ES2909456T3

ES2909456T3 - Métodos para tratar el trastorno del espectro autista y síntomas asociados

Info

Publication number: ES2909456T3
Application number: ES16800592T
Authority: ES
Inventors: James Adams; Rosa Krajmalnik-Brown; Dae-Wook Kang; Michael J Sadowsky; Alexander Khoruts; Thomas J Borody
Original assignee: University of Minnesota; Arizona State University ASU; Finch Therapeutics Holdings LLC
Current assignee: University of Minnesota; Arizona State University ASU; Finch Therapeutics Holdings LLC
Priority date: 2015-05-22
Filing date: 2016-05-23
Publication date: 2022-05-06
Anticipated expiration: 2036-05-23
Also published as: EP3297644A1; DK3297644T3; JP7273082B2; KR102534545B1; AU2016268158B2; CN108243608A; AU2022203294A1; US20190328825A1; US20160339065A1; EP3297644A4; JP2021100946A; AU2016268158A1; US20220088089A1; HUE058209T2; AU2022203294B2; US20190134144A1; BR112017024777A2; EP3998072A1; US20200061148A1; US11202808B2

Abstract

Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de un deterioro en la interacción social relacionado con un trastorno del espectro autista (TEA) en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad de la composición farmacéutica eficaz para tratar el TEA que comprende: administrar por vía oral al sujeto la composición farmacéutica de conformidad con un primer esquema de dosificación, donde la composición farmacéutica comprende una preparación de microbiota fecal que comprende una microbiota fecal sustancialmente completa de una muestra de heces de un donante humano neurotípico; posteriormente administrar por vía oral al sujeto la composición farmacéutica de conformidad con un segundo esquema de dosificación; donde dicho tratamiento reduce la gravedad de un deterioro en la interacción social del sujeto; y donde el primer esquema de dosificación comprende una dosis de inducción y el segundo esquema de dosificación comprende una dosis de mantenimiento que es menor que la dosis de inducción.

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos para tratar el trastorno del espectro autista y síntomas asociados

Antecedentes

La presente invención se relaciona con métodos para tratar el trastorno del espectro autista (TEA). El trastorno del aspecto autista (TEA) es un trastorno del desarrollo neurológico complejo caracterizado por anomalías generalizadas en interacciones sociales y la comunicación, así como intereses restringidos y conductas repetitivas. El TEA suele aparecer durante los primeros tres años de vida y se manifiesta en síntomas característicos o rasgos del comportamiento. Actualmente, el diagnóstico de TEA incluye varias afecciones que solían diagnosticarse por separado: el trastorno autista, el trastorno generalizado del desarrollo no especificado de otra manera y el síndrome de Asperger. Todas estas afecciones ahora están comprendidas dentro de los criterios de diagnóstico del trastorno del espectro autista como establece la Asociación estadounidense de Psiquiatría en su Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, quinta edición (DSM-V).

Además del espectro de síntomas vistos en estos criterios principales de diagnóstico, las personas con TEA muestran una amplia gama de comorbilidades neurológicas, que incluyen discapacidad intelectual, epilepsia, y ansiedad y trastornos de humor, así como comorbilidades no neurológicas que incluyen hiperserotonemia, la disfunción inmunitaria, y la disfunción gastrointestinal (p.ej., constipación crónica, diarrea, dolor abdominal, y reflujo gastroesofágico).

A la fecha, no existen tratamientos aprobados por la FDA para reducir o eliminar los síntomas principales del trastorno del espectro autista. Los únicos dos medicamentos aprobados por la FDA para tratar el autismo, risperidona (vendido con la marca Risperdal®) y aripiprazol (vendido con la marca Abilify®), son indicados específicamente para reducir la irritabilidad en sujetos con TEA. Por lo tanto, existe la necesidad en la técnica de encontrar mejores métodos para tratar y reducir la gravedad y la incidencia de síntomas asociados con el trastorno del espectro autista. La presente solicitud describe un método para tratar a un paciente con TEA (con o sin un síntoma GI) mediante la transferencia de bacteria fecal beneficiosa para reemplazar, restaurar o reequilibrar la flora, un tratamiento denominado en la presente Terapia de transferencia de microbiota (MTT).

El documento WO2014/036182 divulga composiciones, sistemas y métodos para diagnosticar y tratar sujetos que sufren de ansiedad, trastorno del espectro autista (TEA), o una afección patológica con uno o más síntomas de TEA. El documento WO2014/078911 divulga composiciones y métodos para tratar varios trastornos y afecciones en mamíferos, incluidos los trastornos crónicos en donde hay presencia de una microbiota anormal o una distribución anormal de la microflora en el tracto gastrointestinal.

El documento US2015/050246 divulga composiciones terapéuticas de restauración de la microbiota y métodos para fabricar, procesar y/o suministrar composiciones terapéuticas de restauración de la microbiota.

El documento WO2013/176774 divulga la caracterización de flora normal y la identificación de biomarcadores en el intestino de sujetos neurotípicos sanos y la caracterización de la microbioma intestinal en sujetos con TEA, caracterizada por menos riqueza y pérdida significativa de enterotipos tipo Prevotella en comparación con sujetos neurotípicos.

El documento WO2012/016287 divulga composiciones usadas para tratamientos gástricos, gastrointestinales y/o del colon o lavado, p.ej., para inducir la purgación de un tracto gastrointestinal (GI) y métodos para hacerlos y usarlos.

Breve descripción de las figuras

La Fig. 1 presenta datos de la Escala de evaluación de síntomas gastrointestinales (GSRS) para participantes del ensayo.

La Fig. 2 presenta los datos de la subescala de GSRS recopilados antes ("pre") y después ("post") el tratamiento con MTT.

La Fig. 3 presenta mejoras continuas de la GSRS promedio y puntuaciones promedio de PGI-R de los participantes.

La Fig. 4 presenta datos de la Escala de conductas aberrantes (ABC) para participantes del ensayo MTT.

La Fig. 5 presenta las puntuaciones GSRS recolectadas durante 8 semanas después del tratamiento.

La Fig. 6 es un gráfico que demuestra la falta de correlación entre la edad y el grado de mejora de la puntuación CARS.

La Fig. 7 es un gráfico que demuestra que las puntuaciones PGI-R de fin del tratamiento tuvieron poca correlación con la edad.

La Fig. 8 es un gráfico que demuestra la falta de correlación entre el grado de mejora de CARS y la puntuación GSRS inicial.

La Fig. 9 (que incluye los paneles a a e) describe la mejora de los síntomas relacionados con GI y TEA principales de 18 niños con TEA tratados con MTT. Los niños fueron tratados con vancomicina durante dos semanas seguido de la administración de una composición de bacteria fecal durante 8 semanas, con una sola evaluación de seguimiento 8 semanas después de finalizado el tratamiento. Panel a, Cambios en las puntuaciones de GSRS. Se califica la GSRS en una escala Likert de 1 (sin síntomas) a 7 (molestia muy severa). Panel b, Cambios en las puntuaciones PGI-R (autismo general/síntomas relacionados). PGI-R se califica de -3 (mucho peor), -2 (peor), -1 (apenas peor), 0 (sin cambios), 1 (apenas mejor), 2 (mejor) a 3 (mucho mejor) en comparación con el inicio. Panel c, Evaluación CARS pretratamiento, postratamiento y 8 semanas después del tratamiento. Panel d, Puntuación total SRS pretratamiento, postratamiento y 8 semanas después del tratamiento. Panel e, Puntuación total de ABC pretratamiento, postratamiento y 8 semanas después del tratamiento. Los datos representan a 18 participantes, y algunos datos se superponen en el diagrama de caja. Los asteriscos (en la parte superior del diagrama de caja) indican si las personas (en cada punto temporal) han disminuido de manera significativa desde el pretratamiento (semana cero). ns: no significativo*: p<0,05, **: p<0,01, ***: p<0,001 (prueba t de dos colas). Dos participantes que tuvieron una mejora menor al 50 % en las puntuaciones de GSRS se definen como que no responden y tienen un color gris.

La Fig. 10 (incluidos los paneles a a c) brinda un detalle de los componentes de GSRS y las mejoras en pacientes. a, subpuntuaciones de GSRs en el inicio, fin de tratamiento MTT, y 8 semanas después del tratamiento. b, Resultados de registros de deposiciones diarias, promediados en 2 semanas. c, subescalas de ABC frente al tiempo. *: p<0,05, **: p<0,01, ***: p<0,001 (prueba t de dos colas).

La Fig. 11 demuestra una correlación entre GSRS y PGI-R (en función de los datos que se muestran en la figura 10, paneles a y b). La prueba de correlación de Pearson mostró r = 0,56 y p<0,001.

La Fig. 12 muestra la Edad de desarrollo Vineland (en años) para diferentes subescalas y para el promedio de todas las subescalas, medidas al inicio y al final de la observación 4 meses después. Se debe tener en cuenta que la edad cronológica promedio fue de 10,9 años al inicio del tratamiento, de modo que al inicio hubo demoras en todas las áreas, especialmente en las áreas principales de autismo respecto de la capacidad lingüística y social (interpersonal). *: p<0,05, **: p<0,01, ***: p<0,001 (prueba t de dos colas).

La Fig. 13 muestra las subpuntuaciones de PGI-R al final del tratamiento (semana 10). La escala va de 3 (mucho mejor) a 2 (mejor) a 1 (apenas mejor) a 0 (sin cambios) a menos 3 (mucho peor). Las puntuaciones fueron similares después de 8 semanas de no haber tratamiento (semana 18). Los datos representan a 18 participantes, y algunos datos se superponen en el diagrama de caja.

Compendio

La presente solicitud brinda una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de un deterioro en la interacción social relacionado con un trastorno del espectro autista (TEA) en un sujeto que la necesita, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad de la composición farmacéutica eficaz mencionada para tratar el TEA que comprende: administrar por vía oral a ese sujeto la composición farmacéutica de conformidad con un primer régimen de dosis, donde la composición farmacéutica incluye una preparación de microbiota fecal que abarca microbiota fecal sustancialmente completa de una muestra de heces de un donante humano neurotípico; posteriormente, administrar por vía oral a dicho sujeto la composición farmacéutica de conformidad con un segundo régimen de dosis; donde el tratamiento reduce la gravedad de un deterioro en la interacción social del sujeto y donde el primer régimen de dosis comprende una dosis de inducción y el segundo régimen de dosis comprende una dosis de mantenimiento que es menor que la dosis de inducción.

También se divulga un método para tratar un trastorno del espectro autista (TEA) en un sujeto que lo necesita, donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad de una composición farmacéutica eficaz para tratar el TEA donde la composición farmacéutica comprende una preparación de microbiota fecal, donde el sujeto exhibe al menos una reducción del 10 % en la gravedad de los síntomas de TEA después del tratamiento en comparación con la situación previa al inicio del tratamiento, y en función del sistema de evaluación seleccionado del grupo que consiste de la Escala de autismo infantil (CARS), la Escala de autismo infantil 2 - Formulario estándar (CARS2-ST), la escala de autismo infantil 2 - Alto funcionamiento (CARS2-HF), la Escala de conductas aberrantes (ABC), la Escala de respuesta social (SRS), y la Escala de conducta adaptativa de Vineland II (VABS-II).

Asimismo, en la presente se divulga un método para reducir la gravedad del autismo en una persona con autismo que comprende o consiste básicamente de lo siguiente: administrar un antibiótico a una persona autista; someter a la persona autista a una limpieza del intestino; y administrar una preparación de microbiota fecal de la persona donde la persona exhibe una reducción significativa en la gravedad de los síntomas del autismo después del método en comparación con la situación previa al inicio del método.

Se divulga en la presente, además, un método para tratar el trastorno del espectro autista (TEA) en una persona que lo necesita, donde el método comprende o consiste, básicamente, de administrar una composición terapéutica que comprende microbios fecales o una microbiota fecal a la persona, donde la persona exhibe una reducción de al menos un 10 % o un 20 % en la gravedad de los síntomas del autismo como se evalúa mediante CARS, CARS2-ST, CARS2-HF, ABC, SRS, o VABS-II en relación con la gravedad evaluada antes del inicio del tratamiento, donde la persona exhibe, además, un síntoma gastrointestinal (GI) y la gravedad del síntoma GI se ve reducida en al menos un 40% según la Escala de evaluación de síntomas gastrointestinales (GSRS) en relación con la gravedad evaluada antes del inicio del tratamiento.

Se divulga en la presente, además, un método para tratar un trastorno del espectro autista (TEA) en una persona que lo necesita, donde el método comprende o consiste, básicamente, de las siguientes etapas: administrar por vía oral un antibiótico a la persona, someter a la persona a una limpieza intestinal; y administrar una composición terapéutica que comprende microbios fecales o una microbiota fecal a la persona, donde la persona exhibe una reducción de al menos un 10 % o un 20% en la gravedad de los síntomas del autismo como se evalúa mediante CARS, CARS2-ST, CARS2-HF, ABC, SRS, o VABS-II en relación con la gravedad evaluada antes del inicio del tratamiento, donde la persona exhibe, además, un síntoma gastrointestinal (GI) y la gravedad del síntoma GI se ve reducida en al menos un 40% según la Escala de evaluación síntomas gastrointestinales (GSRS) en relación con la gravedad evaluada antes del inicio del tratamiento.

También se divulga en la presente el uso de una preparación de microbios fecales o una microbiota fecal en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del espectro autista (TEA) en un sujeto que lo necesita, donde el sujeto exhibe una reducción de al menos un 10 % en la gravedad de los síntomas de TEA después del tratamiento en comparación con la situación previa al inicio del tratamiento, y en función del sistema de evaluación seleccionado del grupo que consiste de la Escala de autismo infantil (CARS), la Escala de autismo infantil 2 -Formulario estándar (CARS2-ST), la escala de autismo infantil 2 - Alto funcionamiento (CARS2-HF), la Escala de conductas aberrantes (ABC), la Escala de respuesta social (SRS), y la Escala de conducta adaptativa de Vineland II (VABS-II).

Se divulga en la presente, además, el uso de una preparación de microbios fecales o una microbiota fecal en el tratamiento de un trastorno del espectro autista (TEA) en una persona que lo necesita, donde la persona exhibe un síntoma gastrointestinal (G), donde el tratamiento comprende o consiste, básicamente de: administrar un antibiótico a la persona, someter a la persona a una limpieza intestinal; y administrar una composición terapéutica que comprende microbios fecales o una microbiota fecal a la persona, donde la persona exhibe una reducción de al menos un 10 % o un 20% en la gravedad de los síntomas del autismo después de un tratamiento de menos de 12 semanas como se evalúa mediante CARS, CARS2-ST, CARS2-HF, ABC, SRS, o VABS-II en relación con la gravedad evaluada antes del inicio del tratamiento, y donde, la gravedad del síntoma GI se ve reducida en al menos un 40% después de un tratamiento de menos de 12 semanas según la GSRS en relación con la gravedad evaluada antes del inicio del tratamiento.

Descripción detallada

Salvo que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado que un entendido en la técnica a la que la divulgación pertenece comúnmente entenderá.

Tal como se utiliza en la presente y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen sus equivalentes en plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Como se utiliza en la presente, el término "sustancialmente" como en, por ejemplo, la frase "sustancialmente todos los péptidos de un conjunto", hace referencia a al menos el 90 %, preferiblemente al menos el 95 %, más preferiblemente al menos el 99 % y más preferiblemente al menos el 99,9 % de los péptidos en un conjunto. Otros usos del término "sustancialmente" implican una definición análoga.

Donde se proporciona un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio entre el límite superior e inferior de dicho intervalo, y cualquier otro valor declarado o intermedio en el intervalo determinado está incluido dentro de la divulgación. Los límites superior e inferior de estos intervalos más pequeños se pueden incluir independientemente en los intervalos más pequeños, y también están incluidos dentro de la divulgación, con sujeción a cualquier límite específicamente excluido en el intervalo declarado. Donde el intervalo establecido incluye uno o ambos límites, los intervalos que excluyen alguno o ambos de estos límites incluidos también están incluidos en la divulgación.

Como se utiliza en la presente, el término "que trata" hace referencia a (i) que inhibe una enfermedad, un trastorno o una afección por completo o parcialmente, por ejemplo, deteniendo su desarrollo; (ii) que alivia, total o parcialmente, una enfermedad, un trastorno o una afección, por ejemplo, ocasionando la regresión de la enfermedad, el trastorno y/o la afección; o (iii) que previene, total o parcialmente, que ocurra una enfermedad, un trastorno o una afección, en un paciente que puede tener predisposición a la enfermedad, el trastorno y/o la afección pero no ha sido diagnosticado aún. De manera similar, "tratamiento" hace referencia al tratamiento terapéutico y a medidas profilácticas y preventivas. En el contexto del trastorno del espectro autista, "tratar" o "que trata" abarca aliviar, mejorar, mitigar el inicio, inhibir el avance, o reducir la gravedad de uno o más síntomas asociados con trastornos del espectro autista.

Como se utiliza en la presente, un "sujeto" puede ser un ser humano o un animal que incluye un perro, un gato, un caballo, una vaca, un cerdo, una oveja, una cabra, una gallina, un roedor, p.ej., ratas y ratones, y un primate, p.ej., un mono. Los sujetos preferidos son los seres humanos. El ser humano puede ser un niño, un adulto o una persona mayor.

Como se utiliza en la presente, "microbiota" o "flora" hacen referencia a una comunidad de microbios que viven en el cuerpo de un sujeto, de manera sostenible y transitoria, incluidos eucariotas, arqueas, bacterias y virus (incluidos los virus bacteriales (es decir, fago)). Una "microbiota fecal" o una "preparación de microbiota fecal" hace referencia a una comunidad de microbios en las heces de un sujeto o preparada a partir de ellas. Una microbiota fecal no selectiva hace referencia a una comunidad o mezcla de microbios fecales derivados de una muestra fecal de un donante sin selección y que se asemeja sustancialmente a los constituyentes microbianos y la estructura de población que se encuentra en esa muestra fecal.

Como se utiliza en la presente, "cantidad terapéuticamente efectiva" o "dosis farmacéuticamente activa" hace referencia a una cantidad de una composición que es eficaz para tratar la enfermedad, el trastorno o la afección nombrados.

Como se utiliza en la presente, "aislado" o "purificado" hace referencia a una bacteria u otra entidad o sustancia que ha sido (1) separada de al menos algunos de los componentes con los que se asocia cuando se produce inicialmente (ya sea en un contexto natural o experimental) y/o (2) producida, preparada, purificada y/o fabricada por el hombre. Las bacterias aisladas o purificadas pueden separarse al menos aproximadamente un 10 %, aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 30 %, aproximadamente un 40 %, aproximadamente un 50 %, aproximadamente un 60 %, aproximadamente un 70 %, aproximadamente un 80 %, aproximadamente un 90 % o más de otros componentes con los que se asociaron inicialmente.

Como se utiliza en la presente, los términos "no patogénicos" en referencia a una bacteria o a cualquier otro organismo o entidad incluyen el organismo o la entidad que no es capaz de ocasionar o afectar una enfermedad, un trastorno o una afección de un organismo huésped que contiene el organismo o la entidad.

Como se utiliza en la presente, "espora" o una población de "esporas" incluye bacterias (u otros organismos unicelulares) que son generalmente viables, más resistentes a influencias ambientales como el calor y agentes bacteriocidas que formas vegetativas de las mismas bacterias y típicamente capaces de germinar o crecer. Los "formadores de esporas" o bacterias "capaces de formar esporas" son aquellas bacterias que contienen los genes y otras capacidades necesarias para producir esporas en condiciones ambientales adecuadas.

Como se utiliza en la presente, "unidades formadoras de colonias" (cfu) hace referencia a una estimación del número de células de microorganismos viables en una muestra determinada. El número de cfu puede evaluarse contando el número de colonias en una placa de agar como en métodos estándar para determinar el número de células bacterianas viables en una muestra.

Como se utiliza en la presente, "viable" significa poseer la capacidad de multiplicarse. La viabilidad de poblaciones bacterianas puede ser monitoreada como una función de la integridad de la membrana de la célula. Las células con una membrana comprometida se consideran muertas o que están muriendo, mientras que las células con una membrana intacta se consideran vivas. Por ejemplo, SYTO 9 e ioduro de propidio se usan para teñir y diferenciar bacterias vivas y muertas. Véase Stocks, Cytometry A. 2004 Oct;61(2): 189 -95. La viabilidad celular también puede evaluarse mediante los análisis de viabilidad molecular, p.ej., un enfoque basado en la PCR, que puede diferenciar los ácidos nucleicos asociados con células viables de aquellos asociados con células inactivadas. Véase Cangelosi and Mescheke, Appl Environ Microbiol. 2014 Oct; 80(19): 5884 -5891.

Como se utiliza en la presente, el "Índice de diversidad de Shannon" hace referencia a un índice de diversidad que representa la abundancia y la uniformidad de las especies presentes en una comunidad determinada utilizando la fórmula, ». -£P.iP¡lní>i donde H es el índice de diversidad de Shannon, R es el número total de especies en la comunidad y pi es la proporción de R conformada de las especies ith. Los valores más altos indican comunidades diversas y equitativamente distribuidas, y un valor de 0 indica únicamente que una especie está presente en una comunidad determinada. Para más referencia, véase Shannon and Weaver, (1949) The mathematical theory of communication. The University of Illinois Press, Urbana. 117pp.

Como se utiliza en la presente, "antibiótico" hace referencia a una sustancia que se usa para tratar y/o prevenir la infección bacteriana mediante la eliminación de bacteria, la inhibición del crecimiento bacteriano o la reducción de la viabilidad de la bacteria.

El trastorno del espectro autista (TEA) es un trastorno del desarrollo neurológico que se caracteriza por deterioros en la interacción y comunicación sociales, intereses restringidos y conductas repetitivas. Las personas con autismo experimentan grados y tipos diferentes de deterioros, desde leves a severos. Aunque se incentiva la detección temprana y las intervenciones para maximizar los beneficios y reducir la gravedad de los síntomas, las personas de cualquier edad se pueden beneficiar de intervenciones y terapias que pueden reducir los síntomas y aumentar las capacidades y habilidades. Los sujetos adecuados para los métodos descritos en la presente incluyen seres humanos que tienen diagnóstico de trastorno del espectro autista o sospecha de él. En algunos casos, los sujetos adecuados para los métodos aquí descritos se consideran que tienen un mayor riesgo (p.ej., moderado o alto) de desarrollar TEA. En algunos casos, el sujeto ha sido diagnosticado con una afección que cumple con los criterios de diagnóstico para TEA como se establece en DSM-V. En otros casos, el sujeto tiene un diagnóstico DSM-IV bien establecido de trastorno del espectro autista, trastorno de Asperger, o un trastorno generalizado de desarrollo no especificado de otra manera (PDD-NOS).

Los métodos aquí divulgados derivan en alcanzar o tienen como objetivo alcanzar una mejora detectable en uno o más indicadores o síntomas de TEA incluso cambios en el rastreo ocular, la conductancia de la piel y/o mediciones de EEG en respuesta los estímulos visuales, la dificultad para participar y responder a las interacciones sociales, los problemas de comunicación oral y no verbal, las conductas repetitivas, la discapacidad intelectual, las dificultades en la coordinación motora, los problemas de atención, los trastornos del sueño, y los problemas de salud física como los trastornos gastrointestinales.

En la técnica se conocen varios instrumentos de investigación para evaluar el desarrollo social y comunicativo de un sujeto y, por lo tanto, se pueden usar como ayuda en la investigación y detección de cambios en la gravedad del deterioro en las habilidades de comunicación, interacciones sociales y patrones restringidos, repetitivos y estereotipados de conducta característica del trastorno del espectro autista. La evaluación puede incluir una evaluación neurológica y genética, junto con una prueba cognitiva y lingüística integral. Medidas adicionales desarrolladas específicamente para diagnosticar y evaluar el autismo incluyen la Entrevista para el Diagnóstico del autismo-Revisado (ADI-R), la Escala de observación para el Diagnóstico del Autismo (ADOS-G) y la Escala de Autismo infantil (CARS).

De conformidad con CARS, los evaluadores califican a la persona en una escala de 1 a 4 en cada una de las 15 áreas: Relacionada con las personas; Imitación; Respuesta emocional; Uso del cuerpo; Uso del objeto; Adaptación al cambio; Respuesta visual; Escuchar la respuesta; Respuesta al gusto, olfato y tacto y uso; Temor; Comunicación oral; Comunicación no verbal; Actividad; Nivel y coherencia de la respuesta intelectual; e Impresiones generales.

Una segunda edición de CARS, conocida como la Escala de Autismo infantil-2 o CARS-2 fue desarrollada por Schopler et al. (Escala de autismo infantil - segunda edición (CARS2): Manual. Los Angeles: Western Psychological Services, 2010). La CARS original fue desarrollada principalmente con personas con funcionamiento intelectual comórbido y fue criticada por no poder identificar con precisión personas con mayor funcionamiento con TEA. CARS-2 mantuvo el formulario original de CARS para uso con personas más jóvenes o personas con un funcionamiento más lento (ahora redenominada CARS2-ST por "formulario estándar"), pero también incluye una escala independiente para uso con personas con un funcionamiento mayor (denominado CARS2-HF por "funcionamiento mayor") y una escala de reunión de información sin puntuar (Cuestionario para padres y cuidadores" o CARS2-QPC) que tiene la utilidad para realizar evaluaciones de c A r S2ST y CARS2-HF.

Otro instrumento de calificación de síntomas útil para evaluar los cambios en la gravedad de los síntomas antes, durante o después del tratamiento de conformidad con un método descrito en la presente es la Escala de conductas aberrantes (ABC). Véase Aman et al., Psychometric characteristics of the aberrant behavior checklist. Am J Ment Defic.

1985 Mar;89(5):492-502. La ABC es una escala de calificación de síntomas usada para evaluar y clasificar conductas problemáticas de niños y adultos en una variedad de contextos. La ABC incluye 58 ítems que se resuelven en cinco subescalas: (1) irritabilidad/agitación, (2) letargo/aislamiento social, (3) conducta estereotipada, (4) hiperactividad/incumplimiento, y (5) discurso inapropiado.

Los inventores de la presente observaron que las personas autistas, independientemente de la presencia o ausencia del malestar gastrointestinal comórbido, tienen menos especies de bacterias intestinales en comparación con las personas neurotípicas. Los inventores de la presente también descubrieron que la restauración de la diversidad de la especie de bacterias intestinales ayuda a tratar los síntomas de autismo en pacientes que lo necesitan. La presente solicitud divulga un método para tratar un trastorno del espectro autista (TEA) en un sujeto que lo necesita, donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad de una composición farmacéutica eficaz para tratar el TEA donde la composición farmacéutica comprende una preparación de microbios fecales, donde el sujeto exhibe una reducción de al menos un 10 % en la gravedad de los síntomas de TEA después del tratamiento en comparación con la situación previa al inicio del tratamiento. En un aspecto, la gravedad de los síntomas de TEA es evaluada por la Escala de autismo infantil (CARS). En otro aspecto, la gravedad de los síntomas de TEA es evaluada por la Escala de autismo infantil 2 - Formulario estándar (CARS2-ST). En un aspecto adicional, la gravedad de los síntomas de TEA es evaluada por la Escala de autismo infantil 2 - Funcionamiento alto (CARS2-HF). En un aspecto, la gravedad de los síntomas de TEA es evaluada por la Escala de conductas aberrantes (ABC). En otro aspecto, la gravedad de los síntomas de TEA es evaluada por la Escala de respuesta social (SRS). En otro aspecto, la gravedad de los síntomas de TEA es evaluada por la Escala de conducta adaptativa de Vineland II (VABS-II). En un aspecto, un tratamiento resulta en una mejora de al menos un 10 %, un 20 %, un 30 %, un 40 %, un 50 %, un 60 %, un 70 %, un 80 % o un 90 % en función de la Escala de desempeño internacional de Leiter (véase Roid, G. H., & Miller, L. J. (1997). Leiter International Performance Scale-Revised. Wood Dale, IL: Stoelting) en un paciente. En otro aspecto, la mejora de la puntuación de Leiter es medida después de al menos 8, 16, 24, 32, 40, 50, 60 u 80 semanas de tratamiento y comparada con una puntuación de Leiter previa al tratamiento.

Un entendido en la técnica entiende que los sistemas de evaluación son solo herramientas ejemplares para evaluar los síntomas sociales y cognitivos relacionados con el TEA. Se pueden usar otras herramientas similares o designadas para evaluar los síntomas principales relacionados con el TEA. Por ejemplo, en un aspecto, un tratamiento resulta en una mejora de al menos un 10 %, un 20 %, un 30 %, un 40 %, un 50 %, un 60 %, un 70 %, un 80 %, o un 90 % en función de la Escala de Evaluación del tratamiento del autismo (ATEC). Véase Rimland and Edelson: Autism Treatment Evaluation Checklist: Statistical Analyses. Autism Research Institute 2000. En otro aspecto, un tratamiento resulta en una mejora de al menos un 10 %, un 20 %, un 30 %, un 40 %, un 50 %, un 60 %, un 70 %, un 80 %, o un 90 % en función del Inventario de conducta para Trastornos generales del desarrollo (PDD-BI). Véase Cohen et al., The PDD Behavior Inventory: a rating scale for assessing response to intervention in children with pervasive developmental disorder. J Autism Dev Disord. 200333(1):31-45. En otro aspecto, un tratamiento resulta en una mejora de al menos un 10 %, un 20 %, un 30 %, un 40 %, un 50 %, un 60 %, un 70 %, un 80 %, o un 90 % en función de la Escala de gravedad del autismo (SAS). Véase Adams et al., The severity of autism is associated with toxic metal body burden and red blood cell glutathione levels. J Toxicol. 2009, 2009:532640. En otro aspecto, una mejora de los síntomas relacionados con el autismo o una reducción de la gravedad de los síntomas es evaluada en función de uno del sistema o la escala mencionados en Aman et al., Outcome Measures for Clinical Drug Trials in Autism, CNS Spectr. 9(1): 36-47 (2004). En otro aspecto, una mejora de los síntomas relacionados con el autismo o una reducción de la gravedad de los síntomas es evaluada en función de uno de los sistemas de caracterización de los síntomas enumerados en la Tabla 1. En un aspecto, una mejora de los síntomas en alguno de estos sistemas es medida después de al menos 8, 16, 24, 32, 40, 50, 60 u 80 semanas de tratamiento y comparada con una puntuación de Leiter previa al tratamiento. En un aspecto, una mejora de los síntomas en alguno de estos sistemas es medida después de interrumpir el tratamiento durante al menos 2, 4, 6, 8, 10 o más semanas y comparada con una medición previa al tratamiento.

Tabla 1: Medidas de resultados seleccionadas que se pueden usar para monitorear los síntomas sociales y cognitivos relacionados con TEA.

En un aspecto, un tratamiento alcanza una reducción de al menos un 10 %, un 20 %, un 30 %, un 40 %, un 50 %, un 60 %, un 70 %, un 80 %, o un 90 % en la gravedad de los síntomas de TEA después de 2 o más semanas de tratamiento en comparación con la situación previa al inicio del tratamiento, donde la gravedad de los síntomas de TEA es evaluada con el método seleccionado del grupo que consiste de CARS, CARS2-ST, CARS2-HF, ABC, SRS, and VABS-II. En un aspecto, un tratamiento alcanza una reducción de al menos un 10 %, un 20 %, un 30 %, un 40 %, un 50 %, un 60 %, un 70 %, un 80 %, o un 90 % en la gravedad de los síntomas de TEA después de 4 o más semanas de tratamiento en comparación con la situación previa al inicio del tratamiento, donde la gravedad de los síntomas de TEA es evaluada con el método seleccionado del grupo que consiste de CARS, CARS2-ST, CARS2-HF, ABC, SRS, and VABS-II. En un aspecto, un tratamiento alcanza una reducción de al menos un 10 %, un 20 %, un 30 %, un 40 %, un 50 %, un 60 %, un 70 %, un 80 %, o un 90 % en la gravedad de los síntomas de TEA después de 6 o más semanas de tratamiento en comparación con la situación previa al inicio del tratamiento, donde la gravedad de los síntomas de TEA es evaluada con el método seleccionado del grupo que consiste de CARS, CARS2-ST, CARS2-HF, ABC, SRS, and VABS-II. En un aspecto, un tratamiento alcanza una reducción de al menos un 10 %, un 20 %, un 30 %, un 40 %, un 50 %, un 60 %, un 70 %, un 80 %, o un 90 % en la gravedad de los síntomas de TEA después de 8 o más semanas de tratamiento en comparación con la situación previa al inicio del tratamiento, donde la gravedad de los síntomas de TEA es evaluada con el método seleccionado del grupo que consiste de CARS, CARS2-ST, CARS2-HF, ABC, SRS, and VABS-II.

En otro aspecto, un tratamiento alcanza entre un 10 % y un 20 %, entre un 10 % y un 30 %, entre un 10 % y un 40 %, entre un 10 % y un 50 %, entre un 10 % y un 60 %, entre un 10 % y un 70 %, entre 10 % y un 80 %, entre un 10 % y un 90 %, entre un 20 % y un 30 %, entre un 20 % y un 40 %, entre un 20 % y un 50 %, entre un 20 % y un 60 %, entre un 20 % y un 70 %, entre un 20 % y un 80 %, entre un 20 % y un 90 %, entre un 30 % y un 40 %, entre un 30 % y 50 %, entre un 30 % y un 60 %, entre un 30 % y un 70 %, entre un 30 % y un 80 %, entre un 30 % y un 90 %, entre un 40 % y un 50 %, entre un 40 % y un 60 %, entre un 40 % y un 70%, entre un 40 % y un 80 %, entre un 40 % y un 90 %, entre un 50 % y un 60 %, entre un 50 % y un 70 %, entre un 50% y un 80 %, o entre un 50% y un 90 % de reducción en la gravedad de los síntomas de TEA después de 8 o más semanas de tratamiento en comparación con la situación antes de iniciar el tratamiento, donde la gravedad de los síntomas de TEA es evaluada por un método seleccionado del grupo que consiste de CARS, CARS2-ST, CARS2-HF, ABC, SRS, and VABS-II. En otro aspecto, un tratamiento alcanza una reducción entre un 10 % y un 90%, entre un 20 % y un 80 %, entre un 30 % y un 70 %, o entre un 40 % y un 60% en la gravedad de los síntomas de TEA después de 8 o más semanas de tratamiento en comparación con la situación previa al inicio del tratamiento, donde la gravedad de los síntomas de TEA es evaluada con el método seleccionado del grupo que consiste de CARS, CARS2-ST, CARS2-HF, ABC, SRS, and VABS-II. En otro aspecto, un tratamiento alcanza una reducción entre un 10 % y un 90%, entre un 20 % y un 80 %, entre un 30 % y un 70 %, o entre un 40 % y un 60% en la gravedad de los síntomas de TEA después de 12 o más semanas de tratamiento en comparación con la situación previa al inicio del tratamiento, donde la gravedad de los síntomas de TEA es evaluada con el método seleccionado del grupo que consiste de CARS, CARS2-ST, CARS2-HF, ABC, SRS, and VABS-II. En otro aspecto, un tratamiento alcanza una reducción entre un 10 % y un 90%, entre un 20 % y un 80 %, entre un 30 % y un 70 %, o entre un 40 % y un 60% en la gravedad de los síntomas de TEA después de 18 o más semanas de tratamiento en comparación con la situación previa al inicio del tratamiento, donde la gravedad de los síntomas de TEA es evaluada con el método seleccionado del grupo que consiste de CARS, CARS2-ST, CARS2-HF, ABC, SRS, and VABS-II. En otro aspecto, un tratamiento alcanza una reducción entre un 10 % y un 90%, entre un 20 % y un 80 %, entre un 30 % y un 70 %, o entre un 40 % y un 60% en la gravedad de los síntomas de TEA después de 24 o más semanas de tratamiento en comparación con la situación previa al inicio del tratamiento, donde la gravedad de los síntomas de TEA es evaluada con el método seleccionado del grupo que consiste de CARS, CARS2-ST, CARS2-HF, ABC, SRS, and VABS-II.

En un aspecto, un tratamiento alcanza una reducción de, al menos, el 10 %, el 20 %, el 30 %, el 40 %, el 50 %, el 60 %, el 70 %, el 80 % o el 90 % en la gravedad de los síntomas de TEA y mantiene, sustancialmente, la reducción de la gravedad de los síntomas de TEA durante al menos 8, 12, 16, 20, 24 o 28 semanas después de la interrupción del tratamiento, donde la gravedad de los síntomas de TEA es evaluada mediante CARS. En un aspecto, un tratamiento alcanza una reducción de, al menos, el 10 %, el 20 %, el 30 %, el 40 %, el 50 %, el 60 %, el 70 %, el 80 % o el 90 % en la gravedad de los síntomas de TEA y mantiene, sustancialmente, la reducción de la gravedad de los síntomas de TEA durante al menos 8, 12, 16, 20, 24 o 28 semanas después de la interrupción del tratamiento, donde la gravedad de los síntomas de TEA es evaluada mediante CARS2-ST. En un aspecto, un tratamiento alcanza una reducción de, al menos, el 10 %, el 20 %, el 30 %, el 40 %, el 50 %, el 60 %, el 70 %, el 80 % o el 90 % en la gravedad de los síntomas de TEA y mantiene, sustancialmente, la reducción de la gravedad de los síntomas de TEA durante al menos 8, 12, 16, 20, 24 o 28 semanas después de la interrupción del tratamiento, donde la gravedad de los síntomas de TEA es evaluada mediante CARS2-HF. En un aspecto, un tratamiento alcanza una reducción de, al menos, el 10 %, el 20 %, el 30 %, el 40 %, el 50 %, el 60 %, el 70 %, el 80 % o el 90 % en la gravedad de los síntomas de TEA y mantiene, sustancialmente, la reducción de la gravedad de los síntomas de TEA durante al menos 8, 12, 16, 20, 24 o 28 semanas después de la interrupción del tratamiento, donde la gravedad de los síntomas de TEA es evaluada mediante ABC. En un aspecto, un tratamiento alcanza una reducción de, al menos, el 10 %, el 20 %, el 30 %, el 40 %, el 50 %, el 60 %, el 70 %, el 80 % o el 90 % en la gravedad de los síntomas de TEA y mantiene, sustancialmente, la reducción de la gravedad de los síntomas de TEA durante al menos 8, 12, 16, 20, 24 o 38 semanas después de la interrupción del tratamiento, donde la gravedad de los síntomas de TEA es evaluada mediante SRS. En un aspecto, un tratamiento alcanza una reducción de, al menos, el 10 %, el 20 %, el 30 %, el 40 %, el 50 %, el 60 %, el 70 %, el 80 % o el 90 % en la gravedad de los síntomas de TEA y mantiene, sustancialmente, la reducción de la gravedad de los síntomas de TEA durante al menos 8, 12, 16, 20, 24 o 28 semanas después de la interrupción del tratamiento, donde la gravedad de los síntomas de TEA es evaluada mediante VABS-II.

En un aspecto, un sujeto con TEA bajo tratamiento no exhibe síntomas gastrointestinales (GI) antes de iniciar un tratamiento. En otro aspecto, un sujeto con TEA bajo tratamiento exhibe uno o más síntomas GI antes de iniciar un tratamiento. En un aspecto, un sujeto con TEA bajo tratamiento exhibe una reducción de al menos un 20 %, un 30 %, un 40 %, un 50 %, un 60 %, un 70 %, un 80 % o un 90 % en la gravedad de los síntomas GI después de un tratamiento en comparación con la situación previa al inicio del tratamiento. En un aspecto, la gravedad de los síntomas GI es evaluada por la Escala de evaluación de síntomas gastrointestinales (GSRS). En otro aspecto, un tratamiento alcanza entre un 20 % y un 30 %, entre un 20 % y un 40 %, entre un 20 % y un 50 %, entre un 20 % y un 60 %, entre un 20 % y un 70 %, entre un 20 % y un 80 %, entre 20 % y un 90 %, entre un 30 % y un 40 %, entre un 30 % y un 50 %, entre un 30 % y un 60 %, entre un 30 % y un 70 %, entre un 30 % y un 80 %, entre un 30 % y un 90 %, entre un 40 % y un 50 %, entre un 40 % y un 60 %, entre un 40 % y un 70 %, entre un 40 % y 80 %, entre un 40 % y un 90 %, entre un 50 % y un 60 %, entre un 50 % y un 70 %, entre un 50 % y un 80 %, o entre un 50 % y un 90 % de reducción en la gravedad de los síntomas de TEA en un paciente con TEA después de 8 o más semanas de tratamiento en comparación con la situación antes de iniciar el tratamiento, donde la gravedad de los síntomas GI es evaluada mediante GSRS.

En un aspecto, se está produciendo una reducción de la gravedad de los síntomas (p.ej., para síntomas de TEA, síntomas GI, o ambos) durante un tratamiento o sostenido después de terminar o interrumpir un tratamiento. En un aspecto, una reducción de la gravedad de los síntomas (p.ej., para síntomas de TEA, síntomas GI, o ambos) se evalúa en un punto cronológico específico durante el tratamiento o con posterioridad a él, p.ej., aproximadamente 2, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 32, 40, 48 semanas después de iniciar un tratamiento, o aproximadamente 2, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 32, 40, 48 semanas después de finalizar o interrumpir el tratamiento.

Un método puede incluir, además, administrar un antibiótico a un sujeto antes de administrar una composición farmacéutica que comprende una preparación de microbiota fecal. Un método puede comprender, además, someter a un sujeto a una limpieza intestinal.

En otro aspecto, una composición farmacéutica usada en la presente comprende una microbiota fecal sustancialmente completa y no selectiva complementada con uno o más microorganismos no patógenos más viables seleccionados del grupo que consiste de Prevotella, Desulfovibrio, Copprococcus, y Clostridium. En otro aspecto, una composición farmacéutica utilizada en la presente comprende una composición fecal sintética de flora predeterminada. En otro aspecto, una composición farmacéutica utilizada en la presente comprende una flora predeterminada que comprende una preparación de flora viable en contenido proporcional que se asemeja a la flora fecal de un ser humano normal sano y no comprende poblaciones resistentes a antibióticos. En otro aspecto, una composición farmacéutica utilizada en la presente es administrada como una forma de dosificación sólida seleccionada del grupo que consiste de cápsula, comprimido, polvo y gránulos. En otro aspecto, una composición farmacéutica utilizada en la presente es formulada como una cápsula resistente a ácidos.

En la presente también se divulga un método para tratar un trastorno del espectro autista en un ser humano. El método puede comprender o consistir básicamente de las siguientes etapas: administrar un antibiótico a un ser humano; someter al ser humano a una limpieza intestinal; y administrar microbiota fecal purificada al ser humano, donde un trastorno del espectro autista puede ser tratado en el ser humano.

En los aspectos ejemplares, tratar el TEA comprende aliviar, demorar el inicio, inhibir el avance, o reducir la gravedad de uno o más, dos o más, tres o más, cuatro o más, cinco o más, seis o más, siete o más, ocho o más síntomas característicos de TEA. En un aspecto, un tratamiento alivia, corrige, demora el inicio, inhibe el avance o reduce la gravedad de uno o más síntomas sociales y cognitivos principales relacionados con TEA. En algunos aspectos, los síntomas se seleccionan del grupo que consiste de: (i) insistencia sobre lo mismo o resistencia al cambio; (ii) dificultad para expresar necesidades; (iii) repetición de palabras o frases en lugar de un lenguaje normal, que responde; (iv) reír, llorar, mostrar molestias por razones no evidentes para otros; (v) prefiere estar solo o al margen; (vi) berrinches; (vii) dificultad para mezclarse con otros; (viii) puede no querer abrazar o ser abrazado; (ix) poco o nulo contacto visual; (x) no responde a métodos de enseñanza habituales; (xi) juego extraño sostenido; (xii) sobresensibilidad o subsensibilidad evidentes al dolor; (xiii) poco o nulo temor de daño real; (xiv) sobreactividad física notable o inactividad extrema; (xi) habilidades motoras gruesas/finas desequilibradas; y/o (xvi) falta de respuesta a señales verbales. En algunos aspectos, el síntoma se selecciona del grupo que consiste de conducta compulsiva, conducta ritualista, conducta restringida, estereotipos, monotonía, o daño autoinflingido. Los métodos descritos en la presente pueden conducir a una mejora de cualquier combinación de estos síntomas.

En aspectos ejemplares, la persona exhibe una reducción significativa en la gravedad de los síntomas de autismo como se evalúa de conformidad con la escala de evaluación ASD. En algunos casos, por ejemplo, la persona exhibe una reducción de al menos un 10 % o un 20 % en la gravedad de los síntomas de autismo como se evalúa mediante la Escala de autismo infantil (CARS) en relación con la gravedad evaluada antes del inicio del método.

Los sujetos aptos para el tratamiento de conformidad con un método descrito en la presente pueden no presentar o informar síntomas de molestia gastrointestinal antes de iniciar un método como se describe en la presente. En algunos casos, por ejemplo, una persona adecuada para el tratamiento de conformidad con un método aquí descrito no manifiesta síntomas gastrointestinales antes del tratamiento o al momento en que el tratamiento ha comenzado. En un aspecto, una persona con TEA exhibe uno o más o dos o más síntomas GI seleccionados del grupo que consiste de dolor abdominal, reflujo, indigestión, síndrome de colon irritable, diarrea persistente crónica, diarrea, flatulencia, constipación y constipación/diarrea alternativa.

Independientemente de la presencia o ausencia de síntomas de molestia gastrointestinal, las personas aptas para los métodos aquí descritos suelen tener significativamente menos especies de bacterias intestinales antes del método de tratamiento en comparación con una persona neurotípica. En algunos casos, la persona que se debe tratar con este método exhibe al menos aproximadamente un 20 %, un 30 %, un 40 % un 50 %, un 60 %, un 70 %, un 80 % o un 90 % menos de especies de bacterias intestinales antes de la administración de la dosis de microbiota fecal purificada en comparación con una persona neurotípica.

En la presente también se divulgan métodos para reducir la gravedad del autismo en una persona autista. El método puede comprender o consistir básicamente de las siguientes etapas: administrar por vía oral un antibiótico no absorbible a una persona autista; someter a la persona autista a una limpieza intestinal; y administrar microbiota fecal purificada de un donante humano neurotípico a la persona, donde la persona exhibe una reducción significativa en la gravedad de los síntomas de autismo según la Escala de autismo infantil (CARS) después de dicho método en comparación con la situación previa al inicio del método. En algunos casos, la persona exhibe una reducción de al menos un 10 % o un 20 % en la gravedad de los síntomas de autismo como se evalúa mediante la Escala de autismo infantil (CARS) en relación con la gravedad evaluada antes del inicio del método.

En un aspecto, una preparación de microbiota fecal usada en un método descrito en la presente comprende una microbiota entera, o sustancialmente completa de un donante. En un aspecto, una preparación de microbiota fecal comprende una microbiota fecal no selectiva. En otro aspecto, una preparación de microbiota fecal comprende una población aislada o purificada de bacteria fecal no patógena viva. En otro aspecto, una preparación de microbiota fecal comprende una preparación de microbiota fecal no selectiva y sustancialmente completa de un solo donante. En otro aspecto, una composición terapéutica usada en la presente comprende una mezcla de bacterias sintéticas, no patógenas, vivas o microbiota fecal purificada o extraída no patógena viva.

En un aspecto, la preparación de una preparación de microbiota fecal implica un tratamiento seleccionado del grupo que consiste de tratamiento con etanol, tratamiento con detergente, tratamiento térmico, irradiación y sonicación, o una combinación de estos. En un aspecto, la preparación de una preparación de microbiota fecal implica que no hay un tratamiento seleccionado del grupo que consiste de tratamiento con etanol, tratamiento con detergente, tratamiento térmico, irradiación y sonicación. En un aspecto, la preparación de una microbiota fecal implica una etapa de separación seleccionada del grupo que consiste en filtrar, tamizar los gradientes de densidad, la filtración, la cromatografía y una combinación de estos. En un aspecto, la preparación de una microbiota fecal no requiere uno o más pasos de separación seleccionados del grupo que consiste de filtrado, tamizado, gradientes de densidad, filtración y cromatografía. En un aspecto, una preparación de microbiota fecal está sustancialmente libre de materia no viviente. En un aspecto, una preparación de microbiota fecal está sustancialmente libre de material acelular seleccionado del grupo que consiste de fibra residual, ADN, material de cubierta viral y material no viable. En un aspecto, una preparación de microbiota fecal está sustancialmente libre de células eucariotas del donante de la microbiota fecal.

También se divulga en la presente un método para tratar TEA en un sujeto que lo necesita, donde el método comprende administrar al sujeto una dosis farmacéuticamente activa de una composición terapéutica descrita en la presente. También se divulga en la presente un método para tratar TEA en un sujeto que lo necesita, donde el método comprende administrar al sujeto una dosis farmacéuticamente activa de una composición terapéutica descrita en la presente. En un aspecto, una composición terapéutica se administra a un paciente que la necesita al menos una vez por día durante al menos dos días consecutivos. En un aspecto, una composición terapéutica se administra al menos una vez por día durante al menos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, o 15 días consecutivos. En otro aspecto, una composición terapéutica se administra al menos una vez por día durante al menos 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 días consecutivos. En un aspecto, una composición terapéutica se administra al menos una vez por día durante, como máximo 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, o 20 días o semanas consecutivas. En otro aspecto, una composición terapéutica se administra al menos una vez por día durante, como máximo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 semanas o meses consecutivos. En otro aspecto, una composición terapéutica se administra al menos una vez durante al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 meses o años consecutivos, crónicamente para toda la vida de un sujeto, o un período indefinido de tiempo.

En un aspecto, una composición terapéutica se administra a un paciente que la necesita al menos dos veces por día durante al menos dos días consecutivos. En un aspecto, una composición terapéutica se administra al menos dos veces por día durante al menos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, o 15 días consecutivos. En otro aspecto, una composición terapéutica se administra al menos dos veces por día durante al menos 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 semanas consecutivas. En un aspecto, una composición terapéutica se administra al menos dos veces por día durante, como máximo 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, o 20 días o semanas consecutivas. En otro aspecto, una composición terapéutica se administra al menos dos veces por día durante, como máximo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 semanas o meses consecutivos. En un aspecto adicional, una composición terapéutica se administra al menos dos veces durante al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 meses o años consecutivos, crónicamente para toda la vida de un sujeto, o un período indefinido de tiempo.

En un aspecto, una composición terapéutica se administra a un paciente que la necesita al menos tres veces por día durante al menos dos días consecutivos. En un aspecto, una composición terapéutica se administra al menos tres veces por día durante al menos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, o 15 días consecutivos. En otro aspecto, una composición terapéutica se administra al menos tres veces por día durante al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 semanas consecutivas. En un aspecto, una composición terapéutica se administra al menos tres veces por día durante, como máximo, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, o 20 días o semanas consecutivas. En otro aspecto, una composición terapéutica se administra al menos tres veces por día durante, como máximo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 semanas o meses consecutivos. En un aspecto adicional, una composición terapéutica se administra al menos tres veces durante al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 meses o años consecutivos, crónicamente para toda la vida de un sujeto, o un período indefinido de tiempo.

También se divulga en la presente un método para tratar el TEA en un sujeto que lo necesita, donde el método comprende administrar por vía oral al sujeto una dosis farmacéuticamente activa de una composición terapéutica que comprende una mezcla de bacterias sintéticas vivas, no patógenas, o una microbiota fecal viva, no patógena, purificada o extraída, donde la dosis se administra en un programa de dosificación de al menos una o dos veces al día durante al menos tres días o semanas consecutivos. En otro aspecto, una dosis se administra al menos una, dos o tres veces al día durante un periodo entre 1 y 12 semanas, entre 2 y 12 semanas, entre 3 y 12 semanas, entre 4 y 12 semanas, entre 5 y 12 semanas, entre 6 y 12 semanas, entre 7 y 12 semanas, entre 8 y 12 semanas entre 9 y 12 semanas, entre 10 y 12 semanas, entre 1 y 2 semanas, entre 2 y 3 semanas, entre 3 y 4 semanas, entre 4 y 5 semanas, entre 5 y 6 semanas, entre 6 y 7 semanas, entre 7 y 8 semanas, entre 8 y 9 semanas, entre 9 y 10 semanas, o entre 10 y 11 semanas.

También se divulga en la presente un método para tratar TEA en un sujeto que lo necesita mediante la administración de una composición farmacéutica aquí descrita, donde el método comprende un primer cronograma de dosificación seguido de un segundo cronograma de dosificación. Un primer cronograma de dosificación comprende un tratamiento o una dosis de inducción. En un aspecto, un primer cronograma de dosificación comprende un cronograma de dosificación continuo. Un segundo cronograma de dosificación comprende una dosis de mantenimiento menor o igual que una dosis farmacéuticamente activa de un primer cronograma de dosificación. En otro aspecto, un segundo cronograma de dosificación dura al menos aproximadamente 2, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 36, 48, 72, o 96 meses. En un aspecto, un segundo cronograma de dosificación dura permanentemente, durante toda la vida del sujeto tratado, o durante un período de tiempo indefinido. En un aspecto, un segundo cronograma de dosificación es un cronograma de dosificación continuo. En otro aspecto, un segundo cronograma de dosificación es un cronograma de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, un segundo cronograma de dosificación es un cronograma de dosificación intermitente que comprende un período de tratamiento de al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 días seguido de un período de descanso de al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 días. En otro aspecto, un segundo cronograma de dosificación comprende la administración de una segunda dosis (por ejemplo, una dosis de mantenimiento) día por medio, cada dos días, o cada 3, 4, 5, 6, 7, 8 días. En otro aspecto, se administra una dosis de mantenimiento durante un período de tiempo prolongado con o sin titulación (o cambiando de otro modo la dosis o el cronograma de dosificación). En un aspecto, el intervalo entre un primer cronograma de dosificación y un segundo cronograma de dosificación dura al menos aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 semanas. En otro aspecto, un segundo cronograma de dosificación (por ejemplo, una dosis de mantenimiento) comprende una dosis aproximadamente 2, 5, 10, 50, 100, 200, 400, 800, 1000, 5000 o más veces menor que la dosis utilizada en un primer cronograma de dosificación (por ejemplo, una dosis de tratamiento inicial). En otro aspecto, un segundo cronograma de dosificación (p.ej., un cronograma de dosis de mantenimiento) tiene una frecuencia de dosificación igual o menor que un primer cronograma de dosificación (p.ej., un cronograma de dosificación del tratamiento inicial). En otro aspecto, un segundo cronograma de dosificación (p.ej., un cronograma de dosis de mantenimiento) tiene un intervalo de dosificación mayor que un primer cronograma de dosificación (p.ej., un cronograma de dosificación del tratamiento inicial).

En un aspecto, un primer cronograma de dosificación o un segundo cronograma de dosificación utilizado en un método puede ser una vez por semana, dos veces por semana o tres veces por semana. El término "una vez por semana" significa que una dosis es administrada una vez en una semana, preferiblemente el mismo día de cada semana. "Dos veces por semana" significa que una dosis es administrada dos veces en una semana, preferiblemente los mismos dos días de cada período semanal. "Tres veces por semana" significa que una dosis es administrada tres veces en una semana, preferiblemente los mismos tres días de cada período semanal.

En un aspecto, un sujeto bajo tratamiento es un sujeto que ya tiene un trastorno (p.ej., TEA). La administración de una composición terapéutica divulgada a una persona clínicamente asintomática que está genéticamente predispuesta o es propensa a padecer un trastorno (p.ej., TEA) también es útil en la prevención del inicio de los síntomas clínicos. Una persona genéticamente predispuesta o propensa a padecer TEA puede ser una persona que tenga un familiar cercano o un pariente que muestre o haya sufrido un trastorno (por ejemplo, TEA). En otro aspecto, un sujeto bajo tratamiento es un sujeto en el que se quiere prevenir el TEA. En otro aspecto, un sujeto bajo tratamiento está predispuesto o es susceptible de padecer un trastorno (por ejemplo, TEA). En otro aspecto, un sujeto bajo tratamiento es un sujeto que tiene diagnóstico de un trastorno (p.ej., TEA). En un aspecto, un sujeto bajo tratamiento es un paciente que lo necesita.

En un aspecto, un sujeto bajo tratamiento es un paciente humano. En un aspecto, un paciente es hombre. En un aspecto, un paciente es mujer. En un aspecto, un paciente es un recién nacido prematuro. En un aspecto, un paciente es un recién nacido a término. En un aspecto, un paciente es un neonato. En un aspecto, un paciente es un bebé. En un aspecto, un paciente es una criatura. En un aspecto, un paciente es un niño pequeño. En un aspecto, un paciente es un niño. En un aspecto, un paciente es un adolescente. En un aspecto, un paciente es un paciente pediátrico. En un aspecto, un paciente es un paciente geriátrico. En un aspecto, un paciente humano es un niño menor que aproximadamente 18, 15, 12, 10, 8, 6, 4, 3, 2, o 1 año. En otro aspecto, un paciente humano es un paciente adulto. En otro aspecto, un humano paciente es un paciente mayor. En un aspecto adicional, un paciente humano es un paciente por encima de aproximadamente los 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, o 95 años de edad. En otro aspecto, un paciente tiene entre 1 y 5, entre 2 y 10, entre 3 y 18, entre 21 y 50, entre 21 y 40, entre 21 y 30, entre 50 y 90, entre 60 y 90, entre 70 y 90, entre 60 y 80, o entre 65 y 75 años de edad. En un aspecto, un paciente es un paciente joven mayor (65 a 74 años). En un aspecto, un paciente es un paciente de edad media mayor (75 a 84 años). En un aspecto, un paciente es un paciente mayor (>85 años).

Un método puede comprender la administración de una composición terapéutica por vía oral, por enema o por supositorio rectal. En un aspecto, una composición farmacéutica se formula como un geltab, una píldora, una microcápsula, una cápsula o un comprimido. En un aspecto, una composición terapéutica se formula como una cápsula o microcápsula con recubrimiento entérico, cápsula o microcápsula resistente a los ácidos, o formulada como parte de un alimento, un aditivo alimentario, un producto a base de lácteos, un producto a base de soja o un derivado de ellos, una gelatina o un yogur, o se administra junto con ellos. En otro aspecto, una composición terapéutica se formula como una cápsula con recubrimiento entérico resistente al ácido. Una composición terapéutica puede suministrarse en forma de polvo para su venta en combinación con un alimento o bebida. Un alimento o bebida puede ser un producto a base de lácteos o un producto a base de soja. En otro aspecto, un alimento o suplemento alimenticio contiene microcápsulas con recubrimiento entérico y/o resistentes al ácido que contienen una composición terapéutica.

En un aspecto, una composición terapéutica comprende un cultivo líquido. En otro aspecto, una composición terapéutica está liofilizada, pulverizada o en forma de polvo. A continuación, puede infundirse, disuelto por ejemplo en solución salina, como un enema. Como alternativa, el polvo puede encapsularse en cápsulas con recubrimiento entérico y/o resistentes a los ácidos para su administración oral. Estas cápsulas pueden tener la forma de microcápsulas con recubrimiento entérico y/o resistentes a los ácidos. Se puede proporcionar, preferiblemente, un polvo en una forma agradable para la reconstitución para tomar o para reconstitución como un aditivo alimenticio. En otro aspecto, un alimento es yogurt. En un aspecto, un polvo puede reconstituirse para infundirse en una infusión nasoduodenal.

En otro aspecto, una composición terapéutica está en una formulación líquida, congelada, seca y congelada, atomizada, liofilizada o en polvo. En un aspecto adicional, una composición terapéutica se formula como una forma de liberación entérica retardada o gradual. En otro aspecto, una composición terapéutica comprende un excipiente, una salina, una solución tamponada, un agente de amortiguación, o un medio de glucosa-celobiosa-agar fluido (RGCA).

En un aspecto, una composición terapéutica comprende además un supresor de la acidez, un antiácido, un antagonista H2, un inhibidor de la bomba de protones o una combinación de estos. En un aspecto, la composición terapéutica está sustancialmente libre de materia no viviente. En otro aspecto, una composición terapéutica está sustancialmente libre de material acelular seleccionado del grupo que consiste de fibra residual, ADN, material de cubierta viral y material no viable.

En un aspecto, una composición terapéutica comprende un crioprotector. En otro aspecto, un crioprotector comprende, consiste esencialmente o consiste de polietilenglicol, leche desnatada, eritritol, arabitol, sorbitol, glucosa, fructosa, alanina, glicina, prolina, sacarosa, lactosa, ribosa, trehalosa, dimetilsulfóxido (DMSO), glicerol, o una combinación de estos.

En otro aspecto, una composición terapéutica comprende un lioprotector. En un aspecto, la misma sustancia o la misma combinación de sustancia se usa como un crioprotector y un lioprotector. Lioprotectores ejemplares incluyen azúcares como sacarosa o trehalosa; un aminoácido como el glutamato monosódico o histidina; una metilamina como betaína; una sal liotrópica como sulfato de magnesio; un poliol como los alcoholes trihídricos o los alcoholes con niveles más altos de azúcar, por ejemplo, glicerina, eritritol, glicerol, arabitol, xilitol y manitol; propilenglicol; polietilenglicol; plurónicos; y combinaciones de estos. En un aspecto, un lioprotector es un azúcar no reductor, como trehalosa o sacarosa. En un aspecto, un crioprotector o un lioprotector que consiste esencialmente en, o que consiste en, una o más sustancias mencionadas en este párrafo y el párrafo anterior.

En un aspecto, una formulación liofilizada comprende trehalosa. En un aspecto, una formulación liofilizada comprende de un 2 % a un 30 %, de un 3 % a un 25 %, de un 4 % a un 20 %, de un 5 % a un 15 %, de un 6 % a un 10 %, de un 2 % a un 30 %, de un 2 % a un 25 %, de un 2 % a un 20 %, de un 2 % a un 15 %, o de un 2 % a un 10 % de trehalosa. En un aspecto, una formulación liofilizada comprende al menos un 2 %, un 3 %, un 4 %, un 5 %, un 6 %, un 7 %, un 8 %, un 9 %, un 10 % o un 15 % de trehalosa. En un aspecto, una formulación liofilizada comprende como mucho un 2 %, un 3 %, un 4 %, un 5 %, un 6 %, un 7 %, un 8 %, un 9 %, un 10 % o un 15 % de trehalosa. En un aspecto, una formulación liofilizada comprende aproximadamente un 5 % de trehalosa. En un aspecto, una formulación liofilizada comprende trehalosa y sacarosa. En un aspecto, una formulación liofilizada comprende entre aproximadamente un 8 % y un 12 % de trehalosa con entre aproximadamente un 1,5 % y un 3,5 % de sacarosa y entre aproximadamente un 0,5 % y un 1,5 % de NaCI.

En un aspecto, una composición terapéutica también comprende o se complementa con un nutriente prebiótico seleccionado del grupo que consiste de polioles, fructooligosacáridos (FOS), oligofructosas, inulinas, galactooligosacáridos (GOS), xiloligosacáridos (XOS), polidextrosas, monosacáridos, tagatosa y/o mannooligosacáridos.

Un método puede comprender además el pretratamiento de un sujeto con una composición antibiótica antes de administrar una composición bacteriana o de microbiota terapéutica. En un aspecto, una composición antibiótica comprende un antibiótico seleccionado del grupo que consiste de rifabutina, claritromicina, clofazimina, vancomicina, rifampicina, nitroimidazol, cloranfenicol y una combinación de estos. En otro aspecto, una composición antibiótica comprende un antibiótico seleccionado del grupo que consiste en rifaximina, derivado de rifamicina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, rifalazil, bicozamicina, aminoglucósido, gentamicina, neomicina, estreptomicina, paromomicina, verdamicina, mutamicina, sisomicina, netilmicina, retimicina, kanamicina, aztreonam, aztreonam macrólido, claritromicina, diritromicina, roxitromicina, telitromicina, azitromicina, subsalicilato de bismuto, vancomicina, estreptomicina, fidaxomicina, amikacina, arbekacina, neomicina, netilmicina, paromomicina, rodostreptomicina, tobramicina, apramicina y una combinación de estos. Un método puede comprender además el pretratamiento de un sujeto con un fármaco antiinflamatorio antes de la administración de una composición bacteriana o de microbiota terapéutica.

En un aspecto, aproximadamente cada 200 mg de una composición farmacéutica comprende una dosis farmacológicamente activa. En un aspecto, aproximadamente cada 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 750, 1000, 1500, o 2000 mg de una composición farmacéutica comprende una dosis farmacológicamente activa.

En un aspecto, una dosis farmacéuticamente activa o efectiva terapéutica comprende al menos aproximadamente 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012, o 1013 cfu. En otro aspecto, una dosis terapéutica eficaz, farmacéuticamente activa comprende al menos aproximadamente 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012, o 1013cfu. En un aspecto adicional, una dosis terapéutica eficaz, farmacológicamente activa se selecciona del grupo que consiste de 108 cfu a 1014 cfu, de 109 cfu a 1013 cfu, de 1010 cfu a 1012 cfu, de 109 cfu a 1014 cfu, de 109 cfu a 1012 cfu, de 109 cfu a 1011 cfu, de 109 cfu a 1010cfu, de 1010cfu a 1014cfu, de 1010cfu a 1013cfu, de 1011 cfu a 1014cfu, de 1011 cfu a 1013cfu, de 1012cfu a 1014cfu, y de 1013cfu a 1014cfu. En un aspecto, una composición farmacéutica comprende la presente dosis farmacéuticamente activa o terapéutica eficaz en un peso por unidad de aproximadamente 0,2, 0,4, 0,6, 0,8 o 1,0 gramos o un volumen por unidad de aproximadamente 0,2, 0,4, 0,6, 0,8, o 1,0 milímetros.

En un aspecto, una dosis farmacéuticamente activa o terapéutica eficaz comprende al menos aproximadamente 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012, o 1013 células o esporas. En otro aspecto, una dosis farmacéuticamente activa o terapéutica eficaz comprende al menos aproximadamente 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012, o 1013 células o esporas totales. En un aspecto adicional, una dosis terapéutica eficaz o farmacológicamente activa se selecciona del grupo que consiste de 108 a 1014, de 109 a 1013, de 1010 a 1012, de 109 a 1014, de 109 a 1012, de 109 a 1011, de 109 a 1010, de 1010 a 1014, de 1010 a 1013, de 1011 a 1014, de 1011 a 1013, de 1012 a 1014, y de 1013 a 1014 esporas o células. En un aspecto, el recuento celular de la dosis farmacéuticamente activa o terapéutica eficaz está dirigida a las células vivas. En un aspecto, una composición farmacéutica comprende la presente dosis farmacéuticamente activa o terapéutica eficaz en un peso por unidad de aproximadamente 0,2, 0,4, 0,6, 0,8 o 1,0 gramos o un volumen por unidad de aproximadamente 0,2, 0,4, 0,6, 0,8, o 1,0 milímetros.

En un aspecto, una composición terapéutica descrita y usada en la presente comprende uno o más, dos o más, tres o más, cuatro o más, o cinco o más microorganismos aislados, purificados o cultivados seleccionados del grupo que consiste de Clostridium, Bacillus, Collinsella, Bacteroides, Eubacterium, Fusobacterium, Propionibacterium, Lactobacillus, Ruminococcus, Escherichia coli, Gemmiger, Desulfomonas, Peptostreptococcus, Bifidobacterium, Coprococcus, Dorea, y Monilia.

En un aspecto, una preparación de microbiota fecal descrita en la presente comprende una mezcla bacteriana fecal purificada o reconstituida. En un aspecto, una preparación de microbiota fecal descrita y utilizada en la presente comprende uno o más, dos o más, tres o más, cuatro o más, o cinco o más microorganismos fecales vivos que se seleccionan del grupo que consiste de Acidaminococcus, Akkermansia, Alistipes, Anaerotruncus, Bacteroides, Bifidobacterium, Blautia, Butyrivibrio, Clostridium, Collinsella, Coprococcus, Corynebacterium, Dorea, Enterococcus, Escherichia, Eubacterium, Faecalibacterium, Haemophilus, Holdemania, Lactobacillus, Moraxella, Parabacteroides, Prevotella, Propionibacterium, Raoultella, Roseburia, Ruminococcus, Staphylococcus, Streptococcus, Subdoligranulum, y Veillonella. En un aspecto, una preparación de microbiota fecal comprende uno o más, dos o más, tres o más, cuatro o más, o cinco o más microorganismos fecales vivos que se seleccionan del grupo que consiste de Bacteroides fragilis ssp. vulgatus, Collinsella aerofaciens, Bacteroides fragilis ssp. thetaiotaomicron, Peptostreptococcus productus II, Parabacteroides distasonis, Faecalibacterium prausnitzii, Coprococcus eutactus, Peptostreptococcus productus I, Ruminococcus bromii, Bifidobacterium adolescentis, Gemmiger formicilis, Bifidobacterium longum, Eubacterium siraeum, Ruminococcus torques, Eubacterium rectale, Eubacterium eligens, Bacteroides eggerthii, Clostridium leptum, Bacteroides fragilis ssp. A, Eubacterium biforme, Bifidobacterium infantis, Eubacterium rectale , Coprococcus comes, Pseudoflavonifractor capillosus, Ruminococcus albus, Dorea formicigenerans, Eubacterium hallii, Eubacterium ventriosum I, Fusobacterium russi, Ruminococcus obeum, Eubacterium rectale, Clostridium ramosum, Lactobacillus leichmannii, Ruminococcus callidus, Butyrivibrio crossotus, Acidaminococcus fermentans, Eubacterium ventriosum, Bacteroides fragilis ssp. fragilis, Coprococcus catus, Aerostipes hadrus, Eubacterium cylindroides, Eubacterium ruminantium, Staphylococcus epidermidis, Eubacterium limosum, Tissirella praeacuta, Fusobacterium mortiferum I, Fusobacterium naviforme, Clostridium innocuum, Clostridium ramosum, Propionibacterium acnes, Ruminococcus flavefaciens, Bacteroides fragilis ssp. ovatus, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium mortiferum, Escherichia coli, Gemella morbillorum, Finegoldia magnus, Streptococcus intermedius, Ruminococcus lactaris, Eubacterium tenue, Eubacterium ramulus, Bacteroides clostridiiformis ssp. clostridliformis, Bacteroides coagulans, Prevotella oralis, Prevotella ruminicola, Odoribacter splanchnicus, y Desuifomonas pigra.

En un aspecto, una preparación de microbiota fecal descrita y utilizada en la presente carece o está sustancialmente desprovista de uno o más, dos o más, tres o más, cuatro o más, o cinco o más microorganismos fecales vivos que se seleccionan del grupo que consiste de Acidaminococcus, Akkermansia, Alistipes, Anaerotruncus, Bacteroides, Bifidobacterium, Blautia, Butyrivibrio, Clostridium, Collinsella, Coprococcus, Corynebacterium, Dorea, Enterococcus, Escherichia, Eubacterium, Faecalibacterium, Haemophilus, Holdemania, Lactobacillus, Moraxella, Parabacteroides, Prevotella, Propionibacterium, Raoultella, Roseburia, Ruminococcus, Staphylococcus, Streptococcus, Subdoligranulum, y Veillonella. En un aspecto, una preparación de microbiota fecal carece o está sustancialmente desprovista de uno o más, dos o más, tres o más, cuatro o más, o cinco o más microorganismos fecales vivos que se seleccionan del grupo que consiste de Bacteroides fragilis ssp. vulgatus, Collinsella aerofaciens, Bacteroides fragilis ssp. thetaiotaomicron, Peptostreptococcus productus II, Parabacteroides distasonis, Faecalibacterium prausnitzii, Coprococcus eutactus, Peptostreptococcus productus I, Ruminococcus bromii, Bifidobacterium adolescentis, Gemmiger formicilis, Bifidobacterium longum, Eubacterium siraeum, Ruminococcus torques, Eubacterium rectale, Eubacterium eligens, Bacteroides eggerthii, Clostridium leptum, Bacteroides fragilis ssp. A, Eubacterium biforme, Bifidobacterium infantis, Eubacterium rectale, Coprococcus comes, Pseudoflavonifractor capillosus, Ruminococcus albus, Dorea formicigenerans, Eubacterium hallii, Eubacterium ventriosum I, Fusobacterium russi, Ruminococcus obeum, Eubacterium rectale, Clostridium ramosum, Lactobacillus leichmannii, Ruminococcus callidus, Butyrivibrio crossotus, Acidaminococcus fermentans, Eubacterium ventriosum, Bacteroides fragilis ssp. fragilis, Coprococcus catus, Aerostipes hadrus, Eubacterium cylindroides, Eubacterium ruminantium, Staphylococcus epidermidis, Eubacterium limosum, Tissirella praeacuta, Fusobacterium mortiferum I, Fusobacterium naviforme, Clostridium innocuum, Clostridium ramosum, Propionibacterium acnes, Ruminococcus flavefaciens, Bacteroides fragilis ssp. ovatus, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium mortiferum, Escherichia coli, Gemella morbillorum, Finegoldia magnus, Streptococcus intermedius, Ruminococcus lactaris, Eubacterium tenue, Eubacterium ramulus, Bacteroides clostridiiformis ssp. clostridliformis, Bacteroides coagulans, Prevotella oralis, Prevotella ruminicola, Odoribacter splanchnicus, y Desuifomonas pigra.

En otro aspecto, una composición terapéutica comprende una microbiota fecal complementada, escalada o mejorada con un microorganismo fecal. En un aspecto, una microbiota fecal está complementada con una bacteria no patógena (o con una patogenicidad atenuada) de Clostridium, Collinsella, Dorea, Ruminococcus, Coprococcus, Prevotella, Veillonella, Bacteroides, Bacillus, o una combinación de estas. En otro aspecto, una composición terapéutica comprende una microbiota fecal complementada, escalada, o mejorada con una especie de Veillonellaceae, Firmicutes, Gammaproteobacteria, Bacteroidetes, o una combinación de estas. En otro aspecto, una composición terapéutica comprende una microbiota fecal complementada con esporas bacterianas fecales. En un aspecto, las esporas bacterianas fecales son esporas de Clostridium, esporas de Bacillus, o ambos. En otro aspecto, una composición farmacéutica comprende una microbiota fecal complementada, escalada o mejorada con una especie de Bacteroides seleccionada del grupo que consiste de Bacteroides coprocola, Bacteroides plebeius, Bacteroides massiliensis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides helcogenes, Bacteroides pyogenes, Bacteroides tectus, Bacteroides uniformis, Bacteroides stercoris, Bacteroides eggerthii, Bacteroides finegoldii, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides ovatus, Bacteroides acidifaciens, Bacteroides caccae, Bacteroides nordii, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides intestinalis, Bacteroides coprosuis, Bacteroides distasonis, Bacteroides goldsteinii, Bacteroides merdae, Bacteroides forsythus, Bacteroides splanchnicus, Bacteroides capillosus, Bacteroides cellulosolvens, y Bacteroides ureolyticus.

En un aspecto, una composición terapéutica comprende una microbiota fecal de un sujeto seleccionado del grupo que consiste de un ser humano, un bovino, un ternero lechero, un rumiante, un ovino, un caprino o un cérvido. En otro aspecto, una composición terapéutica puede administrarse a un sujeto seleccionado del grupo que consiste en un ser humano, un bovino, un ternero lechero, un rumiante, un ovino, un caprino o un cérvido. En un aspecto, una composición terapéutica es sustancialmente o casi inodora.

En un aspecto, una composición terapéutica proporcionada aquí comprende una preparación de microbiota fecal que comprende un Índice de Diversidad de Shannon mayor o igual a 0,3, mayor o igual a 0,4, mayor o igual a 0,5, mayor o igual que 0,6, mayor o igual a 0,7, mayor o igual a 0,8, mayor o igual a 0. 9, mayor o igual a 1,0, mayor o igual a 1,1, mayor o igual a 1,2, mayor o igual a 1,3, mayor o igual a 1,4, mayor o igual a 1,5, mayor o igual a 1,6, mayor o igual a 1,7, mayor o igual a 1,8, mayor o igual a 1,9, mayor o igual a 2. 0, mayor o igual a 2,1, mayor o igual a 2,2, mayor o igual a 2,3, mayor o igual a 2,4, mayor o igual a 2,5, mayor o igual a 3,0, mayor o igual a 3,1, mayor o igual a 3,2, mayor o igual a 3,3, mayor o igual a 3,4, mayor o igual a 3. 5, mayor o igual a 3,6, mayor o igual a 3,7, mayor o igual a 3,8, mayor o igual a 3,9, mayor o igual a 4,0, mayor o igual a 4,1, mayor o igual a 4,2, mayor o igual a 4,3, mayor o igual a 4,4, mayor o igual a 4,5, o mayor o igual a 5,0. En otro aspecto, una composición terapéutica comprende microbiota fecal que comprende un índice de diversidad de Shannon de entre 0,1 y 3,0, entre 0,1 y 2,5, entre 0,1 y 2,4, entre 0,1 y 2,3, entre 0,1 y 2,2, entre 0,1 y 2,1, entre 0,1 y 2,0, entre 0,4 y 2,5, entre 0,4 y 3,0, entre 0,5 y 5,0, entre 0,7 y 5,0, entre 0. 9 y 5,0, entre 1,1 y 5,0, entre 1,3 y 5,0, entre 1,5 y 5,0, entre 1,7 y 5,0, entre 1,9 y 5,0, entre 2,1 y 5,0, entre 2,3 y 5,0, entre 2,5 y 5,0, entre 2,7 y 5,0, entre 2,9 y 5,0, entre 3,1 y 5,0, entre 3,3 y 5,0, entre 3,5 y 5,0, entre 3,7 y 5,0, entre 31,9 y 5,0, o entre 4,1 y 5,0. En un aspecto, el Índice de diversidad de Shannon se calcula a nivel del filo. En otro aspecto, el Índice de diversidad de Shannon se calcula a nivel de la familia. En un aspecto, el Índice de diversidad de Shannon se calcula a nivel del género. En otro aspecto, el Índice de diversidad de Shannon se calcula a nivel de la especie. En otro aspecto, una composición terapéutica comprende una preparación de flora en contenido proporcional que se asemeja a una flora fecal humana sana normal.

En un aspecto adicional, una composición terapéutica comprende bacterias fecales de al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 familias diferentes. En un aspecto, una composición terapéutica proporcionada en la presente comprende una microbiota fecal que comprende una relación de peso entre el material no vivo derivado de la materia fecal y el material biológico derivado de la materia fecal de no más de un 0,05%, un 0,1 %, un 0,2 %, un 0,3 %, un 0,4 %, un 0,5 %, un 0,6 %, un 0,7 %, un 0,8 %, un 0,9 %, un 1 %, un 2 %, un 3 %, un 4 %, un 5 %, un 6 %, un 7 %, un 8 %, un 9 %, o un 10 %. En otro aspecto, una composición terapéutica proporcionada en la presente comprende una microbiota fecal que comprende una relación de peso entre el material no vivo derivado de la materia fecal y el material biológico derivado de la materia fecal de no más de un 20%, un 25 %, un 30 %, un 35 %, un 40 %, un 45 %, un 50 %, un 55 %, un 60 %, un 65 %, un 70 %, un 75 %, un 80 %, un 85 %, un 90 %, o un 95 %. En otro aspecto, una composición terapéutica proporcionada en la presente comprende, consiste o consiste esencialmente de partículas de material no vivo y/o partículas de material biológico de una muestra fecal que pasa a través de un tamiz, una columna o un dispositivo de filtrado similar que tiene un tamaño de tamiz, exclusión o filtro de partículas de 2,0 mm, 1,0 mm, 0,5 mm, 0,25 mm, 0,212 mm, 0,180 mm, 0,150 mm, 0,125 mm, 0,106 mm, 0,090 mm, 0,075 mm, 0,063 mm, 0,053 mm, 0,045 mm, 0,038 mm, 0,032 mm, 0,025 mm, 0,020 mm, 0,01 mm o 0,2 mm. "Material no vivo" no incluye un excipiente, por ejemplo, una sustancia farmacéuticamente inactiva, como un crioprotector, añadida a un material fecal procesado. "Material biológico" se refiere al material vivo en el material fecal, e incluye microbios que incluyen células procariotas, como bacterias y arqueas (por ejemplo, células procariotas vivas y esporas que pueden esporular para convertirse en células procariotas vivas), células eucariotas como protozoos y hongos, y virus. En un aspecto, el "material biológico" se refiere al material vivo, por ejemplo, los microbios, las células eucariotas y los virus, que están presentes en el colon de un ser humano sano normal. En un aspecto, una composición terapéutica proporciona o comprende un extracto de heces humanas donde la composición es sustancialmente inodora. En un aspecto, una composición terapéutica proporcionada o que comprende material fecal o una preparación de flora fecal en una formulación liofilizada, cruda, semipurificada o purificada.

En un aspecto, una microbiota fecal en una composición terapéutica comprende flora fecal altamente refinada o purificada, por ejemplo, sustancialmente libre de material fecal no floral. En un aspecto, una microbiota fecal puede ser procesada adicionalmente, por ejemplo, para ser sometida a microfiltración antes, después, o antes y después del tamizado. En otro aspecto, un producto de microbiota fecal altamente purificado es ultrafiltrado para eliminar moléculas grandes pero retener la microflora terapéutica, por ejemplo, las bacterias.

En otro aspecto, una microbiota fecal en una composición terapéutica utilizada en la presente comprende o consiste esencialmente de una flora fecal sustancialmente aislada o purificada o una microbiota completa (o sustancialmente completa) que es (o comprende) un aislado de flora fecal que es al menos aproximadamente un 90 %, un 91 %, un 92 %, un 93 %, un 94 %, un 95 %, un 96 %, un 97 %, un 98 %, un 99 %, un 99,5%, un 99,6 %, un 99,7 %, un 99,8 % o un 99,9 % aislada o pura, o que no tiene más de aproximadamente un 0,1 %, un 0,2 %, un 0,3 %, un 0,4 %, un 0,5 %, un 0,6 %, un 0,7 %, un 0,8 %, un 0,9 % o un 1,0 % o más de material floral no fecal; o bien, una microbiota sustancialmente aislada, purificada o sustancialmente completa como se describe en

Sadowsky et al., WO 2012/122478 A1, o como se describe en

Borody et al., WO 2012/016287 A2. En un aspecto, una preparación de microbiota fecal comprende una relación de peso entre el material no vivo derivado de la materia fecal y el material biológico derivado de la materia fecal de no más de un 0,1 %, un 0,2 %, un 0,3 %, un 0,4 %, un 0,5 %, un 0,6 %, un 0,7 %, un 0,8 %, un 0,9 %, un 1 %, un 2 %, un 5 %, un 8 %, un 10 %, un 15 %, un 20 %, un 30 %, un 40 %, o un 50 %.

En un aspecto, la microbiota fecal en una composición terapéutica comprende la microbiota fecal sustancialmente completa o no selectiva de un donante, material fecal reconstituido o material fecal sintético. En otro aspecto, la microbiota fecal en una composición terapéutica no comprende ninguna población resistente a los antibióticos. En otro aspecto, una composición terapéutica comprende una microbiota fecal y está libre en gran medida de materia extraña (por ejemplo, materia no viva que incluye materia acelular como fibra residual, ADN, ARN, material de cubierta viral, material no viable; y materia viva como células eucariotas del donante de la materia fecal).

En un aspecto, una microbiota fecal en una composición terapéutica utilizada en la presente se deriva de heces homólogas frescas seleccionadas para la enfermedad o heces equivalentes liofilizadas y reconstituidas. En un aspecto, las heces homólogas frescas no incluyen una población resistente a los antibióticos. En otro aspecto, una microbiota fecal en una composición terapéutica se deriva de una composición fecal sintética. En un aspecto, una composición sintética fecal comprende una preparación de flora viable que, preferiblemente en un contenido proporcional, se asemeja a la flora fecal humana sana que no incluye poblaciones resistentes a los antibióticos. Los microorganismos adecuados se pueden seleccionar de lo siguiente: Bacteroides, Eubacterium, Fusobacterium, Propionibacterium, Lactobacillus, Ruminococcus, Escherichia coli, Gemmiger, Clostridium, Desulfomonas, Peptostreptococcus, Bifidobacterium, Collinsella, Coprococcus, Dorea, y Ruminococcus.

En un aspecto, una composición terapéutica se combina con otros adyuvantes como los antiácidos para amortiguar la inactivación bacteriana en el estómago. (por ejemplo, Mylanta, Mucaine, Gastrogel). En otro aspecto, la secreción de ácido en el estómago también podría suprimirse farmacológicamente utilizando antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones. Un ejemplo de antagonista H2 es la ranitidina. Un ejemplo de inhibidor de la bomba de protones es el omeprazol. En un aspecto, se administra un supresor de ácido antes de administrar, o en coadministración con, una composición terapéutica.

En un aspecto, una composición terapéutica se administra en forma de: una composición para enema que puede reconstituirse con un diluyente apropiado; cápsulas con recubrimiento entérico; microcápsulas con recubrimiento entérico; comprimido resistente a los ácidos; cápsulas resistentes a los ácidos; microcápsulas resistentes a los ácidos; polvo para reconstituir con un diluyente apropiado para infusión naso-entérica o infusión colonoscópica; polvo para reconstituir con un diluyente apropiado, un aromatizante y un agente supresor de la acidez gástrica para la ingestión oral; polvo para reconstituir con alimentos o bebidas; o alimento o suplemento alimenticio que comprenda microcápsulas con recubrimiento entérico y/o resistentes a los ácidos de la composición, polvo, gelatina o líquido.

Un método de tratamiento puede efectuar una cura, una reducción de los síntomas o una reducción porcentual de los síntomas de un trastorno (por ejemplo, TEA). El cambio de la flora es preferiblemente lo más "casi completo" posible y la flora es sustituida por organismos viables que desplazarán a cualquier flora original restante. Típicamente, el cambio de la flora entérica comprende la introducción de una serie de flora predeterminada en el sistema gastrointestinal y, por lo tanto, en una forma preferida, el método de tratamiento comprende el desplazamiento sustancial o completo de la flora entérica patógena en los pacientes que requieren dicho tratamiento.

En otro aspecto, una composición terapéutica puede proporcionarse junto con un portador farmacéuticamente aceptable. Como se utiliza en la presente, un "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un disolvente no tóxico, un dispersante, un excipiente, un adyuvante u otro material que se mezcla con una bacteria viva para permitir la formación de una composición farmacéutica, por ejemplo, una forma de dosificación capaz de ser administrada al paciente. Un portador farmacéuticamente aceptable puede ser líquido (por ejemplo, solución salina), gel o forma sólida de diluyentes, adyuvantes, excipientes o un ingrediente encapsulado resistente a los ácidos. Los diluyentes y excipientes adecuados incluyen grados farmacéuticos de solución salina fisiológica, dextrosa, glicerol, manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio y similares, y combinaciones de los mismos. En otro aspecto, una composición terapéutica puede contener sustancias auxiliares como agentes humectantes o emulsionantes, agentes estabilizantes o agentes amortiguadores del pH. En un aspecto, una composición terapéutica contiene aproximadamente un 1 % a un 5%, un 5% a un 10 %, un 10 % a un 15 %, un 15 a un 20 %, un 20 % a un 25 %, un 25 a un 30 %, un 30 a un 35 %, un 40 a un 45 %, un 50% a un 55 %, un 1% a un 95 %, un 2 % a un 95 %, un 5% a un 95 %, un 10% a un 95 %, un 15% a un 95 %, un 20 % a un 95 %, un 25 % a un 95 %, un 30 % a un 95 %, un 35 % a un 95 %, un 40 % a un 95 %, un 45 % a un 95 %, un 50 % a un 95 %, un 55 % a un 95 %, un 60% a un 95 %, un 65 %a un 95 %, un 70 % a un 95 %, un 45% a un95 %, un 80% a un 95 %, o un 85 % a un 95 % de ingrediente activo. En un aspecto, una composición terapéutica contiene aproximadamente un 2 % a un 70 %, un 5 % a un 60 %, un 10 % a un 50 %, un 15 % a un 40 %, un 20 % a un 30 %, un 25 % a un 60 %, 30 % a un 60%, o un 35 % a un 60 % de ingrediente activo.

En un aspecto, una composición terapéutica puede incorporarse en comprimidos, emulsiones, bolos, cápsulas o premezclas. La formulación de estos ingredientes activos en las formas de dosificación puede lograrse mediante métodos bien conocidos en las técnicas de formulación farmacéutica. Véase p.ej.,

la patente de EE. UU. N.° 4,394,377. El llenado de cápsulas de gelatina con cualquier forma deseada de los ingredientes activos produce cápsulas fácilmente. Si se desea, estos materiales pueden diluirse con un diluyente en polvo inerte, como azúcar, almidón, leche en polvo, celulosa cristalina purificada, o similares, para aumentar el volumen y facilitar el llenado de las cápsulas.

En un aspecto, se pueden utilizar procesos de formulación convencionales para preparar comprimidos que contengan una composición terapéutica. Además de los ingredientes activos, los comprimidos pueden contener una base, un desintegrador, un absorbente, un aglutinante y un lubricante. Las bases típicas incluyen lactosa, azúcar, cloruro de sodio, almidón y manitol. El almidón también es un buen desintegrador, al igual que el ácido algínico. A veces también se utilizan agentes tensioactivos como el lauril sulfato sódico y el dioctil sulfosuccinato de sodio. Los absorbentes más utilizados son el almidón y la lactosa. El carbonato de magnesio también es útil para las sustancias aceitosas. Como aglutinante se puede utilizar, por ejemplo, gelatina, gomas, almidón, dextrina, polivinilpirrolidona y diversos derivados de la celulosa. Entre los lubricantes comúnmente utilizados están el estearato de magnesio, el talco, la cera de parafina, diversos jabones metálicos y el polietilenglicol.

En un aspecto, para preparar composiciones sólidas como comprimidos, un ingrediente activo se mezcla con un portador farmacéutico, por ejemplo, ingredientes convencionales para la elaboración de comprimidos como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, u otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición sólida de preformulación que contiene una mezcla homogénea de una composición de la presente divulgación. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se pretende indicar que el ingrediente activo se disperse uniformemente a través de la composición, de modo que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces, como tabletas, píldoras y cápsulas. Esta composición sólida de preformulación se subdivide entonces en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen una cantidad deseada de un ingrediente activo (por ejemplo, al menos alrededor de 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012, o 1013 cfu). Una composición terapéutica utilizada en el presente documento puede estar aromatizada.

En un aspecto, una composición terapéutica puede ser un comprimido o una píldora. En un aspecto, un comprimido o una píldora pueden estar recubiertos o compuestos de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que ofrezca la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, un comprimido o una píldora puede comprender un componente de dosificación interno y otro externo, este último en forma de envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interior pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Se puede utilizar una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales como laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

En un aspecto, una composición terapéutica se formula como una forma de liberación entérica demorada o gradual. En un aspecto, una formulación de liberación entérica retardada o gradual comprende el uso de acetato de celulosa, polietilenglicerol, o ambos. En un aspecto, una formulación de liberación entérica retardada o gradual comprende el uso de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), una celulosa microcristalina (MCC), estearato de magnesio, o una combinación de estos. En un aspecto, una formulación de liberación entérica retardada o gradual comprende el uso de un poli(met)acrilato, un copolímero de ácido metacrílico B, un metacrilato de metilo, un éster de ácido metacrílico, una polivinilpirrolidona (PVP), una PVP-K90, o una combinación de estos. En un aspecto, una formulación de liberación entérica retardada o gradual comprende el uso de una capa interna sólida intercalada entre dos capas externas; donde la capa interna sólida comprende la composición farmacéutica y otro componente seleccionado del grupo que consiste de un desintegrante, un agente explosivo, un efervescente o cualquier combinación de estos; donde la capa externa comprende un polímero sustancialmente soluble en agua, un polímero cristalino, o ambos. En un aspecto, una formulación de liberación entérica retardada o gradual comprende el uso de una matriz de difusión no inflamable.

En otro aspecto, una formulación de liberación entérica retardada o gradual comprende el uso de un comprimido o cápsula bicapa que comprende una primera capa que abarca un óxido de polialquileno, una polivinilpirrolidona, un lubricante, o una mezcla de estos, y una segunda capa de empuje osmótico que comprende óxido de polietileno, carboximetilcelulosa, o ambos. En un aspecto, una formulación de liberación entérica retardada o gradual comprende el uso de un material de matriz retardadora de la liberación seleccionado del grupo que consiste de un polímero acrílico, una celulosa, una cera, un ácido graso, laca, zeína, aceite vegetal hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado, polivinilpirrolidina, un copolímero de acetato de vinilo, un copolímero de alcohol vinílico, óxido de polietileno, un copolímero de ácido acrílico y ácido metacrílico, un copolímero de metacrilato de metilo, un polímero de etoxietilmetacrilato, un polímero de cianoetilmetacrilato, un copolímero de aminoalquilmetacrilato, un ácido poli(acrílico), un ácido polimetacrílico, un copolímero de alquilamida de ácido metacrílico, un poli(metacrilato de metilo), un poli(anhídrido de ácido metacrílico), un polímero de metacrilato de metilo, un polimetacrilato, un copolímero de poli(metacrilato de metilo), una poliacrilamida, un copolímero de aminoalquilmetacrilato, un copolímero de metacrilato de glicidilo, una metilcelulosa, una etilcelulosa, una carboximetilcelulosa, una hidroxipropilmetilcelulosa, una hidroxietilcelulosa, una hidroxipropilcelulosa, una carboximetilcelulosa sódica reticulada, una hidroxipropilcelulosa reticulada, una cera natural, una cera sintética, un alcohol graso, un ácido graso, un éster de ácido graso, un glicérido de ácido graso, una grasa hidrogenada, una cera hidrocarbonada, un ácido esteárico, un alcohol estearílico, una cera de abejas, una cera glicol, una cera de ricino, una cera de carnaúba, un ácido poliláctico, un ácido poliglicólico, un copolímero de ácido láctico y glicólico, un almidón de carboximetilo, un copolímero de metacrilato de potasio/divinilbenceno polivinilpirrolidona reticulada, polialcoholes, copolímeros de alcohol polivinílico, polietilenglicoles, polivinilpirrolidona no reticulada, polivinilacetatos, copolímeros de polivinilacetato o cualquier combinación de estos. En un aspecto, una formulación de liberación entérica retardada o gradual comprende el uso de un modificador de pH microambiental.

En un aspecto, una composición terapéutica puede una emulsión. En un aspecto, se prepara una emulsión eligiendo una forma de suspensión salina de una composición terapéutica. Una forma soluble en agua de un ingrediente puede utilizarse junto con una forma insoluble en agua del otro preparando una suspensión de uno con una solución acuosa del otro. Las formas insolubles en agua de cualquiera de los ingredientes activos pueden prepararse como una suspensión o en algún disolvente fisiológicamente aceptable, como el polietilenglicol. Las suspensiones de las formas insolubles en agua de cualquiera de los ingredientes activos pueden prepararse en aceites como el de maní, maíz, sésamo o similares; en un glicol como el propilenglicol o un polietilenglicol; o en agua, dependiendo de la solubilidad de un ingrediente activo concreto. Pueden ser necesarios adyuvantes fisiológicamente aceptables para mantener los ingredientes activos en suspensión. Los adyuvantes pueden incluir y ser elegidos entre los espesantes, como carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, gelatina y alginatos. Los tensioactivos generalmente servirán para suspender los ingredientes activos, en particular los compuestos liposolubles potenciadores del propionato. Los más útiles para formar suspensiones en sustancias no solventes líquidas son aductos de óxido de polietileno y alquilfenol, naftalenosulfonatos, alquilbenceno-sulfonatos y ésteres de polioxietileno sorbitán. Además, muchas sustancias, que afectan la hidrofilicidad, densidad y tensión superficial del líquido, pueden ayudar a formular suspensiones en casos individuales. Por ejemplo, los antiespumantes de silicona, glicoles, sorbitol y azúcares pueden ser agentes de suspensión útiles.

En un aspecto, una composición terapéutica comprende esporas no patógenas de uno o más, dos o más, tres o más, o cuatro o más especies de Clostridum seleccionadas del grupo que consiste de Clostridium absonum, Clostridium argentinense, Clostridium baratii, Clostridium botulinum, Clostridium cadaveris, Clostridium carnis, Clostridium celatum, Clostridium chauvoei, Clostridium clostridioforme, Clostridium cochlearium, Clostridium fallax, Clostridium felsineum, Clostridium ghonii, Clostridium glycolicum, Clostridium haemolyticum, Clostridium hastiforme, Clostridium histolyticum, Clostridium indolis, Clostridium irregulare, Clostridium limosum, Clostridium malenominatum, Clostridium novyi, Clostridium oroticum, Clostridium paraputrificum, Clostridium perfringens, Clostridium piliforme, Clostridium putrefaciens, Clostridium putrificum, Clostridium sardiniense, Clostridium sartagoforme, Clostridium scindens, Clostridium septicum, Clostridium sordellii, Clostridium sphenoides, Clostridium spiroforme, Clostridium sporogenes, Clostridium subterminale, Clostridium symbiosum, Clostridium tertium, Clostridium tetani, Clostridium welchii, y Clostridium villosum. En un aspecto, una composición terapéutica comprende uno o más, dos o más, tres o más, cuatro o más especies no patógenas de Bacteroides seleccionadas del grupo de Bacteroides coprocola, Bacteroides plebeius, Bacteroides massiliensis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides helcogenes, Bacteroides pyogenes, Bacteroides tectus, Bacteroides uniformis, Bacteroides stercoris, Bacteroides eggerthii, Bacteroides finegoldii, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides ovatus, Bacteroides acidifaciens, Bacteroides caccae, Bacteroides nordii, Bacteroides salyersiae, Bacteroides fragilis, Bacteroides intestinalis, Bacteroides coprosuis, Bacteroides distasonis, Bacteroides goldsteinii, Bacteroides merdae, Bacteroides forsythus, Bacteroides splanchnicus, Bacteroides capillosus, Bacteroides cellulosolvens, y Bacteroides ureolyticus. Clostridium y Bacteroides pueden ser cultivados o purificados y se pueden usar en una sola combinación para lograr un efecto sinérgico.

En un aspecto, una composición terapéutica comprende Clostridium no patógeno, purificado aislado o cultivado y una pluralidad de microorganismos no patógenos purificados, aislados o cultivados de uno o más géneros seleccionados del grupo que consiste de Collinsella, Coprococcus, Dorea, Eubacterium, y Ruminococcus. En otro aspecto, una composición terapéutica comprende una pluralidad de microorganismos no patógenos purificados, aislados o cultivados de uno o más géneros seleccionados del grupo que consiste de Clostridium, Collinsella, Coprococcus, Dorea, Eubacterium, y Ruminococcus.

En un aspecto, una composición terapéutica comprende dos o más géneros seleccionados del grupo que consiste de Collinsella, Coprococcus, Dorea, Eubacterium, y Ruminococcus. En otro aspecto, una composición terapéutica comprende dos o más géneros seleccionados del grupo que consiste de Coprococcus, Dorea, Eubacterium, y Ruminococcus. En un aspecto adicional, una composición terapéutica comprende uno o más, dos o más, tres o más, cuatro o más, cinco o más especies seleccionadas del grupo que consiste de Coprococcus catus, Coprococcus comes, Dorea longicatena, Eubacterium eligens, Eubacterium hadrum, Eubacterium hallii, Eubacterium rectale, y Ruminococcus torques.

En un aspecto, una composición farmacéutica está en un paquete o recipiente anaeróbico. En otro aspecto, una composición farmacéutica comprende, además, un eliminador de oxígeno. En un aspecto, un contenedor puede estar libre de oxígeno, p.ej., mediante la incorporación en el contenedor de un mecanismo de eliminación de oxígeno incorporado o adherido, por ejemplo, gránulos eliminadores de oxígeno como se describe en la patente de EE. UU. N.° 7,541,091. En otro aspecto, el contenedor en sí mismo está hecho de un material de eliminación del oxígeno, p.ej., hierro eliminador de oxígeno como es descrito por O2BLOCK™, o equivalentes, que usa capas de arcilla purificadas y modificadas como portador mejorador del rendimiento del hierro eliminador de oxígeno; el hierro activo se dispersa directamente en el polímero. En un aspecto, polímeros eliminadores de oxígeno se usan para formar el contenedor en sí mismo o para recubrir al contenedor, o como gránulos que se deben agregar, p.ej., como se describe en la publicación de solicitud de patente de EE. UU. 20110045222, que describe mezclas poliméricas que tienen uno o más homopolímeros o copolímeros olefínicos insaturados; uno o más homopolímeros o copolímeros de poliamida; uno o más homopolímeros o copolímeros de tereftalato de polietileno; que exhiben la actividad de eliminación de oxígeno. En un aspecto, polímeros eliminadores de oxígeno se usan para formar el contenedor en sí mismo o para recubrir al contenedor, o como gránulos que se deben agregar, p.ej., como se describe en la publicación de solicitud de patente de EE. UU. 20110008554, que describe composiciones que comprenden un poliéster, un éter de copoliéster y un catalizador de oxidación, donde el éter de copoliéster comprende un segmento de poliéter que comprende éter de poli(tetrametileno-co-alquileno). En un aspecto, polímeros eliminadores de oxígeno se usan para formar el contenedor en sí mismo o para recubrir al contenedor, o como gránulos que se deben agregar, p.ej., como se describe en la publicación de solicitud de patente de EE. UU. 201000255231, que describe una partícula de hierro/sal dispersa en una matriz polimérica y una película eliminadora de oxígeno con particulados de eliminación de oxígeno.

La microbiota fecal purificada se obtiene de un donante humano sano y neurotípico cuidadosamente seleccionado. La microbiota se separa del material fecal recogido de donantes sanos, se mezcla con un crioconservante, se almacena como una suspensión líquida congelada con el crioconservante y se descongela antes de su administración en forma líquida. Según la vía de administración, la microbiota fecal purificada puede suministrarse como microbiota viva fresca, congelada-descongelada o liofilizada. En algunos casos, la microbiota fecal purificada se administra a un sujeto humano en forma de dosis oral. La microbiota fecal purificada puede administrarse en forma de dosis rectal.

En algunos casos, la forma de dosificación comprende cualquier forma adecuada de microbiota viva (fresca, congelada, liofilizada, etc.) y está formulada para su administración a un sujeto humano por vía oral, por sonda nasogástrica, por colonoscopia o por vía anal. En algunos casos, la dosis se administra como una solución. En otros casos, la dosis se administra como formas de dosificación sólidas como, por ejemplo, cápsulas, comprimidos, polvos y gránulos. En estas formas de dosificación sólidas, la microbiota fecal purificada se mezcla con al menos un excipiente inerte (o portador), un relleno o diluyente (por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, manitol o ácido silícico), un aglutinante (por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa o acacia), un humectante (por ejemplo, glicerol), un agente desintegrador (por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, un silicato, carbonato de sodio), un acelerador de la absorción, un agente humectante (por ejemplo, alcohol cetílico o monoestearato de glicerol), un adsorbente (por ejemplo, caolín o bentonita), y/o un lubricante (por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico o mezclas de estos). En el caso de las cápsulas y los comprimidos, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores.

Un comprimido que comprenda microbiota fecal purificada puede, por ejemplo, fabricarse comprimiendo o moldeando el ingrediente activo, opcionalmente con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos pueden prepararse comprimiendo, en un dispositivo adecuado, el ingrediente activo en una forma de flujo libre como un polvo o una preparación granular, opcionalmente mezclado con uno o más de un aglutinante, un lubricante, un excipiente, un agente activo de superficie y un agente dispersante. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse moldeando, en un dispositivo adecuado, una mezcla del ingrediente activo, un portador farmacéuticamente aceptable y al menos suficiente líquido para humedecer la mezcla. En aspectos ejemplares, la forma de dosificación comprende un polvo preparado por liofilización ("secado por congelación"), por lo que el proceso implica la eliminación del agua de la microbiota fecal purificada y congelada a presiones extremadamente bajas.

La dosis específica y el intervalo de dosis que puede usarse dependen de varios factores, y la determinación de los intervalos de dosis y las dosis óptimas para un paciente particular está dentro de un entendido en la técnica en función de esta divulgación. Se entiende, además, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier humano particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el género y la dieta de la persona, el tiempo de administración, la vía de administración, la tasa de excreción, cualquier combinación de fármacos y la gravedad de cualquier trastorno que se esté tratando.

La microbiota fecal purificada se administra a un sujeto en múltiples dosis. Por ejemplo, la microbiota fecal purificada puede administrarse a un sujeto según un método descrito en la presente en dosis múltiples durante un período de tiempo de aproximadamente dos días a aproximadamente ocho semanas.

Antes de la administración de la microbiota fecal purificada, puede administrarse al sujeto cualquier antibiótico adecuado. En aspectos ejemplares, el antibiótico es un antibiótico no absorbido o mínimamente absorbido como, por ejemplo, vancomicina o rifaximina. Los antibióticos se administran al sujeto a través de cualquier vía de administración apropiada. Un experto en la materia puede desarrollar métodos de administración de dosis apropiados. Preferiblemente, el antibiótico se administra al sujeto por vía oral. Un método de tratamiento de TEA puede no requerir ningún pretratamiento antibiótico. Un método de tratamiento de TEA puede no requerir una preparación o limpieza intestinal. Un método de tratamiento de TEA puede no requerir un pretratamiento con antibióticos ni una limpieza intestinal antes de administrar una composición farmacéutica que comprenda una preparación de microbiota fecal.

En algunos casos, el antibiótico se administra en múltiples dosis antes de realizar una limpieza intestinal. En algunos casos, la administración del antibiótico se inicia al menos siete días (por ejemplo, al menos 7, 9, 10, 12, 14, 18 o 21 días) antes de la limpieza intestinal. En aspectos preferidos, la limpieza intestinal es precedida por el ayuno del sujeto humano.

Tras la administración de un antibiótico, el sujeto se somete a una limpieza intestinal. En aspectos ejemplares, la limpieza intestinal comprende la administración al sujeto de un producto como MoviPrep®, un preparado intestinal comercial para colonoscopia. Preferiblemente, la limpieza intestinal elimina la vancomicina residual y limpia el tracto gastrointestinal inferior.

El método puede comprender además la administración al sujeto de un supresor de la acidez estomacal. Los supresores de la acidez estomacal, también conocidos como supresores de la acidez gástrica, adecuados para su uso según un método descrito en la presente incluyen inhibidores de la bomba de protones (PPI) y bloqueadores de la histamina. En algunos casos, el supresor de la acidez estomacal es Prilosec y se administra al sujeto uno o más días antes de la administración oral de la microbiota fecal purificada. En algunos casos, el supresor de la acidez estomacal se administra una semana antes de la administración oral de la microbiota fecal purificada.

En otro aspecto, se proporcionan en la presente formas de dosificación unitarias que comprenden microbiota fecal purificada. En algunos casos, las formas de dosificación unitarias descritas en la presente se proporcionan como parte de un kit. Dicho kit podría incluir una dosis de microbiota fecal purificada y, opcionalmente, un dispositivo de suministro para administrar la composición al sujeto o instrucciones para administrar la dosis a un sujeto a través de una vía de suministro adecuada. En algunos casos, la forma de dosificación comprende cualquier forma adecuada de microbiota viva (fresca, congelada, liofilizada, etc.) y está formulada para su administración a un sujeto humano por vía oral, por sonda nasogástrica, por colonoscopia o por vía anal. Como se describe en la presente, las formas de dosificación adecuadas para los kits proporcionados incluyen soluciones líquidas, cápsulas, comprimidos, polvos, gránulos y formas liofilizadas.

Asimismo, en la presente se divulga el uso de una composición purificada para la fabricación de un medicamento para tratar el trastorno del espectro autista o para reducir la gravedad de uno o más síntomas del trastorno del espectro autista.

Se apreciará que las composiciones, las formas de dosificación y los medicamentos descritos en la presente incluyen composiciones farmacéuticas combinadas en las que uno o más compuestos o medicamentos adicionales se añaden o se coadministran de otro modo con una composición de microbiota fecal purificada.

Los artículos "un" y "una" se utilizan aquí para referirse a uno o a más de uno (es decir, al menos uno) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, "un elemento" significa al menos un elemento y puede incluir más de un elemento.

La divulgación puede entenderse mejor por referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan a modo de ejemplo de la divulgación.

EJEMPLOS

Ejemplo 1: Tratamiento de niños autistas usando la terapia de transferencia de la microbiota (MTT)

La FDA y la Junta de Asuntos Humanos de ASU aprobaron un estudio piloto de 20 niños autistas entre 7 y 17 años de edad, para participar en un ensayo que evalúa la seguridad y la tolerabilidad de un tratamiento basado en microbiota fecal diseñado para reducir los síntomas del autismo mediante la mejora de la función de la microbiota gastrointestinal. Como se describe en la presente, este tratamiento incluyó la transferencia de bacteria intestinal purificada de una persona sana a niños diagnosticados con el trastorno del espectro autista.

El diseño general del estudio fue un ensayo clínico abierto donde participan 18 niños (de entre 7 y 17 años de edad) con TEA que fueron diagnosticados mediante la Entrevista para el Diagnóstico del autismo-Revisada (ADI-R) y tenían problemas gastrointestinales de moderados a graves. Cada niño participó en el estudio durante 18 semanas en total, un tratamiento de 10 semanas y un período de observación de seguimiento de 8 semanas después de que el tratamiento se interrumpió. Para el tratamiento de trasplante de material fecal (FMT), comparamos dos vías de administración, oral frente a rectal, para la dosis inicial, seguido de una dosis de mantenimiento inferior suministrada durante 7 a 8 semanas.

El protocolo fue aprobado por la FDA (número de nuevo fármaco en investigación 15886) y la Junta de Revisión Institucional de la Universidad del Estado de Arizona (Protocolo IRB ASU n.°: 00001053). El estudio fue publicitado por correo electrónico destinado a aproximadamente 2500 familias con TEA en Arizona, usando la lista de contactos de la Sociedad de Autismo del Área Metropolitana de Phoenix y el Programa de Investigación de Autismo/Asperger en la Universidad del Estado de Arizona. Las familias con niños que cumplían los criterios de inclusión y exclusión del estudio recibieron una llamada telefónica individual de una hora para hablar del estudio. Después de la llamada telefónica, las familias que firmaron el formulario de permiso de los padres y el formulario de asentimiento de los niños recibieron los cuestionarios iniciales para completar. También les enviamos una carta para que su médico personal volviera a revisar sus medicamentos y para que el médico estuviera al tanto de la entrega de la vancomicina, el Prilosec y el trasplante fecal.

Se prepararon bacterias beneficiosas (una preparación de microbiota fecal no selectiva) a partir de heces de donantes humanos. Se recogieron muestras fecales de donantes sanos cuidadosamente seleccionados (90% de la población general rechazada) y se purificaron ampliamente para retener sólo las bacterias. En concreto, la microbiota se separó del material fecal recogido de donantes sanos cuidadosamente seleccionados, se almacenó en una suspensión líquida congelada con un crioconservante y se descongeló antes de su administración en forma líquida. Cada muestra purificada de bacterias beneficiosas contenía 1000 o más especies bacterianas Por comparación, los probióticos estándar disponibles comercialmente incluyen entre 1 y 10 especies bacterianas.

Ejemplo 2: Reclutamiento de sujetos

El estudio comenzó con una verificación de un diagnóstico del espectro autista utilizando la Entrevista de Diagnóstico del Autismo-Revisada (ADI-R), que implicó una entrevista telefónica de los padres con nuestro evaluador ADI-R. El médico del estudio evaluó la salud física general mediante una reunión inicial de 30 minutos con los participantes y una revisión exhaustiva de las historias clínicas de los últimos 2 años de los participantes y de las tablas de altura/peso/crecimiento para comprobar si había criterios de exclusión. Los criterios de exclusión de los participantes incluyen antibióticos en los últimos 6 meses y probióticos en los últimos 3 meses, trastorno de un solo gen, malformación cerebral importante, alimentación por sonda, problemas GI graves que requieran tratamiento inmediato (potencialmente mortales), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca diagnosticada, gasteroenteritis eosinofílica, bajo peso/malnutrición grave y cirugías recientes/programadas. Ninguno de los niños neurotípicos fue diagnosticado con trastornos mentales, incluyendo TEA, TDAH, depresión y ansiedad, y los niños neurotípicos no tenían familiares de primer grado de individuos con TEA. De los participantes, se recogieron muestras iniciales de sangre, orina y heces y se pidió a los padres que rellenaran los diarios de dieta de sus hijos durante una semana al comienzo del estudio. Los participantes fueron reclutados principalmente en el Área Metropolitana de Phoenix, Arizona, pero tres participantes eran de fuera de esa área. Las familias neurotípicas fueron reclutadas entre los amigos de las familias con TEA y los profesionales que trabajan con familias con TEA.

Ejemplo 3: Participantes del ensayo:

Dieciocho participantes con autismo (cada uno de una familia diferente) de 7 a 17 años de edad con problemas GI de moderados a grave y funcionamiento cognitivo de moderado a alto. Se reclutaron veinte participantes en el estudio, pero dos no ingresaron en la fase de tratamiento del estudio antes que el tratamiento comenzara. Un participante fue descalificado debido a un cambio en la medicación y uno decidió no participar. Las características de los 18 participantes del estudio y su historia clínica se indican en la Tabla 2. Los 18 participantes que ingresaron en la fase de tratamiento completaron el ensayo de 19 semanas. Los datos posteriores al tratamiento presentados en la presente se recopilaron para 13 de los 18 participantes. Además, también se reclutaron 20 niños neurotípicos de la misma edad y género de 13 familias (6 familias tuvieron 1 participante neurotípico, y 7 familias tuvieron 2 participantes neurotípicos). Estos 20 niños neurotípicos fueron monitoreados durante 18 semanas, pero no fueron tratados.

Tabla 2. Las características de los participantes del estudio y su historia clínica.

Niños con TEA Niños neurotípicos valor de p

Número total 18 20

Niño/niña

Edad 16/2 18/2

Índice de masa corporal (BMI) 11,0 /- 2,7 11,1 /- 2,5

Escala de 4 puntos de la GSRS (suma de todos los 19,9+/-5,4 18,1 /- 3,4 n.s.

15 elementos, puntuación mínima para falta de

síntomas es 15) 28,1 /- 18,8 /- 4,0 n.s.

P<0,001 Nacido mediante sección C 4,3 16 %

P<0,01

61 %

Cantidad de meses de amamantar de manera 3,3 /- 3,9 9,3 /- 7,8 P<0,01 exclusiva (sin fórmula)

% que usan fórmula no estándar (soja u otra) 39 % 8 % P<0,05

Alergia a los alimentos (de moderada a grave) 56 % 5 % P<0,01 Otras alergias (de moderadas a graves) 44 % 10 % P<0,01 Eccema 56 % 5 % P<0,01 Consumo de fibra - niño 8,9 /- 4,3 11,8 /- 4,9 P=0,07 Consumo de fibra - madre 6,7 /- 3,9 10,5 /- 4,5 P=0,02 Uso de antibiótico oral durante los primeros 4 años 4,6 /- 5,2 4,1 /- 6,0 n.s.

de vida (cantidad de veces)

Ejemplo 4: Protocolo del ensayo

Los participantes recibieron vancomicina oral (un antibiótico de espectro amplio no absorbible que se mantiene en el tracto GI) durante 2 semanas para reducir los niveles de bacterias patógenas, y luego 1 día de MoviPrep® para colonoscopía de bajo volumen (una bebida que purga los intestinos, para remover la mayor parte de bacteria intestinal remanente y vancomicina) para limpiar la vancomicina residual y las heces. El propósito de la vancomicina era eliminar bacteria dañina, el ayuno tenía como propósito remover cualquier bacteria remanente y minimizar otro material fecal luminal, y la limpieza del colon ayudó a remover la vancomicina y limpiar el tracto GI inferior.

Después del tratamiento con vancomicina y la limpieza intestinal, los participantes recibieron 2 días de dosis alta oral de Terapia de transferencia de microbiota (MTT, mezclada en leche chocolatada, un sustituto de la leche o jugo) (dosis de 2,5*1012 CFU por día) o una dosis única de MTT rectal (dosis de 2,5 * 1012 CFU para uno similar a un enema). La dosis rectal se administró con la supervisión directa del médico del estudio y la primera dosis oral fue administrada de manera similar en presencia del médico. Los participantes fueron asignados, aleatoriamente, a la vía de administración oral o rectal. Si no se toleraba una vía de administración o si la familia prefería otra vía, los participantes tenían, entonces, la opción de intentar otra vía. Para los participantes con una dosis oral inicial, se permitió una dosis de mantenimiento oral más baja (2,5 * 109 CFU) durante 8 semanas justo después de la dosis inicial oral principal. Mientras que la dosis inicial rectal principal fue seguida por un período de descanso de 1 semana seguido de una dosis de mantenimiento oral inferior (2,5 * 109 CFU) durante 7 semanas. Las dosis SHGM de mantenimiento fueron autoadministradas por vía oral todos los días hasta la semana 10. Después de interrumpido el tratamiento, los participantes fueron monitoreados durante otras 8 semanas.

Se administró Prilosec (omeprazol) con una frecuencia diaria para reducir el ácido estomacal y así incrementar la viabilidad de MTT comenzando el día 12 del tratamiento con vancomicina oral y continuando hasta el fin de la dosis de mantenimiento. La Tabla 3 brinda una cronología general del tratamiento.

Tabla 3. Resumen de la cronología del tratamiento con MTT.

Ejemplo 5: Preparación de microbiota fecal usada para MTT

Se utilizó una preparación de microbiota humana que comprende un extracto estandarizado altamente purificado de heces humanas (también llamada Microbiota intestinal humana estandarizada (SHGM)) Se trata de un producto de espectro completo, que contiene todas las bacterias presentes en el intestino de todos los donantes sanos. En primer lugar, los donantes fueron seleccionados cuidadosamente usando un cuestionario extenso sobre salud y pruebas médicas exhaustivas para garantizar una salud GI y general óptimas; el proceso de selección es tan estricto que el 90 % de los donantes fue eliminado, dejando únicamente el 10 % de la porción más sana de la población. El material donado se filtró extensamente y se estandarizó, en cumplimiento de los Buenas Prácticas de Fabricación (GMP) de la FDA. El producto final es un líquido que se puede congelar y se probó que es altamente eficaz para tratar C. dificile (Hamilton et al., Am J Gastroenterol. 2012 May; 107(5):761-7). El SHGM se almacenó en freezers a -80 °C y luego se administró a familias en hielo seco cada semana durante el estudio. Se les indicó a las familias que mantengan el SHGM en un contenedor con hielo seco y lo descongelaran poco antes de su uso.

Se usaron dos dosis diferentes de SHGM; la dosis principal alta y una dosis de mantenimiento inferior. SHGM de dosis alta fue una dosis diaria de 2,5 *1012 células. La justificación de dos días de dosis altas fue que después del MoviPrep y el ayuno de un día es presumiblemente el momento más crítico para proporcionar nuevas bacterias beneficiosas. SHGM de dosis baja se mantuvo a una dosis de 2,5 *109 células.

Ejemplo 6: Tolerancia de los medicamentos del estudio

Vancomicina: La vancomicina se asoció con dos tipos de eventos adversos menores. Un niño desarrolló una erupción alérgica tras la administración de vancomicina oral, pero se le cambió a vancomicina sin aroma de naranja y la erupción desapareció. Doce de los 18 niños tuvieron una reacción conductual a la vancomicina, que comenzó entre 1 y 4 días después del inicio de la vancomicina y duró entre 1 y 3 días en la mayoría de los casos, aunque 1 participante tuvo síntomas que duraron 3 semanas. En 7 casos, los síntomas fueron un aumento de leve a moderado de la hiperactividad, y en 5 casos los síntomas fueron un aumento de leve a moderado de berrinches/agresiones. Tras la desaparición de los síntomas conductuales, los síntomas GI y los síntomas de autismo comenzaron a mejorar. En un estudio anterior (Sandler, 2000) se obtuvieron resultados similares y se informó a los padres del estudio de que debían esperar esto. La reacción puede deberse a la liberación de toxinas bacterianas, ya que la vancomicina elimina las bacterias dañinas.

Prilosec: En general fue bien tolerado.

MoviPrep®: Muchos niños tuvieron dificultades para consumir este medicamento debido a su sabor.

Administración rectal de la Terapia de transferencia de microbiota (MTT): Fue sorprendentemente bien tolerada por 6 de los 6 receptores.

Administración oral de altas dosis de MTT: Fue bien tolerada por 12 de 13 receptores, pero 1 participante experimentó vómitos y fue cambiado a la vía rectal.

Administración oral de la dosis de mantenimiento de MTT: Fue bien tolerada por todos los participantes.

CBC/Panel químico: No hubo preocupaciones importantes con respecto a los cambios en el recuento sanguíneo completo (CBC) o el panel químico de la sangre (CBC). Se observaron los siguientes cambios menores. Hubo una disminución del 5% en el potasio (p=0,01) desde el comienzo hasta el final del tratamiento, pero todos los niveles se mantienen en el rango normal. Después de la vancomicina (2a semana del estudio), hubo un aumento del 8% en las plaquetas (p=0,03). Cuatro sujetos tenían niveles elevados al inicio, y sólo 2 tenían niveles elevados después de la vancomicina. Hubo un descenso del 26% en el nitrógeno ureico en sangre (BUN) (p=0,002), pero todos se mantuvieron en el rango normal. Hubo un aumento del 6 % en la relación albúmina/globulina (A/G) (p=0,03) con 1 apenas elevada. Hubo un aumento del 17% en la aspartato amino transferasa (AST) (p=0,01), pero todo se mantuvo en el rango normal. Hubo un aumento del 24 % en la alanina amino transferasa (ALT) (p=0,003) donde 1 se mantuvo elevado y 2 apenas se elevaron. Todos estos valores (plaquetas, BUN, A/G, AST, ALT) volvieron a niveles similares al inicio en la 3ra y 4ta prueba. Se observaron los cambios ligeros (1 al 2 %) en los índices de glóbulos rojos (volumen corpuscular medio (MCV), hemoglobina corpuscular media (MCH), concentración de hemoglobina corpuscular media (MCHC) y el ancho de distribución de glóbulos rojos (RDW)).

Ejemplo 7: Efectos adversos

Los niños con TEA experimentaron efectos adversos temporarios al comienzo del tratamiento con vancomicina. Como se indica en la Tabla 4, un participante de 18 niños con TEA (5 %) desarrolló una erupción considerable, pero desapareció cuando se cambió la vancomicina con sabor a naranja natural por un formato sin sabor. En un plazo de 1 a 4 días después del comienzo de la vancomicina, 12 niños con TEA tuvieron una reacción conductual temporaria a la vancomicina que involucró hiperactividad (7 de 12 casos; un 39 %) o berrinches/agresión (5 de 12 casos; un 28 %). Los síntomas duraron de 1 a 3 días en la mayoría de los casos, excepto por un participante que tuvo síntomas que le duraron 3 semanas. Después de que los síntomas desaparecieron, los síntomas GI y conductuales comenzaron a mejorar, lo cual es similar a lo que Sandler et al., Journal of Child Neurology 15429-35 (2000) informaron en su terapia con vancomicina oral para niños con autismo. Solo un participante no toleró la dosis alta inicial de SHGM por vía oral (náuseas/vómitos) y se cambió por una administración rectal inicial.

Tabla 4. Efectos adversos

Ejemplo 8: Evaluaciones de los síntomas gastrointestinales

La Escala de evaluación de síntomas gastrointestinales (GSRS) es una evaluación de los síntomas GI durante la semana previa, en función de 15 preguntas que se califican posteriormente en 5 dominios: Dolor abdominal, Reflujo, Indigestión, Diarrea y Constipación. Informamos una puntuación para cada dominio en función del promedio en las preguntas en ese dominio. La GSRS original usó una escala de 4 puntos, pero usamos una versión revisada que incluyó la escala de Likert de 7 puntos que también tiene un texto más simple. La GSRS se evaluó los días 0, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 56, 74 y 130. Un entendido en la técnica entiende que la GSRS solo es una forma de evaluar los síntomas GI. Se pueden usar otras herramientas similares o designadas para evaluar los síntomas GI.

Los Registros diarios de heces (DSR) se recopilaron al inicio durante dos semanas, diariamente durante la fase de tratamiento y las últimas dos semanas del período de observación. Estos registros incluyeron una calificación de las heces usando la Escala de heces de Bristol (1 = muy duras, 7 = líquidas).

Ejemplo 9: Evaluaciones del autismo y síntomas relacionados

La Entrevista de Diagnóstico del autismo - revisada (ADI-R) es una entrevista estructurada de 2 horas de duración y es una de las herramientas principales para el diagnóstico clínico del autismo y los trastornos del espectro autista. No está diseñada para ser una medición de la gravedad del autismo, pero las puntuaciones más altas son generalmente uniformes con síntomas más graves. Se utilizó la ADI-R para verificar el diagnóstico del TEA para la admisión en el estudio.

Impresiones globales de los padres - III se introduce en este momento como una versión expandida de PGI-R. Véase Adams et al., Effect of a Vitamin/Mineral Supplement on Children with Autism, BMC Pediatrics, 11:111(2011). PGI-III evalúa los cambios en 17 áreas (véase la figura 13), y en general, usando una escala de 7 puntos que oscila entre "mucho peor" y "mucho mejor". Un "Cambio promedio" se computa computando el promedio en todas las 18 puntuaciones de PGI-2 final. Esta herramienta fue seleccionada porque se descubrió que es más confiable preguntar a los padres directamente sobre los cambios observados que estimen la gravedad de los síntomas al inicio y al final y luego computen una diferencia. Asimismo, el uso de una escala de 7 puntos para detectar cambios parece dar como resultado una alta sensibilidad a los cambios.

La Escala de Autismo infantil (CARS) es una escala de 15 ítems que se puede usar para diagnosticar el autismo y el TEA y evaluar la gravedad general de los síntomas. La evaluación CARS fue realizada con posterioridad a la evaluación ADIR por el mismo evaluador.

La Escala de conductas aberrantes (ABC) evalúa las conductas problemáticas en cinco áreas comunes en niños con TEA, que incluyen irritabilidad, letargo, estereotipado, hiperactividad y discurso inapropiado.

La Escala de respuesta social (SRS) es una escala de 65 ítems que evalúa los deterioros sociales, un problema central en el autismo, que incluye conciencia social, procesamiento de información social, capacidad de comunicación social recíproca, ansiedad/evitar situaciones sociales, y preocupaciones y características autistas. Véase Constantino et al., Validation of a brief quantitative measure of autistic traits: comparison of the social responsiveness scale with the autism diagnostic interview-revised. J Autism Dev Disord. 2003 Aug;33(4):427-33.

La Escala de conductas adaptativas de Vineland II (VABS-II) es una medición del nivel de funcionamiento en cuatro dominios diferentes: Comunicación, Aptitudes para la vida cotidiana, Sociabilización y Habilidades motrices, y 11 subdominios. Las puntuaciones brutas se convirtieron en una puntuación equivalente de edad. Complementa la ABC que evalúa las conductas problemáticas. Véase Sara et al., Vineland Adaptive Behavior Scales, Second Edition (Vineland™-II), Pearson Publishing, 2005.

La GSRS y PGI-R3 se evaluaron los días 0, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 56, 74 y 130. El Registro de heces se evaluó todos los días durante el tratamiento. Se evaluaron CARS, ABC y SRS al inicio, al final del tratamiento y al final del período de observación. VABS-II fue evaluada al inicio y al final del período de observación únicamente porque es extensa y creemos que es menos sensible a períodos cortos de tiempo ya que evalúa los cambios en habilidades adaptativas específicas. CARS fue evaluada por un evaluador profesional y GSRS, PGI-R2, ABC, SRS, y VABS-II fueron evaluados por los padres.

Ejemplo 10: Observaciones iniciales

Síntomas GI: Durante 2 semanas de vancomicina y posteriormente 8 semanas de bacterias beneficiosas, hubo una mejora rápida en los síntomas GI en la mayoría de los niños. Al final del tratamiento hubo una reducción del 82 % en las puntuaciones promedio en la Escala de evaluación de síntomas gastrointestinales (GSRS) (Figura 1 y Figura 3). Como se muestra en la figura 2 y la Figura 5, aumento casi similar en las 4 áreas de subescala GSRS (dolor abdominal, indigestión, diarrea, constipación). No hubo cambio en la subescala de reflujo porque ninguno de los niños tuvo un problema de reflujo significativo. Dieciséis de 18 niños tuvo una reducción del 70 % o más, 1 tuvo una reducción del 30 % y 1 no exhibió cambios. Se obtuvieron resultados similares para el grupo de administración rectal y el grupo de administración oral.

Síntomas de autismo: Para el final de la fase de tratamiento, los padres calificaron los síntomas de autismo de sus hijos en la Escala general de Impresiones globales de los padres de la siguiente manera: Mucho mejor: 4; Mejor: 8; Apenas mejor: 5; Poco cambio/sin cambios: 1 Las mejoras más importantes en GI, habla, sociabilización, lenguaje receptivo, cognicidad, irritabilidad/humor, ansiedad y habilidades de juego (Figura 3). Para la Escala de evaluación de autismo infantil (CARS) calificada por nuestro evaluador experimentado, hubo una disminución del 22 % en las puntuaciones CARS, p<0,001, que es uniforme con las observaciones de los padres. Para la Escala de conductas aberrantes (ABC), hubo una reducción del 27 % en la puntuación tota, p=0,001 (Figura 4). Se obtuvieron resultados similares para el grupo de administración rectal y el grupo de administración oral.

Postratamiento: Entre los primeros 5 participantes que completaron el período de observación posterior al tratamiento de 8 semanas, después de dos meses de no recibir tratamiento, en promedio, no se observaron cambios en las mejoras de los síntomas GI (una reducción del 73 % en GSRS al final del tratamiento frente al inicio; una reducción del 71 % después de 8 semanas sin tratamiento frente al inicio). Con respecto a los síntomas de autismo posteriores al tratamiento, las puntuaciones PGI continuaron mejorando respecto de las recolectadas al final del tratamiento con mejoras medias a importantes en 3 participantes y no se detectaron cambios en 2 participantes. (Fig. 7). Con respecto a las puntuaciones CARS después del tratamiento, estos 5 niños tuvieron una disminución del 16 % en las puntuaciones CARS al final del tratamiento y una disminución del 25 % en comparación con el inicio al final del período sin tratamiento (observación). Por lo tanto, pareció haber una mejora continua sorprendente en los síntomas incluso después de la finalización del tratamiento.

Estos datos demuestran una reducción del 22 % en las puntuaciones de la gravedad del autismo asignadas usando la Escala de evaluación de autismo infantil (CARS) después de solo 10 semanas de terapia combinada (Fig. 3). El grado de mejora en CARS no pareció correlacionarse con la edad (Fig. 6). Esto sugiere que el tratamiento es útil para niños más jóvenes y adultos. Además, el grado de mejora en CARS no se correlacionó con la puntuación de GSRS inicial (Fig. 8). Esto sugiere que el tratamiento es útil para aquellos con síntomas GI leves, así como para aquellos sin síntomas GI. En otras palabras, el tratamiento parece ser eficaz para reducir los síntomas del autismo independientemente de la presencia o ausencia de síntomas GI. Esta observación es coherente con los datos informados en nuestro estudio previo (Kang et al., PLOS One 8(7):e68322 (2013)), a partir del cual concluimos que los niños con TEA tuvieron una baja diversidad de bacterias intestinales que fue independiente de sus síntomas gastrointestinales.

Ejemplo 11: Resultados finales y análisis

A nivel clínico, este estudio fue ampliamente exitoso. En primer lugar, todos los participantes con TEA completaron el estudio de 18 semanas. En segundo lugar, los síntomas GI, según la evaluación por la Escala de evaluación de síntomas gastrointestinales (GSRS) mejoraron significativamente para el dolor abdominal, la indigestión, la diarrea y la constipación de modo que la puntuación promedio de GSRS cayó un 82 % desde el inicio hasta el final del tratamiento y se mantuvo mejorada (una disminución del 77 % desde el inicio) en las 8 semanas posteriores a la conclusión del tratamiento (prueba y de dos colas t=9,45, p<0,001, t=-7,64, p<0,001, respectivamente) (Fig. 9, panel a). Se observó un grado de mejora constante y amplio en la mayoría de las áreas de evaluación de la GSRS, incluyendo el dolor abdominal, la indigestión, la diarrea y la constipación (Fig. 10, panel a). Hubo pocos cambios en el reflujo, ya que ningún niño tenía un reflujo significativo al inicio del estudio. En particular, dos síntomas gastrointestinales aparentemente opuestos -diarrea y constipación - respondieron eficazmente al tratamiento con MTT.

De manera similar, el Registro Diario de Heces (DSR), mostró disminuciones significativas en el número de días con heces anormales o sin heces, y esas mejoras permanecieron después de 8 semanas sin tratamiento (Tabla 5, Fig. 10, panel b). Se recogió el Registro diario de heces (DSR) y se promedió durante dos semanas para evaluar los cambios en la dureza/suavidad de las heces durante el estudio. En general, observamos una disminución significativa del "% de días de heces anormales", que combina el % de días de heces duras, blandas/líquidas y sin heces, del 62% al 34% (p=0,001) durante el tratamiento con MTT de 10 semanas (Tabla 5 y Fig. 10, panel b). Las mejoras se mantuvieron estables durante las siguientes 8 semanas durante el período de observación. En detalle, tanto el "% de días de heces duras" (tipo 1 o 2) como el "% de días de heces blandas/líquidas" (tipo 6 o 7) disminuyeron significativamente durante el tratamiento con MTT de 10 semanas, pero la disminución en el "% de días sin heces" no fue significativa. (Tabla 5).

Tabla 5. Porcentaje de días sin heces, dureza y suavidad de las heces en función del registro diario de heces (DSR) y la Escala de heces de Bristol

Inicio Fin delValor de p 8 semanas despuésValor de p tratamiento del tratamiento

Sin heces 33% 26% 0,27 26% 0, 38 Heces duras (tipo 1 o 2) 19% 6% 0,04 3% 001 Heces blandas/líquidas (tipo 6 2% 0,05 3% 011 Heces anormales (en total de 62% 34% 0,0007 32% 0001 duras, blandas/líquidas, sin heces)

En tercer lugar, sólo hubo efectos adversos temporales (principalmente hiperactividad de leve a moderada y berrinches/agresión) del tratamiento con vancomicina (Tabla 4), pero no hubo cambios importantes en la bioquímica sanguínea ni efectos adversos a largo plazo.

Más allá de estas mejoras GI, el comportamiento relacionado con el TEA también mejoró después del MTT. En primer lugar, la evaluación de las Impresiones Globales de los padres (PGI-R), que evalúa 17 síntomas relacionados con el TEA, reveló una mejora significativa durante el tratamiento y ninguna reversión 8 semanas después de finalizar el tratamiento (Fig. 9, panel b). Además, una correlación negativa significativa entre la GSRS y PGI-R (la prueba de correlación de Spearman mostró r=-0,59 y p<0,001, Fig. 11) sugiere que los síntomas gastrointestinales influyen en los comportamientos del TEA, y que éstos pueden ser alterados a través de la MTT. Al final del tratamiento con MTT, en la semana 10, los padres calificaron el cambio en los síntomas de autismo de sus hijos utilizando PGI-R, y las mayores mejoras se produjeron en la subpuntuación GI entre las 17 subescalas y los "síntomas generales de autismo/relacionados" de pGI-R (Fig. 12). En concreto, la escala global de PGI-R fue calificada como Mucho mejor: n= 4 (22 %); Mejor: n= 8 (44 %); Ligeramente mejor: n=5 (28 %); Poco/ningún cambio: n=1 (6 %). La mejora en las demás subescalas se muestra en la Fig. 12.

En segundo lugar, la Escala de Calificación del Autismo Infantil (CARS), que califica los síntomas centrales del TEA, disminuyó en un 22 % desde el comienzo hasta el final del tratamiento y en un 24 % (en relación con el inicio) después de 8 semanas sin tratamiento (p<0,001, Fig. 9, panel c).

En tercer lugar, los niños con TEA vieron una mejora en sus puntuaciones en la Escala de Respuesta social (SRS), que evalúa los déficits de las aptitudes sociales (Fig. 9, panel d) y la Escala de conductas aberrantes (ABC), que evalúa la irritabilidad, la hiperactividad, el letargo, el estereotipado, y el discurso aberrante (Fig. 9, panel e). La Fig. 10, el panel c también muestra un desglose más detallado del análisis ABC para evaluar los efectos del tratamiento en las conductas comunes en los niños con TEA: irritabilidad, letargo, estereotipado, hiperactividad y discurso inapropiado. En las cinco subescalas se observó una reducción significativa al final del tratamiento.

En cuarto lugar, la puntuación de la Escala de Conducta adaptativa de Vineland II (VABS-II) reveló que la edad media de desarrollo aumentó en 1,4 años (p<0,001, VABS-II) y en todas las áreas de subdominio (FIG. 13) durante la MTT; aunque la puntuación final del VABS-II seguía siendo inferior a su edad cronológica. VABS-II es una medida del nivel de funcionamiento en cuatro dominios diferentes: Comunicación, Aptitudes para la vida cotidiana, Sociabilización y Habilidades motrices, basándose en 11 subdominios. Entre las 11 subescalas, se excluyeron las habilidades motrices finas y gruesas, ya que estas dos subescalas de Vineland sólo se calculan hasta los 6,8 años y la mayoría de los niños con TEA mejoran cerca del límite de la escala. Las otras 9 subescalas y su media se compararon entre el inicio y al final del estudio. El tratamiento con MTT dio lugar a un aumento significativo de la edad media de desarrollo, de 5,4 años en el inicio a 6,8 años al final del estudio (p<0,001). Una ganancia de 1,4 años en 18 semanas del estudio es un aumento sustancial, pero sigue estando por debajo de la edad cronológica de 10,9 años. Se observaron, además, mejoras significativas en todas las 9 áreas de subescalas con las ganancias más importantes en Habilidades interpersonales (2,2 años), Habilidades de vida personal (1,8 años) y Habilidades para enfrentar problemas (1,7 años) (Fig. 13). Es destacable que los deterioros más importantes en TEA, a saber, Lenguaje receptivo, Lenguaje expresivo y Habilidades interpersonales, estuvieron dentro de las puntuaciones iniciales más bajas, con las edades de desarrollo iniciales de 3,1 años, 4,5 años, y 2,9 años, respectivamente; todas estas tres áreas tuvieron mejoras sustanciales de 1,2, 1,1 y 2,2 años, respectivamente.

Finalmente, la MTT parece ser beneficiosa en personas más jóvenes y mayores (sin correlaciones significativas entre la edad y la mejora en GSRS o CARS) y más allá de si la dosis de MTT inicial fue recibida por vía oral o rectal. En nuestro tamaño de muestra, no se observaron diferencias en la eficacia del tratamiento o en los resultados clínicos independientemente de si la MTT se administró por vía rectal u oral.

En conjunto estos hallazgos muestran que la MTT es segura y bien tolerada en una cohorte de edades diversas de 18 niños con TEA. La MTT también es eficaz ya que produjo mejoras significativas en los síntomas GI y relacionados con la conducta que se mantuvieron al menos 8 semanas después del tratamiento.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de un deterioro en la interacción social relacionado con un trastorno del espectro autista (TEA) en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad de la composición farmacéutica eficaz para tratar el TEA que comprende:

administrar por vía oral al sujeto la composición farmacéutica de conformidad con un primer esquema de dosificación, donde la composición farmacéutica comprende una preparación de microbiota fecal que comprende una microbiota fecal sustancialmente completa de una muestra de heces de un donante humano neurotípico;

posteriormente administrar por vía oral al sujeto la composición farmacéutica de conformidad con un segundo esquema de dosificación;

donde dicho tratamiento reduce la gravedad de un deterioro en la interacción social del sujeto; y

donde el primer esquema de dosificación comprende una dosis de inducción y el segundo esquema de dosificación comprende una dosis de mantenimiento que es menor que la dosis de inducción.

2. La composición farmacéutica para uso de conformidad con la reivindicación 1, donde la reducción en la gravedad de un deterioro en la interacción social se basa en una medición obtenida mediante la Escala de Respuesta social (SRS).

3. La composición farmacéutica para uso de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde el primer esquema de dosificación o el segundo esquema de dosificación comprende administrar la composición farmacéutica al menos una vez por día.

4. La composición farmacéutica para uso de conformidad con la reivindicación 3, donde el segundo esquema de dosificación comprende administrar la composición farmacéutica al sujeto al menos una vez por día durante al menos 1 mes.

5. La composición farmacéutica para uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el primer esquema de dosificación comprende administrar la composición farmacéutica al sujeto al menos una vez por día durante al menos 2 días consecutivos.

6. La composición farmacéutica para uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el primer esquema de dosificación comprende administrar la composición farmacéutica al sujeto al menos una vez por día durante al menos 7 días consecutivos.

7. La composición farmacéutica para uso de conformidad con la reivindicación 1, donde la dosis de inducción comprende al menos aproximadamente 1*1011 células.

8. La composición farmacéutica para uso de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 7, donde la dosis de mantenimiento comprende al menos aproximadamente 1*1010 células.

9. La composición farmacéutica para uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el tratamiento se administra durante al menos 10 semanas consecutivas.

10. La composición farmacéutica para uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde el tratamiento es eficaz en reducir el síntoma en el sujeto durante al menos 10 semanas después de la interrupción del tratamiento.

11. La composición farmacéutica para uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende además administrar un antibiótico al sujeto antes de la administración de la composición farmacéutica.

12. La composición farmacéutica para uso de conformidad con la reivindicación 11, donde el antibiótico es vancomicina.

13. La composición farmacéutica para uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde el sujeto exhibe uno o más síntomas gastrointestinales (GI) antes de iniciar el tratamiento.

14. La composición farmacéutica para uso de conformidad con la reivindicación 13, donde el tratamiento reduce una gravedad del síntoma GI en al menos un 40 % en función de la medición obtenida usando la Escala de Calificación de síntomas gastrointestinales (GSRS).

15. La composición farmacéutica para uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde la reducción en la gravedad de un deterioro en la interacción social se basa en una medición obtenida por la Escala de Conductas adaptativas de Vineland (VABS), las Impresiones globales de los padres (PGI), o la Escala de evaluación del autismo infantil (CARS).