ES2913050T3 - Utilización de isoquercitrina modificada por enzima - Google Patents

Abstract

Isoquercitrina modificada enzimáticamente para una utilización en un método para promover la secreción de saliva en un ser humano mediante una utilización intraoral o ingesta oral.

Description

DESCRIPCIÓN

Utilización de isoquercitrina modificada por enzima

Campo técnico

La presente invención se refiere a isoquercitrina modificada enzimáticamente para una utilización en un método para promover la secreción de saliva en un ser humano mediante una utilización intraoral o ingesta oral. La isoquercitrina modificada enzimáticamente es útil como salivador, en particular como salivador en una forma para una utilización en la boca (una forma para utilización intraoral), o en una forma para una utilización por administración oral (una forma para administración oral).

La presente invención se refiere además a composiciones para una utilización intraoral o ingesta oral, tales como alimentos y bebidas o productos farmacéuticos. Las composiciones son capaces de proporcionar por lo menos un efecto seleccionado de entre el grupo que consiste en un efecto promotor de la salivación, un efecto de mejora de la deglución (efecto de ayuda a la deglución), y un efecto de mejora de la masticación (efecto de ayuda a la masticación).

Antecedente de la técnica

La saliva desempeña un papel importante, por ejemplo en las funciones de la boca y el mantenimiento del entorno intraoral. Los ejemplos de funciones de la boca incluyen la función de suavizar el habla y la conversación, la función de ingesta de alimentos, y la función de deglución. En particular, con respecto a la función de ingesta de alimentos o bebidas y la función de deglución, la saliva está profundamente involucrada en la acción de formar un bolo alimenticio, la actividad digestiva por secreción de amilasa, y la acción de mantener la sensación gustativa solubilizando los sabores y segregando carbonato deshidrogenasa. Además, para el mantenimiento del entorno intraoral, la saliva está profundamente involucrada en el efecto de autolimpieza en la boca, incluyendo los dientes, el efecto de remineralización de los dientes, el efecto antibacteriano, el efecto de inmunización, el efecto antiinflamatorio, y el efecto promotor de la reparación de tejidos por factores crecimiento, etc.

Sin embargo, es conocido que la cantidad de secreción de saliva se ve reducida por diversas enfermedades, tales como trastornos emocionales y de estrés, neurosis, disfunción orgánica, encefalitis, tumores, trastorno cerebrovascular, hipertensión, enfermedad de Basedow, y diabetes; efectos secundarios de la medicina; radioterapia; envejecimiento; etc. En particular, en los ancianos, no solo la reducción de la función de las glándulas salivales por el envejecimiento sino asimismo múltiples enfermedades crónicas y agentes terapéuticos para dichas enfermedades reducen la cantidad de secreción de saliva; por lo tanto, muchas personas actualmente se quejan de sequedad de boca.

La reducción de la secreción salival hace que la boca se seque, lo que provoca dificultad para masticar y tragar, y reduce la función digestiva. La boca seca asimismo provoca una sensación desagradable en la boca, y halitosis. Una mayor progresión de tales síntomas provoca enfermedades periodontales y enfermedades infecciosas en la boca, tal como la estomatitis. Por lo tanto, existe la necesidad de aumentar la cantidad de secreción salival por algún medio.

Como medios para aumentar la cantidad de secreción de saliva, se han propuesto un método de estimulación gustativa que usa acidulación (bibliografía de patente (PTL) 1) y un método de estimulación olfativa (PTL 2). Asimismo se han propuesto métodos que usan un extracto vegetal que presenta un efecto promotor de la salivación o un componente del extracto vegetal (PTL 3 a PTL 8), un método que usa una sustancia farmacéutica dirigida a un receptor muscarínico (PTL 9), y un método que usa una sustancia farmacéutica dirigida a PAR-2 (PTL 10).

Sin embargo, algunos de los métodos descritos en los documentos anteriores son insuficientes en términos de fuerza y sostenibilidad del efecto, y asimismo presentan los siguientes problemas.

El método descrito en PTL 1 encuentra solo un uso limitado en vista de la palatabilidad. Además, debido a la fuerte estimulación, la utilización frecuente de este método puede afectar los tejidos orales, tales como la disolución de los dientes, la estimulación de la mucosa oral, etc. El método descrito en PTL 2 presenta el problema de que el efecto se pierde con la desaparición de estímulos olfativos. Los métodos descritos en PTL 3 a PTL 6 presentan el problema de que los métodos se pueden aplicar solo a tipos limitados de composiciones (composiciones alimentarias, y composiciones para una utilización intraoral) debido a que muchos de los extractos vegetales usados en estos métodos presentan un estímulo específico, gusto y sabor, y es esencial o recomendado utilizar tales extractos con un ácido orgánico. Además, los métodos descritos en PTL 9 y PTL 10 usan sustancias farmacéuticas; por lo tanto, la utilización de tales métodos puede ser limitada.

Se ha dado a conocer recientemente que la quercetina, un tipo de flavonoide, presenta un efecto de mejora de la salivación (bbliografía no de patente (NPL) 1). Más específicamente, se ha dado a conocer que la administración de quercetina a ratones modelo que presentan una alteración de la secreción salival creada por la exposición a la radiación reduce la hiposalivación, y que la administración de quercetina a ratones normales aumenta la secreción de saliva. Con respecto al mecanismo de acción de la quercetina en la secreción de saliva, NPL 1 describe que la secreción de saliva se promueve al mejorar la expresión de acuaporina 5 y la absorción de iones en las células. Sin embargo, todos estos son datos de la ingesta de quercetina por parte de los ratones. NPL1 en ninguna parte menciona un caso de ingesta de quercetina por seres humanos.

Listado de citas

Bibliografía de patentes

PTL 1: JPH7-101856A

PTL 2: JP2003-40752A

PTL 3: JPH11-71253A

PTL 4: JPH10-182392A

PTL 5: JP2002-265375A

PTL 6: JP2005-162633A

PTL 7: WO2009/060915

PTL 8: JP2009-531287A

PTL 9: JPH8-12575A

PTL 10: JP2001-64203A

Bibliografía no de patente (NPL)

Bibliografía no de patente (NPL) 1: Ichiro Saito et al., PLOS ONE, DOI, 10.1371/journal.pone.0116008 enero 28 2015.

El documento US 2006/051472 A1 se refiere a un método para suprimir la decoloración de un colorante de alquitrán que ocurre específicamente en composiciones que contienen (a) el colorante de alquitrán, y (b) por lo menos uno de azúcares reductores, compuestos de ácido ascórbico, o metales. Este método se puede lograr mezclando (c) por lo menos uno seleccionado de entre el grupo que consiste en isoquercitrina, isoquercitrina modificada enzimáticamente, rutina, rutina modificada enzimáticamente, extracto de arrayán chino, y extracto de romero en tal composición, haciendo así que coexistan el componente (a), el componente (b) y el componente (c).

El documento US 2008/182893 A1 describe una composición antiaterogénica o una composición inhibidora de la progresión de la aterosclerosis, que puede usarse eficazmente para prevenir o mejorar la aterosclerosis. La composición antiaterogénica o la composición inhibidora de la progresión de la aterosclerosis comprende una isoquercitrina tratada con enzima como principio activo.

Sumario de la invención

Problema técnico

Un objetivo de la presente invención es proporcionar una isoquercitrina modificada enzimáticamente para una utilización en un método para promover la secreción de saliva en un ser humano mediante una utilización intraoral o ingesta oral. Por lo tanto, la isoquercitrina modificada enzimáticamente es útil como salivador, preferentemente un salivador que se utiliza en la boca de un ser humano, o se utiliza por administración oral a un ser humano; y que promueve rápidamente la secreción de saliva después de la aplicación intraoral o la administración oral (ingesta) del salivador, y puede curar la boca seca.

Además, otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición para una utilización intraoral o ingesta oral (un alimento o bebida, un producto farmacéutico) que sea capaz de promover la secreción de saliva (un aditivo para una composición para una utilización intraoral o ingesta oral); y preferentemente una composición para una utilización intraoral o ingesta oral que sea capaz de promover la secreción de saliva en una persona con función de salivación reducida, y que ayude a masticar y tragar. Las composiciones para una utilización intraoral o ingesta oral pueden proporcionar los efectos anteriores a composiciones para una utilización intraoral o ingesta oral sin proporcionar una simulación o sabor indeseable (sabor, olor) a la boca, o proporcionar efectos secundarios que son dañinos para los cuerpos humanos. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método para preparar la composición para una utilización intraoral o ingesta oral.

Solución al problema

Los presentes inventores realizaron una exhaustiva investigación para lograr los objetivos anteriores, y descubrieron que la isoquercitrina modificada enzimáticamente presenta un efecto promotor de la salivación. Más específicamente, como se muestra en el ejemplo experimental 1 descrito a continuación, los presentes inventores descubrieron que la aplicación de isoquercitrina modificada enzimáticamente en la boca de un ser humano, o la ingesta oral de isoquercitrina modificada enzimáticamente, promueve rápidamente la secreción de saliva y aumenta la cantidad de secreción. Por el contrario, cuando la a-glucosilrutina, que, al igual que la isoquercitrina modificada enzimáticamente, es un glicósido de quercetina que presenta una estructura de quercetina, o la quercetina misma se administró a un ser humano en una cantidad equimolar con respecto a la isoquercitrina modificada enzimáticamente, en términos de rutina, no se confirmó el efecto promotor de la salivación (efecto de aumento de la secreción de saliva). Estos resultados confirman que, entre los flavonoides mencionados anteriormente, solo la isoquercitrina modificada enzimáticamente puede exhibir inmediatamente un efecto promotor de la salivación (efecto de aumento de la secreción de saliva) mediante la aplicación en la boca de un ser humano o la administración oral a un ser humano, y que este efecto es específico de la isoquercitrina modificada enzimáticamente. Además, como se muestra en el ejemplo experimental 2, el efecto promotor de la salivación (efecto de aumento de la secreción de saliva) de la isoquercitrina modificada enzimáticamente aumenta significativamente usando un polisacárido para el espesamiento con la isoquercitrina modificada enzimáticamente, o espesando la muestra de ensayo. Tal aumento del efecto promotor de la salivación (efecto de aumento de la secreción de saliva) mediante la incorporación de un polisacárido espesante o mediante el espesamiento asimismo es específico de la isoquercitrina modificada enzimáticamente, y no se observó en la a-glucosilrutina ni en la propia quercetina.

Los presentes inventores llevaron a cabo investigaciones adicionales basadas en este hallazgo, y confirmaron que, en particular, cuando se utiliza un polisacárido espesante en una proporción de 0.2 a 500 partes en masa por parte en masa de isoquercitrina modificada enzimáticamente, el efecto promotor de la salivación de la isoquercitrina modificada enzimáticamente se puede mejorar sin afectar significativamente la palatabilidad (sabor, olor, etc.) de la composición diana para una utilización intraoral o ingesta oral (un alimento o bebida, una composición).

Los presentes inventores llevaron a cabo investigaciones adicionales basadas en estos hallazgos, y han logrado la presente invención. La presente invención está dirigida a las formas de realización definidas en las reivindicaciones.

Efectos ventajosos de la invención

La ingesta o administración de la isoquercitrina modificada enzimáticamente para una utilización según la presente invención a un ser humano puede promover la secreción de saliva en el ser humano. La ingesta o administración de la isoquercitrina modificada enzimáticamente a un ser humano con función de salivación reducida puede mejorar la reducción de la secreción de saliva en el ser humano. Además, promover la salivación mediante la utilización de isoquercitrina modificada enzimáticamente puede mejorar el efecto de autolimpieza en la boca, y asimismo puede prevenir diversos efectos negativos causados por la reducción de la secreción de saliva (tales como boca seca, sensación desagradable en la boca, trastorno del gusto, halitosis, caries dental, enfermedades periodontales, infección de la mucosa, y disfunciones bucales similares; dificultad en la conversación y el habla, etc.). Además, la isoquercitrina modificada enzimáticamente, que promueve la salivación, puede facilitar la deglución por parte de seres humanos con dificultad para tragar debido a la reducción de la secreción de saliva.

Además, dado que la isoquercitrina modificada enzimáticamente presenta un historial de uso como alimento, es altamente segura, y se puede utilizar preferentemente como una composición para una utilización intraoral o ingesta oral que se utiliza continuamente en la boca o se administra por vía oral (por ejemplo, productos farmacéuticos, cuasifármacos, alimentos y bebidas (incluyendo los alimentos y bebidas funcionales, y los alimentos y bebidas saludables)). La isoquercitrina modificada enzimáticamente se puede utilizar como un producto farmacéutico para una utilización intraoral o administración oral, y se puede utilizar preferentemente como un alimento o bebida funcional o un alimento o bebida saludable en medicina alternativa, o medicina alternativa y complementaria.

Cuando la isoquercitrina modificada enzimáticamente para una utilización según la presente invención se utiliza como un aditivo para una composición para una utilización intraoral o ingesta oral, puede impartir un efecto promotor de la salivación, una propiedad de facilidad de deglución, y/o una propiedad de facilidad de masticación a una composición para una utilización intraoral o ingesta oral, tal como un alimento o bebida o un producto farmacéutico. Por lo tanto, el aditivo puede usarse preferentemente para preparar un alimento o bebida o un producto farmacéutico para una utilización intraoral o administración oral, que es ingerido o administrado a una persona con función de salivación reducida, una persona con función de deglución reducida, o una persona con función de masticación reducida. En particular, dado que el aditivo para una composición para una utilización intraoral o ingesta oral de la presente invención que contiene un polisacárido espesante en una proporción de 0.2 a 500 partes en masa por parte en masa de la isoquercitrina modificada enzimáticamente apenas afecta la palatabilidad (sabor, olor, etc.), este aditivo se puede utilizar para preparar una composición para una utilización intraoral o ingesta oral sin restricciones severas en la cantidad a añadir.

Además, la composición para una utilización intraoral o ingesta oral de la presente invención, que contiene el aditivo para una composición para una utilización intraoral o ingesta oral, presenta un efecto promotor de la salivación, una propiedad de facilidad de deglución y/o una propiedad de facilidad de masticación; y puede usarse preferentemente como un alimento o bebida o un producto farmacéutico para una utilización intraoral o administración oral que es ingerido o administrado a una persona con función de salivación reducida, una persona con función de deglución reducida, o una persona con función de masticación reducida.

Según el método de la presente invención, la utilización de un polisacárido espesante con isoquercitrina modificada enzimáticamente puede potenciar el efecto promotor de la salivación de la isoquercitrina modificada enzimáticamente. Por lo tanto, cuando una composición oral que contiene un polisacárido espesante además de isoquercitrina modificada enzimáticamente se ingiere o se administra a un sujeto con función de salivación reducida, se promueve la secreción de saliva en el sujeto, mejorando así la reducción de la secreción de saliva.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es un gráfico que representa los resultados de la medida de los efectos promotores de la salivación en el ejemplo experimental 1. La cantidad de saliva segregada se representa como un valor relativo, estableciéndose la cantidad de saliva segregada por la ingestión de agua como 1 (lo mismo se aplica en la figura 2).

La figura 2 es un gráfico que representa los resultados de la medida de los efectos promotores de la salivación en el ejemplo experimental 2.

La figura 3 es un gráfico que representa los efectos promotores de la salivación de las composiciones de sol para una utilización intraoral o ingesta oral en el ejemplo experimental 4 (muestra 4 de control, y muestras 4-1 a 4-5 de ensayo). El contenido de goma xantana (XG) de cada composición para una utilización intraoral o ingesta oral (% en masa) asimismo se representa en la abscisa. La cantidad de saliva segregada se representa como un valor relativo, estableciéndose la cantidad de saliva segregada por la ingesta de agua como 1.

La figura 4 es un gráfico que representa los efectos promotores de la salivación de las composiciones de sol para una utilización intraoral o ingesta oral en el ejemplo experimental 5 (muestras 5-1 a 5-5 de ensayo). Asimismo se representa en la abscisa la molaridad (|^j M) del contenido de isoquercitrina modificada enzimáticamente en cada composición para una utilización intraoral o ingesta oral en términos de rutina (el contenido en términos de rutina). La cantidad de saliva segregada se representa como un valor relativo, definiéndose la cantidad de saliva segregada por la ingesta de agua como 1.

La figura 5 muestra un gráfico que representa el efecto promotor de la salivación de las composiciones de gel para una utilización intraoral o ingesta oral en el ejemplo experimental 6 (muestras 6-1 a 6-5 de control, y muestras 6-1 a 6-5 de ensayo). La cantidad de saliva segregada es un valor relativo, definiéndose la cantidad de saliva segregada por la ingesta de agua como 1.

La figura 6 es un gráfico que representa los efectos promotores de la secreción de saliva de las composiciones de gel para una utilización intraoral o ingesta oral en el ejemplo experimental 7 (muestra 7 de control, y muestras 7-1 a 7-5 de ensayo). Asimismo se representa en la abscisa la molaridad (j M) del contenido de isoquercitrina modificada enzimáticamente en cada composición para una utilización intraoral o ingesta oral en términos de rutina (el contenido en términos de rutina). La cantidad de saliva segregada es un valor relativo, definiéndose la cantidad de saliva segregada por la ingesta de agua como 1.

Descripción de las formas de realización

(A-I) Isoquercitrina modificada enzimáticamente para una utilización para promover la secreción de saliva

(A-I-1) Isoquercitrina modificada enzimáticamente

La presente invención usa isoquercitrina modificada enzimáticamente (nombre en inglés: isoquercitrina modificada enzimáticamente) como principio activo. La isoquercitrina modificada enzimáticamente contiene como componente principal a-glucosil isoquercitrina, representada por la siguiente fórmula, y asimismo se denomina isoquercitrina transferida con azúcar.

En la fórmula anterior, n representa un número entero de 0 a 10.

La a-glucosil isoquercitrina contenida en la isoquercitrina modificada enzimáticamente puede ser un compuesto en el que n es un número entero de 0 a 10, o una mezcla de dos o más compuestos en los que n es un número entero de 0 a 10. Preferentemente, la a-glucosil isoquercitrina es una mezcla, y más preferentemente es una mezcla de dos o más compuestos en los que n es un número entero de 0 a 6. La a-glucosil isoquercitrina en la que n es 0 asimismo se denomina isoquercitrina. En la presente invención, se utiliza preferentemente una isoquercitrina modificada enzimáticamente que contiene a-glucosil isoquercitrina en una cantidad de 60% en masa o más en términos de rutina.

El contenido de a-glucosil isoquercitrina de la isoquercitrina modificada enzimáticamente se muestra en términos de rutina debido a que la rutina y la a-glucosil isoquercitrina presentan el mismo coeficiente de extinción molar a una longitud de onda de 351 nm, y la rutina está más disponible que la a-glucosil isoquercitrina. Por lo tanto, en este campo técnico, es una práctica común cuantificar el contenido de a-glucosil isoquercitrina de isoquercitrina modificada enzimáticamente en términos de rutina mediante espectroscopia de absorbancia UV-visible usando rutina como muestra estándar.

Específicamente, el contenido de a-glucosil isoquercitrina de la isoquercitrina modificada enzimáticamente se puede calcular en términos de rutina mediante el siguiente método de cuantificación descrito en la columna “Isoquercitrina modificada enzimáticamente” en The Japanese Standards of Food Additives, 8a edición (Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar).

Cuantificación

(i) La isoquercitrina modificada enzimáticamente diana (muestra diana) se seca, y se pesan con precisión de aproximadamente 0.05 g de isoquercitrina modificada enzimáticamente, y se disuelve en agua para que el volumen total sea exactamente 100 ml. Si es necesario, se puede realizar una filtración. Se miden con precisión 4 ml de esta disolución, y se añade una disolución de ácido fosfórico (una disolución acuosa preparada disolviendo 1 g de ácido fosfórico en agua para obtener un volumen total de 1000 ml; lo mismo se aplica en la presente memoria en adelante) para obtener un volumen total de 100 ml, preparando así un líquido de ensayo.

(ii) Por separado, la rutina para la cuantificación se seca a 135°C durante 2 horas. Se pesan con precisión de aproximadamente 0.05 g de la rutina, y se disuelven en metanol para que el volumen total sea exactamente 100 ml. Se miden con precisión 4 ml de esta disolución, y se añade la disolución de ácido fosfórico para hacer que el volumen total sea exactamente 100 ml, preparando así un líquido estándar.

(iii) La absorbancia del líquido de ensayo (At) y el líquido estándar (As) a una longitud de onda de 351 nm se mide mediante espectroscopía de absorbancia UV-visible usando la disolución de ácido fosfórico como control. El contenido de a-glucosil isoquercitrina en términos de rutina se calcula mediante la siguiente fórmula.

[Ec. 1]

Contenido de a-glucosil isoquercitrina (como rutina (C27H30O16)) = (Cantidad de rutina para cuantificación muestreada (g)/Cantidad de muestra de ensayo muestreada (g) x (At/As) x 100 (% en masa)

La isoquercitrina modificada enzimáticamente se puede preparar generalmente añadiendo glucosa a una mezcla de isoquercitrina y almidón o dextrina, usando ciclodextrina glucosiltransferasa. La isoquercitrina se obtiene generalmente por degradación enzimática de la rutina. La isoquercitrina asimismo se puede obtener por otros métodos conocidos (tales como la degradación de la rutina, el aislamiento extractivo de una planta, y la glucosidación de la quercetina). Convenientemente, la preparación farmacéutica que contiene isoquercitrina modificada enzimáticamente está comercialmente disponible. Ejemplos de tales productos comercialmente disponibles incluyen “San Emiq No. 1” producido por San-Ei Gen FFI, Inc. “San Emiq” es una marca comercial registrada de San-Ei Gen FFI, Inc. La isoquercitrina modificada enzimáticamente contenida en “San Emiq No. 1” es una mezcla de dos o más compuestos representados por la fórmula anterior, en la que n se selecciona de 0 a 6. San Emiq No. 1 contiene a-glucosil isoquercitrina como componente principal en una cantidad de 60% en masa o más en términos de rutina. “San Emiq No. 1” contiene a-glucosil isoquercitrina en una cantidad de 10% en masa en términos de rutina por el método de cuantificación anterior, y además contiene dextrina como otro componente.

La isoquercitrina modificada enzimáticamente es útil como salivador para proporcionar un efecto promotor de la salivación. El contenido de isoquercitrina modificada enzimáticamente en el salivador no está particularmente limitado, y puede seleccionarse apropiadamente del intervalo de 0.001 a 0.5% en masa como a-glucosil isoquercitrina (en términos de rutina [C27H30O16]). En esta memoria descriptiva, el contenido de isoquercitrina modificada enzimáticamente se muestra como el contenido de a-glucosil isoquercitrina (en términos de rutina [C27H30O16]) (% en masa), a menos que se especifique lo contrario. En consecuencia, en la presente invención (esta memoria descriptiva), “1 parte en masa de isoquercitrina modificada enzimáticamente” significa que la cantidad de a-glucosil isoquercitrina contenida en la isoquercitrina modificada enzimáticamente es 1 parte en masa en términos de rutina [C27H30O16].

(A-I-2) Polisacáridos para espesamiento

La isoquercitrina modificada enzimáticamente para una utilización según la presente invención se puede utilizar en combinación con un polisacárido espesante, por ejemplo en forma de un salivador que contiene un polisacárido espesante además de la isoquercitrina modificada enzimáticamente.

Como se muestra en los ejemplos experimentales a continuación, un salivador que contiene un polisacárido espesante además de isoquercitrina modificada enzimáticamente puede proporcionar un mayor efecto promotor de la salivación que el salivador correspondiente que no contiene un polisacárido espesante.

El polisacárido espesante que se debe utilizar en la presente invención es un polisacárido espesante comestible que se permite utilizar en un alimento o bebida o en un producto farmacéutico para administración oral. Los ejemplos de polisacáridos espesantes incluyen goma xantana, galactomanano (por ejemplo, goma de algarrobo, goma guar, goma de tara, etc.), goma gellan desacilada, goma gellan altamente acilada, carragenina (por ejemplo, kappa-carragenina, iota-carragenina, lambda-carragenina, etc.), goma de semilla de tamarindo, glucomanano, goma de semilla de psyllium, goma de macrophomopsis, agar, gelatina, pectina (por ejemplo, pectina HM, pectina LM, etc.), ácido algínico, alginatos (sales de ácido algínico) (por ejemplo, alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de calcio, etc.), pululano, curdlano, goma de tragacanto, goma ghatti, goma arábiga, arabinogalactano, goma de karaya, furcelarán, quitina, goma welan, celulosas (por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, etilcelulosa, metilcelulosa, celulosa fermentada, celulosa cristalina, etc.), almidones (por ejemplo, almidón, carboximetilalmidón sódico, carboximetilalmidón, hidroxipropilalmidón, almidón gelatinizado, almidón reticulado con ácido fosfórico, almidón de ácido octenilsuccínico, acetato de almidón, etc.), dextrinas (por ejemplo, polidextrosa, dextrina no digerible, etc.), polisacáridos de soja, y similares.

En la presente invención, entre los polisacáridos espesantes, se prefiere por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en goma xantana, goma de algarrobo, goma guar, goma de tara, goma gellan desacilada, goma gellan altamente acilada, pectina, alginatos, gelatina, agar, goma de semilla de psyllium, y carragenina. Más preferentemente, el polisacárido espesante es por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en goma xantana, goma de algarrobo, goma guar, goma gellan desacilada, goma gellan altamente acilada, pectina, y carragenina. Particularmente de manera preferida, el polisacárido espesante es por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en goma xantana, pectina, y carragenina. Estos polisacáridos espesantes se pueden utilizar solos, o en una combinación de dos o más. La combinación de dos o más polisacáridos espesantes no está particularmente limitada. Los ejemplos incluyen una combinación de goma xantana y goma guar; una combinación de goma xantana y goma de algarrobo; una combinación de goma xantana y carragenina; una combinación de goma xantana, goma guar, y goma de algarrobo; y una combinación de goma gellan desacilada y goma gellan altamente acilada. Además, por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en estos polisacáridos espesantes se puede utilizar en combinación con por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en los polisacáridos espesantes descritos anteriormente.

La proporción del polisacárido espesante a la isoquercitrina modificada enzimáticamente en el salivador se puede seleccionar normalmente del intervalo de 0.2 a 500 partes en masa por parte en masa de la isoquercitrina modificada enzimáticamente (en términos de rutina; lo mismo se aplica en la presente memoria en adelante). Por ejemplo, cuando el salivador está en forma de un sólido, tal como un comprimido, gránulo o polvo (medicamento en polvo), o jarabe seco, la proporción del polisacárido espesante puede ser, por ejemplo, 0.2 a 500 partes en masa, preferentemente 0.3 a 400 partes en masa, y más preferentemente 0.4 a 350 partes en masa, por parte en masa de la isoquercitrina modificada enzimáticamente. Cuando el salivador está en forma de una pasta, la proporción del polisacárido espesante puede ser, por ejemplo, 0.2 a 500 partes en masa, preferentemente 0.3 a 400 partes en masa, y más preferentemente 0.4 a 350 partes en masa, por parte en masa de la isoquercitrina modificada enzimáticamente. Cuando el salivador está en forma de líquido, la proporción del polisacárido espesante puede ser, por ejemplo, 0.2 a 400 partes en masa, preferentemente 0.3 a 350 partes en masa, y más preferentemente 0.3 a 300 partes en masa, por parte en masa de la isoquercitrina modificada enzimáticamente. Cuando el salivador está en forma de un gel (jalea), la proporción del polisacárido espesante puede ser, por ejemplo, 1 a 500 partes en masa, y preferentemente 2 a 450 partes en masa, y más preferentemente 2.5 a 350 partes en masa, por parte en masa de la isoquercitrina modificada enzimáticamente.

Como se ha descrito anteriormente, la proporción del polisacárido espesante contenido en el salivador varía según la forma del salivador. Por ejemplo, cuando la forma del salivador es una forma sólida tal como un comprimido, un agente masticable, una pastilla, un gránulo, un polvo (medicamento en polvo), un jarabe seco, una película, o una preparación similar a una barra, la proporción del polisacárido espesante se puede seleccionar apropiadamente del intervalo de 1% en masa o más a 99.9% en masa o menos. La proporción del polisacárido espesante es preferentemente 3 a 90% en masa, y más preferentemente 5 a 80% en masa o más. Cuando la forma del salivador es una forma líquida o de pasta (incluyendo un jarabe, bebida saludable, líquido, emulsión, aceite, y aerosol), la proporción del polisacárido espesante se puede seleccionar apropiadamente del intervalo de 0.02 a 30% en masa, preferentemente 0.02 a 10% en masa, y más preferentemente 0.02 a 8% en masa. Cuando el salivador está en forma de un gel, la proporción del polisacárido espesante por parte en masa de la isoquercitrina modificada enzimáticamente puede seleccionarse apropiadamente del intervalo de 0.02 a 10% en masa. Preferentemente, la proporción del polisacárido espesante es 0.02 a 8% en masa, y más preferentemente 0.02 a 6% en masa.

(A-I-3) Otros componentes

El salivador puede contener cualquier componente comestible además de los componentes anteriores, siempre que no se perjudique el efecto de la presente invención.

Los ejemplos de componentes comestibles incluyen sales de metales comestibles, excipientes, ácidos orgánicos, colorantes, aminoácidos (por ejemplo, glicina, arginina, lisina, alanina, ácido glutámico, histidina, treonina, asparagina, ácido aspártico, fenilalanina, leucina, valina, serina, tirosina, isoleucina, metionina, etc.), nutrientes (incluyendo vitaminas y minerales), antioxidantes, conservantes, agentes antimicrobianos, agentes bacteriostáticos, extractos de plantas (por ejemplo, extractos de té, extractos de café, extractos de cacao, etc.), zumos de frutas (por ejemplo, naranja, uva, manzana, melocotón, piña, tomate, fresa, etc.), edulcorantes (por ejemplo, azúcares tales como sacarosa, azúcar isomerizado, lactosa, maltosa, glucosa, fructosa, azúcar invertido, jarabe de almidón, jarabe de almidón en polvo, jarabe de maltosa reducido, miel, trehalosa, palatinosa, y D-xilosa; alcoholes de azúcar tales como xilitol, sorbitol, maltitol, y eritritol; edulcorantes muy dulces tales como sacarina sódica, ciclamato o sales del mismo, acesulfamo de potasio, taumatina, aspartamo, sucralosa, alitamo, neotamo, extractos de estevia (por ejemplo, esteviósido), y extracto de momordica grosvenori (por ejemplo, mogrósido)), sabores, y similares.

La sal de metal comestible se utiliza para mejorar la solubilidad del polisacárido espesante en agua, o mejorar las funciones espesante y gelificante. El tipo de sal de metal comestible no está particularmente limitado. Los ejemplos preferibles incluyen sales de sodio (por ejemplo, cloruro de sodio y citrato de sodio), sales de potasio (por ejemplo, cloruro de potasio, citrato de potasio, etc.), sales de calcio (por ejemplo, cloruro de calcio, citrato de calcio, etc.), sales de magnesio (por ejemplo, cloruro de magnesio, etc.), y similares. Cuando se utiliza una sal de metal comestible, la proporción de la sal de metal comestible en el salivador puede ser, por ejemplo, normalmente 0.1 a 15% en masa, y preferentemente 0.5 a 10% en masa, independientemente de la forma del salivador (forma sólida, semisólida, o líquida).

Para producir el salivador en una forma para una utilización intraoral o ingesta oral, o estabilizar el salivador, se pueden incorporar diversos vehículos y aditivos farmacéuticamente aceptables para la administración oral (véase, por ejemplo, una farmacopea, o la “Japanese Pharmaceutical Excipients Directory” (publicado por Yakuji Nippo, Limited)).

Los ejemplos de tales vehículos o aditivos incluyen excipientes tales como monosacáridos (por ejemplo, glucosa, galactosa, fructosa, etc.), disacáridos (por ejemplo, sucrosa, sacarosa, lactosa, maltosa, trehalosa, etc.), alcoholes de azúcar (por ejemplo, xilitol, sorbitol, manitol, etc.), oligosacáridos, almidones (por ejemplo, almidón de maíz, almidón parcialmente gelatinizado, etc.), hidrolizados de almidón (por ejemplo, dextrina, jarabe de almidón en polvo, etc.), celulosa o derivados de celulosa (por ejemplo, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, carmelosa sódica, etc.), y talco; aglutinantes tales como almidón, almidón gelatinizado, gelatina, goma arábiga, dextrina, metilcelulosa, etilcelulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y carboximetilcelulosa o sales de la misma; disgregantes tales como carbonato de calcio, crospovidona, almidón, carboximetilcelulosa cálcica, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, carboximetilalmidón, celulosa cristalina, y agar; lubricantes tales como estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, y anhídrido de ácido silícico; agentes de suspensión tales como polisorbato 80, aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado, y Pluronic; agentes de recubrimiento tales como sacarosa, talco, carbonato de calcio precipitado, gelatina, goma arábiga, pululano, cera de carnauba, y ftalato de hidroxipropilmetilo; correctores tales como sacarosa, glucosa, sacarina sódica, sorbitol, ácido cítrico, y aspartamo; y similares. Siempre que no se perjudique el efecto de la presente invención, asimismo se pueden utilizar los siguientes aditivos además de los componentes anteriores: componentes generalmente aceptables como aditivos para productos farmacéuticos, tales como agentes estabilizadores, tensioactivos, plastificantes, películas de cápsulas, solubilizantes, agentes reductores, amortiguadores, agentes edulcorantes, bases, adyuvantes de volatilización, potenciadores de la absorción, adsorbentes, sinergistas, agentes de curado, antioxidantes, agentes abrillantadores, perfumes, potenciadores de potencia, agentes de recubrimiento, soportes, agentes prolongadores, agentes humectantes, reguladores de humedad, cargas, antiespumantes, refrescantes, estimulantes de la alimentación, enlaces, potenciadores, agentes masticables, agentes antiestáticos, sabores, agentes colorantes, agentes de recubrimiento de azúcar, agentes tonificantes, suavizantes, emulsionantes, agentes de combustión, adhesivos, potenciadores de la adhesión, modificadores de la viscosidad, supresores de la inflamación, agentes exotérmicos, agentes espumantes, ajustadores de pH, protectores de la piel, agentes de flotación, dispersantes, propulsores, fragancias, agentes antioxidantes, desecantes, membranas de control de liberación, agentes antisépticos, secuestrantes, conservantes, agentes calmantes, atrayentes, agentes de disolución, adyuvantes de disolución, disolventes, revestimientos, agentes de desmoldeo, y fluidificantes; componentes aceptables como aditivos alimentarios, tales como edulcorantes, agentes colorantes, conservantes, espesantes, agentes gelificantes, adhesivos de almidón, antioxidantes, formadores de color, agentes blanqueadores, agentes antifúngicos, emulsionantes, agentes leudantes, agentes sazonadores, sabores agrios, sabores amargos, agentes de brillo, bases de goma, fortificantes nutricionales, y agentes para la producción; cualesquiera componentes tales como sabores. Asimismo se pueden añadir componentes que presentan efectos que promueven la secreción de saliva, tal como espilantol.

(A-I-4) Forma, método de preparación, función, uso, etc., del salivador

La forma del salivador no está limitada siempre que el salivador comprenda por lo menos la isoquercitrina modificada enzimáticamente sola, o la isoquercitrina modificada enzimáticamente y un polisacárido espesante. Por ejemplo, la forma del salivador puede ser un sólido (por ejemplo, comprimidos, agentes masticables, pastillas para chupar, píldoras, gránulos, polvos (medicamento en polvo), jarabes secos, películas, preparaciones en forma de barra, etc.), un semisólido (por ejemplo, geles, pastas, etc.), un líquido (por ejemplo, jarabes, bebidas saludables, líquidos, emulsiones, aceites, aerosoles, etc.), y similares.

El salivador en una forma sólida o semisólida no está particularmente limitado siempre que esté en una forma para una utilización en la boca (una forma para una utilización intraoral), o en una forma para una utilización mediante administración oral (una forma para administración oral). El salivador puede estar, por ejemplo, en forma de comprimido, agente masticable, pastilla, píldora, gránulo, polvo (medicamento en polvo), jarabe seco, película, preparación en forma de barra, gel, o pasta. Cuando se usa, el comprimido, píldora, gránulo, o polvo (medicamento en polvo), jarabe seco, etc., se puede añadir a agua o a una comida o bebida; y se puede disolver o dispersar y mezclar en ellos, y después se puede administrar (ingerir).

El salivador se puede preparar según la forma por métodos conocidos. Por ejemplo, el salivador en forma de un polvo (medicamento en polvo) o jarabe seco se puede preparar mezclando en polvo isoquercitrina modificada enzimáticamente sola, o isoquercitrina modificada enzimáticamente y un polisacárido espesante con un excipiente. Alternativamente, el salivador en forma de un polvo asimismo puede prepararse secando (por ejemplo, secando por pulverización, liofilizando, etc.) un líquido que contiene isoquercitrina modificada enzimáticamente sola, o isoquercitrina modificada enzimáticamente y un polisacárido espesante. El salivador en forma de gránulos se puede preparar granulando la mezcla de polvo. Alternativamente, el salivador en forma de gránulos asimismo se puede preparar rociando una disolución acuosa de isoquercitrina modificada enzimáticamente como una disolución aglutinante sobre un polisacárido espesante en polvo. El salivador en forma de comprimidos se puede preparar comprimiendo el salivador en polvo o granulado en comprimidos usando una máquina de formación de comprimidos. El salivador en forma de un líquido se puede preparar añadiendo isoquercitrina modificada enzimáticamente sola, o isoquercitrina modificada enzimáticamente y un polisacárido espesante a un disolvente (por ejemplo, etanol o agua, o una mezcla de los mismos, preferentemente agua, tal como agua purificada, agua de intercambio iónico, agua destilada, o disolución salina fisiológica); y preferentemente mezclando de forma adicional (por ejemplo, mezclando mediante agitación). El salivador en forma de un líquido se puede preparar como una emulsión o un aceite añadiendo además un tensioactivo y/o un dispersante y un disolvente liposoluble (por ejemplo, un disolvente oleoso (por ejemplo, un disolvente oleoso farmacéutico para disolver un medicamento liposoluble, aceite comestible, etc.), y preferentemente mezclando de forma adicional (por ejemplo, mezclando mediante agitación) o realizando un tratamiento de homogeneización usando un homogeneizador de alta presión, etc., en la etapa de preparación del salivador en forma de un líquido.

El salivador en gel se puede preparar añadiendo a un disolvente (etanol o agua, o una mezcla de los mismos, preferentemente agua, tal como agua purificada, agua de intercambio iónico, o agua destilada, o disolución salina fisiológica) isoquercitrina modificada enzimáticamente y un polisacárido espesante que contribuye a la gelificación, y calentando hasta que el polisacárido espesante se disuelva (disperse) homogéneamente (la temperatura de calentamiento depende del polisacárido a añadir, y puede ser, por ejemplo, 40 a 100°C), seguido de enfriamiento. En este caso, los ejemplos de polisacáridos que contribuyen a la gelificación incluyen goma xantana, goma de algarrobo, goma gellan altamente acilada, gelatina, agar, y carragenina. Alternativamente, después de que se añade isoquercitrina modificada enzimáticamente y un polisacárido espesante, que contribuye a la gelificación, a un disolvente (etanol o agua, o una mezcla de los mismos, preferentemente agua purificada, agua de intercambio iónico, agua destilada, o disolución salina fisiológica), y de que la mezcla resultante se mezcla y se disuelve (dispersa) (a cualquier temperatura apropiada), la disolución resultante se puede gelificar añadiendo una sal de metal comestible. En este caso, los ejemplos de polisacáridos espesantes que contribuyen a la gelificación incluyen goma gellan desacilada, pectina, alginatos, y carragenina. La sal de metal comestible no está particularmente limitada. Los ejemplos preferibles de sales de metales comestibles incluyen sales de sodio (por ejemplo, cloruro de sodio, citrato de sodio, etc.), sales de potasio (por ejemplo, cloruro de potasio, citrato de potasio, etc.), sales de calcio (por ejemplo, cloruro de calcio, citrato de calcio, etc.), sales de magnesio (por ejemplo, cloruro de magnesio, etc.), y similares. La sal de metal comestible, cuando se usa, se incorpora preferentemente a la composición para una utilización intraoral o ingesta oral de la presente invención en una proporción de 0.00001 a 15% en masa, y preferentemente 0.00002 a 10% en masa.

Cuando el salivador está en forma de un líquido, la viscosidad se puede ajustar a 6 mPas o más, preferentemente 6 a 600 mPas, usando un espesante, si es necesario.

La viscosidad en la presente memoria se refiere a la viscosidad determinada bajo las siguientes condiciones de medida usando un reómetro de fluidos (por ejemplo, ARES-LS1 producido por TA Instruments).

Condiciones de medida

Temperatura de medida: 20°C

Geometría: cono y placa con un diámetro de 50 mm y una holgura de 0.051 mm

Velocidad de cizallamiento: 100 s-1

La “viscosidad” en esta memoria descriptiva significa la viscosidad determinada bajo estas condiciones.

El espesante no está particularmente limitado. Los ejemplos incluyen polisacáridos espesantes como se describe anteriormente; monosacáridos tales como glucosa y fructosa; disacáridos tales como sacarosa, lactosa, y trehalosa; oligosacárido que consta de tres o más monosacáridos conectados entre sí; polisacáridos tales como almidón, inulina, y polidextrosa; jarabe de almidón; alcoholes de azúcar tales como sorbitol, manitol, maltitol, eritritol, lactitol, xilitol, y glicerol; y mezclas de sacáridos tales como melazas, miel, azúcar líquido de fructosaglucosa, jarabe de maltosa reducido, hidrolizado de almidón reducido, y jarabe de almidón (éstos pueden denominarse colectivamente “sacáridos”). Éstos se pueden utilizar solos o en una combinación de dos o más. Preferentemente, el espesante es un polisacárido espesante.

El salivador en forma de un líquido se puede proporcionar en forma de una disolución, pulverización, goteo, o eyección (incluyendo composiciones para una utilización intraoral, tales como colutorios, dentífricos líquidos, enjuagues bucales, y aerosoles orales; y composiciones para administración oral, tal como jarabes), o se puede formular en bebidas saludables. El salivador en diversas formas, como se ha descrito anteriormente, se puede utilizar en el estado contenido en diversos recipientes, tales como botellas, bombas, pulverizadores, tubos, botes, y tarros.

La preparación en forma de barra se puede aplicar directamente en el labio o en la boca, y particularmente en la superficie del diente y la encía. La forma de la preparación en forma de barra no está particularmente limitada siempre que esté en una forma sólida que pueda disolverse por la saliva después de la aplicación. La preparación puede adoptar una forma cilíndrica, de columna cuadrada, o similar, según el fin de uso. La preparación en forma de barra se aloja preferentemente en un recipiente de plástico de forma apropiada y fácil de transportar, de tal manera que la preparación se pueda expulsar. Cuando se usa, una cantidad apropiada de la preparación puede expulsarse del recipiente de alojamiento, y puede aplicarse en el labio o en la boca. Específicamente, la preparación puede adoptar la misma forma que los lápices labiales, cremas labiales, etc.

El pH del salivador no está limitado. En general, el pH está preferentemente en el intervalo de 3 a 9, más preferentemente 3.5 a 8, y aún más preferentemente 3.5 a 7.5. El salivador en forma sólida o semisólida normalmente se ajusta preferentemente de manera que el salivador en la boca después de la ingesta o administración tenga un pH en el intervalo de 3 a 9. El pH en la boca es preferentemente un pH en el intervalo de 3.5 a 8, y más preferentemente un pH en el intervalo de 3.5 a 7.5.

El salivador se prepara preferentemente de tal manera que la cantidad de isoquercitrina modificada enzimáticamente por toma sea de 0.1 a 250 mg, y más preferentemente de 0.4 a 100 mg. El salivador de la presente invención se puede utilizar en cualquier momento cuando la cantidad de saliva disminuya, o cuando se desee un aumento en la secreción de saliva (cuando o antes de que se seque la boca). En consecuencia, el número de administraciones diarias del salivador de la presente invención no está particularmente limitado. El salivador que contiene la cantidad anterior de isoquercitrina modificada enzimáticamente puede administrarse una o varias veces al día, de forma continua o intermitente.

El salivador presenta una función de promoción de la secreción de saliva o una función de aumento de la secreción de saliva; y puede usarse preferentemente para sujetos con secreción de saliva reducida, o sujetos que sienten una secreción de saliva reducida. Los ejemplos de sujetos con secreción de saliva reducida incluyen pacientes con hiposecreción de saliva o xerostomía; o personas sanas cuya boca está seca, por ejemplo al hacer ejercicio, bañarse, o despertarse.

(A-I-5) Alimentos y bebidas que contienen el salivador

Los alimentos y bebidas que presentan efectos promotores de la secreción de saliva se pueden producir incorporando el salivador en alimentos o bebidas. El momento de añadir el salivador a un alimento o bebida no está particularmente limitado. El salivador se puede añadir, por ejemplo, en una etapa de producir un alimento o bebida, o inmediatamente antes de comer el alimento o beber la bebida después de la producción. El alimento o bebida en el que se va a incorporar el salivador no está particularmente limitado. Los ejemplos incluyen bebidas tales como bebidas lácteas, bebidas con lactobacilos, yogures para beber, refrescos, bebidas casi acuosas, bebidas isotónicas, bebidas carbonatadas, bebidas de zumo de frutas, bebidas vegetales, bebidas de frutas y vegetales, bebidas alcohólicas, bebidas en polvo, bebidas concentradas para diluir con agua, bebidas de café, bebida shiruko (sopa dulce de judía azuki con trozos de pastel de arroz), bebidas de té negro, bebidas de té verde, bebidas de té de cebada, bebidas de té hoji (verde tostado), bebidas de té genmai (arroz integral), bebidas de té oolong, bebidas de té hatomugi (adlay), bebidas de té soba (trigo sarraceno), bebidas de té dattan soba (trigo sarraceno tartario), bebidas de té pu'er, y bebidas de batidos; budines tales como pudin de natillas, pudin de leche, pudin de chocolate, pudin de soufflé, y pudin que contiene zumo de frutas; postres tales como gelatina, caramelos de goma, crema bávara, mousse, yogur, y postres de varias capas; postres congelados tales como helado, leche helada, helado de lactosa, helado de leche, helado que contiene zumo de frutas, helado suave, paletas heladas, sorbetes, y dulces congelados; gomas (goma en barra y pastillas de goma recubiertas de azúcar), tales como chicle y chicle globero; chocolates tales como chocolate marmoleado y chocolates de cobertura similares, chocolate con fresas, chocolate con arándanos, chocolate con melón, y chocolates con sabores similares; ramune (caramelos en comprimidos); caramelos duros (incluyendo bombones, bolas de mantequilla, y canicas de caramelo), caramelos blandos (incluyendo caramelo, turrón, caramelo de goma, y nubes), pastillas, caramelos masticables, y caramelos similares; dulces horneados tales como galletas duras, galletas, macarrones, karinto (pastel de masa frita), okaki (galleta hecha de arroz glutinoso), y senbei (galleta hecha de arroz normal) (los artículos anteriores son dulces); sopas tales como la sopa de miso, sumashi jiru (sopa clara), sopa de consomé, sopa de potaje, y sopa de verduras; encurtidos tales como asazuke (vegetales ligeramente encurtidos), encurtidos con salsa de soja, encurtidos con sal, y encurtidos con miso; salsas tales como aderezos de vinagreta, aderezos sin aceite, ketchup, salsa espesa, y salsas; mermeladas tales como mermelada de fresa, mermelada de arándanos, mermelada, mermelada de manzana, mermelada de albaricoque, y conservas; salsas para postres tales como salsa de frutas, jarabe, y jarabe de arce; vinos de frutas tales como vino tinto; frutas procesadas tales como cerezas, albaricoques, manzanas, fresas, y melocotones confitados; carnes procesadas tales como jamón, embutido, y cerdo asado; productos marinos triturados tales como jamón de carne de pescado, embutido de carne de pescado, carne de pescado triturada, pasta de pescado hervida, chikuwa (pasteles de pescado tubulares), hanpen (un pastel de pescado machacado), satsumaage (pasteles de pescado frito), datemaki (tortilla enrollada de pasta de pescado mixta), y tocino de ballena; productos agrícolas procesados tales como konjac, judía azuki, cuajada de soja (tofu), y soja fermentada; productos de grasa láctea tales como mantequilla, margarina, queso, y crema batida; pastas tales como udon (fideos hechos de trigo sarraceno), hiyamugi (fideos de trigo fríos), somen (fideos finos de trigo), soba (fideos hechos de trigo sarraceno), fideos soba chinos, espaguetis, macarrones, fideos de arroz, harusame (fideos finos hechos con almidón de judía), y wonton; productos horneados tales como panes, bollos dulces, panes de guarnición, panecillos, panes franceses, bagels, y cruasán; alimentos que contienen harina tales como takoyaki (empanadillas a la plancha con trocitos de pulpo), okonomiyaki (tortitas especiadas a la plancha con gran variedad de ingredientes), crep, shaomai (una bola de masa de carne al vapor), jiaozi (una bola de masa al estilo chino con carne de cerdo picada y relleno de verduras), rollitos de primavera, wonton, y pizza; pasteles tales como panqueques grandes, panqueques, pasteles de queso, chifón, pasteles de soufflé, pasteles de chocolate, pasteles de frutas, pastel, tartas, pasteles de crema, y canutillos; dulces japoneses tales como ohagui (pastel de arroz japonés envuelto con una pasta de judía dulce), bola de masa hervida, pastel de arroz con helechos, kusamochi (una bola de masa hervida de harina de arroz mezclada con artemisa), pastel de almidón de kudzu, manju (un bollo de levadura al vapor con relleno), yokan (gelatina de judías azuki), mizuyokan (pasta de judía en gelatina suave y dulce), anmitsu (mitsumame cubierto con mermelada de judía roja), y bolas de masa hervida de harina de arroz glutinosas; alimentos básicos de cereales tales como arroz blanco cocido, arroz integral cocido, mugimeshi (arroz cocido con cebada), arroz rojo festivo, bola de masa de arroz en hojas de bambú, y tortas de arroz; otros diversos tipos de guarniciones y alimentos procesados como el fu (trozos de gluten de trigo secos similares al pan) y denbu (puré de pescado sazonado). Los alimentos y bebidas en los que se va a incorporar el salivador incluyen alimentos líquidos concentrados, nutrientes enterales, bebidas espesadas, alimentos líquidos espesados, gelatina de suplemento nutricional, gelatina de suplemento de agua, alimento líquido semisólido, espesantes líquidos, y similares. El “espesante líquido” se refiere a una preparación líquida que se utiliza al añadirse a un alimento o bebida antes de comer o beber para espesar el alimento o la bebida.

Al promover la secreción de saliva y aumentar la cantidad de saliva segregada, el salivador permite que los sujetos con salivación reducida traguen y mastiquen fácilmente. En este sentido, el salivador asimismo es útil como agente de ayuda a la deglución (un mejorador de la deglución) o como agente de ayuda a la masticación (o un mejorador de la masticación). En esta invención, “tragar” o “deglutir” se refiere a tragar un objeto en la boca; y “masticar” o “masticación” se refiere a fragmentar una composición oral en pequeños pedazos en la boca, o mezclar completamente una composición oral con saliva en la boca mientras se fragmenta la composición en pequeños pedazos. El corte fino como se utiliza en la presente memoria incluye no solo triturar una composición oral usando la mandíbula inferior y los dientes, sino asimismo aplastar una composición oral usando las encías o la lengua.

(A-II) Método para promover la secreción de saliva en sujetos

Como se describió anteriormente, el salivador puede promover la secreción de saliva no solo en sujetos sanos sino asimismo en sujetos con salivación reducida, o sujetos que sienten una secreción de saliva reducida. Según la presente invención, la isoquercitrina modificada enzimáticamente es por lo tanto útil en un método para producir la secreción de saliva en estos sujetos.

Este método se puede realizar aplicando el salivador en la boca del sujeto, o mediante la administración oral del mismo. La aplicación a la boca se puede seleccionar adecuadamente según la forma del salivador. Por ejemplo, cuando el salivador está en forma líquida tal como una disolución, pulverización, goteo, o eyección, la aplicación en la boca puede ser, por ejemplo, enjuague bucal, cepillado de dientes, y gárgaras; o pulverización en la boca. Cuando el salivador está en forma de un agente masticable sólido (incluyendo una goma), la aplicación puede ser, por ejemplo, la masticación (masticación). Cuando el salivador está en forma de barra, gel, o pasta (crema, ungüento), por ejemplo, se puede utilizar la aplicación en la boca. La administración oral se puede realizar mediante la ingesta oral (administración) del salivador en forma líquida, semisólida, o sólida (por ejemplo, un jarabe, bebida saludable, líquido, emulsión, aceite, aerosol, gel, pasta, comprimido, agente masticable), pastilla, píldora, gránulo, polvo (medicamento en polvo), jarabe seco, película, o preparación en forma de barra; o en forma de jarabe, bebida, caramelo, jalea, caramelo de goma, película comestible, o similares) según la forma de dosificación.

El momento de la ingesta (administración) no está particularmente limitado. El salivador se puede administrar en cualquier momento cuando o antes de que la boca esté seca. La cantidad de salivador a utilizar tampoco está particularmente limitada. El salivador se administra (ingiere) preferentemente en una cantidad tal que la isoquercitrina modificada enzimáticamente contenida en el salivador se administra (ingiere) en una cantidad de 0.1 a 250 mg, más preferentemente 0.4 a 100 mg. El número de veces de administración del salivador (número de veces de ingesta) por día no está particularmente limitado. El salivador que contiene la isoquercitrina modificada enzimáticamente puede administrarse (ingerirse) en la cantidad anterior una vez al día o varias veces, de forma continua o intermitente, como se ha descrito anteriormente.

Los sujetos con salivación reducida, para los que se utiliza preferentemente el método, incluyen, por ejemplo, personas con hiposalivación o xerostomía; o personas sanas cuya boca está seca al hacer ejercicio, bañarse, despertarse, etc. Los ejemplos del método para diagnosticar la reducción en la secreción de saliva incluyen (1) métodos para medir la cantidad de saliva producida en reposo (el método de escupir, el método de rollo de algodón), (2) un método para medir la cantidad de saliva segregada por estimulación (el método Saxon), (3) métodos para medir el grado de humedad de la mucosa oral (el método Periotron, el método del papel de filtro, un higrómetro intraoral), (4) métodos para medir las propiedades físicas de la saliva (ensayo de viscosidad, ensayo de centrifugabilidad), y (5) métodos de cuestionario. Puede evaluarse si la secreción de saliva en un sujeto se reduce o no usando cualquiera de estos métodos, o una combinación de dos o más de estos métodos.

(B-I) Aditivo para composición para una utilización intraoral o ingesta oral

La isoquercitrina modificada enzimáticamente para una utilización según la presente invención es útil como aditivo para composiciones para una utilización intraoral o ingesta oral, en las que el aditivo se caracteriza por contener isoquercitrina enzimáticamente modificada y un polisacárido espesante.

(B-I-1) Isoquercitrina modificada enzimáticamente

La isoquercitrina modificada enzimáticamente usada en la presente invención es como se explica anteriormente en (A-I-1),

(B-I-2) Polisacárido espesante

El polisacárido espesante usado en la presente invención es un polisacárido espesante comestible aprobado para una utilización en alimentos y bebidas o productos farmacéuticos para administración oral. El polisacárido espesante es como se explicó anteriormente en (A-I-2),

La proporción del polisacárido espesante contenido en el aditivo puede variar según la forma del aditivo. Por ejemplo, cuando el aditivo está en forma de polvo, gránulos, o comprimidos, la proporción del polisacárido espesante puede seleccionarse normalmente de manera adecuada del intervalo de 1% en masa o más y menos de 100% en masa, preferentemente en el intervalo de 3 a 90% en masa, y más preferentemente 5 a 80% en masa. Cuando el aditivo está en forma de pasta o líquido, la proporción del polisacárido espesante normalmente se puede seleccionar adecuadamente del intervalo de 0.1 a 10% en masa, preferentemente 0.2 a 8% en masa, y más preferentemente 0.3 a 6% en masa.

La proporción del polisacárido espesante a la isoquercitrina modificada enzimáticamente en el aditivo se puede seleccionar normalmente del intervalo de 0.2 a 500 partes en masa, por parte en masa de la isoquercitrina modificada enzimáticamente (en términos de rutina; lo mismo se aplica en la presente memoria en adelante). La proporción del polisacárido espesante a la isoquercitrina modificada enzimáticamente en el aditivo puede seleccionarse y ajustarse según la forma de la composición oral preparada por adición. Por ejemplo, cuando el aditivo es un aditivo para preparar una composición de sol para ingesta oral, la proporción del polisacárido espesante puede estar en el intervalo de 0.2 a 400 partes en masa, preferentemente 0.3 a 350 partes en masa, y más preferentemente 0.4 a 300 partes en masa, por parte en masa de la isoquercitrina modificada enzimáticamente. Cuando el aditivo es un aditivo para preparar una composición de gel para administración oral, la proporción del polisacárido espesante está en el intervalo de 1 a 500 partes en masa, preferentemente 2 a 450 partes en masa, y más preferentemente 2.5 a 350 partes en masa, por parte en masa de la isoquercitrina modificada enzimáticamente. Cuando el aditivo es un aditivo para preparar un alimento o una bebida preparada mediante el procesamiento de granos de cereales (un alimento o una bebida de granos procesados), la proporción del polisacárido espesante puede ser, por ejemplo, 0.01 a 3000 partes en masa, preferentemente 0.05 a 2000 partes en masa, y más preferentemente 0.1 a 1200 partes en masa, por parte en masa de la isoquercitrina modificada enzimáticamente.

(B-I-3) Otros componentes

Siempre que no se perjudique el efecto de la presente invención, el aditivo puede contener cualesquiera componentes comestibles, además de los componentes anteriores.

Los ejemplos de componentes comestibles incluyen, pero no se limitan a, los mencionados anteriormente en (A-I-3),

(B-I-4) Forma, método de preparación, efecto, uso, etc., del aditivo

La forma del aditivo no está limitada, siempre que el aditivo comprenda por lo menos la isoquercitrina modificada enzimáticamente y el polisacárido espesante. Por ejemplo, se puede utilizar una forma sólida, una forma de pasta, y una forma líquida. Preferentemente, la forma del aditivo es una forma sólida, tal como un polvo, gránulos, o comprimidos; o una forma líquida. El aditivo está más preferentemente en forma de gránulos debido a su excelente solubilidad en agua.

El aditivo se puede preparar según la forma de la manera habitual. Por ejemplo, el aditivo en forma de polvo se puede preparar mezclando en polvo isoquercitrina modificada enzimáticamente y un polisacárido espesante con un excipiente. Alternativamente, el aditivo en forma de polvo asimismo puede prepararse secando (por ejemplo, secando por pulverización, liofilizando) un líquido que contiene isoquercitrina modificada enzimáticamente y un polisacárido espesante. El aditivo en forma de gránulos se puede preparar granulando la mezcla en polvo. Alternativamente, el aditivo en forma de gránulos asimismo se puede preparar rociando isoquercitrina modificada enzimáticamente como una disolución aglutinante sobre un polisacárido que espesa el polvo. El aditivo en forma de comprimidos se puede preparar transformando el aditivo en pulverulento o granular en comprimidos usando una máquina de formación de comprimidos. El aditivo líquido se puede preparar añadiendo isoquercitrina modificada enzimáticamente y un polisacárido espesante a un disolvente (preferentemente agua).

Cuando se ingiere o administra agua o la composición para una utilización intraoral o ingesta oral que contiene agua (por ejemplo, una composición líquida para una utilización intraoral o ingesta oral), el aditivo normalmente se utiliza añadiéndolo a la composición diana para una utilización intraoral o ingesta oral. La composición diana para una utilización intraoral o ingesta oral es el agua misma, o formulada de tal manera que la composición contenga por lo menos una cantidad predeterminada de agua. Por tanto, cuando se añade el aditivo y se mezcla mediante agitación, la viscosidad aumenta de forma que la composición se convierte en un sol o gel.

La temperatura de la composición diana para una utilización intraoral o ingesta oral cuando se añade y mezcla el aditivo puede ser, por ejemplo, una temperatura a la que el aditivo se disuelve o dispersa, y un polisacárido espesante contenido en el aditivo se hidrata y se hincha. Esta temperatura puede variar dependiendo del tipo de polisacárido espesante, y puede ajustarse adecuadamente en el intervalo de 1 a 100°C.

La cantidad del aditivo añadido a la composición diana para una utilización intraoral o ingesta oral se puede ajustar adecuadamente según el tipo, el contenido de agua, el fin, y la utilización de la composición diana para una utilización intraoral o ingesta oral. Por ejemplo, el aditivo se añade preferentemente en una proporción tal que el contenido de isoquercitrina modificada enzimáticamente de la composición para una utilización intraoral o ingesta oral después de incorporar el aditivo en la misma es 0.0005 a 1% en masa. El contenido de isoquercitrina modificada enzimáticamente de la composición para una utilización intraoral o ingesta oral es preferentemente 0.001 a 0.7% en masa, y más preferentemente 0.0015 a 0.5% en masa.

Cuando la composición diana para una utilización intraoral o ingesta oral es un alimento o una bebida preparada mediante el procesamiento de granos de cereales (un alimento o una bebida de granos procesados), el aditivo se añade de manera particularmente preferible en una proporción tal que el contenido de isoquercitrina modificada enzimáticamente de la composición para ingesta oral después de incorporar el aditivo en ella es 0.003 a 0.5% en masa. El contenido de isoquercitrina modificada enzimáticamente del alimento o bebida de cereales procesados es preferentemente 0.005 a 0.45% en masa, y más preferentemente 0.0065 a 0.4% en masa.

El aditivo se puede utilizar para impartir un efecto promotor de la secreción de saliva a la composición diana para una utilización intraoral o ingesta oral. En otras palabras, el aditivo se utiliza para preparar una composición para una utilización intraoral o ingesta oral que presenta un efecto promotor de la salivación. En este sentido, el aditivo puede denominarse salivador. El “salivador” presenta la acción de aumentar la cantidad de secreción de saliva. En la presente invención, como se indicó anteriormente, el “salivador” imparte el efecto de aumentar la cantidad de secreción de saliva (acción promotora de la salivación) a la composición para una utilización intraoral o ingesta oral.

El aditivo se puede utilizar para impartir una propiedad de facilidad de deglución a la composición diana para una utilización intraoral o ingesta oral. Es decir, el aditivo se utiliza para preparar una composición para una utilización intraoral o ingesta oral que se puede tragar fácilmente. En este sentido, el aditivo puede denominarse agente de ayuda a la deglución (o agente de mejora de la deglución). Además, el aditivo se puede utilizar para impartir una propiedad de facilidad de masticación a la composición para una utilización intraoral o ingesta oral. Es decir, el aditivo se utiliza para preparar una composición para una utilización intraoral o ingesta oral que se puede masticar fácilmente. En este sentido, el aditivo puede denominarse agente de ayuda a la masticación (o agente de mejora de la masticación).

Los conceptos o definiciones de “tragar” y “masticar” son los explicados anteriormente en (A-I-5),

(B-I-5) Composición para una utilización intraoral o ingestión oral a la que se le añade el aditivo

La composición para una utilización intraoral a la que se añade el aditivo son alimentos o bebidas, o productos farmacéuticos para una utilización intraoral, que se ingieren o toman (administran) por la boca o permanecen en la boca. Los ejemplos incluyen alimentos y bebidas, tales como gomas, caramelos de goma, películas, y comprimidos (por ejemplo, pastillas); y productos farmacéuticos para una utilización intraoral, tales como colutorios, pastas dentales, películas, comprimidos (por ejemplo, pastillas). La composición diana para ingesta oral a la que se añade el aditivo son alimentos o bebidas, o productos farmacéuticos para administración oral, que se ingieren o toman (administran) por la boca. La composición para una utilización intraoral y la composición para ingesta oral son diferentes por cuanto la composición para una utilización intraoral se refiere a las composiciones usadas en el estado de residir en la boca durante un cierto período de tiempo (incluyendo las composiciones que se tragan y las composiciones que no se tragan), mientras que la composición para ingesta oral se suele tragar sin permanecer en la boca salvo el tiempo necesario para la masticación. Sin embargo, la composición para una utilización intraoral y la composición para ingesta oral no necesariamente se distinguen estrictamente entre sí, y pueden superponerse parcialmente. Para hacer una distinción de la composición para ingesta oral según la presente invención descrita a continuación, las composiciones para una utilización intraoral o ingesta oral a las que se va a añadir el aditivo asimismo pueden denominarse “composiciones diana para una utilización intraoral o ingesta oral”, y los alimentos o bebidas o productos farmacéuticos para una utilización intraoral o ingesta oral a los que se añadirá el aditivo asimismo pueden denominarse “alimentos o bebidas diana” y “productos farmacéuticos diana para una utilización intraoral o ingesta oral”.

Los ejemplos específicos de alimentos o bebidas diana incluyen bebidas tales como agua (incluyendo agua mineral), refrescos (por ejemplo, bebidas a base de té, bebidas de frutas, bebidas vegetales, bebidas de café, bebidas de cacao, bebidas de suplementos deportivos, bebidas carbonatadas, bebidas lácticas, leches de soja, bebidas de leche de soja, bebidas isotónicas, etc.), productos lácteos (por ejemplo, leche de vaca, bebidas de bacterias del ácido láctico, etc.); productos de sopa tales como sopa, sopa de miso, shiruko (sopa dulce de judías rojas con pastel de arroz), y amazake (bebida dulce a base de arroz fermentado); productos de confitería (incluyendo los productos de confitería en pasta o gel, productos de confitería licuados (por ejemplo, alimentos desmenuzados, alimentos en pasta, y alimentos para el destete)); bebidas y alimentos con suplementos nutricionales (incluyendo bebidas o alimentos con suplementos nutricionales en forma de pasta o gel, bebidas y alimentos con suplementos nutricionales líquidos (por ejemplo, alimentos desmenuzados, alimentos en pasta, y alimentos para el destete)); alimentos básicos (incluyendo, por ejemplo, alimentos de arroz cocido, fideos, productos horneados, etc., alimentos básicos líquidos (por ejemplo, alimentos desmenuzados, alimentos en pasta, y alimentos para el destete)); guarniciones (incluyendo guarniciones licuadas (por ejemplo, alimentos desmenuzados, alimentos en pasta, y alimentos para el destete)); alimentos líquidos concentrados; nutrientes enterales (administrados por vía oral o ingeridos por vía oral); y similares. Los productos de confitería, alimentos y bebidas de suplementos nutricionales, alimentos básicos, guarniciones, etc., anteriores incluyen alimentos y bebidas de granos procesados obtenidos mediante el procesamiento de granos de cereales. Los alimentos desmenuzados en la presente memoria se refieren a alimentos obtenidos fragmentando los materiales alimentarios mediante una cortadora, una mezcladora, o similar. Los alimentos en pasta se refieren a alimentos obtenidos conformando los materiales alimentarios en una pasta. No existe una distinción estricta entre los alimentos desmenuzados y los alimentos en pasta. Ambos están ajustados para tener una alta fluidez para permitir que las personas con dificultad para tragar o masticar, etc., disfruten comiendo fácilmente. La fluidez de los alimentos desmenuzados y los alimentos en pasta se puede ajustar añadiendo agua, si es necesario.

Los ejemplos de los alimentos de granos procesados incluyen alimentos y bebidas obtenidos mediante el procesamiento de granos de cereales, tales como granos (cebada, trigo), mijo de corral japonés, mijo cola de zorra, arroz, trigo sarraceno, judías (por ejemplo, soja), y maíces. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, productos de confitería (por ejemplo, productos de confitería horneados tales como galletas, bizcochos, galletas saladas, rosquillas, bizcochos, pasteles (incluyendo los panqueques), magdalenas, macarrones, tartas, y bollos de crema), productos de confitería fritos, y productos de confitería al vapor); productos de arroz cocido; fideos (por ejemplo, udon (fideos elaborados con harina de trigo), fideos de trigo sarraceno, fideos ramen, harusame (fideos de almidón), macarrones, y wonton); productos horneados (incluyendo bollos chinos al vapor y pizzas); alimentos envueltos (por ejemplo, jiaozi (una bola de masa al estilo chino con carne picada de cerdo y relleno de verduras), shaomai (una bola de masa hervida de carne al vapor), wonton, y rollitos de primavera), y envoltorios de los mismos; polvos de premezcla para producir alimentos que contienen harina, tales como mezcla para panqueques, mezcla para takoyaki (empanadillas a la plancha con trocitos de pulpo), mezcla para okonomiyaki (panqueques picantes a la parrilla con una amplia variedad de ingredientes), mezcla para creps, mezcla para rebozar (por ejemplo, mezcla para panqueques, mezcla para takoyaki, mezcla para okonomiyaki, mezcla para creps, y mezcla para rebozar), copos de maíz, y similares. Muchos de estos alimentos o bebidas de granos procesados presentan un bajo contenido de agua, tienden a estar secos, y presentan dificultad para formar un bolo alimentario; y se vuelven pegajosos cuando se les añade agua, por lo que se derriten mal en la boca o se vuelven difíciles de tragar. En particular, muchos alimentos de arroz cocido y productos de confitería, fideos y productos horneados que contienen principalmente harina presentan propiedades físicas que los hacen difíciles de tragar para las personas con función de masticación reducida o función de deglución reducida. Cuando el aditivo se aplica para obtener alimentos y bebidas procesados que presentan tales propiedades físicas, se pueden mejorar las propiedades de fusión en la boca de los productos de granos procesados. Además, cuando se ingieren dichos alimentos, se puede obtener una sensación de cohesión en la boca y/o se puede reducir la sensación de adherencia a la faringe. Por lo tanto, se pueden preparar alimentos y bebidas de granos procesados que son fáciles de tragar.

Los productos farmacéuticos diana para una utilización intraoral o ingesta oral no están particularmente limitados, siempre que se usen en la boca o se administren por vía oral. Los ejemplos incluyen polvos (medicamentos en polvo), gránulos, comprimidos (incluyendo pastillas y agentes masticables), píldoras, cápsulas, películas, y líquidos (bebidas saludables).

Cuando el aditivo se incorpora a la composición diana para una utilización intraoral o ingesta oral, la composición para una utilización intraoral o ingesta oral contiene preferentemente por lo menos una cantidad predeterminada de agua. El contenido de agua de la composición diana para una utilización intraoral o ingesta oral es preferentemente 60% en masa o más, preferentemente 70% en masa o más, y más preferentemente 80% en masa o más. En consecuencia, cuando el contenido de agua de la composición diana para una utilización intraoral o ingesta oral (alimentos y bebidas, productos farmacéuticos para una utilización intraoral o administración oral) es menor que 60% en masa, el contenido de agua de la composición para una utilización intraoral o ingesta oral se ajusta preferentemente al intervalo descrito anteriormente antes de añadir el aditivo. Por ejemplo, cuando la composición diana para una utilización intraoral o ingesta oral es una preparación farmacéutica en forma de polvo o gránulos, se puede utilizar un método que comprende añadir agua para lograr un contenido de agua de 60% en masa o más y dispersar tal preparación en agua.

(B-II) Composición para una utilización intraoral o ingestión oral y método de producción de la misma

La presente invención proporciona una composición para una utilización intraoral o ingesta oral que comprende isoquercitrina modificada enzimáticamente y un polisacárido espesante. La composición para una utilización intraoral o ingesta oral incluye una composición para una utilización intraoral o ingesta oral que comprende el aditivo descrito anteriormente. La composición para una utilización intraoral de la presente invención es un alimento o bebida o un producto farmacéutico para una utilización intraoral que se ingiere o toma (administra) por la boca y se retiene en la boca. Los ejemplos incluyen alimentos y bebidas, tales como gomas, películas, y comprimidos; y productos farmacéuticos para una utilización intraoral, tales como colutorios, pastas dentales, películas, y comprimidos. La composición para administración oral de la presente invención no está limitada siempre que pueda ingerirse o administrarse por vía oral. Los ejemplos de la composición incluyen alimentos y bebidas y productos farmacéuticos para administración oral.

La composición para una utilización intraoral o ingesta oral de la presente invención se puede preparar usando isoquercitrina modificada enzimáticamente y un polisacárido espesante, preferentemente usando el aditivo descrito anteriormente.

La proporción de isoquercitrina modificada enzimáticamente en la composición para una utilización intraoral o ingesta oral de la presente invención no está particularmente limitada siempre que se proporcione el efecto de la presente invención. La proporción puede estar normalmente, por ejemplo, en el intervalo de 0.0005 a 1% en masa, preferentemente 0.001 a 0.7% en masa, más preferentemente 0.0015 a 0.5% en masa. Cuando la composición diana para una utilización intraoral o ingesta oral es un alimento o bebida preparada mediante el procesamiento de granos de cereales (un alimento o bebida de granos procesados), la proporción de la isoquercitrina modificada enzimáticamente en la composición oral de la presente invención es de modo particularmente preferible 0.003 a 0.5% en masa, más preferentemente 0.005 a 0.45% en masa, e incluso más preferentemente 0.0065 a 0.4% en masa.

La proporción del polisacárido espesante en la composición para una utilización intraoral o ingesta oral de la presente invención puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0.2 a 500 partes en masa por parte en masa de la isoquercitrina modificada enzimáticamente contenida en la composición para una utilización intraoral o ingesta oral de la presente invención. La proporción del polisacárido espesante a la isoquercitrina modificada enzimáticamente contenida en la composición para una utilización intraoral o ingesta oral de la presente invención se puede seleccionar y ajustar según el tipo de composición para una utilización intraoral o ingesta oral a la que se añade el polisacárido espesante. Por ejemplo, cuando la composición para una utilización intraoral o ingesta oral de la presente invención es una composición de sol para una utilización intraoral o ingesta oral, la proporción del polisacárido espesante puede ser, por ejemplo, 0.2 a 400 partes en masa, preferentemente 0.3 a 350 partes en masa, y más preferentemente 0.4 a 300 partes en masa, por parte en masa de la isoquercitrina modificada enzimáticamente contenida en la composición para una utilización intraoral o ingesta oral. Cuando la composición para una utilización intraoral o ingesta oral de la presente invención es una composición en gel para una utilización intraoral o ingesta oral, la proporción del polisacárido espesante puede ser, por ejemplo, 1 a 500 partes en masa, preferentemente 2 a 450 partes en masa, y más preferentemente 2.5 a 350 partes en masa, por parte en masa de la isoquercitrina modificada enzimáticamente contenida en la composición para una utilización intraoral o ingesta oral. Cuando la composición para una utilización intraoral o ingesta oral de la presente invención es un alimento o bebida de granos procesados, la proporción del polisacárido espesante puede ser, por ejemplo, 0.01 a 3000 partes en masa, preferentemente 0.05 a 2000 partes en masa, y más preferentemente 0.1 a 12000 partes en masa, por parte en masa de la isoquercitrina modificada enzimáticamente.

Siempre que se cumplan las condiciones anteriores, no existe ninguna limitación particular. La proporción del polisacárido espesante puede estar normalmente, por ejemplo, en el intervalo de 0.01 a 10% en masa, preferentemente 0.02 a 8% en masa, y más preferentemente 0.03 a 6% en masa, por 100% en masa de la composición para una utilización intraoral o ingesta oral de la presente invención.

La composición para una utilización intraoral o ingesta oral de la presente invención se puede preparar añadiendo isoquercitrina modificada enzimáticamente y un polisacárido espesante a la composición diana para una utilización intraoral o ingesta oral de la presente invención antes, de manera preferida inmediatamente antes, de ingerir o tomar (administrar) la composición. La composición para una utilización intraoral o ingesta oral de la presente invención se puede preparar añadiendo isoquercitrina modificada enzimáticamente y un polisacárido espesante a una composición diana para una utilización intraoral o ingesta oral, y mezclando mediante agitación. Después de mezclar mediante agitación, si es necesario, el producto resultante se deja reposar o se enfría para solidificar el producto en un gel, preparando así la composición para una utilización intraoral o ingesta oral de la presente invención. Como isoquercitrina modificada enzimáticamente y polisacárido espesante, se puede utilizar convenientemente el aditivo de la presente invención descrito anteriormente.

La composición diana para una utilización intraoral o ingesta oral incluye, por ejemplo, las descritas anteriormente en (B-I-5). Cuando el contenido de agua de la composición diana para una utilización intraoral o ingesta oral es menor que 60% en masa, el contenido de agua de la composición diana para una utilización intraoral o ingesta oral se ajusta preferentemente a 60% en masa o más, por ejemplo añadiendo agua.

Las condiciones de temperatura para añadir isoquercitrina modificada enzimáticamente y un polisacárido espesante (o el aditivo de la presente invención) a la composición para una utilización intraoral o ingesta oral, o las condiciones de temperatura para mezclar mediante agitación pueden ser cualquier temperatura a la que la isoquercitrina modificada enzimáticamente y el polisacárido espesante se pueden disolver o dispersar en la composición diana para una utilización intraoral o ingesta oral.

Entre los polisacáridos espesantes, la goma gellan desacilada, la carragenina, la pectina, los alginatos, etc., presentan la propiedad de aumentar la viscosidad o gelificarse en presencia de una sal metálica soluble. Por lo tanto, cuando se utiliza tal polisacárido espesante, se utiliza preferentemente junto con una sal de metal soluble. La sal de metal soluble a utilizar no está limitada, y los ejemplos preferibles incluyen sales de sodio (por ejemplo, cloruro de sodio, citrato de sodio, etc.), sales de potasio (por ejemplo, cloruro de potasio, citrato de potasio, etc.), sales de calcio (por ejemplo, cloruro de calcio, citrato de calcio, etc.), sales de magnesio (por ejemplo, cloruro de magnesio, etc.), y similares. Cuando se utiliza una sal de metal comestible, una proporción preferida de la sal de metal comestible en la composición para una utilización intraoral o ingesta oral de la presente invención es normalmente 0.00001 a 15% en masa, y preferentemente 0.00002 a 10% en masa.

La manera de mezclar mediante agitación no está particularmente limitada. Por ejemplo, el mezclamiento se puede realizar agitando con un palillo, una cuchara, o un tenedor; o agitando usando una herramienta de agitación, tal como una batidora doméstica, un procesador de alimentos, una batidora, una licuadora, un cortador de cocina, o un agitador de hélice.

La composición para una utilización intraoral o ingesta oral de la presente invención así obtenida se puede preparar en forma de gel o sol que presenta las propiedades físicas predeterminadas.

El “gel” al que se hace referencia en la presente memoria significa específicamente que cuando el producto se deja reposar a una temperatura del producto de 20°C durante 1 a 2 minutos, se conserva su forma, y el producto no fluye por su propio peso; es decir, su forma no cambia entre el estado 1 minuto después de haberlo dejado reposar a una temperatura del producto de 20°C y el estado 2 minutos después de haberlo dejado reposar a 20°C. El “sol” significa que cuando se deja reposar a una temperatura del producto de 20°C, el producto fluye por su propio peso, y no conserva su forma; o su forma cambia entre el estado 1 minuto después de dejarlo reposar a una temperatura del producto de 20°C y el estado 2 minutos después de dejarlo reposar a 20°C. Todos estos se refieren al estado bajo condiciones de presión atmosférica estándar (1 atm).

Cuando la composición para una utilización intraoral o ingesta oral de la presente invención está en forma de gel, la composición para una utilización intraoral o ingesta oral presenta preferentemente una tensión de fractura de 0.3 a 0.8, más preferentemente 0.4 a 0.8, y aún más preferentemente 0.45 a 0.75, según se determina a una temperatura del producto de 20°C en condiciones estándar de presión atmosférica.

La “tensión de fractura” citada en la presente memoria se puede determinar mediante el siguiente método de medida.

Método para determinar la tensión de fractura

(a) Como muestra de ensayo, se prepara una composición para una utilización intraoral o ingesta oral (una muestra de ensayo) (temperatura del producto: 20°C) que presenta una forma cilindrica con un diámetro de 20 mm y una altura de 10 mm.

(b) Usando un texturómetro (texturómetro TA-XT-2i (producido por Stable Micro Systems)), la muestra de ensayo se comprime. La compresión se realiza a una velocidad de 10 mm/s usando una plantilla que presenta un diámetro de 100 mm.

(c) El punto de fractura se determina a partir de una “curva de esfuerzo-deformación” obtenida por la compresión, y la tensión de fractura se calcula mediante la siguiente fórmula.

[Ec. 2]

Tensión de fractura = A/B

A: Distancia (mm) desde la posición en la que la plantilla entra en contacto por primera vez con la muestra de ensayo (la superficie superior de la muestra de ensayo) hasta el punto en el que la muestra se rompe al entrar en contacto y comprimirse con la plantilla (punto de fractura).

B: Altura de la muestra de ensayo (= 10 mm)

Cuando la tensión de fractura de la composición de gel para una utilización intraoral o ingesta oral presenta una tensión de fractura de 0.3 a 0.8, preferentemente 0.4 a 0.8, y más preferentemente 0.45 a 0.75, la composición oral fragmentada al masticar en la boca se reúne apropiadamente en una masa (proporciona una sensación de cohesión), formando así un bolo alimenticio que puede ser fácilmente masticado y deglutido incluso por personas con función masticatoria reducida o función deglutoria reducida. Si la tensión de fractura excede 0.8, se requiere tiempo para fragmentar la composición oral en la boca, y puede ocurrir dificultad para tragar.

La composición de gel para una utilización intraoral o ingesta oral que comprende tanto isoquercitrina modificada enzimáticamente como un polisacárido espesante tiende a tener un mayor efecto promotor de la secreción de saliva ya que la composición de gel para una utilización intraoral o ingesta oral presenta una tensión de fractura menor. Específicamente, cuando el alimento o bebida en gel (20°C) presenta una tensión de fractura de 0.3 a 0.8, preferentemente 0.4 a 0.8, y más preferentemente 0.45 a 0.75, se proporciona un efecto promotor de la salivación particularmente notable.

Cuando la composición para una utilización intraoral o ingesta oral de la presente invención está en forma de un gel, la composición para una utilización intraoral o ingesta oral presenta preferentemente una “dureza” de 500,000 N/m2 o menos, preferentemente 500 a 400,000 N/m2, y más preferentemente 500 a 250,000 N/m2, medido a una temperatura del producto de 20°C en condiciones de presión atmosférica estándar. La “dureza” se puede determinar según el Universal Design Food Voluntary Standard, segunda edición (la Japan Care Food Conference). Más específicamente, la dureza se puede determinar mediante el siguiente método de medida.

Método para medir la dureza

Se coloca una muestra de ensayo en un recipiente que presenta un diámetro de 40 mm y una altura de 20 mm. Usando un texturómetro (texturómetro TA-XT-2i (producido por Stable Micro Systems)) y un émbolo de resina que presenta un diámetro de 20 mm y una altura de 8 mm, la medida de la compresión se realiza dos veces a una velocidad de compresión de 10 mm/s con una holgura de 5 mm. El esfuerzo máximo en el momento de la primera compresión se define como “dureza” (N/m2).

En particular, cuando la “dureza” está en el intervalo de 500 a 500,000 N/m2, preferentemente 500 a 250,000 N/m2, la composición oral obtenida es fácil de masticar o tragar, incluso para personas con función de masticación reducida.

Cuando la composición para una utilización intraoral o ingesta oral de la presente invención está en forma de sol, la composición para una utilización intraoral o ingesta oral presenta preferentemente una viscosidad de 0.006 Pas o más, más preferentemente 0.006 a 0.6 Pa s, y aún más preferentemente 0.008 a 0.4 Pa s, a una velocidad de cizallamiento de 100 s-1. La “viscosidad” citada en la presente memoria se puede medir usando una plantilla (hecha de resina) con geometría de cono y placa que presenta un diámetro de 50 mm, y leyendo el valor de viscosidad a una temperatura de medida de la muestra (temperatura del producto) de 20°C y a una velocidad de cizallamiento de 100 s-1. Como aparato de medida, se puede utilizar ARES-LS1 (producido por TA Instruments).

La composición para una utilización intraoral o ingesta oral así obtenida, que contiene un polisacárido espesante además de isoquercitrina modificada enzimáticamente, presenta una excelente función promotora de la salivación, en comparación con las composiciones orales que no contienen un polisacárido espesante, como se muestra en los ejemplos experimentales que se describen a continuación. Por lo tanto, la composición para una utilización intraoral o ingesta oral se puede proporcionar como un alimento o bebida o un producto farmacéutico para una utilización intraoral o administración oral adecuado para personas con función de secreción de saliva reducida. La composición para una utilización intraoral o ingesta oral de la presente invención, que contiene un polisacárido espesante además de isoquercitrina modificada enzimáticamente, presenta una excelente propiedad de facilidad de deglución y facilidad de masticación, en comparación con composiciones para una utilización intraoral o ingesta oral que no contienen un polisacárido espesante. Por lo tanto, la composición para una utilización intraoral o ingesta oral de la presente invención se puede proporcionar como un alimento o bebida que puede ser ingerido adecuadamente por personas con función de masticación reducida y/o personas con función de deglución reducida, o como un producto farmacéutico para una utilización intraoral o administración oral que pueden tomar adecuadamente personas con función de masticación reducida y/o personas con función de deglución reducida.

Cuando la composición para una utilización intraoral o ingesta oral de la presente invención es un alimento o bebida de granos procesados, el momento de añadir la composición no está particularmente limitado siempre que la composición contenga isoquercitrina modificada enzimáticamente y un polisacárido espesante antes de la ingestión o administración (toma). Por ejemplo, cuando la composición para una utilización intraoral o ingesta oral de la presente invención es un producto de confitería horneado, tal como galletas, se puede añadir isoquercitrina modificada enzimáticamente y un polisacárido espesante a una masa antes de hornear para proporcionar un alimento o bebida de granos procesados con sensación mejorada de derretimiento en la boca.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos experimentales y ejemplos de formulación se proporcionan para aclarar mejor la constitución y los efectos de la presente invención.

Ejemplo experimental 1

(1) Preparación de muestras de ensayo

Como sustancias de ensayo, se usaron una preparación de isoquercitrina modificada enzimáticamente (SAN EMIQ® No.1: producida por San-Ei Gen F.F.I.) (que contiene isoquercitrina modificada enzimáticamente en una proporción de 10% en masa en términos de a-glucosil isoquercitrina (como rutina), y que además contiene dextrina como otro componente); a-glucosilrutina (aG rutina) (producida por Toyo Sugar Refining Co., Ltd.); y quercetina (producida por LKT Laboratories, Inc.). Estas sustancias de ensayo se disolvieron individualmente en agua de intercambio iónico para preparar disoluciones acuosas de las sustancias de ensayo a las diversas concentraciones mostradas en la tabla 1 (muestras de ensayo).

La tabla 1 muestra los contenidos de la preparación de isoquercitrina modificada enzimáticamente y aG rutina en términos de rutina (molaridad) y la concentración molar de quercetina, además del contenido de sustancia de ensayo de cada muestra de ensayo (% en masa).

Tabla 1

La molaridad de la quercetina y el contenido de rutina contenido en la isoquercitrina modificada enzimáticamente y la aG rutina (ambos son glucósidos de quercetina) se calcularon mediante el siguiente método.

Cuantificación de quercetina (molaridad)

La cantidad de quercetina (molaridad) se calculó definiéndose el peso molecular de quercetina como 302.

Cantidad (molaridad) de isoquercitrina modificada enzimáticamente y aG rutina en términos de rutina

La cantidad de isoquercitrina modificada enzimáticamente y de aG rutina (molaridad) se determinó según el método de cuantificación descrito en la página “Isoquercitrina modificada enzimáticamente” en las Specifications and Standards for Food Additives, 8a Edición (Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar, Japón). Los detalles son como se describen anteriormente.

Por ejemplo, cuando el contenido de a-glucosil isoquercitrina de la preparación de isoquercitrina modificada enzimáticamente (muestra A) (en términos de rutina ((C27H30O16)) calculado por la fórmula anterior [Ec. 1] es 10% en masa, 6100 g de la preparación de isoquercitrina modificada enzimáticamente (muestra A) (610 * (100/10) = 6100) (610 es el peso molecular de la rutina) corresponden a 1 mol de isoquercitrina modificada enzimáticamente. En consecuencia, en el caso anterior, por ejemplo, para lograr una molaridad de isoquercitrina modificada enzimáticamente en una disolución acuosa de 75 pM (75 * 10-6 mol/l), deben disolverse (o dispersarse) 0.4575 g (6100 g/mol * 75 * 10-6 moles) de la preparación de isoquercitrina modificada enzimáticamente (muestra A) en 1 l de agua.

(2) Evaluación del efecto promotor de la salivación

Usando 3 personas sanas (varones, edad media: 31.3 años) como panelistas, se evaluó el efecto promotor de la salivación de las muestras de ensayo preparadas anteriormente. Las personas cuya variación circadiana de la secreción de saliva es relativamente similar se seleccionaron como panelistas entre los candidatos.

La evaluación se realizó usando 15 g de cada muestra de ensayo por ensayo según el siguiente método. Como blanco, se realizó un ensayo de la misma manera usando 15 g de agua en lugar de las muestras de ensayo. (i) Después de colocar 15 g de cada muestra en la boca y retenerlos durante 5 segundos, la muestra se traga de una vez.

(ii) Después de 5 segundos, se coloca algodón absorbente (37.5 mm * 37.5 mm * 4 mm) debajo (la parte posterior de) la lengua, y se retiene durante 2 minutos.

(iii) Se retira el algodón absorbente de debajo de la lengua, y se mide el peso (g) del algodón. Este peso se compara con el peso del algodón absorbente antes de colocarlo en la boca, para calcular la diferencia de peso.

El ensayo anterior se realizó usando la misma muestra de ensayo dos veces por panelista, y se calculó la media. Sobre la base de la media de cada panelista, se calcularon la media y la desviación estándar de todos los panelistas.

(3) Resultados de evaluación

La tabla 2 y la figura 1 muestran los resultados de la evaluación (la media de 3 panelistas). Los resultados se muestran como valores numéricos (valores relativos) estandarizados al establecer la cantidad de secreción de saliva obtenida usando el blanco (agua) como 1.

Tabla 2

Como resulta evidente a partir de este resultado, la isoquercitrina modificada enzimáticamente en un intervalo de concentración de 25 a 750 pM exhibe un efecto promotor (de aumento) de la salivación de una manera dependiente de la molaridad. En particular, el efecto se proporciona inmediatamente después de colocar en la boca la isoquercitrina modificada enzimáticamente, o después de tragar la isoquercitrina modificada enzimáticamente. Este efecto no se observó en la propia quercetina o en la aG rutina, que asimismo es un glicósido de quercetina, como la isoquercitrina modificada enzimáticamente; este efecto es específico de la isoquercitrina modificada enzimáticamente.

Los resultados anteriores muestran claramente que la ingesta oral de muestras que contienen isoquercitrina modificada enzimáticamente (utilización intraoral, ingesta oral) puede aumentar significativamente la secreción de saliva.

Ejemplo experimental 2

Se añadió goma xantana como polisacárido espesante a las muestras de ensayo del ejemplo experimental 1 (disoluciones acuosas de isoquercitrina modificada enzimáticamente, aG rutina, y quercetina) para espesar las muestras. Las composiciones resultantes se evaluaron para determinar el efecto promotor de la salivación de la misma manera que en el ejemplo experimental 1 para investigar si el hecho de contener o no goma xantana (se espesen o no) hace una diferencia en el efecto.

(1) Preparación de muestras de ensayo

Las sustancias de ensayo (preparación de isoquercitrina modificada enzimáticamente, aG rutina, y quercetina) se disolvieron en agua potable, y se ajustaron para que el contenido de rutina (molaridad) de la estructura de cada compuesto fuera 150 pM (ver la tabla 1). Además, se añadió goma xantana a las disoluciones acuosas, de modo que su contenido fuera 0.1% en masa, espesando así las disoluciones. A modo de comparación, se prepararon disoluciones acuosas libres de goma xantana (una disolución acuosa de isoquercitrina modificada enzimáticamente, una disolución acuosa de aG rutina, una disolución acuosa de quercetina) a una concentración de 150 pM en términos de rutina de la misma manera que en el ejemplo experimental 1.

La viscosidad de cada muestra se midió usando un reómetro de fluidos (ARES-LS1, producido por TA Instrument) bajo las siguientes condiciones de medida.

Condiciones de medida

Temperatura de medida: 20°C

Geometría: cono y placa con un diámetro de 50 mm y una holgura de 0.05 mm

Velocidad de cizallamiento: 100 s-1.

(2) Evaluación del efecto promotor de la salivación y sus resultados

El efecto promotor de la salivación de cada muestra de ensayo preparada anteriormente se evaluó de la misma manera que en el ejemplo experimental 1 (los panelistas asimismo eran los mismos). La tabla 3 y la figura 2 muestran los resultados de la evaluación (la media de 3 panelistas).

Todas las muestras espesadas tenían una viscosidad de 20 mPas, y todas las muestras no espesadas tenían una viscosidad de 1 mPas (20°C).

Tabla 3

Como resulta evidente a partir de estos resultados, la isoquercitrina modificada enzimáticamente espesada mediante la incorporación de un polisacárido espesante aumenta el efecto promotor de la salivación (efecto de aumento de la salivación) de la isoquercitrina modificada enzimáticamente. Por otro lado, este efecto de mejora en el efecto promotor de la salivación (efecto de aumento de la salivación) mediante la incorporación de un polisacárido espesante no se observó en la propia quercetina o en la aG rutina, que asimismo es un glicósido de quercetina como la isoquercitrina modificada enzimáticamente; y así se encontró que este efecto era específico de la isoquercitrina modificada enzimáticamente.

Los resultados anteriores de los ejemplos experimentales 1 a 2 muestran que cuando una composición para una utilización intraoral o una composición para ingesta oral que comprende isoquercitrina modificada enzimáticamente y que se espesa mediante la incorporación adicional de un polisacárido espesante o similar se ingiere como un salivador de la boca, la cantidad de secreción de saliva aumenta significativamente. Los resultados asimismo muestran que el aditivo para una composición para una utilización intraoral o el aditivo para una composición para ingesta oral según la presente invención es adecuado como un aditivo para preparar una composición espesada para una utilización intraoral o ingesta oral, o como agente auxiliar de la deglución.

Ejemplo experimental 3

(1) Preparación de muestras de ensayo

Se mezclaron en polvo diversos materiales en las cantidades que se muestran en las formulaciones de la tabla 4, y se moldearon por compresión (se comprimieron) a una presión de formación de comprimidos de 5 kN usando una máquina de formación de comprimidos de mesa (producida por Ichihashi Seiki Co., Ltd.) para preparar comprimidos que contienen isoquercitrina modificada enzimáticamente que pesan 1.5 g por comprimido (tamaño del comprimido: 18 mm^).

(2) Evaluación del efecto promotor de la salivación y sus resultados

El efecto promotor de la salivación de cada muestra de ensayo preparada anteriormente se evaluó de la misma manera que en el ejemplo experimental 1 (los panelistas asimismo eran los mismos).

Tabla 4

% en masa

(3) Resultados de la evaluación

La media de 3 panelistas se mostró como valores numéricos estandarizados estableciendo la cantidad de secreción de saliva obtenida usando el blanco (agua) como 1, y se evaluaron las cantidades de secreción de saliva. El valor obtenido al restar la cantidad de secreción de saliva (estandarizada con agua) obtenida en el ejemplo comparativo de la cantidad de secreción de saliva (estandarizada con agua) obtenida en el ejemplo fue 1.52. La administración o ingesta de comprimidos que contienen isoquercitrina modificada enzimáticamente aumenta significativamente la cantidad de secreción de saliva, en comparación con la administración o ingesta de comprimidos que no contienen isoquercitrina modificada enzimáticamente.

Ejemplo 4: efecto promotor de la salivación de las composiciones de sol para una utilización intraoral o ingesta oral (No. 1)

(1) Preparación de muestras de ensayo

Los aditivos para composiciones para una utilización intraoral o ingesta oral que contienen isoquercitrina modificada enzimáticamente y un polisacárido espesante en las proporciones que se muestran en la tabla 1 se disolvieron en agua (20°C) para preparar composiciones de sol para una utilización intraoral o ingesta oral (muestras 4-1 a 4-5 de ensayo). La viscosidad (velocidad de cizallamiento: 100 s-1) se midió a una temperatura del producto de 20°C en condiciones estándar de presión atmosférica. Como control, se disolvió isoquercitrina modificada enzimáticamente en agua (20°C) en la proporción que se muestra en la tabla 5 para preparar una composición para una utilización intraoral o ingesta oral (muestra 4 de control). La viscosidad (velocidad de cizallamiento: 100 s_1) se midió a una temperatura del producto de 20°C en condiciones estándar de presión atmosférica. Se usó goma xantana (producida por San-Ei Gen F.F.I., Inc.) como polisacárido espesante. “SAN EMIQ® No. 1”, que es una preparación de isoquercitrina modificada enzimáticamente producida por San-Ei Gen F.F.I, Inc., se utilizó como la isoquercitrina modificada enzimáticamente. El comprimido de isoquercitrina modificada enzimáticamente contiene isoquercitrina modificada enzimáticamente en una proporción de 10% en masa en términos de a-glucosil isoquercitrina (como rutina [C27H30O16]), y además contiene dextrina como otro componente.

La viscosidad de la muestra de control y las muestras de ensayo a una velocidad de cizallamiento de 100 s_1 se midió usando un reómetro de fluidos ARES-LS1 (plantilla: 50 mm de diámetro, con geometría de cono y placa, hecha de resina, 0.05 mm de holgura) (producido por TA Instruments) a una temperatura de muestra de 20°C bajo condiciones estándar de presión atmosférica.

Tabla 5

% en masa

El contenido de isoquercitrina modificada enzimáticamente contenida en la muestra 4 de control y las muestras 4­ 1 a 4-5 de ensayo fue 150 pM como el contenido de a-glucosil isoquercitrina en términos de rutina. El contenido de isoquercitrina modificada enzimáticamente en términos de rutina se puede determinar según el método de cuantificación descrito en la página “Isoquercitrina modificada enzimáticamente” en las Specifications and Standards for Food Additives, octava edición (Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar, Japón) como se describió anteriormente. Por ejemplo, cuando el contenido de a-glucosil isoquercitrina (como rutina (C27H30O16)) de una preparación de isoquercitrina modificada enzimáticamente (muestra A) es 10% en masa, 6100 g (610 * (100/10) = 6100) de la preparación de isoquercitrina modificada enzimáticamente (muestra A) (610 es el peso molecular de la rutina) corresponden a 1 mol de la isoquercitrina modificada enzimáticamente. En consecuencia, en el caso anterior, para lograr una molaridad de la isoquercitrina modificada enzimáticamente en una disolución acuosa de 150 pM (150 * 10'6 mol/l), deben disolverse (o dispersarse) 0.915 g (6100 g/mol * 150 * 10'6 moles) de la preparación de isoquercitrina modificada enzimáticamente (muestra A) en 1 l de agua.

(2) Medida del efecto promotor de la salivación

Usando 3 sujetos sanos sin anomalías en la salivación (sujetos A a C: edad media: 31.3 años) como panelistas, los efectos promotores de la salivación de las composiciones para una utilización intraoral o ingesta oral (muestra 4 de control y muestras 4-1 a 4-5 de ensayo) y agua a 20°C (blanco) se evaluaron mediante el método descrito a continuación.

(a) 15 g de cada muestra (blanco (agua), muestra 4 de control, o muestras 4-1 a 4-5 de ensayo) se colocan en la boca y se retienen durante 5 segundos, y después se tragan de una vez.

(b) Después de tragar y después de un lapso de 5 segundos, se coloca algodón absorbente de un tamaño de 3.75 cm * 3.75 cm debajo de la lengua, y se retiene durante 2 minutos. El peso del algodón absorbente se mide por adelantado.

(c) Después de 2 minutos, se recupera el algodón absorbente, y se mide el peso.

(d) A partir del cambio de peso del algodón absorbente antes y después de colocarlo debajo de la lengua, se calcula la cantidad de secreción de saliva por ingesta de cada muestra (blanco (agua), muestra 4 de control, o muestras 4-1 a 4-5 de ensayo).

La tabla 6 y la figura 3 muestran los resultados. Para eliminar la diferencia individual en la cantidad de secreción de saliva, la tabla 6 y la figura 3 muestran valores numéricos (valores relativos) estandarizados al establecer la media de la cantidad de secreción de saliva en cada sujeto determinada usando agua (blanco) como 1.

Tabla 6

Como se muestra en la tabla 6, cuando se ingieren las composiciones para una utilización intraoral o ingesta oral (muestras 4-1 a 4-5 de ensayo) que contienen un aditivo para composiciones para una utilización intraoral o ingesta oral, que contienen tanto isoquercitrina modificada enzimáticamente como un polisacárido espesante (en este experimento se usó goma xantana), la cantidad de secreción de saliva aumentó en todos los sujetos, en comparación con la ingesta del blanco (agua). Estas composiciones para una utilización intraoral o ingesta oral no tenían sabor ni olor. De este modo, se espera que cuando se usen los aditivos para composiciones orales (ejemplos 4-1 a 4-5) usados para preparar las muestras 4-1 a 4-5 de ensayo anteriores, se puedan impartir efectos promotores de la salivación a composiciones para una utilización intraoral o ingesta oral, sin afectar negativamente al sabor de las composiciones para una utilización intraoral o ingesta oral a las que se aplican los aditivos.

La muestra 4 de control que no contenía un polisacárido espesante aumentó la cantidad de secreción de saliva en comparación con el agua (blanco). Sin embargo, el aumento en la cantidad de secreción de saliva logrado por la muestra 4 de control fue pequeño en comparación con el logrado por las muestras 4-1 a 4-5 de ensayo, y la muestra 4 de control exhibió un menor efecto promotor de la salivación.

Los resultados anteriores muestran que el propio polisacárido espesante (goma xantana), cuando se utiliza solo, no presenta un efecto promotor de la salivación; sin embargo, cuando el polisacárido espesante se utiliza con isoquercitrina modificada enzimáticamente, se potencia el efecto promotor de la salivación de la isoquercitrina modificada enzimáticamente.

Ejemplo 5: evaluación del efecto promotor de la salivación de las composiciones de sol para una utilización intraoral o ingesta oral (No. 2)

(1) Preparación de muestras de ensayo

Se disolvieron en agua (20°C) aditivos para composiciones para una utilización intraoral o ingesta oral que contenían isoquercitrina modificada enzimáticamente y un polisacárido espesante en las proporciones que se muestran en la tabla 7 para preparar composiciones de sol para una utilización intraoral o ingesta oral (muestras 5-1 a 5-5 de ensayo). Se usó goma xantana (producida por San-Ei Gen F.F.I., Inc.) como polisacárido espesante. “San Emiq® No. 1”, que es una preparación de isoquercitrina modificada enzimáticamente producida por San-Ei Gen F.F.I., Inc., se utilizó como la isoquercitrina modificada enzimáticamente.

Tabla 7

% en masa

(2) Medida del efecto promotor de la salivación

Usando 3 sujetos sanos sin anomalías en la salivación (sujetos A a C: edad media: 31.3 años) como panelistas, se evaluó el efecto promotor de la salivación de las composiciones para una utilización intraoral o ingesta oral (muestras 5-1 a 5-5 de ensayo) y de agua (blanco) (todos a 20°C) de la misma manera que en el ejemplo experimental 4.

La tabla 8 y la figura 4 muestran los resultados. Para eliminar la diferencia individual en la cantidad de secreción de saliva, la tabla 8 y la figura 4 muestran valores numéricos (valores relativos) estandarizados al establecer la media de la cantidad de secreción de saliva en cada sujeto determinada usando agua (blanco) como 1.

Tabla 8

Como se muestra en la tabla 8, la ingesta de las composiciones para una utilización intraoral o ingesta oral (muestras 5-1 a 5-5 de ensayo), que contenían un aditivo para composiciones para una utilización intraoral o ingesta oral que contenían tanto isoquercitrina modificada enzimáticamente como un polisacárido espesante (goma xantana), aumentó la cantidad de secreción de saliva en todos los sujetos, en comparación con la ingesta del blanco (agua); y se observó un efecto promotor de la salivación. Estas composiciones para una utilización intraoral o ingesta oral no tenían sabor ni olor. De este modo, se espera que la incorporación de las muestras 5-1 a 5-5 de ensayo (aditivos para composiciones para ingesta oral) en composiciones para una utilización intraoral o ingesta oral imparta efectos promotores de la salivación a las composiciones para una utilización intraoral o ingesta oral.

Los resultados anteriores muestran que cuando se utiliza un polisacárido espesante (goma xantana) con isoquercitrina modificada enzimáticamente, el efecto promotor de la salivación de la isoquercitrina modificada enzimáticamente aumenta de una manera dependiente del contenido de isoquercitrina modificada enzimáticamente usada.

Ejemplo 6: efecto promotor de la salivación de composiciones de gel para una utilización intraoral o ingesta oral (No. 1)

Los aditivos para composiciones para una utilización intraoral o ingesta oral que contenían isoquercitrina modificada enzimáticamente y un polisacárido espesante en las proporciones que se muestran en la tabla 9 se disolvieron en agua (20°C) para preparar composiciones de gel para una utilización intraoral o ingesta oral, y se evaluaron sus efectos promotores de la salivación.

(1) Preparación de muestras de control y muestras de ensayo

Las composiciones de gel para una utilización intraoral o ingesta oral se prepararon siguiendo los procedimientos que se describen a continuación.

1. Entre los componentes que se muestran en la tabla 9, se mezclan los componentes (1) a (4).

2. La mezcla de polvo obtenida se añade al agua de intercambio iónico (6), se calienta hasta 90°C, y se disuelve mientras se agita a 1300 rpm durante 10 minutos.

Se añade el componente (5) a la disolución acuosa de los componentes (1) a (4), y se corrige el peso con agua de intercambio iónico (6), si es necesario.

La disolución acuosa de (1) a (6) se coloca en un recipiente de resina que presenta una estructura multicapa que incluye una capa de barrera de oxígeno (Lamicon Cup, producido por Toyo Seikan Co., Ltd.), y el recipiente se sella.

La disolución se esteriliza (85°C, durante 30 minutos).

El recipiente se enfría hasta 8°C para gelificar la disolución, obteniendo así una composición de gel para una utilización intraoral o ingesta oral.

La composición se conserva en una nevera a 5°C.

O) _0 _Q ⁰ H

Las muestras 6-1 a 6-5 de ensayo contienen isoquercitrina modificada enzimáticamente como a-glucosil isoquercitrina en una molaridad (en términos de rutina) de 150 pM.

(2) Medida de la tensión de fractura y dureza de muestras de control y muestras de ensayo (composiciones para una utilización intraoral o ingesta oral)

(2-1) Medida de la tensión de fractura

Las disoluciones acuosas de los componentes (1) a (6) de las muestras de control y las muestras de ensayo que se muestran en la tabla 9 se vertieron en recipientes tubulares de vidrio (diámetro interior: 20 mm, altura: 10 mm, grosor: 1.5 mm), y se enfriaron en un depósito de agua a 8°C durante 2 horas para solidificar las disoluciones. A continuación, los recipientes se dejaron reposar a 5°C durante 15 horas para preparar composiciones de gel para una utilización intraoral o ingesta oral que presentan una forma cilindrica (diámetro: 20 mm, altura: 10 mm) (muestras 6-1 a 6-5 de control y muestras 6-1 a 6-5 de ensayo).

La tensión de fractura de las composiciones de gel para una utilización intraoral o ingesta oral que presentan una forma cilindrica (diámetro: 20 mm, altura: 10 mm) preparadas anteriormente se midió siguiendo los procedimientos descritos a continuación usando un texturómetro (texturómetro TA-XT-2i (producido por Stable Micro Systems), sonda: P/50 (9 50 mm)). Para la medida, las muestras de control o muestras de ensayo se ajustaron a una temperatura del producto de 20°C.

(a) Usando una plantilla con un diámetro de 100 mm, las muestras de control o las muestras de ensayo se comprimieron a una velocidad de 10 mm/s (posición inicial: 20 mm, separación: 1 mm).

(b) El punto de fluencia de la “curva de carga-deformación” obtenida por compresión (punto en el que se mitiga el aumento de la tensión: pico o punto de inflexión) se define como el punto de fractura. El punto de fractura de las muestras de control y las muestras de ensayo se determinó según la siguiente fórmula.

[Ec. 3]

Tensión de fractura = A/B

A: Distancia (mm) desde el punto en el que la plantilla entra en contacto por primera vez con la muestra de ensayo (la superficie superior de la muestra de ensayo) hasta el punto en el que la muestra se rompe al ser comprimida con la plantilla (punto de fractura).

B: Altura de la muestra de ensayo (= 10 mm)

La tabla 10 muestra los resultados. Los valores que se muestran en la tabla son la media de los valores medidos 3 veces usando cada una de las muestras de control y las muestras de ensayo.

Tabla 10

% en masa

(2-2) Medida de la dureza

Las disoluciones acuosas de las muestras de control y las muestras de ensayo (1) a (6) mostradas en la tabla 9 se vertieron en recipientes de acero inoxidable que tenían una forma cilindrica (diámetro interior: 40 mm, altura: 15 mm), y se enfriaron en un depósito de agua a 8°C durante 2 horas para solidificar las disoluciones. A continuación, los recipientes se dejaron reposar a 5°C durante 15 horas para obtener composiciones de gel para una utilización intraoral o ingesta oral contenidas en el recipiente que presenta un diámetro de 40 mm y una altura de 15 mm (muestras 6-1 a 6-5 de control y muestras 6-1 a 6-5 de ensayo).

La dureza (N/m2) de las composiciones de gel para una utilización intraoral o ingesta oral que presentan una forma cilindrica (diámetro interior: 40 mm, altura: 15 mm) se midió usando un texturómetro (texturómetro TA-XT-2i (producido por Stable Micro Systems), sonda: P/20 (920 mm)). Específicamente, usando un émbolo de resina con un diámetro de 20 mm y una altura de 8 mm, la medida de la compresión se realizó dos veces a una velocidad de compresión de 10 mm/s y con una holgura de 5 mm. El esfuerzo máximo en la primera compresión se define como “dureza” (N/m2). Para la medida, las muestras de control y las muestras de ensayo se ajustaron a una temperatura del producto de 20°C.

La tabla 11 muestra los resultados.

Tabla 11

% en masa

(3) Evaluación del efecto promotor de la salivación de muestras de control y muestras de ensayo (composiciones para una utilización intraoral o ingesta oral)

Usando 3 sujetos sanos sin anomalías en la salivación (sujetos A a C; edad media: 31.3 años) como panelistas, los efectos promotores de la salivación de las composiciones para una utilización intraoral o ingesta oral (muestras 6-1 a 6-5 de control, muestras 6-1 a 6-5 de ensayo, temperatura del producto: 20°C) y agua (blanco) a 20°C se evaluaron mediante el método descrito a continuación.

(a) 10 g de cada muestra (muestras 6-1 a 6-5 de control, muestras 6-1 a 6-5 de ensayo) se colocan en la boca y se mastican libremente durante 20 segundos, y después se tragan de una vez. Se colocan 10 g de agua en la boca y se retienen en la boca durante 20 segundos, y después se tragan de una vez.

(b) Después de tragar y después de un lapso de 5 segundos, se coloca algodón absorbente de un tamaño de 3.75 cm x 3.75 cm * 4 mm debajo de la lengua, y se retiene durante 2 minutos. El peso del algodón absorbente se mide por adelantado.

(c) Después de 2 minutos, se recupera el algodón absorbente, y se mide el peso.

(d) A partir del cambio de peso del algodón absorbente antes y después de colocarlo debajo de la lengua, se calculó la cantidad de secreción de saliva por ingesta de cada muestra (blanco (agua), muestras 6-1 a 6-5 de control, muestras 6-1 a 6-5 de ensayo).

La tabla 12 y la figura 5 muestran los resultados. La tabla 12 muestra la cantidad de secreción de saliva así como la tensión de fractura y la dureza. Para eliminar la diferencia individual en la cantidad de secreción de saliva, la tabla 12 y la figura 5 muestran valores numéricos (valores relativos) estandarizados estableciendo la media de la cantidad de secreción de saliva en cada sujeto determinada usando agua (blanco) como 1.

Tabla 12

Como se muestra en la tabla anterior, se observó una clara diferencia en la cantidad de secreción de saliva entre las composiciones de gel para una utilización intraoral o ingesta oral que contienen isoquercitrina modificada enzimáticamente (muestras 6-1 a 6-5 de ensayo), y las composiciones de gel para una utilización intraoral o ingesta oral que no contienen isoquercitrina modificada enzimáticamente (muestras 6-1 a 6-5 de control). Los resultados asimismo confirmaron que la cantidad de secreción de saliva se promueve y aumenta significativamente masticando en la cavidad oral las composiciones de gel para una utilización intraoral o ingesta oral que contienen isoquercitrina modificada enzimáticamente, o tragando las composiciones.

Ejemplo experimental 7: efecto promotor de la salivación de composiciones de gel para una utilización intraoral o ingesta oral (No. 2)

El aditivo para una composición para una utilización intraoral o ingesta oral que contiene isoquercitrina modificada enzimáticamente y un polisacárido espesante en una proporción mostrada en la tabla 13 se disolvió en agua (20°C) para preparar una composición de gel para una utilización intraoral o ingesta oral. El efecto promotor de la salivación de la composición de gel para una utilización intraoral o ingesta oral se evaluó siguiendo el método descrito en el ejemplo experimental 6.

(1) Preparación de muestras de control y muestras de ensayo

Se prepararon composiciones de gel para una utilización intraoral o ingesta oral siguiendo los procedimientos que se describen a continuación.

1. Entre los componentes que se muestran en la tabla 13, los componentes (1) a (3) se mezclan en polvo.

2. La mezcla de polvo se añade a agua de intercambio iónico (5), se calienta hasta 90°C, y se disuelve mientras se agita a 1300 rpm durante 10 minutos.

3. Se añade el componente (4) a la disolución acuosa, y se corrige el peso con agua de intercambio iónico (5), si es necesario.

4. La disolución acuosa de los componentes (1) a (5) preparada anteriormente se coloca en un recipiente de resina que presenta una estructura multicapa que incluye una capa de barrera de oxígeno (Lamicon Cup, producido por Toyo Seikan Co., Ltd ), y el recipiente se sella.

5. La disolución se esteriliza (85°C, durante 30 minutos).

6. El recipiente se enfría hasta 8°C para gelificar la disolución, produciendo así una composición de gel para una utilización intraoral o ingesta oral.

7. La composición se conserva en una nevera a 5°C.

La composición para una utilización intraoral o ingesta oral así preparada tenía una tensión de fractura de 0.511 a 0.526, y una dureza de 41,528 a 54,170 N/m2.

Tabla 13

(2) Evaluación del efecto promotor de la salivación de muestras de ensayo (composiciones para una utilización intraoral o ingesta oral)

Usando 3 sujetos sanos sin anomalías en la salivación (sujetos A a C: edad media: 31.3 años) como panelistas, los efectos promotores de la salivación de las composiciones para una utilización intraoral o ingesta oral (muestra 7 de control, muestras 7-1 a 7-6 de ensayo, temperatura del producto: 20°C) y agua (blanco) a 20°C se evaluaron mediante el método descrito a continuación.

(a) Después de colocar 10 g de cada muestra (muestra 7 de control y muestras 7-1 a 7-6 de ensayo) en la boca y masticarlas libremente durante 20 segundos, la muestra se traga de una vez. Después de colocar 10 g de agua en la boca y retenerlos en la boca durante 20 segundos, el agua se traga de una vez.

(b) Después de tragar y después de un lapso de 5 segundos, se coloca algodón absorbente de un tamaño de 3.75 cm x 3.75 cm * 4 mm debajo de la lengua y se retiene durante 2 minutos. El peso del algodón absorbente se mide por adelantado.

(c) Después de 2 minutos, se recoge el algodón absorbente, y se mide el peso.

(d) A partir del cambio de peso del algodón absorbente antes y después de colocarlo debajo de la lengua, se calculó la cantidad de secreción de saliva por ingesta de cada muestra (blanco (agua), muestra 7 de control, muestras 7-1 a 7-6 de ensayo).

La tabla 14 y la figura 6 muestran los resultados. Para eliminar la diferencia individual en la cantidad de secreción de saliva, la tabla 14 y la figura 6 muestran valores numéricos (valores relativos) estandarizados estableciendo la media de la cantidad de secreción de saliva en cada sujeto determinada usando agua (blanco) como 1.

Tabla 14

Como se muestra en la tabla 14, aunque la muestra 7 de control en forma de un gel que no contiene isoquercitrina modificada enzimáticamente asimismo aumentó la cantidad de secreción de saliva, se confirmó que una combinación de isoquercitrina modificada enzimáticamente con un polisacárido espesante (muestras 7-1 a 7-6 de ensayo) aumenta la cantidad de secreción de saliva de manera más significativa que la muestra de control. Los resultados confirmaron además que el efecto de aumentar la cantidad de secreción de saliva depende de la cantidad de isoquercitrina modificada enzimáticamente incorporada (dependiente de la dosis).

Los resultados anteriores de los ejemplos experimentales 6 a 7 muestran que cuando se ingieren por vía oral composiciones de gel para una utilización intraoral o ingesta oral, que comprenden un salivador que comprende un polisacárido espesante además de isoquercitrina modificada enzimáticamente, y que presentan una tensión de fractura dentro del intervalo de 0.3 a 0.8 o/y una dureza de 500 a 500,000 N/m2, la secreción de saliva aumenta significativamente. Los resultados muestran además que el aditivo para composiciones para una utilización intraoral o ingesta oral según la presente invención es adecuado como aditivo para preparar una composición de gel para una utilización intraoral o ingesta oral que presenta una tensión de fractura específica y/o dureza como se describe anteriormente.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Isoquercitrina modificada enzimáticamente para una utilización en un método para promover la secreción de saliva en un ser humano mediante una utilización intraoral o ingesta oral.

2. Isoquercitrina modificada enzimáticamente para una utilización según la reivindicación 1, en la que la isoquercitrina modificada enzimáticamente se utiliza en combinación con un polisacárido espesante.

3. Isoquercitrina modificada enzimáticamente para una utilización según la reivindicación 2, en la que la isoquercitrina modificada enzimáticamente y el polisacárido espesante se utilizan por separado, o en forma de una composición.

4. Isoquercitrina modificada enzimáticamente para una utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que está en forma de un jarabe, bebida saludable, líquido, emulsión, aceite, aerosol, gel, pasta, comprimido, agente masticable, pastilla, píldora, gránulo, polvo, jarabe seco, película, o preparación en forma de barra.

5. Isoquercitrina modificada enzimáticamente para una utilización según la reivindicación 2, en la que el polisacárido espesante es por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en goma xantana, goma de algarrobo, goma guar, goma tara, goma gellan desacilada, goma gellan altamente acilada, pectina, alginatos, gelatina, agar, goma de semilla de psyllium, y carragenina.

6. Isoquercitrina modificada enzimáticamente para una utilización según la reivindicación 2 o 5, en la que el polisacárido espesante se utiliza en una proporción de 0.2 a 500 partes en masa por parte en masa de la isoquercitrina modificada enzimáticamente.

7. Isoquercitrina modificada enzimáticamente para una utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 2, 5 y 6, que se proporciona en forma de una composición para una utilización intraoral o ingesta oral seleccionada de entre un alimento o una bebida y un producto farmacéutico.

8. Isoquercitrina modificada enzimáticamente para una utilización según la reivindicación 7, en la que la composición para una utilización intraoral o ingesta oral es un alimento o una bebida o un producto farmacéutico que se ingiere por o se administra a por lo menos una persona seleccionada de entre el grupo que consiste en personas con una función de salivación reducida, personas con una función de deglución reducida, y personas con una función de masticación reducida.

9. Isoquercitrina modificada enzimáticamente para una utilización según la reivindicación 7 u 8, en la que la composición para una utilización intraoral o ingesta oral está en forma de un gel que presenta por lo menos una de las propiedades físicas siguientes (1) y (2), o en forma de un sol que presenta la propiedad física siguiente (3):

(1) tensión de fractura: 0.3 a 0.8;

(2) dureza: 500 a 500,000 N/m2; y

(3) viscosidad (20°C) (velocidad de cizallamiento: 100 [S-1]): 0.006 a 0.6 Pas.

10. Isoquercitrina modificada enzimáticamente para una utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que es para una utilización en la prevención de un efecto negativo causado por la reducción en la secreción de saliva, siendo el efecto negativo seleccionado de entre el grupo que consiste en boca seca, sensación desagradable en la boca, trastorno del gusto, halitosis, caries dental, enfermedades periodontales, infección de las mucosas, dificultad en la conversación y el habla, y dificultad para deglutir debido a una secreción de saliva reducida.

11. Composición para una utilización intraoral o ingesta oral, que comprende isoquercitrina modificada enzimáticamente y un polisacárido espesante, en la que la composición está en forma de un sol que presenta la propiedad física siguiente: viscosidad (20°C) (velocidad de cizallamiento: 100[S-1]): 0.006 a 0.6 Pa s.

12. Composición para una utilización intraoral o ingesta oral según la reivindicación 11, que es un alimento o una bebida o un producto farmacéutico que se ingiere por o se administra a por lo menos una persona seleccionada de entre el grupo que consiste en personas con una función de salivación reducida, personas con una función de deglución reducida, y personas con una función de masticación reducida.

13. Composición para una utilización intraoral o ingesta oral según la reivindicación 11 o 12, que es un alimento o una bebida o un producto farmacéutico.

14. Método para preparar la composición para una utilización intraoral o ingesta oral según la reivindicación 13, que comprende incorporar isoquercitrina modificada enzimáticamente y un polisacárido espesante en un alimento o bebida o un producto farmacéutico que presenta un contenido de agua de 60% en masa o más.