ES2895047T3 - Proceso para la preparación del compuesto 1,2-bencenodimetanol - Google Patents

Proceso para la preparación del compuesto 1,2-bencenodimetanol Download PDF

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Tsuyoshi Kawano
Makoto Bamba
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Abstract

Un proceso para preparar un compuesto representado por la Fórmula [1]: **(Ver fórmula)** en donde, X1 es -OS(O)2R1 y X2, X3 y X4 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, nitro, un átomo de halógeno, difluorometoxi u -OS(O)2Me; y R1 es alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8 o cicloalquilo C3-C6 el proceso comprende: una etapa de hidrólisis de un compuesto representado por la Fórmula [2] en una condición ácida o básica: **(Ver fórmula)** en donde X1, X2, X3 y X4 son como se definen para la Fórmula [1].

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación del compuesto 1,2-bencenodimetanol
Campo técnico
La presente invención se refiere a un proceso para preparar el compuesto 1,2-bencenodimetanol.
Antecedentes de la técnica
Los procesos para preparar el compuesto 1,2-bencenodimetanol informados hasta la fecha incluyen: un método para hacer reaccionar ácido Itálico, anhídrido Itálico o ftaluro con reductores fuertes, tales como hidruro de litio y aluminio, borano o borohidruro de sodio; y un método para tratar 1,2-bishalometilbenceno en una solución acuosa básica (NPL1 a NPL3). Sin embargo, una producción industrial del compuesto por el primer método es desventajosa porque requiere el tratamiento de productos secundarios de compuesto de aluminio, así como también realizar la producción bajo una condición que prohíba el agua, y una producción industrial del compuesto por el último método es desventajosa porque con frecuencia conduce a una descomposición no deseada de grupos funcionales y la generación de un producto secundario no dirigido, el ftalán. Por tanto, se esperaba una mejora más eficaz desde la perspectiva de la operatividad, la economía, la seguridad y la aceptabilidad de los grupos funcionales.
La patente US 2009/298894 A1 (Ohmori Yutaka y otros) describe la reacción de 1,2-bis(acetoximetil)-5-hidroxi-3-metilbenceno con N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida), para formar 1,2-bis(acetoximetil)-3-metil-5-trifluorometanosulfoniloxibenceno. La patente US 2001/051620 A1 (Berger Dan M y otros) describe la preparación de acetato de 2-[(acetiloxi)metil]-4-(2-cloroetoxi)-5-metoxibencilo, partiendo del correspondiente 1,2-bis(clorometil)benceno; y la transformación del acetato de 2-[(acetiloxi)metil]-4-(2-cloroetoxi)-5-metoxibencilo en el correspondiente 1,2-fenilendimetanol.
Lista de referencias
Literatura que no son patentes
NPL1: J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 1197.
NPL2: J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 122.
NPL3: J. Org. Chem. 1990, 55, 2325.
Resumen de la invención
Problema técnico
El objeto de la presente invención es proporcionar un proceso para preparar eficientemente un compuesto de 1,2-bencenodimetanol que constituye un intermedio sintético de un derivado de piperidina, que es efectivo como protector fungicida de cultivos.
Solución al problema
Los presentes inventores llevaron a cabo estudios extensos para resolver el problema anterior y encontraron un proceso para preparar eficientemente un compuesto de 1,2-bencenodimetanol representado por la Fórmula [1], y completaron la presente invención basándose en el hallazgo.
La presente invención abarca los siguientes procesos de preparación de compuestos.
(1) Un proceso para preparar un compuesto representado por la Fórmula [1]:
Figure imgf000002_0001
en donde, X1 es -OS(O)2R1 y X2, X3 y X4 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, nitro, un átomo de halógeno, difluorometoxi u -OS(O^Me; y
R1 es alquilo C-i-Ca, haloalquilo C-i-Ca o cicloalquilo C3-C6, el proceso que comprende:
una etapa de hidrólisis de un compuesto representado por la Fórmula [2] en una condición ácida o básica:
Figure imgf000003_0001
en donde X1, X2, X3 y X4 son como se definen para la Fórmula [1].
(2) El proceso de acuerdo con (1), en donde la condición básica la proporciona una sal de carbonato metálico.
(3) El proceso de acuerdo con (1) o (2), que comprende además una etapa de hacer reaccionar un compuesto representado por la Fórmula [3] con una sal de acetato de metal:
Figure imgf000003_0002
en donde, X1, X2, X3 y X4 son como se definen en (1); y
L1 y L2 son cada uno independientemente un átomo de halógeno para preparar el compuesto representado por la Fórmula [2].
(4) El proceso para preparar un compuesto representado por la Fórmula [2]:
Figure imgf000003_0003
en donde, X1, X2, X3 y X4 son como se definen en (1), el proceso que comprende:
una etapa de hacer reaccionar un compuesto representado por la Fórmula [3] con una sal de acetato metálico:
Figure imgf000003_0004
en donde, X1, X2, X3 y X4 son como se definen en (1); y
L1 y L2 son cada uno independientemente un átomo de halógeno.
(5) El proceso de acuerdo con (3) o (4), que comprende además una etapa de halogenación de un compuesto representado por la Fórmula [4]:
Figure imgf000004_0001
en donde, X1, X2, X3 y X4 son como se definen en (1) para preparar el compuesto representado por la Fórmula [3].
(6) Un proceso para preparar un compuesto representado por la Fórmula [3]:
Figure imgf000004_0002
en donde, X1, X2, X3 y X4 son como se definen en (1); y
L1 y L2 son cada uno independientemente un átomo de halógeno
el proceso comprende:
una etapa de halogenación de un compuesto representado por la Fórmula [4]:
Figure imgf000004_0003
en donde, X1, X2, X3 y X4 son como se definen en (1), y
en donde un reactivo de halogenación para la reacción de halogenación es cloro, cloruro de sulfurilo o bromo.
(7) El proceso de acuerdo con (5), en donde un reactivo de halogenación para la reacción de halogenación es un reactivo de cloración tal como cloro, cloruro de sulfurilo o N-clorosuccinimida, o un reactivo de bromación tal como bromo o N-bromosuccinimida.
(8) El proceso de acuerdo con (3) que comprende una etapa de hacer reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [3] con una sal de acetato de metal para obtener el compuesto representado por la Fórmula [2], e hidrolizar el compuesto representado por la Fórmula [2] sin aislar el compuesto representado por la Fórmula [2] en condiciones básicas para obtener el compuesto representado por la Fórmula [1].
(9) Un proceso para preparar un compuesto representado por la Fórmula [1]:
Figure imgf000004_0004
en donde, X1, X2, X3 y X4 son como se definen en (1)
el proceso comprende:
una etapa de hacer reaccionar un compuesto representado por la Fórmula [3] en ausencia de una base, un líquido iónico y una sal de sulfato metálico, en agua o un solvente mixto de agua y un solvente orgánico; o en presencia de una sal de sulfato metálico, en agua o un solvente mixto de agua y un solvente orgánico:
Figure imgf000005_0001
en donde X1, X2, X3 y X4 son como se definen en (1); y
L1 y L2 son como se definen en (3).
(10) El proceso de acuerdo con (9) en donde la condición de reacción se proporciona mediante una etapa de realizar una reacción en agua o un solvente mixto de agua y solvente orgánico en presencia de una sal de sulfato de metal. (13) El proceso de acuerdo con cualquiera de (1) a (10),
en donde X1 es -OS(O)2Me, -OS(O)2 Et, -OS(O)2n-Pr, -OS(O)2 i-Pr, -OS(O)2c-Pr, -OS(O)2n-Bu, -OS(O)2n-C8 H17, -OS(O)2CH2CH2CF3;
X2 y X3 son átomos de hidrógeno; y
X4 es un átomo de hidrógeno, nitro, un átomo de halógeno, difluorometoxi u -OS(O)2Me.
(14) El proceso de acuerdo con (13),
en donde X1 es -OS(O)2Me; y
X4 es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
(15) El proceso de acuerdo con cualquiera de (3) a (10),
en donde X1 es -OS(O)2R1;
X2, X3 y X4 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, nitro, un átomo de halógeno, difluorometoxi u -OS(O)2Me; y
L1 y L2 son cada uno independientemente un átomo de cloro o un átomo de bromo.
(16) El proceso de acuerdo con (15),
en donde X1 es -OS(O)2Me, -OS(O)2 Et, -OS(O)2n-Pr, -OS(O)2 i-Pr, -OS(O)2c-Pr, -OS(O)2n-Bu, -OS(O)2n-C8 H17, -OS(O)2CH2CH2CF3;
X2 y X3 son átomos de hidrógeno;
X4 es un átomo de hidrógeno, nitro, un átomo de halógeno, difluorometoxi u -OS(O)2Me; y
L1 y L2 son átomos de bromo.
(17) El proceso de acuerdo con (16),
en donde X1 es -OS(O)2Me; y
X4 es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
(22) Un compuesto representado por la Fórmula [2] o una sal del mismo:
Figure imgf000005_0002
en donde, X1 es -OS(O)2 R1, y X2, X3 y X4 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, nitro, un átomo de halógeno, difluorometoxi u -OS(O)2Me; y
R1 es alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8 o cicloalquilo C3-C6.
(23) El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con (22),
en donde X1 es -OS(O)2Me, -OS(O)2 Et, -OS(O)2n-Pr, -OS(O)2 i-Pr, -OS(O)2c-Pr, -OS(O)2n-Bu, -OS(O)2n-C8H17, -OS(O)2CH2CH2CF3;
X2 y X3 son átomos de hidrógeno;
X4 es un átomo de hidrógeno, nitro, un átomo de halógeno, un difluorometoxi u -OS(O)2Me.
(24) También se describe en la presente descripción un compuesto representado por la Fórmula [3] o una sal del mismo:
Figure imgf000006_0001
en donde, X1 es -OS(O)2R1, y X2, X3 y X4 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, nitro, un átomo de halógeno, difluorometoxi u -OS(O)2Me; R1 es alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8 o cicloalquilo C3-C6; y
L1 y L2 son cada uno independientemente un átomo de halógeno.
(25) También se describe en la presente descripción el compuesto o una sal del mismo de acuerdo con (24), en donde X1 es -OS(O)2Me, -OS(O)2 Et, -OS(O)2n-Pr, -OS(O)2 i-Pr, -OS(O)2c-Pr, -OS(O)2n-Bu, -OS(O)2n-C8H17, -OS(O)2CH2CH2CF3;
X2 y X3 son átomos de hidrógeno;
X4 es un átomo de hidrógeno, nitro, un átomo de halógeno, difluorometoxi u -OS(O)2Me; y
L1 y L2 son átomos de bromo.
Descripción de las modalidades
La presente invención se describe en detalle más abajo.
La Fórmula [1] proporciona una definición general de un compuesto de 1,2-bencenodimetanol que puede prepararse mediante la presente invención. A continuación se proporciona una definición preferido de los grupos asociados con las fórmulas que se muestran arriba y más abajo. La definición se aplica al producto final representado por la Fórmula [1], y también a todos los productos intermedios.
X1 es -OS(O)2R1 y X2, X3 y X4 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, nitro, un átomo de halógeno, difluorometoxi u -OS(O)2Me; X1 es particularmente y preferentemente -OS(O)2Me, -OS(O)2Et, -OS(O)2n-Pr, -OS(O)2 i-Pr, -OS(O)2c-Pr, -OS(O)2n-Bu, -OS(O)2n-C8H17, -o S(O)2CH2CH2CF3, X2 y X3 son particularmente y preferentemente átomos de hidrógeno, en particular, X4 es preferentemente un átomo de hidrógeno, nitro, un átomo de halógeno, difluorometoxi u -OS(O)2Me, con la máxima preferencia, X1 es -OS(O)2Me, y con la máxima preferencia, X4 es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
R1 es alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8 o cicloalquilo C3-C6y preferentemente metilo.
L1 y L2 son cada uno independientemente, un átomo de halógeno, preferentemente, un átomo de cloro o un átomo de bromo, y en particular, preferentemente un átomo de bromo.
La definición y explicación antes mencionadas con respecto a los grupos se pueden combinar entre sí en el intervalo general o en el intervalo preferente según sea necesario. Es decir, cada intervalo puede combinarse con el intervalo preferente. Esta regla se aplica tanto al producto final como al precursor e intermediario correspondientes.
Un aspecto preferido es un compuesto representado por la Fórmula [1] (en donde, al menos uno de X1, X2, X3 y X4 es -OS(O)2Me).
Otro aspecto preferido es un compuesto representado por la Fórmula [1] (en donde, X1 es -OS(O)2Me y X2, X3 y X4 son átomos de hidrógeno).
Otro aspecto preferido es un compuesto representado por la Fórmula [1] (en donde, X1 es -OS(O)2Et y X2, X3 y X4 son átomos de hidrógeno).
Otro aspecto preferido es un compuesto representado por la Fórmula [1] (en donde, X1 es -OS(O)2n-Pry X2, X3 y X4 son átomos de hidrógeno).
Otro aspecto preferido es un compuesto representado por la Fórmula [1] (en donde, X1 es -OS(O)2i-Pr y X2, X3 y X4 son átomos de hidrógeno).
Otro aspecto preferido es un compuesto representado por la Fórmula [1] (en donde, X1 es -OS(O)2c-Pr y X2, X3 y X4 son átomos de hidrógeno).
Otro aspecto preferido es un compuesto representado por la Fórmula [1] (en donde, X1 es -OS(O)2n-Bu y X2, X3 y X4 son átomos de hidrógeno).
Otro aspecto preferido es un compuesto representado por la Fórmula [1] (en donde, X1 es -OS(O)2n-C8H17 y X2, X3 y X4 son átomos de hidrógeno).
Otro aspecto preferido es un compuesto representado por la Fórmula [1] (en donde, X1 es -OS(O)2CH2CH2CF3 y X2, X3 y X4 son átomos de hidrógeno).
Otro aspecto preferido es un compuesto representado por la Fórmula [1] (en donde, X1 es -OS(O)2Me, X2 y X3 son átomos de hidrógeno, y X4 es nitro).
Otro aspecto preferido es un compuesto representado por la Fórmula [1] (en donde, X1 es -OS(O)2Me, X2 y X3 son átomos de hidrógeno, y X4 es un átomo de flúor).
Otro aspecto preferido es un compuesto representado por la Fórmula [1] (en donde, X1 es -OS(O)2Me, X2 y X3 son átomos de hidrógeno, y X4 es un átomo de cloro).
Otro aspecto preferido es un compuesto representado por la Fórmula [1] (en donde, X1 es -OS(O)2Me, X2 y X3 son átomos de hidrógeno, y X4 es un átomo de bromo).
Otro aspecto preferido es un compuesto representado por la Fórmula [1] (en donde, X1 es -OS(O)2Me, X2 y X3 son átomos de hidrógeno, y X4 es un átomo de yodo).
Otro aspecto preferido es un compuesto representado por la Fórmula [1] (en donde, X1 es -OS(O)2Me, X2 y X3 son átomos de hidrógeno, y X4 es difluorometoxi).
Otro aspecto preferido es un compuesto representado por la Fórmula [1] (en donde, X1 y X4 son -OS(O)2Me y X2 y X3 son átomos de hidrógeno).
Los términos usados en la presente descripción se explican más abajo.
"Átomo de halógeno" es específicamente un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
La notación que consiste de un símbolo químico y un subíndice como se ejemplifica con C1-C6 indica que el número del elemento sujeto en el grupo que sigue a dicha notación está en el intervalo mostrado por la figura del subíndice. Por ejemplo, el número de carbonos en el caso dado es de 1 a 6, y el número de carbonos en C2-C6 es de 2 a 6. Si el nombre de un sustituyente compuesto sigue a la notación que consiste de un símbolo químico y una figura de subíndice, como C1-C6, la notación muestra que el número del elemento sujeto en todo el sustituyente compuesto está en el intervalo mostrado por la figura del subíndice. Por ejemplo, en alquilcarbonilo C2-C6, el número de carbonos en todo el alquilcarbonilo es de 2 a 6, incluido un grupo propilcarbonilo.
"Alquilo" significa un alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con un número de carbonos de 1 a 8, preferentemente de 1 a 6, a menos que se especifique de cualquier otra manera. Los ejemplos incluyen grupos como metilo, etilo, n-propilo, isobutilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1 -etilpropilo, 1,1 -dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, neopentilo, n-hexilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1 -dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1 -etil-1 -metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo. Esta definición se aplica al alquilo que constituye una parte de un sustituyente compuesto, como haloalquilo, alquiltio, alquilcarbonilo. Por ejemplo, en un sustituyente compuesto tal como alquilcicloalquilo, que incluye alquilo al final, dicha sección específica del cicloalquilo puede estar independientemente monosustituida o polisustituida con el mismo o diferente alquilo. Lo mismo se aplica a un sustituyente compuesto con otros grupos al final, ejemplos de otros grupos que incluyen alquenilo, alcoxi, hidroxi, halógeno.
"Cicloalquilo" significa un cicloalquilo que tiene una cadena ramificada con un número de carbonos de 3 a 8, preferentemente de 3 a 6, a menos que se especifique de cualquier otra manera. Los ejemplos incluyen grupos tales como ciclopropilo, 1 -metilciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4,4-dimetilciclohexilo. Esta definición se aplica al cicloalquilo que constituye una parte de un sustituyente compuesto, como el halocicloalquilo.
El término "halo" en "halo..." (por ejemplo, “haloalquilo”) abarca flúor, cloro, bromo y yodo. La sustitución de halo indicada por el prefijo "halo" abarca una monosustitución o una polisustitución, preferentemente una monosustitución, una disustitución y una trisustitución.
"Haloalquilo" es un alquilo de cadena lineal o cadena ramificada con un número de carbonos de 1 a 6, que tiene una parte o todos los átomos de hidrógeno en el grupo sustituidos por un átomo de halógeno, a menos que se especifique de cualquier otra manera. Los ejemplos incluyen grupos tales como fluorometilo, clorometilo, bromometilo, yodometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, diyodometilo, trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo, triyodometilo, 1 -cloroetilo, 1-bromoetilo, 2-trifluoroetilo, 3-cloropropilo, 3-bromopropilo, 4-clorobutilo, 4-bromobutilo, 4-trifluorobutilo, 5-cloropentilo, 6-clorohexilo. Esta definición se aplica al haloalquilo que constituye una parte de un sustituyente compuesto, tal como haloalquilcarbonilo, a menos que se defina de cualquier otra manera.
"Alquenilo" significa un alquenilo de cadena lineal o ramificada con un número de carbonos de 2 a 6, a menos que se especifique de cualquier otra manera. Los ejemplos incluyen grupos tales como vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 3-butenilo, 1,3-butadienilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo. Esta definición se aplica al alquenilo que constituye una parte de un sustituyente compuesto, tal como haloalquenilo, a menos que se defina de cualquier otra manera.
"Alquinilo" significa un alquinilo de cadena lineal o ramificada con un número de carbonos de 2 a 6, a menos que se especifique de cualquier otra manera. Los ejemplos incluyen grupos tales como etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 1 -metil-3-propinilo, 4-pentinilo, 5-hexinilo. Esta definición se aplica al alquinilo que constituye una parte de un sustituyente compuesto, tal como haloalquinilo, a menos que se defina de cualquier otra manera.
"Alcoxi" significa un alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada con un número de carbonos de 1 a 6, a menos que se especifique de cualquier otra manera. Los ejemplos incluyen grupos tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi. Esta definición se aplica al alcoxi que constituye una parte de un sustituyente compuesto, tal como haloalcoxi, alcoxicarbonilo, a menos que se defina de cualquier otra manera.
"Haloalcoxi" significa un alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada con un número de carbonos de 1 a 6, sustituido con uno o más, preferentemente de uno a diez átomos de halógeno, a menos que se especifique de cualquier otra manera. Los ejemplos incluyen grupos tales comofluorometoxi, clorometoxi, bromometoxi, yodometoxi, difluorometoxi, diclorometoxi, dibromometoxi, diyodometoxi, trifluorometoxi, triclorometoxi, tribromometoxi, triyodometoxi, 1-cloroetoxi, 1-bromoetoxi, 2-trifluoroetoxi, 3-cloropropoxi, 3-bromopropoxi, 4-clorobutoxi, 4-bromobutoxi, 4-trifluorobutoxi, 5-cloropentoxi, 6-clorohexiloxi. Esta definición se aplica al haloalcoxi que constituye una parte de un sustituyente compuesto, tal como haloalcoxicarbonilo, a menos que se defina de cualquier otra manera.
“Alquiltio” significa un grupo (alquilo)-S- con un número de carbonos de 1 a 6, en el que la sección alquilo es como se indica anteriormente, a menos que se especifique de cualquier otra manera. Los ejemplos incluyen grupos tales como metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio. Esta definición se aplica al alquiltio que constituye una parte de un sustituyente compuesto, tal como haloalquiltio, a menos que se defina de cualquier otra manera.
"Alquilsulfinilo" significa un grupo (alquilo)-SO- con un número de carbonos de 1 a 6, en el que la sección de alquilo es como se indicó anteriormente, a menos que se especifique de cualquier otra manera. Los ejemplos incluyen grupos tales como metilsulfinilo, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo, isopropilsulfinilo. Esta definición se aplica al alquilsulfinilo que constituye una parte de un sustituyente compuesto, tal como haloalquilsulfinilo, a menos que se defina de cualquier otra manera.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo (alquilo)-SO2 con un número de carbonos de 1 a 6, en el que la sección alquilo es como se indicó anteriormente, a menos que se especifique de cualquier otra manera. Los ejemplos incluyen grupos tales como metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo. Esta definición se aplica al alquilsulfonilo que constituye una parte de un sustituyente compuesto, tal como haloalquilsulfonilo, a menos que se defina de cualquier otra manera.
"Hidroxialquilo" significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con un número de carbonos de 1 a 6, sustituido con 1 a 5 grupos hidroxi, a menos que se especifique de cualquier otra manera. Ejemplos de tales grupos incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxiisopropilo.
"Alquilcarbonilo" significa un grupo (alquilo)-C(=O)-, en el que la sección alquilo es como se indicó anteriormente, a menos que se especifique de cualquier otra manera. Los ejemplos incluyen grupos tales como formilo, acetilo, propionilo, butirilo y pivaloilo. Esta definición se aplica al alquilcarbonilo que constituye una parte de un sustituyente compuesto, tal como haloalquilcarbonilo, a menos que se defina de cualquier otra manera.
“Alquilcarboniloxi” significa un grupo (alquilo)-C(=O)O-, en el que la sección alquilo es como se indicó anteriormente, a menos que se especifique de cualquier otra manera. Los ejemplos incluyen grupos tales como metilcarboniloxi, etilcarboniloxi, propilcarboniloxi. Esta definición se aplica al alquilcarboniloxi que constituye una parte de un sustituyente compuesto, tal como haloalquilcarboniloxi, a menos que se defina de cualquier otra manera.
El ácido usado en la reacción asociada con la presente invención es un ácido de Bronsted, que libera protones en el sistema de reacción, a menos que se especifique de cualquier otra manera. Los ejemplos incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico; y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico. Un "ácido de Lewis" usado en una reacción de la presente invención significa un compuesto, distinto del ion hidrógeno, que actúa como un receptor de un par de electrones en un sistema de reacción. Los ejemplos incluyen cloruro de zinc, cloruro de aluminio, cloruro de estaño, tricloruro de boro, trifluoruro de boro, trifluorometanosulfonato de trimetilsililo.
La base usada en la presente invención es un compuesto que recibe protones en el sistema de reacción, o un compuesto que actúa como donante de pares de electrones en el sistema de reacción, a menos que se especifique de cualquier otra manera. Los ejemplos incluyen aminas orgánicas tales como trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undecen; sales de carbonato de metal tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio; sales de hidrogenocarbonato de metal tales como hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio; y sales de ácido carboxílico metálico representadas por una sal de ácido acético metálico como acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de calcio y acetato de magnesio; alcóxidos metálicos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de sodio, metóxido de potasio, terc-butóxido de potasio; hidróxidos metálicos tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio; e hidruros metálicos tales como hidruro de litio, hidruro de sodio e hidruro de calcio.
Los líquidos iónicos a los que se hace referencia en la presente descripción incluyen sales de imidazolio tales como 1 -butil-3-metilimidazolio tetrafluoroborato, 1 -butil-2,3-dimetilimidazolio tetrafluoroborato, 1 -etil-3-metilimidazolio tetrafluoroborato, 1-hexil-3-metilimidazolio tetrafluoroborato, 1 -etil-3-metilimidazolio metanosulfonato, 1 -butil-3-metilimidazolio trifluorometanosulfonato, 1-butil-2,3-dimetilimidazolio trifluorometanosulfonato, 1 -etil-3-metilimidazolio trifluorometansulfonato, 1-hexil-3-metilimidazolio trifluorometansulfonato; sales de amonio tales como fluoruro de tetrabutilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, yoduro de tetrabutilamonio.
Las siguientes notaciones en la tabla en esta descripción muestran los grupos correspondientes que se muestran más abajo.
Por ejemplo,
Me indica un grupo metilo,
Et indica un grupo etilo,
n-Pr indica un grupo n-propilo,
i-Pr indica un grupo isopropilo,
c-Pr indica un grupo ciclopropilo,
n-Bu indica un grupo n-butilo.
Los procesos de preparación típicos del compuesto representado por la Fórmula [1] se muestran más abajo, sin estar limitados de esta manera.
<Proceso de preparación 1>
El compuesto representado por la Fórmula [1] puede prepararse mediante un proceso que consiste de una fórmula de reacción ejemplificada más abajo.
Figure imgf000009_0001
(en donde, X1, X2, X3, X4, L1 y L2 son cada uno como se define en (1) y (3).)
(Etapa 1)
El compuesto de Fórmula [3] se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula [4] en un solvente en presencia de un reactivo de halogenación.
El reactivo de halogenación que es aplicable en esta etapa incluye reactivos de cloración tales como cloro, cloruro de sulfurilo, N-clorosuccinimida; reactivos bromantes como bromo y N-bromosuccinimida.
Es posible irradiar luz o añadir un iniciador de radicales tal como azoisobutironitrilo y peróxido de benzoilo para iniciar una reacción de radicales.
La cantidad de reactivo de halogenación usada en esta etapa puede seleccionarse apropiadamente en un intervalo de 2,0 a 10 moles, preferentemente de 2,0 a 3,0 moles, frente a 1 mol del compuesto de Fórmula [4].
El solvente que se usa en esta etapa puede ser cualquier solvente que no inhiba el progreso de la reacción. Los ejemplos incluyen nitrilos como acetonitrilo; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, Monoglyme, Diglyme; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono, tetracloroetano; hidrocarburos aromáticos como benceno, clorobenceno, nitrobenceno, tolueno; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida; imidazolidinonas tales como 1,3-dimetil-2-imidazolinona; compuestos de azufre como dimetilsulfóxido. También pueden usarse una mezcla de estos solventes. La cantidad de solvente a usar puede seleccionarse apropiadamente de un intervalo de 0,01 a 100 L, preferentemente de 0,1 a 10 L, frente a 1 mol del compuesto de Fórmula [4].
La temperatura de reacción puede seleccionarse en un intervalo de -20 °C al intervalo del punto de ebullición del solvente inerte aplicado, preferentemente de 0 °C a 100 °C.
El tiempo de reacción es normalmente de 10 min a 48 h aunque difiere por la temperatura de reacción, el sustrato de reacción, la cantidad de reacción, etc.
El compuesto de Fórmula [3], que es el objetivo de la reacción, puede recogerse del sistema de reacción mediante un método común una vez completada la reacción y purificarse mediante operaciones tales como cromatografía en columna o recristalización, etc., según sea necesario.
Además, una vez completada la reacción, el compuesto de Fórmula [3] obtenido mediante esta etapa puede usarse en la reacción de la Etapa 2 sin aislarse ni purificarse.
(Etapa 2)
El compuesto de Fórmula [2] puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [3] en un solvente en presencia de una sal de acetato de metal.
Los ejemplos de sales de acetato de metal usadas en esta etapa incluyen acetato de litio, acetato de sodio y acetato de potasio.
La cantidad de sales de acetato de metal a utilizar en esta etapa se puede seleccionar de un intervalo de 2,0 a 10 moles, preferentemente de 2,0 a 3,0 moles frente a 1 mol del compuesto de Fórmula [3].
El solvente que se utilizará en esta etapa incluye un solvente como se describió en la Etapa 1 del Proceso de Preparación 1.
La cantidad de solvente a utilizar se puede seleccionar de un intervalo de 0,01 a 100 L, preferentemente de 0,1 a 10 L frente a 1 mol del compuesto de Fórmula [3].
La temperatura de reacción puede seleccionarse de un intervalo de -20 °C al intervalo del punto de ebullición del solvente inerte aplicado, preferentemente de 0 °C a 100 °C.
El tiempo de reacción es normalmente de 10 min a 48 h aunque difiere por la temperatura de reacción, el sustrato de reacción, la cantidad de reacción, etc.
El compuesto de Fórmula [2] obtenido mediante esta etapa puede recogerse del sistema de reacción mediante un método común y purificarse mediante operaciones tales como cromatografía en columna o recristalización, etc., según sea necesario.
Además, una vez completada la reacción, el compuesto de Fórmula [2] obtenido mediante esta etapa puede usarse en la reacción de la Etapa 3 sin aislarse ni purificarse.
(Etapa 3)
El compuesto de Fórmula [1] puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [2] en agua y un solvente en presencia de ácido, cloruro de ácido o base.
El ácido que puede usarse en esta etapa incluye ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico; y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico.
La cantidad de ácido usada puede seleccionarse apropiadamente de un intervalo de 0,1 a 10 moles, preferentemente de 0,1 a 5,0 moles, frente a 1 mol del compuesto de Fórmula [2].
El cloruro de ácido utilizado en esta etapa incluye cloruro de acetilo y cloruro de benzoilo.
La cantidad de cloruro de ácido usada puede seleccionarse apropiadamente de un intervalo de 0,1 a 10 moles, preferentemente de 0,1 a 5,0 moles, frente a 1 mol del compuesto de Fórmula [2].
La base que puede usarse en esta etapa incluye aminas orgánicas tales como trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, 1,8-diazabiciclo [5,4,0]-7-undecen; sales de carbonato de metal tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio; sales de hidrogenocarbonato de metal tales como hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio; y sales de ácido carboxílico metálico representadas por una sal de ácido acético metálico tal como acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de calcio y acetato de magnesio; alcóxidos metálicos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de sodio, metóxido de potasio, terc-butóxido de potasio; hidróxidos metálicos tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio; e hidruros metálicos tales como hidruro de litio, hidruro de sodio e hidruro de calcio. Entre ellas, se prefieren las sales de carbonato metálico tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de magnesio y carbonato de calcio.
La cantidad de base usada puede seleccionarse apropiadamente de un intervalo de 0,2 a 10 moles, preferentemente de 0,2 a 5,0 moles frente a 1 mol del compuesto de Fórmula [2].
El solvente que se usará en esta etapa incluye agua y un solvente como se describió en la Etapa 1 del Proceso de Preparación 1.
La cantidad de solvente usada puede seleccionarse apropiadamente de un intervalo de 0,01 a100L, preferentemente de 0,1 a 10 L frente a 1 mol del compuesto de Fórmula [2].
La cantidad de agua usada puede seleccionarse apropiadamente de un intervalo de 0,01 a100L, preferentemente de 0,1 a 10L frente a 1 mol del compuesto de Fórmula [2].
La temperatura de reacción puede seleccionarse de un intervalo de -20 °C al intervalo del punto de ebullición del solvente inerte aplicado, preferentemente de0 °C a100 °C.
El tiempo de reacción es normalmente de 10 min a 48 h aunque difiere por la temperatura de reacción, el sustrato de reacción, la cantidad de reacción, etc.
El compuesto de Fórmula [1], que es el objetivo de la reacción, puede recogerse del sistema de reacción mediante un método común una vez completada la reacción y purificarse mediante operaciones tales como cromatografía en columna o recristalización, etc., según sea necesario.
<Proceso de Preparación 2>
El compuesto representado por la Fórmula [1] también se puede preparar mediante un proceso que consiste de una fórmula de reacción ejemplificada más abajo.
Figure imgf000011_0001
(en donde, X1, X2, X3, X4, L1 y L2 son cada uno como se define en (1 )y (3).)
El compuesto de Fórmula [1] se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [3] en un solvente bajo la presencia de una sal de acetato metálico (Etapa 1), y luego agregando alcohol, agua y base a la solución de reacción de la Etapa 1 para hacerlos reaccionar (Etapa 2).
(Etapa 1)
Las sales de acetato de metal que pueden usarse en esta etapa incluyen las descritas en la Etapa 2 del Proceso de Preparación 1.
La cantidad de sal de acetato metálico usada en esta etapa puede seleccionarse apropiadamente de un intervalo de 2,0 a 10 moles, preferentemente de 2,0 a 3,0 moles, frente a 1 mol del compuesto de Fórmula [3].
El solvente que se utilizará en esta etapa incluye un solvente como se describió en la Etapa 1 del Proceso de Preparación 1.
La cantidad de solvente a usar puede seleccionarse apropiadamente de un intervalo de 0,01 a100L, preferentemente de 0,1 a 10 L frente a 1 mol del compuesto de Fórmula [3].
La temperatura de reacción puede seleccionarse de un intervalo de -20 °C al intervalo del punto de ebullición del solvente inerte aplicado, preferentemente de 0 °Ca100 °C.
El tiempo de reacción es normalmente de 10 min a 48 h aunque difiere por la temperatura de reacción, el sustrato de reacción, la cantidad de reacción, etc.
(Etapa 2)
El compuesto de Fórmula [1] se puede preparar agregando alcohol, agua y una base a la solución de reacción de la Etapa 1 del Proceso de Preparación 2 para hacerlos reaccionar.
El alcohol que se usará en esta etapa incluye, por ejemplo, metanol o etanol.
La cantidad de alcohol a usar puede seleccionarse apropiadamente de un intervalo de 0,01 a100 L, preferentemente de 0,1 a 10 L frente a 1 mol del compuesto de Fórmula [3].
La cantidad de agua a usar puede seleccionarse apropiadamente de un intervalo de 0,01 a 100 L, preferentemente de 0,1 a 10L frente a 1 mol del compuesto de Fórmula [3].
La base que se usará en esta etapa incluye una base como se describió en la Etapa 3 del Proceso de Preparación 1. La cantidad de base a usar puede seleccionarse apropiadamente de un intervalo de 0,2 a 10 moles, preferentemente de 0,2 a 5,0 moles frente a 1 mol del compuesto de Fórmula [3].
La temperatura de reacción puede seleccionarse de un intervalo de -20 °C al intervalo del punto de ebullición del solvente inerte aplicado, preferentemente de 0 °Ca100 °C.
El tiempo de reacción es normalmente de 10 min a 48 h aunque difiere por la temperatura de reacción, el sustrato de reacción, la cantidad de reacción, etc.
El compuesto de Fórmula [1], que es el objetivo de la reacción, puede recogerse del sistema de reacción mediante un método común una vez completada la reacción y purificarse mediante operaciones tales como cromatografía en columna o recristalización, etc., según sea necesario.
<Proceso de preparación 3>
El compuesto representado por la Fórmula [1] también se puede preparar mediante un proceso que consiste de una fórmula de reacción ejemplificada más abajo.
Figure imgf000012_0001
(en donde, X 1, X2, X3, X4, L1 y L2 son cada uno como se define en (1) y (3).)
El compuesto de Fórmula [1] puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula [3] en agua o un solvente mixto de agua y un solvente orgánico en ausencia de base, líquido iónico y sal de sulfato metálico, o preferentemente haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula [3] en agua o un solvente mixto de aguay un solvente orgánico en presencia de una sal de sulfato de metal o base, y con mayor preferencia haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula [3] en agua o un solvente mixto de agua y un solvente orgánico.
Una base como se menciona en esta etapa incluye aminas orgánicas tales como trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, 1,8-diazabiciclo [5,4,0]-7-undecen; sales de carbonato de metal tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio; sales de hidrogenocarbonato de metal tales como hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio; y sales de ácido carboxílico metálico representadas por una sal de ácido acético metálico tal como acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de calcio y acetato de magnesio; alcóxidos metálicos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de sodio, metóxido de potasio, terc-butóxido de potasio; hidróxidos metálicos tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio; e hidruros metálicos tales como hidruro de litio, hidruro de sodio e hidruro de calcio. Entre ellas, se prefieren las sales de carbonato metálico tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de magnesio y carbonato de calcio; sales de hidrogenocarbonato de metal tales como hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio.
Un líquido iónico como se menciona en esta etapa incluye sales de imidazolio tales como 1 -butil-3-metilimidazoliotetrafluoroborato, 1-butilo-2,3-dimetilimidazoliotetrafluoroborato, 1 -etilo-3-metilimidazoliotetrafluoroborato, 1-hexilo-3-metilimidazoliotetrafluoroborato, 1-etilo-3-metilimidazoliometanosulfonato, 1-butilo-3-metilimidazoliotrifluorometanosulfonato, 1-butilo-2,3-dimetilimidazoliotrifluorometanosulfonato, 1 -etilo-3-metilimidazoliotrifluorometanosulfonato, 1-hexilo-3-metilimidazoliotrifluorometanosulfonato; sales de amonio tales como fluoruro de tetrabutilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, yoduro de tetrabutilamonio.
Las sales de sulfato de metal usadas en esta etapa incluyen sulfato de cobre (II) o sulfato de hierro (III).
La cantidad de sales de sulfato metálico a usar en esta reacción puede seleccionarse apropiadamente de un intervalo de 0 a 100 moles, preferentemente de 0 a 1,0 moles frente a 1 mol del compuesto de Fórmula [3].
El solvente que se usará en esta etapa incluye agua y un solvente como se describió en la Etapa 1 del Proceso de Preparación 1.
La cantidad de solvente a usar puede seleccionarse apropiadamente de un intervalo de 0,01 a 100 L, preferentemente de 0,1 a 10 L frente a 1 mol del compuesto de Fórmula [3].
La temperatura de reacción puede seleccionarse de un intervalo de -20 °C al intervalo del punto de ebullición del solvente inerte aplicado, preferentemente de 0 °C a 100 °C.
El tiempo de reacción es normalmente de 10 min a 48 h aunque difiere por la temperatura de reacción, el sustrato de reacción, la cantidad de reacción, etc.
El compuesto de Fórmula [1], que es el objetivo de la reacción, puede recogerse del sistema de reacción mediante un método común después de que se complete la reacción y purificarse mediante operaciones tales como cromatografía en columna o recristalización, etc., según sea necesario.
Se anticipan casos en los que el reactivo y las condiciones de reacción de los compuestos de Fórmula [1], Fórmula [2], Fórmula [3] o Fórmula [4] no coinciden con los grupos funcionales específicos existentes en el intermediario. En estos ejemplos, es posible obtener el producto deseado adoptando en la síntesis, los medios de protección/desprotección o la conversión mutua de grupos funcionales. El uso y las opciones de los grupos de protección deberían resultar obvios para un experto en la técnica de la síntesis química (por ejemplo T.W. Greene y P.G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4ta ed.; Wiley: Nueva York, 2007). Una persona experta en la técnica reconocería que puede ser necesario realizar etapas de síntesis adicionales de un método común, no explicado en la presente descripción, para completar la síntesis del compuesto de Fórmula [1], Fórmula [2], Fórmula [3], o Fórmula [4] después de la introducción de un reactivo específico, en ciertos casos, como se explica con respecto a los esquemas individuales. Una persona experta en la técnica también reconocería que la combinación de etapas ejemplificadas en los esquemas antes mencionados puede necesitar realizarse en un orden diferente al orden específico propuesto para preparar el compuesto de Fórmula [1], Fórmula [2], Fórmula [3] o Fórmula [4].
EJEMPLOS
La presente invención se describe en detalle más abajo donde se proporcionan ejemplos, pero se supone que una persona experta en la técnica es capaz de hacer un uso completo de la presente invención sin una explicación más detallada. Por tanto, los siguientes Ejemplos se entienden simplemente como casos ilustrativos que no limitan la presente descripción de ninguna manera. Las etapas en los siguientes ejemplos explican el procedimiento de cada etapa en la totalidad del proceso de síntesis, y el material de partida de cada etapa no tiene que prepararse necesariamente mediante los procedimientos de la formulación específica descritos en otros ejemplos o etapas.
Tenga en cuenta que, en la siguiente explicación, el símbolo "%" muestra el porcentaje en peso y "parte" muestra las partes en peso.
[Ejemplo1] Preparación de 3-metilsulfoniloxi-1,2-bencenodimetanol
(Compuesto 1-1)
Etapa 1: Preparación de 1-metilsulfoniloxi-2,3-dimetilbenceno
Se disolvió 2,3-dimetilfenol (10 g) en tetrahidrofurano (125 mL) y se añadió trietilamina (9,1 g) a esa solución. Luego, se añadió cloruro de metanosulfonilo (10,26 g) en condiciones heladas y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la solución de reacción y la extracción se realizó mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar la materia inorgánica, se eliminó el solvente por destilación a presión reducida para obtener el compuesto objetivo (16,39 g, rendimiento de 100 %).
1H-RMN (Valor de CDCh/TMS 6(ppm)): 2,26(s,3H), 2,31(s,3H), 3,17(s,3H), 7,11-7,15(m,3H).
Etapa 2: Preparación de 1-metilsulfoniloxi-2,3-bis(bromometil)benceno
El producto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 1 anterior (16,39 g) se disolvió en tetracloruro de carbono (300 mL), al que se le añadieron N-bromosuccinimida (32,05 g) y 2,2-azobisisobutilonitrilo (671 mg), y la mezcla se sometió a 4 h de reflujo bajo calentamiento. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se pasó a través de un filtro mediante el uso de Celite y se sometió a destilación a presión reducida para eliminar el solvente y obtener el compuesto objetivo (29,3 g, rendimiento de 100 %).
1H-RMN (Valor de CDCla/TMS 6(ppm)): 3,20(s,3H), 4,87(s,2H), 5,00(s,2H), 7,04(d,1H), 7,16-7,23(m,2H).
Etapa 3: Preparación de 1-metilsulfoniloxi-2,3-bis(acetiloximetil)benceno
El producto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 1 anterior (506 mg) se disolvió en N,N-dimetilformamida (2,8 mL), y se le añadió acetato de sodio (241 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la solución de reacción y la extracción se realizó mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar la materia inorgánica, se eliminó el solvente por destilación a presión reducida para obtener el compuesto objetivo (380 mg, rendimiento de 85 %).
1H-RMN (Valor de CDCh/TMS 6(ppm)): 2,07(s,3H), 2,11(s,3H), 3,28(s,3H), 5,25(s,2H), 5,30(s,2H), 7,40-7,43(m,3H).
Además, el compuesto objetivo se puede preparar mediante la Etapa 3A y la Etapa 3B que se muestran más abajo.
Etapa 3A: Preparación de 1-metilsulfoniloxi-2,3-bis(clorometil)benceno
El producto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 1 anterior (1 g) se disolvió en clorobenceno (25 mL), al que se añadió 2,2-azobisisobutilonitrilo (0,05 g). La solución de reacción se calentó a 90 °C y se burbujeó con cloro gaseoso (3,15 equivalentes contra el material de partida). La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y subsecuentemente se sometió a destilación a presión reducida para eliminar el solvente y obtener un producto crudo que incluía el compuesto objetivo. El producto crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H-RMN (Valor de CDCh/TMS 6(ppm)): 3,29(s,3H), 4,75(s,2H), 4,84(s,2H), 7,38-7,51(m,3H).
Etapa 3B: Preparación alternativa de 1-metilsulfoniloxi-2,3-bis(acetiloximetil)benceno
El producto crudo obtenido en la Etapa 3A del Ejemplo 1 anterior (630 mg) se disolvió en tolueno (23 mL), al que se le añadieron acetato de sodio (480 mg) y bromuro de tetrabutilamonio (75 mg) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 7 h. Después de que la solución de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se añadió agua y se realizó la extracción mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar la materia inorgánica, se eliminó el solvente por destilación a presión reducida. El residuo se sometió a purificación mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución mediante acetato de etilo-hexano: 40 %) mediante el uso de un dispositivo de purificación automática ultrarrápida (Biotage AB/Isolera™) para obtener el compuesto objetivo (310 mg).
Etapa 4: Preparación de 3-metilsulfoniloxi-1,2-bencenodimetanol
El producto obtenido en la Etapa 3 del Ejemplo 1 anterior (17 g) se disolvió en metanol (160 mL) y tetrahidrofurano (160 mL), al que se le añadieron agua (40 mL) y carbonato de potasio (15,23 g) en condiciones heladas y la mezcla se agitó durante 3 h. La destilación se realizó a presión reducida para eliminar el solvente, se añadió agua y la extracción se realizó mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y la materia inorgánica se filtró y luego el solvente se eliminó por destilación a presión reducida para obtener el compuesto objetivo (12,18 g, rendimiento de 98 %).
1H-RMN (Valor de DMSO-d6/TMS 5(ppm)): 3,42(s,3H), 4,57(d,2H), 4,70(d,2H), 4,98(t,1H), 5,27(t,1H), 7,25(d,1H), 7,36(t,1H), 7,46(d,1H).
Adicionalmente, el compuesto objetivo se puede preparar mediante la Etapa 4A que se muestra más abajo.
Etapa 4A: Preparación alternativa de 3-metilsulfoniloxi-1,2-bencenodimetanol. Al producto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 1 anterior (502 mg) se le añadió agua (5,6 mL) y la mezcla se sometió a 6 h de reflujo bajo calentamiento. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y luego se realizó la extracción mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar la materia inorgánica, se eliminó el solvente por destilación a presión reducida para obtener el compuesto objetivo (325 mg, rendimiento de 100 %).
[Ejemplo 2] Preparación de 3-metilsulfoniloxi-6-nitro-1,2-bencenodimetanol
(Compuesto 1-14)
Etapa 1: Preparación de 1-metilsulfoniloxi-2,3-dimetil-4-nitrobenceno
Se disolvió 2,3-dimetil-4-nitrofenol (25 g) en tetrahidrofurano (500 mL), al que se añadió trietilamina (16,7 g). Luego, se añadió cloruro de metanosulfonilo (18,93 g) en condiciones heladas, y la mezcla se hizo reaccionar de la misma manera que en el proceso de preparación de la Etapa 1 del Ejemplo 1, y se realizó un postratamiento para obtener el compuesto objetivo (34,98 g, rendimiento de 95 %).
1H-RMN (Valor de CDCh/TMS 6(ppm)): 2,36(s,3H), 2,44(s,3H), 3,26(s,3H), 7,30(d,1H), 7,67(d,1H).
Etapa 2: Preparación de 1-metilsulfoniloxi-2,3-bis(bromometil)-4-nitrobenceno
El producto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 2 anterior (2,92 g) se disolvió en 1,2-dicloroetano (140 mL), al que se le añadieron N-bromosuccinimida (8,43 g) y 2,2-azobisisobutilonitrilo (195 mg), y la mezcla se sometió a 8 h de reflujo bajo calentamiento. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se mantuvo estacionaria durante la noche. Después de filtrar el sólido precipitado, se eliminó el solvente por destilación a presión reducida para obtener el compuesto objetivo (4,8 g, rendimiento de 100 %).
1H-RMN (Valor de CDCh/TMS 6(ppm)): 3,42(s,3H), 4,73(s,2H), 4,84(s,2H), 7,62(d,1H), 7,98(d,1H).
Etapa 3: Preparación de 1-metilsulfoniloxi-2,3-bis(acetiloximetil)-4-nitrobenceno
El producto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 2 anterior (4,8 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (50 mL), a la que se añadió acetato de sodio (1,75 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la solución de reacción y la extracción se realizó mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar la materia inorgánica, se eliminó el solvente por destilación a presión reducida. El residuo se sometió a purificación mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución mediante acetato de etilo-hexano: 40 %) mediante el uso de un dispositivo de purificación automática ultrarrápida (Biotage AB/Isolera™) para obtener el compuesto objetivo (2,8 g, rendimiento de 65 %).
1H-RMN (Valor de CDCh/TMS 6(ppm)): 2,04(s,3H), 2,08(s,3H), 3,36(s,3H), 5,37(s,2H), 5,47(s,2H), 7,60(d,1H), 7,89(d,1H).
Etapa 4: Preparación de 3-metilsulfoniloxi-6-nitro-1,2-bencenodimetanol
El producto obtenido en la Etapa 3 del Ejemplo 2 anterior (2,8 g) se disolvió en metanol (80 mL) y tetrahidrofurano (80 mL), al cual se le añadieron agua (20 mL) y carbonato de potasio (1,9 g) en condiciones heladas y la mezcla se agitó durante 2 h. Se añadió ácido clorhídrico 1 N a la solución de reacción y se realizó la destilación a presión reducida para eliminar el solvente, luego, se añadió agua y se realizó la extracción mediante el uso de acetato de etilo. Después de que se secó la capa orgánica con sulfato de sodio anhidro y se filtró la materia inorgánica, se eliminó el solvente por destilación a presión reducida. El residuo se sometió a purificación mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución mediante acetato de etilo-hexano: 50 %) mediante el uso de un dispositivo de purificación automática ultrarrápida (Biotage AB/Isolera™) para obtener el compuesto objetivo (1,59 g, rendimiento de 74 %).
1H-RMN (Valor de CDCh/TMS 6(ppm)): 3,05-3,12(m,2H), 3,36(s,3H), 4,91(dd,4H), 7,48(d,1H), 7,89(d,1H).
[Ejemplo 3] Preparación de 3-fluoro-6-metilsulfoniloxi-1,2-bencenodimetanol
(Compuesto 1-3)
Etapa 1: Preparación de 1-amino-2,3-dimetil-4-metilsulfoniloxibenceno
El producto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 2 anterior (10 g) se disolvió en metanol (200 mL), al cual se le añadió paladio/carbono (2 g, contenido de paladio 10 %, aproximadamente 55 % de producto húmedo en agua) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución de reacción se pasó a través de un filtro mediante el uso de Celite y se sometió a destilación a presión reducida para eliminar el solvente y obtener el compuesto objetivo (8,43 g, rendimiento de 96 %).
1H-RMN (Valor de CDCla/TMS 5(ppm)): 2,09(s,3H), 2,26(s,3H), 3,12(s,3H), 3,64(brs,2H), 6,54(d,1H), 6,98(d,1H).
El compuesto objetivo también se puede preparar mediante la Etapa 1A que se muestra más abajo.
Etapa 1A: Preparación alternativa de 1-amino-2,3-dimetil-4-metilsulfoniloxibenceno
Se disolvió 2,3-dimetil-4-nitrofenol (25,3 g) en acetato de etilo (300 mL), al que se añadió trietilamina (16,8 g). Luego, se añadió cloruro de metanosulfonilo (18,2 g) en condiciones heladas y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadieron paladio/carbono (8 g, contenido de paladio 10 %, aproximadamente 55 % de producto húmedo en agua) a la solución de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución de reacción se pasó a través de un filtro mediante el uso de Celite y se sometió a destilación a presión reducida para eliminar el solvente y obtener el compuesto objetivo (33 g, rendimiento de 100 %).
Etapa 2: Preparación de 2,3-dimetil-4-metilsulfoniloxibencendiazonio tetrafluoroborato
El producto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 3 anterior (15,6 g) se disolvió en una solución acuosa de ácido tetrafluorobórico al 48 % (84 mL) y agua (120 mL), a lo que se añadió una solución acuosa que consiste de nitrito de sodio (5,1 g) en agua (12 mL) durante 10 min en condiciones heladas, y la mezcla se agitó durante 1,5 h en condiciones heladas. La solución de reacción se pasó a través de un filtro y el sólido obtenido se lavó con éter dietílico y subsecuentemente se secó para obtener el compuesto objetivo (19,5 g, rendimiento de 86 %).
Etapa 3: Preparación de 1-fluoro-2,3-dimetil-4-metilsulfoniloxibenceno
A un producto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 3 anterior (0,5 g) se le añadió 1 -butil-3-metilimidazolio tetrafluoroborato (1,8 g) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a extracción mediante el uso de tolueno. La capa orgánica se lavó con agua y una solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar la materia inorgánica, se eliminó el solvente por destilación a presión reducida para obtener el compuesto objetivo (0,29 g, rendimiento de 83 %).
1H-RMN (Valor de CDCla/TMS 6(ppm)): 2,21(d,3H), 2,28(s,3H), 3,18(s,3H), 6,90(t,1H), 7,11(dd,1H).
El compuesto objetivo también se puede preparar mediante la Etapa 3A o la Etapa 3B como se muestra más abajo.
Etapa 3A: Preparación alternativa de 1-fluoro-2,3-dimetil-4-metilsulfoniloxibenceno
A un producto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 3 anterior (1 g) se le añadió fluoruro de hidrógeno piridina (8 mL) en condiciones heladas, luego se añadió poco a poco nitrito de sodio (355 mg) y la mezcla se agitó durante 30 min. Subsecuentemente, la mezcla se agitó a 55 °C durante 1,5 h. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a extracción mediante el uso de éter dietílico. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar la materia inorgánica, se eliminó el solvente por destilación a presión reducida para obtener el compuesto objetivo (0,75 g, rendimiento de 74 %).
Etapa 3B: Preparación alternativa de 1-fluoro-2,3-dimetil-4-metilsulfoniloxibenceno
Se disolvió 2,3-dimetil-4-fluorofenol (200 mg) en acetato de etilo (5 mL), al que se añadió trietilamina (174 mg). Luego, se añadió cloruro de metanosulfonilo (180 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió agua a la solución de reacción y se realizó la extracción mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar la materia inorgánica, se eliminó el solvente por destilación a presión reducida para obtener el compuesto objetivo (290 mg, rendimiento de 93 %).
Etapa 4: Preparación de 1-fluoro-2,3-bis(bromometil)-4-metilsulfoniloxibenceno
El producto obtenido en la Etapa 3 del Ejemplo 3 anterior (1,48 g) se disolvió en clorobenceno (15 mL), al cual se le añadieron agua (8 mL) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (0,11 g), y la solución de reacción se calentó a 80 °C, a lo que se añadió una solución que consiste de bromo (1 mL) disuelto en clorobenceno (15 mL) durante 30 min, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1,5 h. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a extracción mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, una solución acuosa de tiosulfato de sodio y una solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar la materia inorgánica, se eliminó el solvente por destilación a presión reducida para obtener el compuesto objetivo (2,45 g, rendimiento de 96 %). 1H-RMN (Valor de CDCla/TMS 6(ppm)): 3,33(s,3H), 4,65(d,2H), 4,68(s,2H), 7,12(t,1H), 7,42(dd,1H).
Etapa 5: Preparación de 1-fluoro-2,3-bis(acetiloximetil)-4-metilsulfoniloxibenceno
El producto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 3 anterior (16,71 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (50 mL), a lo que se le añadió acetato de sodio (7,65 g) y la mezcla se hizo reaccionar de la misma manera que en el proceso de preparación en la Etapa 3 del Ejemplo 2 y luego se purificó para obtener el compuesto objetivo (11,81 g, rendimiento de 80 %).
1H-RMN (Valor de CDCla/TMS 5(ppm)): 2,06(s,3H), 2,07(s,3H), 3,29(s,3H), 5,29(d,2H), 5,31(s,2H), 7,17(t,1H), 7,44(dd,1H).
El compuesto objetivo también se puede preparar mediante la Etapa 5A y la Etapa 5B que se muestran más abajo.
Etapa 5A: Preparación de 1-fluoro-2,3-bis(clorometil)-4-metilsulfoniloxibenceno
El producto obtenido en la Etapa 3 del Ejemplo 3 anterior (1 g) se disolvió en clorobenceno (25 mL), al que se añadió 2,2-azobisisobutilonitrilo (0,08 g). La solución de reacción se calentó a 88 °C y se burbujeó con cloro gaseoso (4,1 equivalentes contra el material de partida). La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y subsecuentemente se sometió a destilación a presión reducida para eliminar el solvente y obtener un producto crudo que incluía el compuesto objetivo. El producto crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H-RMN (Valor de CDCla/TMS 6(ppm)): 3,33(s,3H), 4,79(s,2H), 4,82(s,2H), 7,14-7,19(m,1H), 7,44-7,47(m,1H).
Etapa 5B: Preparación alternativa de 1-fluoro-2,3-bis(acetiloximetil)-4-metilsulfoniloxibenceno
El producto crudo obtenido en la Etapa 5A del Ejemplo 3 anterior (2 g) se disolvió en tolueno (20 mL), al que se le añadieron acetato de sodio (1,32 g) y bromuro de tetrabutilamonio (225 mg) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 5 h. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió una solución salina saturada y se realizó la extracción mediante el uso de tolueno. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, la materia inorgánica se filtró y luego el solvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se sometió a purificación mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución mediante acetato de etilo-hexano: 35 %) mediante el uso de un dispositivo de purificación automática ultrarrápida (Biotage AB/Isolera™) para obtener el compuesto objetivo (1,47 g).
Etapa 6: Preparación de 3-fluoro-6-metilsulfoniloxi-1,2-bencenodimetanol
El producto obtenido en la Etapa 5 del Ejemplo 3 anterior (7,19 g) se disolvió en metanol (20 mL), al cual se le añadieron agua (4 mL) y carbonato de potasio (6,53 g) en condiciones heladas, y la mezcla se agitó durante 15 min. El solvente se eliminó por destilación a presión reducida y la extracción se realizó mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar la materia inorgánica, se eliminó el solvente por destilación a presión reducida para obtener el compuesto objetivo (5,38 g, rendimiento de 100 %).
1H-RMN (Valor de CDCla/TMS 6(ppm)): 3,27(s,3H), 3,53(brs,1H), 3,65(brs,1H), 4,80(s,2H), 4,84(s,2H), 7,11(dd,1H), 7,26-7,29(m,1H).
El compuesto objetivo también se puede preparar mediante las Etapas 6A, 6B, 6C, 6D o 6E que se muestran más abajo.
Etapa 6A: Preparación alternativa de 3-fluoro-6-metilsulfoniloxi-1,2-bencenodimetanol
El producto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 3 anterior (10 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (27 mL), a lo que se le añadió acetato de sodio (4,58 g) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 4 h. Después de que la solución de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se añadieron metanol (20 mL), agua (5 mL), carbonato de potasio (7,73 g) y la mezcla se agitó durante 2 h. Después de añadir agua a la solución de reacción, se realizó la extracción mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar la materia inorgánica, se eliminó el solvente por destilación a presión reducida para obtener el compuesto objetivo (6,43 g, rendimiento de 97 %).
Etapa 6B: Preparación alternativa de 3-fluoro-6-metilsulfoniloxi-1,2-bencenodimetanol
Al producto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 3 anterior (0,38 g) se le añadió agua (10 mL) y la mezcla se sometió a 6 h de reflujo bajo calentamiento. Una vez que la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se realizó la extracción mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar la materia inorgánica, se eliminó el solvente por destilación a presión reducida para obtener el compuesto objetivo (0,23 g, rendimiento de 92 %).
Etapa 6C: Preparación alternativa de 3-fluoro-6-metilsulfoniloxi-1,2-bencenodimetanol
El producto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 3 anterior (10 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (27 mL), a lo que se añadió agua (240 mL) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 3 h. Una vez que la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se realizó la extracción mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar la materia inorgánica, se eliminó el solvente por destilación a presión reducida para obtener el compuesto objetivo (6,66 g, rendimiento de 100 %).
Etapa 6D: Preparación alternativa de 3-fluoro-6-metilsulfoniloxi-1,2-bencenodimetanol
El producto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 3 anterior (5 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (11 mL), al cual se le adicionó sulfato de cobre (II) pentahidratado (234 mg) y agua (30 mL), y la mezcla se sometió a 7 h de reflujo con calor a 110 °C. Después de que la solución de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se añadió agua y se realizó la extracción mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar la materia inorgánica, se eliminó el solvente por destilación a presión reducida para obtener el compuesto objetivo (3,1 g, rendimiento de 93 %).
Etapa 6E: Preparación alternativa de 3-fluoro-6-metilsulfoniloxi-1,2-bencenodimetanol
El producto obtenido en la Etapa 5 del Ejemplo 3 anterior (4,46 g) se disolvió en metanol (20 mL), al que se le añadió cloruro de acetilo (208 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la solución de reacción y la extracción se realizó mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar la materia inorgánica, se eliminó el solvente por destilación a presión reducida para obtener el compuesto objetivo (2,8 g, rendimiento de 84 %).
[Ejemplo 4] Preparación de 3-cloro-6-metilsulfoniloxi-1,2-bencenodimetanol
(Compuesto 1-17)
Etapa 1: Preparación de 1-cloro-2,3-dimetil-4-metilsulfoniloxibenceno
Se disolvió 2,3-dimetil-4-clorofenol (1,81 g) en tetrahidrofurano (20 mL), al que se añadió trietilamina (1,41 g). Luego, se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,45 g) en condiciones heladas, y la mezcla se hizo reaccionar de la misma manera que en el proceso de preparación de la Etapa 1 del Ejemplo 1, y se realizó un postratamiento para obtener el compuesto objetivo (1,86 g, rendimiento de 68 %).
1H-RMN (Valor de CDCh/TMS 6(ppm)): 2,31(s,3H), 2,37(s,3H), 3,19(s,3H), 7,10(dd,1H), 7,25(dd,1H).
Etapa 2: Preparación de 1-cloro-2,3-bis(bromometil)-4-metilsulfoniloxibenceno
El producto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 4 anterior (1,86 g) se disolvió en 1,2-dicloroetano (50 mL), al que se le añadieron N-bromosuccinimida (4,23 g) y 2,2-azobisisobutilonitrilo (130 mg), y la mezcla se sometió a 3 h de reflujo bajo calentamiento. Una vez que la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y se realizó la extracción mediante el uso de cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar la materia inorgánica, se eliminó el solvente por destilación a presión reducida para obtener el compuesto objetivo (3,11 g, rendimiento de 100 %).
1H-RMN (Valor de CDCh/TMS 6(ppm)): 3,34(s,3H), 4,69(s,2H), 4,76(s,2H), 7,39-7,45(m,2H).
Etapa 3: Preparación de 1-cloro-2,3-bis(acetiloximetil)-4-metilsulfoniloxibenceno
El producto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 4 anterior (3,11 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (40 mL), a la que se añadió acetato de sodio (1,56 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la solución de reacción y la extracción se realizó mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar la materia inorgánica, se eliminó el solvente por destilación a presión reducida para obtener un producto crudo que incluía el compuesto objetivo. El producto crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H-RMN (Valor de CDCh/TMS 6(ppm)): 2,06(s,3H), 2,09(s,3H), 3,30(s,3H), 5,31(s,2H), 5,36(s,2H), 7,42(d,1H), 7,49(d,1H).
Etapa 4: Preparación de 3-cloro-6-metilsulfoniloxi-1,2-bencenodimetanol
El producto crudo obtenido en la Etapa 3 del Ejemplo 4 anterior se disolvió en metanol (20 mL) y tetrahidrofurano (20 mL), al cual se le añadieron agua (5 mL) y carbonato de potasio (2,2 g) en condiciones heladas y la mezcla se agitó durante 3 h. Se añadió agua a la solución de reacción y la extracción se realizó mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar la materia inorgánica, se eliminó el solvente por destilación a presión reducida. El residuo se sometió a purificación mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución mediante acetato de etilo-hexano: 80 %) mediante el uso de un dispositivo de purificación automática ultrarrápida (Biotage AB/Isolera™) para obtener el compuesto objetivo (1,41 g).
1H-RMN (Valor de CDCh/TMS 6(ppm)): 2,57(brs,2H), 2,85(s,3H), 4,88(s,2H), 4,94(s,2H), 6,84(d,1H), 7,35(d,1H).
El compuesto objetivo también se puede preparar mediante la Etapa 4A que se muestra más abajo.
Etapa 4A: Preparación alternativa de 3-doro-6-metilsulfoniloxi-1,2-bencenodimetanol
Al producto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 4 anterior (1,64 g) se le añadió agua (42 mL) y la mezcla se sometió a 7 h de reflujo bajo calentamiento. Una vez que la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se realizó la extracción mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar la materia inorgánica, se eliminó el solvente por destilación a presión reducida para obtener el compuesto objetivo (1,11 g, rendimiento de 100 %).
[Ejemplo 5] Preparación de 3-bromo-6-metilsulfoniloxi-1,2-bencenodimetanol (Compuesto 1-18)
Etapa 1: Preparación de 1-bromo-2,3-dimetil-4-metilsulfoniloxibenceno
Se disolvió 2,3-dimetil-4-bromofenol (6,57 g) en tetrahidrofurano (100 mL), al que se añadió trietilamina (3,64 g). A continuación, se añadió cloruro de metanosulfonilo (4,12 g) en condiciones heladas, y la mezcla se hizo reaccionar de la misma manera que en el proceso de preparación de la Etapa 1 del Ejemplo 1, y se realizó un postratamiento para obtener un producto crudo que incluía el compuesto objetivo. El producto crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H-RMN (Valor de CDCh/TMS 6(ppm)): 2,33(s,3H), 2,41(s,3H), 3,19(s,3H), 7,04(d,1H), 7,44(d,1H).
Etapa 2: Preparación de 1-bromo-2,3-bis(bromometil)-4-metilsulfoniloxibenceno
El producto crudo obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 5 anterior (1,87 g) se disolvió en 1,2-dicloroetano (13 mL), al que se le añadieron N-bromosuccinimida (2,5 g) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (110 mg) y la mezcla se sometió a reflujo durante 3 h bajo calentamiento. Una vez que la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con agua y una solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar la materia inorgánica, se eliminó el solvente por destilación a presión reducida. El residuo se sometió a purificación mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución mediante acetato de etilo-hexano: 30 %) mediante el uso de un dispositivo de purificación automática ultrarrápida (Biotage AB/Isolera™) para obtener el compuesto objetivo (2,66 g).
1H-RMN (Valor de CDCla/TMS 6(ppm)): 3,34(s,3H), 4,71(s,2H), 4,79(s,2H), 7,33(d,1H), 7,62(d,1H).
Etapa 3: Preparación de 1-bromo-2,3-bis(acetiloximetil)-4-metilsulfoniloxibenceno
El producto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 5 anterior (15,28 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (100 mL), a lo que se le añadió acetato de sodio (6,31 g) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 3 h. Después de enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua y se realizó la extracción mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar la materia inorgánica, se eliminó el solvente por destilación a presión reducida para obtener un producto crudo que incluía el compuesto objetivo. Este producto crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H-RMN (Valor de CDCh/TMS 6(ppm)): 2,06(s,3H), 2,09(s,3H), 3,30(s,3H), 5,32(s,2H), 5,37(s,2H), 7,35(d,1H), 7,68(d,1H).
Etapa 4: Preparación de 3-bromo-6-metilsulfoniloxi-1,2-bencenodimetanol
El producto crudo obtenido en la Etapa 3 del Ejemplo 5 anterior (75 mL) se disolvió en metanol (75 mL) y tetrahidrofurano (25 mL), al cual se le añadieron agua (25 mL) y carbonato de potasio (9,04 g) bajo condiciones heladas, y la mezcla se agitó durante 3 h. Se añadió agua a la solución de reacción y la extracción se realizó mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar la materia inorgánica, se eliminó el solvente por destilación a presión reducida. El residuo se sometió a purificación mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución mediante acetato de etilohexano: 50 %) mediante el uso de un dispositivo de purificación automática ultrarrápida (Biotage AB/Isolera™) para obtener el compuesto objetivo (7,53 g).
1H-RMN (Valor de CDCh/TMS 6(ppm)): 2,10(s,2H), 3,29(s,3H), 4,86(s,2H), 5,01(s,2H), 7,17(d,1H), 7,64(d,1H).
El compuesto objetivo también se puede preparar mediante la Etapa 4A que se muestra más abajo.
Etapa 4A: Preparación alternativa de 3-bromo-6-metilsulfoniloxi-1,2-bencenodimetanol
Al producto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 5 anterior (1,95 g) se le añadió agua (45 mL) y la mezcla se sometió a 8 h de reflujo bajo calentamiento. Una vez que la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se realizó la extracción mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar la materia inorgánica, se eliminó el solvente por destilación a presión reducida para obtener el compuesto objetivo (1,35 g, rendimiento de 97 %).
[Ejemplo 6] Preparación de 3-yodo-6-metilsulfoniloxi-1,2-bencenodimetanol
(Compuesto 1-19)
Etapa 1: Preparación de 1-yodo-2,3-dimetil-4-metilsulfoniloxi benceno
El producto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 3 anterior (3,44 g) se disolvió en dimetilsulfóxido (100 mL), al que se le añadió yoduro de potasio (13,3 g) y nitrito de sodio (4,41 g) y se añadió ácido bromhídrico al 48 % (20 mL) poco a poco en condiciones heladas y la mezcla se agitó durante 3 h. Se añadió una solución acuosa de tiosulfato de sodio a la solución de reacción y se realizó la extracción mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar la materia inorgánica, se eliminó el solvente por destilación a presión reducida. El residuo se sometió a purificación mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución mediante acetato de etilo-hexano: 50 %) mediante el uso de un dispositivo de purificación automática ultrarrápida (Biotage AB/Isolera™) para obtener el compuesto objetivo (2,97 g, rendimiento de 57 %).
1H-RMN (Valor de CDCh/TMS 5(ppm)): 2,35(s,3H), 2,47(s,3H), 3,18(s,3H), 6,89(d,1H), 7,72(d,1H).
Etapa 2: Preparación de 1-yodo-2,3-bis(bromometil)-4-metilsulfoniloxibenceno
El producto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 6 anterior (2,97 g) se disolvió en 1,2-dicloroetano (50 mL), al que se le añadieron N-bromosuccinimida (3,89 g) y 2,2'-azobisisobutilonitrilo (150 mg), y la mezcla se sometió a 3 h de reflujo bajo calentamiento. Una vez que la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y se realizó la extracción mediante el uso de cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar la materia inorgánica, se eliminó el solvente por destilación a presión reducida para obtener un producto crudo que incluía el compuesto objetivo. Este producto crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H-RMN (Valor de CDCla/TMS 6(ppm)): 3,34(s,3H), 4,74(s,2H), 4,80(s,2H), 7,18(d,1H), 7,89(d,1H).
Etapa 3: Preparación de 1-yodo-2,3-bis(acetiloximetil)-4-metilsulfoniloxibenceno
El producto crudo obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 6 anterior se disolvió en N,N-dimetilformamida (50 mL), a la que se añadió acetato de sodio (1,79 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la solución de reacción y la extracción se realizó mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar la materia inorgánica, se eliminó el solvente por destilación a presión reducida para obtener un producto crudo que incluía el compuesto objetivo. Este producto crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H-RMN (Valor de CDCh/TMS 6(ppm)): 2,06(s,3H), 2,09(s,3H), 3,30(s,3H), 5,31(s,2H), 5,37(s,2H), 7,42(d,1H), 7,49(d,1H).
Etapa 4: Preparación de 3-yodo-6-metilsulfoniloxi-1,2-bencenodimetanol
El producto crudo obtenido en la Etapa 3 del Ejemplo 6 anterior se disolvió en metanol (20 mL), tetrahidrofurano (20 mL), al cual se le añadieron agua (5 mL) y carbonato de potasio (2,52 g), y la mezcla se hizo reaccionar en de la misma manera que en el proceso de preparación en la Etapa 4 del Ejemplo 5 y luego se purificó para obtener el compuesto objetivo (652 mg).
1H-RMN (Valor de CDCh/TMS 6(ppm)): 3,11-3,16 (m,2H), 3,29(s,3H), 4,86(d,2H), 5,00(d,2H), 7,01(d,1H), 7,92(d,1H).
[Ejemplo 7] Preparación de 3-difluorometoxi-6-metilsulfoniloxi-1,2-bencenodimetanol (Compuesto 1-21)
Etapa 1: Preparación de 2,3-dimetil-4-difluorometoxi-fenol
El 2,3-dimetil-4-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]fenol (820 mg) (compuesto descrito en European Journal of Organic Chemistry, (11), 2218-2225; 2010) se disolvió en acetonitrilo (13 mL), al que se le añadieron agua (13 mL) e hidróxido de potasio (3,65 g). Después de que la solución de reacción se enfriara a -20 °C, se añadió éster dietílico de ácido (bromodifluorometil) fosfónico (1,74 g) y la mezcla se agitó adicionalmente a -20 °C durante 1 h. Luego, después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h, se añadió agua a la solución de reacción y se realizó la extracción mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar la materia inorgánica, se eliminó el solvente por destilación a presión reducida. El residuo se sometió a purificación mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución mediante acetato de etilo-hexano: 50 %) mediante el uso de un dispositivo de purificación automática ultrarrápida (Biotage AB/Isolera™) para obtener el compuesto objetivo (200 mg, rendimiento de 33 %).
1H-RMN (Valor de CDCh/TMS 6(ppm)): 2,18(s,3H), 2,21(s,3H), 5,01(s,1H), 6,37(t,1H), 6,60(d,1H), 6,84(d,1H).
Etapa 2: Preparación de 1-difluorometoxi-2,3-dimetil-4-metilsulfoniloxibenceno
El producto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 7 anterior (200 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (20 mL), al que se añadió trietilamina (178 mg). Luego, se añadió cloruro de metanosulfonilo (134 mg) en condiciones heladas y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La solución de reacción se pasó a través de un filtro y se sometió a destilación a presión reducida para eliminar el solvente. El residuo se sometió a purificación mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución mediante acetato de etilo-hexano: 50 %) mediante el uso de un dispositivo de purificación automática ultrarrápida (Biotage AB/Isolera™) para obtener el compuesto objetivo (220 mg, rendimiento de 78 %).
1H-RMN (Valor de CDCh/TMS 5(ppm)): 2,24(s,3H), 2,29(s,3H), 3,19(s,3H), 6,47(t,1H), 6,99(d,1H), 7,15(d,1H).
Etapa 3: Preparación de 1-difluorometoxi-2,3-bis(bromometil)-4-metilsulfoniloxibenceno
El producto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 7 anterior (220 mg) se disolvió en tetracloruro de carbono (10 mL), al cual se le adicionó N-bromosuccinimida (353 mg) y 2,2'-azobisisobutilonitrilo (13,6 mg), y la mezcla se sometió a 4 h de reflujo bajo calentamiento. La solución de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y después el solvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se sometió a purificación mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución mediante acetato de etilo-hexano: 50 %) mediante el uso de un dispositivo de purificación automática ultrarrápida (Biotage AB/Isolera™) para obtener el compuesto objetivo (340 mg, rendimiento de 97 %).
1H-RMN (Valor de CDCla/TMS 6(ppm)): 3,34(s,3H), 4,68(s,2H), 4,69(s,2H), 6,58(t,1H), 7,20(d,1H), 7,45(d,1H).
Etapa 4: Preparación de 1-difluorometoxi-2,3-bis(acetiloximetil)-4-metilsulfoniloxibenceno
El producto obtenido en la Etapa 3 del Ejemplo 7 anterior (340 mg) se disolvió en N,N-dimetilformamida (10 mL), a lo que se añadió acetato de sodio (158 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la solución de reacción y la extracción se realizó mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar la materia inorgánica, se eliminó el solvente por destilación a presión reducida para obtener el compuesto objetivo (306 mg, rendimiento de 100 %).
1H-RMN (Valor de CDCh/TMS 6(ppm)): 2,06(s,6H), 3,30(s,3H), 5,30(s,2H), 5,31(s,2H), 6,53(t,1H), 7,27(d,1H), 7,48(d,1H).
Etapa 5: Preparación de 3-difluorometoxi-6-metilsulfoniloxi-1,2-bencenodimetanol
El producto obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 7 anterior (306 mg) se disolvió en metanol (8 mL) y tetrahidrofurano (8 mL), al cual se le añadieron agua (2 mL) y carbonato de potasio (222 mg) bajo condiciones heladas y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió agua a la solución de reacción y la extracción se realizó mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar la materia inorgánica, se eliminó el solvente por destilación a presión reducida. El residuo se sometió a purificación mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución mediante acetato de etilo-metanol: 15 % de metanol) mediante el uso de un dispositivo de purificación automática ultrarrápida (Biotage AB/Isolera™) para obtener el compuesto objetivo (130 mg, rendimiento de 55 %)
1H-RMN (Valor de CDCh/TMS 6(ppm)): 3,27-3,30(m,5H), 4,82(s,2H), 4,86(s,2H), 6,57(t,1H), 7,22(d,1H), 7,31(d,1H).
[Ejemplo 8] Preparación de 3,6-bis(metilsulfoniloxi)-1,2-bencenodimetanol
(Compuesto 1-20)
Etapa 1: Preparación de 1,4-bis(metilsulfoniloxi)-2,3-dimetilbenceno
Se disolvió 2,3-dimetilhidroquinona (1 g) en tetrahidrofurano (12 mL), al que se añadió trietilamina (1,75 g). Luego, se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,83 g) en condiciones heladas, la mezcla se hizo reaccionar de la misma manera que en el proceso de preparación de la Etapa 1 del Ejemplo 1, y se realizó un postratamiento para obtener el compuesto objetivo (2,13 g, rendimiento de 100 %).
1H-RMN (Valor de CDCh/TMS 6(ppm)): 2,30(s,6H), 3,21(s,6H), 7,20(s,2H).
Etapa 2: Preparación de 1,4-bis(metilsulfoniloxi)-2,3-bis(bromometil)benceno
El producto obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 8 anterior (2 g) se disolvió en 1,2-dicloroetano (13 mL), al que se le adicionó N-bromosuccinimida (2,53 g) y 2,2'-azobisisobutilonitrilo (112 mg), y la mezcla se sometió a 3 h de reflujo bajo calentamiento. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se lavó con agua y una solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar la materia inorgánica, se eliminó el solvente por destilación a presión reducida para obtener el compuesto objetivo (2,81 g, rendimiento de 92 %).
1H-RMN (Valor de CDCh/TMS 6(ppm)): 3,36(s,6H), 4,69(s,4H), 7,50(s,2H).
Etapa 3: Preparación de 1,4-bis(metilsulfoniloxi)-2,3-bis(acetiloximetil)benceno
El producto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 8 anterior (2,68 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (40 mL), a lo que se le añadió acetato de sodio (1,07 g) y la mezcla se hizo reaccionar de la misma manera que en el proceso de preparación en la Etapa 3 del Ejemplo 2 y luego se purificó para obtener el compuesto objetivo (1,78 g, rendimiento de 60 %).
1H-RMN (Valor de CDCh/TMS 5(ppm)): 2,07(s,6H), 3,31(s,6H), 5,34(s,4H), 7,51(s,2H).
Etapa 4: Preparación de 3,6-bis(metilsulfoniloxi)-1,2-bencenodimetanol
El producto obtenido en la Etapa 3 del Ejemplo 8 anterior (1,78 g) se disolvió en metanol (40 mL) y tetrahidrofurano (40 mL), al cual se le añadieron agua (10 mL) y carbonato de potasio (1,1 g) bajo condiciones heladas, y la mezcla se hizo reaccionar de la misma manera que en el proceso de preparación en la Etapa 4 del Ejemplo 2, y luego se purificó para obtener el compuesto objetivo (916 mg, rendimiento de 64 %).
1H-RMN (Valor de CDCh/TMS 5(ppm)): 3,30-3,38(m,8H), 4,86(d,4H), 7,39(s,2H).
El compuesto objetivo también se puede preparar mediante la Etapa 4A que se muestra más abajo.
Etapa 4A: Preparación alternativa de 3,6-bis(metilsulfoniloxi)-1,2-bencenodimetanol
Al producto obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 8 anterior (1 g) se le añadió agua (22 mL) y la mezcla se sometió a 7 h de reflujo bajo calentamiento. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se realizó la extracción mediante el uso de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar la materia inorgánica, se eliminó el solvente por destilación a presión reducida para obtener el compuesto objetivo (790 mg, rendimiento de 100 %).
[Ejemplo 9] Preparación de 4-metilsulfoniloxi-1,2-bencenodimetanol (Compuesto 1-4) (No está de acuerdo con la invención)
Etapa 1: Preparación de 1-metilsulfoniloxi-3,4-dimetilbenceno
Se disolvió 3,4-dimetilfenol (2 g) en tetrahidrofurano (25 mL), al que se añadió trietilamina (1,99 g). Luego, se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,06 g) y la mezcla se hizo reaccionar de la misma manera que en el proceso de preparación de la Etapa 1 del Ejemplo 1, y se realizó un postratamiento para obtener un producto crudo que contenía el compuesto objetivo. Este producto crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H-RMN (Valor de CDCh/TMS 6(ppm)): 2,26(s,3H), 2,28(s,3H), 3,11(s,3H), 7,01(dd,1H), 7,06(d,1H), 7,15(d,1H). Etapa 2: Preparación de 1-metilsulfoniloxi-3,4-bis(bromometil)benceno
El producto crudo obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 9 anterior se disolvió en tetracloruro de carbono (60 mL), al que se le añadieron N-bromosuccinimida (6,4 g) y 2,2-azobisisobutilonitrilo (134 mg) y la mezcla se hizo reaccionar de la misma manera que en el proceso de preparación de la Etapa 2 del Ejemplo 1, y se realizó un postratamiento para obtener un producto crudo que contenía el compuesto objetivo. Este producto crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H-RMN (Valor de CDCh/TMS 6(ppm)): 3,18(s,3H), 4,61(s,2H), 4,63(s,2H), 7,22-7,25(m,1H), 7,32(d,1H), 7,42(d,1H). Etapa 3: Preparación de 1-metilsulfoniloxi-3,4-bis(acetiloximetil)benceno
El producto crudo obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 9 anterior se disolvió en N,N-dimetilformamida (50 mL), a lo que se añadió acetato de sodio (3,36 g) y la mezcla se hizo reaccionar de la misma manera que en el proceso de preparación de la Etapa 3 del Ejemplo 2 y luego se purificó para obtener el compuesto objetivo (3,26 g).
1H-RMN (Valor de CDCh/TMS 6(ppm)): 2,10(s,3H), 2,12(s,3H), 3,17(s,3H), 5,18(s,2H), 5,19(s,2H), 7,28(d,1H), 7,35(d,1H), 7,46(d,1H).
Etapa 4: Preparación de 4-metilsulfoniloxi-1,2-bencenodimetanol
El producto obtenido en la Etapa 3 del Ejemplo 9 anterior (3,26 g) se disolvió en metanol (40 mL) y tetrahidrofurano (40 mL), al cual se le añadieron agua (20 mL) y carbonato de potasio (2,6 g) en condiciones heladas, y la mezcla se hizo reaccionar de la misma manera que en el proceso de preparación en la Etapa 4 del Ejemplo 2 y luego se purificó para obtener el compuesto objetivo (1,64 g, rendimiento de 69 %).
1H-RMN (Valor de CDCla/TMS6(ppm)): 2,63(brs,2H), 3,16(s,3H), 4,76(s,4H), 7,21-7,53(m,2H), 7,32(s,1H), 7,42(d,1H). En el ejemplo 10 se muestra un ejemplo de producción del material de partida de producción usado en los Ejemplos 1 al 9.
[Ejemplo 10] Preparación de 2,3-dimetil-4-nitrofenol
Se suspendió 2,3-dimetil-4-nitrosofenol (500 mg) en metanol (10 mL), al que se añadió tungstato de sodio deshidratado (54 mg) y la solución de reacción se calentó a 60 °C. A esta solución se le añadió gradualmente una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30 % (563 mg) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 8 h. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, a la que se le añadieron sulfito de sodio y agua, y la mezcla se sometió a extracción mediante el uso de acetato de etilo. Después de que se secó la capa orgánica con sulfato de sodio anhidro y se filtró la materia inorgánica, se eliminó el solvente por destilación a presión reducida para obtener el compuesto objetivo (500 mg, rendimiento de 90 %).
Se utilizaron los mismos métodos de producción para sintetizar los Compuestos 1-2, 1-5 a 1-13, 1-15 y 1-16 que se muestran en la [Tabla 1], en donde los Compuestos 1-4, 1-6, 1-10, 1-12 y 1-16 no están de acuerdo con la invención.
Tabla 1
Figure imgf000023_0001
Los datos 1H-RMN (Valor de CDCl3/TMS 5(ppm)) de los compuestos obtenidos por los ejemplos mencionados anteriormente y los compuestos producidos por los mismos procesos que se muestran en la [Tabla 1] se muestran en la [Tabla 2] en donde los Compuestos 1-4, 1-6, 1-10, 1-12 y 1-16 no están de acuerdo con la invención.
[Tabla 2]
Figure imgf000024_0001

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Un proceso para preparar un compuesto representado por la Fórmula [1]:
    Figure imgf000025_0001
    en donde, X1 es -OS(O)2R1 y X2, X3 y X4 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, nitro, un átomo de halógeno, difluorometoxi u -OS(O)2Me; y
    R1 es alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8 o cicloalquilo C3-C6
    el proceso comprende:
    una etapa de hidrólisis de un compuesto representado por la Fórmula [2] en una condición ácida o básica:
    Figure imgf000025_0002
    en donde X1, X2, X3 y X4 son como se definen para la Fórmula [1].
    El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la condición básica la proporciona una sal de carbonato metálico.
    El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que comprende además una etapa de hacer reaccionar un compuesto representado por la Fórmula [3] con una sal de acetato metálico:
    Figure imgf000025_0003
    en donde, X1, X2, X3 y X4 son como se definen en la reivindicación 1, y L1 y L2 son cada uno independientemente un átomo de halógeno para preparar el compuesto representado por la Fórmula [2].
    Un proceso para preparar un compuesto representado por la Fórmula [2]:
    Figure imgf000025_0004
    en donde, X1, X2, X3 y X4 son como se definen en la reivindicación 1
    el proceso comprende:
    una etapa de hacer reaccionar un compuesto representado por la Fórmula [3] con una sal de acetato metálico:
    Figure imgf000026_0001
    en donde, X1, X2, X3 y X4 son como se definen en la reivindicación 1, y L1 y L2 son cada uno independientemente un átomo de halógeno.
    El proceso de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, que comprende además una etapa de halogenación de un compuesto representado por la Fórmula [4]:
    Figure imgf000026_0002
    en donde, X1, X2, X3 y X4 son como se definen en la reivindicación 1 para preparar el compuesto representado por la Fórmula [3].
    Un proceso para preparar un compuesto representado por la Fórmula [3]:
    Figure imgf000026_0003
    en donde, X1, X2, X3 y X4 son como se definen en la reivindicación 1, y L1 y L2 son cada uno independientemente un átomo de halógeno
    el proceso comprende:
    una etapa de halogenación de un compuesto representado por la Fórmula [4]:
    Figure imgf000026_0004
    en donde, X1, X2, X3 y X4 son como se definen en la reivindicación 1, y
    en donde un reactivo de halogenación para la reacción de halogenación es cloro, cloruro de sulfurilo o bromo. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde un reactivo de halogenación para la reacción de halogenación es un reactivo de cloración tal como cloro, cloruro de sulfurilo o N-clorosuccinimida, o un reactivo de bromación tal como bromo o N-bromosuccinimida.
    8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, que es un proceso para preparar el compuesto representado por la Fórmula [1] que comprende una etapa de hacer reaccionar el compuesto representado por la Fórmula [3] con una sal de acetato metálico para obtener el compuesto representado por la Fórmula [2], e hidrolizar el compuesto representado por la Fórmula [2] sin aislar el compuesto representado por la Fórmula [2] en condiciones básicas para obtener el compuesto representado por la Fórmula [1].
    9. Un proceso para preparar un compuesto representado por la Fórmula [1]:
    Figure imgf000027_0001
    en donde, X1, X2, X3 y X4 son como se definen en la reivindicación 1
    el proceso comprende:
    una etapa de hacer reaccionar un compuesto representado por la Fórmula [3] en ausencia de una base, un líquido iónico y una sal de sulfato metálico, en agua o un solvente mixto de agua y un solvente orgánico; o en presencia de una sal de sulfato metálico, en agua o un solvente mixto de agua y un solvente orgánico:
    Figure imgf000027_0002
    en donde X1, X2, X3 y X4 son como se definen en la reivindicación 1, y L1 y L2 son como se definen en la reivindicación 3.
    10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el compuesto representado por la Fórmula [3] se hace reaccionar en ausencia de una base, un líquido iónico y una sal de sulfato metálico, en agua o un solvente mixto de agua y un solvente orgánico.
    11. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde X1 es -OS(O)2Me, -OS(O)2Et, -OS(O)2n-Pr, -OS(O)2i-Pr, -OS(O)2c-Pr, -OS(O)2n-Bu, -OS(O)2n-CsH17, -OS(O)2CH2CH2CF3; X2 y X3 son átomos de hidrógeno; y X4 es un átomo de hidrógeno, nitro, un átomo de halógeno, difluorometoxi u -OS(O)2Me.
    12. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9, en donde L1 y L2 son cada uno independientemente un átomo de cloro o un átomo de bromo.
    13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde X1 es -OS(O)2Me, -OS(O)2Et, -OS(O)2n-Pr, -OS(O)2i-Pr, -OS(O)2c-Pr, -OS(O)2n-Bu, -OS(O)2n-CsH^, -OS(O)2CH2CH2CF3; X2 y X3 son átomos de hidrógeno; X4 es un átomo de hidrógeno, nitro, un átomo de halógeno, difluorometoxi u -OS(O)2Me; y L1 y L2 son átomos de bromo.
    14. Un compuesto representado por la Fórmula [2] o una sal del mismo:
    Figure imgf000027_0003
    en donde, X1 es -OS(O)2R1 y X2, X3 y X4 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, nitro, un átomo de halógeno, difluorometoxi u -OS(O)2Me; y
    R1 es alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8 o cicloalquilo C3-C6.
    15. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 14,
    en donde X1 es -OS(O)2Me, -OS(O)2Et, -OS(O)2n-Pr, -OS(O)2i-Pr, -OS(O)2c-Pr, -OS(O)2n-Bu, -OS(O)2n-C8H17, -OS(O)2CH2CH2CF3;
    X2 y X3 son átomos de hidrógeno; y
    X4 es un átomo de hidrógeno, nitro, un átomo de halógeno, un difluorometoxi u -OS(O)2Me.
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