ensayo de empalme primario se llevó a cabo usando riñón embrionario humano 293T (HEK293T) mantenido de manera habitual en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) (GIBCO ref. 11995-065). El medio se suplementó con L-glutamina 2 mM, penicilina al 1 %/estreptomicina y suero bovino fetal al 10 % (SIGMA cat. 12306C). El análisis de empalme fue posible usando un minigén IKBKAP de DF (disautonomía familiar) que contenía del exón 19 al exón 21, incluyendo los intrones intermedios y también la transición de timina a citosina T->C ubicada a 6 pares de bases desde el final del exón 20 de IKBKAP; Véase la SEQ ID NO:3 para la secuencia completa del plásmido pcDNA3.1/V5HisTOPO con renilla-minigén de disautonomía familiar-luciérnaga. Se utilizó luciferasa de luciérnaga (SEQ ID NO:14) como indicador de empalme, ubicada aguas abajo del exón 21 y se usó luciferasa de renilla (SEQ ID NO:13) como control, ubicado cadena arriba del exón 19. La secuencia del exón 19 se presenta como SEQ ID NO:7; el intrón entre el exón 19 y el exón 20 es la SEQ ID NO:8; el exón 20 es la SEQ ID NO:9; el intrón entre el exón 19 y el exón 20 es la SEQ ID NO:10; el exón 21 es SEQ ID NO:11 y la secuencia empalmada de los exones 19-20-21 es la SEQ ID NO:12. Las células HEK293T se colocaron en una placa de 6 pocillos 24 horas antes de la transfección. La transfección se realizó usando una mezcla de Opti-MEM (GIBCO ref. 31985), el minigén IKBKAP y Fugene HD (PROMEGA ref. E2311), incubada en medio DMEM que contenía células HEK293T a 37 °C. La proporción de Opti-MEM, minigén y Fugene se mantuvo a aproximadamente 9:1,5:1, con un volumen total de 150 |jl de la mezcla de transfección aplicados por pocillo.
Después de 4 horas de la transfección, las células se colocaron en una placa de 96 pocillos con poli-L-lisina (SIGMA cat. P4707) para tratamiento programado 24 horas después. El tratamiento con los compuestos se realizó a 8 concentraciones, cada una diluida en PBS con una concentración de DMSO final del 0,5 %. Después de 24 horas de tratamiento, las células se lavaron en la placa de 96 pocillos recubierta de poli-L-lisina usando PBS y se recogieron posteriormente usando tampón de lisis pasiva (Promega cat. E196). El lisado celular se transfirió a una placa negra y blanca de 96 pocillos y se analizó para corrección del empalme usando un luminómetro Glomax (luminómetro de microplaca PROMEGa GloMax® 96 con inyectores dobles cat. E6521) y reactivos Promega Dual Glo Firefly y Stop and Glo Renilla (Cat. E196). La habilidad del compuesto para corregir el empalme y promover la inclusión del exón 20 está marcada por un aumento en la señal de la luciérnaga. La señal de la renilla, que es independiente de la inclusión del exón 20, se usó para corregir el número de células. Usando la proporción de la señal de la luciérnaga a la de renilla, se produjo una curva de respuesta a dosis, que representó las proporciones de cinetina y DMSO de luciémaga/renilla como controles positivos y negativos, respectivamente.
La tabla 3 muestra los datos de CEk para los compuestos representativos (N.° de comp.) probados en el ensayo primario y la tabla 4 muestra la eficacia máxima (Emáx, %) para los compuestos representativos (N.° de comp.) probados en el ensayo primario.
Tabla 3.
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Tabla 4.
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Ejemplo 45. Ensayo secundario
Los compuestos con un CEk < 2 |jM en el ensayo primario (véase el ejemplo 44) se usaron en un ensayo secundario para tratar un fibroblasto de DF. El análisis del empalme de IKBKAP en el fibroblasto de DF se usó para validar los resultados de los compuestos más potente obtenidos con el ensayo primario in vitro. Los fibroblastos de d F GM04663 se adquirieron en el Coriell Cell Repository y se cultivaron en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) (GIBCO ref. 11995-065). El medio se suplementó con L-glutamina 2 mM, penicilina al 1 %/estreptomicina y suero bovino fetal al 10 % (SIGMA cat.
12306C). Las células se colocaron en placas de 6 pocillos y se trataron 24 horas después de colocarlas en las placas.
Los compuestos se añadieron al medio usando dos concentraciones diferentes (0,08 |jM y 0,8 |j M). Las células también se trataron con cinetina 200 j M y DMSO al 0,5 %. Los compuestos de ensayo y la cinetina se diluyeron en PBS con una concentración final de DMSO del 0,5 %. Después de 24 horas de tratamiento el ARN total se extrajo usando QIAzol (QUIAGEN cat. 79306) siguiendo el protocolo del fabricante. Después se realizó transcripción inversa (Rt ) usando 0,5 jg del ARN total, oligo (dT), cebadores aleatorios y transcriptasa inversa Superscript III (INVITROGEN cat. 18080-044) de acuerdo con el protocolo del fabricante. Para la evaluación del empalme, se usó PCR semicuantitativa con equivalentes de ADNc de 75 ng del ARN de partida en una mezcla de reacción de 20 jl, con el uso de Go Taq Green Master Mix (PROMEGA ref. M712C) y cebadores específicos que reconocen el exón 19 (EXON19F: CCT GAG CAG CAA TCA TGT G; SEQ ID NO:1) y el exón 23 (EXON23R: TAC ATG GTC TTC GTG ACA TC; SEQ ID NO:2) de IKBKAP. La reacción PCR se llevó a cabo durante 35 ciclos (94 °C durante 30 segundos; 58 °C durante 30 segundos; 72 °C durante 30 segundos) en un ThermoCicler C1000 (BIORAD). Los productos de la PCR se separaron en un gel de agarosa al 1,5 % (INVITROGEN ref. 16500) teñido con bromuro de etidio (SIGMA E1501). Las bandas se visualizaron con luz UV usando el AlphaImager 2200 (ALPHA INNOTECH). La banda del IKBKAP de tipo natural es de 363 pares de bases (pb) y la banda del IKBKAP mutante es de 289 pb debido a la omisión del exón 20. La intensidad de banda relativa se determinó evaluando los valores de densidad integrados según se determinó con el programa informático ImageJ. La corrección del empalme se midió como la proporción del transcrito de tipo natural al transcrito total (mutante más tipo natural). Estos valores se normalizaron usando los valores de corrección de empalme de muestras tratadas con cinetina y DMSO como controles positivos y negativos. Los resultados se usaron para confirmar los datos obtenidos con el ensayo primario y para discriminar los compuestos basándose en su potencia in vitro.
La tabla 5 muestra los datos de inclusión de exón en % (normalizados) para los compuestos representativos a diferentes concentraciones (j M) usando el ensayo secundario.
Tabla 5.
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Ejemplo 46. Modelo de disautonomía fam iliar en ratón in vivo
Compuesto (100)
El compuesto (100) se administró por sonda gástrica durante ocho días a 60 mg/kg/día, 30 mg/kg/día y 10 mg/kg/día al modelo de disautonomía familiar (FD) en ratón transgénico. Cada grupo de dosificación y el grupo de control (vehículo) constó de 6 ratones. Se facilitó a los ratones alimento y agua a voluntad y se controlaron a diario los cambios en los pesos corporales. El octavo día se proporcionó a los ratones la última dosis y después de 1 hora los ratones se sacrificaron y se diseccionaron. Se recogieron plasma, hígado, riñón, corazón y cerebro. Los análisis de empalme se realizaron en todos los tejidos y se confirmó la presencia de (100) en el plasma. El compuesto (100) mejoró el empalme en riñón, corazón e hígado en todas las dosis ensayadas (dosis = 10, 30 y 60 mg/kg/día). En el hígado, el compuesto (100) a 30 mg/kg/día alcanzó el mismo nivel de corrección observado con el tratamiento de cinetina a 400 mg/kg/día. En el corazón, el compuesto (100) a 10 mg/kg/día mejoró el empalme más que la cinetina a 400 mg/kg/día. En el riñón, no hubo cambios significativos en el empalme después del tratamiento con cinetina a 400 mg/kg/día mientras que se observaron mejoras usando el compuesto (100) incluso a 10 mg/kg/día. El compuesto (100) fue evidente en el cerebro y corrigió el empalme a 30 y 60 mg/kg mientras que no se observó un cambio significativo en el cerebro después de 8 días de tratamiento con cinetina a 400 mg/kg/día.
En el hígado, se ha mostrado que el tratamiento con el compuesto (100) a 30 mg/kg/día aumentó el nivel de la proteína IKAP mientras que no hubo cambios significativos después del tratamiento con cinetina a 400 mg/kg/día.
Compuestos de referencia (230) y (270)
Se prepararon a diario las soluciones siguientes: compuesto (230) en DMA al 10 %/PEG 300 al 45 %/EtOH al 12 %/agua estéril al 33 %; y compuesto (270) en DMA al 10 %/PEG 300 al 45 %/EtOH al 12 %/agua estéril al 33 %.
Seis ratones transgénicos para cada dosis (60, mg/kg/día; 30 mg/kg/día; y 10 mg/kg/día) se alimentaron usando una aguja para alimentación de 20 Gauge (Fine Science Tools Inc., CA, EE. u U.) durante un periodo de 8 días. Seis ratones transgénicos se alimentaron diariamente con DMA al 10 %/PEG 300 al 45 %/EtOH al 12 %/agua estéril al 33 % durante

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (la)
Figure imgf000082_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
L se selecciona entre el grupo que consiste en alquileno C1-6, alquenileno C2-6 y alquinileno C2-6, en donde el alquileno C1-6, alquenileno C2-6 y alquinileno C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en un arilo C6-10, 2-benzofuranilo, 4-quinolinilo y un heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 grupos R1A independientemente seleccionados; cada R1A se selecciona independientemente entre halo, CN, NO2, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -C(=O)OH, -C(=O)alquilo C1-6, -C(=O)haloalquilo C1-6 y -C(=O)alcoxi C1-6;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, azido, halo, CN, NO2, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, ORa2, C(=O)Rb2, C(=O)ORb2, NRc2Rd2, C(=O)NRc2Rd2, -OC(=O)NRc2Rd2, NRc2C(=O)Rb2, NRc2C(=O)ORb2, NRc2C(=O)NRc2Rd2, NRc2S(=O)2Rb2, NRc2S(=O)2NRc2Rd2, S(O)NRc2Rd2 y S(O)2NRc2Rd2, en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, azido, halo, CN, NO2, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, ORa3, SRa3, C(=O)Rb3, C(=O)ORb3, NRc3Rd3, C(=O)NRc3Rd3, -OC(=O)Rb3, -OC(=O)NRc3Rd3, NRc3C(=O)Rb3, NRc3C(=O)ORb3, NRc3C(=O)NRc3Rd3, NRc3S(=O)2Rb3, NRc3S(=O)2NRc3Rd3, S(O)NRc3Rd3 y S(O)2NRc3Rd3, en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, oxo, azido, halo, CN, NO2, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, ORa4, C(=O)Rb4, C(=O)ORb4, NRc4Rd4, C(=O)NRc4Rd4, -OC(=O)NRc4Rd4, NRc4C(=O)Rb4, NRc4C(=O)ORb4, NRc4C(=O)NRc4Rd4, NRc4S(=O)2Rb4, NRc4S(=O)2NRc4Rd4, S(O)NRc4Rd4 y S(O)2NRc4Rd4, en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
R5 es halo;
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 y alcoxi C1-6; cada Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(alquilen C1-6)-alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-10, -(alquilen C1-6)-cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, -(alquilen C1-6)-cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
o Rc2 y Rd2 junto con el átomo N al que están conectados, se unen para formar un anillo heteroarilo de 5-10 miembros o heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
o Rc3 y Rd3 junto con el átomo N al que están conectados, se unen para formar un anillo heteroarilo de 5-10 miembros o heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
o Rc4 y Rd4 junto con el átomo N al que están conectados, se unen para formar un anillo heteroarilo de 5-10 miembros o heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados;
cada R20 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en OH, SH, CN, NO2, halo, oxo, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, haloalquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4, -(alquil C1-4)-(alcoxi C1-4), -(alcoxi C1-4)-(alcoxi C1-4), haloalcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5­ 6 miembros, amino, alquilamino C1-4, di(alquil C1-4)amino, carbamilo, alquilcarbamilo C1-4, di(alquil C1-4)carbamilo, carbamoílo, alquilcarbamoílo C1-4, di(alquil C1-4)carbamoílo, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alquilcarbonilamino C1-4, alquilsulfonilamino C1-4, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-4, di(alquil Ci-4)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-4, di(alquil Ci-4)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-4 y di(alquil Ci-4)aminocarbonilamino.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es alquileno C1-6 sin sustituir o alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados.
3. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R1 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo C6-10 y heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 grupos R1A independientemente seleccionados.
4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1A se selecciona entre el grupo que consiste en halo, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y -C(=O)OH.
6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 es H o alquilo C1-6.
7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es H o alquilo C1-6 , en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados.
8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R6 es H o alquilo C1-6.
9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, oxo, azido, CN, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 , fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, ORa3, SRa3, NRc3Rd3, C(=O)ORb3, -C(=O)NRc3Rd3, -OC(=O)Rb3, en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R20 independientemente seleccionados.
10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, azido, CN, metilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, 3-piridinilo, N-morfolino, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2CH2OCH3, -ONHCH3, -OCH2CHF2 , -OCH2CF3, -OCH2CH2CF3 , -OCH2CHF2CH3 , -OCH2CH2NHC(=O)CH3, ciclobutoxi, -OCH2CH2-O-fenilo, -SCH3, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH2CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OH, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NHCH2CH2OH, -C(=O)NHCH2CH2OH, -OC(=O)CH3, -OCH2-azetidinilo, -OCH2-oxetanilo,
Figure imgf000087_0002
Figure imgf000088_0001
11. El compuesto de la reivindicación 1 que se selecciona entre:
Figure imgf000088_0002
Figure imgf000089_0001

Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
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Figure imgf000093_0001
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Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición farmacéutica de la reivindicación 12 para su uso para tratar la disautonomía familiar.
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