ES2899961T3 - Inhibidores de DPP4 para uso médico y cosmético - Google Patents

Inhibidores de DPP4 para uso médico y cosmético Download PDF

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Abstract

Una composición que comprende al menos un inhibidor de DPP4 de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde R1, R2, R4 y R5 son H y R3 es bencilo y n es 1, o una sal dermatológicamente aceptable de la misma para uso en la prevención o el tratamiento de trastornos de las glándulas sebáceas.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de DPP4 para uso médico y cosmético
La presente invención se refiere a un nuevo uso de dipéptidos con contenido en prolina para la prevención y/o el tratamiento de afecciones de la piel asociadas con glándulas sebáceas alteradas, dañadas o que funcionan mal.
Las glándulas sebáceas son componentes esenciales de una piel sana. Producen y segregan sebo, que es el responsable de hidratar y proteger la piel y el cabello. Sin embargo, las glándulas sebáceas dañadas o que funcionan mal desempeñan un papel central en muchas afecciones dermatológicas no deseadas, tal como piel grasa y brillante, aumento del tamaño de los poros, hiperplasia sebácea, así como acné vulgar.
Las glándulas sebáceas pueden contribuir al desarrollo del acné de varias formas. Uno de los problemas más comunes al que se enfrentan las personas que padecen acné implica a glándulas sebáceas hiperactivas y/o hiperplasia sebácea (glándulas sebáceas agrandadas). Estas afecciones conducen a una sobreproducción de sebo. Sin embargo, el exceso de sebo no solo conduce a una piel grasa/brillante, sino que también fomenta el crecimiento de bacterias que contribuyen a los síntomas del acné, tales como Propionibacterium acnes. Además, el exceso de sebo también puede contribuir a tapones queratinizados que bloquean el folículo y estimulan el desarrollo de lesiones inflamatorias.
Se describe que los inhibidores de DPP4 (dipeptidil peptidasa IV) suprimen la proliferación de sebo-citos (es decir, células de las glándulas sebáceas), para potenciar su diferenciación terminal y para disminuir la producción total de lípidos neutros. Por lo tanto, se dice que los inhibidores de DPP4 tienen la capacidad de influir en los principales factores patogénicos del acné, tales como la hiperplasia sebácea, la hiperqueratosis folicular y la inflamación (Thielitz et al. JID (2007), 127; 1042-1051).
Por lo tanto, existe una necesidad continua de inhibidores de DPP4 adecuados para la aplicación a la piel que se puedan utilizar para la prevención o el tratamiento de afecciones de la piel asociadas con glándulas sebáceas alteradas, dañadas o que funcionan mal.
El uso de SYN®-AKE (H-(beta-Ala)-Pro-Dab-NH-bencilo) como agente anti-arrugas en composiciones cosméticas es conocido y se describe, p. ej., en los documentos WO 2016/154020, US7964630, DE 20 2012 002309, WO 2010/003828 y J. Inv. Derm. (2016), Volumen 136, S98.
La idoneidad de inhibidores de DPP-4 para el tratamiento de trastornos de las glándulas sebáceas se describe, p. ej., en el documento US 2014/309401 y en J. Inv. Derm. Vol. 127, N° 5, p. 1042-1051.
El uso de Matrixyl® 3000 (N-Pal-Gly-His-Lys/N-Pal-Gly-Gln-Pro-Arg) en las composiciones para la revitalización, el fortalecimiento y el aumento de la integridad de las fibras de colágeno, el aumento de la elasticidad y/o resiliencia de la piel, la mejora de la hidratación de la piel y/o la firmeza de la piel y/o la reducción del tamaño de los poros de la piel es conocido y se describe, p. ej., en el documento US2012/213845.
Sorprendentemente, se ha encontrado que determinados dipéptidos con contenido en prolina son inhibidores de DPP4 altamente efectivos y son capaces de reducir la producción de sebo, así como el tamaño de los poros de la piel.
La presente invención se define por las reivindicaciones independientes. Las reivindicaciones dependientes describen otras realizaciones de la invención. Cualquier realización que no se encuentre dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forma parte de la invención.
Las referencias a métodos de tratamiento en los párrafos siguientes de esta descripción se han de interpretar como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para uso en un método para el tratamiento del cuerpo del ser humano (o animal) por terapia (o para diagnóstico).
Por lo tanto, el primer objeto de la presente invención se refiere a una composición que comprende al menos un inhibidor de DPP4 de fórmula (I)
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en donde R1 a R5 y n son como se definen en la reivindicación 1,
o una sal dermatológicamente aceptable del mismo para uso en la prevención o el tratamiento de trastornos de las glándulas sebáceas tales como, en particular, hiperplasia sebácea, hiperseborrea, acné (en particular acné vulgar), dermatitis seborreica, dermatitis atópica y rosácea.
En otra realización, la presente invención se refiere a un uso cosmético (no terapéutico) de un inhibidor de DPP4 de fórmula (I) para la prevención o el tratamiento de la piel grasa y/o brillante, imperfecciones, manchas y/o la reducción del tamaño de los poros de la piel.
Dado que los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de DPP4 altamente activos, la presente invención también se refiere al uso de los mismos para prevenir o tratar enfermedades o afecciones relacionadas con un aumento de la actividad de DPP4 o capaces de ser impedidas o aliviadas mediante la reducción de la actividad de DPP-IV, tal como, p. ej., hiperqueratosis folicular, inflamación, así como trastornos hipoproliferativos (p. ej., psoriasis), sin limitarse a ello.
Se entiende bien, que la presente invención abarca los compuestos de fórmula (I) en forma de isómeros ópticamente puros, tales como, p. ej., en forma de enantiómeros puros o estereoisómeros, así como mezclas de diferentes isómeros, tales como, p. ej., racematos o mezclas de diastereoisómeros.
La expresión 'o una sal dermatológicamente aceptable del mismo' se refiere a compuestos de fórmula (I) en forma de una sal por adición de ácidos, tal como en forma de una sal cloruro, acetato o trifluoroacetato. Alternativamente, la sal se puede formar por reacción con una base alcalina o alcalinotérrea, dando como resultado la respectiva sal alcalina o alcalinotérrea tal como, en particular, las respectivas sales de litio, sodio, potasio, magnesio o calcio. Los más preferidos, en todas las realizaciones de la presente invención, son los compuestos de fórmula (I) en forma de sus acetatos o trifluoroacetatos. Sales de este tipo las prepara fácilmente una persona experta en la técnica.
El término 'prevención', tal como se utiliza en esta memoria, no pretende ser un término absoluto. En cambio, la prevención, p. ej. del acné, se refiere al retraso de la aparición, la frecuencia reducida de los síntomas o la gravedad reducida de los síntomas asociados con la afección dermatológica respectiva. Por lo tanto, la prevención se refiere a una amplia gama de medidas profilácticas que comprenderán los expertos en la técnica. De manera similar, el término ‘tratamiento’ no pretende ser un término absoluto. En algunas circunstancias, los inhibidores de DPP4 de acuerdo con la invención buscan reducir la producción de sebo que, por ejemplo, puede conducir a los síntomas del acné. En algunas circunstancias, el tratamiento con los inhibidores de DPP4 de la invención conduce a una reducción de la frecuencia o gravedad de los síntomas.
En todas las realizaciones de la presente invención, R1, R4 y R5 son H.
En todas las realizaciones de la presente invención, R2 es H.
En todas las realizaciones de la presente invención, R3 es bencilo.
En todas las realizaciones de la presente invención, n es 1.
En todas las realizaciones de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) es uno, en el que R1, R2, R4 y R5 son H, R3 es bencilo y n es 1.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar como se describe, p. ej., en el documento US 2009/0111731. Particularmente ventajoso en todas las realizaciones de la presente invención es el dipéptido que tiene la secuencia H-(beta-Ala)-Pro-Dab-NH-bencilo, en particular, como diacetato. Este compuesto también se conoce como Diacetato de Dipéptido Diaminobutiroil Bencilamida (INCI) [CAS 823202-99-9], y está disponible comercialmente como SYN®-AKE de DSM Nutritional Products Ltd.
En otro objeto, la invención se refiere a un método para la prevención o el tratamiento de trastornos de la glándula sebácea, tales como, en particular, hiperplasia sebácea, hiperseborrea, acné, dermatitis seborreica, dermatitis atópica y rosácea, dicho método comprende administrar por vía tópica una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende al menos un inhibidor de DPP4 de fórmula (I) a la zona apropiada de la piel de una persona que necesita dicho tratamiento y, opcionalmente, apreciar el efecto.
En un objeto adicional, la invención se refiere a un método para la prevención o el tratamiento de la piel grasa y/o brillante, imperfecciones y/o manchas y/o a la reducción del tamaño de los poros de la piel, dicho método comprende administrar por vía tópica una cantidad eficaz de una composición cosmética que comprende al menos un inhibidor de DPP4 de fórmula (I) a la zona apropiada de la piel de una persona que necesite un tratamiento de este tipo y, opcionalmente, apreciar el efecto.
La cantidad del al menos un compuesto de fórmula (I) en las composiciones respectivas de acuerdo con la presente invención se selecciona preferiblemente en el intervalo de 0,5 ppm a 5.000 ppm, preferiblemente en el intervalo de 2,5 ppm a 250 ppm, lo más preferiblemente en el intervalo de 25 ppm a 100 ppm, basado en el peso total de la composición.
La expresión 'una cantidad eficaz' se refiere a una cantidad necesaria para obtener el efecto fisiológico. El efecto fisiológico se puede lograr mediante una dosis de aplicación o mediante aplicaciones repetidas. La dosis administrada puede, por supuesto, variar dependiendo de factores conocidos, tales como las características fisiológicas de la composición particular que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) y su modo y vía de administración; la edad, salud y el peso del receptor; la naturaleza y extensión de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; y el efecto deseado y puede ser ajustado por una persona experta en la técnica. Preferiblemente, la cantidad de la composición a aplicar a la piel se selecciona en el intervalo de 0,1 a 3 mg/cm2 de piel, tal como preferiblemente en el intervalo de 0,1 a 2 mg/cm2 de piel y lo más preferiblemente en el intervalo de 0,5 a 2 mg/cm2 de piel.
Se entiende bien que los usos en esta memoria, si no se indica lo contrario, se referirán, en particular, a un uso cosmético, no terapéutico, destinado a embellecer la piel, preferiblemente mediante la aplicación tópica de un compuesto de acuerdo con la presente invención a la piel, preferiblemente a través de una composición cosmética.
La expresión 'composición cosmética', tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a composiciones que se utilizan para tratar, cuidar o mejorar la apariencia de la piel y/o el cuero cabelludo. Composiciones cosméticas particularmente ventajosas son las preparaciones para el cuidado de la piel.
La expresión 'composición farmacéutica', tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a composiciones que se utilizan para tratar trastornos de las glándulas sebáceas. Composiciones farmacéuticas particularmente ventajosas son las preparaciones para el tratamiento de la piel.
Las composiciones cosméticas de acuerdo con la invención están destinadas preferiblemente para la aplicación tópica, que ha de entenderse como la aplicación externa sobre sustancias queratínicas tales como, en particular, la piel.
Dado que las composiciones de acuerdo con la invención están destinadas para una aplicación tópica, comprenden un medio fisiológicamente aceptable, es decir, un medio compatible con las sustancias queratínicas, tales como la piel, membranas mucosas y fibras queratínicas. En particular, el medio fisiológicamente aceptable es un soporte cosmético, respectivamente farmacéuticamente aceptable.
La expresión 'soporte cosméticamente aceptable', respectivamente 'soporte farmacéuticamente aceptable', tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un medio fisiológicamente aceptable que es compatible con las sustancias queratínicas. Soportes adecuados son bien conocidos en la técnica y se seleccionan basándose en la aplicación de uso final. Preferiblemente, los soportes de la presente invención son adecuados para su aplicación a la piel (p. ej., protectores solares, cremas, leches, lociones, mascarillas, sueros, hidrodispersiones, bases, cremas, crema-geles o geles, etc.). Soportes de este tipo son bien conocidos por un experto ordinario en la técnica y pueden incluir uno o más diluyentes, excipientes, aditivos o vehículos de carga líquidos o sólidos compatibles que sean adecuados para su aplicación en la piel. La cantidad exacta de soporte dependerá de la concentración del compuesto de fórmula (I) y cualquier otro ingrediente opcional que un experto en la técnica clasificaría como distinto del soporte (p. ej., otros componentes activos). Las composiciones de la presente invención comprenden preferiblemente de aproximadamente 75% a aproximadamente 99,999%, más preferiblemente de aproximadamente 85% a aproximadamente 99,99%, aún más preferiblemente de 90% a aproximadamente 99% y lo más preferiblemente de aproximadamente 93% a aproximadamente 98%, en peso de la composición, de un soporte.
Las composiciones cosméticas de la presente invención se pueden formular en una amplia diversidad de tipos de productos, incluyendo cremas, ceras, pastas, lociones, leches, espumas, geles, aceites, tónicos y esprays. Preferiblemente, los compuestos de fórmula (I) se formulan en lociones, cremas, geles y tónicos. Estas formas de productos pueden utilizarse para un cierto número de aplicaciones, que incluyen, pero no se limitan a lociones para manos y cuerpo, humectantes faciales, preparaciones anti-envejecimiento, maquillajes que incluyen bases y similares. Cualesquiera componentes adicionales necesarios para formular productos de este tipo varían con el tipo de producto y se pueden elegir de forma rutinaria por un experto en la técnica.
Si las composiciones de la presente invención se formulan como un aerosol y se aplican a la piel como un producto de pulverización, se añade un propulsor a la composición.
Las composiciones de acuerdo con la presente invención se pueden preparar por métodos convencionales en la técnica, tales como, p. ej., mezclando un compuesto de fórmula (I) con todas las definiciones y preferencias dadas en esta memoria con el soporte cosméticamente aceptable.
Las composiciones de la invención (incluido el soporte) pueden comprender adyuvantes y aditivos convencionales adicionales, tales como conservantes/antioxidantes, sustancias grasas/aceites, agua, disolventes orgánicos, siliconas, espesantes, suavizantes, emulsionantes, agentes antiespumantes, componentes estéticos tales como como fragancias, tensioactivos, cargas, polímeros aniónicos, catiónicos, no iónicos o anfóteros o mezclas de los mismos, propulsores, agentes acidificantes o alcalinizantes, tintes, colores/colorantes, abrasivos, absorbentes, agentes quelantes y/o agentes secuestrantes, aceites esenciales, sensaciones cutáneas, astringentes, pigmentos o cualesquiera otros ingredientes habitualmente formulados en composiciones de este tipo.
De acuerdo con la presente invención, las composiciones de acuerdo con la invención pueden también comprender, además, ingredientes cosméticamente activos utilizados convencionalmente en composiciones cosméticas. Ingredientes activos ejemplares comprenden agentes para aclarar la piel; filtros UV, agentes para el tratamiento de la hiperpigmentación; agentes para la prevención o reducción de la inflamación; agentes reafirmantes, hidratantes, calmantes y/o energizantes, así como agentes para mejorar la elasticidad y la barrera cutánea.
Ejemplos de excipientes, diluyentes, adyuvantes, aditivos así como ingredientes activos cosméticos, comúnmente utilizados en la industria para el cuidado de la piel que son adecuados para uso en las composiciones cosméticas de la presente invención se describen, por ejemplo, en International Cosmetic Ingredient Dictionary & Handbook de Personal Care Product Council (http://www.personalcarecouncil.org/), accesible a través de INFO BASE en línea (http://online.personalcarecouncil.org/jsp/Home.jsp), sin estar limitado a ello.
Las cantidades necesarias de los ingredientes activos, así como los excipientes, diluyentes, adyuvantes, aditivos etc., en base a la forma deseada y la aplicación del producto, pueden ser fácilmente determinados por la persona experta. Los ingredientes adicionales pueden añadirse a la fase oleosa, a la fase acuosa o por separado según se considere apropiado.
Los ingredientes cosméticamente activos útiles en esta invención pueden, en algunos casos, proporcionar más de un beneficio o actuar mediante más de un modo de acción.
Por supuesto, un experto en esta técnica tratará de seleccionar los ingredientes opcionales adicionales, adyuvantes, diluyentes y aditivos arriba mencionados y/o sus cantidades de tal manera que las propiedades ventajosas relacionadas intrínsecamente con la combinación de acuerdo con la invención no se vean, o no se vean sustancialmente afectadas negativamente por la adición o adiciones previstas.
Las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden estar en forma de una suspensión o dispersión en disolventes o sustancias grasas o, alternativamente, en forma de una emulsión o microemulsión (en particular, de tipo aceite-en-agua (O/W) o de agua en aceite (W/O), de tipo silicona en agua (Si/W) o de agua en silicona (W/Si), emulsión PIT, emulsión múltiple (p. ej., de tipo aceite en agua en aceite (O/W/O) o de agua en aceite en agua (W/O/W)), emulsión de Pickering, hidrogel, gel alcohólico, lipogel, solución monofásica o multifásica o dispersión vesicular u otras formas habituales, que también se pueden aplicar con plumas, como mascarillas o como esprays.
Si la composición es una emulsión, tal como en particular una emulsión de O/W, W/O, Si/W, W/Si, O/W/O, W/O/W múltiple o una emulsión de Pickering, entonces la cantidad de la fase oleosa presente en emulsiones cosméticas de este tipo es preferiblemente al menos 10% en peso, tal como en el intervalo de 10 a 60% en peso, preferiblemente en el intervalo de 15 a 50% en peso, lo más preferiblemente en el intervalo de 15 a 40% en peso, basado en el peso total de la composición.
En una realización, las composiciones de acuerdo con la presente invención están ventajosamente en forma de una emulsión de aceite-en-agua (O/W) que comprende una fase oleosa dispersada en una fase acuosa en presencia de un emulsionante O/W. La preparación de emulsiones de O/W de este tipo es bien conocida por una persona experta en la técnica.
Si la composición de acuerdo con la invención es una emulsión de O/W, entonces contiene ventajosamente al menos un emulsionante de O/W o Si/W seleccionado de la lista de estearato citrato de glicerilo, estearato de glicerilo SE (auto-emulsionante), ácido esteárico, sales del ácido esteárico, poligliceril-3-metilglucosadiestearato. Emulsionantes adecuados adicionales son los ésteres de fosfato y las sales de los mismos, tales como cetilfosfato (p. ej., como Amphisol® A de DSM Nutritional Products Ltd.), cetilfosfato de dietanolamina (p. ej., como Amphisol® DEA de DSM Nutritional Products Ltd.), cetilfosfato de potasio (p. ej., como Amphisol® K de DSM Nutritional Products Ltd.), cetearilsulfato de sodio, fosfato oleato de glicerilo sódico, fosfato de glicéridos vegetales hidrogenados y mezclas de los mismos. Emulsionantes adecuados adicionales son oleato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán, isoestearato de sorbitán, trioleato de sorbitán, cetearil glucósido, lauril glucósido, decil glucósido, estearoil glutamato de sodio, poliestearato de sacarosa y poliisobuteno hidratado. Además, se pueden utilizar uno o más polímeros sintéticos como emulsionantes. Por ejemplo, copolímero de PVP eicoseno, polímero cruzado de acrilatos/acrilato de alquilo C10-30 y mezclas de los mismos.
El al menos un emulsionante de O/W, respectivamente de Si/W se utiliza preferiblemente en una cantidad de 0,5 a 10% en peso, en particular en el intervalo de 0.5 a 6% en peso, tal como más en particular en el intervalo de 0.5 a 5% en peso, tal como más en particular en el intervalo de 1 a 4% en peso, basado en el peso total de la composición.
Emulsionantes de O/W particulares adecuados para ser utilizados en las composiciones de acuerdo con la invención abarcan emulsionantes de éster de fosfato tales como ventajosamente 8-10 alquilo etil fosfato, alquil C9-15 fosfato, ceteareth-2 fosfato, ceteareth-5 fosfato, ceteth-8 fosfato, ceteth-10 fosfato, cetil fosfato, C6-10 pareth-4 fosfato, C12-15 pareth-2 fosfato, C12-15 pareth-3 fosfato, DEA-ceteareth-2 fosfato, DEA-cetil fosfato, DEA-oleth-3 fosfato, cetilfosfato de potasio, deceth-4 fosfato, deceth-6 fosfato y trilaureth-4 fosfato.
Un emulsionante de O/W particular adecuado para ser utilizado en las composiciones de acuerdo con la invención es cetil fosfato de potasio, que está, p. ej., comercialmente disponible como Amphisol® K en DSM Nutritional Products Ltd Kaiseraugst.
Otra clase adecuada particular de emulsionantes de O/W son sistemas auto-emulsionantes no iónicos derivados de aceite de oliva, p. ej., conocidos como (Nombre INCI) olivato cetearílico y olivato de sorbitán (composición química: éster de sorbitán y éster cetearílico de ácidos grasos de aceite de oliva) vendido bajo el nombre comercial OLIVEM 1000.
En una realización particular, la invención se refiere a composiciones con todas las definiciones y preferencias dadas en esta memoria en forma de emulsiones de O/W que comprenden una fase oleosa dispersada en una fase acuosa en presencia de un emulsionante de O/W, en donde el emulsionante de O/W es cetil fosfato de potasio. La cantidad de fase oleosa en emulsiones de O/W de este tipo es preferiblemente al menos 10% en peso, más preferiblemente en el intervalo de 10 a 60% en peso, más preferiblemente en el intervalo de 15 a 50% en peso, tal como como en el intervalo de 15 a 40% en peso.
Las composiciones de acuerdo con la invención tienen, en general, un pH en el intervalo de 3 a 10, preferiblemente un pH en el intervalo de 4 a 8 y lo más preferiblemente un pH en el intervalo de 4 a 7,5. El pH se puede ajustar fácilmente según se desee con ácidos adecuados, tales como, p. ej., ácido cítrico, o bases, tales como hidróxido de sodio (p. ej., como solución acuosa), trietanolamina (TEA Care), trometamina (Trizma Base) y aminometil propanol (AMP-Ultra PC 2000), de acuerdo con métodos estándares en la técnica.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar adicionalmente las composiciones y los efectos de la presente invención. Estos ejemplos son solo ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención de modo alguno.
Parte experimental
1. Método de Ensayo de Proteasa Dipeptiil Peptidasa 4 (DPP4)
El potencial de H-(beta-Ala)-Pro-Dab-NH-bencilo [CAS 823202-99-9 ], respectivamente N-Pal-Gly-His-Lys [147732­ 56-7] / N-Pal-Gly-Gln-Pro-Arg [221227-05-0] (2: 1 ) para inhibir DPP4 se testó utilizando el kit de descubrimiento de fármacos DPP4 de Enzo Life Sciences. En resumen: DPP4 se incuba previamente durante 10 minutos con inhibidores y luego se añade a un sustrato fluorogénico amortiguado (H-Gly-Pro-AMC). La escisión del resto AMC del extremo c del sustrato peptídico por parte de DPP4 aumenta su intensidad de fluorescencia a 460 nm. A continuación, se registra la señal de AMC utilizando un lector de microplacas de fluorescencia a Ex/Em = 380/460 cada minuto durante un tiempo total de 20 min. Se genera una línea de "mejor ajuste" con los puntos de datos de los primeros 10-20 min y se calcula la pendiente. La actividad restante en presencia de inhibidor se calculó como sigue: % de actividad restante (con inhibidor) = (pendiente de muestra de inhibidor / pendiente de muestra de control)*100.
Tabla 1: Resultados del ensayo de proteasa con H-(beta-Ala)-Pro-Dab-NH-bencilo
Figure imgf000007_0002
Tabla 2: Resultados del ensayo de proteasa con mezcla de N-Pal-Gly-His-Lys / N-Pal-Gly-Gln-Pro-Arg (2:1)
Figure imgf000007_0001
Como se puede deducir de las Tablas 1 y 2, solo el dipéptido de acuerdo con la presente invención era capaz de inhibir la DPP4, mientras que la referencia incluso estimuló la actividad de DPP4.
2. Ensayo ex vivo con glándulas sebáceas (SG)
Se ha realizado un cultivo de órganos de glándulas sebáceas humanas con el fin de verificar la actividad moduladora de H-(beta-Ala)-Pro-Dab-NH-bencilo sobre la secreción de sebo. En paralelo, se ha realizado un ensayo de viabilidad. Se han utilizado glándulas sebáceas humanas de muestra de piel de labios menores (donante: mujer 37 años). Se extrajo cuidadosamente la epidermis de la muestra de espesor total y se micro-disecaron las glándulas sebáceas.
Las glándulas sebáceas se agruparon en grupos de ocho y se cultivaron hasta el día 6. Las SGs se cultivan en placa de 24 pocillos sumergida en 500 pl de medio de SGs (medio de Williams E modificado). Después de 24 horas se ha cambiado el medio de cultivo y se ha sustituido por el medio que contiene la sustancia a ensayar. El medio se ha renovado los días 3 y 5 de cultivo. El día 6 se recolectaron las glándulas y se utilizaron para la cuantificación de lípidos y proteínas. Brevemente, las SGs se han homogeneizado en alcohol isopropílico (IPOH) con el fin de extraer los lípidos y dejar que la proteína no se disuelva. Se ha extraído una parte alícuota de IPOH para medir los lípidos mientras que el resto se ha evaporado en una centrífuga de vacío. El sedimento seco restante se ha triturado de nuevo en presencia de tampón de lisis de proteínas. Los lípidos disueltos en IPOH y la proteína disuelta en el tampón de lisis se han cuantificado mediante espectroscopia infrarroja (Millipore Direct Detect). La cantidad total de lípidos se ha obtenido normalizando los lípidos cuantificados sobre las proteínas cuantificadas (es decir, mg de lípidos/mg de proteínas).
Tabla 3: Cuantificación de grasas totales (mg de lípidos/mg de proteínas)
Figure imgf000008_0001
3. Estudio clínico
Un estudio de grupos paralelos doble ciego se realizó con mujeres caucásicas voluntarias 40-55 años de edad. 30 voluntarias (edad media 46 /- 1 años) recibieron una formulación de placebo y 29 voluntarias (edad media 48 /- 1 años) recibieron una formulación verum que contenía SYN®-AKE. La formulación de placebo, respectivamente, verum se aplicó dos veces al día durante 28 días en la cara. Al final del estudio se tomaron fotografías para el análisis computacional de los poros: se tomó 1 fotografía de toda la cara (90°) con la cara Newtone® Color para el análisis del tamaño de los poros. Además, las voluntarias completaron un cuestionario.
Tabla 3
Figure imgf000008_0002
Tabla 4: Resultados del análisis computacional de los poros
Figure imgf000009_0001
Como se puede deducir de la Tabla 4, el tamaño de poro se redujo de manera efectiva mediante el tratamiento con la formulación de verum que contiene un inhibidor de DPP4 de acuerdo con la presente invención.
Tabla 5: Resultados del análisis computacional del brillo
Figure imgf000009_0002
Como se puede deducir de la Tabla 5, el brillo (que refleja la grasa/el brillo de la piel) se redujo de manera efectiva mediante la formulación de verum.
Tabla 6: Resultados del cuestionario
Figure imgf000009_0003
Como se puede deducir de la Tabla 6, una reducción del tamaño de los poros, así como una reducción efectiva de la piel grasa/brillante perceptibles fue observada por las voluntarias.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende al menos un inhibidor de DPP4 de fórmula (I)
Figure imgf000010_0001
en donde
R1, R2, R4 y R5 son H y R3 es bencilo y n es 1,
o una sal dermatológicamente aceptable de la misma para uso en la prevención o el tratamiento de trastornos de las glándulas sebáceas.
2. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde los trastornos se seleccionan del grupo que consiste en hiperplasia sebácea, hiperseborrea, acné, dermatitis seborreica, dermatitis atópica y rosácea.
3. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el trastorno es acné vulgar.
4. Uso cosmético de un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000010_0002
en donde
R1, R2, R4 y R5 son H y R3 es bencilo y n es 1,
o una sal dermatológicamente aceptable del mismo para uso en la prevención o el tratamiento de la piel grasa y/o brillante, las imperfecciones y/o la reducción del tamaño de los poros de la piel.
5. La composición para uso o uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que el compuesto de fórmula (I) es H-(beta-Ala)-Pro-Dab-NH-bencilo, en particular en la forma de su diacetato.
6. Composición para uso o uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que el compuesto de fórmula (I) se aplica por vía tópica sobre la piel en forma de una composición cosmética.
7. La composición para uso o uso de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada por que la cantidad del al menos un inhibidor de DPP4 de fórmula (I) en la composición se selecciona en el intervalo de 0,5 ppm a 5.000 ppm, preferiblemente en el intervalo de 2,5 ppm a 250 ppm, lo más preferiblemente en el intervalo de 25 ppm a 100 ppm, basado en el peso total de la composición.
8. La composición para uso o uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 7, caracterizada por que la cantidad de la composición a aplicar sobre la piel se selecciona en el intervalo de 0,1 a 3 mg/cm2 de piel, preferiblemente en el intervalo de 0,1 a 2 mg/cm2 de piel, más preferiblemente en el intervalo de 0,5 a 2 mg/cm2 de piel.
9. La composición para uso o uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizada por que la composición cosmética es una preparación para el cuidado de la piel.
10. Composición para uso o uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 6 a 9, caracterizada por que la composición es una emulsión de O/W que comprende una fase oleosa dispersada en una fase acuosa en presencia de un emulsionante de O/W.
11. La composición para uso o uso de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizada por que el emulsionante de O/W es cetilfosfato de potasio.
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