ES2890573T3 - Producto extruido de fusión en caliente estable que contiene valsartán y sacubitrilo - Google Patents

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Abstract

Una dispersión sólida que comprende valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y sacubitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingredientes activos, en donde los ingredientes activos se dispersan en una matriz que contiene un polímero, y en donde la dispersión sólida se prepara mediante extrusión por fusión en caliente.

Description

DESCRIPCIÓN
Producto extruido de fusión en caliente estable que contiene valsartán y sacubitrilo
La presente invención se refiere a una dispersión sólida que contiene valsartán y sacubitrilo, así como a una composición farmacéutica que contiene dicha dispersión sólida.
La combinación de valsartán y sacubitrilo se comercializa con el nombre comercial Entresto® en forma de comprimidos recubiertos con película para la prevención de la insuficiencia cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. Entresto® contiene la combinación de fármacos en forma de un co-cristal que consiste en valsartán disódico, sacubitrilo monosódico y 2,5 moléculas de agua. El co-cristal se ha denominado LCZ696; su preparación y propiedades fisicoquímicas se describen en el documento WO 2007/056546 y en Tetrahedron Letters 2012, 53, 275­ 276. En Tetrahedron Letters, se informa adicionalmente de que existe una forma cristalina desolvatada ya que la estructura cristalina de LCZ696 se mantiene hasta la temperatura de fusión (alrededor de 138°C), a pesar del hecho de que durante el calentamiento se pierden dos moléculas de agua.
Se conocen varias formas polimorfas, formas pseudopolimorfas de LCZ696, es decir, formas cristalinas en las que el co-cristal contiene más moléculas o menos moléculas de agua que 2,5 moléculas, y formas amorfas de LCZ696, que se describen en los documentos WO 2016/037552, WO 2016/049663, WO 2016/051393, WO 2016/125123, WO 2016/151525, WO 2016/201238, WO 2017/009784 y WO 2017/012917.
El comprimido recubierto con película Entresto® es un comprimido de liberación inmediata que contiene, además de LCZ696, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, crospovidona, estearato de magnesio, talco y dióxido de silicio coloidal como excipientes farmacéuticos. Se comercializan tres concentraciones de comprimidos que contienen, basándose en el peso de ácido libre de los fármacos, 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg y 97 mg/103 mg de sacubitrilo/valsartán. El documento WO 2009/061713 divulga un comprimido de liberación inmediata que contiene LCZ696 preparado por compresión directa o granulación en seco. En la preparación del comprimido, se deben evitar la humedad, el calor excesivo y las fuerzas de cizallamiento elevadas para evitar la amortización y la disociación de los componentes farmacológicos de LCZ696.
El documento WO 2017/000864 describe un método de compresión directa para preparar un comprimido que contiene LCZ696, en el que se somete a compresión una mezcla del fármaco, un diluyente hidrófilo, un aglutinante y un disgregante.
El documento WO 2017/012600 divulga un comprimido que contiene una mezcla física de sacubitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se puede preparar mediante compresión directa, granulación en seco o granulación en húmedo. Los comprimidos son muy sensibles a la humedad, por lo que se recomienda su envasado en atmósfera de nitrógeno para evitar la degradación de los fármacos.
El documento WO 2017/037596 divulga una dispersión sólida amorfa de LCZ696 preparada por destilación rotativa, secado por pulverización o liofilización de una solución que contiene LCZ696 y un excipiente farmacéutico tal como un polímero o aluminometasilicato de magnesio (p. ej., Neusilin®).
El objetivo subyacente de la presente invención era la provisión de una forma de dosificación unitaria sólida para administración oral que contuviera valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y sacubitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en forma de un complejo de los dos ingredientes activos, en un forma física y químicamente estable. Un objetivo adicional de la presente invención era proporcionar una forma de dosificación unitaria sólida físicamente-mecánicamente estable que contuviera estos ingredientes activos. Estos objetivos se alcanzan mediante el tema en cuestión tal como se define en las reivindicaciones.
La forma de dosificación unitaria sólida de la presente invención es una forma de dosificación unitaria sólida de liberación inmediata para administración oral, preferiblemente un comprimido o gránulos recubiertos con película opcionalmente cargados en una bolsita. La forma de dosificación unitaria sólida contiene una dispersión sólida que comprende valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y sacubitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingredientes activos. Los ingredientes activos se dispersan en una matriz que contiene un polímero, en donde la dispersión sólida se prepara mediante extrusión por fusión en caliente. La expresión "dispersión sólida" como se emplea en la presente memoria se refiere a un fármaco disuelto molecularmente en la matriz de excipientes sólidos (solución sólida) o un fármaco dispersado como partículas cristalinas o amorfas en la matriz de excipientes sólidos.
Los ingredientes activos están preferiblemente en un estado no cristalino (es decir, disueltos molecularmente o en forma de partículas amorfas). La ausencia de fármaco cristalino en la dispersión sólida se puede determinar mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC), difracción de rayos X de polvo (PXRD) y microscopía electrónica de barrido (SEM), respectivamente. La dispersión sólida comprende preferiblemente los ingredientes activos en una razón (mol/mol) de 1:1.
Según una realización preferida de la presente invención, la dispersión sólida contiene valsartán disódico y sacubitrilo monosódico, preferiblemente a una razón (mol/mol) de 1:1. La dispersión sólida se prepara sometiendo una mezcla que contiene el polímero y los ingredientes activos a extrusión por fusión en caliente, en donde los ingredientes activos se seleccionan entre valsartán disódico, sacubitrilo monosódico y un complejo de valsartán disódico y sacubitrilo monosódico. El documento US 5.217.996 divulga un procedimiento para la preparación de sacubitrilo y sus sales farmacéuticamente aceptables, en particular, la sal monosódica de sacubitrilo y diversas sales de valsartán, p. ej. su sal disódica, se divulgan en el documento WO 02/06253.
Para la preparación de la dispersión sólida de la presente invención, el complejo de valsartán disódico y sacubitrilo monosódico, ya sea en forma cristalina o amorfa, se puede utilizar en el procedimiento de extrusión por fusión en caliente. Alternativamente, los fármacos individuales, es decir, valsartán y sacubitrilo, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma cristalina o amorfa, se pueden someter al procedimiento de extrusión por fusión en caliente. Los ejemplos de un complejo cristalino de valsartán disódico y sacubitrilo monosódico incluyen LCZ696 o una forma polimorfa o pseudopolimorfa del mismo. La expresión "forma pseudopolimorfa" se refiere a hidratos cristalinos del complejo de valsartán disódico y sacubitrilo monosódico distintos de LCZ696 hemipentahidratado, que contienen más moléculas de agua o menos moléculas de agua que 2,5 moléculas en la red cristalina.
La dispersión sólida de la presente invención contiene un polímero que se selecciona preferiblemente entre polivinilpirrolidona, poli(vinilpirrolidona/acetato de vinilo), copolímero de injerto de polivinilcaprolactama/poli(acetato de vinilo)/polietilenglicol, copolímero de injerto de polietilenglicol/poli(alcohol vinílico), poli(óxido de etileno), poli(óxido de etileno/óxido de propileno), hidroxiestearato de macrogolglicerol, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, succinato de D-a-tocoferil polietilenglicol, poli(metacrilato de butilo/metacrilato de 2-dimetilaminoetilo/metacrilato de metilo), poli(acrilato de etilo/metacrilato de metilo) y poli(acrilato de etilo/metacrilato de metilo/cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo). Según una realización preferida de la presente invención, el polímero se selecciona entre copolímero de injerto de polivinilcaprolactama/poli(acetato de vinilo)/polietilenglicol, hidroxipropilmetilcelulosa y poli(vinilpirrolidona/acetato de vinilo) opcionalmente mezclados con polietilenglicol. En la dispersión sólida de la presente invención pueden estar contenidas mezclas de polímeros.
El sacubitrilo y sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como el sacubitrilo monosódico, así como el complejo amorfo de valsartán disódico y sacubitrilo monosódico son sustancias sólidas pero muy higroscópicas. Estas sustancias se vuelven delicuescentes y pegajosas cuando se exponen a la humedad del aire. El polímero que constituye la matriz de la dispersión sólida de la presente invención sirve para proteger los ingredientes activos de la humedad. Por tanto, la presente invención también se refiere al uso de polímeros para proteger los ingredientes activos de la degradación química y física (conversión, recristalización o amortización del polimorfo) inducida por la humedad,
Es bien sabido que el manejo y la formulación de ingredientes activos pegajosos higroscópicos y delicuescentes en formulaciones farmacéuticas sólidas es difícil y requiere precauciones considerables. Cuando se produce la absorción de agua durante la fabricación, las consecuencias incluyen problemas de procesamiento tales como pegajosidad, aglutinación, mala liberación de los troqueles, malas características de flujo y poca compresibilidad. Además, las propiedades físico-mecánicas y el aspecto de las formas de dosificación sólidas que comprenden un ingrediente activo higroscópico o delicuescente son a menudo insuficientes, especialmente después del almacenamiento. Por ejemplo, se puede producir una dureza insuficiente del comprimido así como un desmenuzamiento o incluso una licuefacción inaceptable de las formas de dosificación sólidas. Así, la presente invención también se refiere al uso de polímeros para reducir o eliminar los problemas de fabricación y de estabilidad físico-mecánica de las formas farmacéuticas sólidas, que están asociados con la higroscopicidad y la delicuescencia del sacubitrilo o sales del mismo, tales como el sacubitrilo monosódico o un complejo de valsartán disódico y sacubitrilo monosódico como ingredientes activos.
La dispersión sólida puede contener adicionalmente un plastificante monomérico, p. ej. trietilcitrato, triacetina, sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, monoestearato de glicerilo, glicerina o propilenglicol, o un plastificante polimérico tal como polietilenglicol o poli(óxido de etileno/óxido de propileno). Para aumentar la estabilidad higroscópica de la dispersión sólida, se puede incorporar un estabilizador inorgánico poroso, preferiblemente mesoporoso, tal como sílice mesoporosa. Un material mesoporoso es un material que contiene poros con diámetros entre 2 y 50 nm. Los productos de sílice mesoporosa adecuados están disponibles comercialmente con el nombre comercial Syloid®. Como alternativa a la sílice mesoporosa, se puede utilizar aluminometasilicato de magnesio mesoporoso, p. ej. los aluminometasilicatos de magnesio comercializados con el nombre comercial Neusilin®. Una alternativa adicional es el carbonato de magnesio mesoporoso, que está disponible con el nombre comercial Upsalite®.
Típicamente, la dispersión sólida contiene los ingredientes activos y el polímero a una razón en peso de 3,5:1 a 1:3,5, preferiblemente de 2:1 a 1:1,5 (peso total de los ingredientes activos, calculado basándose en el peso de ácido libre de los fármacos, con respecto al peso total del polímero o los polímeros.
La dispersión sólida de la presente invención está contenida en la forma de dosificación unitaria sólida para administración oral junto con un excipiente farmacéutico. Preferiblemente, el excipiente farmacéutico se selecciona entre diluyentes, disgregantes, sustancias inorgánicas mesoporosas que aumentan la estabilidad higroscópica, lubricantes y deslizantes. La forma de dosificación unitaria sólida puede ser un comprimido opcionalmente recubierto con película. El recubrimiento de película puede ser un recubrimiento de película de barrera contra la humedad para aumentar la estabilidad higroscópica del comprimido. Alternativamente, el producto extruido molido se puede cargar en sobres sin excipientes farmacéuticos adicionales.
Los ejemplos de diluyentes incluyen celulosa microcristalina, hidrogenofosfato de calcio, lactosa (anhidra o monohidratada) y carbonato de calcio. Los ejemplos de disgregantes incluyen croscarmelosa sódica, sal de sodio de glicolato de almidón, polivinilpolipirrolidona (crospovidona) e hidroxipropilcelulosa poco sustituida (L-HPC). Como deslizantes se pueden utilizar dióxido de silicio, talco y similares, mientras que estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, estearilfumarato de sodio y dibehenato de glicerol son ejemplos de lubricantes adecuados. Los ejemplos de sustancias inorgánicas mesoporosas que aumentan la estabilidad higroscópica incluyen productos de sílice (p. ej., Syloid®), productos de aluminometasilicato de magnesio (p. ej., Neusilin®) y productos de carbonato de magnesio (Upsalite®).
Las formas de dosificación unitarias sólidas de la presente invención están contenidas en envases de tipo burbuja, botellas o sobres elaborados, por ejemplo, de PVC, PVDC, PCTFE, COC, PET, PA, Alu, PE o PP y combinaciones o películas multicapa de los mismos. Estos envases pueden comprender una capa de barrera contra la humedad y/o se pueden envasar junto con desecantes.
La presente invención se refiere adicionalmente a un procedimiento para preparar un comprimido opcionalmente recubierto con película. El procedimiento comprende las etapas de:
i) someter
(a) una mezcla que contiene valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, sacubitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un polímero a extrusión por fusión en caliente, o
(b) una mezcla que contiene un complejo de valsartán disódico y sacubitrilo monosódico, y un polímero a extrusión por fusión en caliente, o
(c) una primera mezcla que contiene valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un polímero a extrusión por fusión en caliente para obtener un primer producto extruido, una segunda mezcla que contiene sacubitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un polímero a extrusión por fusión en caliente para obtener un segundo producto extruido, sometiendo opcionalmente una mezcla que contiene el primer producto extruido y el segundo producto extruido a extrusión por fusión en caliente,
ii) moler el producto extruido obtenido en la etapa (i) (a), (b) o (c) para obtener gránulos,
iii) preparar una mezcla que contiene los gránulos obtenidos en la etapa (ii) y un excipiente farmacéutico,
iv) comprimir la mezcla obtenida en la etapa (iii) para obtener el comprimido.
Alternativamente, los gránulos obtenidos en la etapa (ii) se pueden cargar en bolsitas. Alternativamente, los gránulos obtenidos en la etapa (ii) se pueden cargar en cápsulas, en donde los gránulos obtenidos en la etapa (ii) se pueden mezclar opcionalmente con un excipiente farmacéutico antes de llenar las cápsulas.
Típicamente, la temperatura máxima aplicada en la extrusión por fusión en caliente es de 120°C a 160°C, preferiblemente de 130°C a 150°C y más preferiblemente de 135°C a 145°C. La extrusión por fusión en caliente se debe realizar a una temperatura que permita la disolución de los ingredientes activos en la matriz que contiene el polímero. Opcionalmente, se puede emplear una unidad de desgasificación durante el procedimiento de extrusión por fusión en caliente.
Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar adicionalmente la presente invención.
Ejemplos
La extrusión por fusión en caliente se realizó con una extrusora de fusión en caliente de doble tornillo Pharma 11 de Thermo Fisher Scientific Inc.
Ejemplos 1 a 8
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Procedimiento:
1. Los materiales de la fase A se tamizaron a través de una malla núm. 35, se añadieron a un mezclador de doble cono y se combinaron durante 5 minutos y posteriormente se procesaron en HME.
2. Los materiales extruidos se molieron a través de tamices de 1575 |u, 1143 |u y finalmente 610 |u.
. Se tamizaron crospovidona, L-HPC, celulosa microcristalina y sílice coloidal anhidra a través de una malla núm. 35 y se combinaron con los materiales extruidos molidos en un mezclador de doble cono durante 10 minutos.
4. El estearato de magnesio y el talco se tamizaron a través de una malla núm. 35 y se combinaron con el material de la etapa 3 en un mezclador de doble cono durante 5 minutos.
. La combinación lubricada de la etapa 4 se comprimió en comprimidos en una máquina de compresión de comprimidos giratoria utilizando herramientas y parámetros adecuados.
6. Los comprimidos núcleo se recubrieron en una bandeja de recubrimiento utilizando una suspensión de Opadry® 00F540020 Pink empleando agua como disolvente.
Los materiales extruidos mostraron una buena capacidad de molturación. Los materiales extruidos contenían los ingredientes activos en estado no cristalino. La estabilidad física y química fue alta. Los materiales extruidos molidos mostraron una buena compresibilidad. No se pudo detectar ningún fármaco cristalino en los comprimidos después del almacenamiento durante dos meses a 40°C/75% de HR en un envase transparente de PVC-PVDC, y la estabilidad química de los fármacos fue alta. La estabilidad físico-mecánica de los comprimidos antes y después del almacenamiento durante dos meses a 40°C/75% de HR en un envase transparente de PVC-PVDC fue alta.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una dispersión sólida que comprende valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y sacubitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingredientes activos, en donde los ingredientes activos se dispersan en una matriz que contiene un polímero, y en donde la dispersión sólida se prepara mediante extrusión por fusión en caliente.
2. La dispersión sólida según la reivindicación 1, en donde los ingredientes activos se encuentran en estado no cristalino.
3. La dispersión sólida según la reivindicación 1 ó 2, en donde la dispersión sólida comprende los ingredientes activos a una razón (mol/mol) de 1:1.
4. La dispersión sólida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los ingredientes activos son valsartán disódico y sacubitrilo monosódico.
5. La dispersión sólida según la reivindicación 4, en donde la dispersión sólida se prepara sometiendo una mezcla que contiene el polímero y los ingredientes activos a extrusión por fusión en caliente, en donde los ingredientes activos se seleccionan entre valsartán disódico, sacubitrilo monosódico y un complejo de valsartán disódico y sacubitrilo monosódico.
6. La dispersión sólida según la reivindicación 5, en donde el complejo de valsartán disódico y sacubitrilo monosódico es cristalino o amorfo.
7. La dispersión sólida según la reivindicación 6, en donde el complejo cristalino de valsartán disódico y sacubitrilo monosódico es LCZ696 o una forma polimorfa o pseudopolimorfa del mismo.
8. La dispersión sólida según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el polímero se selecciona entre polivinilpirrolidona, poli(vinilpirrolidona/acetato de vinilo), copolímero de injerto de polivinilcaprolactama/poli(acetato de vinilo)/polietilenglicol, copolímero de injerto de polietilenglicol/poli(alcohol vinílico), poli(óxido de etileno), poli(óxido de etileno/óxido de propileno), hidroxiestearato de macrogolglicerol, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, succinato de D-a-tocoferil polietilenglicol, poli(metacrilato de butilo/metacrilato de 2-dimetilaminoetilo/metacrilato de metilo), poli(acrilato de etilo/metacrilato de metilo) y poli(acrilato de etilo/metacrilato de metilo/cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo).
9. La dispersión sólida según la reivindicación 8, en donde el polímero es copolímero de injerto de polivinilcaprolactama/poli(acetato de vinilo)/polietilenglicol, hidroxipropilmetilcelulosa o poli(vinilpirrolidona/acetato de vinilo) opcionalmente en una mezcla con polietilenglicol, preferiblemente poli(vinilpirrolidona/acetato de vinilo) o hidroxipropilmetilcelulosa.
10. Una forma de dosificación unitaria sólida para administración oral, que comprende la dispersión sólida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un excipiente farmacéutico.
11. La forma de dosificación unitaria sólida según la reivindicación 10, en donde el excipiente farmacéutico se selecciona entre diluyentes, disgregantes, lubricantes, deslizantes y sustancias inorgánicas mesoporosas que aumentan la estabilidad higroscópica.
12. La forma de dosificación unitaria sólida según la reivindicación 10 u 11, en donde la forma de dosificación unitaria sólida es un comprimido opcionalmente recubierto con película.
13. Un procedimiento para preparar un comprimido opcionalmente recubierto con película según la reivindicación 11, que comprende las etapas de:
i) someter
(a) una mezcla que contiene valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, sacubitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un polímero a extrusión por fusión en caliente, o
(b) una mezcla que contiene un complejo de valsartán disódico y sacubitrilo monosódico, y un polímero a extrusión por fusión en caliente, o
(c) una primera mezcla que contiene valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un polímero a extrusión por fusión en caliente para obtener un primer producto extruido, una segunda mezcla que contiene sacubitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un polímero a extrusión por fusión en caliente para obtener un segundo producto extruido, sometiendo opcionalmente una mezcla que contiene el primer producto extruido y el segundo producto extruido a extrusión por fusión en caliente,
ii) moler el producto extruido obtenido en la etapa (i) (a), (b) o (c) para obtener gránulos,
iii) preparar una mezcla que contiene los gránulos obtenidos en la etapa (ii) y un excipiente farmacéutico, iv) comprimir la mezcla obtenida en la etapa (iii) para obtener el comprimido.
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