ES2909300T3 - Compuestos de imidazolidina - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula **(Ver fórmula)** en la que X se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)2- y -CH2-CH(CH3)-; Q se selecciona del grupo que consiste en -C(CH3)2 y: **(Ver fórmula)** R se selecciona del grupo que consiste en **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos de imidazolidina
Esta invención proporciona compuestos de imidazolidina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los compuestos para su uso en la terapia. Los compuestos de imidazolidina de esta invención son inhibidores de la quinasa reguladora de la señal de apoptosis 1 (ASK1).
ASK1 es un miembro de la gran familia de las proteínas quinasa-quinasa-quinasa activadas por mitógenos ("MAP3K"). La activación y la señalización de ASK1 están asociadas a una amplia gama de enfermedades. Los compuestos que inhiben la ASK1 son deseados para su uso en el tratamiento de trastornos mediados por ASK1.
Los compuestos que inhiben la ASK1 son deseados para su uso en el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). La esteatohepatitis no alcohólica es una enfermedad hepática con una constelación etiológica caracterizada por esteatosis hepática macrovesicular, inflamación, balonización de los hepatocitos y fibrosis. Actualmente, no existe ningún medicamento farmacéutico aprobado específicamente para el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica. Es necesario que los medicamentos farmacéuticos ofrezcan opciones de tratamiento adicionales para los pacientes que sufren esteatohepatitis no alcohólica.
La patente de Estados Unidos n.° 8.742.126 divulga 5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-2-fluoro-4-metilbenzamida como un inhibidor de ASK1.
La publicación de solicitud de patente de EE.UU. n.° US 2015/0342943 divulga un método de prevención y/o tratamiento de enfermedades hepáticas utilizando un inhibidor de ASK1.
Se necesitan compuestos que tengan actividad inhibidora de ASK1.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I: en la que
X se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)2- y -CH2-CH(CH3)-;
Q se selecciona del grupo que consiste en -C(CH3)2 y:
R se selecciona del grupo que consiste en
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula II:
en la que Q se selecciona del grupo que consiste en -C(CH3)2 y
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, X es -(CH2)2-; Q es -C(CH3)2; y R se selecciona del grupo que consiste en:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, X es --CH2-CH(CH3)-; Q es -C(CH3)2; y R se selecciona del grupo que consiste en:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, X es -(CH2)2-; Q es
y R se selecciona del grupo que consiste en
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, X es -(CH2)2-; Q es -C(CH3)2; y R se selecciona del grupo que consiste en:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, X es -(CH2)2-; Q es -C(CH3)2; y R se selecciona del grupo que consiste en:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, X es -(CH2)2-; Q es -C(CH3)2; y R se selecciona del grupo que consiste en:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, Q es -C(CH3)2 y R2 es CH3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto es 1 -(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)imidazolidin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En una realización, la 1-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)imidazolidin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es un intermedio útil en la preparación de compuestos de fórmula I.
En una realización, el compuesto de fórmula I es 1 -[2-(4-ciclopropilimidazol-1 -il)etil]-3-[6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)-2-piridil]imidazolidin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En una realización, el compuesto de fórmula I es 1-[(1R)-2-(4-ciclopropilimidazol-1-il)-1-metiletil]-3-[6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)-2-piridil]imidazolidin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la mismo.
La invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia. Además, se proporciona un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica, para su uso en el tratamiento de una enfermedad hepática. Además, se proporciona un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica, para su uso en el tratamiento de EHNA.
En otra realización, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad hepática. Preferiblemente, el medicamento es para el tratamiento de la EHNA.
Un compuesto de la presente invención se formula preferiblemente como composiciones farmacéuticas administradas por cualquier vía que haga que el compuesto esté biodisponible. Lo más preferible es que dichas composiciones sean para la administración oral. Dichas composiciones farmacéuticas y los procesos para prepararlas son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (L.V. Allen, editor, 22a edición, Pharmaceutical Press, 2012).
Los compuestos de la presente invención pueden proporcionarse como una sal farmacéuticamente aceptable. Una "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales del compuesto de la invención que se consideran aceptables para el uso clínico y/o veterinario. Las sales farmacéuticamente aceptables y la metodología habitual para prepararlas son bien conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (VCHA/Wiley-VCH, 2002)
Un ser humano es un mamífero preferido. Tal como se utiliza en el presente documento, un "paciente" se refiere a un mamífero que necesita tratamiento. Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto se refiere a una cantidad, o una dosificación, que es eficaz para tratar un trastorno o una enfermedad, tal como la EHNA, la enfermedad renal crónica o la nefropatía diabética, tal como se describe en el presente documento. El médico que diagnostica, como experto en la técnica, puede determinar fácilmente una cantidad eficaz mediante el uso de técnicas convencionales y observando los resultados obtenidos en circunstancias análogas. A la hora de determinar la cantidad o dosis eficaz para un paciente, se tienen en cuenta una serie de factores, entre los que se incluyen, entre otros, el compuesto que se va a administrar; la coadministración de otros agentes, si se usan; la especie de mamífero; su tamaño, edad y estado de salud general; el grado de afectación o la gravedad del trastorno; la respuesta del paciente individual; el modo de administración; las características de
biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el uso de medicación concomitante; y otras circunstancias pertinentes.
La composición farmacéutica se administra a un paciente en cantidades eficaces para tratar la enfermedad hepática, más en concreto, la EHNA. La cantidad o dosis adecuada y eficaz para tratar a un paciente puede ser determinada por un profesional de la salud.
Los términos "tratamiento" y "tratar", tal y como se utilizan en este documento, pretenden referirse a todos los procesos en los que puede haber una ralentización, interrupción, detención, control o finalización de la progresión de un trastorno existente y/o de los síntomas del mismo, pero no indican necesariamente una eliminación total de todos los síntomas.
La expresión "enfermedad hepática", tal y como se utiliza en el presente documento, abarca las afecciones hepáticas o los síntomas asociados a la mediación de ASK1, por ejemplo, la enfermedad hepática metabólica, la esteatosis, la fibrosis hepática, la colangitis esclerosante primaria (CEP), la cirrosis, la fibrosis hepática, la enfermedad del hígado graso no alcohólico (HGNA), la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), la lesión por isquemia por reperfusión hepática y la cirrosis biliar primaria (CBP).
La expresión "vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable" significa que el vehículo, el diluyente y los excipientes son farmacéuticamente compatibles con los demás ingredientes de la composición. En una realización particular, las composiciones farmacéuticas se formulan como un comprimido o una cápsula para la administración oral. El comprimido o la cápsula puede incluir un compuesto de la presente invención en una cantidad eficaz para tratar la enfermedad hepática, en particular la EHNA.
Las abreviaturas utilizadas en este documento se definen según Aldrichimica Acta, vol. 17, n.° 1, 1984. Otras abreviaturas se definen como sigue: "ACN" significa acetonitrilo; "ADP" significa adenosina difosfato; "ATP" significa adenosina trifosfato; "BSA" significa albúmina de suero bovino; "DCM" significa diclorometano; "DMEM" significa medio de Eagle modificado de Dulbecco; "DMF" significa dimetilformamida; "DMSO" se refiere a dimetilsulfóxido; "DTT" se refiere a ditiotreitol; "EtOAc" se refiere a acetato de etilo; "FA" se refiere a ácido fórmico; "FBS" se refiere a suero bovino fetal; "HEK" se refiere a riñón embrionario humano; "HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alta resolución; "CI50" se refiere a la concentración de un agente que produce el 50 % de la respuesta inhibitoria máxima posible para ese agente; "MAP" se refiere a la proteína activada por mitógenos; "MeOH" se refiere al metanol o alcohol metílico; "MOPS" se refiere al ácido (3-(N-morfolino)propanosulfónico); "pASKI" se refiere a la ASK1 fosforilada; "PE" se refiere a éter de petróleo; "TBAF" se refiere a fluoruro de tetra-n-butilamonio; "TFA" se refiere a ácido trifluoroacético; "THF" se refiere a tetrahidrofurano; "TIPS" se refiere a triisopropilsililo; "t(R)" se refiere a tiempo de retención; "XantPhos" se refiere a 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, y "Xantphos Pd G3" se refiere al 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanten)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]metanosulfonato de paladio(II).
Los productos intermedios descritos en las siguientes preparaciones pueden contener una serie de grupos protectores de nitrógeno, hidroxilo y ácido, tales como ésteres. El grupo protector variable puede ser el mismo o diferente cada vez que aparece, dependiendo de las condiciones particulares de reacción y de las transformaciones particulares a realizar. Las condiciones de protección y desprotección son bien conocidas por los expertos en la técnica y están descritas en la literatura. Véase, por ejemplo, Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, (T. Greene y P. Wuts, eds., 2a ed. 1991).
Los compuestos de la presente invención, o las sales de los mismos, pueden prepararse mediante una diversidad de procedimientos conocidos en la técnica, algunos de los cuales se ilustran en las preparaciones y los ejemplos siguientes. Las etapas sintéticas específicas para cada una de las rutas descritas pueden combinarse de diferentes maneras, para preparar compuestos de la invención, o sales de los mismos. Los productos de cada etapa pueden recuperarse mediante métodos convencionales bien conocidos en la técnica, tales como la extracción, la evaporación, la precipitación, la cromatografía, la filtración, la trituración y la cristalización. Los reactivos y los materiales de partida están fácilmente disponibles para los expertos en la técnica. Otros pueden prepararse mediante técnicas convencionales de química orgánica y heterocíclica, que son análogas a las síntesis de compuestos estructuralmente similares conocidos y a los procedimientos descritos en las siguientes preparaciones y ejemplos, incluyendo cualquier procedimiento novedoso.
Todos los sustituyentes, a menos que se indique lo contrario, son los definidos anteriormente. Los reactivos y los materiales de partida están fácilmente disponibles para los expertos en la técnica. Otros pueden prepararse mediante técnicas convencionales de química orgánica y heterocíclica, que son análogas a las síntesis de compuestos estructuralmente similares conocidos y a los procedimientos descritos en las siguientes preparaciones y ejemplos, incluyendo cualquier procedimiento novedoso.
Preparaciones y ejemplos
Preparación 1
2-oxoimidazolidin-1,3-dicarboxilato de di-ferc-butilo
A una disolución de imidazolidin-2-ona (20,0 g, 232 mmol) en DMF(100 mL) se le añade dicarbonato de di-terc-butilo (113 g, 511 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,573 g, 4,65 mmol) a temperatura ambiente (15-20 °C). La mezcla de reacción se agita a 70 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua (600 mL) y se filtra. La torta del filtro se seca para obtener el compuesto del título (55,0 g, 81,9 %) como un sólido blanco. ES/MS (m/z): 231 (M-55). Preparación 2
2-oxoimidazolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 2-oxoimidazolidin-1,3-dicarboxilato de di-ferc-butilo (55,0 g, 190 mmol) y perclorato de magnesio (8,75 g, 38,0 mmol) en ACN (200 mL) se agita a 55 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío. Se añade agua al residuo (300 mL) y el residuo se extrae con DCM (3x200 mL). Los extractos orgánicos reunidos se lavan con salmuera (500 mL), se secan sobre sulfato sódico, se filtran y se concentran a presión reducida. El producto bruto se purifica mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (DCM:MeOH = 98:2) para obtener el compuesto del título (14,0 g, 31,6 %) como un aceite amarillo. ES/MS (m/z): 232 (M+2Na).
Preparación 3
3-[6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)-2-piridil]-2-oxo-imidazolidin-1 -carboxilato de ferc-butilo
Se añaden juntos 2-cloro-6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)piridina (1,0 g, 4,2664 mmol), 2-oxoimidazolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,986 g, 8,5328 mmol), Xantphos PD G3 (212,95 mg, 0,21332 mmol), Xantphos (127.2 mg, 0,21332 mmol) y carbonato de cesio (4,17 g, 12,799 mmol) a 1,4-dioxano (15 mL) y la mezcla resultante se agita a 110 °C en condiciones de microondas durante 2 horas. La mezcla se diluye con DCM, se filtra y se concentra para dar el producto del título (1,672 g, 100 %) como un sólido marrón. ES/MS (m/z): 373 (M+1).
Preparación 4
1-[6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)-2-piridil]imidazolidin-2-ona
Se añade TFA (3 mL, 39,68 mmol) a 3-[6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)-2-piridil]-2-oxo-imidazolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,672 g, 4,265 mmol) en DCM (15 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a ta durante 4 horas. La mezcla se concentra y se purifica por cromatografía de resolución rápida en gel de sílice eluyendo con MeOH al 4 % en DCM para dar el producto del título (406 mg, 30,76 %) como un sólido amarillo. ES/MS (m/z): 273 (M+1). Preparación 5
N-[2-(4-ciclopropilimidazol-1-il)-1-metiletil]carbamato de terc-butilo racémico
Preparación 6
N-[2-(5-dclopropilimidazol-1-il)-1-metiletil]carbamato de tere-butilo racémico
Se añaden hidróxido de potasio (73,9 mg, 1,3177 % mmol) y N-[(2R)-2-bromopropil]carbamato de tere-butilo (230,1 mg, 0,96634 mmol) a una disolución de 4-ciclopropil-1H-imidazol (100 mg, 0,087849 mmol) en DMSO (2 mL) a 0 °C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 65 horas. La reacción se extingue con agua y se extrae con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos se lavan con NaCl saturado (3 veces), se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran hasta la sequedad. El residuo se purifica por cromatografía de resolución rápida en gel de sílice con MeOH al 4 % en DCM para dar los compuestos del título como una mezcla de 2 regioisómeros (112 mg, 22,82 %) y como un aceite amarillo. ES/MS (m/z): 266 (M+1).
Preparación 7
1-(4-ciclopropilimidazol-1-il)propan-2-amina racémica
Preparación 8
1-(5-ciclopropilimidazol-1-il)propan-2-amina racémica
Se añade TFA (2 mL, 26,45 mmol) al N-[2-(4-ciclopropilimidazol-1-il)-1-metiletil]carbamato de tere-butilo racémico y al N-[2-(5-ciclopropilimidazol-1-il)-1-metiletil]carbamato de tere-butilo racémico (112 mg, 0,2005 mmol) en DCM (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentra para dar los compuestos del título brutos como una mezcla de regioisómeros (69,8 mg, 100 %) en forma de aceite amarillo. ES/MS (m/z): 166 (M+1).
Preparación 9
N-[2-[[4-ciclopropilimidazol-1-il)-1-metiletil]amino]etil]carbamato de tere-butilo racémico
Preparación 10
N-[2-[[5-ciclopropilimidazol-1-il)-1-metiletil]amino]etil]carbamato de tere-butilo racémico
Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (56,9 mg, 0,260 mmol) a una disolución de 1-(4-ciclopropilimidazol-1-il)propan-2-amina racémica y 1-(5-cidopropilimidazol-1-il)propan-2-amina racémica (69,7 mg, 0,200 mmol) y N-(2-oxoetil)carbamato de ferc-butilo (33,6 mg, 0,200 mmol) en DCM (5 mL) y ácido acético (15,6 mg, 0,260 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se extingue con la adición de NaHCO3 saturado. La mezcla se extrae con DCM (3x), los extractos orgánicos se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran para dar el compuesto del título bruto como una mezcla de regioisómeros (130 mg, 100 %) como un aceite amarillo. ES/MS (m/z): 309 (M+1).
Preparación 11
1 -[2-(4-ciclopropilimidazol-1 -il)-1 -metiletil]imidazolidin-2-ona racémica
Preparación 12
1 -[2-(5-ciclopropilimidazol-1 -il)-1 -metiletil]imidazolidin-2-ona racémica
Se añade ferc-butóxido de potasio (68,1 mg, 0,6007 mmol) bajo una atmósfera de N2 a una disolución de N-[2-[[2-(4-ciclopropilimidazol-1-il)-1-metiletil]amino]etil] carbamato de ferc-butilo racémico y N-[2-[[2-(5-dclopropilimidazol-1-il)-1-metiletil]amino]etil]carbamato de ferc-butilo racémico (130 mg, 0,2002 mmol) en THF (5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a 60 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se extingue mediante la adición de agua. La mezcla se extrae con DCM (3 veces) y los extractos orgánicos se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran hasta la sequedad. El residuo se purifica por cromatografía de resolución rápida en gel de sílice con MeOH al 6 % en DCM para dar los compuestos del título como una mezcla de regioisómeros (37,6 mg, 38,1%) como un aceite amarillo. ES/MS (m/z): 235 (M+1).
Preparación 13
1-(2-bromoetil)-4-ciclopropilimidazol
Preparación 14
1-(2-bromoetil)-5-ciclopropilimidazol
Se añade NaH (al 60 % en masa) en aceite mineral (148 mg, 3,6989 mmol) a una disolución de 4-ciclopropil-1H-imidazol (200 mg, 1,8495 mmol) en DMF (2 mL) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a 0 °C durante 15 min. Se añade 1,2-dibromoetano (0,504 mL 5,5484 mmol) a 0 °C y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se extingue con la adición de agua. La mezcla se extrae con EtOAc (3x). La fase orgánica se lava con NaCl saturado (3 veces), se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra hasta la sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice con MeOH al 3 % en DCM para dar el compuesto del título como una mezcla de los regioisómeros 1-(2-bromoetil)-4-ciclopropilimidazol y 1-(2-bromoetil)-5-ciclopropilimidazol (120 mg, 28,7 %) como un aceite incoloro. ES/MS (m/z): 215 (M+1).
-cidopropil-5-[(E)-2-etoxivinil]pirimidina
Se añade agua (1 mL) bajo una atmósfera de N2 a una disolución de 5-bromo-2-ádopropNpirimidina (200 mg, 0,954 mmol), 2-[(E)-2-etoxivinil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (219 mg, 1,05 mmol), complejo de 1,1'-bis(difenNfosfino)ferroceno-didomro de paladio(II) (39,8 mg, 0,0477 mmol) y K2CO3 (395,8 mg, 2,86 mmol) en 1,4-dioxano (4 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a 90 °C bajo una atmósfera de N2 durante 18 horas. La mezcla se diluye con DCM, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra hasta la sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice con MeOH con EtOAc al 13 % en hexanos para dar el compuesto del título (164 mg, 85,8 %) como un aceite incoloro. ES/MS (m/z): 191 (M+1).
Preparación 16
2-(2-cidopropilpirimidin-5-il)acetaldehído
Se añade HCl (4 mol/L) en H2O (2 mL) a una disolución de 2-ciclopropil-5-[(E)-2-etoxivinil]pirimidina (164 mg, 0,819 mmol) en THF (6 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a 80 °C durante 1 hora. La reacción se extingue añadiendo NaHCO3 saturado para ajustar el pH a >7. La mezcla se extrae con DCM (3x). Los extractos orgánicos se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran para dar el producto bruto (139,8 mg 100,00 %) como un aceite amarillo. El producto bruto se utiliza sin más purificación. ES/MS (m/z): 163 (M+1).
Preparación 17
n-[2-(2-cidopropilpirimidin-5-il)etilamino]etilo]carbamato de tere-butilo
Se añade paladio (al 10 %) sobre carbono activado (10 mg) a una disolución de 2-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)acetaldehído (139,8 mg, 0,819 mmol) y N-(2-aminoetil)carbamato de tere-butilo (207,1 mg, 1,23 mmol) en MeOH (5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente bajo 1 atm de H2 durante 2 horas. La mezcla se filtra a través de tierra de diatomeas y el filtrado se concentra para dar el producto bruto (264,1 mg, 100,0 %) como un aceite incoloro. ES/MS (m/z): 307 (M+1).
Preparación 18
1-[2-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)etil]imidazolidin-2-ona
Se añade tere-butóxido de potasio (278,4 mg, 2,46 mmol) bajo una atmósfera de N2 a una disolución de N-[2-(2-cidopropilpirimidin-5-il)etilamino]carbamato de tere-butilo (264,1 mg, 0,819 mmol) en THF (5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a 60 °C bajo una atmósfera de N2 durante 2 horas. La reacción se extingue con la adición de agua y se extrae con DCM (3x). Los extractos orgánicos se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran hasta la sequedad. El residuo se purifica por cromatografía de resolución rápida en gel de sílice con MeOH con MeOH al 4 % en DCM para dar el compuesto del título (87 mg, 43,5 %) como un sólido blanco. ES/MS (m/z): 233 (M+1).
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Se añade hidracina hidratada (118 g, 2310 mmol) a una disolución de 6-aminopiridin-2-carboxilato de metilo (145 g, 953 mmol) en MeOH (1,5 L). La mezcla de reacción se agita a 75 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Tras enfriar, el precipitado resultante se recoge por filtración y se seca al vacío para dar el compuesto del título (130 g, 89,7 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, da-DMSO) 59,15 (s, 1H), 7,51 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,07 (a, 2H), 4,47 (a, 2H).
Preparación 20
N,6-bis[(E)-dimetilaminometilenamino]piridin-2-carboxamida
Una mezcla de 6-aminopiridin-2-carbohidrazida (65,0 g, 427 mmol) en N,N-dimetilformamida dimetil acetal (600 g, 5040 mmol) se agita a 95 °C durante 1 hora. La reacción se enfría y se concentra a presión reducida para dar un residuo amarillo. El residuo se suspende en EtOAc (300 mL) y se agita durante 30 minutos a 25 °C. El precipitado resultante se recoge por filtración y se seca al vacío para dar el compuesto del título (95,0 g, 84,8 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO) 58,85 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,68 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 6,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,86 (s, 6H).
Preparación 21
6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina
Se añade propan-2-amina (100 g, 1690 mmol) a una disolución de N,6-bis[(E)-dimetilaminometilenamino]piridin-2-carboxamida (105,0 g, 360 mmol) en ACN (450 mL) y ácido acético (120 mL) en porciones manteniendo la temperatura por debajo de 30 °C. La mezcla resultante se agita a 110 °C durante 60 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta 25 °C y se elimina el disolvente a presión reducida. El residuo se disuelve en agua (500 mL) y se ajusta el pH a aproximadamente 10 con NaOH acuoso (1 N). El precipitado se recoge por filtración; el filtrado se disuelve en DCM (500 mL), se seca sobre Na2SO4 anhidro y se concentra a presión reducida para dar un residuo blanco. El residuo se suspende en EtOAc (100 mL) y se agita durante 15 minutos, seguido de la adición lenta de PE (200 mL). El precipitado resultante se recoge por filtración y el filtrado se seca al vacío para dar el compuesto del título (47,0 g, 62,9 %) como un sólido blancuzco. ES/MS (m/z): 204,1 (M+1), LCMS: t(R) = 0,565 min en Ac N al 0-30 % con TFA al 0,05 % en agua durante7,0 minutos (columna: Xtimate C18, 2,1*30 mm, 3 ^m), RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 58,75 (s, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,52 (spt, J = 6,8 Hz, 1H), 1,52 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Preparación 22
2-cloro-6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)piridina
Se añade cloruro de benciltrietilamonio (133,2 g, 578,4 mmol) a una suspensión de 6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina (60,0 g, 289,2 mmol) en Dc M (1200 mL) a 0 °C. Se añade nitrito de tere-butilo (124,8 g, 1156,8 mmol) mediante adición gota a gota. La mezcla se calienta hasta 30 °C y se agita durante 17 horas. La reacción se extingue con la adición de una disolución de NaHCO3 acuoso (1200 mL) y el producto se extrae con DCM (3x1500 mL). Los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 y se concentran al vacío para dar el producto bruto (64,363 g, 289,2 mmol) como un sólido amarillo que se purifica mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH del 0 % al 1 % en DCM para dar el compuesto del título (36,4 g,
52,6 %) como un sólido marrón. ES/MS m/z (35Cl/37Cl) : 223,0/225,0 (M+1), RMN de 1H (400 MHz, CDCla) 58,37 (s, 1H), 8,26 (dd, J = 0,8, 7,8 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 0,8, 7,8 Hz, 1H), 5,67-5,57 (m, 1H), 1,59-1,54 (m, 6H) y RMN de 13C (100 MHz, CDCI3) 5 = 150,63, 150,03, 148,31, 142,49, 139,82, 124,72, 122,38, 49,18, 23,72.
Esquema 2
se preparan generalmente como se ilustra en el esquema 2 utilizando métodos sustancialmente como se describe en los ejemplos.
Preparación 23
1 -(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-((triisopropMsil)etinil)imidazolidin-2-ona
Se añaden 2-bromoetinil(triisopropil)silano (1,5 g, 5,7 mmol), DMF (50 mL) y sulfato de cobre(II) pentahidratado (0,138 g, 0.551 mmol) a un recipiente de microondas cargado con 1-[6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)-2-piridil]imidazolidin-2-ona (1,50 g, 5,51 mmol), fosfato de tripotasio (2,34 g, 11,0 mmol) y 1,10-fenantrolina (0,199 g, 1,10 mmol). La mezcla se desgasifica con N2 y se calienta hasta 80 °C durante 2 horas. La reacción se filtra, se concentra al vacío y se purifica mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH del 0 % al 5 % en DCM para dar el compuesto del título (2,08 g, 75,1 %, 90 % de pureza) como un sólido marrón. ES/MS (m/z): 453 (M+1).
Preparación 24
1-etinil-3-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)imidazolidin-2-ona
Se añade TBAF (1 M en THF) (4,6 mL, 4,6 mmol) a una disolución en THF (50 mL) de 1-[6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)-2-piridil]-3-(2-triisopropilsililetinil)imidazolidin-2-ona (2,08 g, 4,14 mmol, 90 % en masa). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se elimina al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH del 0 % al 4 % en DCM para dar el compuesto del título (897,8 mg, 71,7 %, 98 % de pureza) como un sólido blanco. ES/MS (m/z): 297 (M+1).
Preparación 25
1-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-((6-metilpiridin-3-il)etinil)imidazolidin-2-ona
Se añaden conjuntamente 1-etinil-3-[6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)-2-piridil]imidazolidin-2-ona (100 mg, 0,338 mmol), 5-bromo-2-metilpiridina (870,8 mg, 0.5062 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,04021 g, 0,03375 mmol) y yoduro de cobre (32 mg, 0,017 mmol) y se sellan en un vial de microondas y se desgasifican con N2 (3x). Se añaden conjuntamente diisopropilamina (4 mL) y tolueno (2 mL) y se agita la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y se calienta a 80 °C en el reactor de microondas durante 1 hora. La LCMS indica la formación del producto deseado. La reacción se filtra, se concentra al vacío y se purifica mediante HPLC. Condiciones: (fase móvil: ACN en agua (NH4HCO3 10 mM) al 12-27 % a lo largo de 15 minutos, detención a los 21 minutos). Se obtiene el compuesto del título (7,9 mg, 6 %, 95 % de pureza) y se aísla como un sólido blanco. ES/MS (m/z): 388 (M+1).
Preparación 26
1-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-((2-metilpirimidin-5-il)etinil)imidazolidin-2-ona
Se añaden conjuntamente 5-bromo-2-metilpirimidina (0,1518 g, 0,8775 mmol), 1-etinil-3-[6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)-2-piridil]imidazolidin-2-ona (200 mg, 0,6750 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,08041 g, 0,06750 mmol) y yoduro de cobre (9,0 mg, 0,047 mmol) se añaden juntos y se sellan en un vial de microondas y se desgasifican con N2 (3x). Se añaden a la mezcla diisopropilamina (4 mL) y tolueno (2 mL) y se calienta la reacción a 80 °C durante 1 hora. Los disolventes se eliminan al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía de resolución rápida en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH del 0 % al 5 % en DCM para dar el compuesto del título (20 mg, 3,3 %, 43 % de pureza) como un sólido amarillo. ES/MS (m/z): 389 (M+1).
Ejemplo 1
1-[6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)-2-piridil]-3-[2-(3-piridil)etil]imidazolidin-2-ona
Se añade hidruro de sodio (al 60 % en masa) en aceite mineral (19,4 mg, 0,4848 mmol) a una disolución de 1-[6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)-2-piridil]imidazolidin-2-ona (50 mg, 0,1616 mmol) en DMF (2 mL) a 0 °C. La mezcla se agita a 0 °C durante 15 minutos. Se añade a la mezcla 3-(2-bromoetil)piridina (80 mg, 0,40849 mmol) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extingue añadiendo agua y la mezcla se extrae con DCM (3x). Los extractos orgánicos se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran hasta la sequedad. El residuo se purifica por HPLC preparativa (A: agua (NH4HCO310 mM), B: ACN, B al 16-31 % a lo largo de 9 minutos) para obtener el compuesto del título (22 mg, 34,27 %) como un sólido blanco. ES/MS (m/z): 378 (M+1), RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) 5 8,62-8,60 (m, 2H), 8,35-8,34 (m, 2H), 7,90 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66-7,47 (m, 1H), 7,29-7.26 (m, 1H), 5,60-5,53 (m, 1H), 4,00-3,97 (m, 2H), 3,62 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,56 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
Ejemplo 2
1-[(1R)-2-(4-ciclopropilimidazol-1-il)-1-metiletil]-3-[6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)-2-piridil]imidazolidin-2-ona
Se añadieron conjuntamente 1-[2-(4-ciclopropilimidazol-1-il)-1-metiletil]imidazolidin-2-ona racémica y 1-[2-(5-ciclopropilimidazol-1-il)-1-metiletil]imidazolidin-2-ona racémica (37,6 mg, 0,0762 mmol), Xantphos PD G3 (76,1 mg, 0.00762 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (XantPhos) (45,5 mg, 0,00762 mmol) y carbonato de cesio (74,5 mg, 0,229 mmol) a 1,4-dioxano (2 mL) y la mezcla resultante se agita a 130 °C en condiciones de microondas durante 2 horas. La mezcla se diluye con DCM, se filtra y se concentra hasta la sequedad. El residuo se purifica por HPLC preparativa (A: agua (FA al 0,1 %), B: ACN (FA al 0,1%), B al 7-22 % a lo largo de 10 min) para obtener el compuesto del título (27 mg, 77,5 %) como un sólido blanco. ES/MS (m/z): 421 (M+1), RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) 5 8,36 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,57-5,51 (m, 1H), 4,30-4,23 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 7,0, 14,0 Hz, 1H), 4,03-3,96 (m, 2H), 3,49-3,32 (m, 1H), 3,23-3,22 (m, 1H), 1,86-1,79 (m, 1H), 1,56 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,32 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,86-0,81 (m, 1H), 0,73-0,68 (m, 1H).
Ejemplo 3
1-[2-(4-ciclopropilimidazol-1-il)etil]-3-[6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)-2-piridil]imidazolidin-2-ona
Se añade NaH (al 60 % en masa) en aceite mineral (39,4 mg, 0,9838 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno a una disolución de 1-[6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)-2-piridil]imidazolidin-2-ona (94 mg, 0,3279 mmol) en DMF (2 mL) a 0 °C. La mezcla se agita a 0 °C durante 15 minutos y se añade una mezcla de 1-(2-bromoetil)-4-ciclopropilimidazol y 1 (2-bromoetil)-5-ciclopropilimidazol (120 mg, 0,2650 mmol) a 0 °C, y la disolución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se extingue con la adición de agua y la mezcla se extrae con DCM (3x). Los extractos orgánicos se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran hasta la sequedad. El residuo se purifica por HPLC preparativa: A: H2O (FA al 01 %); B: ACN (FA al 01 %), gradiente: B al 5-15 % durante 15 minutos, detención a los 22 minutos; temperatura de la columna: temperatura ambiente; caudal: 30 mL/min, t(R) = 11,2 minutos (UV). El material se concentra, se disuelve en agua y se liofiliza para dar el compuesto del título (32 mg, 22,8 %) como un sólido blanco. ES/MS (m/z): 407 (M+1), RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) 58,36 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,57-5,52 (m, 1H), 4,13 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,95 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,14 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,87-1,82 (m, 1H), 1,56 (d, J =7,0 Hz, 6H), 0,87-0,84 (m, 2H), 0,74-0,71 (m, 2H).
-[2-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)etil]-3-[6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)-2-piridil]imidazolidin-2-ona
Se añadieron conjuntamente 2-cloro-6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)piridina (125,1 mg, 0,534 mmol), 1-[2-(2-cidopropilpirimidin-5-il)etil]imidazolidin-2-ona (87 mg, 0,356 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (33,6 mg, 0,0356 mmol), XantPhos (42,5 mg, 0,0712 mmol) y Cs2CO3 (347,8 mg, 1,07 mmol) a 1,4-dioxano (2 mL). La mezcla se agita a 130 °C en condiciones de microondas durante 2 horas. La mezcla se diluye con DCM, se filtra y se concentra hasta la sequedad. El residuo se purifica por HPLC preparativa: A: H2O (FA al 0,1 %); B: ACN (FA al 0,1 %), gradiente: B al 24-39 % durante 10 min, detención a los 17 min; temperatura de la columna: temperatura ambiente; caudal: 30 mL/min, t(R) = 6,0 minutos (UV). El material se concentra, se disuelve en agua y se liofiliza para dar el compuesto del título (120 mg, 76,56 %) como un sólido blanco. ES/MS (m/z): 419 (M+1), RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) 5 8,48 (s, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,59-5,53 (m, 1H), 4,01 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,25-2,20 (m, 1H), 1,56 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,12-1,06 (m, 4H).
Ejemplo 5
1-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)imidazolidin-2-ona
Se añaden conjuntamente 2-cloro-6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)piridina (100 mg, 0,449 mmol), imidazolidin-2-ona (0,116 g, 1,35 mmol), XantPhos Pd G3 (22,4 mg, 0,0225 mmol) y ferc-butóxido de sodio (89,0 mg, 89,8 mmol), la mezcla se sella en un vial de microondas y se desgasifica con N2 (3x). se añade 1,4-dioxano (5 mL) y se calienta la reacción a 140 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtra, se concentra y se purifica por HPLC; Condiciones: (fase móvil: ACN en agua (NH4HCO310 mM) al 8-23%, detención a los 9 min. El compuesto del título (1,8 mg, 1,4 %, 93 % de pureza) se obtiene como un sólido blanco. e S/MS (m/z): 273 (M+1), RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) 58,86 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,5 Hz 1H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5,63-5,58 (m, 1H), 4,21 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,61 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Ejemplo 6
1-[6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)-2-piridil]-3-[2-(2-metilpirimidin-5-il)etil]imidazolidin-2-ona
Se añade 1-[6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)-2-piridil]-3-[2-(2-metilpirimidin-5-il)etil]imidazolidin-2-ona (20 mg, 0,022 mmol, 43 % de pureza) a una suspensión en MeOH (10 mL) de paladio sobre carbono (al 20 %) (10 mg). La reacción se desgasifica con H2 y se agita bajo una atmósfera de H2 durante 1 hora. La reacción se filtra, se concentra al vacío y se purifica por HPLC con las siguientes condiciones: (fase móvil: ACN (FA al 0,1%) en agua (FA al 0,1 %) al 18-33 % a lo largo de 10 minutos, detención a los 17 minutos. El compuesto del título (2 mg, 21,86 %, 95 % de pureza) se obtiene como un sólido blanco. ES/MS (m/z): 393 (M+1), RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) 58,87 (s, 1H), 8,68 (s, 2H), 8,29 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,62-5,57 (m, 1H), 4,11 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,67-3,61 (m, 4H), 2,98 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,61 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
-[6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)-2-piridil]-3-[2-(6-metil-3-piridil)etil]imidazoMdin-2-ona
Se añade 1 -[6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)-2-piridil]-3-[2-(6-metil-3-piridil)etinil]imidazolidin-2-ona (7,9 mg, 0,019 mmol) a una suspensión en MeOH (10 mL) de paladio sobre carbono (al 20 %) (10 mg). La reacción se desgasifica con H2 y se agita bajo una atmósfera de H2 durante 1 hora. La reacción se filtra, se concentra y se purifica por HPLC con las siguientes condiciones: (fase móvil: ACN en agua (NH4HCO310 mM) al 18-28 % durante 10 minutos, detención a los 15 minutos. El compuesto del título (2 mg, 92 %, 95 % de pureza) se aísla como un sólido blanco. ES/MS (m/z): 392 (M+1), RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) 58,85 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,32-8,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,6, 8,6 Hz, 1H), 7,74-7,71 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,60-5,51 (m, 1H), 4,08 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,61-3,58 (m, 4H), 2,96 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,60 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
Ensayos biológicos
Efecto del inhibidor de ASK1 determinado por el ensayo enzimático de ASK1
El propósito de este ensayo es determinar el efecto de los inhibidores de ASK1 en la producción de ADP por ASK1. Se utiliza el dominio catalítico recombinante de ASK1 humana (hASK1) marcado con glutatión S-transferasa, y la MAP quinasa quinasa 6 humana de longitud completa marcada con histidina (MKK6) y el ATP son el sustrato y el cofactor, respectivamente.
El ensayo se realiza utilizando un kit de ensayo de quinasa ADP-Glo™ (Promega, n.° de catálogo V9102) de acuerdo con el protocolo del fabricante con las siguientes modificaciones. Brevemente, hASK1 (0,25 nM) y MKK6 (300 nM) en un tampón (MOPS 10 mM, pH 7,0; Mg-acetato 10 mM; DTT 1 mM; NP-40 al 0,025 %; BSA al 0,05 %; glicerol al 1,5 %) se incuban con inhibidores de ASK1 a concentraciones variables que varían de 10,00 uM a 0,17 nM durante 15 minutos, seguido de la incubación con ATP (100 uM) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añade el reactivo ADP-Glo™ para terminar la reacción quinasa y agotar el ATP restante. A continuación se añade el reactivo de detección de quinasas para convertir el ADP en ATP. El ATP recién sintetizado se mide mediante una reacción de luciferasa/luciferina, y la luminiscencia se determina con Envision (PerkinElmer). Las intensidades de luminiscencia se analizan con GeneData y se ajustan a una curva logística de 4 parámetros dosis-respuesta-inhibidor para determinar los valores CI50, utilizando los efectos de la 5-(4-cidopropil-1H-imidazoM-N)-2-fluoro-4-metN-N-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}benzamida como patrón y el vehículo DMSO para una inhibición del 100 % y del 0 %, respectivamente.
Los ejemplos se ensayaron fundamentalmente como se ha descrito anteriormente y mostraron los valores de CI50 que aparecen en la tabla 1.
Tabla 1
Estos resultados indican que los compuestos de los ejemplos inhiben la actividad enzimática de ASK1 como se muestra en la tabla 1.
Efecto del inhibidor de ASK1 determinado por el ensayo de autofosforilación de ASK1 (Thr838)
El propósito de este ensayo es determinar el efecto de los inhibidores de ASK1 sobre la autofosforilación de ASK1 estimulada por H2O2 en Thr838 en células HEK293 que sobreexpresan ASK1 humana.
Las células HEK293 que sobreexpresan ASK1 humana de longitud completa marcada con hemaglutinina (HA) se mantienen en DMEM suplementado con FBS al 10 % a 37 °C y CO2 al 5 %. Para el ensayo, las células se colocan en placas de 96 pocillos recubiertas de matrigel (25.000 células/pocillo) y se incuban durante la noche. Las células se tratan con inhibidores de ASK1 a concentraciones variables que varían desde 10,00 pM a 0,17 nM durante 1 hora, seguido de la estimulación con H2O21 mM durante 10 minutos. A continuación, las células se lisan con tampón de lisis de fluorescencia homogénea de resolución en el tiempo (HTRF®) (Cisbio, n.° de catálogo 64KL1FDF) que contiene inhibidores de fosfatasas (ThermoFisher, n.° de catálogo 78430). La pASK1 se cuantifica mediante HTRF®, utilizando un par de anticuerpos anti-HA y anti-pASKl (Thr838) personalizados por Cisbio, en Envision (PerkinElmer) con longitudes de onda de emisión y excitación de 620 y 665 nm, respectivamente. Las proporciones de las intensidades de fluorescencia a 665 nm y 620 nm se analizan con GeneData y se ajustan a una curva logística de 4 parámetros de dosis-respuesta-inhibidor para determinar los valores de CI50, utilizando los efectos de la 5-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-2-fluoro-4-metil-N-{6-[4-(propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-il}benzamida como patrón y el vehículo DMSO como inhibición del 100 % y del 0 %, respectivamente.
Los compuestos se ensayaron fundamentalmente como se ha descrito anteriormente y mostraron los valores de CI50 que aparecen en la tabla 2.
Tabla 2
Estos resultados indican que los compuestos de los ejemplos anteriores inhiben la autofosforilación de ASK1 estimulada por H2O2 en Thr838 en células HEK293 como se muestra en la tabla 2 anterior.
Claims (14)
1.- Un compuesto de la fórmula
en la que
X se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)2- y -CH2-CH(CH3)-;
Q se selecciona del grupo que consiste en -C(CH3)2 y:
R se selecciona del grupo que consiste en
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. - El compuesto según la reivindicación 1, en el que Q es -C(CH3)2.
3. - El compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R se selecciona del grupo que consiste en: formado por
4. - El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que X es -(CH2)2-.
5. - El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que X es -CH2-CH(CH3)-.
6. - El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R es
.- El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R es
8. - Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es 1-[2-(4-ciclopropilimidazol-1-il)etil]-3-[6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)-2-piridil]imidazolidin-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. - Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es 1-[(1R)-2-(4-ciclopropilimidazol-1-il)-1-metil]-3-[6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)-2-piridil]imidazolidin-2-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. - Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos uno seleccionado del grupo que consiste en un vehículo, un diluyente y un excipiente farmacéuticamente aceptables.
11. - Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para su uso en terapia.
12. - Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para su uso en el tratamiento de la EHNA.
13. - Un compuesto intermedio de fórmula
en el que Q se selecciona del grupo que consiste en -C(CH3)2 y
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14.- El compuesto según la reivindicación 13, en el que Q es -C(CH3)2.
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