ES2902073T3 - Beta-hidroxietilaminas sustituidas con heteroarilo para uso en el tratamiento de hiperglucemia - Google Patents

Beta-hidroxietilaminas sustituidas con heteroarilo para uso en el tratamiento de hiperglucemia Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula IAX **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X representa F o Cl; R1 representa alquilo C1-12, alquenilo C2-12 o alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido con uno o más halo; R2 y R3 representan cada uno independientemente H o alquilo C1-3, alquenilo C2-3 o alquinilo C2-3 opcionalmente sustituido con uno o más halo; y o R2 y R3 pueden estar unidos conjuntamente para formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de 3 a 6 miembros, anillo que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo y alquilo C1 opcionalmente sustituido con uno o más halo, en donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden ser de cadena lineal o, cuando hay un número suficiente de átomos de carbono, ser de cadena ramificada, y/o cíclicos o parcialmente cíclicos.

Description

DESCRIPCIÓN
Beta-hidroxietilaminas sustituidas con heteroarilo para uso en el tratamiento de hiperglucemia
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos y composiciones, y a su uso en el tratamiento de hiperglucemia y trastornos caracterizados por hiperglucemia, tales como diabetes de tipo 2. En particular, la invención se refiere a nuevos compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de afecciones tales como diabetes de tipo 2 mediante la activación del receptor p2-adrenérgico. De forma importante, se piensa que tales compuestos tienen un perfil beneficioso de efectos secundarios dado que no ejercen su efecto a través de liberación significativa de AMPc.
Antecedentes de la invención
El listado o discusión de un documento publicado aparentemente con anterioridad en la presente memoria descriptiva no debería tomarse necesariamente como un reconocimiento de que el documento sea parte del estado de la técnica o sea de conocimiento general común.
La hiperglucemia, o nivel alto de azúcar en sangre, es una afección en la que una cantidad excesiva de glucosa circula en el plasma sanguíneo. Si no se trata, la hiperglucemia puede ser un problema grave, que desarrolla potencialmente afecciones de riesgo tales como cetoacidosis. Por ejemplo, la hiperglucemia crónica puede causar lesiones en el corazón y está fuertemente asociada a ataques cardiacos y muerte en sujetos sin enfermedad cardiaca coronaria o antecedentes de insuficiencia cardiaca. Existen diversas causas de hiperglucemia, incluyendo diabetes y resistencia a la insulina severa.
La resistencia a la insulina severa (SIR) es una afección en donde el paciente experimenta niveles muy bajos de respuesta (o, en casos extremos, ninguna respuesta significativa) a la insulina. Hay varios síndromes caracterizados por SIR, incluyendo síndrome de Rabson-Mendenhall, síndrome de Donohue (leprechaunismo), los síndromes de tipo A y tipo B de resistencia a la insulina, el síndrome de HAIR-AN (hiperandrogenismo, resistencia a la insulina y acantosis nigricans), pseudoacromegalia, y lipodistrofia. La mayoría de estas afecciones tienen causas genéticas, tales como mutaciones en el gen del receptor de insulina. Se ha informado que la prevalencia del síndrome de Donohue, síndrome de Rabson-Mendenhall y síndrome de resistencia a la insulina de tipo A varía de aproximadamente 50 casos informados a 1 de cada 100.000. Sin embargo, dado que algunas enfermedades son graves y extremadamente raras, es probable que muchos pacientes no sean diagnosticados antes de morir, particularmente en las zonas menos desarrolladas del mundo. Por tanto, es difícil evaluar el número exacto de pacientes con estos síndromes.
El criterio actual para el tratamiento de hiperglucemia en pacientes con SIR es una dieta controlada, suplementada con fármacos que influyen en la sensibilidad del receptor de insulina, tales como metformina, o suplemento insulínico. Sin embargo, particularmente para trastornos causados por mutaciones en el gen del receptor de insulina, este tratamiento no es suficientemente eficaz y, por último, no resulta satisfactorio.
La diabetes comprende dos enfermedades distintas, de tipo 1 (o diabetes insulinodependiente) y de tipo 2 (diabetes no insulinodependiente), las cuales implican el mal funcionamiento de la homeostasis de la glucosa. La diabetes de tipo 2 afecta a más de 400 millones de personas en el mundo y el número está aumentando rápidamente. Las complicaciones de la diabetes de tipo 2 incluyen problemas cardiovasculares graves, insuficiencia renal, neuropatía periférica, ceguera y, en las últimas etapas de la enfermedad, incluso pérdida de extremidades y, por último, la muerte. La diabetes de tipo 2 se caracteriza por resistencia a insulina en el músculo esquelético y tejido adiposo, y actualmente no existe una cura definitiva. La mayoría de los tratamientos usados actualmente se centran en remediar la señalización disfuncional de la insulina o inhibir la producción de glucosa del hígado, pero muchos de esos tratamientos tienen varios inconvenientes y efectos secundarios. Por tanto, existe un gran interés en identificar nuevas formas independientes de insulina para tratar la diabetes de tipo 2.
En la diabetes de tipo 2, la vía de señalización de la insulina está debilitada en tejidos periféricos tales como tejido adiposo y músculo esquelético. Los métodos para tratar la diabetes de tipo 2 incluyen generalmente cambios en el estilo de vida, así como inyecciones de insulina o medicamentos orales para regular la homeostasis de la glucosa. Las personas con diabetes de tipo 2 en las últimas etapas de la enfermedad desarrollan "insuficiencia de células beta", es decir, la incapacidad del páncreas para liberar insulina como respuesta a niveles elevados de glucosa en sangre. En las últimas etapas de la enfermedad, los pacientes requieren a menudo inyecciones de insulina en combinación con medicamentos orales para controlar su diabetes. Además, los fármacos más comunes tienen efectos secundarios que incluyen la regulación a la baja o la desensibilización de la vía de la insulina y/o el aumento de la incorporación de lípidos en tejido adiposo, hígado y músculo esquelético. Por tanto, existe un gran interés en identificar nuevas formas para tratar enfermedades metabólicas, incluyendo diabetes de tipo 2, que no incluyan estos efectos secundarios.
Después de una comida, el aumento de los niveles de glucosa en sangre estimula la liberación de insulina del páncreas. La insulina media la normalización de los niveles de glucosa en sangre. Los efectos importantes de la insulina en el metabolismo de la glucosa incluyen facilitar la absorción de glucosa en músculo esquelético y adipocitos, y un aumento del almacenamiento de glucógeno en el hígado. El músculo esquelético y los adipocitos son responsables de la absorción y utilización de glucosa mediada por insulina en estado postprandial, convirtiéndolos en sitios muy importantes para el metabolismo de la glucosa.
La vía de señalización corriente abajo del receptor de insulina ha sido difícil de comprender en detalle. En resumen, el control de la absorción de glucosa por la insulina implica la activación del receptor de insulina (IR), el sustrato del receptor de insulina (IRS), la fosfoinositido 3-quinasa (PI3K) y, de ese modo, la estimulación del (3,4,5)-trifosfato de fosfatidilinositol (PIP3), la diana en mamíferos de rapamicina (también denominada diana mecanicista de rapamicina, mTOR), Akt/PKB (Akt) y TBC1D4 (AS160), que conduce a la translocación del transportador de glucosa 4 (Gl UT4) a la membrana plasmática. La activación de Akt se considera necesaria para la translocación de GLUT4.
Se ha de observar que los músculos esqueléticos constituyen una parte importante del peso corporal de los mamíferos y tienen un papel vital en la regulación del metabolismo sistémico de la glucosa, siendo responsables de hasta un 85 % de la eliminación de glucosa en todo el cuerpo. La absorción de glucosa en músculos esqueléticos está regulada por varias señales intra y extracelulares. La insulina es el mediador mejor estudiado, pero también existen otros. Por ejemplo, la quinasa activada por AMP (AMPK) funciona como un sensor de energía en la célula, que puede aumentar la absorción de glucosa y la oxidación de ácidos grasos. Debido a la gran influencia que tienen los músculos esqueléticos en la homeostasis de la glucosa, es plausible que existan mecanismos adicionales. En vista del aumento de la prevalencia de diabetes de tipo 2, es de gran interés encontrar y caracterizar nuevos mecanismos no insulinodependientes para aumentar la absorción de glucosa en células musculares.
Los niveles de glucosa en sangre pueden estar regulados tanto por la insulina como por las catecolaminas, pero se liberan en el cuerpo como respuesta a estímulos diferentes. Aunque la insulina se libera como respuesta al aumento de los niveles de azúcar en sangre (por ejemplo, después de una comida), la epinefrina y la noradrenalina se liberan como respuesta a diversos estímulos internos y externos, tales como ejercicio, emociones y estrés, y también para mantener la homeostasis tisular. La insulina es una hormona anabólica que estimula muchos procesos implicados en el crecimiento, incluyendo absorción de glucosa, formación de glucógeno y triglicéridos, mientras que las catecolaminas son principalmente catabólicas.
Aunque la insulina y las catecolaminas normalmente tienen efectos opuestos, se ha mostrado que tienen acciones similares en la absorción de glucosa en el músculo esquelético (Nevzorova et al., Br. J. Pharmacol, 137, 9, (2002)). En particular, se ha informado que las catecolaminas estimulan la absorción de glucosa mediante receptores adrenérgicos (Nevzorova et al., Br. J. Pharmacol, 147, 446, (2006); Hutchinson, Bengtsson Endocrinology 146, 901, (2005)) para suministrar un sustrato rico en energía a las células musculares. Por tanto, es probable que en mamíferos, incluyendo seres humanos, los sistemas adrenérgico e insulínico puedan funcionar independientemente para regular las necesidades energéticas del músculo esquelético en diferentes situaciones. Dado que la insulina también estimula muchos procesos anabólicos, incluyendo algunos que promueven efectos no deseados, tales como estimulación de la incorporación de lípidos en tejidos, que conduce por ejemplo a obesidad, sería beneficioso poder estimular la absorción de glucosa mediante otros medios; por ejemplo, mediante la estimulación de los receptores adrenérgicos (AR).
Todos los AR son receptores acoplados a proteína G (GPCR) ubicados en la membrana celular y caracterizados por un extremo N terminal extracelular, seguido de siete hélices a transmembrana (TM-1 a TM-7) conectadas mediante tres bucles intracelulares (IL-1 a IL-3) y tres extracelulares (EL-1 a EL-3), y finalmente un extremo C terminal intracelular. Hay tres clases diferentes de AR, con patrones de expresión y perfiles farmacológicos distintos: los AR a-i , a2 y p. Los Ar a1 comprenden los subtipos a-iA, a-m y a-iD mientras que los AR a2 están divididos en a2A, a2B y a2c. Los a R p también están divididos en los subtipos p1, p2, y p3, de los cuales AR p2 es la isoforma principal en células del músculo esquelético. Los AR son receptores acoplados a proteína G (GPCR) que envían señales mediante mensajeros secundarios clásicos tales como monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) y fosfolipasa C (PLC).
Muchos efectos que se producen corriente abajo de los AR en músculos esqueléticos se han atribuido a la señalización clásica de mensajeros secundarios, tales como aumento de los niveles de AMPc, actividad de PLC y niveles de calcio. La estimulación que implica a mensajeros secundarios clásicos tiene muchos efectos en diferentes tejidos. Por ejemplo, aumenta la frecuencia cardiaca, flujo sanguíneo, flujo de aire en pulmones y liberación de glucosa del hígado, que pueden ser perjudiciales o considerarse efectos secundarios no deseados si la estimulación de los AR tuviera que considerarse un tratamiento para la diabetes de tipo 2. Algunos efectos adversos de los agonistas de AR clásicos son, por ejemplo, taquicardia, palpitaciones, temblores, sudoración, agitación y aumento de los niveles de glucosa en sangre (producción de glucosa del hígado). Por tanto, sería beneficioso poder activar los AR sin activar estos mensajeros secundarios clásicos, tales como AMPc, para aumentar la absorción de glucosa en tejidos periféricos sin estimular los efectos secundarios no deseados.
La absorción de glucosa se estimula principalmente mediante transportadores facilitadores de glucosa (GLUT) que median la absorción de glucosa en la mayoría de las células. GLUT son proteínas transportadoras que median el transporte de glucosa y/o fructosa a través de la membrana plasmática por gradiente de concentración. Hay catorce miembros de la familia GLUT conocidos, denominados GLUT1-14, divididos en tres clases (Clase I, Clase II y Clase III) dependiendo de su especificidad de sustrato y expresión tisular. GLUT1 y GLUT4 son las isoformas más estudiadas y, junto con GLUT2 y GLUT3, pertenecen a la Clase I que transporta principalmente glucosa (a diferencia de la Clase II que también transporta fructosa). GLUT1 se expresa de forma ubicua y es responsable del transporte de glucosa basal. GLUT4 solo se expresa en tejidos periféricos tales como músculo esquelético, músculo cardiaco y tejidos adiposos. También se ha informado que GLUT4 se expresa, por ejemplo, en el cerebro, riñones e hígado. GLUT4 es la isoforma principal implicada en la absorción de glucosa estimulada por insulina. El mecanismo por el cual la señalización de insulina aumenta la absorción de glucosa es principalmente mediante la translocación de GLUT4 desde el almacenamiento intracelular a la membrana plasmática. Se sabe que la translocación de GLUT4 está inducida por la estimulación del receptor p2-adrenérgico.
Por tanto, un posible tratamiento de una afección que implica desregulación de la homeostasis de la glucosa o absorción de glucosa en un mamífero, tal como diabetes de tipo 2, implicaría la activación del receptor p2-adrenérgico, que conduce a la translocación de GLUT4 a la membrana plasmática y al aumento de absorción de glucosa en el músculo esquelético, que conduce a la normalización de la homeostasis de la glucosa en todo el cuerpo. Además, sería ventajoso que el tratamiento no implicara la señalización a través de AMPc, ya que esto conduciría a un perfil de efectos secundarios favorable.
Se ha descubierto que el vasodilatador 4-(2-(butilamino)-1-hidroxietil)fenol, que se ha usado en el tratamiento de trastornos vasculares periféricos, aumenta inicialmente el azúcar en sangre y se ha contraindicado en diabetes y prediabetes (véase Unger, H., Zeitschrift für die Gesamte Innere Medizin und Ihre Grenzgebiete, 16, 742 (1961)). Los documentos de patente US 5.019.578 y US 3.952.101 desvelan diversas hidroxietilaminas a-heterocíclicas como agonistas de receptores p-adrenérgicos. El documento de patente US 4.024.156 desvela diversas tiofenohidroxietilaminas.
Conde, S. et al., J. Med. Chem., 20(7), 970-974, (1977) describe diversas a-tienilhidroxietilaminas halogenadas como antagonistas de receptores p-adrenérgicos.
Tanis, S. P., et al., Bioorganic Med. Chem. Lett., 20(6), 1994-2000, (2010) describe diversas hidroxietilaminas a-heterocíclicas sustituidas como agentes antivirales.
Tanis, S. P., et al., Tetrahedron Asymmetry, 17(14), 2154-2182, (2006) describe la síntesis de diversas a-arilhidroxietilaminas.
El documento de patente US 2005/250944 describe la síntesis y uso de derivados de sinefrina.
El documento de patente WO 2017/153737 desvela diversas a-fenilhidroxietilaminas como agonistas de receptores p-adrenérgicos y describe su uso para tratar hiperglucemia.
Mills, G. A., et al., Drug Intell. Clin. Pharm., 19(4), 246-251, (1985) discute el uso de antagonistas de receptores p-adrenérgicos para controlar la glucosa.
Descripción de la invención
Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que ciertas p-hidroxietilaminas sustituidas con heteroarilo actúan como agonistas del receptor p2-adrenérgico en el aumento de absorción de glucosa en el músculo esquelético.
Además, los presentes inventores han descubierto que este efecto no está mediado a través de liberación significativa de AMPc, de modo que muchos de los efectos secundarios descritos habitualmente observados en los agonistas p2-adrenérgicos tradicionales (por ejemplo, taquicardia, palpitaciones, temblores, sudoración, agitación y similares) pueden reducirse.
El uso de tales compuestos en medicina representa una estrategia prometedora para el tratamiento de afecciones caracterizadas por altos niveles de azúcar en sangre (es decir, hiperglucemia), tales como diabetes de tipo 2.
Compuestos de la invención
La realizaciones de la presente invención se definen en las reivindicaciones
De ese modo, en un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula IAX
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X representa F o Cl;
R1 representa alquilo C1-12, alquenilo C2-12 o alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R2 y R3 representan cada uno independientemente H o alquilo C1-3, alquenilo C2-3 o alquinilo C2-3 opcionalmente sustituido con uno o más halo; y
o R2 y R3 pueden estar unidos conjuntamente para formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de 3 a 6 miembros, anillo que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo y alquilo C1 opcionalmente sustituido con uno o más halo,
en donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden ser de cadena lineal o, cuando hay un número suficiente de átomos de carbono, ser de cadena ramificada y/o cíclicos o parcialmente cíclicos,
compuestos que (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables) pueden denominarse en el presente documento "compuestos de la invención".
En una realización particular, R1 representa alquilo C4-12 saturado opcionalmente sustituido con uno o más F.
En una realización particular, R1 representa alquilo C4-6 saturado opcionalmente sustituido con uno o más F.
En una realización particular, R1 representa n-butilo o tere-butilo.
En una realización particular, R2 y R3 representan cada uno H.
En una realización particular, X representa F.
En una realización particular, X representa Cl.
En una realización particular, el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
(R)-2-(tere-butilamino)-1-(5-fluoropiridin-3-il)etan-1-ol; y
(R)-2-(tere-butilamino)-1-(5-cloropiridin-3-il)etan-1-ol,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Para evitar cualquier duda, el experto en la materia entenderá que las referencias hechas en el presente documento a compuestos de aspectos particulares de la invención (tales como el primer aspecto de la invención, por ejemplo, compuestos de fórmula I) incluirán referencias a todas las realizaciones y características particulares de los mismos, realizaciones y características particulares que pueden tomarse en combinación para formar realizaciones adicionales. A menos que se indique de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende habitualmente el experto habitual en la materia a la que pertenece la presente invención.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido y sales de adición de base. Tales sales pueden formarse por medios convencionales, por ejemplo, por reacción de una forma de ácido libre o base libre de un compuesto de la invención con uno o más equivalentes de un ácido o base apropiado, opcionalmente en un disolvente, o en un medio en el que la sal es insoluble, seguido de retirada de dicho disolvente, o dicho medio, usando técnicas convencionales (por ejemplo, al vacío, mediante secado por pulverización o mediante filtración). Las sales también pueden prepararse por intercambio de un contraión de un compuesto de la invención en forma de una sal con otro contraión, por ejemplo usando una resina de intercambio iónico adecuada.
Las sales de adición de ácido particulares que pueden mencionarse incluyen sales de carboxilato (por ejemplo, sales de formiato, acetato, trifluoroacetato, propionato, isobutirato, heptanoato, decanoato, caprato, caprilato, estearato, acrilato, caproato, propiolato, ascorbato, citrato, glucuronato, glutamato, glicolato, a-hidroxibutirato, lactato, tartrato, fenilacetato, mandelato, fenilpropionato, fenilbutirato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, dinitrobenzoato, o-acetoxi-benzoato, salicilato, nicotinato, isonicotinato, cinamato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, malato, maleato, hidroximaleato, hipurato, ftalato o tereftalato), sales de haluro (por ejemplo, sales de cloruro, bromuro o yoduro), sales de sulfonato (por ejemplo, sales de bencenosulfonato, metil-, bromo- o cloro-bencenosulfonato, xilenosulfonato, metanosulfonato, etanosulfonato, propanosulfonato, hidroxi-etanosulfonato, 1- o 2-naftaleno-sulfonato o 1,5-naftalenodisulfonato) o sales de sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato o nitrato, y similares.
Las sales de adición de ácido particulares que pueden mencionarse incluyen la sal de clorhidrato.
Para evitar cualquier duda, el experto en la materia entenderá que las sales de adición de ácido pueden incluir sales de diácido (por ejemplo, sales de diclorhidrato).
Las sales de adición de base particulares que pueden mencionarse incluyen sales formadas con metales alcalinos (tales como sales de Na y K), metales alcalinotérreos (tales como sales de Mg y Ca), sales orgánicas (tales como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina y lisina) y bases inorgánicas (tales como amoniaco e hidróxido de aluminio). Más particularmente, las sales de adición de base que pueden mencionarse incluyen sales de Mg, Ca y, más particularmente, K y Na.
Para evitar cualquier duda, los compuestos del primer aspecto de la invención pueden existir en forma de sólidos, y de ese modo el alcance de la invención incluye todas las formas amorfas, cristalinas y parcialmente cristalinas de los mismos, y también pueden existir en forma de aceites. Cuando los compuestos del primer aspecto de la invención existen en formas cristalinas y parcialmente cristalinas, tales formas pueden incluir solvatos, que están incluidos en el alcance de la invención. Los compuestos del primer aspecto de la invención también pueden existir en solución.
Los compuestos del primer aspecto de la invención pueden incluir dobles enlaces y de ese modo pueden existir en forma de isómeros geométricos E (entgegen) y Z (zusammen) de cada doble enlace individual. La totalidad de tales isómeros y mezclas de los mismos está incluida en el alcance de la invención.
Los compuestos del primer aspecto de la invención también pueden exhibir tautomería. Todas las formas tautómeras y las mezclas de las mismas están incluidas en el alcance de la invención.
Los compuestos del primer aspecto de la invención también pueden contener más de un átomo de carbono asimétrico y por tanto pueden exhibir isomería óptica y/o diastereoisomería. Los diastereómeros pueden separarse usando técnicas convencionales, por ejemplo cromatografía o cristalización fraccionada. Los diversos estereoisómeros (es decir, enantiómeros) pueden aislarse por separación de una mezcla racémica u otra mezcla de los compuestos usando técnicas convencionales, por ejemplo, cristalización fraccionada o HPLC. Alternativamente, los isómeros ópticos deseados pueden obtenerse a partir de materiales de partida ópticamente activos en condiciones que no causen racemización o epimerización (es decir, un método de "mezcla quiral"), por reacción del material de partida apropiado con un "auxiliar quiral" que posteriormente puede retirarse en una etapa adecuada, mediante derivatización (es decir, resolución, incluyendo resolución dinámica); por ejemplo, con un ácido homoquiral seguido de separación de los derivados diastereómeros por medios convencionales tales como cromatografía, o por reacción con un reactivo quiral o catalizador quiral apropiado, todo ello en condiciones conocidas por el experto en la materia. Todos los estereoisómeros y las mezclas de los mismos están incluidos en el alcance de la invención.
Como se usa en el presente documento, las referencias a grupos halo y/o halógeno se referirán cada una independientemente a fluoro, cloro, bromo y yodo (por ejemplo, fluoro (F) y cloro (Cl), tal como F).
A menos que se especifique de otro modo, los grupos alquilo C-i_z (donde z es el límite superior del intervalo) definidos en el presente documento pueden ser de cadena lineal o, cuando hay un número suficiente de átomos de carbono (es decir, un mínimo de tres), pueden ser de cadena ramificada, y/o cíclicos (formando de ese modo un grupo cicloalquilo C3-z). Cuando hay un número suficiente de átomos de carbono (es decir, un mínimo de cuatro), tales grupos también pueden ser parcialmente cíclicos. Los grupos alquilo parcialmente cíclicos que pueden mencionarse incluyen ciclopropilmetilo y ciclohexiletilo. Cuando hay un número suficiente de átomos de carbono, tales grupos también pueden ser multicíclicos (por ejemplo, bicíclicos o tricíclicos) o espirocíclicos. Tales grupos alquilo son saturados. Cuando hay un número suficiente de átomos de carbono (es decir, un mínimo de dos), otros grupos pueden ser insaturados, formando de ese modo un grupo alquenilo C2-z o alquinilo C2-z.
Para evitar cualquier duda, como se usa en el presente documento, las referencias a heteroátomos tendrán el significado normal entendido por el experto en la materia. Los heteroátomos particulares que pueden mencionarse incluyen fósforo, selenio, teluro, silicio, boro, oxígeno, nitrógeno y azufre (por ejemplo, oxígeno, nitrógeno y azufre).
Para evitar cualquier duda, la referencias a grupos policíclicos (por ejemplo, bicíclicos o tricíclicos) (por ejemplo, cuando se emplean en el contexto de grupos cicloalquilo) se referirán a sistemas anulares en donde se requerirían al menos dos escisiones para convertir tales anillos en una cadena lineal, correspondiendo el número mínimo de tales escisiones al número de anillos definido (por ejemplo, el término bicíclico puede indicar que se requeriría un mínimo de dos escisiones para convertir los anillos en una cadena lineal). Para evitar cualquier duda, el término bicíclico (por ejemplo, cuando se emplea en el contexto de grupos alquilo) puede referirse a grupos en los que el segundo anillo de un sistema de dos anillos está formado entre dos átomos adyacentes del primer anillo, y también puede referirse a grupos en los que dos átomos no adyacentes están unidos mediante un grupo alquileno, grupos que pueden denominarse posteriormente puente.
La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente de la presente invención que son idénticos a los enumerados en el presente documento, salvo por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado habitualmente en la naturaleza (o el más abundante encontrado la naturaleza). Todos los isótopos de cualquier átomo o elemento particular especificado en el presente documento se contemplan en el alcance de los compuestos de la invención. Por tanto, los compuestos de la invención también incluyen compuestos deuterados, es decir, en los que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados con el isótopo de hidrógeno deuterio.
Para evitar cualquier duda, en los casos en los que la identidad de dos o más sustituyentes de un compuesto de la invención pueda ser la misma, las identidades reales de los respectivos sustituyentes no son interdependientes en modo alguno. Por ejemplo, en una situación en la que están presentes dos o más grupos X, los grupos X pueden ser iguales o diferentes. Del mismo modo, cuando están presentes dos o más grupos X y cada uno representa halo, los grupos halo en cuestión pueden ser iguales o diferentes. Asimismo, cuando está presente más de un Ra y cada uno representa independientemente alquilo C1-6 sustituido con uno o más grupos G, las identidades de cada G no son interdependientes en modo alguno.
El experto en la materia entenderá que los compuestos de la invención que son el objeto de la presente invención incluyen los que son estables. Es decir, los compuestos de la invención incluyen los que son suficientemente robustos para sobrevivir al aislamiento, por ejemplo de una mezcla de reacción, con un grado útil de pureza.
Todas la realizaciones de la invención y las características particulares mencionadas en el presente documento pueden tomarse aisladamente o en combinación con otras realizaciones y/o características particulares mencionadas en el presente documento (describiendo por tanto más realizaciones particulares y características particulares desveladas en el presente documento) sin apartarse del alcance de las reivindicaciones.
En ciertas realizaciones del primer aspecto de la invención, R1 representa alquilo C2-12 opcionalmente sustituido con uno o más F, tal como alquilo C2-8 opcionalmente sustituido con uno o más F.
En ciertas realizaciones del primer aspecto de la invención, R1 representa alquilo C3-12 opcionalmente sustituido con uno o más F, tal como alquilo C3-8 opcionalmente sustituido con uno o más F.
En realizaciones particulares del primer aspecto de la invención, R1 representa alquilo C4-12 opcionalmente sustituido con uno o más F, tal como alquilo C4-8 opcionalmente sustituido con uno o más F.
En realizaciones más particulares del primer aspecto de la invención, R1 representa alquilo C4-6 opcionalmente sustituido con uno o más F, tal como alquilo C4 opcionalmente sustituido con uno o más F.
En realizaciones alternativas del primer aspecto de la invención, R1 representa alquilo C4-10 opcionalmente sustituido con uno o más F, tal como alquilo C4-6 opcionalmente sustituido con uno o más F.
En realizaciones particulares, R1 representa un grupo de la estructura (es decir, subestructura)
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en donde:
Rx, Ry y Rz representan cada uno independientemente H o alquilo C1-11 (tal como alquilo C1-9, por ejemplo, tal como alquilo C1-7) opcionalmente sustituido con uno o más F;
o alternativamente Rx y Rz están unidos conjuntamente para formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de 3 a 6 miembros, anillo que está opcionalmente sustituido con uno o más F.
Como se usa en el presente documento, el experto en la materia entenderá que los enlaces que terminan con
Figure imgf000008_0001
representan el punto de unión (por ejemplo, al átomo de N esencial en compuestos de fórmula I, incluyendo todas la realizaciones de los mismos).
Para evitar cualquier duda, el experto en la materia entenderá que, cuando R1 está representado por la subestructura que porta los grupos Rx, Ry y Rz, la suma total de los carbonos presentes en los grupos Rx, Ry y Rz, junto con el átomo de carbono al que están unidos, no puede exceder a los presentes en los correspondientes grupos R1, como se define en el presente documento (incluyendo todas la realizaciones de los mismos).
Para evitar cualquier duda, los grupos que forman parte de estructuras que representan R1 (por ejemplo, Rx, Ry y Rz, y el átomo de carbono al que están unidos) pueden estar opcionalmente sustituidos como se define en el presente documento para R1.
En realizaciones particulares adicionales, R1 puede representar
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en donde Rx, Ry y Rz representan cada uno independientemente H o alquilo C1-11, según sea apropiado (por ejemplo, metilo, etilo o n-propilo).
En realizaciones particulares, Rx, Ry y Rz representan cada uno metilo.
En realizaciones más particulares, R1 puede representar
Figure imgf000008_0003
en donde Rx y Rz representan cada uno independientemente H o alquilo C1-11, según sea apropiado (por ejemplo, metilo, etilo o n-propilo). En realizaciones particulares, cuando Rx y Rz no son H, pueden ser iguales (por ejemplo, Rx y Rz pueden ser ambos metilo, de modo que R1 puede ser isopropilo).
En realizaciones alternativas, cuando Rx y Rz no son H, pueden ser diferentes (por ejemplo, Rx puede ser propilo y Rz metilo, es decir, R1 puede ser 2-pentilo).
En tales casos, el experto en la materia reconocerá que el carbono al que están unidos Rx y Rz es un estereocentro y por tanto R1 puede representarse como
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El experto en la materia entenderá que puede hacerse referencia a tales estereocentros en la configuración (R) o (S), dependiendo de si se asigna una prioridad mayor a Rx o Rz (de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog, como entiende el experto en la materia).
En tales realizaciones particulares, Rx y Rz pueden representar cada uno independientemente alquilo C1-11 en donde Rx es un grupo alquilo mayor (es decir, tiene un número mayor de átomos de carbono que forman dicho grupo alquilo) que Rz. Por ejemplo, en tales realizaciones, Rz puede representar alquilo C1-2 y Rx puede representar alquilo C3-10. En realizaciones alternativas, R1 puede representar
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en donde Rx representa H o alquilo C1-11, tal como metilo, etilo o n-propilo (es decir, R1 puede ser metilo, etilo, n-propilo o n-butilo).
Por consiguiente, en realizaciones particulares de la invención, R1 puede ser metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, í-butilo o 2-pentilo. En particular, R1 puede representar n-butilo. Más particularmente, R1 puede representar tere-butilo.
En realizaciones particulares del primer aspecto de la invención, cada R2 y R3 representa independientemente H o alquilo C1-2 (por ejemplo, metilo).
El experto en la materia entenderá que los prefijos "n-", "sec-" y "tere-", cuando se aplican a grupos alquilo, indican los términos "normal", "secundario" y "terciario". El término "normal" indica un grupo alquilo lineal, donde el punto de unión del grupo al resto de la molécula es a través del átomo de carbono en el extremo de la cadena de carbono y, de ese modo, que el átomo de carbono está unido a otro átomo de carbono. El término "secundario" indica que el punto de unión del resto de la molécula al grupo alquilo es a través de un átomo de carbono adyacente al extremo de la cadena de carbono y, de ese modo, que ese carbono está unido a otros dos átomos de carbono. El término "terciario" indica que el punto de unión del grupo alquilo al resto de una molécula es a través de un átomo de carbono que está unido a otros tres átomos de carbono.
En realizaciones adicionales del primer aspecto de la invención, cada R2 y R3 representa independientemente H, metilo o etilo.
En realizaciones más particulares, R2 y R3 representan cada uno H.
Los compuestos particulares del primer aspecto de la invención que pueden mencionarse incluyen los compuestos de los ejemplos provistos en el presente documento, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Como se describe en el presente documento, los compuestos del primer aspecto de la invención también pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y, por tanto, pueden exhibir isomería óptica y/o diastereoisomería. Además, se ha descubierto que algunos de tales isómeros ópticos y/o diastereómeros pueden mostrar una mayor utilidad en el tratamiento de hiperglucemia o trastornos caracterizados por hiperglucemia (tales como diabetes de tipo 2), como se describe en el presente documento.
El compuesto de fórmula IAX es tal que el carbono sustituido con el grupo -OH esencial está en la configuración (R), como entiende el experto en la materia.
El experto en la materia entenderá que las referencias a un estereoisómero específico de un compuesto de fórmula IAX (por ejemplo, en el caso de compuestos de fórmula I, cuando el carbono sustituido con el grupo -OH esencial está, por ejemplo, en la configuración (R)) se referirán al estereoisómero específico presente en ausencia sustancial del correspondiente estereoisómero opuesto (por ejemplo, en el caso de compuestos de fórmula I, cuando el carbono sustituido con el grupo -OH esencial está, por ejemplo, en la configuración (S)).
Como se usa en el presente documento, las referencias a la ausencia sustancial del estereoisómero opuesto correspondiente se referirán a que el estereoisómero deseado (por ejemplo, en el caso de compuestos de fórmula I, cuando el carbono sustituido con el grupo -OH esencial está en la configuración (R)) está presente con una pureza de al menos un 80 % (por ejemplo, al menos un 90 %, tal como al menos un 95 %) con respecto al estereoisómero opuesto (por ejemplo, en el caso de compuestos de fórmula I, cuando el carbono sustituido con el grupo -OH esencial está en la configuración (S)). Alternativamente, en tales casos, puede indicarse que los compuestos están presentes en ausencia sustancial del compuesto en la otra configuración (es decir, por ejemplo, la configuración (S)), que puede indicar que el compuesto en la configuración pertinente está presente en un exceso enantiomérico (e.e.) de al menos un 90 % (tal como al menos un 95 %, al menos un 98 % o, particularmente, al menos un 99 %, por ejemplo, al menos un 99,9 %).
Para evitar cualquier duda, los compuestos a los que se hace referencia que tienen una estereoquímica específica en una posición definida (por ejemplo, en el caso de compuestos de fórmula I, que el carbono sustituido con el grupo -OH esencial esté en la configuración (R) o (S)) también pueden tener estereoquímica en una o más posiciones diferentes, y de ese modo pueden existir en forma de mezclas de enantiómeros o diastereómeros con respecto a la estereoquímica en esas posiciones.
Usos médicos
Como se indica en el presente documento, los compuestos de la invención, y por tanto las composiciones y kits que comprenden los mismos, son útiles como productos farmacéuticos.
De ese modo, de acuerdo con un segundo aspecto de la invención, se proporciona un compuesto del primer aspecto de la invención, como se ha definido anteriormente en el presente documento (es decir, un compuesto como se define en el primer aspecto de la invención, incluyendo todas las realizaciones y características particulares del mismo), para uso como producto farmacéutico (o para uso en medicina).
Para evitar cualquier duda, las referencias a compuestos definidos en el primer aspecto de la invención incluirán referencias a compuestos de fórmula IAX (incluyendo todas las realizaciones de los mismos) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Como se indica en el presente documento, los compuestos de la invención pueden ser de uso particular en el tratamiento de hiperglucemia o un trastorno caracterizado por hiperglucemia.
De ese modo, en un tercer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto del primer aspecto de la invención, como se ha definido anteriormente en el presente documento, para uso en el tratamiento de hiperglucemia o un trastorno caracterizado por hiperglucemia.
Para evitar cualquier duda, los expertos en la materia entenderán que el término "hiperglucemia", como se usa en el presente documento, se refiere a una afección en donde circula una cantidad excesiva de glucosa en el plasma sanguíneo del sujeto que experimenta la misma. En particular, puede referirse a un sujeto (por ejemplo, un sujeto humano) que tiene niveles de glucosa en sangre superiores a aproximadamente 10,0 mmol/l (tal como superiores a aproximadamente 11,1 mmol/l, por ejemplo superiores a aproximadamente 15 mmol/l), aunque también puede referirse a un sujeto (por ejemplo, un sujeto humano) que tiene niveles de glucosa en sangre superiores a aproximadamente 7 mmol/l durante un período prolongado de tiempo (por ejemplo, durante más de 24 horas, tal como durante más de 48 horas).
El experto en la materia entenderá que las referencias al tratamiento de una afección particular (o, del mismo modo, al tratamiento de esa afección) tienen los significados normales en el campo de la medicina. En particular, los términos pueden referirse a conseguir una reducción en la gravedad de uno o más síntomas clínicos asociados a la afección. Por ejemplo, en el caso de diabetes de tipo 2, el término puede referirse a conseguir una reducción de los niveles de glucosa en sangre. En realizaciones particulares, en el caso de tratar hiperglucemia o afecciones caracterizadas por hiperglucemia, el término puede referirse a conseguir una reducción de los niveles de glucosa en sangre (por ejemplo, hasta o inferior a aproximadamente 10,0 mmol/ml (por ejemplo, hasta niveles en el intervalo de aproximadamente 4,0 mmol/l a aproximadamente 10,0 mmol/l), tal como hasta o inferior a aproximadamente 7,5 mmol/ml (por ejemplo, hasta niveles en un intervalo de aproximadamente 4,0 mmol/l a aproximadamente 7,5 mmol/l) o hasta o inferior a aproximadamente 6 mmol/ml (por ejemplo, hasta niveles en el intervalo de aproximadamente 4,0 mmol/l a aproximadamente 6,0 mmol/l)).
Como se usa en el presente documento, las referencias a pacientes se referirán a un sujeto vivo que se está tratando, incluyendo pacientes mamíferos (por ejemplo, humanos). De ese modo, en realizaciones particulares del primer aspecto de la invención, el tratamiento es en un mamífero (por ejemplo, un ser humano).
Como se usa en el presente documento, la expresión cantidad terapéuticamente eficaz se referirá a una cantidad de un compuesto que confiere un efecto terapéutico en el paciente tratado. El efecto puede ser objetivo (es decir, medible mediante algunos ensayos o marcadores) o subjetivo (es decir, el sujeto da un indicación de y/o siente un efecto).
Para evitar cualquier duda, los compuestos del primer aspecto de la invención son útiles porque poseen actividad farmacológica, y/o se metabolizan en el cuerpo después de administración oral o parenteral para formar compuestos que poseen actividad farmacológica. En particular, como se describe en el presente documento, los compuestos del primer aspecto de la invención son útiles en el tratamiento de hiperglucemia o trastornos caracterizados por hiperglucemia (tales como diabetes de tipo 2), términos que el experto en la materia entenderá fácilmente (como se describe en el presente documento).
En una realización particular, el tratamiento es de un trastorno (que también puede denominarse afección o enfermedad) caracterizado por hiperglucemia.
En realizaciones particulares, los compuestos de la invención (es decir, compuestos de fórmula I, incluyendo todas las realizaciones de los mismos) son para uso en el tratamiento de diabetes de tipo 2 (o útiles en la fabricación de un medicamento para tal tratamiento, o útiles en un método para tal tratamiento, como se describe en el presente documento).
En realizaciones particulares del primer aspecto de la invención, el trastorno es diabetes de tipo 2, tal como diabetes de tipo 2 de un subtipo seleccionado entre la lista que consiste en diabetes de carácter adulto de inicio en la juventud (MODY), diabetes propensa a cetosis en adultos, diabetes autoinmune latente de adultos (LADA), y diabetes gestacional.
En realizaciones particulares adicionales, el tratamiento de diabetes de tipo 2 es en un paciente no obeso.
Para evitar cualquier duda, el experto en la materia entenderá que se considera que son obesos los pacientes con un índice de masa corporal (IMC) de más de 30.
En realizaciones particulares, el tratamiento puede ser de hiperglucemia en un paciente que se encuentra en riesgo de desarrollar diabetes de tipo 2, afección que puede definirse como prediabetes. De ese modo, los compuestos de la invención pueden ser útiles en la prevención de diabetes de tipo 2 (por ejemplo, en un paciente que tiene prediabetes).
Como se usa en el presente documento, el término prevención (y, del mismo modo, prevenir) incluye referencias a la profilaxis de la enfermedad o trastorno (y viceversa). Como tales, las referencias a prevención también pueden ser referencias a profilaxis, y viceversa. En particular, el término puede referirse a conseguir una reducción en la probabilidad de que el paciente (o sujeto sano) desarrolle la afección (por ejemplo, al menos una reducción del 10 %, tal como al menos una reducción del 20 %, 30 % o 40 %, por ejemplo, al menos una reducción del 50 %).
En realizaciones más particulares, la diabetes de tipo 2 se caracteriza por que el paciente presenta resistencia a la insulina severa (SIR).
En realizaciones adicionales, el tratamiento puede ser de hiperglucemia en un paciente que tiene diabetes de tipo 1. De ese modo, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de hiperglucemia en diabetes de tipo 1.
El experto en la materia entenderá que los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de hiperglucemia en pacientes que tienen deficiencia de producción de insulina, tal como en pacientes que tienen fibrosis quística. De ese modo, en realizaciones adicionales, el trastorno caracterizado por hiperglucemia es diabetes relacionada con fibrosis quística.
En realizaciones particulares que pueden mencionarse, el trastorno caracterizado por hiperglucemia es (o se caracteriza por) resistencia a la insulina severa (SIR), que los expertos en la materia pueden entender que se refiere a trastornos en donde el sujeto tiene habitualmente una producción de insulina normal, o en algunos casos aumentada, pero una sensibilidad a la insulina significativamente reducida. En casos particulares, tales pacientes pueden no ser obesos (por ejemplo, tener un peso saludable). De ese modo, en realizaciones particulares, tales tratamientos se realizan en pacientes que no se definen como obesos (por ejemplo, en pacientes que se definen como de peso saludable).
Por ejemplo, SIR puede identificarse en un paciente basándose en que dicho paciente tiene insulina en ayuno > 150 pmol/l y/o un pico de insulina en ensayo de tolerancia a la glucosa de > 1.500 pmol/l, particularmente en individuos con IMC < 30 kg/m(i) 2 (pacientes que de otro modo tendrían tolerancia a la glucosa normal).
Más particularmente, SIR puede caracterizarse por que el paciente no tiene una respuesta significativa a la presencia de insulina, que puede resultar de un defecto (por ejemplo, un defecto genético) en la función del receptor de insulina.
Trastornos particulares que pueden caracterizarse por SIR incluyen: síndrome de Rabson-Mendenhall, síndrome de Donohue (leprechaunismo), síndromes de tipo A y tipo B de resistencia a la insulina, síndromes de HAIR-AN (hiperandrogenismo, resistencia a la insulina, y acantosis nigricans), pseudoacromegalia, y lipodistrofia.
Trastornos más particulares que pueden caracterizarse por SIR incluyen síndrome de Donohue y síndrome de tipo A de resistencia a la insulina y, aún más particularmente, síndrome de Rabson-Mendenhall.
El experto en la materia entenderá que el tratamiento con compuestos del primer aspecto de la invención puede comprender además (es decir, puede combinarse con) tratamientos adicionales (es decir, adicionales/otros) para la misma afección. En particular, el tratamiento con compuestos de la invención puede combinarse con otros medios para el tratamiento de diabetes de tipo 2, tales como tratamiento con uno o más de otros agentes terapéuticos que son útiles en el tratamiento de diabetes de tipo 2, conocidos por los expertos en la materia, tales como terapias que comprenden requerir que el paciente experimente un cambio de dieta y/o realice regímenes de ejercicio, y/o procedimientos quirúrgicos diseñados para estimular la pérdida de peso (tal como cirugía de banda gástrica).
En particular, el tratamiento con compuestos de la invención puede realizarse en combinación con (por ejemplo, en un paciente que también se está tratando con) uno o más (por ejemplo, uno) compuestos adicionales (es decir agentes terapéuticos) que:
(i) son capaces de reducir los niveles de azúcar en sangre; y/o
(ii) son sensibilizadores de insulina; y/o
(iii) potencian la liberación de insulina,
todos los cuales se describen posteriormente en el presente documento.
Descrito en el presente documento pero no reivindicado, los compuestos del primer aspecto de la invención (es decir, compuestos de la invención) pueden ser útiles en el tratamiento de una enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD).
La enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD) se define por acumulación de grasa excesiva en forma de triglicéridos (esteatosis) en el hígado (designada como acumulación de más de un 5 % de hepatocitos histológicamente). Es el trastorno hepático más común en los países desarrollados (por ejemplo, afecta a aproximadamente un 30 % de los adultos de EUA) y la mayoría de los pacientes son asintomáticos. Si se deja sin tratar, la afección puede empeorar progresivamente y finalmente puede conducir a cirrosis hepática. NAFLD es particularmente prevalente en pacientes obesos, teniendo la enfermedad un 80 % de los considerados como tales.
Un subgrupo de pacientes de NAFLD (por ejemplo, entre un 2 y un 5 % de los adultos de EUA) exhiben lesión e inflamación celular hepática además de acumulación de grasa excesiva. Está afección, designada esteatohepatitis no alcohólica (NASH), es prácticamente indistinguible histológicamente de la esteatohepatitis alcohólica. Aunque la esteatosis simple observada en NAFLD no correlaciona directamente con aumento de morbilidad o mortalidad a corto plazo, la progresión de esta afección a NASH aumenta drásticamente el riesgo de cirrosis, insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular. De hecho, se considera que NASH es una de las causas principales de cirrosis (incluyendo cirrosis criptogénica) en el mundo desarrollado.
La causa exacta de la NASH aún no se ha dilucidado, y es casi seguro que no es la misma en cada paciente. Se encuentra estrechamente relacionada con resistencia a la insulina, obesidad y síndrome metabólico (que incluye enfermedades relacionadas con diabetes mellitus de tipo 2, resistencia a la insulina, obesidad central (troncal), hiperlipidemia, bajo colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL), hipertrigliceridemia e hipertensión). Sin embargo, no todos los pacientes con estas afecciones tienen NASH, y no todos los pacientes con NASH padecen una de estas afecciones. No obstante, dado que NASH es una afección potencialmente fatal, que conduce a cirrosis, insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular, existe una clara necesidad de un tratamiento eficaz.
El proceso mediante el que se acumula grasa de triglicéridos en las células hepáticas se denomina esteatosis (es decir, esteatosis hepática). El experto en la materia entenderá que el término "esteatosis" incluye la retención anormal de grasa (es decir, lípidos) en una célula.
Durante la esteatosis, se acumulan lípidos en exceso en vesículas que desplazan el citoplasma de la célula. A lo largo del tiempo, las vesículas pueden hacerse lo suficientemente grandes para distorsionar el núcleo, y la afección se conoce como esteatosis macrovesicular. De otro modo, la afección puede denominarse esteatosis microvesicular. La esteatosis es inofensiva en gran medida en casos leves; sin embargo, las grandes acumulaciones de grasa en el hígado pueden causar problemas de salud significativos. Los factores de riesgo asociados a esteatosis incluyen diabetes mellitus, malnutrición proteica, hipertensión, obesidad, anoxia, apnea del sueño y presencia de toxinas en las células.
La enfermedad hepática grasa está asociada en la mayoría de los casos a alcohol o síndrome metabólico (por ejemplo, diabetes, hipertensión, obesidad y dislipidemia). Por tanto, dependiendo de la causa subyacente, la enfermedad hepática grasa puede diagnosticarse como enfermedad hepática grasa relacionada con alcohol o enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD).
Enfermedades o afecciones particulares que están asociadas a enfermedad hepática grasa que no están relacionadas con alcohol incluyen afecciones metabólicas tales como diabetes, hipertensión, obesidad, dislipidemia, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento de glucógeno, enfermedad de Weber-Christian, hígado graso agudo del embarazo, y lipodistrofia. Otros factores sin relación con alcohol relacionados con enfermedades hepáticas grasas incluyen malnutrición, nutrición parenteral total, pérdida de peso grave, síndrome de realimentación, baipás yeyunoileal, baipás gástrico, síndrome del ovario poliquístico y diverticulosis.
Puede diagnosticarse una enfermedad hepática grasa que "no está relacionada con alcohol" cuando el consumo de alcohol del paciente no se considera un factor causal principal. El umbral habitual para diagnosticar una enfermedad hepática grasa como "no relacionada con alcohol" es un consumo diario de menos de 20 g para sujetos de sexo femenino y menos de 30 g para sujetos de sexo masculino.
Si se dejan sin tratar, los sujetos que padecen enfermedad hepática grasa pueden comenzar a experimentar inflamación del hígado (hepatitis). Se ha postulado que una de las posibles causas de esta inflamación puede ser daño peroxidativo lipídico de las membranas de las células hepáticas. La inflamación de un hígado graso puede conducir a una diversidad de afecciones graves y, por tanto, es deseable tratar o prevenir la enfermedad de hígado graso antes de que se produzca inflamación.
La esteatohepatitis no alcohólica (NASH) es la forma más agresiva de NAFLD, y es una afección en la que una acumulación de grasa excesiva (esteatosis) va acompañada de inflamación del hígado. Si avanza, NASH puede conducir al desarrollo de tejido cicatricial en el hígado (fibrosis) y, finalmente, cirrosis.
Composiciones farmacéuticas
Como se describe en el presente documento, los compuestos del primer aspecto de la invención son útiles como productos farmacéuticos. Tales compuestos pueden administrarse solos o pueden administrarse por medio de composiciones/formulaciones farmacéuticas conocidas.
En un cuarto aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en el primer aspecto de la invención (es decir, un compuesto de la invención), y opcionalmente uno o más adyuvantes, diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables, en donde el compuesto está presente en un exceso enantiomérico (e.e.) de al menos un 90 %.
El experto en la materia entenderá que las referencias en el presente documento a compuestos del primer aspecto de la invención para usos particulares (y, del mismo modo, para usos y métodos de uso relacionados con compuestos de la invención) también pueden aplicarse a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención, como se describe en el presente documento.
En un quinto aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica del cuarto aspecto de la invención para uso en el tratamiento de hiperglucemia o un trastorno caracterizado por hiperglucemia (como se define en el presente documento, tal como diabetes de tipo 2).
El experto en la materia entenderá que los compuestos del primer (y, por tanto, segundo y tercer) aspecto de la invención pueden actuar sistémica y/o localmente (es decir, en un sitio particular).
El experto en la materia entenderá que los compuestos y composiciones descritos en los aspectos primero a quinto de la invención se administrarán normalmente por vía oral, intravenosa, subcutánea, bucal, rectal, dérmica, nasal, traqueal, bronquial, sublingual, intranasal, tópica, mediante cualquier otra vía parenteral o por inhalación, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas, como se describen en el presente documento, incluirán composiciones en forma de comprimidos, cápsulas o elixires para administración oral, supositorios para administración rectal, soluciones o suspensiones estériles para administración parenteral o intramuscular, y similares. Alternativamente, en particular cuando tales compuestos de la invención actúan localmente, las composiciones farmacéuticas pueden formularse para administración tópica.
De ese modo, en realizaciones particulares del cuarto y quinto aspectos de la invención, la formulación farmacéutica se proporciona en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable, incluyendo comprimidos o cápsulas, formas líquidas que se administran por vía oral o por inyección, supositorios, cremas, geles, espumas, inhalaciones (por ejemplo, para aplicarse por vía intranasal), o formas adecuadas para administración tópica. Para evitar cualquier duda, en tales realizaciones, los compuestos de la invención pueden estar presentes en forma sólida (por ejemplo, una dispersión sólida), líquida (por ejemplo, en solución) o en otras formas, tales como en forma de micelas.
Por ejemplo, en la preparación de formulaciones farmacéuticas para administración oral, el compuesto puede mezclarse con ingredientes sólidos en polvo tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, amilopectina, derivados de celulosa, gelatina, u otro ingrediente adecuado, así como con agentes disgregantes y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearilfumarato sódico y ceras de polietilenglicol. A continuación, la mezcla puede procesarse en gránulos o comprimirse en comprimidos.
Pueden prepararse cápsulas de gelatina blanda con cápsulas que contienen uno o más compuestos activos (por ejemplo, compuestos del primer y, por tanto, segundo y tercer aspectos de la invención, y opcionalmente agentes terapéuticos adicionales), junto con, por ejemplo, aceite vegetal, grasa, u otro vehículo adecuado para cápsulas de gelatina blanda. Del mismo modo, las cápsulas de gelatina dura pueden contener tales compuestos en combinación con ingredientes en polvo sólidos tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón de patata, almidón de maíz, amilopectina, derivados de celulosa o gelatina.
Las unidades de dosificación para administración rectal pueden prepararse (i) en forma de supositorios que pueden contener el compuesto o compuestos mezclados con una base grasa neutra; (ii) en forma de una cápsula rectal de gelatina que contiene la sustancia activa en una mezcla con un aceite vegetal, aceite de parafina, u otro vehículo adecuado para cápsulas rectales de gelatina; (iii) en forma de un microenema listo para uso; o (iv) en forma de una formulación seca de microenema para reconstituirse en un disolvente adecuado poco antes de la administración.
Pueden prepararse preparaciones líquidas para administración oral en forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo, soluciones o suspensiones que contienen el compuesto o compuestos, y consistiendo el resto de la formulación en azúcar o alditoles, y una mezcla de etanol, agua, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol. Si se desea, tales preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes aromatizantes, sacarina y carboximetilcelulosa u otro agente espesante. También pueden prepararse preparaciones líquidas para administración oral en forma de un polvo seco que se reconstituye con un disolvente adecuado antes de su uso.
Pueden prepararse soluciones para administración parenteral en forma de una solución del compuesto o compuestos en un disolvente farmacéuticamente aceptable. Estas soluciones también pueden contener ingredientes estabilizantes y/o ingredientes de tamponamiento, y se dispensan en dosis unitarias en forma de ampollas o viales. También pueden prepararse soluciones para administración parenteral en forma de una preparación seca que se reconstituye con un disolvente adecuado extemporáneamente antes de su uso.
El experto en la materia entenderá que los compuestos de la invención, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden administrarse (por ejemplo, en forma de formulaciones, como se ha descrito anteriormente) en dosis variables, determinándose fácilmente las dosis adecuadas por parte del experto en la materia. Las dosificaciones orales, pulmonares y tópicas (y dosificaciones subcutáneas, aunque estas dosificaciones pueden ser relativamente menores) pueden variar entre aproximadamente 0,01 pg/kg de peso corporal por día (pg/kg/día) a aproximadamente 200 pg/kg/día, preferentemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 pg/kg/día, y más preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5,0 pg/kg/día. Por ejemplo, cuando se administran por vía oral, el tratamiento con tales compuestos puede comprender administración de formulaciones que contienen habitualmente entre aproximadamente 0,01 pg y aproximadamente 2000 mg, por ejemplo entre aproximadamente 0,1 pg y aproximadamente 500 mg, o entre 1 pg y aproximadamente 100 mg (por ejemplo, de aproximadamente 20 pg a aproximadamente 80 pg), del ingrediente o ingredientes activos. Cuando se administran por vía intravenosa, las dosificaciones más preferentes variarán de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 pg/kg/hora durante una infusión a velocidad constante. Ventajosamente, el tratamiento puede comprender la administración de tales compuestos y composiciones en una dosis diaria individual, o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas dos, tres o cuatro veces al día (por ejemplo, dos veces al día con respecto a las dosis descritas en el presente documento, tal como una dosis de 10 mg, 20 mg, 30 mg o 40 mg dos veces al día, o 10 pg, 20 pg, 30 pg o 40 pg dos veces al día).
En cualquier caso, el experto en la materia (por ejemplo, el médico) podrá determinar la dosificación real que será más adecuada para un paciente individual, que es probable que varíe con la ruta de administración, el tipo y gravedad de la afección que se va a tratar, así como la especie, edad, peso, sexo, función renal, función hepática y respuesta del paciente particular que se trata. Las dosificaciones mencionadas anteriormente son ejemplos del caso promedio; por supuesto, puede haber casos individuales que justifiquen intervalos de dosificación mayores o menores, y tales están dentro del alcance de la presente invención.
Como se ha descrito anteriormente en el presente documento, el experto en la materia entenderá que el tratamiento con compuestos del primer aspecto de la invención puede comprender además (es decir, puede combinarse con) tratamientos adicionales (es decir, adicionales/otros) para la misma afección. En particular, el tratamiento con compuestos de la invención puede combinarse con otros medios para el tratamiento de hiperglucemia o un trastorno caracterizado por hiperglucemia (como se define en el presente documento, tal como diabetes de tipo 2), tales como tratamiento con uno o más de otros agentes terapéuticos que son útiles en el tratamiento de hiperglucemia o un trastorno caracterizado por hiperglucemia (como se define en el presente documento, tal como diabetes de tipo 2).
En realizaciones particulares del cuarto y quinto aspectos de la invención, la composición farmacéutica puede comprender además uno o más (es decir, otros) agentes terapéuticos adicionales.
En realizaciones más particulares, los uno o más agentes terapéuticos adicionales son un agente para el tratamiento de diabetes de tipo 2 conocido por los expertos en la materia, tal como metformina, sulfonilureas (por ejemplo carbutamida, acetohexamida, clorpropamida, tolbutamida, glipizida (glucotrol), gliclazida, glibenclamida, gliburida (Micronase), glibornurida, gliquidona, glisoxepida, gliclopiramida, glimepirida (Amaryl), glimiprima, JB253 o JB558), tiazolidinadionas (por ejemplo, pioglitazona, rosiglitazona (Avandia), lobeglitazona (Duvie) y troglitazona (Rezulin)), inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (por ejemplo, sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, anagliptina, teneligliptina, alogliptina, trelagliptina, gemigliptina, dutogliptina y omarigliptina), inhibidores de SGLT2 (por ejemplo, dapagliflozina, empagliflozina, canagliflozina, ipragliflozina, tofogliflozina, etabonato de sergliflozina, etabonato de remogliflozina, y ertugliflozina), y análogos del péptido 1 de tipo glucagón (GLP-1).
El experto en la materia entenderá que también pueden describirse combinaciones de agentes terapéuticos como un producto de combinación y/o proporcionarse como un kit de partes.
En un sexto aspecto de la invención, se proporciona un producto de combinación que comprende:
(A) un compuesto como se define en el primer aspecto de la invención; y
(B) uno o más agentes terapéuticos adicionales,
en donde cada uno de los componentes (A) y (B) se formula en una mezcla, opcionalmente con uno o más adyuvantes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
En un séptimo aspecto de la invención, se proporciona un kit de partes que comprende:
(a) un compuesto como se define en el primer (o segundo y/o tercer) aspecto de la invención, (o una composición farmacéutica que comprende el mismo) o una composición farmacéutica como se define en el cuarto o quinto aspecto de la invención; y
(b) uno o más de otros agentes terapéuticos, opcionalmente en una mezcla con uno o más adyuvantes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables,
componentes (a) y (b) que se proporcionan cada uno en una forma que es adecuada para administración conjunta con el otro.
En realizaciones particulares (por ejemplo, del sexto y séptimo aspectos de la invención), el agente terapéutico adicional es un agente terapéutico que es útil para el tratamiento de hiperglucemia o un trastorno caracterizado por hiperglucemia (por ejemplo, diabetes de tipo 2), como conocen los expertos en la materia (tal como los descritos en el presente documento).
Por ejemplo, en realizaciones particulares del cuarto y quinto aspectos de la invención, el agente terapéutico adicional es un agente que:
(i) es capaz de reducir los niveles de azúcar en sangre; y/o
(ii) es un sensibilizador de insulina; y/o
(iii) es capaz de potenciar la liberación de insulina,
agentes que los expertos en la materia identificarán fácilmente y que incluyen, en particular, agentes terapéuticos tales como los disponibles comercialmente (por ejemplo, agentes que son objeto de autorización de comercialización en uno o más territorios, tales como autorización de comercialización europea o EUA).
El experto en la materia entenderá que las referencias a agentes terapéuticos capaces de reducir los niveles de glucosa en sangre pueden referirse a compuestos capaces de reducir los niveles en sangre en al menos un 10 % (tal como al menos un 20 %, al menos un 30 % o al menos un 40 %, por ejemplo al menos un 50 %, al menos un 60 %, al menos un 70 % o al menos un 80 %, por ejemplo al menos un 90 %) cuando se comparan con los niveles de glucosa en sangre antes del tratamiento con el compuesto pertinente.
Preparación de compuestos/composiciones
Las composiciones/formulaciones farmacéuticas, productos de combinación y kits descritos en el presente documento pueden prepararse de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional y/o aceptada.
Descrito en el presente documento, pero no reivindicado, se proporciona un proceso para la preparación de una composición/formulación farmacéutica, como se ha definido anteriormente, proceso que comprende poner en asociación un compuesto de la invención, como se ha definido anteriormente, con uno o más adyuvantes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Descrito en el presente documento, pero no reivindicado, se proporciona un proceso para la preparación de un producto de combinación o kit de partes, como se ha definido anteriormente, proceso que comprende poner en asociación un compuesto de la invención, como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de hiperglucemia o un trastorno caracterizado por hiperglucemia (por ejemplo, diabetes de tipo 2), y al menos un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Como se usa en el presente documento, las referencias a poner en asociación significarán que dos componentes se hacen adecuados para administración conjuntamente entre sí.
De ese modo, en relación con el proceso para la preparación de un kit de partes, como se ha definido anteriormente, al poner los dos componentes "en asociación entre sí", los presentes inventores incluyen que los dos o más componentes del kit de partes pueden:
(i) proporcionarse como formulaciones separadas (es decir, independientemente entre sí), que posteriormente se ponen juntas para uso conjuntamente entre sí en terapia de combinación; o
(ii) envasarse y presentarse juntos como componentes separados de un "envase de combinación" para uso conjuntamente entre sí en terapia de combinación.
Los compuestos definidos en el primer (y, por tanto, segundo y tercer) aspecto de la invención (es decir, compuestos de la invención) pueden prepararse de acuerdo con técnicas bien conocidas por los expertos en la materia, tales como las descritas en los ejemplos proporcionados posteriormente en el presente documento.
Por ejemplo, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula IAX, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el primer aspecto de la invención (que puede utilizarse en la preparación, por ejemplo, de un compuesto como se define en el segundo aspecto de la invención), proceso que comprende:
(i) reacción de un compuesto de fórmula II
Figure imgf000016_0001
en donde X, R2 y R3 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, con un compuesto de fórmula III
Figure imgf000016_0002
en donde R1 es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado;
(iia) reacción de un compuesto de fórmula IV
Figure imgf000016_0003
en donde X, R1, R2 y R3 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 e Y1 representa H o PG1, en donde PG1 es un grupo protector adecuado, con un agente de reducción adecuado o mediante hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado; o
(iib) reacción de un compuesto de fórmula IV como se define en la etapa (iia) pero en donde Y1 representa PG1 en donde PG1 es un grupo protector adecuado en presencia de un catalizador adecuado y en presencia de hidrógeno o un donador de hidrógeno adecuado y opcionalmente en presencia de una base y en presencia de un disolvente adecuado.
Los expertos en la materia entenderán que ciertos grupos funcionales, tales como los grupos esenciales -OH y/o -NHR1) pueden necesitar protegerse (y desprotegerse) una o más veces durante la reacción, protecciones (y desprotecciones) que pueden realizarse usando técnicas conocidas por los expertos en la materia.
Los compuestos de fórmulas II, III y IV están disponibles comercialmente, se conocen en la bibliografía, o pueden obtenerse por analogía a los procesos descritos en el presente documento, o mediante procesos sintéticos convencionales, de acuerdo con técnicas convencionales, a partir de materiales de partida disponibles (por ejemplo, benzaldehídos, estirenos o bromuros de fenacilo (o cloruro de fenacilo, y similares) sustituidos apropiadamente usando reactivos y condiciones de reacción apropiados. A este respecto, el experto en la materia puede referirse, entre otros, a "Comprehensive Organic Synthesis" de B. M. Trost y I. Fleming, Pergamon Press, 1991. Otras referencias que pueden emplearse incluyen "Science of Synthesis", volúmenes 9-17 (Hetarenes and Related Ring Systems), Georg Thieme Verlag, 2006.
Los sustituyentes X, R1, R2 y R3, como se ha definido anteriormente, pueden modificarse una o más veces, después o durante los procesos descritos anteriormente para la preparación de compuestos de fórmula IAX por medio de métodos bien conocidos por los expertos en la materia. Algunos ejemplos de tales métodos incluyen sustituciones, reducciones, oxidaciones, deshidrogenaciones, alquilaciones, desalquilaciones, acilaciones, hidrólisis, esterificaciones, eterificaciones, halogenaciones y nitraciones. Los grupos precursores pueden cambiarse a uno de tales grupos diferentes, o a los grupos definidos en la fórmula I, en cualquier momento durante la secuencia de reacción. El experto en la materia también puede referirse a "Comprehensive Organic Functional Group Transformations" de A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn y C. W. Rees, Pergamon Press, 1995 y/o "Comprehensive Organic Transformations" de R. C. Larock, Wiley-VCH, 1999.
Tales compuestos pueden aislarse de las mezclas de reacción y, si fuera necesario, purificarse usando técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia. De ese modo, los procesos para la preparación de compuestos de la invención descritos en el presente documento pueden incluir, como etapa final, aislamiento y opcionalmente purificación del compuesto de la invención (por ejemplo, aislamiento y opcionalmente purificación del compuesto de fórmula).
El experto en la materia entenderá que los compuestos de fórmula IAX que tienen estereoquímica específica pueden proporcionarse por reacción de materiales de partida adecuados que tienen la estereoquímica requerida en procesos descritos en el presente documento.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula IAX pueden proporcionarse por reacción de compuestos que tienen la estereoquímica requerida en procesos descritos en la etapa (i) o las etapas (iii) a (v) del proceso descrito anteriormente en el presente documento.
Además, el experto en la materia entenderá que los materiales de partida adecuados que tienen la estereoquímica requerida (tales como los compuestos adecuados de fórmulas II y V en donde el carbono sustituido con el oxígeno esencial está en la configuración (R), según se requiera y sea necesario para la preparación de compuestos de fórmula IAX) pueden prepararse de forma análoga a los procesos descritos en la etapa (iib) indicada anteriormente en el presente documento.
Los expertos en la materia entenderán que, en los procesos descritos anterior y posteriormente en el presente documento, los grupos funcionales de compuestos intermedios pueden necesitar protegerse mediante grupos protectores. La protección y desprotección de grupos funcionales puede tener lugar antes o después de una reacción en los esquemas mencionados anteriormente.
Los grupos protectores pueden aplicarse y retirarse de acuerdo con técnicas bien conocidas por los expertos en la materia y como se describe posteriormente en el presente documento. Por ejemplo, los compuestos/intermedios protegidos descritos en el presente documento pueden convertirse químicamente en compuestos desprotegidos usando técnicas de desprotección convencionales. El tipo de química implicada dictará la necesidad, y el tipo de grupos protectores así como la secuencia para conseguir la síntesis. El uso de grupos protectores se describe completamente en "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edición, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).
Los compuestos descritos en el presente documento (en particular, compuestos definidos en el primer y, por tanto, segundo y tercer aspectos de la invención) pueden tener la ventaja de que pueden ser más eficaces, menos tóxicos, de acción más prolongada, más potentes, producir menos efectos secundarios, absorberse más fácilmente, y/o tener mejor perfil farmacocinético (por ejemplo, mayor biodisponibilidad oral y/o menor aclaramiento), y/o tener otras propiedades farmacológicas, físicas o químicas útiles, que compuestos conocidos en la técnica anterior, ya sea para uso en las indicaciones expuestas anteriormente o de otro modo. El particular, tales compuestos pueden tener la ventaja de ser más eficaces y/o exhibir propiedades ventajosas in vivo.
Sin el deseo de quedar unidos a teoría alguna, se piensa que los compuestos descritos en el presente documento son agonistas potentes del receptor p2-adrenérgico, lo que permite un aumento de la absorción de glucosa en las células del músculo esquelético.
Además, se piensa que los compuestos descritos en el presente documento son agonistas del receptor p2-adrenérgico sin inducir (o solo con un efecto mínimo en) la producción de AMPc. Se piensa que esto consigue el aumento de absorción de glucosa en las células del músculo esquelético con niveles inferiores de efectos secundarios que resultarían de otros tratamientos. Además, se piensa que la combinación de compuestos descritos en el presente documento con agentes terapéuticos que son capaces de disminuir los niveles de glucosa en sangre proporciona una terapia de combinación eficaz.
Ejemplos
La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos.
Los compuestos químicos y reactivos se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron tal como se recibieron a menos que se indique de otro modo. Todas las reacciones que implican reactivos sensibles a la humedad se realizaron en material de video secado al horno o a la llama bajo presión positiva de nitrógeno o argón.
Abreviaturas
Los expertos en la materia conocerán las abreviaturas usadas en el presente documento. En particular, pueden usarse las siguientes abreviaturas en el presente documento.
AcOH ácido acético
ac acuoso
atm atmósfera
Boc2O carbonato de di-terc-butilo
DIPEA W,W-diisopropiletilamina
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
eq equivalente
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
MeCN acetonitrilo
MeOH metanol
MTBE metil terc-butil éter
Pd-C paladio sobre carbono
ta temperatura ambiente
sat saturado
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
Compuestos de ejemplo y ejemplos de referencia
En el caso de que haya una discrepancia entre la nomenclatura y la estructura de los compuestos representados gráficamente, prevalece esta última (a menos que se contradiga por detalles experimentales que puedan darse y/o a menos que sea evidente a partir del contexto).
Los compuestos de ejemplos de referencia se describen en el presente documento pero no están dentro del alcance literal de las reivindicaciones.
Ejemplo de Referencia 1: clorhidrato de (S)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(butilamino)etan-1-ol
Figure imgf000018_0001
(a) 1-(2-Aminotiazol-4-il)-2-bromoetan-1-ona
Figure imgf000018_0002
Una solución de tiourea (1,4 g, 18,4 mmol) en EtOH (60 ml) se añadió gota a gota a una solución de 1,4-dibromo-2,3-diona en EtOH (60 ml) a reflujo. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 min y se dejó enfriar a ta. La mezcla se filtró, se concentró y el residuo se trató con EtOH (20 ml). El material sólido se recogió para dar una primera cosecha del compuesto del subtítulo. Se obtuvo una segunda cosecha añadiendo EtOAc (100 ml) al filtrado y recogiendo el precipitado. El rendimiento total fue (1,28 g, 5,79 mmol, 32 %) y el material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
(b) W-(4-(2-Bromoacetil)tiazol-2-il)isobutiramida
Una mezcla de 1-(2-aminotiazol-4-il)-2-bromoetan-1-ona (250 mg; 1,13 mmol) y anhídrido isobutírico (0,56 ml, 3,40 mmol) se calentó a 90 °C durante 19 h. La mezcla se dejó enfriar a ta y se agitó con EtOAc durante 10 min y los sólidos se recogieron. El filtrado se concentró y se mezcló con los sólidos recogidos. La purificación por cromatografía dio el compuesto del subtítulo (150 mg, 0,51 mmol, 46 %).
(c) Butil(2-(2-isobutiramidotiazol-4-il)-2-oxoetil)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000019_0001
Una solución de N-(4-(2-bromoacetil)tiazol-2-il)isobutiramida (960 mg, 3,30 mmol) en CH2Ch (15 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de n-butilamina (0,65 ml, 6,60 mmol), DIp Ea (0,57 ml, 3,30 mmol) y CH2Ch (8 ml) a °C. El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó a ta durante 1 h. Se añadió una solución de Boc2O (2,27 ml, 9,90 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 30 min. La mezcla se diluyó con CH2Ch, se lavó con H2O y solución salina saturada, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto del subtítulo (690 mg, 1,80 mmol, 55 %).
(d) (S)-Butil(2-hidroxi-2-(2-isobutiramidotiazol-4-il)etil)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000019_0002
Se añadieron ácido fórmico/Et3N (5:2, 1 ml) seguido de (S,S)-N-(p-toluenosulfonil)-1,2-difeniletano-diamina(cloro)(p-cimeno)rutenio(N) (10 mg, 0,016 mmol) a una solución de butil(2-(2-isobutiramidotiazol-4-il)-2-oxoetil)carbamato de ferc-butilo (120 mg, 0,31 mmol) en DMF (4 ml) a ta. La mezcla se agitó a ta en atmósfera ambiente durante 23 h y se diluyó con CH2Ch. Se lavó con H2O y solución salina saturada, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto del subtítulo (90 mg, 0,23 mmol, 75 %).
(e) (S)-1-(2-Aminotiazol-4-il)-2-(butilamino)etan-1-ol
Figure imgf000019_0003
Se añadió HCl (ac, 6 M, 3 ml) a una solución de (S)-butil(2-hidroxi-2-(2-iso-butiramidotiazol-4-il)etil)carbamato de ferc-butilo (420 mg, 1,09 mmol) en EtOH (3 ml). La mezcla se calentó en un reactor de microondas a 85 °C durante 4 h, se dejó enfriar y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa para dar el compuesto del título (180 mg, 0,62 mmol, 57 %).
RMN 1H (400 MHz, D2O): 86,82 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,05 (ddd, J = 9,6, 3,7, 1,0 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 13,0, 3,6 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 13,0, 9,6 Hz, 1H), 3,20-3,08 (m, 2H), 1,71 (tt, J = 7,9, 6,5 Hz, 2H), 1,40 (sept., J = 7,6 Hz, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo de Referencia 2: clorhidrato de (S)-2-(butilamino)-1-(2-(trifluorometil)tiazol-4-il)etan-1-ol
Figure imgf000020_0001
(a) Trifluorotioacetamida
Una mezcla de trifluoroacetamida (1,2 g, 10,6 mmol), reactivo de Lawesson (2,36 g, 5,84 mmol) y THF (10 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía para dar el compuesto del subtítulo (0,89 g, 6,9 mmol, 65 %).
(b) 2-Bromo-1-(2-(trifluorometil)tiazol-4-il)etan-1-ona
Figure imgf000020_0002
Una solución de trifluorotioacetamida (0,89 g, 6,9 mmol) en MeCN (13 ml) se añadió gota a gota a una solución de 1,4-dibromo-2,3-diona en MeCN (13 ml) a 60 °C durante 1 h. La mezcla se calentó a 60 °C durante 90 min, se dejó enfriar a ta y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto del subtítulo (712 mg, 2,6 mmol, 38 %).
(c) (R)-2-Bromo-1-(2-(trifluorometil)tiazol-4-il)etan-1-ol
Figure imgf000020_0003
Se añadió borano (1 M en THF, 0,58 ml, 0,58 mmol) gota a gota a una mezcla de (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (1 M en tolueno, 0,07 ml, 0,07 mmol) y THF (0,2 ml) a ta.
La mezcla se agitó 15 min a ta y una solución de2-bromo-1-(2-(trifluorometil)tiazol-4-il)etan-1-ona (200 mg, 0,73 mmol) en THF (0,8 ml) se añadió gota a gota (0,09 ml/min). Después de 90 min a ta, se añadió MeOH (2 ml). La mezcla se agitó durante 30 min y se concentró cuidadosamente. El residuo se trató con CH2Ch y la mezcla se lavó con KH2PO4 (0,5 M), H2O y se secó sobre Na2SO4. Los disolventes se retiraron cuidadosamente para dar el compuesto del subtítulo (190 mg, 0,68 mmol, 94 %).
(d) (R)-4-(Oxiran-2-il)-2-(trifluorometil)tiazol
Figure imgf000020_0004
Se añadió K2CO3 (36 mg, 0,26 mol) a una mezcla de ((R)-2-bromo-1-(2-(trifluorometil)-tiazol-4-il)etan-1-ol (48 mg, 0,17 mmol) en MeOH (1,8 ml) a ta. La mezcla se agitó durante 30 min, se filtró y se concentró. El residuo se extrajo con CH2Cl2 y los extractos combinados se filtraron y concentraron para dar el compuesto del subtítulo (26 mg, 0,13 mmol, 72%).
(d) Clorhidrato de (S)-2-(butilamino)-1-(2-(trifluorometil)tiazol-4-il)etan-1-ol
Figure imgf000021_0001
Una mezcla de (R)-4-(oxiran-2-il)-2-(trifluorometil)tiazol (30 mg, 0,22 mmol) y n-butilamina (2,5 ml, 25,6 mmol) se calentó a 60 °C en un vial cerrado herméticamente durante 2 h, se dejó enfriar y se concentró. El residuo se cristalizó en MTBE/pentano. El sólido se recogió y disolvió en una pequeña cantidad de MTBE. Se añadió pentano y la solución se mantuvo en el congelador durante una noche. El sólido formado se recogió y purificó por HPLC quiral para dar el compuesto del título (189 mg, 0,70 mmol, 55 %, ee > 99 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,56 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 4,90 (ddd, J = 1,0, 4,0, 7,7 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 4,0, 12,3 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 7,7, 12,3 Hz, 1H), 2,94 (s a, 2H, solapamiento), 2,71-2,57 (m, 2H), 1,51-1,41 (m, 2H), 1,40-1,28 (2H, m), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo de Referencia 3: 5-(2-(Butilamino)-1-hidroxietil)piridin-2(1H)-ona
Figure imgf000021_0002
(a) 6-Benciloxinicotinaldehído
Figure imgf000021_0003
Se añadió bromuro de bencilo (500 mg, 2,92 mmol) a una mezcla de 6-hidroxinicotinaldehído (300 mg, 2,44 mmol), Ag2CO3 (1,0 g, 3,66 mmol) y MeCN (15 ml). La mezcla se agitó a ta durante una noche, se filtró y se concentró. El residuo se repartió entre H2O y EtOAc y la fase orgánica se lavó con H2O y solución salina saturada, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto del subtítulo (455 mg, 2,14 mmol, 88%).
(b) 2-(Benciloxi)-5-(oxiran-2-il)piridina
Figure imgf000021_0004
Una solución de yoduro de trimetilsulfonilo (495 mg, 2,43 mg) en DMSO (7,5 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de NaH (preparada a partir de NaH, 101 mg, 2,53 mmol, 60 % en aceite mineral lavando con Et2O) en THF (7,5 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y se añadió gota a gota una solución de 6-benciloxinicotinaldehído (450 mg, 2,11 mmol) en THF (3 ml). El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó a ta durante 1 h y se vertió sobre hielo. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con H2O y solución salina saturada, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar un rendimiento cuantitativo del compuesto del subtítulo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
(c) 2-(Bencil(butil)amino)-1-(6-(benciloxi)piridin-3-il)etan-1-ol
Figure imgf000022_0001
Una mezcla de 2-(benciloxi)-5-(oxiran-2-il)piridina (200 mg, 0,88 mmol), n-butilamina (0,19 ml, 1,06 mmol) e iPrOH (0,5 ml) se calentó en un reactor de microondas a 100 °C durante 90 min. La mezcla se enfrió, se concentró y se purificó por cromatografía para dar el compuesto del subtítulo (227 mg, 0,58 mmol, 66 %).
(d) 5-(2-(Butilamino)-1-hidroxietil)piridin-2(1H)-ona
Figure imgf000022_0002
Una mezcla de 2-(bencil(butil)amino)-1-(6-(benciloxi)piridin-3-il)etan-1-ol (134 mg, 0,34 mg), Pd(OH)2 (20% sobre carbono, suspensión acuosa al 50 % (p/p), 96 mg, 48 mg, 0,07 mmol) y ciclohexeno (3,5 ml) se calentó en un vial cerrado herméticamente a 85 °C durante 2 h. Se añadió otra porción de Pd(OH)2 (20 % sobre carbono, suspensión acuosa al 50 % (p/p), 96 mg, 48 mg, 0,07 mmol) y se continuó el calentamiento durante otras 3 h. La mezcla se enfrió, se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto del título (30 mg, 0,14 mmol, 42 %).
Ejemplo de Referencia 4: acetato de 4-(2-(Butilamino)-1-hidroxietil)piridin-2(1H)-ona
Figure imgf000022_0003
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3 a partir de 2-hidroxipiridin-4-carbaldehído.
RMN 1H (400 MHz, D2O): 87,43 (dd, J = 6,7, 0,7 Hz, 1H), 6,54 -6,53 (m, 1H), 6,45 (ddd, J = 6,9, 1,7, 0,5 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 9,6, 3,2 Hz, 1H), 3,24 (dd, J = 13,1, 3,2 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 13,1, 9,6 Hz, 1H), 3,00 - 2,93 (m, 2H), 1,77 (s, 3H), 1,59 - 1,49 (m, 2H), 1,25 (dc, J = 14,8, 7,4 Hz, 2H), 0,78 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo de Referencia 5: (S)-1-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(butilamino)etan-1-ol
Figure imgf000022_0004
(a) 3,3-Dimetoxibutan-2-ona
Figure imgf000022_0005
Se añadió gota a gota diacetilo (26,3 ml, 300 mmol) a una solución de cloruro de trimetilsililo (11,4 ml, 90 mmol) en MeOH (150 ml) a ta. La mezcla se agitó a ta durante 2 d y se vertió en una mezcla de NaHCO3 (ac, sat, 200 ml) y NaOH (ac, 2 M, 100 ml). La mezcla se extrajo con CH2Ch y los extractos combinados se secaron sobre MgSO4. La concentración y destilación (punto de ebullición de 44 °C a 20 mbar) dio el compuesto del subtítulo (23,0 g, 174 mmol, 58 %).
(b) 1-(Dimetilamino)-4,4-dimetoxipent-1-en-3-ona
Figure imgf000023_0001
Una mezcla de 3,3-dimetoxibutan-2-ona (23,0 g, 174 mmol) y dimetilacetal de dimetilformamida (23 ml, 174 mmol) se calentó a 160 °C durante 16 h permitiendo retirar por destilación ~5 ml de compuestos volátiles. Se añadió otra porción de dimetilacetal de dimetilformamida (5 ml), el vaso se cerró y la mezcla se calentó a 160 °C durante 3 h y se enfrió. La mezcla se concentró cuidadosamente y se destiló (115 °C, a ~1 torr) para dar el compuesto del subtítulo (25 g, 134 mmol, 77 %).
(c) 4-(1,1 -Dimetoxietil)pirimidin-2-amina
Figure imgf000023_0002
Una mezcla de 1-(dimetilamino)-4,4-dimetoxipent-1-en-3-ona (1,0 g, 5,34 mmol), 1-acetilguanidina (0,54 g, 5,34 mmol) y EtOH (5 ml) se calentó a 100 °C durante 16 h. Se añadió una porción adicional de 1-acetilguanidina (0,54 g, 5,34 mmol) y se continuó el calentamiento durante 4 h. La mezcla se dejó en reposo a ta durante una noche. Los sólidos se recogieron, se lavaron con EtOH y Et2O fríos y se secaron para dar el compuesto del subtítulo (0,5 g, 2,73 mmol, 51 %).
(d) W-(4-(1,1-Dimetoxietil)pirimidin-2-il)isobutiramida
Figure imgf000023_0003
Una mezcla de 4-(1,1-dimetoxietil)pirimidin-2-amina (100 mg, 0,55 mmol) y anhídrido isobutírico (260 mg, 1,63 mmol) se calentó en un vial cerrado herméticamente a 120 °C durante 3 h y se dejó enfriar. Se añadió éter de petróleo (3 ml) y la solución se mantuvo a -20 °C durante 1 h. Los sólidos se recogieron, se lavaron con éter de petróleo y se secaron para dar el compuesto del subtítulo (70 mg, 0,28 mmol, 51 %).
(e) W-(4-(1-Metoxivinil)pirimidin-2-il)isobutiramida
Figure imgf000023_0004
Se añadió gota a gota trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,94 ml, 5,2 mmol) a una mezcla de W-(4-(1,1-dimetoxietil)pirimidin-2-il)isobutiramida (600 mg, 2,4 mmol), DIp Ea (1,0 ml, 5,9 mmol) y CH2Ch (4 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a ta durante 1 d y se concentró. El residuo se repartió entre H2O y EtOAc y la fase orgánica se lavó con H2O y solución salina saturada, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se disolvió en THF (4 ml) y H2O (1 ml), y se añadió NH4F (0,44 g, 11,8 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C durante 30 min, se diluyó con EtOAc y se lavó con H2O y solución salina saturada, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto del subtítulo (400 mg, 1,8 mmol, 76 %).
(f) A/-(4-(2-Cloroacet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)¡sobut¡ram¡da
Figure imgf000024_0001
Se añad¡ó W-bromosucc¡n¡m¡da (38,0 mg, 0,19 mmol) en porc¡ones a una mezcla de W-(4-(1-metox¡v¡n¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)¡sobut¡ram¡da (43 mg, 0,19 mmol), THF (1 ml) y H2O (0,25 ml) a 0 °C. Se dejó que la mezcla alcanzara la ta durante 1 h. Se añad¡ó NaCl (114 mg, 1,94 mmol) y la mezcla se ag¡tó a ta durante 2 h y se d¡luyó con EtOAc. La mezcla se lavó con H2O y soluc¡ón sal¡na saturada, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía para dar el compuesto del subtítulo (45 mg, 0,18 mmol, 96 %).
(g) (R)-A/-(4-(2-Cloro-1-h¡drox¡et¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)¡sobut¡ram¡da
Figure imgf000024_0002
El compuesto del subtítulo se preparó a part¡r de A/-(4-(2-cloroacet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)¡sobut¡ram¡da de acuerdo con el proced¡m¡ento del Ejemplo 1, Etapa (d).
(h) (R)-A/-(4-(Ox¡ran-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)¡sobut¡ram¡da
Figure imgf000024_0003
Se añad¡ó NaOH (ac, 4 M, 0,12 ml, 0,5 mmol) a una soluc¡ón de (R)-A/-(4-(2-cloro-1-h¡drox¡et¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)¡sobut¡ram¡da (12,0 mg, 0,05 mmol) en THF (1 ml). La mezcla se ag¡tó a ta durante 30 m¡n, se d¡luyó con EtOAc, se lavó con H2O y soluc¡ón sal¡na saturada, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el compuesto del subtítulo (10 mg, 0,048 mmol, 98 %) que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
(¡) (S)-1-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-(but¡lam¡no)etan-1-ol
Figure imgf000024_0004
Una mezcla de (R)-W-(4-(ox¡ran-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)¡sobut¡ram¡da (300 mg, 1,45 mmol) y n-but¡lam¡na (2,8 ml, 29 mmol) se calentó en un reactor de m¡croondas a 100 °C durante 2 h, se dejó enfr¡ar y se concentró. La A/-but¡l¡sobut¡ram¡da que se formó en la reacc¡ón se ret¡ró por dest¡lac¡ón al vacío (Kugelrohr, 125 °C). El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía para dar el compuesto del título (90 mg, 0,43 mmol, 30 %).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 89,77 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 5,2, 0,6 Hz, 1H), 6,14 (ddd, J = 8,6, 3,8, 0,6 Hz 1H), 4,49 (dd, J = 12,3, 3,9 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 12,3, 8,6 Hz, 1H), 4,25 - 4,11 (m, 2H), 3,12 - 3,03 (m, 2H), 3,00-2,87 (m, 2H), 2,50 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo de Referencia 6: 2-(Butilamino)-1-(piridin-4-il)etan-1-ol
Figure imgf000025_0001
(a) Clorhidrato de 2-bromo-1-(piridin-4-il)etan-1-ona
Figure imgf000025_0002
Se añadió gota a gota bromo (0,23 ml, 4,54 mmol) en tolueno (4 ml) a una mezcla de 4-acetilpiridina (500 mg, 4,13 mmol), AcOH (2 ml) y tolueno (8 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a ta durante una noche. El sólido se recogió, se lavó con Et2O y se secó para dar el compuesto del título (650 mg, 2,31 mmol, 56 %).
(b) 2-(Butilamino)-1-(piridin-4-il)etan-1-ol
Figure imgf000025_0003
Se añadió NaBH4 (72,7 mg, 1,92 mmol) en porciones a una mezcla de clorhidrato de 2-bromo-1-(piridin-4-il)etan-1-ona (150 mg, 0,53 mmol) y EtOH (2 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a ta durante 2 h y se filtró. Se añadió n-butilamina (0,13 ml, 1,33 mmol) al filtrado y la mezcla se calentó a rx durante 3 h, se dejó enfriar y se concentró. Se añadió CHCh (4 ml) al residuo, los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto del título (20 mg, 0,10 mmol, 19 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,55 - 8,53 (m, 2H), 7,30-7,28 (m, 2H), 4,68 (dd, J = 8,8, 3,6 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 12,0, 3,6 Hz, 1H), 2,71 - 2,58 (m, 3H), 1,50 - 1,29 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo de Referencia 7: 2-(Butilamino)-1-(piridin-3-il)etan-1-ol
Figure imgf000025_0004
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 6 a partir de 3-acetilpiridina. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,58 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,74 - 7,71 (m, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 4,72 (dd, J = 9,6, 3,6 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 12,4, 3,6 Hz, 1H), 2,73 - 2,60 (m, 3H), 1,51 - 1,31 (m, 4H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo de Referencia 8: (S)-N-(5-(2-(Butilamino)-1-hidroxietil)tiazol-2-il)isobutiramida
Figure imgf000025_0005
(a) Ácido 2-isobutiramidotiazol-5-carboxílico
Figure imgf000026_0001
Una mezcla de ácido 2-aminotiazol-5-carboxílico (600 mg, 4,16 mmol) y ácido isobutírico (2,76 ml, 16,6 mmol) se calentó a 100 °C durante una noche y se dejó enfriar. El sólido se lavó con Et2O y el residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (847 mg, 3,95 mmol, 95 %).
(b) W-(5-(2-Bromoacetil)tiazol-2-il)isobutiramida
Figure imgf000026_0002
Se añadieron SOCh (2,8 ml, 39,2 mmol) y una gota de DMF a una solución de ácido 2-isobutiramidotiazol-5-carboxílico (1,20 g, 5,60 mmol) en CH2Ch (15 ml) a ta. La mezcla se agitó a ta durante 7 h. Se añadió una gota de DMF y la mezcla se concentró. Se añadió CH2Ch y la mezcla se concentró. El procedimiento de adición de CH2Ch seguido de concentración se repitió dos veces. El residuo se secó al vacío, se disolvió en CH2Ch y se añadió gota a gota trimetilsilildiazometano (8,40 ml, 16,80 mmol) a 0 °C. La mezcla se dejó llegar a ta durante 10 h y se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota HBr (33 % en AcOH, 1,28 ml, 22,4 mmol) a 0 °C. El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó a ta durante 1 h, se diluyó con CH2Ch y se lavó con NaHCO3 (ac, sat), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (950 mg, 3,27 mmol, 58 %).
(c) Butil(2-(2-isobutiramidotiazol-5-il)-2-oxoetil)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000026_0003
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de A/-(4-(2-cloroacetil)pirimidin-2-il)isobutiramida de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa (c).
(d) (S)-Butil(2-hidroxi-2-(2-isobutiramidotiazol-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000026_0004
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de butil(2-(2-isobutiramidotiazol-5-il)-2-oxoetil)carbamato de ferc-butilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa (d). El tiempo de reacción fue 140 h. Rendimiento: 54 %, ee = 98 %.
(e) (S)-N-(5-(2-(Butilamino)-1-hidroxietil)tiazol-2-il)isobutiramida
Figure imgf000027_0001
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-butil(2-hidroxi-2-(2-isobutiramido-tiazol-5-il)etil)carbamato de tere-butilo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 7,46 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,27 (ddd, J = 9,2, 4,1, 0,7 Hz, 1H), 3,40 - 3,29 (m, 2H), 3,13 - 3,03 (m, 2H), 2,79 (sept., J = 6,9 Hz, 1H), 1,72 - 1,64 (m, 2H), 1,39 (h, J = 7,4 Hz, 2H), 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo de Refereneia 9: dielorhidrato de (S)-1-(2-aminotiazol-5-il)-2-(butilamino)etan-1-ol
Figure imgf000027_0002
Se añadió gota a gota HCl (4 M en dioxano, 0,29 ml, 9,4 mmol) a una mezcla de (S)-butil(2-hidroxi-2-(2-isobutiramidotiazol-5-il)etil)carbamato de tere-butilo (195 mg, 0,47 mmol, véase el Ejemplo 8, Etapa (d)) en dioxano (0,5 ml) a ta. La mezcla se agitó a ta durante 24 h y se concentró. El residuo se cristalizó dos veces en MeCN/MeOH (10:1) para dar el compuesto del título (63 mg, 0,22 mmol, 47 %).
RMN 1H (400 MHz, D2O): 87,21 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 5,22 (ddd, J = 9,6, 3,6, 0,8 Hz, 1H), 3,46 -3,33 (m, 2H), 3,18 -3,10 (m, 2H), 1,76 - 1,67 (m, 2H), 1,48 - 1,37 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo de Refereneia 10: elorhidrato de (R)-N-(5-(2-(butilamino)-1-hidroxietil)pirimidin-2-il)isobutiramida
Figure imgf000027_0003
(a) N-(5-Bromopirimidin-2-il)isobutiramida
Figure imgf000027_0004
Se añadió anhídrido isobutírico (2,20 ml, 13,3 mmol) en una porción a una mezcla de 5-bromopirimidin-2-amina (550 mg; 3,16 mmol), DMAP (405,5 mg, 3,32 mmol) y piridina (5 ml). La mezcla se agitó a 100 °C durante 18 h y se dejó enfriar. Se añadió agua y la mezcla se agitó a ta durante 30 min y se extrajo con Et2O. Los extractos combinados se lavaron con solución salina saturada, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar el compuesto del subtítulo (376 mg, 1,54 mmol, 49 %).
(b) W-(5-(1-Etox¡v¡n¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)¡sobut¡ram¡da
Figure imgf000028_0001
Se añad¡ó 1-etox¡v¡n¡ltr¡but¡lestaño (0,30 ml, 0,74 mmol) a una mezcla de A/-(5-bromo-p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)¡sobut¡ram¡da (165 mg, 0,68 mmol), (PhbP^PdCh (14,2 mg, 0,02 mmol) y DMF (3 ml). La mezcla se calentó con ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 70 °C durante 3 h y se dejó enfr¡ar. Se añad¡ó KF (ac) y la mezcla se somet¡ó a ultrason¡dos durante 1 h. Se añad¡ó agua y la mezcla se ag¡tó a ta durante 30 m¡n y se extrajo con CH2Ch. Los extractos comb¡nados se secaron (MgSO4) y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía para dar el compuesto del subtítulo (132 mg, 0,56 mmol, 83 %).
(c) W-(5-(2-Bromoacet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)¡sobut¡ram¡da
Figure imgf000028_0002
Se añad¡ó W-bromosucc¡n¡m¡da (345 mg, 1,94 mmol) en una porc¡ón a una mezcla de N-(5-(1-etox¡v¡n¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)¡sobut¡ram¡da (415 mg, 1,94 mmol), THF (5 ml) y H2O (5 ml) a 0 °C. La mezcla se dejó llegar a ta durante 1 h y se concentró para ret¡rar THF. Se añad¡ó H2O y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos comb¡nados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía para dar el compuesto del subtítulo (185 mg, 0,65 mmol, 37 %).
(d) But¡l(2-(2-¡sobut¡ram¡dop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-oxoet¡l)carbamato de ferc-but¡lo
Figure imgf000028_0003
El compuesto del subtítulo se preparó a part¡r de W-(5-(2-bromoacet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)¡sobut¡ram¡da de acuerdo con el proced¡m¡ento del Ejemplo 1, Etapa (c).
(e) (R)-But¡l(2-h¡drox¡-2-(2-¡sobut¡ram¡dop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)et¡l)carbamato de terc-but¡lo
Figure imgf000028_0004
Se añad¡ó (S,S)-N-(p-toluenosulfon¡l)-1,2-d¡fen¡letanod¡am¡na(cloro)(p-c¡meno)ruten¡o(N) (9,4 mg, 0,015 mmol) a una mezcla de but¡l(2-(2-¡sobut¡ram¡do-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-oxoet¡l)carbamato de ferc-but¡lo (56 mg, 0,15 mmol), ác¡do fórm¡co/Et3N (5:2, 0,30 ml) y DMF (3 ml). La mezcla se ag¡tó a ta durante 2,5 h. Se añad¡ó H2O y la mezcla se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto del subtítulo (45 mg, 0,12 mmol, 80 %).
(f) Clorhidrato de (R)-W-(5-(2-(butilamino)-1-hidroxietil)pirimidin-2-il)isobutiramida
Figure imgf000029_0001
Se añadió HCl (1 M en Et2O, 6 ml) a (R)-butil(2-hidroxi-2-(2-isobutiramido-pirimidin-5-il)etil)carbamato de terc-butilo (50 mg, 0,13 mmol) a ta y la mezcla se agitó a ta durante 2 h. Los sólidos se recogieron y se purificaron por cromatografía en fase inversa para dar el compuesto del título (15 mg, 0,047 mmol, 36 %).
Ejemplo de Referencia 11: (R)-1-(2-Aminopirimidin-5-il)-2-(butilamino)etan-1-ol
Figure imgf000029_0002
Se añadió K2CO3 (35,5 mg, 0,26 mmol) a una mezcla de clorhidrato de (R)-A/-(5-(2-(Butilamino)-1-hidroxietil)pirimidin-2-il)isobutiramida (véase el Ejemplo 11, etapa (f), 24 mg, 0,076 mmol) y MeOH (4 ml). La mezcla se calentó a 65 °C durante 2 h, se dejó enfriar, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto del título (11 mg, 0,052 mmol, 69 %).
RMN 1H (400 MHz, D2O): 88,35 (s, 2H), 4,77 - 4,81 (m, 1H (solapado con el disolvente)), 2,96 (dd, J = 12,7, 8,2 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 12,7, 5,2 Hz, 1H), 2,66 (tt, J = 7,2, 3,7 Hz, 1H), 1,43 - 1,53 (m, 2H), 1,26 - 1,39 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz. 3H).
Ejemplo de Referencia 12: (S)-6-(2-(terc-Butilamino)-1-hidroxietil)piridin-3-ol
Figure imgf000029_0003
(a) 1-(5-(Benciloxi)piridin-2-il)etan-1-ona
Figure imgf000029_0004
Se añadió K2CO3 (504 mg, 3,65 mmol) seguido de bromuro de bencilo (0,22 ml, 1,82 mmol) a una solución de 1-(5-hidroxipiridin-2-il)etanona (250 mg, 1,82 mmol) en MeCN (8 ml) a ta. La mezcla se agitó a ta durante una noche y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto del subtítulo (360 mg, 1,58 mmol, 87%).
Figure imgf000030_0001
Se añadió HBr (33 % en AcOH, 3,2 ml) a una solución de 1-(5-(benciloxi)piridin-2-il)etan-1-ona (320 mg, 1,41 mmol) en AcOH (6,4 ml) a ta. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota Br2 (72,4 |jl, .141 mmol). El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a ta durante 2 h y se filtró. Los sólidos se lavaron con Et2O y se trataron con NaHCO3 (ac, sat). La mezcla se extrajo con CH2Ch y los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del subtítulo (355 mg, 1,16 mmol, 82 %).
(c) 1-(5-(Benciloxi)piridin-2-il)-2-cloroetan-1-ona
Figure imgf000030_0002
Se añadió NaCl (1,15 g (19,6 mmol) a una mezcla de 1-(5-(benciloxi)piridin-2-il)-2-bromoetan-1-ona (300 mg, 0,98 mmol), THF (5,2 ml) y H2O (3,5 ml) a ta. La mezcla se agitó vigorosamente a 70 °C durante 20 h, se diluyó con EtOAc, se lavó con solución salina saturada, se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto del subtítulo (240 mg, 0,92 mmol, 94 %).
(d) (RJ-1-(5-(Benciloxi)piridin-2-il)-2-cloroetan-1-ol
Figure imgf000030_0003
RhClCp*[('7S,2S;-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2]/HCl.Et3N (30,4 mg, 39 jmol), preparado a partir de dímero de dicloro(pentametilciclopentadienil)rodio(NI), ('■/S,2SJ-('+J-A/-(4-toluenosulfonil)-1,2-difeniletilendiamina y Et3N como se describe en el documento de Patente WO 2008/054155, se añadió a una mezcla de 1-(5-(benciloxi)piridin-2-il)-2-cloroetan-1-ona (205 mg, 0,78 mmol) en THF (2,8 ml). Se añadió ácido fórmico/Et3N (5:2, 0,28 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto del subtítulo (201 mg, 0,76 mmol, 97 %, ee = 95 %).
(e) (R)-5-(Benciloxi)-2-(oxiran-2-il)piridina
Figure imgf000030_0004
Se añadió NaOH (ac, 1 M, 1,73 ml, 1,73 mmol) a una solución de (R)-1-(5-(benciloxi)-piridin-2-il)-2-cloroetan-1-ol (12,0 mg, 0,05 mmol) en ¡PrOH (1,2 ml). La mezcla se agitó a ta durante 1 h y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con H2O y solución salina saturada, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el compuesto del subtítulo (123 mg, 0,54 mmol, 94 %) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
(f) (S)-1-(5-(Benciloxi)piridin-2-il)-2-(terc-butilamino)etan-1-ol
Figure imgf000031_0001
Se añadió terc-butilamina (0,52 ml, 4,93 mmol) a una mezcla de (R)-5-(benciloxi)-2-(oxiran-2-il)piridina (112 mg, 0,49 mmol) e iPrOH (0,39 ml) a ta. La mezcla se calentó a 70 °C durante 16 h, se enfrió y se concentró. El residuo se cristalizó en CH2Ch/hexano (1:5) para dar el compuesto del subtítulo (136 mg, 0,45 mmol, 92 %).
(g) (S)-6-(2-(terc-Butilamino)-1-hidroxietil)piridin-3-ol
Figure imgf000031_0002
Se añadió EtaSiH (0,40 ml, 2,50 mmol) a una mezcla de (S)-1-(5-(benciloxi)piridin-2-il)-2-(terc-butilamino)etan-1-ol (75 mg, 0,25 mmol), Pd-C (10 %, 53,1 mg, 0,05 mmol) y MeOH (0,6 ml) a ta. La mezcla se agitó a ta durante 10 min, se filtró a través de Celite y se concentró. Se añadió H2O al residuo y la mezcla se extrajo con CH2Ch. La fase acuosa se concentró, se trató con EtOH y se filtró a través de Celite. La concentración dio el compuesto del título (49 mg, 0,23 mmol, 93 %, ee = 95 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8.56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 4,86 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 3,21 (dd, J = 11,6, 4,0 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 11,6, 3,6 Hz, 1H), 1,22 (s, 9H).
Ejemplo de Referencia 13: diclorhidrato de (R)-5-(2-(terc-Butilamino)-1-hidroxietil)piridin-3-ol
Figure imgf000031_0003
(a) 3-(Benciloxi)-5-bromopiridina
Figure imgf000031_0004
Se lavó NaH (al 60 % en aceite mineral, 1,27 g, 31,66 mmol) con hexano. Se añadió DMF (20 ml) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota alcohol bencílico (3,28 m ml, 31,66 mmol) durante 30 min y la mezcla se agitó durante 20 min a ta. Se añadió 3,5-dibromopiridina (5,00 g, 21,11 mmol) en una porción y la mezcla se agitó a ta durante 18 h. Se añadió lentamente NH4Cl (ac, 10 %) seguido de Et2O. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et2O. Los extractos combinados se lavaron con solución salina saturada, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto del subtítulo (3,86 g, 14,61 mmol, 69 %).
(b) 1-(5-(Benciloxi)piridin-3-il)-2-cloroetan-1-ona
Se añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio (2 M en THF, 7,63 ml, 15,26 mmol) a una solución de 3-(benciloxi)-5-bromopiridina (3,10 g, 11,74 mmol) en THF (20 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a ta durante 90 min y se añadió gota a gota una solución de 2-cloro-W-metoxi-A/-metilacetamida (1,78 g, 12,9 mmol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó a ta durante 1 h. Se añadió NH4Cl (ac, 10 %) y la mezcla se extrajo con Et2O. Los extractos combinados se lavaron con solución salina saturada, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto del subtítulo (1,00 g, 3,82 mmol, 33 %).
(c) (R)-1-(5-(Benciloxi)piridin-3-il)-2-cloroetan-1-ol
Figure imgf000032_0001
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 1-(5-(benciloxi)piridin-3-il)-2-cloroetan-1-ona de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13, Etapa (d).
(d) (R)-1-(5-(Benciloxi)piridin-3-il)-2-(terc-butilamino)etan-1-ol
Figure imgf000032_0002
Se añadieron terc-butilamina (2,43 ml, 23,13 mmol) seguido de NaOH (101,77 mg, 2,54 mmol) a una mezcla de (R)-1-(5-(benciloxi)piridin-3-il)-2-cloroetan-1-ol (610 mg, 2,31 mmol) e iPrOH (0,35 ml, 4,63 mmol) a ta. La mezcla se agitó a 85 °C durante 9 h, se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y solución salina saturada, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto del subtítulo (305 mg, 1,02 mmol, 44 %, ee = 80 %).
(e) Diclorhidrato de (R)-5-(2-(terc-butilamino)-1-hidroxietil)piridin-3-ol
Figure imgf000032_0003
Una mezcla de (R)-1-(5-(benciloxi)piridin-3-il)-2-(terc-butilamino)etan-1-ol (300 mg, 1,00 mmol), Pd-C al 10% (212,56 mg, 0,20 mmol) e iPrOH (15 ml) se hidrogenó a 8 atm a ta durante 2 h, se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se disolvió en Et2O (20 ml) y MeOH (3 ml), y se añadió HCl (2 M en Et2O, 1,00 ml, 2,00 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 20 min y se mantuvo a 20 °C durante 2 h. Los sólidos se recogieron, se lavaron con Et2O y se secaron para dar el compuesto del título (210 mg, 0,74 mmol, 74 %).
RMN 1H (400 MHz, D2O) 88,43 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,13 - 8,06 (m, 1H), 5,25 (dd, J = 10,2, 3,0 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 12,9, 3,1 Hz, 1H), 3,26 (dd, J = 12,9, 10,2 Hz, 1H), 1,42 (s, 9H).
Ejemplo de Referencia 14: clorhidrato de 4-(2-(terc-Butilamino)-1-hidroxietil)piridin-3-ol
Figure imgf000032_0004
(a) 1-(3-(Benciloxi)piridin-4-il)etan-1-ona
Figure imgf000033_0001
Se lavó NaH (al 60 % en aceite mineral, 35 mg, 0,88 mmol) con n-pentano, y se añadió THF (2 ml). La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió 4-acetil-3-hidroxipiridina (100 mg, 0,73 mmol) en porciones. Después de 5 min, se añadió 15-corona-5 (16 mg, 73 |jmol) y la mezcla se agitó durante 20 min a 0 °C. Se añadió gota a gota bromuro de bencilo (95 jl, 0,80 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min y a ta durante 16 h. Se añadió MeOH (5 ml) y la mezcla se concentró. Se añadió CH2Ch al residuo y la mezcla se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto del subtítulo (62 mg, 0,27 mmol, 37 %).
(b) 1-(3-(Benciloxi)piridin-4-il)-2-bromoetan-1-ona
Figure imgf000033_0002
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 1-(3-(benciloxi)piridin-4-il)etan-1-ona de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13, Etapa (b).
(c) 3-(Benciloxi)-4-(oxiran-2-il)piridina
Figure imgf000033_0003
Se añadió NaBH4 (2,93 mg, 77 jm ol) a una mezcla de 1-(3-(benciloxi)piridin-4-il)-2-bromoetan-1-ona (100 mg, 0,26 mmol) e iPrOH (0,5 ml) a 0 °C. El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó a ta durante 1 h. Se añadió K2CO3 (35,7 mg, 0,26 mmol) a ta y la mezcla se agitó a durante 5 h. La mezcla se filtró a través de Celite y los sólidos se lavaron con iPrOH (0,3 ml). El filtrado se usó como tal en la siguiente etapa.
(d) 1-(3-(Benciloxi)piridin-4-il)-2-(terc-butilamino)etan-1-ol
Figure imgf000033_0004
Se añadió terc-butilamina (0,19 ml, 1,85 mmol) a una solución de 3-(benciloxi)-4-(oxiran-2-il)piridina (0,18 mmol en iPrOH; véase el Ejemplo 15, Etapa (b)) a ta. La mezcla se calentó a 70 °C durante 16 h y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto del subtítulo (36 mg, 0,12 mmol, 65 %).
(e) Clorhidrato de 4-(2-(terc-butilamino)-1-hidroxietil)piridin-3-ol
Se añadió EtaSiH (0,19 ml, 1,20 mmol) a una mezcla de 1-(3-(benciloxi)piridin-4-il)-2-(terc-butilamino)etan-1-ol (36 mg, 0,12 mmol), Pd-C (10 %, 25,5 mg, 0,024 mmol) y MeOH (0,2 ml) a ta. La mezcla se agitó a ta durante 10 min, se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía y se disolvió en dioxano. Se añadió HCl (4 M en dioxano, 50 |jl, 0,20 mmol) y el sólido se recogió y se secó para dar el compuesto del título (26 mg, 0,11 mmol, 88 %).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8. 8,03 - 8,01 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 4,78 (dd, J = 8,8, 3,6 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 12,0, 4,0 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 11,8, 9,0 Hz, 1H), 1,27 (s, 9H).
Ejemplo de Referencia 15: (R)-4-(2-(terc-Butilamino)-1-hidroxietil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
Figure imgf000034_0001
(a) 4-Bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona
Figure imgf000034_0002
Se añadió yoduro de metilo (1,79 ml, 28,74 mmol) a una mezcla de 4-bromo-2-hidroxipiridina (1,00 g, 5,75 mmol), K2CO3 (4,05 g, 29,31 mmol) y MeCN (30 ml) a ta. La mezcla se calentó a 50 °C durante 3 h, se concentró y se trató con H2O. La mezcla se extrajo con CH2Ch y los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se cristalizó en Et2O/hexano para dar el compuesto del subtítulo (640 mg, 3,40 mmol, 59 %).
(b) 4-(1-Etoxivinil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
Figure imgf000034_0003
Se añadió 1-etoxiviniltributilestaño (1,00 ml, 2,93 mmol) a una mezcla de 4-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (500 mg, 2,65 mmol), (PhaP^PdCh (18,7 mg, 26,6 jm ol) y tolueno (10 ml). La mezcla se calentó a 100 °C durante 20 h y se dejó enfriar. Se añadió KF (0,6 g en 12 ml H2O) y la mezcla se agitó a ta durante 15 min. Se añadió EtOAc (20 ml) y la mezcla se filtró a través de Celite. Las fases del filtrado se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con solución salina saturada, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto del subtítulo (420 mg, 2,34 mmol, 88 %).
(c) 4-(2-Cloroacetil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
Figure imgf000034_0004
Se añadieron H2O (3,2 ml) seguido de W-clorosuccinimida (297 mg, 2,23 mmol) en una porción, a una solución de 4-(1-etoxivinil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (380 mg, 2,12 mmol), en THF (16 ml) a ta. La mezcla se agitó a ta durante 2 d y se añadió CH2Ch. La fase orgánica se recogió, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se cristalizó en MeCN para dar el compuesto del subtítulo (190 mg, 1,02 mmol, 48 %).
(d) (R)-4-(2-Cloro-1-h¡drox¡et¡l)-1-met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000035_0001
El compuesto del subtítulo se preparó a part¡r de 4-(2-doroacet¡l)-1-met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona de acuerdo con el proced¡m¡ento del Ejemplo 13, Etapa (d).
(e) (R)-4-(2-(terc-But¡lam¡no)-1-h¡drox¡et¡l)-1-met¡lp¡nd¡n-2(1H)-ona
Figure imgf000035_0002
Se añad¡eron terc-but¡lam¡na (0,45 ml, 4,26 mmol) segu¡do de NaOH (17,05 mg, 0,43 mmol) a una mezcla de ((R)-4-(2-cloro-1-h¡drox¡et¡l)-1-met¡lp¡nd¡n-2(1H)-ona (80 mg, 0,43 mmol) y MeOH (0,20 ml) a ta. La mezcla se ag¡tó a 80 °C durante 90 m¡n, se dejó enfr¡ar y se concentró. Se añad¡ó H2O al res¡duo y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos comb¡nados se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en fase ¡nversa para dar el compuesto del título (21 mg, 93,6 pmol, 22 %, ee = 95 %).
RMN 1H (400 MHz, D2O): 87,51 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,48 - 6,47 (m, 1H), 6,40 (dd, J = 6,9, 1,9 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 8,2, 4,3 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,72 - 2,57 (m, 2H), 0,95 (s, 9H).
Ejemplo de Referencia 16: (S)-2-(terc-Butilamino)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etan-1-ol
Figure imgf000035_0003
(a) 2-Cloro-1-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)etan-1-ona
Figure imgf000035_0004
Se añad¡ó gota a gota cloruro de ¡soprop¡lmagnes¡o (2 M en THF, 4,26 ml, 8,52 mmol) a una soluc¡ón de 2-bromo-5-fluorop¡r¡d¡na (750 mg, 4,26 mmol) en THF (6 ml) a ta. La mezcla se ag¡tó a ta durante 2 h y se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de 2-cloro-W-metox¡-A/-met¡lacetam¡da (703,5 mg, 5,11 mmol) en THF (6 ml). La mezcla se ag¡tó a ta durante una noche y se vert¡ó en HCl (ac, 2 M, 8 ml) y h¡elo (150 g). La mezcla se extrajo con Et2O. Los extractos comb¡nados se lavaron con soluc¡ón sal¡na saturada, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía para dar el compuesto del subtítulo (280 mg, 1,61 mmol, 38 %).
Figure imgf000036_0001
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 2-cloro-1-(6-fluoropindin-3-il)etan-1-ona de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13, Etapa (d).
(c) (S)-2-(terc-Butilamino)-1-(5-fluoropindin-2-il)etan-1-ol
Figure imgf000036_0002
Se añadieron terc-butilamina (1,56 ml, 14,86 mmol) seguido de NaOH (59,45 mg, 1,48 mmol) a una mezcla de (R)-2-cloro-1-(5-fluoropindin-2-il)etan-1-ol (261 mg, 1,49 mmol) e iPrOH (1,14 ml, 14,86 mmol) a ta. La mezcla se calentó a 65 °C durante 2 h, se dejó enfriar y se concentró. El residuo se sometió a ultrasonidos con CH2Ch (100 ml), se lavó con H2O, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto del título (92 mg, 10,43 mmol, 29 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,38 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 4,6 Hz), 7,40 (td, 1H, J = 8,6 Hz, 2,7 Hz), 4,67 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 3,9 Hz), 3,02 (dd, 1H, J = 11,7 Hz, 3,9 Hz), 2,68 (dd, 1H, J = 11,7, 8,0 Hz), 2,95 -2,23 (s a, 2H), 1,09 (s, 9H).
Ejemplo 17: (R)-2-(terc-Butilamino)-1-(5-fluoropiridin-3-il)etan-1-ol
Figure imgf000036_0003
(a) 2-Cloro-1-(5-fluoropiridin-3-il)etan-1-ona
Figure imgf000036_0004
Se añadió cloruro de isopropilmagnesio (2 M en THF, 10,47 ml, 20,94 mmol) a una solución de LiCl (887,69 mg, 20,94 mmol) en THF (8 ml) a ta. Después de 15 min a ta, se añadió gota a gota 3-bromo-5-fluoropiridina (3,35 g, 19,04 mmol) en THF (30 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a ta durante 2 h y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota una solución de 2-cloro-W-metoxi-W-metilacetamida (2,62 g, 19,04 mmol) en THF (30 ml), y la mezcla se agitó a ta durante 2 h. Se añadió NH4O (ac, 10%) y la mezcla se extrajo con Et2O. Los extractos combinados se lavaron con solución salina saturada, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto del subtítulo (1,52 g, 20,94 mmol, 46 %).
Figure imgf000037_0001
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 2-cloro-1-(5-fluoropindin-3-il)etan-1-ona de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13, Etapa (d), con la excepción de que el tiempo de reacción fue 15 min. ee = 92,5 %.
(c) (R)-2-(terc-Butilamino)-1-(5-fluoropindin-3-il)etan-1-ol
Figure imgf000037_0002
Se añadieron terc-butilamina (11,37 ml, 108,21 mmol) seguido de NaOH (476,08 mg, 11,90 mmol) a una mezcla de 2-cloro-1-(5-fluoropiridin-3-il)etan-1-ona (1,90 g, 10,82 mmol) e iPrOH (1,66 ml, 21,64 mmol) a ta. La mezcla se calentó a 75 °C durante 4 h, se dejó enfriar, se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y solución salina saturada, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc caliente y se dejó enfriar. Se añadió pentano y la mezcla se mantuvo a -20 °C durante una noche. Los sólidos se recogieron y se purificaron por cromatografía para dar el compuesto del título (1,43 g, 6,74 mmol, 62 %, ee = 98 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,43 -8,27 (m, 2H), 7,57 -7,42 (m, 1H), 4,62 (dd, J = 8,8, 3,7 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 12,1, 3,8 Hz, 1H), 2,53 (dd, J = 12,1, 8,8 Hz, 1H), 1,10 (s, 9H).
Ejemplo de Referencia 18: (R)-2-(terc-Butilamino)-1-(3-fluoropiridin-4-il)etan-1-ol
Figure imgf000037_0003
(a) 2-Cloro-1-(3-fluoropiridin-4-il)etan-1-ona
Figure imgf000037_0004
Se añadió gota a gota n-butil litio (2,5 M en hexano, 2,58 ml, 6,44 mmol) a una mezcla de diisopropilamina (0,87 ml, 6,18 mmol) en Et2O (30 ml) a -10 °C. Después de 30 min la mezcla se enfrió a -60 °C y se añadió gota a gota una solución de 3-fluoropiridina (0,44 ml, 5,15 mmol) en Et2O (10 ml) a -60 °C. Después de 45 min, se añadió gota a gota una solución de 2-cloro-W-metoxi-W-metilacetamida (708,49 mg, 5,15 mmol) en Et2O (10 ml) a -60 °C y la mezcla se agitó a -60 °C durante 1 h. El baño de refrigeración se retiró y se añadió cuidadosamente NH4Cl (ac, 10 %, 20 ml). La fase orgánica se recogió, se diluyó con EtOAc, se lavó con NH4Cl (ac, 10%) y solución salina saturada, se secó (Na2SO4), se filtró a través de gel de sílice y se concentró. El residuo se repartió entre H2O y CH2Ch y la fase acuosa se lavó con CH2Ch. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar el compuesto del subtítulo (750 mg, 4,32 mmol, 84 %).
(b) (R)-2-Cloro-1-(3-fluoropiridin-4-il)etan-1-ol
Figure imgf000038_0001
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 2-cloro-1-(3-fluoropindin-4-il)etan-1-ona de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13, Etapa (d), con la excepción de que el tiempo de reacción fue 90 min.
(c) (R)-2-(terc-Butilamino)-1-(3-fluoropindin-4-il)etan-1-ol
Figure imgf000038_0002
Se añadieron terc-butilamina (1,71 ml, 16,23 mmol) seguido de NaOH (43,28 mg, 1,08 mmol) a una mezcla de (R)-2-cloro-1-(3-fluoropindin-4-il)etan-1-ol (1,90 g, 10,82 mmol) e iPrOH (1,66 ml, 21,64 mmol) a ta. La mezcla se calentó a 75 °C durante una noche, se dejó enfriar, se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y solución salina saturada, se secó (Na2SO4) y se concentró.
El residuo se disolvió en Et2O y se filtró a través de gel de sílice con funcionalidad amino y se concentró. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de EtOAc y se añadió pentano. La mezcla se mantuvo a -20 °C durante una noche y los sólidos se recogieron y se secaron para dar el compuesto del título (40 mg, 0,19 mmol, 17 %, ee = 58 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,41 (dd, J = 4,9, 1,2 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 4,89 (dd, J = 8,3, 4,0 Hz, 1H), 3,04 (ddd, J = 12,1, 3,8, 1,2 Hz, 1H), 2,52 (dd, J = 12,1, 8,3 Hz, 1H), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 19: (R)-2-(terc-Butilamino)-1-(5-cloropiridin-3-il)etan-1-ol
Figure imgf000038_0003
(a) 2-cloro-1-(5-cloropiridin-3-il)etan-1-ona
Figure imgf000038_0004
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 3-bromo-5-cloropiridina de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 17, Etapa (a).
(b) (R)-2-cloro-1-(5-cloropiridin-3-il)etan-1-ol
Figure imgf000038_0005
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 2-cloro-1-(5-cloropiridin-3-il)etan-1-ona de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 18, Etapa (b). ee = 92,5 %.
(c) (R)-2-(terc-Butilamino)-1-(5-cloropiridin-3-il)etan-1-ol
Figure imgf000039_0001
Se añadieron terc-butilamina (2,46 ml, 23,43 mmol) seguido de NaOH (103,09 mg, 2,58 mmol) a una mezcla de (R)-2-cloro-1-(5-cloropiridin-3-il)etan-1-ol (450 mg, 2,34 mmol) e ¡PrOH (0,36 ml, 4,69 mmol) a ta. La mezcla se calentó a 90 °C durante 5 h, se dejó enfriar, se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y solución salina saturada, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se disolvió en una pequeña cantidad de EtOAc y se añadió pentano. La mezcla se mantuvo a -20 °C durante una noche y los sólidos se recogieron y se secaron para dar el compuesto del título (340 mg, 1,49 mmol, 63%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,75 (ddd, J = 2,5, 1,9, 0,7 Hz, 1H), 4,61 (dd, J = 8,9, 3,7 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 12,1, 3,8 Hz, 1H), 2,54 (dd, J = 12,1, 8,9 Hz, 1H), 1,12 (s, 9H).
Ejemplo de Referencia 20: diclorhidrato de (S)-2-(terc-Butilamino)-1-(3-doropiridin-2-il)etan-1-ol
Figure imgf000039_0002
(a) Bromhidrato de 2-bromo-1-(3-cloropiridin-2-il)etan-1-ona
Figure imgf000039_0003
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 2-acetil-3-cloropiridina de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13, Etapa (b).
(b) 2-Cloro-1-(3-cloropiridin-2-il)etan-1-ona
Figure imgf000039_0004
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de bromhidrato de 2-bromo-1-(3-cloropiridin-2-il)etan-1-ona de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13, Etapa (c).
(c) (R)-2-Cloro-1-(3-cloropiridin-2-il)etan-1-ol
Figure imgf000040_0001
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 2-cloro-1-(3-fluoropindin-4-il)etan-1-ona de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13, Etapa (d), con la excepción de que el tiempo de reacción fue 2 h y el disolvente fue DMF en lugar de THF. ee = 91 %.
(d) Diclorhidrato de (S)-2-(terc-butilamino)-1-(3-cloropindin-2-il)etan-1-ol
Figure imgf000040_0002
Se añadieron terc-butilamina (2,71 ml, 25,77 mmol) seguido de NaOH (75,60 mg, 1,89 mmol) a una mezcla de (R)-2-cloro-1-(3-cloropindin-2-il)etan-1-ol (330 mg, 1,72 mmol) e iPrOH (0,26 ml, 3,44 mmol) a ta. La mezcla se calentó a 90 °C durante 3 h, se dejó enfriar, se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y solución salina saturada, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se disolvió en MeCN caliente (10 ml) y se mantuvo a ta durante 1 h. Los sólidos se recogieron y se secaron para dar el compuesto del título (140 mg, 0,46 mmol, 27 %).
RMN 1H (400 MHz, D2O): 88,73 (dd, J = 5,4, 1,4 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,4, 5,4 Hz, 1H), 5,65 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 13,0, 2,9 Hz, 1H), 3,31 (dd, J = 13,0, 9,6 Hz, 1H), 1,44 (s, 9H).
Ejemplo de Referencia 21: diclorhidrato de (S)-2-(terc-butilamino)-1-(5-cloropiridin-2-il)etan-1-ol
Figure imgf000040_0003
(a) (R)-2-Cloro-1-(5-cloropiridin-2-il)etan-1-ol
Figure imgf000040_0004
El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 2-acetil-5-cloropiridina de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 21, Etapas (a) a (c).
(b) Diclorhidrato de (S)-2-(terc-butilamino)-1-(5-cloropiridin-2-il)etan-1-ol
Figure imgf000040_0005
Se añadieron terc-butilamina (1,56 ml, 14,84 mmol) seguido de NaOH (43,53 mg, 1,09 mmol) a una mezcla de (R)-2-cloro-1-(5-cloropiridin-2-il)etan-1-ol (190 mg, 0,99 mmol) e iPrOH (0,15 ml, 1,99 mmol) a ta. La mezcla se calentó a 90 °C durante 3 h, se dejó enfriar, se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O y solución salina saturada, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se disolvió en Et2O y se añadió HCl (2 M en Et2O, 0,99 ml, 1,98 mmol). La mezcla se concentró y el residuo se cristalizó en MeCN para dar el compuesto del título (120 mg, 0,40 mmol, 40 %, ee = 90 %).
RMN 1H (400 MHz, D2O): 88,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 9,5, 3,3 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 12,9, 3,3 Hz, 1H), 3,30 (dd, J = 12,9, 9,5 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H).
Ejemplos biológicos
Se cultivaron mioblastos L6 en medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contenía 4,5 g/l de glucosa suplementado con suero bobino fetal al 10 %, L-Glutamina 2 mM, 50 U/ml de penicilina, 50 pg/ml de estreptomicina y HEPES 10 mM. Las células se sembraron en placa a 1 x 105 células por ml en placas de 24 pocillos. Después de alcanzar una confluencia del 90 %, las células se cultivaron en medio que contenía FBS al 2 % durante 7 días, a partir de lo cual las células se diferenciaron en miotubos.
Ejemplo biológico 1: absorción de glucosa
Los miotubos L6 diferenciados se dejaron en ausencia de suero durante una noche en medio que contenía BSA sin ácido graso al 0,5 % y se estimularon con agonista, a una concentración final de 1 x 10-5 Después de 1 h 40 min, las células se lavaron con medio sin glucosa o PBS templado y se añadió otra porción de agonista al medio sin glucosa. Después de 20 min, las células se expusieron a 3H-2-desoxiglucosa 50 nM durante otros 10 min antes de lavarse en medio sin glucosa o PBS enfriado en hielo y lisarse en NaOH 0,2 M durante 1 h a 60 °C. El lisado celular se mezcló con tampón de centelleo (Emulsifier Safe, Perkin Elmer y se detectó la radiactividad en un contador p (Tri-Carb 2800TR, Perkin Elmer). La actividad para cada compuesto se compara con la del isoproterenol. Si un compuesto muestra una actividad de más de un 75 % que la del isoproterenol, la actividad se indica con ++, si está entre un 75 y un 50 %, se indica con +; si está entre un 50 y un 25 % se indica con ; si es menor de un 25 % se indica con -.
Ejemplo biológico 2: medición de niveles de AMPc intracelular
Las células diferenciadas se dejaron en ausencia de suero durante una noche y se estimularon con agonista, a una concentración final de 1 x 10-5, durante 15 min en tampón de estimulación (HBSS suplementado con BSA al 1 %, HEPES 5 mM y IBMX 1 mM, pH 7,4). A continuación, el medio se aspiró y, para finalizar la reacción, se añadieron 100 pl de EtOH al 95 % a cada pocillo de una placa de 24 pocillos y las células se mantuvieron a -20 °C durante una noche. Se dejó evaporar el EtOH y se añadieron 500 pl de tampón de lisis (BSA al 1 %, HEPES 5 mM y Tween-20 a 0,3 %, pH 7,4) a cada pocillo antes de poner a -80 °C durante 30 min y a continuación mantener a -20 °C. Los niveles de AMPc intracelular se detectaron usando un kit de AMPc Alpha Screen (6760635D de Perkin Elmer). La actividad para cada compuesto se compara con la del isoproterenol. Si un compuesto muestra una actividad de más de un 75 % que la del isoproterenol, la actividad se indica con ++, si está entre un 75 y un 50 %, se indica con +; si está entre un 50 y un 25 % se indica con ; si es menor de un 25 % se indica con -.
Usando los ensayos descritos en los Ejemplos biológicos 1 y 2, se obtuvieron los siguientes resultados.
(continuación)
Figure imgf000042_0001

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula IAX
Figure imgf000043_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X representa F o Cl;
R1 representa alquilo C1-12, alquenilo C2-12 o alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R2 y R3 representan cada uno independientemente H o alquilo C1-3, alquenilo C2-3 o alquinilo C2-3 opcionalmente sustituido con uno o más halo; y
o R2 y R3 pueden estar unidos conjuntamente para formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de 3 a 6 miembros, anillo que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo y alquilo C1 opcionalmente sustituido con uno o más halo,
en donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden ser de cadena lineal o, cuando hay un número suficiente de átomos de carbono, ser de cadena ramificada, y/o cíclicos o parcialmente cíclicos.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 representa alquilo C4-12 saturado opcionalmente sustituido con uno o más F.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R1 representa alquilo C4-6 saturado opcionalmente sustituido con uno o más F.
4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 representa n-butilo o ferc-butilo.
5. El compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde R2 y R3 representan cada uno H.
6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde X representa F.
7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde X representa Cl.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
(R)-2-(terc-butilamino)-1-(5-fluoropiridin-3-il)etan-1-ol; y
(R)-2-(terc-butilamino)-1-(5-cloropiridin-3-il)etan-1-ol,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
9. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en medicina.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente uno o más adyuvantes, diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables, en donde el compuesto está presente en un exceso enantiomérico (e.e.) de al menos un 90 %.
11. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 10, para uso en el tratamiento de hiperglucemia o un trastorno caracterizado por hiperglucemia.
12. El compuesto o la composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde:
el tratamiento es de diabetes de tipo 2, opcionalmente caracterizada por que el paciente presenta resistencia a la insulina severa (SIR);
la hiperglucemia o el trastorno caracterizado por hiperglucemia es, o está caracterizado por que, el paciente presenta resistencia a la insulina severa, opcionalmente en donde el trastorno caracterizado por hiperglucemia se selecciona entre el grupo que consiste en síndrome de Rabson-Mendenhall, síndrome de Donohue (leprechaunismo), síndromes de Tipo A y Tipo B de resistencia a la insulina, síndromes de HAIR-AN (hiperandrogenismo, resistencia a la insulina, y acantosis nigricans), pseudoacromegalia, y lipodistrofia.
13. Un producto de combinación que comprende:
(a) un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
(b) uno o más de otros agentes terapéuticos que son útiles en el tratamiento de hiperglucemia o un trastorno caracterizado por hiperglucemia,
en donde cada uno de los componentes (a) y (b) está formulado en una mezcla, opcionalmente con uno o más adyuvantes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
14. Un kit de partes que comprende:
(a) una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 10, y
(b) uno o más de otros agentes terapéuticos que son útiles en el tratamiento de hiperglucemia o un trastorno caracterizado por hiperglucemia, opcionalmente en una mezcla con uno o más adyuvantes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables,
componentes (a) y (b) que se proporcionan cada uno en una forma que es adecuada para administración conjunta con el otro
15. Un proceso para la preparación de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende la etapa de:
(i) reacción de un compuesto de fórmula II
Figure imgf000044_0001
en donde X, R2 y R3 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, con un compuesto de fórmula III
Figure imgf000044_0002
en donde R1 es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado;
(iia) reacción de un compuesto de fórmula IV
Figure imgf000044_0003
en donde X, R1, R2 y R3 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 e Y1 representa H o PG1, en donde PG1 es un grupo protector adecuado, con un agente de reducción adecuado o por hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado; o
(iib) reacción de un compuesto de fórmula IV como se define en la etapa (iia) pero en donde Y1 representa PG1 en donde PG1 es un grupo protector adecuado en presencia de un catalizador adecuado y en presencia de hidrógeno o un donador de hidrógeno adecuado y opcionalmente en presencia de una base y en presencia de un disolvente adecuado.
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