KR20170046163A - 독실아민 및 피리독신 및/또는 이들의 대사 물질 또는 염의 다봉형 방출 제형 - Google Patents

독실아민 및 피리독신 및/또는 이들의 대사 물질 또는 염의 다봉형 방출 제형 Download PDF

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Abstract

장용 코팅으로 코팅된, 독실아민 성분 및 피리독신 성분을 포함하는 코어를 포함하는, 고체 경구 투여 형태가 개시된다. 상기 고체 경구 투여 형태는 상기 장용 코팅을 둘러싼 2개 활성 성분-함유 코팅을 포함하고, 상기 활성 성분-함유 코팅은 중간체 코팅에 의하여 서로 분리되며, 상기 2개 활성 성분-함유 코팅 중 하나는 독실아민 성분을 포함하고, 피리독신 성분이 없으며, 그리고 상기 2개 활성-성분 함유 코팅 중 다른 하나는 피리독신 성분을 포함하고 독실아민 성분이 없다. 또한, 메스꺼움 및 구토, 예컨대 임신의 메스꺼움 및 구토 (NVP)의 경우에서의 증상의 완화를 위한 고체 경구 투여 형태의 용도가 개시된다.

Description

독실아민 및 피리독신 및/또는 이들의 대사 물질 또는 염의 다봉형 방출 제형{PLURIMODAL RELEASE FORMULATION OF DOXYLAMINE AND PYRIDOXINE AND/OR METABOLITES OR SALTS THEREOF}
본 발명은 일반적으로, 예를 들면 메스꺼움 및 구토의 관리, 예컨대 임신의 메스꺼움 및 구토(NVP)의 예방 및/또는 치료를 위한 투여 형태와 이들의 용도 및 패키지에 관한 것이다.
또한, 일명 "아침의 구토증"으로 불리는 임신의 메스꺼움 및 구토(NVP)는 매우 흔하다. 이것은 다양한 정도의 중증도를 가진 임신한 여성의 50% 내지 80%를 괴롭힌다.
통상적으로 임신의 첫 4주 내지 16주 내에 발생하여, 여성의 대략 20%가 장기간 동안 NVP를 경험하는 것을 지속할 것이다. 일부 여성들은 임신이 끝날 때까지 NVP로 고통받을 수 있다. 메스꺼움과 구토는 심각한 부작용을 일으킬 수 있다. 만일 중증이 심하면, NVP는 소금과 비타민 불균형과 연관하여 탈수를 야기할 수 있다. 이들 및 다른 효과는 여성의 건강과 그 아기의 웰빙에 유해할 수 있다. 이것의 가장 중증 형태에서, NVP는 그 자체가 임신 중 0.5% 내지 2%에 영향을 미치는 잠재적으로 생명을 위협하는 증상인 임신오조로 나타낼 수 있는데, 이는 입원을 요하는 장기 구토, 구역질, 심각한 탈수, 및 체중 감소로 특징화된다.
상품명 디클렉틴(Diclectin)®으로 캐나다에서 시판되고 그리고 상품명 디클레기스(Diclegis)®로 미국에서 시판되는 독실아민 석시네이트/피리독신 HCl (각각 10mg)의 지연 방출 조합은 NVP의 치료를 위해 캐나다 및 미국에서 승인된 유일한 약물이다. NVP의 치료를 위한 이것의 안전성 및 유효성은 의료 사회에서 기술적으로 인정되고, 그리고 임신 전기간 동안 이것의 안전성은 오랫동안 확립되었다.
그럼에도 불구하고, 신규 약제학적 투여 시스템 및 형태, 예를 들면 NVP와 같이 메스꺼움 및 구토의 예방 및 치료를 위한 개선된 약동학 프로파일 및/또는 안정성을 갖는 것의 개발이 필요하다.
본 상세한 설명은 다수의 문서를 지칭하며, 그 내용은 그 전체가 참고로 본 명세서에 편입된다.
발명의 요약
본 발명은 하기 항목 1 내지 49에 관한 것이다:
1. 약 5mg 내지 약 40mg의 독실아민 또는 이의 염 및 약 5mg 내지 약 40mg의 피리독신 또는 이의 염을 포함하는 코어;
상기 코어를 둘러싸는 장용 코팅;
상기 장용 코팅을 둘러싸고 그리고 (i) 약 5mg 내지 약 40mg의 독실아민 또는 이의 염, 또는 (ii) 약 5mg 내지 약 40mg의 피리독신 또는 이의 염을 포함하는 제1 활성 성분-함유 코팅; 및
상기 중간체 코팅을 둘러싸고 그리고 (i) 약 5mg 내지 약 40mg의 독실아민 또는 이의 염, 또는 (ii) 약 5mg 내지 약 40mg의 피리독신 또는 이의 염을 포함하는 제2 활성 성분-함유 코팅
을 포함하는 고체 경구 투여 형태로;
여기서 만일 상기 제1 활성 성분-함유 코팅이 상기 독실아민 또는 이의 염을 포함하면, 상기 제2 활성 성분-함유 코팅은 상기 피리독신 또는 이의 염을 포함하고, 그리고 만일 상기 제1 활성 성분-함유 코팅이 상기 피리독신 또는 이의 염을 포함하면, 상기 제2 활성 성분-함유 코팅은 상기 독실아민 또는 이의 염을 포함한다.
2. 항목 1의 고체 경구 투여 형태로, 여기서 상기 코어는 약 10mg의 상기 독실아민 또는 이의 염을 포함한다.
3. 항목 1 또는 2의 고체 경구 투여 형태로, 여기서 상기 코어는 독실아민 석시네이트를 포함한다.
4. 항목 1 내지 3 중 임의의 하나의 고체 경구 투여 형태로, 여기서 상기 코어는 약 10mg의 상기 피리독신 또는 이의 염을 포함한다.
5. 항목 1 내지 4 중 임의의 하나의 고체 경구 투여 형태로, 여기서 상기 코어는 피리독신 하이드로클로라이드를 포함한다.
6. 항목 1 내지 5 중 임의의 하나의 고체 경구 투여 형태로, 여기서 상기 제1 또는 제2 활성 성분-함유 코팅은 약 10mg의 상기 독실아민 또는 이의 염을 포함한다.
7. 항목 1 내지 6 중 임의의 하나의 고체 경구 투여 형태로, 여기서 상기 제1 또는 제2 활성 성분-함유 코팅은 독실아민 석시네이트를 포함한다.
8. 항목 1 내지 7 중 임의의 하나의 고체 경구 투여 형태로, 여기서 상기 제1 또는 제2 활성 성분-함유 코팅은 약 10mg의 상기 피리독신 또는 이의 염을 포함한다.
9. 항목 1 내지 8 중 임의의 하나의 고체 경구 투여 형태로, 여기서 상기 제1 또는 제2 활성 성분-함유 코팅은 피리독신 하이드로클로라이드를 포함한다.
10. 항목 1 내지 9 중 임의의 하나의 고체 경구 투여 형태로, 여기서 상기 제1 및/또는 제2 활성 성분-함유 코팅은 필름 코팅 시스템을 포함한다.
11. 항목 10의 고체 경구 투여 형태로, 여기서 상기 필름 코팅 시스템은 폴리머 및 가소제를 포함한다.
12. 항목 1 내지 11 중 임의의 하나의 고체 경구 투여 형태로, 여기서 상기 코어는 상기 고체 경구 투여 형태의 약 50% 내지 약 70% (w/w)의 양으로 존재한다.
13. 항목 12의 고체 경구 투여 형태로, 여기서 상기 코어는 상기 고체 경구 투여 형태의 약 55% 내지 약 65% (w/w)의 양으로 존재한다.
14. 항목 1 내지 13 중 임의의 하나의 고체 경구 투여 형태로, 여기서 상기 장용 코팅은 상기 고체 경구 투여 형태의 약 2% 내지 약 15% (w/w)의 양으로 존재한다.
15. 항목 14의 고체 경구 투여 형태로, 여기서 상기 장용 코팅은 상기 고체 경구 투여 형태의 약 4% 내지 약 12% (w/w)의 양으로 존재한다.
16. 항목 1 내지 15 중 임의의 하나의 고체 경구 투여 형태로, 여기서 상기 장용 코팅은 아크릴 폴리머 또는 코-폴리머를 포함한다.
17. 항목 16의 고체 경구 투여 형태로, 여기서 상기 아크릴 폴리머 또는 코-폴리머는 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트에 기초한 코폴리머이다.
18. 항목 1 내지 17 중 임의의 하나의 고체 경구 투여 형태로, 여기서 상기 제1 활성 성분-함유 코팅은 상기 고체 경구 투여 형태로 약 4% 내지 약 12% (w/w)의 양으로 존재한다.
19. 항목 18의 고체 경구 투여 형태로, 여기서 상기 제1 활성 성분-함유 코팅은 상기 고체 경구 투여 형태로 약 6% 내지 약 10% (w/w)의 양으로 존재한다.
20. 상기 제1 활성 성분-함유 코팅을 둘러싸는 제1 중간체 코팅을 더 포함하는 항목 1 내지 19 중 임의의 하나의 고체 경구 투여 형태.
21. 항목 20의 고체 경구 투여 형태로, 여기서 상기 제1 중간체 코팅은 상기 고체 경구 투여 형태로 약 1% 내지 약 4% (w/w)의 양으로 존재한다.
22. 항목 21의 고체 경구 투여 형태로, 여기서 상기 제1 중간체 코팅은 상기 고체 경구 투여 형태로 약 2% 내지 약 3% (w/w)의 양으로 존재한다.
23. 항목 20 내지 22 중 임의의 하나의 고체 경구 투여 형태로, 여기서 상기 제1 중간체 코팅은 필름 코팅 시스템을 포함한다.
24. 항목 23의 고체 경구 투여 형태로, 여기서 상기 필름 코팅 시스템은 폴리머 및 가소제를 포함한다.
25. 항목 1 내지 24 중 임의의 하나의 고체 경구 투여 형태로, 여기서 상기 제2 활성 성분-함유 코팅은 상기 고체 경구 투여 형태의 약 5% 내지 약 15% (w/w)의 양으로 존재한다.
26. 항목 25의 고체 경구 투여 형태로, 여기서 상기 제2 활성 성분-함유 코팅은 상기 고체 경구 투여 형태의 약 8% 내지 약 12% (w/w)의 양으로 존재한다.
27. 상기 코어와 상기 장용 코팅 사이에 제2 중간체 코팅을 더 포함하는 항목 1 내지 26 중 임의의 하나의 고체 경구 투여 형태.
28. 항목 27의 고체 경구 투여 형태로, 여기서 상기 제2 중간체 코팅은 상기 고체 경구 투여 형태의 약 1% 내지 약 8% (w/w)의 양으로 존재한다.
29. 항목 28의 고체 경구 투여 형태로, 여기서 상기 제2 중간체 코팅은 상기 고체 경구 투여 형태의 약 2% 내지 약 6% (w/w)의 양으로 존재한다.
30. 항목 24 내지 26 중 임의의 하나의 고체 경구 투여 형태로, 여기서 상기 제2 중간체 코팅은 폴리머 및 가소제를 포함하는 필름 코팅 시스템을 포함한다.
31. 상기 제2 활성 성분-함유 코팅을 둘러싸는 밀봉 코팅을 더 포함하는 항목 27 내지 30 중 임의의 하나의 고체 경구 투여 형태.
32. 항목 31의 고체 경구 투여 형태로, 여기서 상기 밀봉 코팅은 상기 고체 경구 투여 형태의 약 2% 내지 약 10% (w/w)의 양으로 존재한다.
33. 항목 32의 고체 경구 투여 형태로, 여기서 상기 밀봉 코팅은 상기 고체 경구 투여 형태의 약 4% 내지 약 8% (w/w)의 양으로 존재한다.
34. 항목 31 내지 33 중 임의의 하나의 고체 경구 투여 형태로, 여기서 상기 밀봉 코팅은 필름 코팅 시스템을 포함한다.
35. 항목 34의 고체 경구 투여 형태로, 여기서 상기 필름 코팅 시스템은 폴리머 및 가소제를 포함한다.
36. 상기 밀봉 코팅을 둘러싸는 고체 경구 투여 형태-코팅제를 더 포함하는 항목 31 내지 35 중 임의의 하나의 고체 경구 투여 형태.
37. 항목 36의 고체 경구 투여 형태로, 여기서 상기 고체 경구 투여 형태-코팅제는 상기 고체 경구 투여 형태의 약 0.005% 내지 약 0.5% (w/w)의 양으로 존재한다.
38. 항목 36 또는 37의 고체 경구 투여 형태로, 여기서 상기 고체 경구 투여 형태-코팅제는 왁스를 포함한다.
39. 항목 1 내지 38 중 임의의 하나의 고체 경구 투여 형태로, 여기서 상기 코어는 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함한다.
40. 항목 39의 고체 경구 투여 형태로, 여기서 상기 코어는 미세결정성 셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 트리실리케이트, 나트륨 크로스카르멜로오스 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
41. 항목 40의 고체 경구 투여 형태로, 여기서 상기 코어는 약 60% 내지 약 65% (w/w)의 미세결정성 셀룰로오스, 약 0.5 내지 약 1% (w/w)의 콜로이드성 이산화규소, 약 16% 내지 약 20% (w/w)의 마그네슘 트리실리케이트, 약 2% 내지 약 3% (w/w)의 나트륨 크로스카르멜로오스, 및 약 2% 내지 약 3% (w/w)의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
42. 항목 1 내지 41 중 임의의 하나의 고체 경구 투여 형태로, 여기서 상기 고체 경구 투여 형태는 정제이다.
43. 인간 임신의 메스꺼움 및 구토의 증상을 완화하는데 사용하기 위한 항목 1 내지 42 중 임의의 하나의 고체 경구 투여 형태.
44. 인간 임신의 메스꺼움 및 구토의 증상을 완화하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 항목 1 내지 42 중 임의의 하나의 고체 경구 투여 형태.
45. 인간 임신의 메스꺼움 및 구토의 증상을 완화하기 위한 항목 1 내지 42 중 임의의 하나의 고체 경구 투여 형태의 용도.
46. 인간 임신의 메스꺼움 및 구토의 증상을 완화하는 약제의 제조를 위한 항목 1 내지 42 중 임의의 하나의 고체 경구 투여 형태의 용도.
47. 인간 임신의 메스꺼움 및 구토의 증상을 완화하기 위한 방법으로, 상기 방법은 항목 1 내지 42 중 임의의 하나의 고체 경구 투여 형태를 이들을 필요로 하는 임신한 인간 여성에게 투여하는 단계를 포함함.
48. 항목 1 내지 42 중 임의의 하나의 고체 경구 투여 형태를 포함하는 패키지.
49. 인간 임신의 메스꺼움 및 구토의 증상을 완화하기 위한 상기 고체 경구 투여 형태의 사영을 위한 설명서를 더 포함하는 항목 48의 패키지.
본 발명의 다른 목적, 이점 및 특징은 단지 예로서 주어진 특정한 이의 구현예들의 하기 비-제한적인 설명을 읽음에 의해 더욱 분명해질 것이다.
발명의 개시내용
본 명세서에 기재된 연구는 두 성분이 분리된 코팅물에 편입될 때 다봉형 방출 제형의 즉시 방출 성분 중에 독실아민 석시네이트 및 피리독신 HCl의 분해 생성물 프로파일에서 개선을 나타낸다.
따라서, 제1 측면에서, 본 발명은
독실아민 성분 및 피리독신 성분을 포함하는 코어;
상기 코어를 둘러싸는 장용 코팅;
상기 장용 코팅을 둘러싸고 그리고 독실아민 성분 및 피리독신 성분을 포함하는 제1 활성 성분-함유 코팅; 및
상기 중간체 코팅을 둘러싸고 그리고 독실아민 성분 및 피리독신 성분을 포함하는 제2 활성 성분-함유 코팅을 포함하는 고체 경구 투여 형태를 제공하고;
여기서 만일 상기 제1 활성 성분-함유 코팅이 상기 독실아민 성분을 포함하면, 상기 제2 활성 성분-함유 코팅은 상기 피리독신 성분을 포함하고, 그리고 만일 상기 제1 활성 성분-함유 코팅이 상기 피리독신 성분을 포함하면, 상기 제2 활성 성분-함유 코팅은 상기 독실아민 성분을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
약 5mg 내지 약 40mg의 독실아민 또는 이의 염 및 약 5mg 내지 약 40mg의 피리독신 또는 이의 염을 포함하는 코어;
상기 코어를 둘러싸는 장용 코팅;
상기 장용 코팅을 둘러싸고 그리고 (i) 약 5mg 내지 약 40mg의 독실아민 또는 이의 염, 또는 (ii) 약 5mg 내지 약 40mg의 피리독신 또는 이의 염을 포함하는 제1 활성 성분-함유 코팅; 및
상기 중간체 코팅을 둘러싸고 그리고 (i) 약 5mg 내지 약 40mg의 독실아민 또는 이의 염, 또는 (ii) 약 5mg 내지 약 40mg의 피리독신 또는 이의 염을 포함하는 제2 활성 성분-함유 코팅을 포함하는 고체 경구 투여 형태를 제공하고;
여기서 만일 상기 제1 활성 성분-함유 코팅이 상기 독실아민 또는 이의 염을 포함하면, 상기 제2 활성 성분-함유 코팅은 상기 피리독신 또는 이의 염을 포함하고, 그리고 만일 상기 제1 활성 성분-함유 코팅이 상기 피리독신 또는 이의 염을 포함하면, 상기 제2 활성 성분-함유 코팅은 상기 독실아민 또는 이의 염을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 장용 코팅으로 코팅된 코어를 포함하는 고체 경구 투여 형태 (예를 들면, 약제학적 정제)를 제공하고,
상기 코어는 독실아민 성분 (독실아민 또는 이의 염 예컨대 독실아민 석시네이트) 및 피리독신 성분 (피리독신 또는 이의 염 예컨대 피리독신 하이드로클로라이드)를 포함하고,
상기 장용 코팅으로 코팅된 코어는 장용 코팅의 최상부 상에 위치한(즉 둘러싸는/덮는) 2개 활성 성분-함유 코팅물로 더 코팅되고,
상기 2개 활성 성분-함유 코팅물의 하나는 독실아민 성분 (독실아민 또는 이의 염 예컨대 독실아민 석시네이트)를 포함하고 그리고 실질적으로 피리독신 성분 (피리독신 또는 이의 염 예컨대 피리독신 하이드로클로라이드)는 없고, 그리고
상기 2개 활성 성분-함유 코팅물의 다른 것은 피리독신 성분 (피리독신 또는 이의 염 예컨대 피리독신 하이드로클로라이드)를 포함하고 그리고 실질적으로 독실아민 성분 (독실아민 또는 이의 염 예컨대 독실아민 석시네이트)는 없음. 일 구현예에서, 상기 2개 활성 성분-함유 코팅물은 중간체 코팅에 의해 상호 분리된다.
용어 "약"은 값은 값을 측정하기 위해 이용되는 장치 또는 방법에 대한 오차의 고유한 변화를 포함하거나, 예를 들면 인용된 값 (또는 값의 범위)의 10% 내에서 인용된 된 값에 가까운 값을 포함하는 것을 나타내기 위해 본 명세서에서 사용된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "코어"는 활성 성분(들)을 포함하고 그리고 본 명세서에서 정의된 상이한 코팅물로 코팅된 고체 경구 투여 형태의 중심의 성분을 언급한다. 코어는 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함할 수 있다. 게다가, 구현예에서, 본 명세서에 기재된 코팅물 중 1종 이상은 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 "부형제"는 당해 기술에서 이의 정상적인 의미를 가지고 그리고 활성 성분 (약물) 그 자체가 아닌 경구 투여 형태의 임의의 성분이다. 부형제는 예를 들면 결합제, 윤활제, 희석제, 충전제, 증점제, 붕해제, 가소제, 코팅물, 배리어 층 제형, 윤활제, 안정제, 방출-지연제 및 다른 성분을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 활성 성분의 생물학적 활성의 유효성을 방해하지 않고 그리고 대상체에게 독성이 아닌, 즉, 부형제의 유형이고 및/또는 대상체에게 독성이 아닌 양으로 사용하기 위한 임의의 부형제를 언급한다. 임신한 인간 여성 대상체의 경우에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 부형제는 또한 배아 또는 태아에 독성이 아닌, 즉, 임신한 암컷에게 투여에 적합한 약제학적 부형제이다. 따라서, 임신한 대상체에 투여하기 위한 투여 형태에서, 기형유발 특성을 가지는 및/또는 임신 중 사용에 대해 사용금지된 약제학적으로 허용가능한 부형제는 제외된다. 부형제는 당해 기술에서 잘 알려져 있고, 그리고 본 시스템은 이들 관점에서 제한되지 않는다. 예를 들면, 「Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, A. Gennaro, Ed., Mack Pub. Co. (Easton, Pa., 1990), Chapters 88-91」 참고. 특정 구현예에서, 투여 형태의 1종 이상의 제형은, 예를 들면 그리고 비제한적으로, 1종 이상의 바인더(결합제), 증점제, 계면활성제, 희석제, 방출-지연제, 착색제, 풍미제, 충전제, 붕해제/용해 증진제, 윤활제, 가소제, 실리카 유동 컨디셔너, 활윤제, 해산제, 항-점착제, 안정제, 대전방지제, 팽윤제 및 이의 임의의 조합을 포함하는 부형제를 포함한다. 당업자가 인식할 수 있는 바와 같이, 단일 부형제는 한 번에 2가지 이상 기능을 수행 할 수 있고, 예를 들면, 결합제 및 증점제 양자로 작용할 수 있다. 당업자가 또한 인식할 것과 같이, 이들 용어들은 필연적으로 상호 배타적이지 않다.
고체 경구 투여 형태의 코어 및/또는 코팅에 이용가능한 유용한 희석제, 예를 들면, 충전제는, 예를 들면 그리고 비제한적으로, 디칼슘 포스페이트, 칼슘 디포스페이트, 탄산칼슘, 황산칼슘, 락토오스, 셀룰로오스, 카올린, 염화나트륨, 전분, 분말화된 당, 콜로이드성 이산화규소, 산화티타늄, 알루미나, 탈크, 콜로이드 실리카, 미세결정성 셀룰로오스, 규화된 미세 결정성 셀룰로오스 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 적절한 크기 및 중량의 정제를 생산하기 위해 최소 약물 투여량으로 정제에 부피를 부가할 수 있는 충전제는 나트륨 크로스카르멜로오스 NF/EP (예를 들면, Ac-Di-SoI); 무수 락토오스 NF/EP (예를 들면, Pharmatose™ DCL 21); 및/또는 포비돈 USP/EP를 포함한다. 일 구현예에서, 고체 경구 투여 형태의 코어는 희석제 또는 충전제, 바람직하게는 미세결정성 셀룰로오스를 포함한다.
고체 경구 투여 형태의 코어 및/또는 코팅에 이용가능한 결합제 물질은, 예를 들면 그리고 비제한적으로, 전분(옥수수 전분 및 사전 젤라틴화된 전분을 포함함), 젤라틴, 당류(수크로오스, 글루코오스, 덱스트로오스 및 락토오스를 포함함), 폴리에틸렌 글리콜, 포비돈, 왁스, 및 천연 및 합성 검, 예를 들면, 아카시아 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 폴리머 (예를 들면, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소 NF/EP (예를 들면, Cab-O-Sil™ M5P), 규화된 미세결정성 셀룰로오스 (SMCC), 예를 들면, 규화된 미세결정성 셀룰로오스 NF/EP (예를 들면, Prosolv™ SMCC 90), 및 이산화규소, 이들의 혼합물, 등), 비검, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다.
고체 경구 투여 형태의 코어 및/또는 코팅에 이용가능한 유용한 윤활제는, 예를 들면, 카놀라 오일, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화된 식물성 오일(유형 I), 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아레이트 푸마레이트, 스테아르산, 탈크 및, 스테아르산아연, 글리세릴 베하페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 붕산, 나트륨 벤조에이트, 아세트산나트륨, 나트륨 벤조에이트/아세트산나트륨(조합으로), DL 류신, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 이들의 혼합물, 등을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 고체 경구 투여 형태의 코어는 윤활제, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
고체 경구 투여 형태의 코어 및/또는 코팅에 이용가능한 팽화제는, 예를 들면: 또한 결합제 특성을 갖는, 미세결정성 셀룰로오스, 예를 들면, AVICEL®(FMC Corp.) 또는 EMCOCEL® (Mendell Inc.); 디칼슘 포스페이트, 예를 들면, EMCOMPRESS® (Mendell Inc.); 황산칼슘, 예를 들면, COMPACTROL® (Mendell Inc.); 및 전분, 예를 들면, 전분 1500; 및 폴리에틸렌 글리콜 (CARBOWAX®)을 포함할 수 있다.
고체 경구 투여 형태의 코어 및/또는 코팅에 이용가능한 적합한 붕해제 또는 용해 증진제는, 비제한적으로: 전분, 점토, 셀룰로오스, 알기네이트, 검, 가교결합된 폴리머, 콜로이드성 이산화규소, 오스모겐, 이들의 혼합물, 등, 예컨대 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스 (AC-DI-SOL®), 나트륨 크로스카르멜로스, 나트륨 전분 글라이콜레이트 (EXPLOTAB®, PRIMO JEL®) 가교결합된 폴리비닐폴리피롤리돈 (PLASONE-XL®), 염화나트륨, 수크로오스, 락토오스 및 만니톨을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 고체 경구 투여 형태의 코어는 붕해제, 바람직하게는 나트륨 크로스카르멜로스를 포함한다.
고체 경구 투여 형태의 코어 및/또는 코팅에 이용가능한 부착방지제 및 활윤제는, 기타 중에서 탈크, 전분 (예를 들면, 옥수수전분), 셀룰로오스, 이산화규소, 나트륨 라우릴 설페이트, 콜로이드 실리카 디옥사이드, 및 금속 스테아레이트를 포함할 수 있다.
실리카 유동 컨디셔너의 예는 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 구아르 검을 포함한다. 일 구현예에서, 고체 경구 투여 형태의 코어는 실리카 유동 컨디셔너, 바람직하게는 이산화규소를 포함한다.
고체 경구 투여 형태의 코어 및/또는 코팅에 이용가능한 적합한 계면활성제는 약제학적으로 허용가능한 비-이온성, 이온성 및 음이온성 계면활성제를 포함한다. 계면활성제의 예는 나트륨 라우릴 설페이트이다. 원한다면, 투여되는 약제학적 조성물은 또한 소량의 비독성 보조 물질 예컨대 습윤 또는 유화제, pH 완충제 등, 예를 들면, 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세트산나트륨, 트리에탄올아민 올레이트, 등을 포함할 수 있다. 원한다면, 풍미제, 착색제 및/또는 감미제가 또한 부가될 수 있다.
고체 경구 투여 형태의 코어 및/또는 코팅에 이용가능한 안정제의 예는 아카시아, 알부민, 폴리비닐 알코올, 알긴산, 벤토나이트, 디칼슘 포스페이트, 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소, 사이클로덱스트린, 글리세릴 모노스테아레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 마그네슘 트리실리케이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 나트륨 알기네이트, 카르나우바 왁스, 크산탄 검, 전분, 스테아레이트(들), 스테아르산, 스테아르산 모노글리세라이드 및 스테아릴 알코올을 포함한다. 일 구현예에서, 고체 경구 투여 형태의 코어는 안정제, 바람직하게는 마그네슘 트리실리케이트를 포함한다.
임의로, 증점제가 투여 형태 (예를 들면, 정제)에 정확한 시간에 붕해 행동을 제공하기 위해 부가될 수 있다. 투여 형태는 이것을 용이하게 삼키어 지도록 하기에 충분히 늦지만, 그러나 60초 내에 물에서 우수한 현탁제를 제공하기에 충분히 빠른 속도로 임의로 붕해한다. 상기 증점제는 예를 들면 탈크 USP/EP, 천연 검, 예컨대 구아르 검 또는 아라비아검, 또는 셀룰로오스 유도체 예컨대 미세결정성 셀룰로오스 NF/EP (예를 들면, Avicel™ PH 102), 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 또는 하이드록시에틸셀룰로오스일 수 있다. 유용한 증점제는 다양한 점도 등급으로 이용가능한 아쥬반트인 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스이다.
유사하게, 고체 경구 투여 형태의 코어 및/또는 코팅에 이용가능한 적합한 가소제는 하기를 포함한다: 아세틸화된 모노글리세라이드; 식품 첨가물로서 사용될 수 있는 것들; 음식 포장, 의료 제품, 화장품 및 소아 장난감에 사용된 알킬 시트레이트; 트리에틸 시트레이트 (TEC); TEC보다 높은 비점 및 낮은 휘발성인, 아세틸 트리에틸 시트레이트 (ATEC); 트리부틸 시트레이트 (TBC); PVC 및 비닐 클로라이드 코폴리머와 양립가능한, 아세틸 트리부틸 시트레이트 (ATBC); 또한 검 및 조절 방출 의약을 위해 사용된, 트리옥틸 시트레이트 (TOC); 또한 잉크를 인쇄하기 위해 사용된, 아세틸 트리옥틸 시트레이트 (ATOC); PVC와 양립가능하고, 또한 조절 방출 의약을 위해 사용된, 트리헥실 시트레이트 (THC); PVC와 양립가능한, 아세틸 트리헥실 시트레이트 (ATHC); PVC와 양립가능한, 부티릴 트리헥실 시트레이트 (BTHC, 트리헥실 o-부티릴 시트레이트); PVC와 양립가능한, 트리메틸 시트레이트 (TMC); 알킬 설폰산 페닐 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 이들의 임의의 조합. 임의로, 가소제는 트리에틸 시트레이트 NF/EP를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 코어는 1종 이상의 충전제, 1종 이상의 활윤제, 1종 이상의 붕해제 및/또는 1종 이상의 윤활제를 포함한다.
일 구현예에서, 코어는 미세결정성 셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 트리실리케이트, 나트륨 크로스카르멜로오스 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 일 구현예에서, 미세결정성 셀룰로오스는 상기 코어의 약 60% 내지 약 65% (w/w)의 양으로 존재한다. 일 구현예에서, 콜로이드성 이산화규소는 상기 코어의 약 0.5 내지 약 1% (w/w)의 양으로 존재한다. 일 구현예에서, 마그네슘 트리실리케이트는 상기 코어의 약 16% 내지 약 20% (w/w)의 양으로 존재한다. 일 구현예에서, 나트륨 크로스카르멜로오스는 상기 코어의 약 2% 내지 약 3% (w/w)의 양으로 존재한다. 일 구현예에서, 마그네슘 스테아레이트는 상기 코어의 약 2% 내지 약 3% (w/w)의 양으로 존재한다.
추가 구현예에서, 코어는 약 60% 내지 약 65% (w/w)의 미세결정성 셀룰로오스, 약 0.5 내지 약 1% (w/w)의 콜로이드성 이산화규소, 약 16% 내지 약 20% (w/w)의 마그네슘 트리실리케이트, 약 2% 내지 약 3% (w/w)의 나트륨 크로스카르멜로오스, 및 약 2% 내지 약 3% (w/w)의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
일 구현예에서, 코어는 고체 경구 투여 형태에 고체 경구 투여 형태의 약 40% 내지 약 80% 또는 약 50% 내지 약 70% (w/w)의 양으로, 추가 구현예에서 고체 경구 투여 형태의 약 55% 내지 약 65% (w/w), 예를 들면, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64 또는 65%의 양으로 존재한다. 일 구현예에서, 코어의 총 중량은 약 100mg 내지 약 200mg이고, 추가 구현예에서는 약 120mg 내지 약 180mg, 약 130mg 내지 약 170mg, 또는 약 140 내지 150mg (예를 들면, 약 145mg)이다. 일 구현예에서, 코어는: 약 80 내지 약 100mg (예를 들면, 약 90mg)의 미세결정성 셀룰로오스; 약 5 내지 약 15mg (예를 들면, 약 10mg)의 독실아민 또는 이의 염 (예를 들면, 독실아민 석시네이트); 약 5 내지 약 15mg (예를 들면, 약 10mg)의 피리독신 또는 이의 염 (예를 들면, 피리독신 하이드로클로라이드); 약 0.5 내지 약 2mg (예를 들면, 약 1mg)의 콜로이드성 이산화규소; 약 20mg 내지 약 30mg (예를 들면, 약 26-27mg)의 마그네슘 트리실리케이트; 약 3mg 내지 약 4mg (예를 들면, 약 3.5 또는 3.6mg)의 나트륨 크로스카르멜로오스; 및 약 3.5mg 내지 약 4.5mg (예를 들면, 약 4mg)의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "코팅"은 고체 경구 투여 형태의 내부 성분을 둘러싸는/덮는 (그리고 바람직하게는 부착하는) 1종 이상의 적합한 물질로 된 층 또는 막을 언급한다. 상기 코팅은 층 또는 막을 형성하기에 적합한 임의의 제제 또는 제제의 조합, 예컨대 폴리머성 물질 (예를 들면, 셀룰로오스-기반 폴리머, 아크릴-기반 폴리머, 폴리비닐-기반 폴리머를 포함할 수 있다. 폴리머(들), 가소제, 안료, 등을 포함하는 코팅 물질/폴리머 및 코팅 시스템은 당해 기술에 공지되어 있다. 코팅 폴리머 및 시스템의 예는 OPADRY® 시리즈의　필름 코팅 시스템 (COLORCON®), INSTACOAT® 필름 코팅 시스템 (IDEAL CURES® PVT LTD), AQUARIUS™ 필름 코팅 시스템 (ASHLAND®), SHEFFCOAT™ 필름 코팅　시스템 (KERRY®), SEPIFILM™ 필름 코팅 시스템 (SEPPIC®), EVONIK®로부터의 PlasACRYL™ 코팅 시스템 (EUDRAGIT® 폴리머에 기반), KOLLICOAT™ 코팅 시스템 (BASF®), SPECTRABLEND™ 코팅　시스템 (SENSIENT®), VIVAPHARM® HPMC (JRS PHARMA®)를 포함한다. 일 구현예에서, 코팅은 OPADRY® 필름 코팅 시스템을 포함한다.
용어 "장용 코팅"은 위 내성있는 물질 (폴리머), 즉 위의 산성 환경에서 실질적으로 온전하게 잔존하지만 창자의 상승된 pH에서 (및/또는 특징적으로 창자에서 존재하는 분해 효소의 존재에서) 쉽게 분해하는 물질로 만들어진 코팅을 언급하기 위해 사용된다. 장용 코팅을 형성하기에 적합한 폴리머는 당해 기술에서 잘 알려져 있고 그리고, 예를 들면, 셀룰로오스 폴리머 (예를 들면, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 폴리머, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (하이프로멜로스　아세테이트 석시네이트), 나트륨 카복시메틸셀룰로오스), 아크릴산 폴리머 및 코폴리머, 바람직하게는 아크릴산, 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및/또는 에틸 메타크릴레이트 (예를 들면, 메타크릴레이트-기반 폴리머/코폴리머 (예를 들면, EUDRAGIT® 폴리머 예컨대 EUDRAGIT® L30D-55, L100-55, L-100, EUDRAGIT® S, EUDRAGIT® NE, RL 및 RS)로부터 형성된 것, 비닐 폴리머 및 코폴리머 예컨대 폴리비닐 피롤리돈, 비닐 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 비닐아세테이트 프탈레이트, 비닐아세테이트 크로톤산 코폴리머, 및 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머 (PVAP), 효소적으로 분해성 폴리머 예컨대 아조 폴리머, 펙틴, 키토산, 아밀로오스 및 구아르 검; 제인 및 셸락을 포함한다. 장용 코팅 시스템의 예는 OPADRY®, SURETERIC® 또는 Acryl-EZE® 장의 시스템 (COLORCON®), 및 SHEFFCOAT™ ENT 시스템 (KERRY®)을 포함한다. 상이한 장용 물질의 조합이 또한 사용될 수 있다. 상이한 폴리머를 사용한 다층 코팅물이 또한 적용될 수 있다. 장의 전달 시스템의 특성, 제조 및 디자인은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다. 예를 들면, Bontempo (발행인: Informa Healthcare (July 25, 1997)에 의한, 생물의학적 비경구 투여 형태의 개발(Drugs and the Pharmaceutical Sciences) 참고.
일 구현예에서, 장용 코팅은 아크릴 폴리머 또는 코-폴리머, 추가 구현예에서는　메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트에 기반된 코폴리머 (예를 들면, 상표명 EUDRAGIT® L 100-55로 상업화된, 폴리(메타크릴산-공-에틸 아크릴레이트) 1:1)를 포함한다. 추가 구현예에서, 장용 코팅은 Acryl-EZE® 장용 코팅 시스템을 포함한다. 또 추가의 구현예에서, 장용 코팅은 발포방지제, 예를 들면 시메티콘 또는 시메티콘 에멀젼 (예를 들면, 시메티콘 에멀젼 30% USP, KH) 및 가소제, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 8000, 트리아세틴, 또는 트리에틸 시트레이트 (TEC) (예를 들면, 트리에틸 시트레이트 NF, K)를 더 포함한다. 일 구현예에서, 고체 경구 투여 형태 내 장용 코팅의 중량은 약 10 내지 약 20mg이고, 추가 구현예에서는 약 14 내지 약 18mg, 예를 들면, 약 16mg이다. 추가 구현예에서, 장용 코팅은 약 0.001 내지 약 0.005mg의 발포방지제 (예를 들면, 시메티콘 에멀젼), 약 1 내지 약 2mg의 가소제 (예를 들면, TEC) 및 약 14mg 내지 약 15mg의 장의 물질/폴리머 (예를 들면, Acryl-EZE® 장용 코팅 시스템)을 포함한다.
본 명세서에 기재된 고체 경구 투여 형태의 장용 코팅은 코어에 포함된 활성 성분 (독실아민 및 피리독신 성분)의 지연 방출을 허용한다. 일 구현예에서, 장용 코팅은 상기 고체 경구 투여 형태의 약 1% 내지 약 20% (w/w)의 양으로 존재한다. 추가 구현예에서, 장용 코팅은 상기 고체 경구 투여 형태의 약 2% 내지 약 15%, 약 4% 내지 약 12% 또는 약 4% 내지 약 10%, 예를 들면 약 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10% (w/w)의 양으로 존재한다.
제1 활성 성분-함유 코팅은 장용 코팅을 둘러싸거나 또는 감싸고 그리고 독실아민 성분 (예를 들면, 독실아민 또는 이의 염) 또는 피리독신 성분 (예를 들면, 피리독신 또는 이의 염)의 어느 하나를 포함한다. 일 구현예에서, 제1 활성 성분-함유 코팅은 피리독신 성분, 예를 들면, 피리독신 또는 이의 염 예컨대 피리독신 HCl을 포함한다.
제1 활성 성분-함유 코팅은, 상기에서 기재된 바와 같이 층 또는 막을 형성하기 위해 적합한 임의의 비-장용 코팅 물질을 더 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 제1 활성 성분-함유 코팅은 폴리머 및 가소제, 예를 들면 OPADRY® 필름 코팅 시스템을 포함하는 필름 코팅 시스템을 포함한다. 제1 활성 성분-함유 코팅 내 활성 성분 대 코팅 물질의 비는 약 1:4 내지 약 4:1, 예를 들면 약 1:3 내지 약 3:1 또는 약 1:2 내지 약 2:1, 추가 구현예에서 약 1:1.5 내지 약 1.5:1, 예를 들면 약 1:1의 것일 수 있다. 일 구현예에서, 제1 활성 성분-함유 코팅은 약 8 내지 12mg (예를 들면, 약 10mg)의 피리독신 또는 이의 염 예컨대 피리독신 HCl, 및 약 8mg 내지 약 10mg (예를 들면, 약 9mg)의 코팅 물질 (예를 들면, OPADRY® 필름 코팅)을 포함한다.
일 구현예에서, 제1 활성 성분-함유 코팅은 상기 고체 경구 투여 형태의 약 1% 내지 약 20% (w/w)의 양으로 존재한다. 추가 구현예에서, 제1 활성 성분-함유 코팅은 상기 고체 경구 투여 형태의 약 2% 내지 약 15%, 약 2% 내지 약 10%, 또는 약 4% 내지 약 8%, 예를 들면 약 4, 5, 6, 7 또는 8% (w/w)의 양으로 존재한다.
제2 활성 성분-함유 코팅은 중간체 코팅 (제1 및 제2 활성 성분-함유 코팅물은 중간체 코팅에 의해 분리됨)을 둘러싸거나 또는 감싸고 그리고, 제1 활성 성분-함유 코팅이 독실아민 성분 (예를 들면, 독실아민 또는 이의 염)인지 또는 피리독신 성분 (예를 들면, 피리독신 또는 이의 염)인지에 의존하여, 독실아민 성분 (예를 들면, 독실아민 또는 이의 염) 또는 피리독신 성분 (예를 들면, 피리독신 또는 이의 염)의 어느 하나를 포함한다. 일 구현예에서, 제2 활성 성분-함유 코팅은 독실아민 성분, 예를 들면, 독실아민 또는 이의 염 예컨대 독실아민 석시네이트를 포함한다.
제2 활성 성분-함유 코팅은 상기에서 기재된 바와 같이 층 또는 막을 형성하기 위해 적합한 임의의 비-장용 코팅 물질을 더 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 제2 활성 성분-함유 코팅은 폴리머 및 가소제, 예를 들면 OPADRY® 필름 코팅 시스템을 포함하는 필름 코팅 시스템을 포함한다. 제2 활성 성분-함유 코팅 내 활성 성분 대 코팅 물질의 비는 약 1:4 내지 약 4:1, 예를 들면 약 1:3 내지 약 3:1 또는 약 1:2 내지 약 2:1, 추가 구현예에서 약 1:1 내지 약 1.5:1, 예를 들면 약 1.4 또는 1.5:1의 것일 수 있다. 일 구현예에서, 제2 활성 성분-함유 코팅은 약 8 내지 12mg (예를 들면, 약 10mg)의 독실아민 또는 이의 염 예컨대 독실아민 석시네이트, 및 약 12mg 내지 약 16mg (예를 들면, 약 14-15mg)의 코팅 물질 (예를 들면, OPADRY® 필름 코팅)을 포함한다.
일 구현예에서, 제2 활성 성분-함유 코팅은 상기 고체 경구 투여 형태의 약 2% 내지 약 20% (w/w)의 양으로 존재한다. 추가 구현예에서, 제2 활성 성분-함유 코팅은 상기 고체 경구 투여 형태의 약 5% 내지 약 15%, 또는 약 8% 내지 약 12%, 예를 들면 약 8, 9, 10, 11 또는 12% (w/w)의 양으로 존재한다.
구현예에서, 고체 경구 투여 형태는 1종 이상의 추가의 코팅물/층들을 포함한다.
일 구현예에서, 고체 경구 투여 형태는 제1 활성 성분-함유 코팅을 둘러싸는 제1 중간체 코팅(즉 제1- 및 제2- 활성 성분-함유 코팅물 사이)을 더 포함한다. 상기 중간체 코팅은 제1 및 제2 활성 성분-함유 코팅물에 포함되어 진 독실아민 성분 (예를 들면, 독실아민 또는 이의 염)와 피리독신 성분 (예를 들면, 피리독신 또는 이의 염) 사이의 접촉/상호작용을 피하거나 또는 최소화하기 위해 제1과 제2 활성 성분-함유 코팅물 사이에 "밀봉"을 형성하는 것을 돕는다. 상기 중간체 코팅은, 상기에서 기재된 바와 같이 제1 및 제2 활성 성분-함유 코팅물 사이에 층 또는 막을 형성하기에 적합한 임의의 비-장용 코팅 물질을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 중간체 코팅은 폴리머 및 가소제, 예를 들면 OPADRY® 필름 코팅 시스템을 포함하는 필름 코팅 시스템을 포함한다. 일 구현예에서, 중간체 코팅은 약 5 내지 6mg의 코팅 물질 (OPADRY® 필름 코팅)을 포함한다. 일 구현예에서, 중간체 코팅은 상기 고체 경구 투여 형태의 약 1% 내지 약 10% (w/w)의 양으로 존재한다. 추가 구현예에서, 중간체 코팅은 상기 고체 경구 투여 형태의 약 1% 내지 약 8%, 약 1% 내지 약 5%, 또는 약 2% 내지 약 3 또는 4%, 예를 들면 약 2 또는 3% (w/w)의 양으로 존재한다.
일 구현예에서, 고체 경구 투여 형태는 상기 제2 활성 성분-함유 코팅을 둘러싸는 밀봉 코팅을 더 포함한다. 밀봉 코팅은, 상기에서 기재된 바와 같이 층 또는 막을 형성하기에 적합한 임의의 비-장용 코팅 물질을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 밀봉 코팅은 폴리머 및 가소제, 예를 들면 OPADRY® 필름 코팅 시스템을 포함하는 필름 코팅 시스템을 포함한다. 일 구현예에서, 밀봉 코팅은 염료 또는 안료 (착색제)를 더 포함한다. 일 구현예에서, 밀봉 코팅은 약 11 내지 약 15mg (예를 들면, 약 13mg)의 코팅 물질 (예를 들면, OPADRY® 필름 코팅)을 포함한다. 일 구현예에서, 밀봉 코팅은 상기 고체 경구 투여 형태 내에 상기 고체 경구 투여 형태의 약 1% 내지 약 15% (w/w)의 양으로 존재한다. 추가 구현예에서, 중간체 코팅은 상기 고체 경구 투여 형태의 약 2% 내지 약 10%, 약 4% 내지 약 8%, 예를 들면 약 4, 5, 6, 7 또는 8% (w/w)의 양으로 존재한다.
일 구현예에서, 고체 경구 투여 형태는 밀봉 코팅을 둘러싸는 고체 경구 투여 형태- 또는 정제-코팅 (예를 들면, 외부 코팅)을 더 포함한다. 이러한 코팅은, 예를 들면, 정제의 삼킴을 용이하게 하기 위해 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 고체 경구 투여 형태- 또는 정제-코팅은 왁스, 예를 들면 카르나우바 왁스를 포함한다. 일 구현예에서, 고체 경구 투여 형태- 또는 정제-코팅은 약 0.01 내지 약 0.05mg (예를 들면, 약 0.04mg)의 왁스 물질 (예를 들면, 카르나우바 왁스)를 포함한다.
일 구현예에서, 고체 경구 투여 형태는 코어와 장용 코팅 사이에 제2 중간체 코팅을 더 포함한다. 제2 중간체 코팅은, 상기에서 기재된 바와 같이 층 또는 막을 형성하기에 적합한 임의의 코팅 물질을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 제2 중간체 코팅은 폴리머 및 가소제, 예를 들면 OPADRY® 필름 코팅 시스템을 포함하는 필름 코팅 시스템을 포함한다. 일 구현예에서, 제2 중간체 코팅은 약 8mg 내지 약 12mg (예를 들면, 약 9-10mg)의 코팅 물질 (예를 들면, OPADRY® 필름 코팅)을 포함한다. 일 구현예에서, 제2 중간체 코팅은 상기 고체 경구 투여 형태의 약 1% 내지 약 10% (w/w)의 양으로 존재한다. 추가 구현예에서, 제2 중간체 코팅은 상기 고체 경구 투여 형태의 약 1% 내지 약 8%, 약 2% 내지 약 6%, 예를 들면 약 2, 3, 4, 5 또는 6% (w/w)의 양으로 존재한다.
고체 경구 투여 형태는 (본 명세서에서 정의된 것에 부가하여) 1종 이상의 추가의 코팅물 또는 성분 (부형제)을 더 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "독실아민 성분" (또는 "독실아민 화합물")은 독실아민, 독실아민 유사체, 유도체, 전구약물, 대사물 및/또는 염을 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "피리독신 성분" (또는 "피리독신 화합물")은 피리독신, 피리독신 유사체, 유도체, 전구약물, 대사물 및/또는 염을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "유사체" 또는 "유도체"는 "모" 화합물 (예를 들면, 독실아민 또는 피리독신)의 것에 유사한 구조를 갖지만 구조에서 모 화합물과는 다른(예를 들면, 상이한 원소의 원자에 의한 1종 이상의 원자의 대체, 특정한 기의 존재 또는 부재, 등) 상이한 화합물을 지칭한다. 유사체/유도체는 전형적으로 "모" 화합물의 것에 유사하지만 그러나 하나 이상의 물리화학 및/또는 약력학적 특성(효력, 안정성, 용해도, 흡수, 생체내 반감기, 생체내 분포, 등)에서 다를 수 있는 전반적인 생물학적 효과를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 "프로드러그"는, 투여에 따라, 원하는 약리적 활성에 영향을 미치는 화합물로 변형되도록 (예를 들면, 약리적 제제를 활성, 또는 보다 활성으로 되도록) 대사 과정에 의한 화학적 전환을 하는 형태로 (예를 들면, 불활성, 또는 유의미하게 보다 덜 활성 형태로) 투여를 위한 화합물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 "대사물"은 생체내 대사 과정/경로에 의해 제1 화합물의 생화학적 전환으로부터 유래한 화합물을 지칭한다. 대사물은 (프로드러그 또는 활성제일 수 있는) 제1 화합물에 비교될 때 하나 이상의 물리화학 및/또는 약력학적 특성 (효력, 안정성, 용해도, 흡수, 생체내 반감기, 생체내 분포, 등)에서 다를 수 있다. 만일 이의 구조가 공지되면, 그와 같은 대사물은 시험관내에서 제조될 수 있고 그리고 생물학적 효과를 발휘하도록 대상체에 직접적으로 투여될 수 있다. 주어진 대사물은 대사 과정/경로를 통해 자체로 대사될 수 있고, 따라서 "제1" 대사물에 비교하여 더 많은 물리-화학적 및/또는 약력학적 특성에서 다를 수 있는 하나 이상의 추가 대사물이 유래한다.
일 구현예에서, 피리독신 성분은 구조식 I의 화합물,
Figure pct00001
(상기 식 중,
R1은 하이드록실 (OH) 또는 포스페이트 (PO4 2- 또는 HPO4 - 또는 H2PO4) 기이고; 그리고
R2는 CH2OH, CHO, 또는 CH2NH2임)
또는 구조식 I의 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 모 화합물의 생물학적 활성을 보유하고, 그리고 생물학적으로 또는 다른 방식으로 요망되지 않지 않는 화합물(활성 성분)의 염을 지칭하며, 즉, 염의 유형이고 및/또는 대상체에게 독성이 아닌 양으로 사용하기 위한 것이다. 임신한 인간 여성 대상체의 경우에, 약제학적으로 허용가능한 염은 배아 또는 태아에 독성이 아니고 (즉, 임신한 암컷에 대해 투여 허용가능한 약제학적 염), 인간 임신에 사용에 대해 사용금지되지 않은 농도로 된다. 따라서, 임신한 대상체에 투여하기 위한 투여 형태에서, 기형유발 특성을 갖는 약제학적으로 허용가능한 염은 배제된다.
약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가 염은, 비제한적으로 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르 설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트 (이소티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄 설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌 설포네이트, 옥살레이트, 팔미토에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카보네이트, p-톨루엔설포네이트, 및 운데카노에이트를 포함한다. 무기 산으로부터 유도된 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 등을 포함한다. 유기 산으로부터 유도된 염은 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔-설폰산, 살리실산, 등을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성하기 위해 이용될 수 있는 산의 예는, 예를 들면, 무기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 및 인산, 및 유기 산, 예를 들면, 옥살산, 말레산, 석신산, 및 시트르산을 포함한다. 일 구현예에서, 독실아민의 약제학적으로 허용가능한 염은 독실아민 석시네이트이다. 일 구현예에서, 피리독신의 약제학적으로 허용가능한 염은 피리독신 하이드로클로라이드 (피리독신 HCl)이다.
일 구현예에서, 코어 및 제1 또는 제2 활성 성분-함유 코팅물은 동일한 독실아민, 이의 유사체, 이의 유도체, 이의 프로드러그, 이의 대사물 또는 이의 염 (또는 독실아민, 이의 유사체, 이의 유도체, 이의 프로드러그, 이의 대사물 및/또는 이의 염의 동일한 조합)을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 코어 및 제1 또는 제2 활성 성분-함유 코팅물은 상이한 독실아민, 이의 유사체, 이의 유도체, 이의 프로드러그, 이의 대사물 또는 이의 염 (또는 독실아민, 이의 유사체, 이의 유도체, 이의 프로드러그, 이의 대사물 및/또는 이의 염의 상이한 조합)을 포함한다. 일 구현예에서, 코어 및/또는 제1 또는 제2 활성 성분-함유 코팅물은 단 하나의 독실아민, 이의 유사체, 이의 유도체, 이의 프로드러그, 이의 대사물 또는 이의 염을 포함한다. 일 구현예에서, 코어 및/또는 제1 또는 제2 활성 성분-함유 코팅물은 독실아민 석시네이트를 포함한다.
일 구현예에서, 상기-언급된 코어 및/또는 제1 또는 제2 활성 성분-함유 코팅물은 피리독신 (PYR) 및/또는 추가 약효 성분, 예컨대 PYR의 1종 이상의 대사물, 예컨대 피리독신 포스페이트 (PYP), 피리독살 (PYL), 피리독살 5-포스페이트 (PLP), 피리독사민 (PYM), 피리독사민 5-포스페이트 (PMP), 및/또는 PYR, PYP, PYL, PLP, PYM 및/또는 PMP의 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일 구현예에서, 코어 및/또는 제1 또는 제2 활성 성분-함유 코팅물은 피리독살 ((i) 독실아민, (ii) 이의 유사체, (iii) 이의 유도체, (iv) 이의 프로드러그, (v) 이의 대사물 및 (vi) (i)-(v)의 임의의 염 중 1종 이상에 부가하여)을 포함한다. 피리독신 유사체, 유도체, 전구약물, 대사물 및 염은, 예를 들면, 피리독신, 피리독신 하이드로클로라이드, 피리독신 포스페이트, 피리독살, 피리독살 포스페이트, 피리독살 칼슘 포스페이트, 피리독살 하이드로클로라이드, 피리독사민, 또는 피리독사민 디하이드로클로라이드의 약제학적으로 허용가능한 에스테르 또는 아민을 포함한다. 일 구현예에서, 피리독신의 약제학적으로 허용가능한 염은 피리독신 하이드로클로라이드이다. 일 구현예에서, 코어 및 제1 또는 제2 활성 성분-함유 코팅물은 동일한 피리독신, 이의 대사물 또는 이의 염 (또는 피리독신, 이의 대사물 및/또는 이의 염의 동일한 조합)을 포함하고, 그리고 추가 구현예에서 코어 및 제1 또는 제2 활성 성분-함유 코팅물은 피리독신 또는 이의 염, 바람직하게는 피리독신 하이드로클로라이드를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 코어 및 제1 및 제2 활성 성분-함유 코팅물은 상이한 피리독신, 프로드러그, 이의 대사물 또는 이의 염 (또는 피리독신, 이의 프로드러그 및/또는 이의 대사물 및/또는 이의 염의 상이한 조합)을 포함한다.
일 구현예에서, 코어는 피리독신 하이드로클로라이드 및 독실아민 석시네이트를 포함하고, 제2 활성 성분-함유 코팅은 독실아민 석시네이트를 포함하고 그리고 제1 활성 성분-함유 코팅은 피리독신 하이드로클로라이드를 포함한다.
고체 경구 투여 형태는 코어 및 장용 코팅 (및 임의로 제2 중간체 코팅)을 포함하는 지연 방출 성분, 및 제1 및 제2 활성 성분-함유 코팅물 및 제1 중간체 코팅 (및 임의로 밀봉 코팅, 및 고체 경구 투여 형태-코팅제)을 포함하는 즉시 방출 성분을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "즉시 방출 성분" 또는 "즉시 방출 조성물"은 향상된, 지연된 또는 연장 방출 효과 없이 투여에 의해 상대적으로 짧은 기간에 실질적으로 모든 활성 성분을 방출하도록 제형화된 투여 형태의 성분/조성물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 상대적으로 짧은 기간은, 예를 들면, 약 0.1 내지 약 2시간 내, 예를 들면, 약 10, 15, 20, 30, 40, 60, 90 또는 120 분 내일 수 있다. 일부 구현예에서, 즉시 방출 성분은 투여 형태 내로부터 대다수의 활성 성분(들), 예를 들면, 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99%의 활성 성분(들)을 투여 후 그와 같은 상대적으로 짧은 기간 내에 방출한다. 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 표준 용해 검정에 의해 측정될 때 약 80%의 약물이 투여 후 약 30 또는 40분 내에 방출될 수 있다. 일 구현예에서, 즉시 방출 조성물은 위 내에서 실질적으로 방출(적어도 약 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99%가 방출됨)하기 위한 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "지연 방출 성분" 또는 "지연 방출 조성물"은 대상체에게 투여 후 기간 동안 활성 성분의 제로 또는 상대적으로 낮은 방출을 갖도록 제형화된 투여 형태의 성분/조성물을 지칭한다. 상기 기간은 전형적으로 약 0.5 내지 12시간의 범위 내, 예를 들면 약 1 또는 2시간 내지 약 6, 7, 8 또는 9시간의 범위 내, 예컨대 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9시간이다. 구현예에서, 지연 방출은 투여 후 약 2시간 내지 약 3시간, 또는 약 3시간 내지 약 4시간, 또는 약 4시간 내지 약 5시간, 또는 약 5시간 내지 약 6시간인 기간 후에 시작한다. 일 구현예에서, 지연 방출 조성물은 실질적으로 창자 내에서 방출을 행하기 위한 것, 즉, 그래서 위에서 방출이 없거나 또는 실질적으로 없는 (약 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1% 미만) 것이다.
일 구현예에서, 비록 투여 형태로부터의 지연 방출 성분은 즉시 방출 성분보다 늦은 시점에서 용해되기 시작하지만, 일단 방출이 시작되면, 지연 방출 성분의 방출 패턴은 상기 기재된 즉시 방출 성분의 패턴과 유사하다. 예를 들어, 상대적으로 짧은 버스트 지속시간, 예를 들면 60분 미만, 예를 들어 약 50, 40, 30, 20, 15, 10 또는 5분 미만이 즉시 방출 및 지연된-버스트 방출 양자의 특징일 수 있다.
즉시 방출 및 지연 방출 조성물은 활성 성분의 2개의 순차적인 방출을 야기하며, 첫 번째 방출은 상대적으로 투여 후 곧 일어나고 두 번째 방출은 나중에 나온다. 활성 성분의 첫 번째 즉시 방출과 활성 성분의 후속의 지연 방출 사이의 기간은 "방출 간격"으로 언급될 수 있다. 본 발명의 투여 형태에서, 방출 간격은 일반적으로 약 0.5 내지 12시간의 범위 내, 예를 들면 약 1 또는 2시간 내지 약 6, 7, 8 또는 9시간의 범위 내, 예컨대 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9시간일 수 있다. 구현예에서, 지연 방출은 약 2시간 내지 약 3시간, 또는 약 3시간 내지 약 4시간, 또는 약 4시간 내지 약 5시간, 또는 약 5시간 내지 약 6시간인 기간 후 시작한다. 임의로, 지연 방출은 투여 형태가 공복 및/또는 급식 대상체에서 소장에서 발견되는 시점에 발생하도록 시간이 정해진다. 활성 성분의 즉시 방출은, 예를 들면 투여 후 약 1시간 내에, 예를 들면 약 30분 내에 또는 약 15분 내에 일어날 수 있다. 일 구현예에서, 독실아민 성분의 방출 속도는 실질적으로 피리독신 성분 (즉각적인 및 지연 방출 성분의 어느 하나 또는 둘 모두에서)의 것과 유사(즉, 차이는 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1% 미만임)하다. 일 구현예에서, 독실아민 성분의 방출 속도는 피리독신 성분 (즉각적인 및 지연 방출 조성물의 어느 하나 또는 둘 모두에서)의 것과 상이하다.
방출 간격은 시험관내 또는 생체내에서 측정될 수 있다. 비록 약물의 혈장 농도가 GI 관에서 방출의 실제 시간 뒤로 지연될 수 있지만, 방출 간격은 즉시 방출 성분에 의해 달성된 활성 성분의 Cmax (즉, 최대 혈장 농도)와 지연 방출 성분에 의해 달성된 활성 성분의 Cmax 사이의 시간 간격으로 생체내에서 대략 측정될 수 있다. 대안적으로, 방출 간격은 활성 성분의 단지 즉시 방출에 의해서만 달성된 것에 비교하여, 즉시 방출에 따른 지연 방출에 의해 야기된 활성 성분의 증가된 혈장 농도를 통하여 모니터링될 수 있다.
방출은 또한 통상적으로 사용된 시험관내 용해 검정을 사용하여 평가될 수 있다. 일반적으로 시험관내 용해 검정은 적합한 교반하는 장치를 갖는 용기 내 공지된 용적의 용해 배지에 투여 형태(들) (예를 들면, 정제(들))을 위치함에 의해 수행된다. 분취량의 배지가 다양한 시점에서 취해지고 그리고 용해된 활성 물질에 대해 분석되어 용해 속도를 측정한다. 일 접근법에서, 투여 형태 (예를 들면, 정제)는 37℃에서 900ml 용해 배지를 함유하는 미국 약전 용해 장치 II (패들)의 용기 안으로 위치된다. 패들 속도는 50, 75 또는 100 RPM이다. 독립적인 측정이 적어도 세(3) 정제, 예를 들면, 6 정제에 대해 이루어졌다. 용해 배지는 중성 용해 배지 예컨대 50mM 인산칼륨 완충제, pH 7.2 ("중성 조건") 또는 물 또는 산성 배지 예컨대 pH 4.5에서 50mM 칼륨 (또는 나트륨) 아세테이트 완충제일 수 있다. 전형적으로 단위 용량 형태가 용기에 부가되고 그리고 용해가 시작된다. 명시된 시각, 예를 들면, 5, 10, 15, 20, 30, 45 또는 60분에, 배지의 분액 (예를 들면, 2ml)이 취해지고 그리고 용액 내 활성 성분의 양이 일상적인 분석적 방법 (예를 들면, HPLC)을 사용하여 측정된다.
예로써, 투여 형태로부터 약물의 즉시 방출 및/또는 지연 방출은 미국 약전에 기재된 바와 같은 장치 II (패들)을 사용하여 모니터링될 수 있고, 여기서 용해는 37℃ 온도 및 100 rpm의 속도로 900mL의 방출 배지를 함유하는 각각의 여섯 개 용기 안에 하나의 투여 형태를 위치함에 의해 수행된다. 임의로, 0.1N 염산 (pH 1.2 또는 4.5)의 방출 배지가 단계 1에 대해 2시간 동안 사용되었고, 그리고 pH 6.8로 조정된 0.2M 삼염기성 인산나트륨 완충제가 단계 2 (완충제 단계)에 대해 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 및 120분에 사용되었고 그리고 HPLC에 의해 약물 함량에 대해 분석되었다. 게다가, 시험관내 용해 검정 (예를 들면, 모사 위액(SGF), 모사 장액 (SIF), 섭취 또는 절식 조건을 모사하기 위한 버젼(섭취 조건에 대해 FeSSGF 또는 FeSSIF, 절식 조건에 대해 FaSSGF 또는 FaSSIF), 등)에 대한 다양한 배지가 당해 기술에 공지되어 있다.
일 구현예에서, 고체 경구 투여 형태는 본질적으로 모놀리스, 예를 들면, 정제의 형태이다. 모놀리스 단위 투여 형태는 형상이 다양할 수 있고 그리고, 예를 들면 원형, 난형, 타원형, 원통형(예를 들면, 디스크 형상) 또는 임의의 다른 기하학적 모양, 예를 들어 직선일 수 있다. 예를 들면, 고체 경구 투여 형태는 디스크 또는 난형 또는 평평한 디스크 또는 어뢰와 같은 형상을 가질 수 있다. 가장자리는 경사지거나 둥글게 될 수 있다.
활성 성분은 편리하게 단위 투여 형태에 존재할 수 있고 그리고 조제실의 당해 기술에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 기술 및 제형은 일반적으로 예를 들면 「Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)」에서 발견될 수 있다. 이러한 방법은 하나 이상의 활성 성분을 임의의 추가의 부형제와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 투여 형태는 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고형 담체 또는 둘 모두와 균일하게 그리고 친밀하게 결합시키고 그리고 그 다음 생성물을 성형함으로써 제조된다. 일 구현예에서, 고체 경구 투여 형태는 정제 형태이다. 정제의 다양한 제조 방법은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다. 예를 들면, 「Larry L. Augsburger 및 Stephen W. Hoag에 의한 약제학적 투여 형태: 정제, 제3판 (출판자: Informa Healthcare; December 15, 2007)」 참고. 이들 방법은 직접적인 압축 및 과립화 (예를 들면, 습식 또는 건식 또는 유체-층)를 포함한다.
펠렛은, 예를 들면, 단순한 과립화 예컨대 습식 과립화 또는 건조 과립화, 그 다음 체질; 압출 및 입체화 (구형화); 회전 과립화; 또는 합리적인 크기 및 강건성의 펠렛으로 하는 임의의 응집 공정에 의해 만들어질 수 있다. 압출 및 입체화를 위해, 약물 및 다른 첨가제는 결합제 용액의 부가에 의해 과립화된다. 습윤 덩어리는 어떤 크기의 스크린이 구비된 압출기를 통해 통과되고, 압출물은 입체화기에서 구형화된다. 수득한 펠렛은 건조되고 그리고 추가 적용을 위해 체질된다. 하나는 또한 고-전단 과립화를 사용할 수도 있는데, 여기서 약물 및 다른 첨가제는 건식-혼합되고, 그리고 그 다음 혼합물은 고 전단-과립기/혼합기에서 결합제 용액의 부가에 의해 습윤된다. 과립은 혼합 및 분쇄의 조합된 작용에 의해 습윤 후에 혼련된다. 수득한 과립 또는 펠렛은 건조되고 그리고 추가 적용을 위해 체질된다. 대안적으로, 즉시 방출 비드렛 또는 펠릿은 용액 또는 현탁제 층화에 의해 제조되며, 이로써 결합제 및 임의로 항-점착제 예컨대 탈크를 갖거나 갖지 않는, 활성 성분의 용액 또는 분산액이 유동층 프로세서 또는 다른 적합한 장비 내에서 코어 또는 출발 씨드(제조된 또는 상업적으로 이용가능한 생성물) 상에 분무된다. 코어 또는 출발 씨드는, 예를 들면, 설탕 구형체 또는 미세결정성 셀룰로오스로부터 제조된 구형체일 수 있다. 따라서, 활성 성분은 출발 씨드의 표면 상에 코팅된다. 활성 성분은 또한, 원한다면 상기에 기재된 활성 성분-함유 펠렛 상에 층 형성될 수 있다. 약물 층 형성한 후, 수득한 활성 성분-로딩된 펠렛은 추가의 적용을 위해 건조된다. 활성 성분-로딩된 펠렛이 가공 중에 또는 보관에 의해 응집하지 않도록 보장하기 위해 보호성 층, 또는 오버코팅이 바람직할 수 있다. 보호성 코팅층은 수성 폴리머 분산물을 사용함에 의해 또는 물 또는 적합한 유기 용매에서 폴리머의 용액을 사용한 팬 코팅 또는 유동층 코팅과 같은 종래의 코팅 기술에 의해, 활성 성분-함유 코어 또는 활성 성분-층상 코어의 어느 하나인, 코어의 바로 외부에 적용될 수 있다. 코팅 시스템 예컨대 OPADRY®, OPADRY II® (COLORCON®) 및 COLORCON®으로부터의 상응하는 색상 및 무색 등급은 펠렛이 점착화되는 것으로부터 보호하고 그리고 생성물에 색상을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 상이한 무수물-기반 폴리머 (예를 들면, 세박산/푸마르산 코폴리머 예컨대 SPHERICS, Inc.로부터 SPHEROMER™ I 또는 SPHEROMER™ II)가 또한 보호성 층으로서 사용될 수 있다. 코어 (보호성 코팅 층으로 코팅 또는 미코팅됨)는 그런 다음 본 명세서에서 정의된 층들/코팅물로, 예를 들면 하기 실시예에 기재된 방법에 따라 연속하여 코팅된다.
투여량은 예방적으로 또는 치료적 유효량의 활성제(들)의 투여를 통해 최적의 예방적/치료적 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예방적으로 또는 치료적으로 유효한 양은 활성제 (독실아민 및/또는 피리독신 성분(들))의 임의의 독성 또는 해로운 효과가 예방적 또는 치료적 유익한 효과에 비해 큰 것이다. 임신한 인간 여성 대상체에게 투여를 위해, 활성제의 유효량은 이것이 배아 또는 태아에게 독성이지 않도록 되는 것이다.
일 구현예에서, 고체 경구 투여 형태는 약 40mg 또는 그 미만 (예를 들면, 약 35, 30, 25, 20, 15mg 또는 그 미만)의 독실아민 성분을 포함하고, 구현예에서는 약 10, 11, 12, 13, 14, 15 내지 약 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30mg사이를 포함한다. 일 구현예에서, 경구 투여 형태는 약 20mg의 독실아민 성분 (예를 들면, 독실아민 석시네이트)를 포함한다.
일 구현예에서, 코어에서 독실아민 성분, 예를 들면, 독실아민 또는 이의 염의 양은 약 5 내지 약 40mg, 추가 구현예에서 약 5 내지 약 30mg, 약 5 내지 약 25mg, 약 5 내지 약 20mg, 또는 약 5 내지 약 15mg, 예를 들면 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15mg이다. 제1 및 제2 활성 성분-함유 코팅에서 독실아민 성분, 예를 들면, 독실아민 또는 이의 염의 양은 약 5 내지 약 40mg, 추가 구현예에서 약 5 내지 약 30mg, 약 5 내지 약 25mg, 약 5 내지 약 20mg, 또는 약 5 내지 약 15mg, 예를 들면 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15mg, 바람직하게는 약 10mg이다.
일 구현예에서, 고체 경구 투여 형태는 약 40mg 또는 그 미만 (예를 들면, 약 35, 30, 25, 20, 15mg 또는 그 미만)의 피리독신 성분, 구현예에서는 약 10, 11, 12, 13, 14, 15 내지 약 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30mg 사이를 포함한다. 일 구현예에서, 경구 투여 형태는 약 20mg의 피리독신 성분 (예를 들면, 피리독신 하이드로클로라이드)를 포함한다.
코어 내 피리독신 성분, 예를 들면, 피리독신 또는 이의 염의 양은 약 5 내지 약 40mg, 추가 구현예에서 약 5 내지 약 30mg, 약 5 내지 약 25mg, 약 5 내지 약 20mg, 또는 약 5 내지 약 15mg, 예를 들면 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15mg, 바람직하게는 약 10mg이다.
제1 및 제2 활성 성분-함유 코팅 내 피리독신 성분, 예를 들면, 피리독신 또는 이의 염의 양은 약 5 내지 약 40mg, 추가 구현예에서 약 5 내지 약 30mg, 약 5 내지 약 25mg, 약 5 내지 약 20mg, 또는 약 5 내지 약 15mg, 예를 들면 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15mg, 바람직하게는 약 10mg이다.
일 구현예에서, 고체 경구 투여 형태의 총 중량은 약 200mg 내지 약 300mg, 추가 구현예에서 약 200mg 내지 약 250mg 또는 약 220mg 내지 약 240mg, 예를 들면 약 230mg 내지 약 235mg이다.
일 구현예에서, 고체 경구 투여 형태 하기를 포함한다:
다음을 포함하는 코어: 약 80 내지 약 100mg (예를 들면, 약 90mg)의 미세결정성 셀룰로오스; 약 5 내지 약 15mg (예를 들면, 약 10mg)의 독실아민 또는 이의 염 (예를 들면, 독실아민 석시네이트); 약 5 내지 약 15mg (예를 들면, 약 10mg)의 피리독신 또는 이의 염 (예를 들면, 피리독신 하이드로클로라이드); 약 0.5 내지 약 2mg (예를 들면, 약 1mg)의 콜로이드성 이산화규소; 약 20mg 내지 약 30mg (예를 들면, 약 26-27mg)의 마그네슘 트리실리케이트; 약 3mg 내지 약 4mg (예를 들면, 약 3.5 또는 3.6mg)의 나트륨 크로스카르멜로오스; 및 약 3.5mg 내지 약 4.5mg (예를 들면, 약 4mg)의 마그네슘 스테아레이트;
약 0.001 내지 약 0.005mg의 발포방지제 (예를 들면, 시메티콘 에멀젼), 약 1 내지 약 2mg의 가소제 (예를 들면, TEC) 및 약 14mg 내지 약 15mg의 장의 물질/폴리머 (예를 들면, Acryl-EZE® 장용 코팅 시스템)를 포함하는 장용 코팅;
약 8 내지 12mg (예를 들면, 약 10mg)의 피리독신 또는 이의 염 예컨대 피리독신 HCl, 및 약 8mg 내지 약 10mg (예를 들면, 약 9mg)의 코팅 물질 (예를 들면, OPADRY® 필름 코팅)을 포함하는 제1 활성 성분-함유 코팅;
제1 중간체 코팅은 약 5 내지 6mg의 코팅 물질 (OPADRY® 필름 코팅)을 포함함;
약 8 내지 12mg (예를 들면, 약 10mg)의 독실아민 또는 이의 염 예컨대 독실아민 석시네이트, 및 약 12mg 내지 약 16mg (예를 들면, 약 14-15mg)의 코팅 물질 (예를 들면, OPADRY® 필름 코팅)을 포함하는 제2 활성 성분-함유 코팅;
약 8mg 내지 약 12mg (예를 들면, 약 9-10mg)의 코팅 물질 (예를 들면, OPADRY® 필름 코팅)을 포함하는 (코어와 장용 코팅 사이의) 제2 중간체 코팅;
약 11 내지 약 15mg (예를 들면, 약 13mg)의 코팅 물질 (예를 들면, OPADRY® 필름 코팅)을 포함하는 (제2 활성 성분-함유 코팅을 둘러싸는) 밀봉 코팅; 및
고체 경구 투여 형태- 또는 정제-코팅은 약 0.01 내지 약 0.05mg (예를 들면, 약 0.04mg)의 왁스 물질 (예를 들면, 카르나우바 왁스)을 포함함.
일 구현예에서, 고체 경구 투여 형태의 안정성은 바람직하게는 다음과 같이 되도록 된다:
ㆍ 40℃ 및 75% 상대 습도에서 유지된 고체 경구 투여 형태 내 피리독신 또는 이의 염 (예를 들면, 피리독신 하이드로클로라이드)의 관련된 물질 (분해 생성물)의 총량은 1, 2, 3 또는 6개월 후 약 2% 이하임;
ㆍ 40℃ 및 75% 상대 습도에서 유지된 고체 경구 투여 형태 내 독실아민 또는 이의 염 (예를 들면, 독실아민 석시네이트)의 관련된 물질 (분해 생성물)의 총량은 1, 2, 3 또는 6개월 후 약 2% 이하임;
ㆍ 25℃ 및 60% 상대 습도에서 유지된 고체 경구 투여 형태 내 피리독신 또는 이의 염 (예를 들면, 피리독신 하이드로클로라이드)의 관련된 물질 (분해 생성물)의 총량은 1, 2, 3 또는 6개월 후 약 2% 이하임;
ㆍ 25℃ 및 60% 상대 습도에서 유지된 고체 경구 투여 형태 내 독실아민 또는 이의 염 (예를 들면, 독실아민 석시네이트)의 관련된 물질 (분해 생성물)의 총량은 1, 2, 3 또는 6개월 후 약 2% 이하임;
ㆍ 40℃ 및 75% 상대 습도에서 유지된 고체 경구 투여 형태 내 각 미공지된 관련된 물질 (분해 생성물)의 양은 1, 2, 3 또는 6개월 후 약 0.2% 이하임; 및/또는
ㆍ 25℃ 및 60% 상대 습도에서 유지된 고체 경구 투여 형태 내 각 미공지된 관련된 물질 (분해 생성물)의 양은 1, 2, 3 또는 6개월 후 약 0.2% 이하임.
또 다른 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 메스꺼움 및 구토의 증상을 완화하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량의 상기-언급된 고체 경구 투여 형태를 이들을 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 인간 임신 (NVP)의 메스꺼움 및 구토의 증상을 완화하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량의 상기-언급된 고체 경구 투여 형태를 이들을 필요로 하는 임신한 인간 여성에 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 메스꺼움 및 구토의 증상을 완화하기 위한 상기-언급된 고체 경구 투여 형태의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 NVP의 증상을 완화하기 위한 상기-언급된 고체 경구 투여 형태의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 메스꺼움 및 구토의 증상을 완화하기 위한 약제의 제조를 위해 상기-언급된 고체 경구 투여 형태의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 NVP의 증상을 완화하기 위한 약제의 제조를 위해 상기-언급된 고체 경구 투여 형태의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 메스꺼움 및 구토의 증상을 완화하는데 사용하기 위한 상기-언급된 고체 경구 투여 형태를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 NVP의 증상을 완화하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 상기-언급된 고체 경구 투여 형태를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 메스꺼움 및 구토의 증상을 완화하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 상기-언급된 고체 경구 투여 형태를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 NVP의 증상을 완화하는데 사용하기 위한 상기-언급된 고체 경구 투여 형태를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 약제로 사용하기 위한 상기-언급된 고체 경구 투여 형태를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 메스꺼움 및 구토의 증상을 완화하기 위한 패키지 또는 키트를 제공하고, 상기 패키지는 상기-언급된 고체 경구 투여 형태를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 패키지는 포유동물에서 메스꺼움 및 구토의 증상을 완화하기 위해 고체 경구 투여 형태를 사용하는 것에 대한 설명서를 더 포함한다. 상기 패키지는 하나 이상의 용기를 더 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 인간 임신 (NVP)의 메스꺼움 및 구토의 증상을 완화하기 위한 패키지 또는 키트를 제공하고, 키트는 상기-언급된 고체 경구 투여 형태를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 패키지는 NVP의 증상을 완화하기 위해 고체 경구 투여 형태를 사용하는 것에 대한 설명서를 더 포함한다. 상기 패키지는 하나 이상의 용기를 더 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 패키지는 하루 중 상이한 시간에 투여되도록 식별된 고체 경구 투여 형태를 포함한다. 예를 들면, 패키지는 이것이 하루 중 어떤 시간에 (예를 들면, 저녁에, 예를 들면, 약 PM 10시에) 취해져야 한다는 인디케이터 (모양, 색상, 마킹 등)를 포함하는 제1 고체 경구 투여 형태, 및 이것이 하루 중 또 다른 시간에 (예를 들면, 아침에, 예를 들면, 약 AM 10시에) 취해져야 한다는 지시 (모양, 색상, 마킹 등)를 포함하는 제2 고체 경구 투여 형태를 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 패키지는 하기 계획에 따른 고체 경구 투여 형태를 사용하기 위한 설명서를 포함한다: 저녁에 (예를 들면, 약 PM 10시에) 제1 고체 경구 투여 형태 및 아침에 (예를 들면, 약 AM 10시에) 제2 고체 경구 투여 형태. 제1 및 제2 고체 경구 투여 형태는 동일 또는 상이할 수 있다. 일 구현예에서, 제1 및 제2 고체 경구 투여 형태는 동일하다.
일 구현예에서, 패키지는 상기-언급된 고체 경구 투여 형태가 그 안에 포장된 용기를 더 포함한다.
일 구현예에서, 패키지는 임신-친화적인 증상이 있는 고체 경구 투여 형태를 포함하여 상기 투여 형태의 비-기형형성 측면을 그래프로 식별한다. 이러한 임신-친화적인 증상의 예는 PCT 공보 제WO/2004/004694호에 기재되어 있다. 일 구현예에서, 증상은 투여 형태 자체 또는 용기/패키지에 적용된 임신한 여성의 그래픽 실례의 형상이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 "대상체" 또는 "환자"는 온혈 동물 예컨대 포유동물, 예를 들면, 고양이, 개, 마우스, 기니아 피그, 말, 소과의 암소, 양 및 인간을 의미하는 것으로 된다. 일 구현예에서, 상기 대상체는 포유동물, 그리고 더 상세하게는 암컷이다. 추가 구현예에서, 상기-언급된 대상체는 인간이다. 또 추가의 구현예에서, 상기 대상체는 인간 여성, 및 더 상세하게는 임신한 인간 여성이다.
본 발명을 수행하기 위한 방식(들)
본 발명은 하기 비-제한적인 실시예에 의해 더 세부사항으로 실증된다.
실시예 1: 독실아민 석시네이트 및 피리독신 HCl의 장용 코팅된 정제의 안정성
의약품 제형.
표 1은 지연된 장용 코팅된 정제 로트 ING-028의 코어 조성물을 나타낸다.
표 1: 로트 (Lot) ING -028 장용 -코팅된 코어 정제 조성물
Figure pct00002
밀봉 코팅.
표 1의 장용 코팅된 코어 정제 로트 ING-028은 2.67%의 평균 중량 증가를 위해 코팅되었고 그리고 표 2에서의 물질을 사용하여 L148-02010 SC 20mg으로 재명명되었다.
표 2: L148-02010 SC 20 mg에 대한 밀봉 코트 조성물 제형
Figure pct00003
즉시 방출 층 코팅.
10mg의 독실아민 석시네이트 및 10mg의 피리독신 HCl으로 구성된 표적 즉시 방출 (IR)이 로트 L148-02010A 이정점 FCT IR & DR 40mg으로 재명명된 밀봉 코팅된 정제 로트 L148-02010 SC 20mg 상에 적용되었다. 1개 정제 당 적용된, 활성 약제학적 성분 (API) 둘 모두 (독실아민 석시네이트 및 피리독신 HCl)의 실제 평균 양은 26.2mg (과량 포함)이었다. IR 층 코트의 조성물은 표 3에 제시되었다.
표 3: L148-02010A 이봉형 (Bimodal) FCT IR & DR 40 mg에 대한 IR 층 코트 조성물 제형
Figure pct00004
마감 코팅.
디클렉틴 FCT 이정점 IR & DR 40mg 로트 L148-02010A는 그런 다음 OPADRY® YS-1-18027-A 백색 로트 TS060604의 5%(w/w) 수성 현탁제으로부터 1.4% 중량 증가의 평균 중량으로 층 위에 코팅되었다. 마지막으로, 0.1%의 카르나우바 왁스 분말 로트 14613의 마감 층이 정제 상에 적용되었다.
안정성 프로그램.
R&D 안정성 연구가 신규 의약품의 안정성 결과를 평가하기 위해 장기간 (25℃/60% 상대 습도(RH)) 하에서 최대 12-개월 동안 및 가속화된 (40℃/75% RH) 조건 하에서 6개월 기간 동안 코팅된 디클렉틴 이정점 정제 IR & DR 40mg 로트 L148-02010A에 대해 개시되었다.
정제는 60cc 둥근 백색 불투명한 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE) 병 (Lot C00139, Drug Plastic & Glass Co.)에 포장되고 그리고 폴리프로필렌 캡 어린이 방지 (Lot C00137, Drug Plastic & Glass Co.)로 유도 밀봉되었다. 병은 그런 다음 제어된 환경 챔버에 놓여졌다.
하기 방법이 사용되었다:
ㆍ 외관에 대한 시각적 관찰;
ㆍ 검정 및 관련된 물질. 독실아민 석시네이트 및 피리독신 HCl에 대한 검정 및 분해 생성물 (관련된 물질)은 UV 검출기가 구비된 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하여 결정되었다. 사용된 HPLC 칼럼은 Inertsil™ ODS2, (150 × 4.6mm, 5um)으로, 유동 1.0 mL/min이였다. 이것은 0-10분 동안 291nm 그리고 10-45분 동안 261nm에서의 구배 하에서 수행되었다. 전형적인 체류는 피리독신 HCl에 대해서는 대략 6분 그리고 독실아민 석시네이트에 대해서는 28분이다.
ㆍ 용해. 산 단계: 100rpm 패들, 900mL 0.1N HCl; 및 완충제 단계: 100rpm 패들, 900mL 인산염 완충제 pH 6.8: 비 USP 완충제 제조: 0.2M Na3PO4 : 0.1N HCl 1:3, pH 6.8).
표 4A 및 4B는 최대 6 개월까지 가속화된 (표 4A) 및 장기간 (표 4B) 안정성 조건 하에서 보관된 샘플의 이용가능한 안정성 결과를 나타낸다. T=0에서의 함량 균일성 값은 수용 허용가능한 가변성을 나타냈다. ND = 검출되지 않음; NA = 해당 없음(시험되지 않음); RRT = 상대 체류 시간; %LC = % 라벨 클레임; RSD = 상대 표준 편차 및 AV = 허용가능한 값.
표 4A: 하기에서의 안정성 결과: T=0, T=1, T=2 및 T= 6 개월 (40℃/75% RH)
Figure pct00005
Figure pct00006
표 4B: 하기에서의 안정성 결과: T=0, T=1, T=2 및 T= 6 개월 ( 25℃ / 60%RH )
Figure pct00007
Figure pct00008
결과의 요약
T = 1개월에서, 외관, 검정 및 용해 시험에 대해 유의미한 변화는 관찰되지 않았다. 관련된 물질에서의 증가가 가속화된 조건 하에서 독실아민 석시네이트 및 피리독신 하이드로클로라이드 양자에 대해 측정되었지만, 피리독신 HCl에 대해 더 두드러졌다 (1.16% 대 독실아민 석시네이트에 대해 0.45%).
가속화된 조건(40℃/75% RH) 하에서, T = 2개월에서, 정제의 외관은 황백색 갈색을 띠었지만, 양 API들의 검정 및 용해 결과는 변함이 없었다. 1개월과 2개월 사이, 독실아민 석시네이트의 총 관련된 물질은 0.45%에서 0.98%로 두 배가 되었고, 피리독신 HCl의 총 관련된 물질은 1.16%에서 0.87%로 약간 감소되었다.
장기간 안정성 조건 (25℃/60% RH) 하의 샘플에 대해 T = 2개월에서, 피리독신 HCl의 총 관련된 물질은 0.12%에서 0.36%로 증가되었다. 외관에서 황백색 회색 정제로 약간의 변화가 관찰되었다.
T = 6개월에서, 검정을 위해 평가된 양 안정성 조건하에서 현저한 변화는 관찰되지 않았다. 그러나, 한편으로는, 피리독신 HCl의 총 관련된 물질은 가속화된 조건하에서 T = 1개월에 비교될 때 계속 감소(1.16%에서 0.59% 영역으로 감소)한 반면, 열 및 습도는 시간 경과로 0.45%부터 최대 1.88% 영역까지 독실아민 석시네이트의 관련된 물질을 증가하는데 유의미한 영향을 미치는 것으로 나타났다. 다른 한편으로 그리고 장기간 안정성 조건에서, 피리독신 HCl은 관련된 물질의 중간 정도의 상승(T = 0에서 0.12% 영역에 비교될 때 0.59%)을 나타낸 반면, 독실아민 석시네이트는 최대 6개월까지 NMT 0.08% 영역의 총 관련된 물질로 상대적으로 안정한 것으로 판명되었다.
상기 결과는 독실아민 석시네이트 및 피리독신 HCl의 분해 생성물 프로파일은 디클렉틴®/디클레기스®로부터 이력 데이터의 실질적인 용적에 비교하여 기대된 프로파일을 따르지 않았음을 나타냈으며, 이 제형의 제조를 위해 사용된 코팅 공정이 허용가능하지 않음을 나타낸다.
실시예 2: 독실아민 석시네이트 및 피리독신 HCl 코팅 용액의 분석적 시험
디클렉틴®/디클레기스®의 코어 정제에서 2 API들 (독실아민 석시네이트 및 피리독신 하이드로클로라이드)의 안정성을 고려한, 실시예 1의 예기치 못한 결과를 조사하기 위해, 가설은 코팅 용액에서 가능한 약물-약물 상호작용이라는 것이었다. 따라서 상이한 pH에서 상이한 API 조합을 갖는 다양한 코팅 용액이 제조되고 시험되었다. 각 시험에 대해, 검정 및 분해 생성물 분석은 하기 안정성 조건하에서 수행되었다: 주위 온도에서 24시간 및 48시간, 40℃에서 4일 및 50℃에서 2시간.
시험 1 (코팅 현탁제 A): 실시예 1의 제형에 대해 사용된 코팅 용액(독실아민 석시네이트 50mg/g + 피리독신 HCl 50mg/g).
시험 2 (코팅 현탁제 B): 독실아민 석시네이트 50mg/g + 피리독신 HCl 50mg/g으로 2.5로 낮아진 pH.
시험 3 (코팅 현탁제 C): 독실아민 석시네이트 50mg/g + 피리독신 HCl 50mg/g으로 12.3으로 상승된 pH.
시험 4 (코팅 현탁제 D): 물에서 독실아민 석시네이트 64mg/g + 피리독신 HCl 64mg/g.
시험 5 (코팅 현탁제 E): 물에서 단지 피리독신 HCl 50mg/g.
시험 6 (코팅 현탁제 F): 물에서 단지 독실아민 석시네이트 50mg/g.
모든 샘플 용액은 100mL의 희석제 (물 내 0.1% 인산) 내에 0.5g의 현탁제 또는 용액을 용해함에 의해 제조되고 그리고 여과되었다. 시험의 결과는 표 5A 내지 5F에 묘사되었다.
표 5A: 코팅 현탁제 A에 대한 안정성 결과
Figure pct00009
표 5B: 코팅 현탁제 B에 대한 안정성 결과
Figure pct00010
표 5C: 코팅 현탁제 C에 대한 안정성 결과
Figure pct00011
표 5D: 코팅 현탁제 D에 대한 안정성 결과
Figure pct00012
표 5E: 코팅 현탁제 E에 대한 안정성 결과
Figure pct00013
표 5F: 코팅 현탁제 F에 대한 안정성 결과
Figure pct00014
이들 시험으로부터의 결과는 독실아민 및 피리독신이 용액 내에 함께 있을 때 피리독신 및/또는 독실아민에 대한 분해 생성물이 존재되어, 모든 용액에서 약물-약물 상호작용을 보여준다는 것을 나타낸다.
실시예 3: 별도의 층들/ 코팅물 내 독실아민 석시네이트 및 피리독신 HCl을 포함하는 제형의 분석적 시험
상기에 언급된 사안을 극복하기 위해, 활성 성분(독실아민 석시네이트 및 피리독신 HCl)을 개별적인 용액으로 부가되고 그리고 그 사이에 보호성 도포로 연속적인 코팅으로 부가된 신규 원형 제형이 제조되었다. 원형 제형은 장용 코팅된 코어 정제(로트 ING-028, 표 1)에 하기 층들 코팅의 연속적인 부가로 제조되었다:
층 1: 밀봉 코트(3%),
층 2: 피리독신 HCl 37.5g/배치 용액,
층 3: 밀봉 코트(3%),
층 4: 독실아민 석시네이트 40g/배치,
층 5: 오파드라이(Opadry) 백색 상부 층 (6%),
층 6: 카르나우바 왁스 (0.1%).
이들 원형의 제1 로트(로트 02016A)가 장기간 (25℃/60% RH) 및 가속화된 (40℃/75% RH) 조건하에서 안정성 시험되었다. 안정성 연구로부터의 결과는 표 6A 내지 6D에 묘사되었다.
표 6A: 피리독신 HCl에 대한 하기에서의 안정성 결과: T=0, T=1, T=2, T=3 및 T= 6 개월 ( 40℃/ 75%RH )
Figure pct00015
표 6B: 피리독신 HCl에 대한 하기에서의 안정성 결과: T=0, T=3 및 T= 6 개월 (25℃/60%RH)
Figure pct00016
표 6C: 독실아민 석시네이트에 대한 하기에서의 안정성 결과: T=0, T=1, T=2, T=3 및 T=6 개월 (40℃/75% RH)
Figure pct00017
표 6D: 독실아민 석시네이트에 대한 하기에서의 안정성 결과: T=0, T=3 및 T=6 개월 (25℃/60%RH)
Figure pct00018
가속화된 및 장기간 조건하에서 상기 결과는 6개월 후 제형 내 관련된 물질의 양은 개선된 코팅 공정을 사용하여 허용가능한 수준으로 유지한다는 것을 명확히 나타낸다.
실시예 4: 정제 코어의 제조
정제 코어 표 7에 나타낸 성분을 사용함으로 생산되었다.
표 7
Figure pct00019
1. 첫째, 성분 1A은 024R 스크린을 갖는 QuadroTM Comil U10을 사용하여 가공되고 수집되었다.
2. 그런 다음, 성분 2, 3 및 4가 함께 혼합되었다. 이 혼합물은 그런 다음 ComilTM U10을 사용하여 가공되고 그리고 성분 1A에 부가되었다.
3. 성분 1B는 ComilTM U10을 사용하여 가공되고 단계 2에서 수득된 혼합물에 부가되었다. 이렇게 생산된 신규 혼합물은 그런 다음 혼합된다.
4. 성분 5 및 6은 함께 혼합되고 그리고 그 다음 단계 3에서 수득된 혼합물에 부가되었다. 이렇게 생산된 신규 혼합물은 그런 다음 혼합된다.
5. 성분 7A가 단계 4에서 수득된 혼합물에 부가되었다. 이렇게 생산된 신규 혼합물은 그런 다음 혼합된다.
6. 단계 5에서 수득된 혼합물은 그런 다음 홈있는 롤러 및 1000 마이크론 메쉬 스크린을 갖는 GerteisTM Mini-Pactor로 압축되었다.
7. 압축된 물질은 그런 다음 수집되고 그리고 성분 7B와 혼합되었다.
압축 정제는 그런 다음 5/16" 원형 표준 오목한, 평편한 상부 및 하부 펀치가 구비된 ManestyTM Diamon Unipress 프레스를 사용하여 생산되었다. 목표 경도는 7kp였다.
실시예 5: 정제 코팅
실시예 4의 정제 코어가 아래에서 기재된 바와 같이 코팅되었다. 표 8은 다양한 도포의 명칭 및 이의 성분을 나타낸다.
표 8
Figure pct00020
표 9는 코팅 공정을 위해 제조되는 코팅 용액 및 현탁제의 명칭 및 성분을 나타낸다.
표 9
Figure pct00021
표 10은 도포가 정제 코어에 적용된 순서, 각 코팅 단계의 목표 중량 증가 및 어느 코팅을 제조하기 위해 사용된 코팅 용액/현탁제를 나타낸다. 코팅은 반-월 4인치 쉴드 및 배플을 구비한 48인치 Accela Cota™을 사용하여 수행되었다.
표 10
Figure pct00022
그런 다음, 정제는 팬 코팅기에서 성분 no. 17(카르나우바 왁스 분말)로 밀납 입혀졌다.
비록 본 발명은 특정한 이의 구현예들에 의해 상기 본 명세서에서 기술되었지만, 첨부된 청구항에 정의된 바와 같은 본 발명의 특성을 벗어남이 없이 변형될 수 있다. 청구항들의 범위는 실시예들에 제시된 바람직한 구현예들에 의해 제한되어지지 않고, 전체적으로 설명과 일치된 가장 넓은 해석으로 주어져야 한다. 청구항들에서, 단어 "포함하는"은 어구 "비제한적으로, 포함하는"과 실질적으로 동등한, 개방형 용어로 사용된다. 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 맥락상 명확히 다르게 지시하지 않는 한 상응하는 복수의 참조를 포함한다.

Claims (49)

  1. 고체 경구 투여 형태로서,
    약 5mg 내지 약 40mg의 독실아민 또는 이의 염 및 약 5mg 내지 약 40mg의 피리독신 또는 이의 염을 포함하는 코어;
    상기 코어를 둘러싸는 장용 코팅;
    상기 장용 코팅을 둘러싸고 그리고 (i) 약 5mg 내지 약 40mg의 독실아민 또는 이의 염, 또는 (ii) 약 5mg 내지 약 40mg의 피리독신 또는 이의 염을 포함하는 제1 활성 성분-함유 코팅; 및
    상기 중간체 코팅을 둘러싸고 그리고 (i) 약 5mg 내지 약 40mg의 독실아민 또는 이의 염, 또는 (ii) 약 5mg 내지 약 40mg의 피리독신 또는 이의 염을 포함하는 제2 활성 성분-함유 코팅을 포함하고;
    상기 제1 활성 성분-함유 코팅이 상기 독실아민 또는 이의 염을 포함할 경우, 상기 제2 활성 성분-함유 코팅은 상기 피리독신 또는 이의 염을 포함하고, 그리고 상기 제1 활성 성분-함유 코팅이 상기 피리독신 또는 이의 염을 포함할 경우, 상기 제2 활성 성분-함유 코팅은 상기 독실아민 또는 이의 염을 포함하는, 고체 경구 투여 형태.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 코어는 약 10mg의 상기 독실아민 또는 이의 염을 포함하는, 고체 경구 투여 형태.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 코어는 독실아민 석시네이트를 포함하는, 고체 경구 투여 형태.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코어는 약 10mg의 상기 피리독신 또는 이의 염을 포함하는, 고체 경구 투여 형태.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코어는 피리독신 하이드로클로라이드를 포함하는, 고체 경구 투여 형태.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 또는 제2 활성 성분-함유 코팅은 약 10mg의 상기 독실아민 또는 이의 염을 포함하는, 고체 경구 투여 형태.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 또는 제2 활성 성분-함유 코팅은 독실아민 석시네이트를 포함하는, 고체 경구 투여 형태.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 또는 제2 활성 성분-함유 코팅은 약 10mg의 상기 피리독신 또는 이의 염을 포함하는, 고체 경구 투여 형태.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 또는 제2 활성 성분-함유 코팅은 피리독신 하이드로클로라이드를 포함하는, 고체 경구 투여 형태.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및/또는 제2 활성 성분-함유 코팅은 필름 코팅 시스템을 포함하는, 고체 경구 투여 형태.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 필름 코팅 시스템은 폴리머 및 가소제를 포함하는, 고체 경구 투여 형태.
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코어는 상기 고체 경구 투여 형태의 약 50% 내지 약 70% (w/w)의 양으로 존재하는, 고체 경구 투여 형태.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 코어는 상기 고체 경구 투여 형태의 약 55% 내지 약 65% (w/w)의 양으로 존재하는, 고체 경구 투여 형태.
  14. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장용 코팅은 상기 고체 경구 투여 형태의 약 2% 내지 약 15% (w/w)의 양으로 존재하는, 고체 경구 투여 형태.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 장용 코팅은 상기 고체 경구 투여 형태의 약 4% 내지 약 12% (w/w)의 양으로 존재하는, 고체 경구 투여 형태.
  16. 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장용 코팅은 아크릴 폴리머 또는 코-폴리머를 포함하는, 고체 경구 투여 형태.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 아크릴 폴리머 또는 코-폴리머는 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트 기반 코폴리머인, 고체 경구 투여 형태.
  18. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 활성 성분-함유 코팅은 상기 고체 경구 투여 형태로 약 4% 내지 약 12% (w/w)의 양으로 존재하는, 고체 경구 투여 형태.
  19. 청구항 18에 있어서, 상기 제1 활성 성분-함유 코팅은 상기 고체 경구 투여 형태로 약 6% 내지 약 10% (w/w)의 양으로 존재하는, 고체 경구 투여 형태.
  20. 상기 제1 활성 성분-함유 코팅을 둘러싸는 제1 중간체 코팅을 더 포함하는, 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항의 고체 경구 투여 형태.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 제1 중간체 코팅은 상기 고체 경구 투여 형태로 약 1% 내지 약 4% (w/w)의 양으로 존재하는, 고체 경구 투여 형태.
  22. 청구항 21에 있어서, 상기 제1 중간체 코팅은 상기 고체 경구 투여 형태로 약 2% 내지 약 3% (w/w)의 양으로 존재하는, 고체 경구 투여 형태.
  23. 청구항 20 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 중간체 코팅은 필름 코팅 시스템을 포함하는, 고체 경구 투여 형태.
  24. 청구항 23에 있어서, 상기 필름 코팅 시스템은 폴리머 및 가소제를 포함하는, 고체 경구 투여 형태.
  25. 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 활성 성분-함유 코팅은 상기 고체 경구 투여 형태의 약 5% 내지 약 15% (w/w)의 양으로 존재하는, 고체 경구 투여 형태.
  26. 청구항 25에 있어서, 상기 제2 활성 성분-함유 코팅은 상기 고체 경구 투여 형태의 약 8% 내지 약 12% (w/w)의 양으로 존재하는, 고체 경구 투여 형태.
  27. 상기 코어와 상기 장용 코팅 사이에 제2 중간체 코팅을 더 포함하는, 청구항 1 내지 26 중 어느 한 항의 고체 경구 투여 형태.
  28. 청구항 27에 있어서, 상기 제2 중간체 코팅은 상기 고체 경구 투여 형태의 약 1% 내지 약 8% (w/w)의 양으로 존재하는, 고체 경구 투여 형태.
  29. 청구항 28에 있어서, 상기 제2 중간체 코팅은 상기 고체 경구 투여 형태의 약 2% 내지 약 6% (w/w)의 양으로 존재하는, 고체 경구 투여 형태.
  30. 청구항 24 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 중간체 코팅은 폴리머 및 가소제를 포함하는 필름 코팅 시스템을 포함하는, 고체 경구 투여 형태.
  31. 상기 제2 활성 성분-함유 코팅을 둘러싸는 밀봉 코팅을 더 포함하는, 청구항 27 내지 30 중 어느 한 항의 고체 경구 투여 형태.
  32. 청구항 31에 있어서, 상기 밀봉 코팅은 상기 고체 경구 투여 형태의 약 2% 내지 약 10% (w/w)의 양으로 존재하는, 고체 경구 투여 형태.
  33. 청구항 32에 있어서, 상기 밀봉 코팅은 상기 고체 경구 투여 형태의 약 4% 내지 약 8% (w/w)의 양으로 존재하는, 고체 경구 투여 형태.
  34. 청구항 31 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, 상기 밀봉 코팅은 필름 코팅 시스템을 포함하는, 고체 경구 투여 형태.
  35. 청구항 34에 있어서, 상기 필름 코팅 시스템은 폴리머 및 가소제를 포함하는, 고체 경구 투여 형태.
  36. 상기 밀봉 코팅을 둘러싸는 고체 경구 투여 형태-코팅제를 더 포함하는, 청구항 31 내지 35 중 어느 한 항의 고체 경구 투여 형태.
  37. 청구항 36에 있어서, 상기 고체 경구 투여 형태-코팅제는 상기 고체 경구 투여 형태의 약 0.005% 내지 약 0.5% (w/w)의 양으로 존재하는, 고체 경구 투여 형태.
  38. 청구항 36 또는 37에 있어서, 상기 고체 경구 투여 형태-코팅제는 왁스를 포함하는, 고체 경구 투여 형태.
  39. 청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코어는 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하는, 고체 경구 투여 형태.
  40. 청구항 39에 있어서, 상기 코어는 미세결정성 셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 트리실리케이트, 나트륨 크로스카르멜로오스 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 고체 경구 투여 형태.
  41. 청구항 40에 있어서, 상기 코어는 약 60% 내지 약 65% (w/w)의 미세결정성 셀룰로오스, 약 0.5 내지 약 1% (w/w)의 콜로이드성 이산화규소, 약 16% 내지 약 20% (w/w)의 마그네슘 트리실리케이트, 약 2% 내지 약 3% (w/w)의 나트륨 크로스카르멜로오스, 및 약 2% 내지 약 3% (w/w)의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 고체 경구 투여 형태.
  42. 청구항 1 내지 41 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 경구 투여 형태는 정제(tablet)인, 고체 경구 투여 형태.
  43. 인간 임신의 메스꺼움 및 구토의 증상을 완화하는데 사용하기 위한, 청구항 1 내지 42 중 어느 한 항의 고체 경구 투여 형태.
  44. 인간 임신의 메스꺼움 및 구토의 증상을 완화하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 42 중 어느 한 항의 고체 경구 투여 형태.
  45. 인간 임신의 메스꺼움 및 구토의 증상을 완화하기 위한, 청구항 1 내지 42 중 어느 한 항의 고체 경구 투여 형태의 용도.
  46. 인간 임신의 메스꺼움 및 구토의 증상을 완화하는 약제의 제조를 위한, 청구항 1 내지 42 중 어느 한 항의 고체 경구 투여 형태의 용도.
  47. 인간 임신의 메스꺼움 및 구토의 증상을 완화하기 위한 방법으로서,
    청구항 1 내지 42 중 어느 한 항의 고체 경구 투여 형태를 이를 필요로 하는 임신한 인간 여성에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  48. 청구항 1 내지 42 중 어느 한 항의 고체 경구 투여 형태를 포함하는, 패키지.
  49. 인간 임신의 메스꺼움 및 구토의 증상을 완화하기 위한, 상기 고체 경구 투여 형태의 사용을 위한 설명서를 더 포함하는, 청구항 48의 패키지.


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