ES2906992T3 - Compuesto de bifenilo como antagonista del receptor CCR2/CCR5 - Google Patents

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Abstract

Un compuesto como el mostrado en la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** donde, R1 se selecciona del grupo formado por alcoxi C1-6 y heterocicloalquilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R; cada uno de R2, R3 y R4 es independientemente H, halógeno, OH, CN, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquil-C1-6-S(=O)-, alquil-C1-6-S(=O)2- y cicloalquilo C3-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R; cada uno de R5 y R6 es independientemente H, o alquilo C1-3, que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R; el anillo A es **(Ver fórmula)** o**(Ver fórmula)** R7 es alquilo C1-6, que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R; R8 es H, o alquilo C1-6, que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R; L es -S(=O)- o -S(=O)2-; 15 R es halógeno, OH, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R'; R' es F, Cl, Br, I, OH, CH2F, CHF2 o CF3; cada uno de los "hetero" en el heterocicloalquilo de 5-6 miembros es independientemente -NH-, -O- o N; en cualquiera de los casos anteriores, el número de heteroátomos o de grupos heteroatómicos es independientemente 1, 2 o 3.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto de bifenilo como antagonista del receptor CCR2/CCR5
Referencia a solicitud relacionada
La presente solicitud reivindica prioridad sobre la solicitud de patente china CN201611137560.7 presentada ante la Administración Nacional de Propiedad Intelectual, República Popular China el 9 de diciembre de 2016 y sobre la solicitud de patente china CN201710037028.6 presentada ante la Administración Nacional de Propiedad Intelectual, República Popular China el 17 de enero de 2017.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una clase de antagonistas de los receptores CCR2/CCR5 y a los compuestos para uso en un método de tratamiento de inflamación, enfermedades autoinmunes y cánceres. Se describen específicamente un compuesto tal como se muestra en la fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Antecedentes de la técnica
Las quimiocinas son una pequeña familia de citocinas proinflamatorias que actúan como quimioatractores para los leucocitos. Favorecen el transporte de leucocitos desde el lecho vascular a los tejidos circundantes que responden a las señales inflamatorias. La quimiotaxis comienza con la unión de las quimiocinas a los receptores (GPCR), y el inicio implica un aumento del flujo de calcio, la inhibición de la producción de adenosina cíclica, el reordenamiento del citoesqueleto, la activación de integrinas, vías de señalización en la motilidad celular y aumento de la expresión de proteínas de adhesión.
Las citocinas inductoras químicas (es decir, quimiocinas) son proteínas relativamente pequeñas (8-10 kD) que estimulan la migración celular. La familia de quimiocinas se clasifica en cuatro subfamilias según el número de residuos de aminoácidos entre la primera y la segunda cisteína altamente conservada. La proteína 1 quimioatractora de monocitos (MCP-1) es un miembro de la subfamilia de quimiocinas CC (en la que CC representa una subfamilia con las cisteínas primera y segunda adyacentes) y se une al receptor 2 de quimiocinas de la superficie celular (CCR2). MCP-1 es una quimiocina potente que media en la migración (es decir, la quimiotaxis) de monocitos y linfocitos a los sitios de inflamación después de unirse a CCR2. La MCP-1 también se expresa en cardiomiocitos, células endoteliales vasculares, fibroblastos, condrocitos, células de músculo liso, células mesangiales, células alveolares, linfocitos T, cáncer de esófago y similares. Después de penetrar en los tejidos inflamatorios, los monocitos se diferencian en macrófagos que expresan CCR5, lo que proporciona fuentes secundarias de varios reguladores proinflamatorios, incluido el factor de necrosis tumoral-a (TNF-a), la interleucina-1 (IL-1), una subfamilia de quimiocinas IL-8 CXC, en la que CXC representa un residuo de aminoácido entre la primera y la segunda cisteína, IL-12, un metabolito del ácido araquidónico (p.ej., PGE 2 y LTB 4), radicales libres derivados del oxígeno, metaloproteinasas de matriz y componentes del complemento.
CCR2 (también conocido como CKR-2, MCP-1 RA o MCIRB) se expresa principalmente en monocitos y macrófagos y es esencial para la inflamación dependiente de macrófagos. CCR2 es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) que se une con alta afinidad a varios miembros de la familia de las quimiocinas MCP (CCL2, CCL7, CCL8, etc.), desencadenando señales de quimiotaxis y dando como resultado la migración de células portadoras de receptores direccionales. Los estudios en modelos animales de las enfermedades inflamatorias crónicas han demostrado que los antagonistas inhiben las respuestas inflamatorias al inhibir la unión de MCP-1 y CCR2.
CCR5 es un receptor acoplado a proteína G que se une a una variedad de ligandos de quimiocinas CC, incluidos CCL3, CCL3L1, CCL4, CCL5, CCL7, CCL11 y C c L 1 3. La función in vivo de CCR5 es más indefinida que la de CCR2. En comparación con CCR2, CCR5 se expresa principalmente en células Th1 activadas y macrófagos tisulares diferenciados de monocitos sanguíneos, lo que se acompaña de una modulación negativa de la expresión de CCR2. Se ha demostrado que CCR5 contribuye a la supervivencia de los macrófagos durante la inflamación y la infección, y también puede desempeñar un papel en la retención de los macrófagos en los tejidos inflamados. Además, CCR5 media en el reclutamiento y la activación de células Th1 en la inflamación. CCR5 también se expresa en los osteoclastos y es crucial para la formación de osteoclastos, lo que indica un papel contribuyente de CCR5 en la patología de la artritis reumatoide. La activación de las células lisas vasculares por CCL4/CCR5 también puede contribuir a la aterosclerosis y a la patología de la HAI (hiperplasia íntima acelerada).
La distribución celular complementaria y la función celular diferencial de CCR2 y CCR5 proporcionan una doble orientación de dos receptores, lo que teóricamente puede tener una mayor eficacia que la orientación de receptores individuales. En la biología de monocitos/macrófagos, CCR2 desempeña un papel importante en la mediación de la migración desde la médula ósea a la sangre y en la migración desde la sangre a los monocitos tisulares, donde CCR5 regula principalmente la activación, supervivencia y posible retención de los macrófagos en tejidos inflamados. Además, el bloqueo de CCR5 puede mejorar el potencial terapéutico de los antagonistas duales al inhibir las respuestas de las células T además de los efectos sobre los monocitos/macrófagos. Sobre la base de las ventajas de la orientación dual de CCR2 y CCR5, los antagonistas duales de CCR2/5 también se han estudiado intensamente y hay cuatro fármacos en fase clínica, a saber, Cenicriviroc de Tobira, BMS-813160 de Bristol-Myers Squibb y PF04634817 de Pfizer. Por lo tanto, los antagonistas duales CCR2/5 tienen un buen potencial farmacológico, y aquí patentamos los compuestos de bifenilo de los antagonistas duales CCR2/5.
El documento EP1593673A1 describe un compuesto representado por la siguiente fórmula:
Figure imgf000003_0001
compuesto que es útil para prevenir y tratar la infección por VIH (virus de inmunodeficiencia humana), especialmente el SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida).
En el documento WO03/014105A1 se ha reportado que un hombre tenía una mutación en la que el gen CCR5 se eliminó homólogamente teniendo resistencia a la infección por VIH. Por lo tanto, los antagonistas de CCR5 tienen el potencial de proporcionar un nuevo medicamento contra el VIH. El compuesto de fórmula I, o la sal del mismo, descrito en WO03/014105A1 tiene actividad antagonista de CCR. El documento EP1422228A1 también trata de un tratamiento o prevención de enfermedades infecciosas como el VIH, siendo el compuesto (I) adecuado para la administración oral debido a su capacidad de absorción superior. MASAKI SETO ET AL, Journal o f Medicinal Chemistry, vol. 49, n° 6, 2006, páginas 2037-2048. El documento XP55460609 describe compuestos que tienen un biciclo y en él se reporta un compuesto Cenicriviroc, cuya estructura se muestra a continuación.
Figure imgf000003_0002
Contenido de la presente invención
La presente invención proporciona un compuesto como el mostrado en la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000003_0003
R1 se selecciona del grupo formado por alcoxi C1-6 y heterocicloalquilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;
cada uno de R2 , R3 y R4 es independientemente H, halógeno, OH, CN, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquil-C1-6-S(=O)-, alquil-C1-6-S(=O)2- y cicloalquilo C3-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;
cada uno de R5 y R6 es independientemente H, o alquilo C1-3, que está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R; L es -S(=O)- o -S(=O)2-;
R es halógeno, OH, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R';
R' es F, Cl, Br, I, OH, CH2 F, CHF2 o CF3 ;
cada uno de los "hetero" en el heterocicloalquilo de 5-6 miembros es independientemente -NH-, -O- o N;
en cualquiera de los casos anteriores, el número de heteroátomos o de grupos de heteroátomo es independientemente 1,2 o 3.
En algunas realizaciones de la presente invención, el R anterior es F, Cl, Br, I, OH, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-4 y cicloalquilo C3-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R'. En algunas realizaciones de la presente invención, el R anterior es F, Cl, Br, I, OH, o se selecciona del grupo que
- o ' ' L ^ 0 - ' N X ?consiste e n M e / N > u > u > A u r ' » / ^ u y
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R'.
En algunas realizaciones de la presente invención, el R anterior es F, Cl, Br, I, OH, CH3 , CH2 F, CHF2 , CF3 ,
Figure imgf000004_0001
En algunas realizaciones de la presente invención, el R1 anterior se selecciona del grupo formado por alcoxi C1-4 y pirrolidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R.
En algunas realizaciones de la presente invención, el R1 anterior se selecciona del grupo formado por
Figure imgf000004_0002
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R.
Figure imgf000004_0003
En algunas realizaciones de la presente invención, el R1 anterior es
Figure imgf000004_0004
En algunas realizaciones de la presente invención, cada uno de los R2 , R3 y R4 anteriores son independientemente H, halógeno, OH, CN, o se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquiltio C1-3, alquil-C1-3-S(=O)-, alquil-C1-3-S(=O)2- y cicloalquilo C4-5, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R.
En algunas realizaciones de la presente invención, cada uno de los R2 , R3 y R4 anteriores son independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, CN, o se seleccionan del grupo que consiste en Me,
Figure imgf000004_0005
En algunas realizaciones de la presente invención, cada uno de los R2 , R3 y R4 anteriores son independientemente H, En algunas realizaciones de la presente invención, el R2 anterior es H, F, Cl, OH, CN, Me,
Figure imgf000005_0001
n agunas rea zacones e a presente nvenc n, e ta anteror es , , , e o •
En algunas realizaciones de la presente invención, el R4 anterior es H o Cl.
En algunas realizaciones de la presente invención, cada uno de los R5 y R6 anteriores son independientemente H o Me. En algunas realizaciones de la presente invención, el R7 anterior se selecciona del grupo que consiste en Me,
Figure imgf000005_0002
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R.
En algunas realizaciones de la presente invención, el F¡7 anterior es Me, '
Figure imgf000005_0003
o
En algunas realizaciones de la presente invención, el Rs anterior es H, o se selecciona del grupo que consiste en Me y ' > cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R.
En algunas realizaciones de la presente invención, el Rs anterior es H, Me o
Figure imgf000005_0004
•
En algunas realizaciones de la presente invención, el anillo A anterior es
Figure imgf000005_0005
Figure imgf000005_0006
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto anterior o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000006_0001
donde,
Ri, R2 , R3 , R4, Rs, R6, R7 y R8 son como se han definido anteriormente.
La presente invención también proporciona el compuesto que se muestra en la fórmula (I), o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto anterior o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto anterior o su sal farmacéuticamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona una clase de antagonistas de los receptores CCR2/CCR5 o sus sales farmacéuticamente aceptables, o la composición farmacéutica que los comprende para su uso en un método de tratamiento de la inflamación, enfermedades autoinmunes y cánceres.
La presente invención también proporciona los compuestos o sus composiciones farmacéuticas para uso en un método de tratamiento de la inflamación, enfermedades autoinmunes y cánceres.
En algunas realizaciones de la presente invención, el R1 anterior se selecciona del grupo formado por alcoxi C1-4 y pirrolidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R, y otras variables son como se ha definido anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, el R1 anterior se selecciona del grupo formado por
r \
Figure imgf000022_0002
scr
Figure imgf000022_0003
sustituido con 1, 2 o 3 R, y las demás variables son como se definen anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, el R1 anterior es
Figure imgf000022_0004
Figure imgf000022_0005
Figure imgf000022_0006
otras variables son como se ha definido anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente invención, cada uno de los R2 , R3 y R4 anteriores son independientemente H, halógeno, OH, CN, o se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquiltio C1-3, alquil-C1-3-S(=O)-, alquil-C1-3-S(=O)2- y cicloalquilo C4-5, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ,2 o 3 R, y otras variables son como se ha definido en la presente invención.
En algunas realizaciones de la presente invención, cada uno de los R2 , R3 y R4 anteriores son independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, CN, o se seleccionan del grupo que consiste en
Figure imgf000023_0001
.
A o y , ' > cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R, y otras variables son como se ha definido en la presente invención.
En al unas realizaciones de la resente invención, cada uno de los R2 , R3 R4 anteriores son inde endientemente H,
Figure imgf000023_0002
otras variables
son como se ha definido en la presente invención.
En algunas realizaciones de la presente invención, el R2 anterior es H, F, Cl, OH, CN, Me,
Figure imgf000023_0003
n como se ha definido en la presente
invención.
Figure imgf000023_0004
En algunas realizaciones de la presente invención, el R 3 anterior es H, F, Cl, Me o y otras variables son como se ha definido en la presente invención.
En algunas realizaciones de la presente invención, el R4 anterior es H o Cl, y otras variables son como se han definido en la presente invención.
En algunas realizaciones de la presente invención, cada uno de los R5 y R6 anteriores son independientemente H o Me, y otras variables son como se han definido en la presente invención.
En algunas realizaciones de la presente invención, el R7 anterior se selecciona del grupo que consiste en Me,
Figure imgf000023_0005
3 R, y otras variables son como se ha definido en la presente invención.
En algunas realizaciones de la presente invención, el R7 anterior es Me,
Figure imgf000023_0006
o
> y otras variables son como se ha definido en la presente invención.
En algunas realizaciones de la presente invención, el Rs anterior es H, o se selecciona del grupo que consiste en Me y ’ cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R, y otras variables son como se ha definido en la presente invención.
En algunas realizaciones de la presente invención, el Rs anterior es H, Me o ' > y otras variables son las definidas por la presente invención.
En algunas realizaciones de la presente invención, el anillo A anterior es
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0003
otras variables son las definidas por la presente invención.
Se pueden obtener otras realizaciones de la presente invención mediante la combinación arbitraria de las variables anteriores.
Efecto técnico
El compuesto de la presente invención tiene un efecto de antagonismo significativo sobre CCR2 y CCR5, una menor tasa de eliminación del plasma, mayor biodisponibilidad oral, ventajas obvias en la exposición al sistema plasmático oral y excelentes propiedades farmacocinéticas.
Definición y descripción
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos cuando se usan en las descripciones y las reivindicaciones de la presente invención tienen los siguientes significados. Un término o frase específica no debe considerarse indefinido o poco claro en ausencia de una definición particular, sino que debe entenderse en el sentido ordinario. Cuando aparece un nombre comercial en este documento, se pretende hacer referencia a su correspondiente producto o ingrediente activo del mismo. El término "farmacéuticamente aceptable" se usa aquí en términos de aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son adecuados para usar en contacto con tejidos humanos y animales dentro del alcance del juicio médico fiable, sin toxicidad excesiva, irritación, reacción alérgica u otros problemas o complicaciones, de acuerdo a una relación riesgo/beneficio razonable.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal del compuesto de la presente invención que se prepara haciendo reaccionar el compuesto que tiene un sustituyente específico de la presente invención con un ácido o base relativamente no tóxico. Cuando el compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional relativamente ácido, se puede obtener una sal de adición básica poniendo en contacto la forma neutra del compuesto con una cantidad suficiente de base en una disolución pura o en un disolvente inerte adecuado. La sal de adición básica farmacéuticamente aceptable incluye una sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amina orgánica o magnesio, o sales similares. Cuando el compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional relativamente básico, se puede obtener una sal de adición ácida poniendo en contacto la forma neutra del compuesto con una cantidad suficiente de ácido en una disolución pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable incluyen una sal de ácido inorgánico, en la que el ácido inorgánico incluye, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido carbónico, bicarbonato, ácido fosfórico, fosfato de monohidrógeno, fosfato de dihidrógeno, ácido sulfúrico, ácido sulfúrico, hidrógeno sulfato, ácido yodhídrico, ácido fosforoso y similares; y una sal de ácido orgánico, donde el ácido orgánico incluye, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido isobutírico, ácido maleico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido metanosulfónico, y similares; y una sal de aminoácido (como arginina y similares), y una sal de un ácido orgánico tal como ácido glucurónico y similares (consultar Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Ciertos compuestos específicos de la presente invención que contienen grupos funcionales básicos y ácidos pueden convertirse en cualquier sal de adición básica o ácida.
Preferiblemente, poniendo la sal en contacto con una base o un ácido de manera convencional, y luego separando el compuesto original, se regenera de este modo la forma neutra del compuesto. La diferencia entre la forma original del compuesto y sus diversas formas de sal radica en propiedades físicas específicas, tal como una solubilidad diferente en un disolvente polar.
La "sal farmacéuticamente aceptable" utilizada en el presente documento pertenece a un derivado del compuesto de la presente invención, en el que el compuesto original se modifica formando una sal con un ácido o una base. Los ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable incluyen, aunque sin limitación, un ácido inorgánico o una sal de ácido orgánico de un resto básico tal como amina, una sal de metal alcalino o una sal orgánica de un resto ácido tal como ácido carboxílico y similares. La sal farmacéuticamente aceptable incluye una sal no tóxica convencional o una sal de amonio cuaternario del compuesto original, tal como una sal formada por un ácido inorgánico o un ácido orgánico no tóxico. La sal no tóxica convencional incluye, aunque sin limitación, la sal derivada de un ácido inorgánico y un ácido orgánico, donde el ácido inorgánico o el ácido orgánico se selecciona del grupo que consiste en ácido 2-acetoxibenzoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, bicarbonato, ácido carbónico, ácido cítrico, ácido edético, ácido etanodisulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, glucoheptosa, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, yodhidrato, hidroxilo, hidroxinaftaleno, ácido isetiónico, ácido láctico, lactosa, ácido dodecilsulfónico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido fenilacético, ácido fosfórico, ácido poligalactanal, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido subacético, ácido succínico, ácido sulfámico, ácido sulfanílico, ácido sulfúrico, tanino, ácido tartárico y ácido p-toluenosulfónico.
La sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención se puede preparar a partir del compuesto original que contiene un resto ácido o básico mediante un método químico convencional. Generalmente, tal sal se puede preparar haciendo reaccionar la forma de ácido o base libre del compuesto con una cantidad estequiométrica de una base o de un ácido apropiados en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los mismos. En general, se prefieren medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo.
Además de la forma de sal, el compuesto proporcionado por la presente invención también existe en forma de profármaco. El profármaco del compuesto descrito en el presente documento es el compuesto que experimenta fácilmente un cambio químico en condiciones fisiológicas para convertirse en el compuesto de la presente invención. Además, el profármaco se puede convertir en el compuesto de la presente invención mediante un método químico o bioquímico en un entorno in vivo.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en forma no solvatada o en forma solvatada, incluida la forma hidratada. Generalmente, la forma solvatada es equivalente a la forma no solvatada y ambas están incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden tener un átomo de carbono asimétrico (centro óptico) o un doble enlace. El racemato, el diastereoisómero, el isómero geométrico y el isómero individual están todos incluidos dentro del alcance de la presente invención.
A menos que se especifique lo contrario, la configuración absoluta de un centro estereogénico está representada por un enlace sólido en cuña y un enlace discontinuo en cuña (••*'''), y la configuración relativa de un centro estereogénico está representada por un enlace sólido recto { ^ ) y un enlace de línea discontinua ). Cuando el compuesto descrito en el presente documento contiene un doble enlace olefínico u otros centros geométricos asimétricos, se incluyen los isómeros geométricos E y Z, a menos que se especifique lo contrario. Asimismo, todas las formas tautoméricas están incluidas dentro del alcance de la presente invención.
El compuesto de la presente invención puede adoptar una forma geométrica o estereoisómera específica. La presente invención contempla todos estos compuestos, incluidos los isómeros cis y trans, los enantiómeros (-) y (+), los enantiómeros (R) y (S), los diastereoisómeros, el isómero (D), el isómero (L) y la mezcla racémica y otras mezclas, por ejemplo, una mezcla enriquecida en enantiómero o diastereoisómero, todos los cuales están incluidos dentro del alcance de la presente invención. El sustituyente, tal como alquilo, puede tener un átomo de carbono asimétrico adicional. Todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Los isómeros (R) y (S), o los isómeros D y L, ópticamente activos, se pueden preparar usando síntesis quiral o reactivos quirales u otras técnicas convencionales. Si se va a obtener un tipo de enantiómero de cierto compuesto de la presente invención, el enantiómero deseado puro se puede obtener mediante síntesis asimétrica o acción derivada del auxiliar quiral seguido de la separación de la mezcla diastereoisómera resultante y la escisión del grupo auxiliar. Alternativamente, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico (tal como amino) o un grupo funcional ácido (tal como carboxilo), el compuesto reacciona con un ácido o una base ópticamente activos apropiados para formar una sal del isómero diastereoisómero, que luego se somete a resolución diastereoisómera mediante el método convencional en la técnica para obtener el enantiómero puro. Además, el enantiómero y el diastereoisómero generalmente se aíslan mediante cromatografía empleando una fase estacionaria quiral y, opcionalmente, se combina con un método derivado químico (tal como carbamato generado a partir de amina).
El compuesto de la presente invención puede contener una proporción no natural de isótopo atómico en uno o más átomos que constituyen el compuesto. Por ejemplo, el compuesto se puede marcar radiactivamente con un isótopo radiactivo, como el tritio (3H), yodo-125 (125I) o C-14 (14C). Para otro ejemplo, el hidrógeno puede ser reemplazado por hidrógeno pesado para formar un fármaco deuterado, y el enlace compuesto por deuterio y carbono es más fuerte que el compuesto por hidrógeno común y carbono. En comparación con los fármacos no deuterados, los fármacos deuterados tienen efectos secundarios reducidos y mayor estabilidad del fármaco, mejoran la eficacia y prolongan la vida media biológica del fármaco. Todas las variaciones isotópicas del compuesto de la presente invención, radiactivas o no, están incluidas dentro del alcance de la presente invención.
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier agente o medio de transporte que sea capaz de administrar una cantidad eficaz de la sustancia activa de la presente invención, que no interfiera con la actividad biológica de la sustancia activa y que no tenga efectos secundarios tóxicos sobre el huésped o paciente. El vehículo representativo incluye agua, aceite, base vegetal y mineral, base de crema, base de loción, base de pomada y similares. La base incluye un agente de suspensión, un espesante, un potenciador de la penetración y similares. Sus formulaciones son bien conocidas por los especialistas en el campo cosmético o en el campo farmacéutico tópico.
El término "excipiente" generalmente se refiere al portador, diluyente y/o vehículo requerido para formular una composición farmacéutica eficaz.
Para un medicamento o un agente farmacológicamente activo, el término "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad no tóxica pero suficiente para lograr un efecto deseado del medicamento o el agente. Para la forma de dosificación oral de la presente invención, una "cantidad eficaz" de la sustancia activa en la composición se refiere a una cantidad requerida para lograr un efecto deseado cuando se combina con otra sustancia activa en la composición. La cantidad eficaz varía de una persona a otra y se determina en función de la edad y el estado general del receptor, así como del principio activo específico. La cantidad efectiva apropiada en un caso individual puede ser determinada por el especialista en la técnica en base a experimentación rutinaria.
El término "ingrediente activo", "agente terapéutico", "sustancia activa" o "agente activo" se refiere a una entidad química que puede tratar eficazmente el trastorno, enfermedad o afección diana.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o condición posterior puede ocurrir, pero no es un requisito, que el término incluye el caso en el que ocurre el evento o la condición y el caso en el que no ocurre el evento o la condición.
El término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno en un átomo específico están sustituidos con el sustituyente, incluidas las variantes de deuterio e hidrógeno, siempre que la valencia del átomo específico sea normal y el compuesto sustituido sea estable. Cuando el sustituyente es un oxígeno (es decir, =O), significa que se sustituyen dos átomos de hidrógeno. Las posiciones en un anillo aromático no se pueden sustituir con una cetona. El término "opcionalmente sustituido" significa que un átomo puede estar sustituido con un sustituyente o no, a menos que se especifique lo contrario, el tipo y el número del sustituyente puede ser arbitrario siempre que se pueda obtener químicamente.
Cuando cualquier variable (como R) aparece en la constitución o estructura del compuesto más de una vez, la definición de la variable en cada aparición es independiente. Así, por ejemplo, si un grupo está sustituido con 0-2 R, el grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos R, donde la definición de R en cada caso es independiente. Además, solo se permite una combinación del sustituyente y/o variante del mismo cuando la combinación da como resultado un compuesto estable.
Cuando el número de un grupo de enlace es 0, como -(CRR)0-, significa que el grupo de enlace es un enlace simple.
Cuando una de las variables se selecciona de un enlace simple, significa que los dos grupos unidos por el enlace simple están conectados directamente. Por ejemplo, cuando L en A-L-Z representa un enlace simple, la estructura de A-L-Z es en realidad A-Z.
Cuando un sustituyente está vacante, significa que el sustituyente no existe. Por ejemplo, cuando X está vacante en A-X, la estructura de A-X es en realidad A. Cuando un enlace de un sustituyente se puede entrecruzar con más de un átomo en un anillo, dicho sustituyente se puede unir a cualquier átomo del anillo. Cuando un sustituyente enumerativo no indica a través de qué átomo está unido a un compuesto incluido en la fórmula química general pero no mencionado específicamente, dicho sustituyente puede estar unido a través de cualquiera de sus átomos. Por ejemplo, la unidad oo R
estructural x= / N— / o o x= / o N— f significa que el sustituyente R puede ubicarse en cualquier posición en ciclohexilo o ciclohexadieno. Cuando el ru o de vinculación enumerativo no indica la dirección de la vinculación, la
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orden de lectura de izquierda a derecha, y para formar en la dirección contraria al orden de lectura de izquierda a derecha. Se permite una combinación de sustituyentes y/o variantes de los mismos solo cuando dicha combinación puede dar como resultado un compuesto estable.
A menos que se especifique lo contrario, el término "hetera" representa un heteroátomo o un grupo de heteroátomos (p. ej., un grupo de átomos que contiene un heteroátomo), incluido el átomo excepto el carbono (C) y el hidrógeno (H) y el grupo de átomos que contiene el heteroátomo anterior, por ejemplo, incluyendo oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S), silicio (Si), germanio (Ge), aluminio (Al), boro (B), -O-, -S-, =O, = S, -C(=O)O-, -C(=O)-, C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2-, y el grupo que consiste en -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- y -S(=O)N(H)-, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
A menos que se especifique lo contrario, el término "anillo" se refiere a un cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquinilo, arilo o heteroarilo. El así denominado anillo incluye un solo anillo, un conjunto de anillos, un anillo en espiral, un anillo condensado o un anillo con puente. El número de átomos en el anillo generalmente se define como el número de miembros del anillo, por ejemplo, un "anillo de 5 a 7 miembros" significa que de 5 a 7 átomos están dispuestos en un anillo. A menos que se especifique lo contrario, el anillo contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos. Por lo tanto, un "anillo de 5 a 7 miembros" incluye, por ejemplo, fenilo, piridinilo y piperidinilo; por otro lado, el término "anillo de heterocicloalquilo de 5-7 miembros" incluye piridilo y piperidinilo, pero excluye fenilo. El término "anillo" también incluye un sistema de anillos que contiene al menos un anillo, en el que cada anillo cumple independientemente la definición anterior.
A menos que se especifique lo contrario, el término "heterociclo" se refiere a un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico estable que contiene un heteroátomo o un grupo heteroátomo, que puede ser saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático) y puede contener átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N, O y S, en los que cualquiera de los heterociclos anteriores puede fusionarse con un anillo de benceno para formar un anillo bicíclico. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente (es decir, NO y S(O)p, siendo p 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, donde R es H u otros sustituyentes ya definidos en la presente memoria). El heterociclo se puede unir al grupo colgante de cualquier heteroátomo o átomo de carbono para formar una estructura estable. El átomo de nitrógeno en el heterociclo opcionalmente está cuaternizado. En una realización preferida, cuando el número total de átomos de S y O del heterociclo es superior a 1, los heteroátomos no están adyacentes entre sí. En otra realización preferida, el número total de átomos de S y O del heterociclo no es superior a 1. Tal como se usa en el presente documento, el término "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático estable de 5, 6 o 7 miembros monocíclico o bicíclico o a un anillo aromático heterocíclico de 7, 8, 9 o 10 miembros bicíclico que contiene átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos en el anillo, seleccionados independientemente de N, O y S. El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, donde R es H u otros sustituyentes ya definidos en este documento). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre opcionalmente pueden estar oxidados (es decir, NO y S(O)p, siendo p 1 o 2). Cabe señalar que el número total de átomos de S y O de un heterociclo aromático no es superior a la unidad. El anillo con puente también se incluye en la definición de heterociclo. Un anillo con puente se forma cuando uno o más átomos (es decir, C, O, N o S) unen dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Un anillo con puente preferido incluye, entre otros, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo carbono-nitrógeno. Cabe señalar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico.
Los ejemplos del compuesto heterocíclico incluyen, entre otros: acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzomercaptofuranilo, benzomercaptofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromeno, cinnolinilo decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-¿>]tetrahidrofuranilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidro-isoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo , 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, hidroxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenotiazina, benzoxantinilo, fenoloxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, piranilo , pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirido-oxazolilo, pirido-imidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, isotiazoliltienilo, tieno-oxazolilo , tieno-tiazolilo, tieno-imidazolilo, tienilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. También se incluyen compuestos de anillos condensados y compuestos espiro.
A menos que se especifique lo contrario, el término "hidrocarbilo" o sus hipónimos (p. ej., alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo, etc.), por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un radical hidrocarbonado lineal, ramificado o cíclico, o cualquier combinación de los mismos. Pueden estar completamente saturados (p. ej., alquilo), mono o poliinsaturados (p. ej., alquenilo, alquinilo y arilo), pueden estar mono, di o polisustituidos, pueden ser monovalentes (p. ej., metilo), divalentes (p. ej., , metileno) o multivalentes (por ejemplo, metenilo), también pueden incluir un grupo divalente o multivalente, tener un número específico de átomos de carbono (por ejemplo, C1-C12 indica de 1 a 12 átomos de carbono, C1-12 se selecciona entre C1, C2 , C3 , C4 , C5 , C6, C7, Cs, C9 , C10, C11 y C12; C3-12 se selecciona entre C3 , C4 , C5 , C6, C7 , Cs, C9 , C10, C11 y C12). El término "hidrocarbilo" incluye, aunque sin limitación, hidrocarbilo alifático e hidrocarbilo aromático. El hidrocarbilo alifático incluye hidrocarbilo lineal y cíclico, incluye específicamente, aunque sin limitación, alquilo, alquenilo y alquinilo. El hidrocarbilo aromático incluye, aunque sin limitación, hidrocarbilo aromático de 6 a 12 miembros tal como fenilo, naftilo y similares. En algunas realizaciones, el término "hidrocarbilo" se refiere a un grupo lineal o ramificado o una combinación de los mismos que puede estar completamente saturado, mono o poliinsaturado y puede incluir un grupo divalente o multivalente. Los ejemplos del grupo hidrocarbilo saturado incluyen, entre otros, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo y el homólogo o isómero de n-amilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y otros grupos de átomos. El hidrocarbilo insaturado tiene uno o más de un doble o triple enlace. Los ejemplos de alquilo insaturado incluyen, entre otros, vinilo, 2-propenilo, butenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1 - y 3-propinilo, 3-butinilo y más homólogos e isómeros superiores.
A menos que se especifique lo contrario, el término "heterohidrocarbilo" o sus hipónimos (tales como heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo y heteroarilo, etc.), por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un grupo hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico estable o cualquier combinación de los mismos, que tiene un número específico de átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En algunas realizaciones, el término "heteroalquilo" solo o en combinación con otro término se refiere a un radical hidrocarburo ramificado de cadena lineal estable o a una combinación de los mismos que tiene un número específico de átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En una realización específica, un heteroátomo se selecciona entre B, O, N y S, donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el átomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado. El heteroátomo o el grupo heteroátomo puede ubicarse en cualquier posición interior de un heterohidrocarbilo, incluida la posición en la que el hidrocarbilo se une al resto de la molécula. Pero los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalquilo) se utilizan en el sentido convencional y se refieren a un grupo alquilo conectado al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, un amino o un átomo de azufre, respectivamente. Los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, -CH2-CH2-O-CH3 , -CH2-CH2-NH-CH3 , -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3 , -CH2-CH2 , -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N(CH3)-CH3. Pueden estar presentes hasta dos heteroátomos consecutivos, como -CH2-NH-OCH3.
A menos que se especifique lo contrario, el término "ciclohidrocarbilo", "heterociclohidrocarbilo" o sus hipónimos (tales como arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquinilo, etc.) por sí solos o en combinación con otro término se refiere a "hidrocarbilo" o "heterohidrocarbilo" ciclados. Además, para heterohidrocarbilo o heterociclohidrocarbilo (p. ej., heteroalquilo y heterocicloalquilo), un heteroátomo puede ocupar la posición en la que el heterociclo se une a la posición restante de la molécula. Los ejemplos del cicloalquilo incluyen, aunque sin limitación, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de heterocicloalquilo incluyen 1-(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3 -ilo, tetrahidro-tiofen-2-ilo, tetrahidro-tiofen-3-ilo, 1 -piperazinilo y 2-piperazinilo.
A menos que se especifique lo contrario, el término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, que puede estar monosustituido (p. ej., -CH2 F) o polisustituido (p. ej., -CF3), puede ser monovalente (por ejemplo, metilo), divalente (por ejemplo, metileno) o multivalente (por ejemplo, metenilo). Los ejemplos de alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (tal como n-propilo e isopropilo), butilo (tal como n-butilo, isobutilo, s-butilo, tbutilo), pentilo (tal como n-pentilo, isopentilo, neopentilo) y similares.
A menos que se especifique lo contrario, el término "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono en cualquier posición de la cadena, puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos de alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, el término "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más de un triple enlace carbono-carbono en cualquier posición de la cadena, puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos de alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, cicloalquilo incluye cualquier hidrocarbilo cíclico o policíclico estable, y cualquier átomo de carbono está saturado, puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, aunque sin limitación, ciclopropilo, norbornanilo, [2.2.2]biciclooctano, [4.4.0]biciclodecanilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, cicloalquenilo incluye cualquier hidrocarbilo cíclico o policíclico estable que tenga uno o más de un enlace simple carbono-carbono insaturado en cualquier posición del anillo, puede estar mono o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente. Los ejemplos del cicloalquenilo incluyen, aunque sin limitación, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, cicloalquinilo incluye cualquier hidrocarbilo cíclico o policíclico estable que tenga uno o más enlaces triples carbono-carbono en cualquier posición del anillo, puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o multivalente.
A menos que se especifique lo contrario, el término "halo" o "halógeno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, el término "haloalquilo" pretende incluir monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo (C1-C4)" incluye, entre otros, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, entre otros, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y pentacloroetilo.
El término "alcoxi" representa cualquier alquilo definido anteriormente que tiene un número específico de átomos de carbono unidos por un puente de oxígeno. A menos que se especifique lo contrario, alcoxi C1-6 incluye alcoxi C1, C2 , C3 , C4 , C5 y C6. Los ejemplos de alcoxi incluyen, entre otros, metoxi, etoxi, n-propoxi, ¡sopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, ferc-butoxi, n-pentiloxi y S-pentoxi. A menos que se especifique lo contrario, el término "arilo" se refiere a un sustituyente aromático poliinsaturado, puede estar mono-, di- o poli-sustituido, puede ser monovalente, divalente o multivalente, puede ser un solo anillo o un anillo múltiple (por ejemplo, de uno a tres anillos, en los que al menos un anillo es aromático), que están fusionados entre sí o conectados covalentemente. El término "heteroarilo" se refiere a un arilo (o anillo) que contiene de uno a cuatro heteroátomos. En un ejemplo ilustrativo, el heteroátomo se selecciona entre B, O, N y S, donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el átomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado. Un heteroarilo puede unirse a la parte restante de una molécula a través de un heteroátomo. Los ejemplos no limitativos de arilo o heteroarilo incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazinilo, oxazolilo, feniloxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, benzotiazolilo, purinilo, bencimidazolilo, indolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinolilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3- tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1 -isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5- quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. El sustituyente de cualquiera de los sistemas anulares de arilo y heteroarilo anteriores se selecciona del sustituyente aceptable descrito a continuación.
A menos que se especifique lo contrario, cuando el arilo se combina con otros términos (como ariloxi, ariltio, arilalquilo), el arilo incluye el anillo arilo y heteroarilo tal como se definió anteriormente. Por lo tanto, el término "aralquilo" pretende incluir el grupo (p. ej., bencilo, fenetilo, piridilmetilo, etc.) en el que un arilo está unido a un alquilo, incluido un alquilo en el que el átomo de carbono (p. ej., metileno) ha sido reemplazado por un átomo tal como oxígeno, por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloxi, 3-(1-naftiloxi)propilo y similares.
El término "grupo saliente" se refiere a un grupo funcional o átomo que puede ser reemplazado por otro grupo funcional o átomo a través de una reacción de sustitución (tal como una reacción de sustitución por afinidad). Por ejemplo, los grupos salientes representativos incluyen triflato; cloro, bromo y yodo; grupo sulfonato, como mesilato, tosilato, pbromobencenosulfonato, p-toluenosulfonatos y similares; aciloxi, tal como acetoxi, trifluoroacetoxi y similares.
El término "grupo protector" incluye, entre otros, "grupo protector de amino", "grupo protector de hidroxi" o "grupo protector de tio". El término "grupo protector de amino" se refiere a un grupo protector adecuado para bloquear la reacción secundaria en el nitrógeno de un amino. Los grupos protectores de amino representativos incluyen, aunque sin limitación: formilo; acilo, tal como alcanoilo (por ejemplo, acetilo, tricloroacetilo o trifluoroacetilo); alcoxicarbonilo, como ferc-butoxicarbonilo (Boc); arilmetoxicarbonilo tal como benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); arilmetilo tal como bencilo (Bn), tritilo (Tr), 1,1-bis-(4'-metoxifenil)metilo; sililo tal como trimetilsililo (TMS) y ferc-butildimetilsililo (TBS) y similares. El término "grupo protector de hidroxi" se refiere a un grupo protector adecuado para bloquear la reacción secundaria en hidroxi. Los grupos protectores de hidroxi representativos incluyen, aunque sin limitación: alquilo tal como metilo, etilo y ferc-butilo; acilo tal como alcanoílo (p. ej., acetilo); arilmetilo tal como bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm) y difenilmetilo (benzhidrilo, DPM); sililo tal como trimetilsililo (TMS) y ferc-butildimetilsililo (TBS) y similares.
El compuesto de la presente invención se puede preparar mediante una variedad de métodos sintéticos bien conocidos por los especialistas en la técnica, incluida la siguiente realización enumerativa, la realización formada por la siguiente realización enumerativa en combinación con otros métodos de síntesis química y el reemplazo equivalente bien conocido por los expertos en la materia. La realización preferida incluye, aunque sin limitación, la realización de la presente invención.
Todos los disolventes usados en la presente invención están disponibles comercialmente. La presente invención adopta las siguientes abreviaturas: aq se refiere al agua; "HATU" se refiere a hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,A/,N4etrametiluronio; ECD se refiere a clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida; m-CPBA se refiere a ácido 3-cloroperoxibenzoico; eq se refiere a equivalente; CDI se refiere a carbonildiimidazol; DCM se refiere a diclorometano; PE se refiere a éter de petróleo; DIAD se refiere a azodicarboxilato de diisopropilo; DMF se refiere a N,N-dimetilformamida; DMSO se refiere a sulfóxido de dimetilo; EtOAc se refiere a acetato de etilo; EtOH se refiere a etanol; MeOH se refiere a metanol; CBz se refiere a benciloxicarbonilo, que es un grupo protector de amina; BO se refiere a fbutilcarbonilo que es un grupo protector de amina; HOAc se refiere a ácido acético; NaCNBH3 se refiere a cianoborohidruro de sodio; rt se refiere a temperatura ambiente; O/N se refiere al periodo de una noche; THF se refiere a tetrahidrofurano; Boc2O se refiere a di-ferc-butildicarbonato; TFA se refiere a ácido trifluoroacético; DIPEA se refiere a diisopropiletilamina; SOCl2 se refiere a cloruro de tionilo; CS2 se refiere a disulfuro de carbono; TsOH se refiere a ácido p-toluenosulfónico; NFSI se refiere a N-fluoro-N-(fenilsulfonil)bencenosulfonamida; NCS se refiere a 1 -cloropirrolidina-2,5-diona; n-Bu4NF se refiere a fluoruro de tetrabutilamonio; iPrOH se refiere a 2-propanol; pf se refiere al punto de fusión; LDA se refiere a diisopropilamida de litio.
Los compuestos se han nombrado manualmente o mediante el software ChemDraw®, los compuestos disponibles comercialmente usan sus nombres de directorio de proveedores.
Descripción detallada de la realización preferida
Ejemplo de referencia 1: Fragmento BB-1A
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Etapa 1: Síntesis del compuesto BB-1A-2
Se disolvió compuesto BB-1A-1 (100 g, 0,846 mol), cloruro de p-toluenosulfonilo (146,67 g, 769,31 mmol) y trietilamina (233,54 g, 2,31 mol) en diclorometano (0,5 L) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La disolución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida, seguido de la adición de agua (400 mL) para disolver el residuo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces (1,5 L). La fase orgánica combinada se lavó dos veces con salmuera saturada (400 mL) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar el desecante, el disolvente se eliminó a presión reducida para obtener un aceite marrón BB-1A-2 (170,10 g, 624,54 mmol, rendimiento 81,18%). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 ppm 0,81 (t, J=7,40 Hz, 3 H) 1,16 1,27 (m, 3 H) 1,35 1,44 (m, 2 H) 2,37 (s, 3 H) 3,30 (t, J=6,53 Hz, 2 H) 3,503,55 (m, 2 H) 4,054,10 (m, 2 H) 7,27 (d, J=8,03 Hz, 2 H) 7,73 (d, J=8,28 Hz, 2H) .MS miz: 273,9 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis del compuesto BB-1A
Se disolvió el compuesto BB-1A-2 (170,10 g, 624,54 mmol) y borato de p-hidroxifenilo (137,44 g, 624,54 mmol) en acetonitrilo (1,6 L), seguido de la adición de carbonato de potasio (86,32 g, 624,54 mmol) y yoduro de potasio (10,37 g, 62,45 mmol) a temperatura ambiente. La disolución resultante se calentó a reflujo y se hizo reaccionar con agitación durante 12 horas a 60 °C bajo protección con nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente a presión reducida, seguido de la adición de agua (500 mL) para disolver el residuo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces (2 L). Después de combinar, el disolvente se eliminó a presión reducida. Se eliminaron otras impurezas mediante cromatografía en columna para obtener un aceite amarillo del compuesto BB-1A (99,30 g, 310,09 mmol, 49,65 % de rendimiento). RMN de 1H (400 MHz, CDCh-d) 5 ppm 0,93 (t, J=7,40 Hz, 4 H) 1,28 1,36 (m, 13 H) 1,39 (dd, J=15,18, 7,40 Hz, 1 H) 1,51 1,65 (m, 3 H) 3,54 (t, J=6,65 Hz, 2 H) 3,753,88 (m, 2 H) 4,06 4,25 (m, 2 H) 6,92 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 7,75 ( d, J=8,53 Hz, 2 H).
Los ejemplos de referencia de la siguiente tabla se sintetizaron según el método de síntesis de las etapas 1-2 del Ejemplo de referencia 1.
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000031_0002
Ejemplo de referencia 5: Fragmento BB-1B
Figure imgf000031_0001
Se disolvió el compuesto BB-1B-1 (6 g, 27,26 mmol) y n-bromobutano (5,6 g, 40,89 mmol) en acetonitrilo (50 mL), seguido de la adición de carbonato de potasio (11,3 g, 81,78 mmol) a temperatura ambiente. La disolución resultante se calentó a reflujo y se hizo reaccionar con agitación durante 6 horas a 80 °C bajo protección con nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces (600 mL). Después de combinar, el disolvente se eliminó a presión reducida para obtener un aceite rojo del compuesto BB-1B (7,05 g, 25,53 mmol, rendimiento 93,64%). RMN de 1H (400 MHz, CDCh-d) 5 = 7,76 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,11 6,70 (m, 2H), 4,00 (t, J=6,5 Hz, 2H), 1,821,74 (m, 2H), 1,561,47 (m, 2H), 1,381,32 (m, 11 H), 0,99 (t, J=7,4 Hz, 3H); MS m/z: 279,1 [M+H]+.
Los ejemplos de referencia de la siguiente tabla se sintetizaron según el método de síntesis de la etapa 1 del Ejemplo de referencia 5.
Figure imgf000031_0003
Ejemplo de referencia 9: Fragmento BB-2A
Figure imgf000032_0001
BB-2A
Etapa 1: Síntesis del compuesto BB-1B
Figure imgf000032_0002
Se disolvió el compuesto BB-2A-1 (10,00 g, 49,75 mmol) en W,W-dimetilformamida (30,00 mL) a temperatura ambiente, seguido de la adición de carbonato de potasio (20,63 g, 149,25 mmol) y yoduro de metilo (25,80 g, 181,77 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Una vez completada la reacción, se añadieron 100 mL de agua helada a la disolución de reacción y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (300 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para eliminar el desecante y se concentraron a presión reducida para obtener el producto BB-2A (10,50 g, rendimiento 98,15%). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 = 10,38 (s, 1H), 7,91 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,63 (dd, J=2,6, 8,9 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H).
Los ejemplos de referencia de la siguiente tabla se sintetizaron según el método de síntesis de la etapa 1 del Ejemplo de referencia 9.
Figure imgf000032_0003
Ejemplo de referencia 15: Fragmento BB-2B
Etapa 1: S ín tesis del com puesto BB-2B
Figure imgf000033_0001
Se añadieron secuencialmente BB-2B-1 (1,51 g, 7,49 mmol), bromofluorometil fosfato de dietilo (3,00 g, 11,24 mmol) y carbonato de potasio (2,07 g, 14,99 mmol) a una mezcla de acetonitrilo (10,00 mL) y agua (1,00 mL) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 0,5 horas a 0 °C bajo protección con nitrógeno. Una vez completada la reacción, se añadió agua (50 mL) a la mezcla y se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (50 mL x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título BB-2B (2,11 gramo). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5: 10,26 (s, 1H), 7,97 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 8,53 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 6,77­ 6,40 (t, J = 72,4 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 16: Fragmento BB-2H
Figure imgf000033_0002
Etapa 1: Síntesis del compuesto BB-2H-2
Figure imgf000033_0003
Se disolvió el compuesto BB-2H-1 (11,50 g, 58,66 mmol) en tetracloruro de carbono (150 mL) a temperatura ambiente, seguido de la adición de W-bromobutanimida (31,32 g, 175,98 mmol) y peróxido de benzoílo (1,42 g, 5,87 mmol). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó a 85 °C y se agitó durante 10 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, seguido de filtración. La torta del filtrado se lavó con acetato de etilo (50 mL). El filtrado se combinó y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (50 mL), se lavó con salmuera saturada (100 mL x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró para eliminar el desecante y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título BB-2H-2 (sólido amarillo pálido, 20,00 g). El producto obtenido se usó directamente en el siguiente paso sin purificación. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5: 8,18 (D, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 1,8, 8,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,92 (s, 1H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto BB-2H
Figure imgf000033_0004
Se disolvió el compuesto BB-2H-2 (5,00 g, 14,13 mmol) en acetonitrilo (20 mL) a temperatura ambiente, seguido de la adición de una disolución preparada con nitrato de plata (6,72 g, 39,56 mmol) y agua (10 mL). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 6 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para eliminar el precipitado de bromuro de plata amarillo. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/éter de petróleo = 1/20-1/5) para obtener el compuesto del título BB-2H (1,20 g, rendimiento: 40,44%). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5: 10,31 (s, 1H), 8,19 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 1,9, 8,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1 H).
Ejemplo de referencia 42: Fragmento BB-2I
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Etapa 1: Síntesis del compuesto BB-2I
Figure imgf000034_0002
Se disolvieron el compuesto BB-2I-1 (20,00 g, 98,52 mmol) e isopropilmercaptano (11,25 g, 147,78 mmol, 13,72 mL) en W,W-dimetilformamida (200 mL) a temperatura ambiente, seguido de la adición de carbonato de potasio (40,85 g, 295,56 mmol). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante 12 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, seguido de la adición de 1000 mL de disolución saturada de carbonato de sodio y de una extracción con acetato de etilo (800 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (500 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para eliminar el desecante y se concentraron a presión reducida para obtener el producto BB-2I (10,50 g, rendimiento 98,15%). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 10,47 (s, 1H), 7,99 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,70 7,58 (m, 1H), 7,39 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 4,11 (q, J=7,0 Hz, 1H), 3,443,26 (m, 1H), 3,473,22 (m, 1H), 1,32 (d, J=6,8 Hz, 7H), 1,28 1,23 (m, 1H); MS m /z :260,9 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 43: Fragmento BB-2J
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Etapa 1: Síntesis del compuesto BB-2J
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Se disolvió compuesto BB-2I (5,00 g, 19,29 mmol) en diclorometano (30,00 mL), seguido de la adición gota a gota de una disolución preparada con hidrogenocarbonato de potasio (5,79 g, 57,87 mmol) y agua (10,00 mL) a 0 °C. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió bromo líquido (4,62 g, 28,93 mmol, 1,49 mL) gota a gota a la mezcla de reacción a 0 °C. La reacción se llevó a cabo durante 50 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con disolución saturada de sulfito de sodio (40 mL). Se añadieron 100 mL de agua a la disolución de reacción y se extrajo con diclorometano (00 mL). La fase orgánica se combinó, se lavó con salmuera (500 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró para eliminar el desecante, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 50/1 , 5/1) para obtener el producto BB-2J (2,00 g, rendimiento 37,68%). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 10,00 (s, 1H), 8,07 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,068,04 (m, 1H), 7,987,94 (m, 1H), 3,02 (quin, J=7,0 Hz, 1H), 1,54 (d, J=7,0 Hz, 3H), 0,93 (d, J=6,8 Hz, 3H); MS m /z :276,7 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 17: Fragmento BB-3A
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Se disolvieron el compuesto BB-3A-1 (150 g, 1,57 mol), 1,3-dihidroxiacetona (110,28 g, 1,22 mol) y tiocianato de potasio (178,46 g, 1,84 mol) en n-butanol (2 L), seguido de la adición de ácido acético (133,74 mL, 2,34 mol) a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadieron 60 mL de agua a la disolución de reacción y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, seguido de filtración. La torta de filtración se lavó con agua y se secó para obtener un compuesto pulverulento blanco BB-3A-2 (210 g, rendimiento 77,7%). MS m/z: 173,0 [M+H]+. Etapa 2: Síntesis del compuesto BB-3A-3
Se suspendió BB-3A-2 (210,00 g, 1,22 mol, 1,00 eq) en n-butanol (2,00 L) a 20 °C, y se añadió peróxido de hidrógeno (207,32 g, 1,83 mol, 175,69 mL, 1,50 eq, pureza 30%) gota a gota a la suspensión a 0 °C. La disolución de reacción se dejó calentar de forma natural a 20 °C y se agitó durante 16 horas. La disolución de reacción se inactivó con 100 mL de sulfito de sodio saturado y se concentró para obtener un producto sin purificar. El producto obtenido se purificó por cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 40:1 a 20:1) para obtener el compuesto BB-3A-3 (70,00 g, rendimiento 40,93%). MS m/z: 141,0 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis del compuesto BB-3A-4
Se disolvió BB-3A-3 (40,00 g, 285,35 mmol, 1,00 eq) en diclorometano (150 mL) y se añadió gota a gota diclorosulfóxido (82,15 g, 690,55 mmol, 50,09 mL, 2,42 eq) a la disolución a temperatura ambiente. La disolución de reacción se calentó a 40 °C y se agitó durante 30 minutos. La disolución de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto sin purificar. Se añadieron 300 mL de acetato de etilo al producto sin purificar, seguido de filtración. La torta de filtración se recolectó para obtener el compuesto BB-3A-4 (33,00 g, 169,15 mmol, clorhidrato, rendimiento: 59,3%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 9,31 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J=1,5 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,294,12 (m, 2H), 1,93 1,82 (m, 2H), 0,90 ( t, J=7,4 Hz, 3H).
Etapa 4: Síntesis del compuesto BB-3A-5
Se disolvieron 4-aminotiofenol (52,94 g, 422,88 mmol, 2,5 eq) y trietilamina (51,35 g, 507,45 mmol, 70,34 mL, 3,00 eq) en isopropanol (1,00 L), seguido de la adición de una disolución de BB-3A-4 (33,00 g, 169,15 mmol, 1,00 eq, clorhidrato) en agua (100 mL) a temperatura ambiente, y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con (200 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (100 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener un material sin purificar. El producto obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 50:1-10:1) para obtener BB-3A-5 (15,00 g, 60,64 mmol, rendimiento 35,85%). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,41 (s, 1H), 7,10 7,03 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,576,52 (m, 2H), 3,91 3,83 (m, 4H), 1,80 (sxt, J=7,4 Hz, 2H), 0,93 (t, J=7,4 Hz, 3H).
Etapa 5: Síntesis del compuesto BB-3A-6
Se disolvió BB-3A-5 (10,00 g, 40,43 mmol, 1,00 eq) en metilisobutilcetona (600 mL) y tolueno (1,2 L), seguido de la adición de ácido p-dimetilbenzoil-D-tartárico (15,62 g, 40,43 mmol, 1,00 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente y se enfrió a 0 °C, seguido de la adición gota a gota de H2O2 (13,75 g, 121,29 mmol, 11,65 mL, 30 % de pureza, 3,00 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 96 horas a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con una disolución acuosa saturada de sulfito de sodio, seguido de la adición de agua (200 mL), hidróxido de sodio (3,08 g, 76,96 mmol, 1,00 eq) y acetato de etilo (500 mL) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener un producto sin purificar. El material sin purificar se disolvió en agua (100 mL) y éter dimetílico de etilenglicol (100 mL) y se concentró después de agitar durante 14 horas a temperatura ambiente. El producto sin purificar se lavó con acetonitrilo:agua = 1:1 (80 mL) y se filtró para obtener BB-3A-6 (8,00 g, 12,31 mmol, rendimiento 40,53%).
Etapa 6: Síntesis del compuesto BB-3A
Se disolvió BB-3A-6 (8,00 g, 12,31 mmol, 1,00 eq) en agua (100 mL) y acetato de etilo (100 mL) y se ajustó a pH = 3 con ácido clorhídrico 1N. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La fase acuosa se recogió y se ajustó a pH = 10 con una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio. La mezcla se extrajo con diclorometano:alcohol isopropílico = 10:1 (3 x 200 mL), y la fase orgánica se concentró a presión reducida para obtener BB-3A (2,80 g, 10,63 mmol, rendimiento 86,37%). RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó = 7,66 (s, 1H), 7,22 7,17 (m, 2H), 6,776,70 (m, 3H), 4,24 (s, 2H), 3,75 (dt, J=1,5, 7,3 Hz, 2H), 1,72 (sxt, J=7,3 Hz, 2H), 0,90 (t, J=7,5 Hz, 3H).
Los ejemplos de referencia de la siguiente tabla se sintetizaron según el método de síntesis de las etapas 1-4 del Ejemplo de referencia 17.
Figure imgf000036_0002
Ejemplo de referencia 22: Fragmento BB-3B-4
Figure imgf000036_0001
Ruta de síntesis:
Figure imgf000037_0001
Etapa 1: Síntesis del compuesto BB-3B-4-2
Se añadió BB-3B-4-1 (4,50 g, 43,23 mmol) gota a gota a una disolución de hidrato de hidrazina (2,80 g, 47,55 mmol) en etanol (20,00 mL) a 0 °C. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 horas, se añadió gota a gota isocianato de 1 -propilo (4,37 g, 43,18 mmol) al sistema de reacción. El sistema se elevó a 40 °C y se hizo reaccionar durante 15 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para obtener un compuesto BB-3B-4-2 sin purificar (9,5 g, rendimiento: 82,69%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 9,63 (s, 1H), 9,08 (br s, 1H), 7,77 (br s, 1H), 5,27 (br s, 1H), 3,93 (d, J=5,8 Hz) , 2H), 3,423,36 (m, 2H), 1,54 1,45 (m, 2H), 0,880,78 (m, 3H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto BB-3B-4-3
Se disolvió el compuesto BB-3B-4-2 (9,50 g, 35,76 mmol) en n-butanol (40,00 mL). La disolución de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 15 horas. Una vez completada la reacción, la temperatura se enfrió a 25 °C y el producto BB-3B-4-3 fue almacenado en n-butanol para uso directo en la siguiente reacción. MS-ESI (m/z): 173,8 (M+H)+.
Etapa 3: Síntesis del compuesto BB-3B-4
Una disolución del compuesto BB-3B-4-3 (35,70 milimoles) en n-butanol (30,00 mL) se añadió gota a gota a peróxido de hidrógeno al 30 % (12,14 g, 107,10 mmol) a 0 °C. La disolución de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, la reacción se inactivó con una disolución saturada de sulfito de sodio (15 mL). Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (20 mL x 5). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (10 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para eliminar el desecante y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título BB-3B-4 (3 g, sin purificar).
Ejemplo de referencia 23: Fragmento BB-3B-3
Figure imgf000037_0002
Se disolvieron trifenilfosfina (47,64 g, 181,64 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (36,73 g, 181,64 mmol) en tetrahidrofurano (120,00 mL) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno, seguido de la adición secuencial del compuesto 1 (10,00 g, 90,82 mmol) y n-propanol (10,91 g, 181,64 mmol). La mezcla se calentó a 25 °C y se agitó durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la reacción, se añadió a la mezcla ácido clorhídrico diluido (1 M) para ajustar a pH = 1 y se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). La fase acuosa se ajustó a pH = 13 con hidróxido de sodio (1 M) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 4). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (50 mL x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1-5:1) para obtener el compuesto del título BB-3H-2 (12,00 g, líquido aceitoso amarillo pálido, rendimiento: 27,60%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 9,81 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,19 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,98- 1,74 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Etapa 2: S ín tesis del com puesto BB-3B-3
Se añadió borohidruro de sodio (3,28 g, 86,74 mmol) a una disolución del compuesto 2 (11,00 g, 72,28 mmol) en etanol (30,00 mL) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno, y luego la mezcla se calentó a 25 °C y se agitó durante 2 horas bajo protección con nitrógeno. Una vez completada la reacción, la mezcla se inactivó con ácido clorhídrico concentrado (12,5 mL) y luego se ajustó a pH = 12-13 con hidróxido de sodio sólido. Se añadió diclorometano (20 mL) a la mezcla, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por HPLC para obtener el compuesto del título BB-3H-3 (7,50 g, rendimiento: 67,22%). MS-ESI m /z: 155 [M+H]+; RMN de 1 H (400 MHz, CDCI3) ó: 7,26 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,91-3,87 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,81-1,76 (m, 2H), 0,92 (t, J= 7,4 Hz, 3H).
Los ejemplos de referencia de la siguiente tabla se sintetizaron según el método de síntesis de las etapas 1-2 del Ejemplo de referencia 23.
Figure imgf000038_0002
Los ejemplos de referencia de la siguiente tabla se sintetizaron según el método de síntesis de las etapas 2-4 del Ejemplo de referencia 17.
Figure imgf000038_0003
Ejemplo de referencia 27: BB-3C
Figure imgf000038_0001
Etapa 1: Síntesis del compuesto BB-3C
Se disolvió el compuesto BB-3C-1 (450,00 mg, 1,93 mmol) en 4-metil-2-pentanona (5,00 mL), seguido de la adición gota a gota de peróxido de hidrógeno al 30 % (555,86 pL, 5,79 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 0-5 °C, se inactivó con 2 mL de disolución saturada de sulfito de sodio y se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente. El producto sin purificar obtenido se aisló en placa de gel de sílice (agente de desarrollo: diclorometano/metanol = 10/1) para obtener el compuesto BB-3C (150,00 mg, rendimiento 28,15%). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,48 (s, 1 H), 7,20 7,14 (m, 2H), 6,73 6,67 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 4,09 3,97 (m, 4H), 3,89 3,78 (m, 2H) , 1,38 (t, J=7,4 Hz, 3H); MS-ESI (m/z): 250,0 (M+H) .
Los ejemplos de referencia de la siguiente tabla se sintetizaron según el método de síntesis de la etapa 1 del Ejemplo de referencia 27.
Figure imgf000039_0001
Ejemplo de referencia 57: BB-3A'
Figure imgf000040_0001
Se aisló el compuesto BB-3A'-1 mediante cromatografía de fluidos supercríticos (condición de separación: Columna: ChiralpakAS-3 150 x 4,6 mm D.I., 3 pm, fase móvil: A: CO2 , B: etanol (0,05 % DEA), gradiente: 5 %-40 % B, 5 min, manteniendo 40 % durante 2,5 min, luego manteniendo 5 % B durante 2,5 min, caudal: 2,5 mL/min, temperatura de la columna: 35 °C, longitud de onda: 220 nm) para obtener los isómeros BB-3A' (tiempo de retención: 4,238 min) y BB-3A (tiempo de retención: 4,602 min). MS-ESi (m/z): 264,0 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 35: BB-3G
Figure imgf000040_0002
Etapa 1: Síntesis del compuesto BB-3G
Se disolvió el compuesto BB-3G-1 (200,00 mg, 808,54 pmol) en 4-metil 2-pentanona (5,00 mL), seguido de la adición gota a gota de peróxido de hidrógeno al 30 % (776,79 pL, 8,09 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 96 horas a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, la temperatura se redujo de 0 a 5 °C y la reacción se inactivó con 2 mL de una disolución saturada de sulfito de sodio. El disolvente se eliminó por concentración a presión reducida. El producto bruto obtenido se aisló en placa de gel de sílice (agente de desarrollo: diclorometano/metanol = 10/1) para obtener el compuesto BB-3G (30,00 mg, rendimiento 13,28%). MS-ESI m/z: 279,9 (M+H)+.
Ejemplo de referencia 36: BB-3K, BB-3K'
Figure imgf000040_0003
Ruta de síntesis:
Figure imgf000041_0001
Etapa 1: Síntesis del compuesto BB-3K, BB-3K'
Se aisló el compuesto BB-3I mediante cromatografía de fluidos supercríticos (condición de separación: Columna: ChiralpakAS-3 150 x 4,6 mm D.I., 3 pm, fase móvil: A: CO2 , B: etanol (0,05 % DEA), gradiente: 5 %-40 % B, 5,5 min, manteniendo 40 % durante 3 min, luego manteniendo 5 % B durante 1,5 min, caudal: 2,5 mL/min, temperatura de la columna: 40 ° C, longitud de onda: 220 nm) para obtener los isómeros BB-3K (tiempo de retención: 5,828 min) y BB-3K' (tiempo de retención: 6,163 min). MS-ESI (m/z): 264,0 (M+H)+; RMN de 1 H (400 MHz, CDCI3 ) 5: 7,43 (s, 1H), 7,15 7,10 (m, 2H), 6,71 6,66 (m, 2H), 4,073,95 (m, 4H), 3,85 (dq, J=1,9, 7,3 Hz, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,39 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 45: BB-3J, BB-3J'
Figure imgf000041_0002
Etapa 1: Síntesis del compuesto BB-3J, BB-3J'
Se aisló el compuesto BB-3H mediante cromatografía de fluidos supercríticos (condición de separación: Columna: ChiralpakAS-3 150 x 4,6 mm D.I., 3 pm, fase móvil: A: CO2 , B: etanol (0,05 % DEA), gradiente: 5 %-40 % B, 5,5 min, manteniendo 40 % durante 3 min, luego manteniendo 5 % B durante 1,5 min, caudal: 2,5 mL/min, temperatura de la columna: 40 °C, longitud de onda: 220 nm) para obtener los isómeros BB-3J (tiempo de retención: 4,775 min) y BB-3J' (tiempo de retención: 4,521 min). MS-ESI m/z: 277,9 (M+H)+; RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5: 0,56 (br s, 3 H) 1,27 1,37 (m, 8 H) 1,39 (br d, J=7,03 Hz, 3 H) 3,41 (br s, 2 H) 3,59 3,76 (m, 5 H) 6,35 (br d, J=6,53 Hz, 4 H) 6,70 6,80 (m, 4 H) 7,05 (s, 2 H).
Ejemplo de referencia 46: BB-3L
Ruta de síntesis:
Figure imgf000042_0001
Etapa 1: Síntesis del compuesto BB-3L-2
Se disolvieron el compuesto BB-3L-1 (5,00 g, 31,74 mmol) y W,W-dimetilformamida (1,07 g, 14,60 mmol, 1,12 mL) en diclorometano (50 mL), seguido de la adición de cloruro de oxalilo (10,07 g, 79,35 mmol, 6,94 mL) a temperatura ambiente. La disolución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas en atmósfera de nitrógeno, seguido de la adición de metanol (10 mL). La mezcla de reacción se concentró para obtener el compuesto BB-3L-2 (5,40 g, rendimiento: 99,16%). RMN de 1 H (400 MHz, CDCI3 ) 5: 9,32 (s, 1H), 9,09 (d, J=6,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto BB-3L-3
Se disolvieron el compuesto BB-3L-2 (5,00 g, 29,14 mmol) y fluoroborato de vinilo y potasio (3,90 g, 29,14 mmol) en dioxano (45 mL) y agua (15 mL), seguido de la adición de dicloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio complejo de diclorometano (213,22 mg, 291,40 pmol) y carbonato de potasio (8,06 g, 58,28 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (10 mL) a la mezcla y la mezcla se extrajo con diclorometano (10 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para eliminar el desecante y se concentraron a presión reducida. El material insoluble se eliminó por filtración y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/éter de petróleo = 1/10) para obtener el compuesto del título BB-3L-3 (2,50 g, rendimiento 52,58%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5: 9,00 (s, 1H), 8.57 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,48 7,39 (m, 1H), 7,37 (d, J=5,3 Hz, 1H), 5,79 (d, J=17,6 Hz, 1H), 5,505,44 (m, 1H), 3,85 (s, 3H).
Etapa 3: Síntesis del compuesto BB-3L-4
Se disolvió el compuesto BB-3L-3 (1,00 g, 6,13 mmol) en tetrahidrofurano (10,00 mL) y se añadió un catalizador húmedo de paladio sobre carbón (1,8 g, contenido de paladio 10 %, contenido de agua 50 %) a temperatura ambiente. El sistema de reacción se desplazó con argón tres veces, seguido de desplazamiento con hidrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno (1 bar, 15 psi), seguido de filtración para eliminar el catalizador. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título BB-3L-4 (880,00 mg, rendimiento: 86,95%). RMN de 1 H (400MHz, CDCh) 5: 8,94 (s, 1H), 8,50 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J=5,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,91 (q, J=7,5 Hz, 2H), 1,15 (t, J=7,5 Hz, 3H).
Etapa 4: Síntesis del compuesto BB-3L-5
Se disolvió el compuesto BB-3L-4 (880,00 mg, 5,33 mmol) en tetrahidrofurano (10,00 mL), seguido de la adición lenta de tetrahidroaluminio de litio (303,25 mg, 7,99 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con sulfato de sodio decahidratado (10 g), seguido de la adición de agua (10 mL) y extracción con diclorometano (10 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron para eliminar el desecante. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto BB-3L-5 (470,00 mg, rendimiento: 64,39%). RMN de 1 H (400 MHz, CDCh ) 5: 8,36 (s, 1H), 8,32 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 2,67 (q, J= 7,5 Hz, 2H), 2,262,14 (m, 1H), 1,18 (t, J= 7,5 Hz, 3H).
Etapa 5: Síntesis del compuesto BB-3L-6
Se disolvió el compuesto BB-3L-5 (470,00 mg, 3,43 mmol) en diclorometano (5,00 mL), seguido de la adición de cloruro de tionilo (2,04 g, 17,13 mmol, 1,24 mL, 5,00 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La disolución de reacción se concentró a presión reducida para obtener la sal de clorhidrato del compuesto BB-3L-6 (670,00 mg, clorhidrato, rendimiento 96,81%). MS-ESI m /z: 156,0 (M+H)+.
Etapa 6: Síntesis del compuesto BB-3L-7
Se disolvieron el compuesto BB-3L-6 (670,00 mg, 3,49 mmol, clorhidrato) y p-aminotiofenol (1,31 g, 10,47 mmol) en diclorometano (5,00 mL) y se añadió trietilamina (1,06 g, 10,47 mmol, 1,45 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/éter de petróleo = 1/4-1/0) para obtener el compuesto del título BB-3L-7 (630,00 mg, rendimiento 48,54%). MS-ESI m/z: 245,0 (M+H)+. Etapa 7: Síntesis del compuesto BB-3L
Se disolvió el compuesto BB-3L-7 (630,00 mg, 2,58 mmol) en diclorometano (10,00 mL), seguido de la adición gota a gota de peróxido de hidrógeno (2,92 g, 25,78 mmol, 2,48 mL, 30 % de pureza) a temperatura ambiente. La disolución de reacción se calentó a 40 °C y se agitó durante 18 horas en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió sulfito de sodio (10 g) a la disolución de reacción y se agitó durante 0,5 horas, seguido de filtración. El filtrado se concentró a presión reducida y el producto obtenido se purificó en una placa de gel de sílice para obtener el compuesto BB-3L (320,00 mg, rendimiento 47,64% rendimiento). MS-ESI m iz: 261,1 (M+H)+. Los ejemplos de referencia de la siguiente tabla se sintetizaron según el método de síntesis de las etapas 2-7 del Ejemplo de referencia 46.
Figure imgf000043_0002
Los ejemplos de referencia de la siguiente tabla se sintetizaron según el método de síntesis de las etapas 5-7 del Ejemplo de referencia 46.
Figure imgf000043_0003
Ejemplo de referencia 37: BB-4A
Figure imgf000043_0001
Etapa 1: Síntesis del compuesto BB-4A-2
Se disolvieron el compuesto BB-4A-1 (1,00 g, 4,65 mmol) y W,W-dimetilformamida (33,99 mg, 465,00 pmol) en diclorometano (10,00 mL) en atmósfera de nitrógeno, seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (1,48 g, 11,63 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota metanol (1,49 g, 46,50 mmol) a la disolución de reacción. La disolución de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente y dar el compuesto crudo BB-4A-2 (1,00 g, rendimiento 93,88%). Etapa 2: Síntesis del compuesto BB-4A-3
Se disolvieron el compuesto BB-4A-2 (1,00 g, 4,37 mmol), el compuesto BB-1A (1,40 g, 4,37 mmol) y carbonato de potasio (1,81 g, 13,10 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) y agua (3 mL) en atmósfera de nitrógeno, seguido de la adición de (1,1 '-bis(difenilfosfino complejo de dicloruro de diclorometano)ferroceno)paladio (356,50 mg, 436,55 pmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 horas a 90 °C en atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida, seguido de la adición de agua (10 mL) y extracción con acetato de etilo (10 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (30 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para eliminar el desecante y se concentraron a presión reducida. El material insoluble se eliminó por filtración y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 100/1, 9/1) para obtener el compuesto del título BB-4A-3 (sólido amarillo, 1,00 g, rendimiento 59,74%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) ó: 8,03 (D, J=2,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J=1,9, 7,9Hz, 1H), 7,45 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,21 7,17 (m, 1H), 6,93 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,11 4,08 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,74 (t, J=4,9 Hz, 2H), 3,48 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,55 1,50 (m, 2H), 1,36 1,28 (m, 2H), 0,86 (t, J=7,4 Hz, 3H).
Etapa 3: Síntesis del compuesto BB-4A
Se disolvió el compuesto BB-4A-3 en tetrahidrofurano (10 mL) en atmósfera de nitrógeno, y se añadió en porciones tetrahidroaluminio de litio (299,23 mg, 7,89 mmol) a la disolución de reacción a 0-5 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente bajo protección con nitrógeno. Una vez completada la reacción, la reacción se inactivó mediante la adición de 0,5 mL de agua y 0,5 mL de disolución saturada de carbonato de sodio, seguido de filtración. El filtrado se añadió a agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (30 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto sin purificar obtenido se aisló mediante columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 50/1, 10/1) para obtener el compuesto BB-4A (695,00 mg, rendimiento 79,84%). RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-de) 5 = 7,58 (br s, 1H), 7,54 (br d, J=8,5 Hz, 2H), 7,37 (br d, J=7,5 Hz, 1H), 7,16 (br d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,00 (br d, J=8,5 Hz, 2H), 5,10 (br t, J=5,3 Hz, 1H), 4,52 (br d, J=4,8 Hz, 2H), 4,134,06 (m, 2H), 3,74 3,65 (m, 2H), 3,44 (br t, J=6,5 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,53 1,45 (m, 2H), 1,31 (qd, J=7,3, 14,7 Hz, 2H), 0,87 (br t, J=7,3 Hz, 3H).
Los ejemplos de referencia de la siguiente tabla se sintetizaron según el método de síntesis de las etapas 1-3 del Ejemplo de referencia 37.
Figure imgf000044_0001
Ejemplo de referencia 40: BB-4D
Figure imgf000045_0001
Se disolvieron el compuesto BB-4D-1 (10,00 g, 35,35 mmol) y pirrolidina (2,77 g, 38,89 mmol) en W,W-dimetilformamida (100 mL) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, seguido de la adición de yoduro cuproso (673,24 mg, 3,54 mmol), L-prolina (813,97 mg, 7,07 mmol) y carbonato de cesio (13,82 g, 42,42 mmol). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó a 120 °C y se agitó durante 10 horas en atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con salmuera saturada (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (500 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (200 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para eliminar el desecante y se concentraron a presión reducida.
El material insoluble se eliminó por filtración y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo) para obtener el compuesto del título BB-4D-2 (sólido blanco, 4,01 g, rendimiento: 50,17%). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5: 7,29 (D, J = 9,0 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,25 (t, J = 6,7 Hz, 4H), 2,01 (td, J = 3,4, 6,6 Hz, 4H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto BB-4D
Se disolvieron el compuesto BB-4D-2 (1,00 g, 4,42 mmol) y ácido 3-formilbencenoborónico (663,13 mg, 4,42 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) en atmósfera de nitrógeno, seguido de la adición de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio complejo de dicloruro de diclorometano (360,95 mg, 4,42 mmol), carbonato de potasio (916,33 mg, 6,63 mmol) y agua (3 mL). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (eluyente: acetato de etilo/éter de petróleo = 1/100 1/20) para obtener el compuesto del título BB-4D (líquido amarillo, 489,00 mg, rendimiento: 44,02%). RMN de 1H (400 Mh z , CDCh) 5: 10,08 (s, 1H), 8,07 (s, 1 H), 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,587,52 (m, 3H), 6,66 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,393,32 (m, 4H), 2,05 (td, J = 3,4, 6,5 Hz, 4H).
Ejemplo de referencia 52: BB-4H
Figure imgf000045_0002
Etapa 1: Síntesis del compuesto BB-4H-3
Se disolvieron el compuesto BB-4H-1 (4,00 g, 15,16 mmol) y el compuesto BB-4H-2 (2,80 g, 14,40 mmol) en 1,4-dioxano (50 mL) en atmósfera de nitrógeno, seguido de la adición de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)complejo de dicloruro de paladio y diclorometano (1,24 g, 1,52 mmol), potasio carbonato (3,14 g, 22,74 mmol) y agua (15 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente bajo protección con nitrógeno. Una vez completada la reacción, se añadió salmuera saturada (50 mL) a la mezcla de reacción para sofocar la reacción, seguido de extracción con acetato de etilo (30 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para eliminar el desecante y se concentraron a presión reducida. El material insoluble se eliminó por filtración y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (eluyente: acetato de etilo/éter de petróleo = 0/10-1/10) para obtener el compuesto del título BB-4H-3 (3,40 g, rendimiento: 89,31 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) ó: 10,04 (s, 1H), 7,95 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J = 2,1,8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,69 (quin, J = 2,2 Hz, 1H), 2,68 (qt, J = 2,3, 7,4 Hz, 2H), 2,53 (qt, J = 2,4, 7,5 Hz, 2H), 2,02 (quin, J = 7,5 Hz, 2H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto BB-4H-5
Se disolvieron el compuesto BB-4H-3 (2,00 g, 7,96 mmol) y el compuesto BB-4H-4 (2,68 g, 8,36 mmol) en 1,4-dioxano (45 mL) en atmósfera de nitrógeno, seguido de la adición de (complejo de dicloruro de diclorometano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (650,05 mg, 796,00 gmol), carbonato de potasio (1,65 g, 11,94 mmol) y agua (15 mL). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 10 horas en atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la reacción, se añadió salmuera saturada (100 mL) a la mezcla de reacción para sofocar la reacción, seguido de extracción con acetato de etilo (30 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para eliminar el desecante y se concentraron a presión reducida. El material insoluble se eliminó por filtración y el residuo obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/éter de petróleo = 0/10-1/10) para obtener el compuesto del título BB-4H-5 (1,89 g, rendimiento: 65,14%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) ó: 10,25 (s, 1H), 8,11 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,86 5,72 (m, 1H), 4,29 4,10 (m, 2H), 3,86 3,79 (m, 2H), 3,56 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,80 (dt, J = 2,0, 7,5 Hz, 2H), 2,63 (dt, J = 2,4, 7,3 Hz, 2H), 2,12 (quin, J = 7,5 Hz, 2H), 1,661,59 (m, 2H), 1,46 1,37 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Etapa 3: Síntesis del compuesto BB-4H
Se disolvió el compuesto BB-4H-5 (1,89 g, 5,19 mmol) en metanol (100 mL) a temperatura ambiente, y se añadió un catalizador húmedo de paladio sobre carbón (70,00 mg, contenido de paladio 10 %, contenido de agua 50 %). El sistema se desplazó con argón tres veces, seguido de desplazamiento con hidrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno (2,07 bar, 30 psi). El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto BB-4H sin purificar (sólido blanco, 1,70 g, rendimiento 88,89%). El producto obtenido se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) ó: 7,55 (D, J = 2,0 Hz, 1H), 7,54 7,51 (m, 2H), 7,49 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,82 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,194,15 (m, 2H), 3,84 3,80 (m, 2H), 3,56 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,383,27 (m, 1 H), 2,132,06 (m, 2H), 1,92 1,83 (m, 2H), 1,79 1,70 (m, 2H), 1,67 1,63 (m, 2H), 1,61 (br d, J = 8,0 Hz, 2H), 1,40 (qd, J = 7,4, 14,9 Hz, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 53: BB-5A
Figure imgf000046_0001
Se disolvieron el compuesto BB-5A-1 (800,00 mg, 2,08 mmol) y trimetiltrifluorometilsilano (887,62 mg, 6,24 mmol) en tolueno (10 mL) en atmósfera de nitrógeno, seguido de la adición de trifluorometanosulfonato de plata (2,67 g, 10,40 mmol), 1-clorometil-4-fluoro-1, Bis(tetrafluoroborato) de 4-diazabiciclo[2.2.2]octano (1,47 g, 4,16 mmol), fluoruro de cesio (948,24 mg, 6,24 mmol) y 2-fluoropiridina (1,01 g, 10,40 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente bajo protección con nitrógeno. Una vez completada la reacción, se añadió salmuera saturada (20 mL) a la mezcla para extinguir la reacción, seguido de extracción con acetato de etilo (10 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (30 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para eliminar el desecante y se concentraron a presión reducida. El material insoluble se eliminó por filtración y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (eluyente: acetato de etilo/éter de petróleo = 1/50-1/5) para obtener el compuesto del título BB-5A (líquido aceitoso amarillo, 122,00 mg, rendimiento: 12,96%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5: 7,95 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 2,3, 8,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 1,3, 8,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,56 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,224,14 (m, 2H), 3,873,78 (m, 2H), 3,57 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,68 1,60 (m, 2H), 1,47 1,39 (m, 2H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 53: BB-5B
Figure imgf000047_0001
Se disolvió el compuesto BB-5B-1 (400,00 mg, 903,73 pmol, 1,00 eq) en diclorometano (5,00 mL), seguido de la adición de ácido m-cloroperoxibenzoico a temperatura ambiente (779,78 mg, 3,61 mmol, 80 % de pureza, 4,00 eq). La reacción se llevó a temperatura ambiente durante 3 horas y se inactivó con 8 mL de sulfito de sodio saturado, seguido de la adición de agua (20 mL) y extracción con diclorometano (50 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para eliminar el desecante y se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 50/1,3/1) para obtener el compuesto del título BB-5B (400,00 mg, 842,80 pmol, 93,26 % de rendimiento). MS-ESI m /z: 497,2[M+No]+; RMN de 1H (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 8,64 (d, J =16,1 Hz, 1 H), 8,08 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,72 (dd, J=1,8, 8,3 Hz, 1H), 7,63 7,51 (m, 2H), 7,10 6,99 (m, 2H), 6,46 (d, J=15,8 Hz, 1H), 4,31 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,22 4,17 (m, 2H), 3,863,80 (m, 2H), 3,57 (t, J=6,7 Hz, 2H), 3,25 (td, J=6,8, 13,7 Hz, 1H), 1,67 1,61 (m, 3H), 1,45 1,39 (m, 2H), 1,36 (t, J=7,2 Hz, 4H), 1,31 (d, J=7,0 Hz, 6H), 0,94 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 55: BB-5C
Figure imgf000047_0002
Etapa 1: Síntesis del compuesto BB-5C-2
Se añadió cuidadosamente oxicloruro de fósforo (4,62 mL, 49,74 mmol) a W,W-dimetilacetamida (6,91 mL, 74,61 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 0,5 horas a 0 °C, seguido de la adición del compuesto BB-5C-1 (5,00 g, 24,87 mmol) a la mezcla anterior. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó a 70 °C y se agitó durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Después de añadir una disolución saturada de carbonato de hidrógeno y sodio (30 mL), la mezcla se calentó a 60 °C y se agitó durante 0,5 horas para sofocar la reacción. Luego, la mezcla se enfrió nuevamente a temperatura ambiente, se ajustó a pH = 2 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con diclorometano (15 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para eliminar el desecante y se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/éter de petróleo = 1/50-1/5) para obtener el compuesto del título BB-5C-2 (1,50 g, rendimiento: 26,80%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5: 7,71 7,61 (m, 3H), 7,277,22 (m, 1H), 6,48 (br d, J= 9,5 Hz, 1H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto BB-5C-4
Se disolvieron el compuesto BB-5C-2 (1,00 g, 4,44 mmol) y el compuesto BB-5C-3 (1,56 g, 4,88 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) en atmósfera de nitrógeno, seguido de la adición de complejo de dicloruro de diclorometano (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (362,59 mg, 444,00 pmol), potasio carbonato (920,48 mg, 6,66 mmol) y agua (3,00 mL). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 4 horas. Una vez completada la reacción, se añadió salmuera saturada (40 mL) a la mezcla para sofocar la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (15 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para eliminar el desecante y se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/éter de petróleo = 1/40 1/2) para obtener el compuesto del título BB-5C-4 (1,25 g, rendimiento: 83,19%). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5: 7,74 (br dd, J = 9,2, 18,4 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,51 (br d, J= 7,8 Hz, 2H), 7,39 (br d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,03 (br d, J= 7,5 Hz, 2H), 6,47 (br d, J= 9,5 Hz, 1H), 4,18 (br s, 2H), 3,83 (br s, 2H), 3,57 (br t, J= 6,4 Hz, 2H), 1,68 1,59 (m, 2H), 1,41 (qd, J = 7,1, 14,5 Hz, 2H), 0,94 (br t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 3: Síntesis del compuesto BB-5C
Se disolvió el compuesto BB-5C-4 (150,00 mg, 443,26 pmol) en sulfóxido de dimetilo (1 mL) a temperatura ambiente y luego se le añadió hidróxido de hidrazina octahidratado (279,66 mg, 886,52 pmol). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó cuidadosamente a 40 °C y se agitó durante 3 horas, seguido de la adición de yoduro de metilo (251,67 mg, 1,77 mmol) a la mezcla anterior. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 0,5 horas a esta temperatura. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se introdujo nitrógeno para eliminar el exceso de yoduro de metilo. Se añadió salmuera saturada (20 mL) para sofocar la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (5 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para eliminar el desecante y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título BB-5C (148,00 mg, rendimiento: 86,85%). RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5: 7,78 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,527,46 (m, 3H), 7,20 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,19 4,13 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,83 3,79 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,56 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,66 1,60 (m, 2H), 1,40 (qd, J = 7,5, 14,9 Hz, 2H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 1: WX017
Figure imgf000048_0001
Ruta de síntesis:
Figure imgf000048_0002
Etapa 1: Síntesis del compuesto WX017-2
Se disolvió acetato de trietilfosforil (25,02 g, 111,60 mmol) en tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno, seguido de la adición en porciones de hidruro de sodio (4,46 g, 111,60 mmol) con una pureza del 60 % a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 horas a 0-5 °C, seguido de la adición de una disolución del compuesto BB-2A (16,00 g, 74,40 mmol) en tetrahidrofurano (20,00 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente bajo protección con nitrógeno. Una vez completada la reacción, la disolución de reacción se vertió lentamente en 50 mL de una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica y la fase acuosa se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (40 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (120 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para eliminar el desecante y se concentraron a presión reducida para obtener el producto WX017-2 (21,00 g, rendimiento 98,99%). RMN de 1 H (400 MHz, CDCI3 ) 5 = 7,89 (d, J=16,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=2,5, 8,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,49 (d, J=16,1 Hz, 1H), 4,27 (q, J=7,3 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,34 1,31 (m, 3H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX017-3
Se disolvieron el compuesto WX017-2 (10,00 g, 35,07 mmol), el compuesto BB-1A (10.11 g, 31,56 mmol) y carbonato de potasio (14,54 g, 105,21 mmol) en 1,4-dioxano (80,00 mL) y agua (15,00 mL) en atmósfera de nitrógeno seguido de la adición de (1,1 '-bis(difenilfosfino) complejo de ferroceno)dicloruro de paladio y diclorometano (2,57 g, 3,51 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 5 horas en atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, seguido de la adición de agua (60 mL) y de una extracción con acetato de etilo (60 mL x 2). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (120 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para eliminar el desecante y se concentraron a presión reducida. El material insoluble se eliminó por filtración y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 100/1, 20/1) para obtener el compuesto del título WX017-3 (8,60 g, rendimiento 58,89%). MS-ESI m/z: 399,1 (M+H)+; RMN de 1 H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,95 (d, J=16,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=2,3, 8,5 Hz, 1H), 7,40 7,35 (m, 2H), 6,94 6,86 (m, 3H), 6,52 (d, J=16,1 Hz, 1H), 4,20 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,11 4,06 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,75 3,71 (m, 2H), 3,48 (t, J=6,8 Hz, 2H), 1,56 1,49 (m, 2H), 1,32 (dd, J=7,4, 15,2 Hz, 2H), 1,27 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,86 (t, J=7,4 Hz, 3H).
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX017-4
Se disolvió el compuesto WX017-3 en metanol, tetrahidrofurano y agua, seguido de la adición de hidróxido de sodio a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente. Se añadieron 10 mL de agua y ácido clorhídrico 4 M para ajustar el pH a 4-5 y luego se extrajo con acetato de etilo (15 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (120 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para eliminar el desecante y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto WX017-4 (600,00 mg, rendimiento 40,29%). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 8,16 (d, J=16,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=2,3, 8,5 Hz, 1H), 7,57 7,55 (m, 2H), 7,02 6,98 (m, 3H), 6,63 (d, J=16,1 Hz, 1H), 4,17 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,843,81 (m, 2H), 3,583,55 (m, 2H), 1,661,59 (m, 2H), 1,43 1,38 (m, 2H), 0,94 (t, J=7,4 Hz, 3H).
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX017
Se disolvió el compuesto WX017-4 (80,00 mg, 215,96 gmol) en diclorometano (5 mL) a temperatura ambiente. La disolución se enfrió a 0 °C y se añadió W,W-dimetilformamida (789,23 gg, 10,80 gmol) y cloruro de oxalilo (82,24 mg, 647,88 gmol) a la disolución anterior. La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 horas a 0-5 °C en atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la reacción, se introdujo nitrógeno en la mezcla para eliminar el disolvente orgánico. La mezcla se mezcló en 3 mL de tetrahidrofurano y se añadió gota a gota a una mezcla del compuesto BB-3A (56,21 mg, 213,43 gmol) y trietilamina (64,79 mg, 640,29 gmol) en tetrahidrofurano (5 mL) a 0 °C. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas en atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la reacción, se añadió metanol (5 mL) a la mezcla para sofocar la reacción y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía líquida de alta resolución preparativa para dar el compuesto WX017. MS-ESI m/z: 616,1; 617,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5: 9,33 (s, 1H), 8,05 (d, J=15,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,61 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,50 (br d, J=2,3 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,44 7,39 (m, 2H), 7,29 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,986,93 (m, 3H), 6,88 (d, J=15,8 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,15 (d, J=4,8 Hz, 2H), 4,14 4,13 (m, 1H), 4,13 (d, J=2,8 Hz, 1H), 3,97 (d, J=14,1 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,83 3,79 (m, 1H), 3,79 3,79 (m, 1H), 3,76 (dt, J=4,0, 7,3 Hz, 2H), 3,56 (t, J=6,8 Hz, 2H), 1,73 1,66 (m, 2H), 1,65 1,57 (m, 2H), 1,45 1,35 (m, 2H), 0,93 (t, J=7,4 Hz, 2H), 0,87 (t, J=7,4 Hz, 3H).
Los ejemplos de referencia de la siguiente tabla se sintetizaron según el método de síntesis de las etapas 1-4 del Ejemplo 1.
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Ejemplo 37: WX039, WX040 Etapa 1: Síntesis del compuesto WX039 y del compuesto WX040
Se aisló el compuesto WX039-1 mediante cromatografía de fluidos supercríticos (condición de separación: Columna: Chiralpak AS-3 50 x 4,6 mm D.I., 3 pm, fase móvil: 40 % de etanol (0,05 % DEA) en CO2 , caudal: 2,5 mL/min, temperatura de la columna: 40 °C, longitud de onda: 220 nm) para obtener los isómeros WX039 (tiempo de retención: 1,982 min) y WX040 (tiempo de retención: 2,416 min). MS-ESI m/z: 603,1; 604,1; 605,1 [M+H]+; RMN de 1H (WX039, 400 MHz, CDCI3) 5: 9,37 (s,1 H), 8,05 (d, J=15,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,61 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,49 (dd, J=8,7 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,29 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,96-6,92 (m, 3H), 6,88 (d, J=15,5 Hz, 1H), 6,55 (s, 1 H), 4,15 4,13 (m, 2H), 4,11-3,94 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,84-3,82 ( m, 2H), 3,80-3,69 (m, 2H), 3,56 (t, J=6,8 Hz, 2H), 1,63-1,59 (m, 2H), 1,42-1,38 (m, 3H), 1,36-1,32 (m, 2H), 0,93 (t, J=7,4 Hz, 3H); RMN de 1H (WX040, 400 MHz, CDCl3) 5: 9,07(br s,1 H), 8,05 (d, J=15,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,62 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,53 ( s, 1H), 7,50 (dd, J=8,7 Hz, J=2,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,30 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,97-6,94 (m, 3H), 6,88 (d, J=15,5 Hz, 1H), 6,56 (br s, 1H), 4,16 4,13 (m, 2H), 4,11-3,95 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,85- 3,74 (m, 4H), 3,56 (t, J=6,8 Hz, 2H), 1,63-1,59 (m, 2H), 1,42-1,36 (m, 3H), 1,36-1,32 (m, 2H), 0,93 (t, J=7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 86: WX086
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Etapa 1: Síntesis del compuesto WX086
Se aisló el compuesto WX086-1 mediante cromatografía de fluidos supercríticos (condición de separación: Columna: Chiralpak AS-3 50 x 4,6 mm D.I., 3 pm, fase móvil A: CO2 , B: 40% de etanol (0,05% DEA). caudal: 2,5 mL/min, temperatura de la columna: 40 °C, longitud de onda: 220 nm) para obtener los isómeros WX086' (tiempo de retención: 2,247 min) y WX086 (tiempo de retención: 3,248 min). MS-eSi m/z: 613,0, 614,0, 615,0 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 8,35 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J=16,1 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,87 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,77 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=2,0, 8,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,44 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,97 (d, J=15,6 Hz, 1H), 4,434,24 (m, 2H), 4,194,11 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,823,78 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,732,55 (m, 2H), 1,641,55 (m, 2H), 1,481,38 (m, 2H), 1,21 (t, J=7,5 Hz, 3H), 0,95 (t, J=7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 87: WX087
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Etapa 1: Síntesis del compuesto WX087
Se aisló el compuesto WX087-1 mediante cromatografía de fluidos supercríticos (condición de separación: Columna: Chiralpak AS-3 50 x 4,6 mm D.I., 3 pm, fase móvil A: CO2 , B: 40% de etanol (0,05% DEA). caudal: 2,5 mL/min, temperatura de la columna: 40 °C, longitud de onda: 220 nm) para obtener los isómeros WX087' (tiempo de retención: 2,409 min) y WX087 (tiempo de retención: 3,392 min). MS-ESI m/z: 627,2, 628,2, 629,2 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 8,41 (br d, J=4,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J=15,6 Hz, 1H), 7,94 (br d, J=10,3 Hz, 2H), 7,76 (br d, J=8,5 Hz, 2H), 7,67 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=2,0, 8,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,36 (br d, J=8,3 Hz, 2H), 7,12 (br d, J=4,5 Hz, 1H), 6,99 (dd, J=2,9, 8,7 Hz, 3H), 6,78 (d, J=15,6 Hz, 1H), 4,23 4,14 (m, 3H), 4,104,04 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,82 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,57 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,61 -2,53 (m, 2H), 1,641,58 (m, 4H), 1,44 1,37 (m, 2H), 1,01 0,96 (m, 2H), 0,96 0,91 (m, 3H).
Ejemplo 40: WX006
Ruta de síntesis:
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Etapa 1: Síntesis del compuesto WX006-2
Se disolvieron el compuesto WX006-1 (500,00 mg, 1,89 mmol) y trifluoroborato de isopropenilo potásico (195,78 mg, 1,32 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) en atmósfera de nitrógeno, seguido de la adición de dicloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio complejo de diclorometano (154,34 mg, 189,00 pL), carbonato de potasio (522,43 mg, 3,78 mmol) y agua (4 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se agitó durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, seguido de la adición de agua (50 mL) y de una extracción con acetato de etilo (50 mL x 2). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (50 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para eliminar el desecante y se concentraron a presión reducida. El material insoluble se eliminó por filtración y el residuo obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/éter de petróleo = 1/9) (eluyente: acetato de etilo/éter de petróleo = 0/9-1/9) para obtener el compuesto del título WX006-2 (líquido incoloro, 500,00 mg, rendimiento: 77,78%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5: 10,07 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,59-7,57 (d, J = 6Hz, 1H), 7,17­ 7,15 (d, J = 8Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 2,11 (s, 3H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto WX006-4
Se disolvieron el compuesto WX006-2 (500,00 g, 1,47 mmol) y el compuesto WX006-3 (616,18 mg, 1,91 mmol) en 1,4-dioxano (6 mL) en atmósfera de nitrógeno, seguido de la adición de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)complejo de dicloruro de paladio y diclorometano (120,05 mg, 147,00 pmol), potasio carbonato (406,34 g, 2,94 mmol) y agua (3 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se agitó durante 16 horas en atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, seguido de la adición de agua (50 mL) para sofocar la reacción y se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 2). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (50 mL x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron para eliminar el desecante y se concentraron a presión reducida. El material insoluble se eliminó por filtración y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice ultrarrápida (eluyente: acetato de etilo/éter de petróleo = 1/9) para obtener el compuesto del título WX006-4 (líquido aceitoso amarillo, 232,00 mg, rendimiento: 46,63%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 10,26 (s, 1H), 8,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,787,74 (m, 1H), 7,57 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,057,00 (m, 2H), 5,46 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 4,974,94 (m, 1H), 4,194,16 (m, 2H), 4,15 (s, 1H), 3,83 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,59 3,55 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,66 1,61 (m, 2H), 1,61 1,57 (m, 5H), 1,46 1,36 (m, 3H), 1,34 (s, 1H), 0,98 0,95 (m, 1H), 0,960,93 (m, 1H), 0,950,93 (m, 1H).
Etapa 3: Síntesis del compuesto WX006-5
Se disolvió el compuesto WX006-4 (120,00 mg, 354,57 pmol) en acetato de etilo (3 mL) a temperatura ambiente, y se le añadió un catalizador húmedo de paladio sobre carbón (100,00 mg, contenido de paladio 10 %, contenido de agua 50 %). El sistema se desplazó con argón tres veces, seguido de desplazamiento con hidrógeno tres veces. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se agitó durante 4 horas en atmósfera de hidrógeno (1 bar, 15 psi). El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título WX006-5 (líquido aceitoso de color amarillo pálido, 110,00 mg). El producto obtenido se usó directamente en el siguiente paso sin purificación.
Etapa 4: Síntesis del compuesto WX006-6
Se disolvió el compuesto WX006-5 (100,00 mg, 292,00 pmol) en diclorometano (3 mL) a temperatura ambiente y se le añadió dióxido de manganeso activo (253,86 mg, 2,92 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente bajo protección con nitrógeno. Una vez completada la reacción, se eliminó el dióxido de manganeso por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (disolvente de desarrollo: acetato de etilo/éter de petróleo = 1/15) para obtener el compuesto del título WX006-6 (sólido amarillo pálido, 170,00 mg, rendimiento: 85,50%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) 5: 10,43 (s, 1 H), 8,01 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=2,1,8,2 Hz, 1 H), 7,587,45 (m, 2H), 7,387,32 (m, 1 H), 7,05 6,96 (m, 2H), 4,204,14 (m, 2H), 4,043,94 (m , 1H), 3,853,79 (m, 2H), 3,603,52 (m, 2H), 1,70 1,57 (m, 2H), 1,51 1,37 (m, 2H), 1,35 (d, J=6,8 Hz, 4H), 1,040,98 (m, 1 H), 0,980,88 (m, 3H).
Etapa 5: Síntesis del compuesto WX006-8
Se disolvió el compuesto WX008-7 (210,72 mg, 939,94 pmol) en tetrahidrofurano (2 mL) a temperatura ambiente. La disolución se enfrió a 0 °C y se añadió hidruro de sodio (22,56 mg, 939,94 pmol, pureza 60 %) a la disolución anterior. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 0,5 horas. Se preparó una disolución con el compuesto WX006-6 (160,00 mg, 469,97 pmol) y se añadió tetrahidrofurano (2 mL) a la mezcla anterior. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó adicionalmente durante 5 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua (25 mL) a la mezcla para sofocar la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (20 mL x 3) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de filtración para eliminar el desecante. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (disolvente de desarrollo: acetato de etilo/éter de petróleo = 1/15) para obtener el compuesto del título WX006-8 (sólido amarillo pálido, 160,00 mg, rendimiento 82,93%).
Etapa 6: Síntesis del compuesto WX006-9
Se disolvió el compuesto WX006-8 (150,00 mg, 365,37 pmol) en etanol (2 mL) a temperatura ambiente y se añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio 8 M (1,5 mL) a la disolución anterior. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se agitó durante 4 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó a pH = 4 con una disolución de ácido clorhídrico 4 M, seguido de filtración. El precipitado se recogió y se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (disolvente de desarrollo: acetato de etilo/éter de petróleo = 1/15) para obtener el compuesto del título WX006-9 (sólido amarillo pálido, 90,00 mg, rendimiento 64,40%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 8,368,24 (m, 1H), 7,73 (s, 1 H), 7,64 7,46 (m, 3H), 7,46 7,36 (m, 1H), 7,08-6,98 (m, 2H), 6,45 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 4,264,10 (m, 2H), 3,91 3,73 (m, 2H), 3,57 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,47 3,30 (m, 1H), 1,79 1,52 (m, 2H), 1,46 1,37 (m, 2H), 1,37 1,21 (m, 6H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Etapa 7: Síntesis del compuesto WX006
Se disolvió el compuesto WX006-9 (60,00 mg, 227,83 pmol) en diclorometano (2 mL). La disolución se enfrió a 0 °C y se añadió cloruro de oxalilo (74,57 mg, 587,46 pmol) y W,W-dimetilformamida (21,47 mg, 293,73 pmol) a la disolución anterior. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas en atmósfera de nitrógeno. Se introdujo una corriente de nitrógeno en la mezcla de reacción para eliminar el disolvente. El residuo obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (1 mL) y se añadió a una disolución preparada con el compuesto BB-3A (69,62 mg, 264,36 pmol), trietilamina (59,45 mg, 587,46 pmol) y tetrahidrofurano (1 mL). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, se añadió metanol (2 mL) a la mezcla para sofocar la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía líquida de alta resolución preparativa para obtener el compuesto WX006. MS-ESI m/z: 628,1; 629,1; 630,1 [M+H]+; RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5: 8,84 (br s, 1H), 8,338,20 (m, 1 H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,677,29 (m, 8H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,234,11 (m, 3H), 3,99 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,87 3,74 (m, 4H), 3,57 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,45 3,36 (m, 1H), 1,79 1,65 (m, 1H), 1,41 (qd, J = 7,3, 14,9 Hz, 2H), 1,29 (d, J = 7,0 Hz, 5H), 1,26 (br s, 1H), 1,000,83 (m, 6H).
Los ejemplos de referencia de la siguiente tabla se sintetizaron según el método de síntesis de las etapas 1-7 del Ejemplo 40.
Figure imgf000074_0001
Los ejemplos de referencia de la siguiente tabla se sintetizaron según el método de síntesis de las etapas 4-7 del Ejemplo 40.
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Los ejemplos de referencia de la siguiente tabla se sintetizaron según el método de síntesis de las etapas 6-7 del Ejemplo 40.
Figure imgf000077_0002
Datos de RMN y MS para cada ejemplo
Figure imgf000077_0003
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Ejemplo Experimental 1: ensayo de CCR2/CCR5 in v itro
Propósito Experimental:
La señal de calcio intracelular fue detectada por FLIPR, y se utilizó el valor IC50 del compuesto como índice para evaluar el efecto inhibidor del compuesto sobre los receptores CCR2 y CCR5.
Materiales experimentales:
1. Línea celular: Las células fueron inoculadas e incubadas en una incubadora con un 5% de CO2 a 37 °C durante la noche.
Densidad de CCR2/CCR5: 1 M (20k/pocillo)
Figure imgf000086_0002
2. Reactivos: Fluo-4 Direct, (Invitrogen, número de catálogo F10471)
3. Equipos y Dispositivos:
Placa de 384 pocillos de recubrimiento de proteína poli-D-lisina, Greiner #781946
Placa 384 de compuestos, Greiner #781280
FLIPR, Molecular Device
ECHO, Labcyte
4. Compuestos:
El compuesto se disolvió en DMSO para preparar una disolución 10 mM y la disolución del compuesto se colocó en una caja de nitrógeno.
Figure imgf000086_0003
Compuestos de referencia agonistas:
Figure imgf000087_0001
Procedimientos y Métodos Experimentales:
Preparación de probenecid en tampón de ensayo FLIPR: se añadió 1 mL de tampón de ensayo FLIPR a 77 mg de probenecid para preparar una disolución 250 mM, que se prepara nueva a diario.
2X (8 gM) Tampón de carga Fluo-4 Direct™ (por 10 mL)
• Descongelar una botella de cristal de Fluo-4 Direct™ (F10471).
• Agregar 10 mL de tampón de ensayo FLIPR al vial.
• Agregar 0,2 mL de probenecid a cada 10 mL de Fluo-Direct. La concentración final del ensayo es de 2,5 mM. • Girarlo y colocarlo durante > 5 minutos (en ausencia de luz).
• Preparar fresco todos los días.
Procedimientos experimentales:
(a) Preparar el compuesto agonista:
Se diluyó MCP-1 en tampón de ensayo FLIPR 1:2 en 10 puntos, comenzando en 0,5 gM (final 100 nM). Se diluyó RANTES en tampón de ensayo FLIPR 1:3 en 10 puntos, comenzando en 0,5 gM (final 100 nM). Se añadieron 20 gL de tampón de compuesto diluido en serie a cada pocillo de la placa DRC de acuerdo con el mapa de placa de compuesto.
(b) Preparar compuesto antagonista: compuesto antagonista de referencia
El compuesto estándar se diluyó en DMSO 1:3 en 11 puntos, comenzando con 1 mM. El compuesto de prueba se diluyó en DMSO 1:3 en 11 puntos, comenzando con 2 mM. Se transfirieron 250 nL de la disolución del compuesto a una placa de células usando Echo (Greiner#781946).
(c) Saque la placa de células de la incubadora y dispensar suavemente 20 gL de tampón de carga sin lavado directo 2X Fluo-4 Direct en una placa de cultivo celular de 384 pocillos con una pipeta. La placa de células final tiene un volumen de 40 gL.
(d) Incubar durante 50 minutos a 37 °C bajo 5 % de CO2 , y durante 10 minutos a temperatura ambiente.
(e) Sacar la placa de células de la incubadora y colocarla en FLIPR. Colocar la placa compuesta y la caja de puntas en FLIPR.
(f) Para placa DRC:
1) Ejecutar el programa en FLIPRTETRA.
2) Leer la señal fluorescente.
3) T ransferir 10 gL de compuesto de la placa DRC a la placa celular.
4) Leer la señal fluorescente.
5) Calcular el "máximo mínimo" desde Read 90 hasta el máximo permitido. Utilizar FLIPR para calcular el valor CE80 de cada línea celular.
6) Preparar una concentración 5 x CE80 del compuesto de referencia agonista.
(g) Para la placa compuesta (1-añadir):
1) Ejecutar el programa en FLIPRTETRA.
2) Transferir 10 gL de concentración 5 x EC80 del compuesto de referencia agonista de la placa compuesta a la placa celular.
3) Leer la señal fluorescente.
4) Calcular el "máximo mínimo" desde Read 90 hasta el máximo permitido. (h) Analizar los datos usando Prism y calcular el valor IC50 valor del compuesto. Los resultados experimentales se muestran en la Tabla 1:
Tabla 1: Resultados del ensayo de IC50 (nM) detectados por FLIPR.
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Conclusión: Los compuestos de la presente invención tienen un antagonismo significativo para los receptores CCR2 y CCR5.
Ejemplo Experimental 2: estudio de farmacocinética comparativa en ratas
Se usaron ratas macho SD como animales de prueba en este estudio. Las concentraciones de fármaco en el plasma de las ratas por administración intravenosa u oral de los compuestos de prueba WX017, WX047, WX079, WX088 y el compuesto de referencia en diferentes momentos se determinaron cuantitativamente mediante LC/MS/MS, que se usaron para evaluar el perfil farmacocinético de los dos fármacos de prueba en ratas.
Se inyectó una disolución transparente del compuesto de prueba en ratas SD a través de la vena de la cola (ayuno durante la noche, 7-10 semanas de edad), y el compuesto de prueba se administró por vía oral a las ratas SD (ayuno durante la noche, 7-10 semanas de edad). Se recogieron aproximadamente 200 pL de sangre de la vena yugular o vena de la cola de los animales 0,0833, 0,25, 0,5, 1,2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la administración, y se colocaron en un tubo anticoagulante que contenía EDTA-K2. El plasma se recogió por centrifugación a 3000 g durante 15 minutos a 4 °C. La concentración en plasma se determinó por LC-MS/MS. Los parámetros farmacocinéticos se calcularon mediante el método trapezoidal logarítmico lineal del modelo no compartimental utilizando el software farmacocinético WinNonlinTM versión 6.3 (Pharsight, Mountain View, CA).
La Tabla 2 muestra los parámetros farmacocinéticos de los compuestos de prueba WX017, WX047, WX079 y el compuesto de referencia en ratas.
Tabla 2:
Figure imgf000089_0002
Los resultados experimentales mostraron que la eliminación plasmática de WX017, WX047, WX079 y WX088 fue menor que la del compuesto de referencia, siendo el 25 %, 33 %, 14 % y 21 % de la del compuesto de referencia, respectivamente; el sistema de exposición del plasma oral (AUCü-inf) de WX017, WX047, WX079 y WX088 fue 10,4, 6,4, 12,6 y 3,8 veces la del compuesto de referencia, respectivamente. Por lo tanto, en ratas roedoras, la farmacocinética de WX017, WX047, WX079 y WX088 es significativamente mejor que la del compuesto de referencia.
Ejemplo Experimental 3: Estudio de farmacocinética comparativa en monos cynomolgus
Se usaron monos cynomolgus machos como animales de prueba en este estudio. Las concentraciones de fármaco en el plasma de los monos cynomolgus por administración intravenosa u oral del compuesto de prueba WX047 y el compuesto de referencia en diferentes momentos se determinaron cuantitativamente mediante LC/MS/MS, que se utilizaron para evaluar el perfil farmacocinético de los dos fármacos de prueba en monos cynomolgus.
Se inyectó una disolución transpariente del compuesto de prueba en monos cynomolgus a través de la vena cefálica o safena (ayuno durante la noche, 2,5-7 kg), y el compuesto de prueba se administró por vía intragástrica a los monos cynomolgus (ayuno durante la noche, 7-10 semanas de edad). Se recogieron aproximadamente 400 pL de sangre de la vena periférica de los animales 0,0833, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la administración, y se transfirieron a un tubo de centrífuga comercial que contenía EDTA-K2*2H2O anticoagulación. El plasma se recogió por centrifugación a 3000 g durante 10 minutos a 4 °C. La concentración en plasma se determinó por LC-MS/MS. Los parámetros farmacocinéticos se calcularon mediante el método trapezoidal logarítmico lineal del modelo no compartimental utilizando el software farmacocinético WinNonlinTM versión 6.3 (Pharsight, Mountain View, CA).
La Tabla 3 muestra los parámetros farmacocinéticos del compuesto de prueba WX047 y del compuesto de referencia en monos cynomolgus.
Tabla 3
Figure imgf000090_0001
Los resultados experimentales mostraron que la biodisponibilidad de WX047 era 7,6 veces mayor que la del compuesto de referencia; el sistema de exposición del plasma oral (AUCü-inf) de WX047 fue 10,8 veces mayor que el del compuesto de referencia. Por lo tanto, la farmacocinética de WX047 en monos cynomolgus es significativamente mejor que la del compuesto de referencia.
Ejemplo Experimental 4: Efecto de inhibición sobre la actividad de las isoenzimas del citocromo P450 microsomal hepático humano (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4)
Un total de 5 sustratos de sonda específicos para las cinco isoenzimas de CYP, fenacetina (CYP1A2), diclofenaco (CYP2C9), (Sj-Mexantina (Sj-Mefenitoína, CYP2C19), dextrometorfano (CYP2D6) y midazolam (CYP3A4) se incubaron con microsomas de hígado humano y compuestos de prueba, respectivamente, y se añadió nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducido (NADPH) para iniciar la reacción. Después de la reacción, la muestra se procesó y se utilizó espectrometría de masas en tándem por cromatografía líquida (LC-MS/MS) para detectar cuantitativamente los ocho metabolitos producidos por el sustrato específico, acetaminofén y 4'-hidroxidiclofenaco, 4'-hidroximefenitoína, dextrorfano y 1 '-hidroximidazolam, con el fin de calcular la concentración inhibitoria media máxima correspondiente (IC50).
Tabla 4
Figure imgf000090_0002
Conclusión experimental: el compuesto de referencia tiene un efecto inhibidor débil sobre CYP3A4, mientras que WX047 y WX079 no tienen riesgo de inhibir cinco isoenzimas (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2 C9 , CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4) del citocromo P450 microsomal hepático humano, que son mejores que el compuesto de referencia.

Claims (24)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto como el mostrado en la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000091_0001
Ri se selecciona del grupo formado por alcoxi C1-6 y heterocicloalquilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;
cada uno de R2 , R3 y R4 es independientemente H, halógeno, OH, CN, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquil-C1-6-S(=O)-, alquil-C1-6-S(=O)2- y cicloalquilo C3-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R;
cada uno de R5 y R6 es independientemente H, o alquilo C1-3, que está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;
el anillo
Figure imgf000091_0002
R7 es alquilo C1-6, que está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;
R8 es H, o alquilo C1-6, que está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R;
L es -S(=O)- o -S(=O)2-;
R es halógeno, OH, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R';
R' es F, Cl, Br, I, OH, CH2F, CHF2 o CF3 ;
cada uno de los "hetero" en el heterocicloalquilo de 5-6 miembros es independientemente -NH-, -O- o N;
en cualquiera de los casos anteriores, el número de heteroátomos o de grupos heteroatómicos es independientemente 1,2 o 3.
2. El compuesto que se muestra en la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que R es F, Cl, Br, I, OH, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-4 y cicloalquilo C3-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R'.
3. El compuesto que se muestra en la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 2, en el que R es F, Cl, Br, I, OH, o se selecciona del grupo que consiste en Me,
Figure imgf000091_0003
y , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R'.
4. El compuesto que se muestra en la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 3, en el que R es F, Cl, Br, I, OH, CH3 , CH2F, CHF2 , CF3 ,
Figure imgf000091_0004
5. El compuesto que se muestra en la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R1 se selecciona del grupo formado por alcoxi C1-4 y pirrolidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R.
6. El compuesto que se muestra en la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la
Figure imgf000092_0001
reivindicación 5, en el que, Ri se selecciona del grupo formado por
1,2
Figure imgf000092_0002
7. El compuesto que se muestra en la fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la
reivindicación 6, en el que, Ri
Figure imgf000092_0003
Figure imgf000092_0004
8. El compuesto que se muestra en la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que, cada uno de R2 , R3 y R4 es independientemente H, halógeno, OH, CN, o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquiltio C1-3, alquil-C1-3-S(=O)-, alquil-C1-3-S(=O)2- y cicloalquilo C4-5, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R.
9. El compuesto que se muestra en la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 8, en el que, cada uno de R2 , R3 R4 es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, CN, o se selecciona
del grupo que consiste en Me,
Figure imgf000092_0005
Figure imgf000092_0006
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R.
10. El compuesto que se muestra en la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 9, en el que, cada uno de R2 , R3 y R4 es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, CN, Me,
Figure imgf000092_0007
11. El compuesto que se muestra en la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la
reivindicación 10, en el que, R2 es H, F, Cl, OH, CN, Me,
Figure imgf000092_0008
Figure imgf000092_0009
12. El compuesto que se muestra en la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la
, 0 ^
reivindicación 10, en el que, R3 es H, F, Cl, M e o ' •
13. El compuesto que se muestra en la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 10, en el que, R4 es H o Cl.
14. El compuesto que se muestra en la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que, cada uno de R5 y R6 es independientemente H o Me.
15. El compuesto que se muestra en la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R7 se selecciona del grupo que consiste en Me,
Figure imgf000093_0001
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,
2 o 3 R.
16. El com uesto ue se muestra en la fórmula I o la sal farmacéuticamente ace table del mismo según la
Figure imgf000093_0002
17. El compuesto que se muestra en la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde, Rs es H, o se selecciona del grupo que consiste en Me y ' cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R.
18. El compuesto que se muestra en la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 17, en el que, Rs es H, Me o
19. El compuesto que se muestra en la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el anillo A es
Figure imgf000093_0003
Figure imgf000093_0004
20. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, que se selecciona del grupo que consiste en
donde,
Ri, R2 , R3 , R4 , R5, R6, R7 y R8 se definen como en las reivindicaciones 1-19.
21. El compuesto que se muestra en la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
22. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 21, que se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
23. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las reivindicaciones 1-22, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
24. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -22, o la composición farmacéutica según la reivindicación 23, para uso en un método de tratamiento de inflamación, enfermedades autoinmunes y cánceres.
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