ES2886587T3

ES2886587T3 - Compuestos heterocíclicos como inhibidores de la quinasa RET

Info

Publication number: ES2886587T3
Application number: ES17719687T
Authority: ES
Inventors: Allan Jordan; Rebecca Newton; Bohdan Waszkowycz; Silvia Paoletta; George Hynd; Jonathan Mark Sutton; Euan Alexander Fraser Fordyce
Original assignee: Cancer Research Technology Ltd
Current assignee: Cancer Research Technology Ltd
Priority date: 2016-04-15
Filing date: 2017-04-18
Publication date: 2021-12-20
Anticipated expiration: 2037-04-18
Also published as: HUE056135T2; RU2742115C2; AU2017250448C1; IL262185B; PL3442980T3; US10954241B2; RS62322B1; WO2017178844A1; MX2021013110A; AU2017250448B2; RU2018138471A; CY1124478T1; EP3442980B1; AU2022203916A1; KR102390578B1; US11548896B2; EP3442980A1; AU2020220079B2; BR112018071097A2; IL289793B

Abstract

Un compuesto, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula estructural le que se muestra a continuación: **(Ver fórmula)** en donde: HET se selecciona de uno de los siguientes: **(Ver fórmula)** en donde **(Ver fórmula)** denota el punto de unión; R1 se selecciona de hidrógeno, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C) y un grupo de la fórmula: -L-Y-Q en donde: L está ausente o es alquileno (1-5C) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C) u oxo; Y está ausente o es O, S, SO, SO2, N(Ra), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), N(Ra)C(O)N(Rb), N(Ra)C(O)O, OC(O)N(Ra), S(O)2N(Ra) o N(Ra)SO2, en donde Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C); y Q es hidrógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), arilo, cicloalquilo (3-10C), cicloalquenilo (3-10C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1- 4C), haloalcoxi (1-4C), amino, aminoalquilo (1-4C), ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)yRc donde y es 0, 1 o 2, SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, Si(Rd)(Rc)Re y (CH2)zNRcRd donde z es 1, 2 o 3; en donde Rc, Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-6C) y cicloalquilo (3-6C); o Rc y Rd pueden unirse de manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, formen un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1- 4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano e hidroxilo; o Q está opcionalmente sustituido por un grupo de fórmula: -L1-LQ1-Z1 en donde: L1 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C) u oxo; LQ1 está ausente o se selecciona de S, SO, SO2, N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rf), N(Rf)C(O), N(Rg)C(O)N(Rf), N(Rf)C(O)O, OC(O)N(Rf), S(O)2N(Rf) y N(Rf)SO2, en donde Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo (1-2C); y Z1 es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Z1 está opcionalmente sustituido con uno más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, arilo, heteroarilo, heterocicilo, cicloalquilo (3-6C), NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, OC(O)Rh, C(O)N(Ri)Rh, N(Ri)C(O)Rh, S(O)yaRh donde ya es 0, 1 o 2, SO2N(Ri)Rh, N(Ri)SO2Rh y (CH2)zaNRiRh donde za es 1, 2 o 3; en donde Rh y Ri se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C) y cicloalquilo (3-6C); R1a y R1b se seleccionan cada uno de hidrógeno, alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo y mercapto; W se selecciona de O, S y NRj, en donde Rj se selecciona de H y alquilo (1-2C); X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente de N y CRk; en donde Rk se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano, alquinilo (2C), C(O)Rk1, C(O)ORk1, OC(O)Rk1, C(O)N(Rk2)Rc, N(Rk2)C(O)Rk1, S(O)ybRk1 donde yb es 0, 1 o 2, SO2N(Rk2)Rk1, N(Rk2)SO2Rk1 y (CH2)zbNRk1Rk2 donde zb es 1, 2 o 3; en donde dicho alquilo (1-4C) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, hidroxi, alcoxi (1-2C) y halo; y Rk1 y Rk2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo (1-4C); X3 se selecciona de N y CRm; en donde Rm se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano, alquinilo (2C), C(O)Rm1, C(O)ORm1, OC(O)Rm1, C(O)N(Rm2)Rm1, N(Rm2)C(O)Rm1, S(O)ycRm1 donde yc es 0, 1 o 2, SO2N(Rm2)Rm1, N(Rm2)SO2Rm1 y (CH2)zcNRm1Rm2 donde zc es 1, 2 o 3; en donde dicho alquilo (1-4C) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, hidroxi, alcoxi (1-2C) y halo; y Rm1 y Rm2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo (1-4C); Ro se selecciona de halo, alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano, alquinilo (2C), C(O)Ro1, C(O)ORo1, OC(O)Ro1, C(O)N(Ro2)Ro1, N(Ro2)C(O)Ro1, S(O)ydRo1 donde yd es 0, 1 o 2, SO2N(Ro2)Ro1, N(Ro2)SO2Ro1 y (CH2)zdNRo1Ro2 donde zd es 1, 2 o 3; en donde dicho alquilo (1-4C) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, hidroxi, alcoxi (1-2C) y halo; y Ro1 y Ro2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo (1-4C); R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) y un grupo de la fórmula: -L2-Y2-Q2 en donde: L2 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C) u oxo; Y2 está ausente o es C(O), C(O)O o C(O)N(Rp), en donde Rp se selecciona de hidrógeno y alquilo (1-4C); y Q2 es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1- 4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, NRqRr y ORq, en donde Rq y Rr se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C) y cicloalquilo (3-6C); R3 se selecciona de un grupo de fórmula: -Y3-Q3 en donde: Y3 es C(O), C(O)N(Ry), C(O)N(Ry)O, N(Ry)(O)C, C(O)O, OC(O), N(Ry)C(O)N(Ry1), SO2N(Ry), N(Ry)SO2, oxazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirazolilo, pirrolilo o tetrazolilo, en donde Ry y Ry1 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo (1-2C); y Q3 es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3- 8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1- 4C), haloalcoxi (1-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, NRzRaa y ORz, en donde Rz y Raa se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C) y cicloalquilo (3-6C); o Q3 está opcionalmente sustituido con un grupo de fórmula: -L4-LQ4-Z4 en donde: L4 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C) u oxo; LQ4 está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(Rab), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rab), N(Rab)C(O), N(Rac)C(O)N(Rab), N(Rab)C(O)O, OC(O)N(Rab), S(O)2N(Rab) y N(Rab)SO2, en donde Rab y Rac se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo (1-2C); y Z4 es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Z4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, arilo, heteroarilo, heterocicilo, cicloalquilo (3-6C), NRadRae, ORad, C(O)Rad, C(O)ORad, OC(O)Rad, C(O)N(Rae)Rad, N(Rae)C(O)Rad, S(O)yeRad donde ye es 0, 1 o 2, SO2N(Rae)Rad, N(Rae)SO2Rad y (CH2)zeNRadRae donde ze es 1, 2 o 3; en donde Rad y Rae se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1- 4C) y cicloalquilo (3-6C); o Q3 y Ry están unidos de tal manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano e hidroxilo; con la condición de que solo uno o dos de X1, X2 o X3 pueden ser N.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos heterocíclicos como inhibidores de la quinasa RET

Introducción

La presente invención se refiere a ciertos compuestos que funcionan como inhibidores de la actividad de la enzima quinasa RET (reorganizada durante la transfección). La presente invención también se refiere a procesos para la preparación de estos compuestos, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso en el tratamiento de trastornos proliferativos, tales como el cáncer, así como a otras enfermedades o afecciones en las que está implicada la actividad de la quinasa RET.

Antecedentes de la invención

El cáncer está causado por la proliferación celular descontrolada y no regulada. Precisamente lo que hace que una célula se vuelva maligna y prolifere de manera descontrolada y no regulada ha sido el foco de una intensa investigación durante las últimas décadas. Esta investigación ha llevado a la identificación de una serie de dianas moleculares asociadas con vías metabólicas clave que se conoce que están asociadas con la malignidad.

RET (reorganizada durante la transfección) es un receptor tirosina quinasa (RTK) que forma parte de un complejo de receptor macromolecular que contiene el receptor RET dimerizado, dos correceptores y un ligando unido. La familia de ligandos del factor neurtrófico derivado de la glía (GDNF) se une a RET en asociación con uno de los cuatro receptores a (GFRa) de la familia de GDNF anclados al glicosilfosfatidilinositol (GPI). La unión del ligando al correspondiente correceptor GFRa desencadena la dimerización de RET seguida de la transfosforilación de cascadas de señalización intracelular. Estas redes de señalización corrientes abajo juegan un papel clave en la regulación de la supervivencia, diferenciación, proliferación, migración y quimiotaxis celular.

Se han identificado mutaciones activadoras en RET en formas familiares y esporádicas de carcinomas medulares de tiroides (MTC) (Santoro y Carlomagno 2006; Schulmberger y otros, 2008; Wells y Santoro 2009) y se correlacionan con la progresión agresiva de la enfermedad (Elisei y otros, 2008). Se ha observado un beneficio clínico en pacientes con MTC mediante el uso del inhibidor de VEGFR2/EGFR de molécula pequeña vandetanib (Wells y otros, 2011) que se ha aprobado recientemente por la FDA y EMEA. La inhibición de RET es una farmacología secundaria de este agente, que también se dirige al VEGFR2 (receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, también conocido como receptor del dominio de inserción de la quinasa KDR) y al EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico). Se considera que el beneficio clínico en MTC se debe a la inhibición de RET, pero desafortunadamente se acompaña de efectos secundarios significativos (erupción cutánea, hipertensión, diarrea) debido a la inhibición del EGF^ry/o VEGFR. Además, vandetanib también exhibe una actividad fuera de la diana frente a hERG. En conjunto, todas estas actividades farmacológicas no deseadas pueden comprometer su uso en MTC avanzado y también su extrapolación a escenarios clínicos anteriores (por ejemplo, adyuvante).

Además, varias publicaciones recientes (Ju y otros, 2012; Lipson y otros, 2012; Kohno y otros, 2012; Wang y otros, 2012; Chao y otros, 2012) describen diversas translocaciones de fusión RET (por ejemplo, KIF5B-RET y CCDC6-RET) presentes en aproximadamente el 1 % de las muestras de pacientes con NSCLC (carcinoma pulmonar de células no pequeñas), lo que puede ofrecer un segmento de enfermedad alternativo importante en el que un inhibidor de RET específico ofrecería un beneficio clínico.

Los documentos WO2015/079251, WO2010/064875, WO2013/077921 divulgan derivados heterocíclicos como inhibidores de RET para el tratamiento de enfermedades proliferativas.

Se predice que la mutación en el residuo portero de RET (V804) confiere resistencia a terapias de primera línea tales como vandetanib y cabozantinib. Aunque aún no se confirma en esta población de pacientes, -5 % de los pacientes con MTC familiar albergan la mutación r etV804M, lo que los vuelve intrínsecamente resistentes a las terapias actuales.

Por lo tanto, existe un requisito para el desarrollo de inhibidores más selectivos de RET y formas mutantes de la misma (por ejemplo, RETV804M), en particular inhibidores que muestren menos inhibición de KDR. Se prevé que estos inhibidores más selectivos producirán los beneficios terapéuticos deseados asociados con la inhibición de RET sin los efectos secundarios asociados con la inhibición significativa de KDR. Dichos inhibidores ofrecerán el potencial de una mejor terapia para cánceres como el MTC y el NSCLC y ampliarán el alcance del uso clínico de los inhibidores de RET en escenarios de enfermedades tempranas.

Por tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar inhibidores adicionales de la actividad de la enzima quinasa RET y mutantes de la misma (por ejemplo, r EtV804M).

Otro objeto de la presente invención es proporcionar inhibidores de la actividad enzimática de la quinasa RET que muestren una mayor selectividad para la inhibición de la quinasa RET en relación con la inhibición de KDR Resumen de la invención

De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en el presente documento, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para inhibir la actividad de la enzima quinasa RET, o formas mutantes de la misma (por ejemplo, RETV804M), in vitro o in vivo, comprendiendo dicho método poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para inhibir selectivamente la actividad de la enzima quinasa RET, o formas mutantes de la misma (por ejemplo, RETV804M), sobre la actividad de la enzima KDR in vitro o in vivo, comprendiendo dicho método poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para inhibir la proliferación celular, in vitro o in vivo, comprendiendo dicho método poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno en el que la actividad de la quinasa RET está implicada en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en el presente documento, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para tratar un trastorno proliferativo en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en el presente documento, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para tratar el cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en el presente documento, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento para usar en terapia.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en el presente documento, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento, para usar en el tratamiento de una afección proliferativa. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento, para usar en el tratamiento del cáncer. En una modalidad particular, el cáncer es cáncer humano.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento para usar en la inhibición de la actividad de la enzima quinasa RET, o formas mutantes de la misma (por ejemplo, RETV804M).

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento para usar en la inhibición de formas mutantes de la actividad de la enzima quinasa RET (por ejemplo, actividad de la enzima quinasa RETV804M).

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento para usar en la inhibición selectiva de la actividad de la enzima quinasa RET, o formas mutantes de la misma (por ejemplo, RETV804M), en relación con la actividad de la enzima KDR.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento, para usar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en el que está implicada la actividad de la quinasa RET.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección proliferativa.

Convenientemente, el trastorno proliferativo es cáncer, convenientemente un cáncer humano (por ejemplo, cáncer de tiroides medular (MTC) o cáncer de pulmón de células no pequeñas).

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento en la fabricación de un medicamento para la inhibición de la actividad de la enzima quinasa RET, o formas mutantes de la misma (por ejemplo, RETV804M).

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento en la fabricación de un medicamento para la inhibición selectiva de la actividad de la enzima quinasa RET, o formas mutantes de la misma (por ejemplo, RETV804M), en relación con la actividad de la enzima KDR.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en el que está implicada la actividad de la quinasa RET.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento.

Se proporcionan nuevos intermedios como se definen en el presente documento que son adecuados para usar en cualquiera de los métodos sintéticos establecidos en el presente documento.

Las características, que incluye las características opcionales, adecuadas y preferentes en relación con un aspecto de la invención, también pueden ser características, que incluyen las características opcionales, adecuadas y preferentes en relación con cualquier otro aspecto de la invención.

Descripción detallada de la invención

Definiciones

A menos que se indique de otra manera, los siguientes términos usados en la especificación y las reivindicaciones tienen los siguientes significados que se establecen a continuación.

Debe apreciarse que las referencias a "tratar" o "tratamiento" incluyen tanto la profilaxis como el alivio de los síntomas establecidos de una afección. Por lo tanto, "tratar" o "tratamiento" de un estado, trastorno o afección incluye: (1) prevenir o retrasar la aparición de síntomas clínicos del estado, trastorno o afección que se desarrolla en un ser humano que puede estar afligido o predispuesto al estado, trastorno o afección, pero aún no experimenta ni muestra síntomas clínicos o subclínicos del estado, trastorno o afección, (2) inhibir el estado, trastorno o afección, es decir, detener, reducir o retrasar el desarrollo de la enfermedad o una recaída de la misma (en caso de tratamiento de mantenimiento) o al menos uno de los síntomas clínicos o subclínicos, o (3) aliviar o atenuar la enfermedad, es decir, provocar la regresión del estado, trastorno o afección o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará en dependencia del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del mamífero que se va a tratar.

En esta memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena tanto lineal como ramificada. Las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal solamente y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como "isopropilo" son específicas para la versión de cadena ramificada solamente. Por ejemplo, "alquilo (1-6C) " incluye alquilo (1-4C), alquilo (1-3C), propilo, isopropilo y f-butilo. Una convención similar se aplica a otros radicales, por ejemplo, "fenilalquilo (1-6C)" incluye fenilalquilo (1-4C), bencilo, 1 -feniletilo y 2-feniletilo.

El término "(Cm-n)" o "grupo (Cm-n)" usado solo o como prefijo, se refiere a cualquier grupo que tenga m a n átomos de carbono.

Un grupo "alquileno", "alquenileno" o "alquinileno" es un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo que se coloca entre otros dos grupos químicos y sirve para conectarlos. Así, "alquileno (1-6C)" significa un radical hidrocarbonado divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno y similares.

"Alquenileno (2-6C)" significa un radical hidrocarbonado divalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado divalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contiene al menos un doble enlace, por ejemplo, como en etenileno, 2,4-pentadienileno y similares.

"Alquinileno (2-6C)" significa un radical hidrocarbonado divalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado divalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contiene al menos un triple enlace, por ejemplo, como en etinileno, propinileno y butinileno y similares.

"Cicloalquilo (3-8C)" significa un anillo hidrocarbonado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o biciclo[2.2.1]heptilo.

"Cicloalquenilo (3-8C)" significa un anillo hidrocarbonado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono y al menos un doble enlace, por ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo, tal como 3-ciclohexen-1-ilo, o ciclooctenilo.

"Cicloalquil (3-8C)-alquileno (1-6C)" significa un grupo cicloalquilo (3-8C) unido covalentemente a un grupo alquileno (1-6C), ambos definidos en el presente documento.

El término "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "heterociclilo", "heterocíclico" o "heterociclo" significa un sistema o sistemas de anillos heterocíclicos monocíclicos no aromáticos saturados o parcialmente saturados, fusionados, con puentes o espirobicíclicos. Los anillos heterocíclicos monocíclicos contienen de aproximadamente 3 a 12 (convenientemente de 3 a 7) átomos del anillo, con 1 a 5 (convenientemente 1, 2 o 3) heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo. Los heterociclos bicíclicos contienen de 7 a 17 átomos miembros, convenientemente de 7 a 12 átomos miembros, en el anillo. Los anillos heterocíclicos bicíclicos pueden ser sistemas de anillos fusionados, espiro o puenteados. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen éteres cíclicos tales como oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, dioxanilo y éteres cíclicos sustituidos. Los heterociclos que contienen nitrógeno incluyen, por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotriazinilo, tetrahidropirazolilo y similares. Los heterociclos que contienen azufre típicos incluyen tetrahidrotienilo, dihidro-1,3-ditiol, tetrahidro-2H-tiopirano y hexahidrotiepina. Otros heterociclos incluyen dihidro-oxatiolilo, tetrahidro-oxazolilo, tetrahidro-oxadiazolilo, tetrahidrodioxazolilo, tetrahidro-oxatiazolilo, hexahidrotriazinilo, tetrahidrooxazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropirimidinilo, dioxolinilo, octahidrobenzofuranilo, octahidrobencimidazolilo y octahidrobenzotiazolilo. Para heterociclos que contienen azufre, también se incluyen los heterociclos de azufre oxidado que contienen grupos SO o SO2. Los ejemplos incluyen las formas sulfóxido y sulfona de tetrahidrotienilo y tiomorfolinilo tales como 1,1-dióxido de tetrahidrotieno y 1,1 -dióxido de tiomorfolinilo. Un valor adecuado para un grupo heterociclilo que lleva 1 o 2 sustituyentes oxo (=O) o tioxo (=S) es, por ejemplo, 2-oxopirrolidinilo, 2-tioxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-tioxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2,5-dioxoimidazolidinilo o 2,6-dioxopiperidinilo. Los grupos heterociclilo particulares son heterociclilos monocíclicos saturados de 3 a 7 miembros que contienen 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, por ejemplo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrotienilo, 1,1-dióxido de tetrahidrotienilo, tiomorfolinilo, 1,1-dióxido de tiomorfinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo u homopiperazinilo. Como apreciaría el experto en la técnica, cualquier heterociclo se puede unir a otro grupo a través de cualquier átomo adecuado, tal como a través de un átomo de carbono o nitrógeno. Sin embargo, la referencia en el presente documento a piperidino o morfolino se refiere a un anillo de piperidin-1-ilo o morfolin-4-ilo que está unido a través del nitrógeno del anillo.

Por "sistemas de anillos con puente" se entienden los sistemas de anillos en los que dos anillos comparten más de dos átomos, véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4ta Edición, Wiley Interscience, páginas 131-133, 1992. Los ejemplos de sistemas de anillo heterociclilo con puente incluyen, azabiciclo[2.2.1]heptano, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano, aza-biciclo[2.2.2]octano, aza-biciclo[3.2.1]octano y quinuclidina.

Por "sistemas de anillos espiro bicíclicos" queremos decir que los dos sistemas de anillos comparten un átomo de carbono espiro común, es decir, el anillo heterocíclico está unido a un anillo carbocíclico o heterocíclico adicional a través de un solo átomo de carbono espiro común. Los ejemplos de sistemas de anillos espiro incluyen 6-azaespiro [3.4]octano, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octano, 2-azaespiro[3.3]heptanos, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanos, 7-oxa-2-azaespiro[3.5]nonano, 6-oxa-2-azaespiro[3.4]octano, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonano y 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonano. "Heterociclilalquilo(1-6C)" significa un grupo heterociclilo unido covalentemente a un grupo alquileno(1-6C), ambos definidos en el presente documento.

El término "heteroarilo" o "heteroaromático" significa un anillo aromático mono, bi o policíclico que incorpora uno o más (por ejemplo, 1-4, particularmente 1, 2 o 3) heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. El término heteroarilo incluye tanto especies monovalentes como especies divalentes. Los ejemplos de grupos heteroarilo son grupos monocíclicos y bicíclicos que contienen de cinco a doce miembros del anillo, y más habitualmente de cinco a diez miembros del anillo. El grupo heteroarilo puede ser, por ejemplo, un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros o un anillo bicíclico de 9 o 10 miembros, por ejemplo, una estructura bicíclica formada por anillos fusionados de cinco y seis miembros o dos anillos fusionados de seis miembros. Cada anillo puede contener hasta aproximadamente cuatro heteroátomos seleccionados típicamente de nitrógeno, azufre y oxígeno. Normalmente, el anillo heteroarilo contendrá hasta 3 heteroátomos, más habitualmente hasta 2, por ejemplo, un solo heteroátomo. En una modalidad, el anillo heteroarilo contiene al menos un átomo de nitrógeno del anillo. Los átomos de nitrógeno en los anillos heteroarilo pueden ser básicos, como en el caso de un imidazol o piridina, o esencialmente no básicos como en el caso de un nitrógeno indol o pirrol. En general, el número de átomos de nitrógeno básicos presentes en el grupo heteroarilo, que incluyen cualquier grupo amino sustituyente del anillo, será menor de cinco.

Los ejemplos de heteroarilo incluyen furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, benzofuranilo, indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, purinilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, pteridinilo, naftiridinilo, carbazolilo, fenazinilo, bencisoquinolinilo, piridopirazinilo, tieno[2,3-b]furanilo, 2H-furo[3,2-b]-piranilo, 5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinilo, 1 H-pirazolo[4,3-d]-oxazolilo, 4H-imidazo[4,5-d]tiazolilo, pirazino[2,3-d]piridazinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinilo. "Heteroarilo" también cubre sistemas de anillos bicíclicos o policíclicos parcialmente aromáticos en donde al menos un anillo es un anillo aromático y uno o más de los otros anillos es un anillo no aromático, saturado o parcialmente saturado, siempre que al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo parcialmente aromáticos incluyen, por ejemplo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, dihidrobenztienilo, dihidrobenzfuranilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, benzo[1,3]dioxolilo, 2,2-dioxo-1,3-dihidro-2-benzotienilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuranilo, indolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridinilo, 1,2,3,4-tetrahidropirido[2,3-b]pirazinilo y 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo.

Los ejemplos de grupos heteroarilo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, grupos pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, furazanilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo y tetrazolilo.

Los ejemplos de grupos heteroarilo de seis miembros incluyen, pero no se limitan a, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y triazinilo.

Un grupo heteroarilo bicíclico puede ser, por ejemplo, un grupo seleccionado de:

un anillo de benceno fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo; un anillo de piridina fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo; un anillo de pirimidina fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo; un anillo pirrol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo; un anillo de pirazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo; un anillo de pirazina fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo; un anillo de imidazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo; un anillo de oxazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo; un anillo de isoxazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo; un anillo de tiazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo; un anillo de isotiazol fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo; un anillo de tiofeno fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1,2 o 3 heteroátomos en el anillo; un anillo de furano fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo; un anillo ciclohexilo fusionado a un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo; y

un anillo de ciclopentilo fusionado a un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo.

Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de seis miembros fusionado a un anillo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, benzfuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benztiazolilo, benzisotiazolilo, isobenzofuranilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, purinilo (por ejemplo, adeninilo, guaninilo), indazolilo, benzodioxolilo y pirazolopiridinilo.

Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen dos anillos de seis miembros fusionados incluyen, pero no se limitan a, grupos quinolinilo, isoquinolinilo, cromanilo, tiocromanilo, cromenilo, isocromenilo, cromanilo, isocromanilo, benzodioxanilo, quinolizinilo, benzoxazinilo, benzodiazinilo, piridopiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo y pteridinilo.

“Heteroarilalquilo (1-6C)” significa un grupo heteroarilo unido covalentemente a un grupo alquileno (1-6C), ambos se definen en el presente documento. Los ejemplos de grupos heteroaralquilo incluyen piridin-3-ilmetilo, 3-(benzofuran-2-il)propilo y similares.

El término "arilo" significa un anillo aromático cíclico o policíclico que tiene de 5 a 12 átomos de carbono. El término arilo incluye tanto especies monovalentes como especies divalentes. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, bifenilo, naftilo y similares. En una modalidad particular, un arilo es fenilo.

El término "arilalquilo (1-6C)" significa un grupo arilo unido covalentemente a un grupo alquileno (1-6C), ambos se definen en el presente documento. Los ejemplos de grupos aril-alquilo (1-6C) incluyen bencilo, feniletilo y similares. Esta especificación también hace uso de varios términos compuestos para describir grupos que comprenden más de una funcionalidad. Un experto en la técnica entenderá estos términos. Por ejemplo, heterociclilalquilo (Cm-n) comprende alquilo (Cm-n) sustituido con heterociclilo.

El término "opcionalmente sustituido" se refiere a grupos, estructuras o moléculas que están sustituidas y aquellas que no están sustituidas. El término "en donde un/cualquier grupo CH, CH2, CH3 o heteroátomo (es decir, NH) dentro de un grupo R1 está opcionalmente sustituido" significa convenientemente que uno (cualquiera) de los radicales hidrógeno del grupo R1 está sustituido con un grupo estipulado pertinente.

Cuando se eligen sustituyentes opcionales de "uno o más" grupos, se entenderá que esta definición incluye que todos los sustituyentes que se eligen entre uno de los grupos especificados o los sustituyentes que se eligen entre dos o más de los grupos especificados.

La frase "compuesto de la invención" significa aquellos compuestos que se divulgan en el presente documento, tanto genérica como específicamente.

Compuestos de la invención

En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos, o sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tienen la fórmula estructural (I) que se muestra a continuación:

en donde:

HET se selecciona de uno de los siguientes:

en donde

denota el punto de unión;

Ri se selecciona de hidrógeno, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C) o un grupo de la fórmula:

-L-Y-Q

en donde:

L está ausente o es alquileno (1-5C) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C) u oxo;

Y está ausente o es O, S, SO, SO2, N(Ra), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), N(Ra)C(O)N(Rb), N(Ra)C(O)O, OC(O)N(Ra), S(O)2N(Ra), o N(Ra)SO2, en donde Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C); y

Q es hidrógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), arilo, cicloalquilo (3-10C), cicloalquenilo (3-10C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), amino, aminoalquilo (1-4C), ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)yRc (donde y es 0, 1 o 2), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, Si(Rd)(Rc)Re o (CH2)zNRcRd (donde z es 1,2 o 3); en donde Rc, Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-6C) o cicloalquilo (3-6C); o Rc y Rd pueden unirse de manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, formen un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano o hidroxi; o

Q está opcionalmente sustituido por un grupo de fórmula:

-Li -Lqi-Zi

en donde:

Li está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C) u oxo;

L^qiestá ausente o se selecciona de o es O, S, SO, SO2, N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rf), N(Rf)C(O), N(Rg)C(O)N(Rf), N(Rf)C(O)O, OC(O)N(Rf), S(O)2N(Rf) o N(Rf)SO2, en donde Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y

Zi es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Zi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, arilo, heteroarilo, heterocicilo, cicloalquilo (3-6C), NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, OC(O)Rh, C(O)N(Ri)Rh, N(Ri)C(O)Rh, S(O)yaRh (donde ya es 0, 1 o 2), SO2N(Ri)Rh, N(Ri)SO2Rh o (CH2)zaNRiRh (donde za es 1, 2 o 3 ); en donde Rh y Ri se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C) o cicloalquilo (3-6C);

R1a y R1b se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo o mercapto;

W se selecciona de O, S o NRj, en donde Rj se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C);

los enlaces a, b, c y d se seleccionan independientemente de un simple o doble enlace;

X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente de N o CRk cuando el enlace a es un doble enlace, o NR1 o CRkR1 cuando el enlace a es un simple enlace;

en donde

Rk se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano, alquinilo (C 2), C(O)Rk1, C(O)ORk1, Oc(O)Rk1, C(O)N(Rk2)Rk1, N(Rk2)C(O)Rk1, S(O)ybRk1 (donde yb es 0, 1 o 2), SO2N(Rk2)Rk1, N(Rk2)SO2Rk1 o (CH2)zbNRk1Rk2 (donde zb es 1, 2 o 3); en donde dicho alquilo (1-4C) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, hidroxi, alcoxi (1-2C) o halo;

Ri se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-4C); y

Rki y Rk2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C);

X3 se selecciona de N o CRm cuando el enlace b es un doble enlace, o NR no CR m R n cuando el enlace b es un simple enlace;

en donde

Rm se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano, alquinilo (C2), C(O)Rm1, C(O)ORm1, OC(O)Rm1, C(O)N(Rm2)Rm1, N(Rm2)C(O)Rm1, S(O)ycRm1 (donde yc es 0, 1 o 2), SO2N(Rm2)Rm1, N(Rm2)SO2Rm1 o (CH2)zcNRm1Rm2 (donde zc es 1, 2 o 3); en donde dicho alquilo (1-4C) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, hidroxi, alcoxi (1-2C) o halo;

Rn se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-4C); y

Rm1 y Rm 2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C);

X4 se selecciona de N o CRo cuando el enlace d es un doble enlace, o NRx o CRoRx cuando el enlace d es un simple enlace;

en donde

Ro se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano, alquinilo (C2), C(O)Ro1, C(O)ORo1, Oc(o)Ro1, C(O)N(Ro2)Ro1, N(Ro2)C(O)Ro1, s(o)ydR01 (donde yd es 0, 1 o 2), SO2N(Ro2)Ro1, N(Ro2)SO2Ro1 o (CH2)zdNRo1Ro2 (donde zd es 1, 2 o 3); en donde dicho alquilo (1-4C) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, hidroxi, alcoxi (1-2C) o halo;

Rx se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-4C); y

Ro1 y Ro2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C);

R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) o un grupo de la fórmula:

-L2-Y2-Q2

en donde:

L2 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C) u oxo;

Y2 está ausente o es C(O), C(O)O, C(O)N(Rp), en donde Rp se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-4C); y Q2 es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q2 está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, NRqRr, ORq, en donde Rq y Rr se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C) o cicloalquilo (3-6C);

R3 se selecciona de un grupo de fórmula:

-Y3-Q3

en donde:

Y3 es C(O), C(O)N(Ry), C(O)N(Ry)O, N(Ry)(O)C, C(O)O, OC(O), N(Ry)C(O)N(Ry1), SO2N(Ry), N(Ry)SO2, oxazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirazolilo, pirrolilo o tetrazolilo, en donde Ry y Ry1 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y

Q3 es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; está opcionalmente sustituido además está opcionalmente sustituido además por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, NRzRaa, ORz, en donde Rz y Raa se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C) o cicloalquilo (3-6C); o Q3 está opcionalmente sustituido con un grupo de la fórmula:

-L4-LQ4-Z4

en donde:

L4 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C) u oxo;

Lq4 está ausente o se selecciona de o es O, S, SO, SO2, N(Rab), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rab), N(Rab)C(O), N(Rac)C(O)N(Rab), N(Rab)C(O)O, OC(O)N(Rab), S(O)2N(Rab), o N(Rab)SO2, en donde Rab y Rac se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y

Z4 es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Z4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, arilo, heteroarilo, heterocicilo, cicloalquilo (3-6C), NRadRae, ORad, C(O)Rad, C(O)ORad, OC(O)Rad, C(O)N(Rae)Rad, N(Rae)C(O)Rad, S(O)yeRad (donde ye es 0, 1 o 2), SO2N(Rae)Rad, N(Rae)SO2Rad o (CH2)zeNRadRae (donde ze es 1,2 o 3); en donde Rad y Rae se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C) o cicloalquilo (3-6C); o

Q3 y Ry están unidos de tal manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano o hidroxilo;

con la condición de que solo uno o dos de X1, X2, X3 o X4 pueden ser N.

Los compuestos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, compuestos de la fórmula I, o sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde, a menos que se indique de otra manera, cada uno de HET, R1, Ria, Rib, W, los enlaces a, b, c y d, X1, X2, X3, X4, R2 y R3 y cualquier grupo sustituyente asociado tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente en el presente documento o en cualquiera de los párrafos (1) a (68) de aquí en adelante:-(1) HET se selecciona de uno de los siguientes:

(8) Ri se selecciona de hidrógeno, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C) o un grupo de la fórmula:

-L-Y-Q

en donde:

Y está ausente o es O, S, SO, SO2, N(Ra), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), S(O)2N(Ra) o N(Ra)SO2, en donde Ra se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-4C); y

Q es hidrógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), arilo, cicloalquilo (3-10C), cicloalquenilo (3-10C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), amino, aminoalquilo (1-4C), ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)yRc (donde y es 0, 1 o 2), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, Si(Rd)(Rc)Re o (CH2)zNRdRc (donde z es 1, 2 o 3); en donde Rc, Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-6C) o cicloalquilo (3-6C); o Rc y Rd pueden unirse de manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, formen un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano o hidroxi; o

Q está opcionalmente sustituido por un grupo de fórmula:

-L1-LQ1-Z1

en donde:

L1 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C);

Lq1 está ausente o se selecciona de o es O, S, SO, SO2, N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rf), N(Rf)C(O), N(Rf)C(O)O, S(O)2N(Rf), o N(Rf)SO2, en donde Rf se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y

Z1 es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, arilo, heteroarilo, heterocicilo, cicloalquilo (3-6C), NRhRi u ORh en donde Rh y Ri se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C) o cicloalquilo (3-6C); (9) R1 se selecciona de hidrógeno, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C) o un grupo de la fórmula:

-L-Y-Q

en donde:

L está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C) u oxo;

Y está ausente o es O, N(Ra), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), S(O)2N(Ra) o N(Ra)SO2, en donde Ra se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-4C); y

Q está opcionalmente sustituido por un grupo de fórmula:

-L1-LQ1-Z1

en donde:

Lq1 está ausente o se selecciona de o es C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rf), N(Rf)C(O) o N(Rf)C(O)O, en donde Rf se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y

Z1 es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Z1 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidroxi, NRhRi u ORh, en donde Rh y Ri se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C) o ciclopropilo;

(10) Ri se selecciona de hidrógeno, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C) o un grupo de la fórmula:

-L-Y-Q

en donde:

Q es hidrógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), arilo, cicloalquilo (3-10C), cicloalquenilo (3-10C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), amino, aminoalquilo (1-4C), ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)yRc (donde y es 0, 1 o 2), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, Si(Rd)(Rc)Re o (CH2)zNRdRc (donde z es 1, 2 o 3); en donde Rc, Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-6C) o cicloalquilo (3-6C); o Rc y Rd pueden unirse de manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, formen un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano o hidroxi;

(11) R1 se selecciona de hidrógeno, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C) o un grupo de la fórmula:

-L-Y-Q

en donde:

Y está ausente o es C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra) o N(Ra)C(O), en donde Ra se selecciona de en donde Ra se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-4C); y

Q es hidrógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), arilo, cicloalquilo (3-10C), cicloalquenilo (3-10C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), amino, aminoalquilo (1-4C), ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)yRc (donde y es 0, 1 o 2), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, Si(Rd)(Rc)Re o (CH2)zNRdRc (donde z es 1, 2 o 3); en donde Rc, Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-6C) o cicloalquilo (3-6C);

(12) R1 se selecciona de hidrógeno, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), arilo, cicloalquilo (3-10C), cicloalquenilo (3-10C), heteroarilo o heterociclilo; en donde cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), amino, aminoalquilo (1-4C), ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)yRc (donde y es 0, 1 o 2), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, Si(Rd)(Rc)Re o (CH2)zNRdRc (donde z es 1, 2 o 3); en donde Rc, Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-6C) o cicloalquilo (3-6C);

(13) R1 se selecciona de hidrógeno, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alquilo (1-6C), cicloalquilo (3-10C) o heterociclilo; en donde cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), amino, aminoalquilo (1-4C), ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, NRcRd, ORc o Si(Rd)(Rc)Re, en donde Rc, Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-6C);

(14) R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-6C), heterociclilo de 4-7 miembros o cicloalquilo (3-10C); en donde cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, amino, aminoalquilo (1-4C), ciano, hidroxi, carboxi, NRcRd, ORc, S(O)2Rc o Si(Rd)(Rc)Re; en donde Rc, Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C);

(15) Ri se selecciona de hidrógeno, alquilo (4-6C) alquilo o heterociclilo de 4-7 miembros; en donde cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, amino, aminoalquilo (1-4C), ciano, hidroxi, carboxi, NRcRd, ORc o S(O)2Rc; en donde Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C);

(16) R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-6C) o cicloalquilo (3-10C); en donde cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, amino, aminoalquilo (1-4C), ciano, hidroxi, carboxi, NRcRd, ORc o Si(Rd)(Rc)Re; en donde Rc, Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C);

(17) R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-6C) o cicloalquilo (3-6C); en donde cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), ORc o Si(Rd)(Rc)Re; en donde Rc, Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C);

(18) R1 es un alquilo (1-6C) o cicloalquilo (4-6C);

(19) R1 es un alquilo (4-6C);

(20) R1 es ferc-butilo;

(21) R1a y R1b se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano o hidroxi;

(22) R1a y R1b se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), amino, ciano o hidroxi;

(23) R1a y R1b se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C);

(24) R1a y R1b son cada uno hidrógeno;

(25) W se selecciona de O o S;

(26) W es O;

(27) los enlaces a, b, c y d son todos dobles enlaces;

(28) los enlaces a, b, c y d son todos simples enlaces;

(29) X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente de N o CRk cuando el enlace a es un doble enlace, o NR1 o CRkR1 cuando el enlace a es un simple enlace;

en donde

Rk se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano, alquinilo (2C), en donde dicho alquilo (1-4C) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, hidroxi, alcoxi (1-2C) o halo; y

Rⁱse selecciona de hidrógeno o alquilo (1-4C);

(30) X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente de N o CRk cuando el enlace a es un doble enlace, o NR1 o CRkR1 cuando el enlace a es un simple enlace;

en donde

Rk se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano, alquinilo (2C); y

Ri se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-4C);

(31) X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente de N o CRk y el enlace a es un doble enlace, en donde Rk se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C) o amino;

(32) Xi y X2 son CRk y el enlace a es un doble enlace, en donde Rk se selecciona de hidrógeno, halo o alquilo (1-4C);

(33) X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente de N o CH y el enlace a es un doble enlace;

(34) Xi y X2 son CH y el enlace a es un doble enlace;

(35) X3 se selecciona de N o CRi cuando el enlace b es un doble enlace, o NRn o CRmRn cuando el enlace b es un simple enlace;

en donde

Rm se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano, alquinilo (2C), en donde dicho alquilo (1-4C) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, hidroxi, alcoxi (1-2C) o halo; y

Rn se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-4C);

(36) X3 se selecciona de N o CRm cuando el enlace b es un doble enlace, o NRn o CRmRn cuando el enlace b es un simple enlace;

en donde

Rm se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano, alquinilo (2C); y

Rn se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-4C);

(37) X3 se selecciona de N o CRm y el enlace b es un doble enlace, en donde Rm se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C) o amino;

(38) X3 es CRm y el enlace b es un doble enlace, en donde Rm se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C) o amino;

(39) X3 se selecciona de N o CH y el enlace b es un doble enlace;

(40) X3 es CH y el enlace b es un doble enlace;

(41) X4 se selecciona de N o CRo cuando el enlace d es un doble enlace, o NRx o CRoRx cuando el enlace d es un simple enlace;

en donde

Ro se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano, alquinilo (2C), en donde dicho alquilo (1-4C) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, hidroxi, alcoxi (1-2C) o halo; y

Rx se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-4C);

(42) X4 se selecciona de N o CRo cuando el enlace d es un doble enlace, o NRx o CRoRx cuando el enlace d es un simple enlace;

en donde

Ro se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano o alquinilo (2C); y

Rx se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-4C);

(43) X4 se selecciona de N o CRo y el enlace d es un doble enlace, en donde Ro se selecciona de halo, alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano, alquinilo (2C), C(O)Roi, C(O)ORoi, OC(O)Roi, C(O)N(Ro2)Roi, N(Ro2)C(O)Roi, S(O)ydRoi (donde yd es 0, 1 o 2), SO2N(Ro2)Roi, N(Ro2)SO2Roi o (CH2)zdNRoiRo2 (donde zd es 1, 2 o 3); en donde dicho alquilo (1-4C) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, hidroxi, alcoxi (1-2C) o halo; y en donde Ro1 y Ro2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C);

(44) X4 se selecciona de N o CRo y el enlace d es un doble enlace, en donde Ro se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano o alquinilo (2C); (45) X4 es CRo y el enlace d es un doble enlace, en donde Ro se selecciona de halo, alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano o alquinilo (2C);

(46) X4 es CRo y el enlace d es un doble enlace, en donde Ro se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C) o amino;

(47) X4 es CRo y el enlace d es un doble enlace, en donde Ro se selecciona de halo o alquilo (1-4C);

(48) X4 es CRo y el enlace d es un doble enlace, en donde Ro es un halógeno (por ejemplo, cloro, bromo o flúor, particularmente cloro);

(49) R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) o un grupo de fórmula:

-L2-Y2-Q2

en donde:

Y2 está ausente o es C(O), C(O)O, C(O)N(Rp), en donde Rp se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-4C); y

Q2 es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, cicloalquilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q2 está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), amino, ciano, hidroxi, NRqRr, ORq, en donde Rq y Rr se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C);

(50) R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) o un grupo de fórmula:

-Y2-Q2

en donde:

(51) R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) o un grupo de fórmula:

-Y2-Q2

en donde:

Y2 es C(O)N(Rp), en donde Rp se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-4C); y

Q2 es alquilo (1-6C), arilo, cicloalquilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q2 está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), amino, ciano o hidroxi;

(52) R2 se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-4C);

(53) R2 es hidrógeno;

(54) R3 se selecciona de un grupo de fórmula:

-Y3-Q3

en donde:

Y3 es C(O), C(O)N(Ry), C(O)N(Ry)O, N(Ry)(O)C, C(O)O, OC(O), N(Ry)C(O)N(Ryi), SO2N(Ry), N(Ry)SO2, oxazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo o tetrazolilo, en donde Ry y Ryi se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y

Q3 es hidrógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q3 está opcionalmente sustituido además por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, NRzRaa, ORz, en donde Rz y Raa se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C) o cicloalquilo (3-6C); o Q3 está opcionalmente sustituido con un grupo de la fórmula:

-L4-LQ4-Z4

en donde:

Lq4 está ausente o se selecciona de o es O, N (Rab), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rab), N(Rab)C(O), S(O)2N(Rab) o N(Rab)SO2, en donde Rab se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y

Z4 es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Z4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, arilo, heteroarilo, heterocicilo, cicloalquilo (3-6C), NRadRae, ORad, C(O)Rad, C(O)ORad, OC(O)Rad, C(O)N(Rae)Rad, N(Rae)C(O)Rad, S(O)yeRad (donde ye es 0, 1 o 2), SO2N(Rae)Rad, N(Rae)SO2Rad o (CH2)zeNRadRae (donde ze es 1, 2 o 3); en donde Rad y Rae se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C) o cicloalquilo (3-6C); o

(55) R3 se selecciona de un grupo de fórmula:

-Y3-Q3

en donde:

Y3 es C(O), C(O)N(Ry), N(Ry)(O)C, C(O)O, OC(O), triazolilo, oxadiazolilo o tetrazolilo, en donde Ry se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y

Q3 es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q3 está opcionalmente sustituido además por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, NRzRaa, ORz,

en donde Rz y Raa se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C) o cicloalquilo (3-6C); o Q3 está opcionalmente sustituido con un grupo de la fórmula:

-L4-LQ4-Z4

en donde:

L^q4 está ausente o se selecciona de o es O, S, SO, SO2, N(Rab), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rab), N(Rab)C(O), N(Rac)C(O)N(Rab), N(Rab)C(O)O, OC(O)N(Rab), S(O)2N(Rab), o N(Rab)SO2, en donde Rab y Rac se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C); y

Z4 es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Z4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, arilo, heteroarilo, heterocicilo, cicloalquilo (3-6C), NRadRae, ORad, C(O)Rad, C(O)ORad, OC(O)Rad, C(O)N(Rae)Rad, N(Rae)C(O)Rad, S(O)yeRad (donde ye es 0, 1 o 2), SO2N(Rae)Rad, N(Rae)SO2Rad o (CH2)zeNRadRae (donde ze es 1, 2 o 3); en donde Rad y Rae se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C) o cicloalquilo (3-6C);

(56) R3 se selecciona de un grupo de fórmula:

-Y3-Q3

en donde:

-L4-LQ4-Z4

en donde:

L^q4 está ausente o se selecciona de o es O, N (Rab), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rab), N(Rab)C(O), S(O)2N(Rab) o N(Rab)SO2, en donde Rab se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y

(57) R3 se selecciona de un grupo de fórmula:

-Y3-Q3

en donde:

Y3 es C(O), C(O)N(Ry), C(O)N(Ry)O, N(Ry)(O)C, C(O)O, OC(O), en donde Ry se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y

Q3 es hidrógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde

Q3 está opcionalmente sustituido además por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, NRzRaa, ORz, en donde Rz y Raa se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C) o cicloalquilo (3-6C); o Q3 está opcionalmente sustituido con un grupo de la fórmula:

-L4-LQ4-Z4

en donde:

Z4 es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Z4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, arilo, heteroarilo, heterocicilo, cicloalquilo (3-6C), NRadRae, ORad, C(O)Rad, C(O)ORad, OC(O)Rad, C(O)N(Rae)Rad, N(Rae)C(O)Rad, S(O)yeRad (donde ye es 0, 1 o 2 ), SO2N(Rae)Rad, N(Rae)SO2Rad o (CH2)zeNRadRae (donde ze es 1, 2 o 3); en donde Rad y Rae se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C) o cicloalquilo (3-6C); o

(58) R3 se selecciona de un grupo de fórmula:

-Y3-Q3

en donde:

-L4-LQ4-Z4

en donde:

(59) R3 se selecciona de un grupo de fórmula:

-Y3-Q3

en donde:

Y3 es C(O), C(O)N(Ry), N(Ry)(O)C, C(O)N(Ry)O, C(O)O, OC(O), en donde Ry se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y

-L4-LQ4-Z4

en donde:

L4 está ausente o es alquileno (1-3C);

Z4 es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Z4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, arilo, heteroarilo, heterocicilo, cicloalquilo (3-6C), NRadRae, ORad, C(O)Rad, C(O)ORad, OC(O)Rad, C(O)N(Rae)Rad, N(Rae)C(O)Rad, S(O)yeRad (donde ye es 0, 1 o 2 ), SO2N(Rae)Rad, N(Rae)SO2Rad o (CH2)zeNRadRae (donde ze es 1, 2 o 3); en donde Rad y Rae se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C) o cicloalquilo (3-6C);

(60) R3 se selecciona de un grupo de fórmula:

-Y3-Q3

en donde:

Y3 es C(O)N(Ry), en donde Ry se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y

-L4-LQ4-Z4

en donde:

Q3 y Ry están unidos de tal manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano o hidroxilo;

(61) R3 se selecciona de un grupo de fórmula:

-Y3-Q3

en donde:

Y3 es C(O)N(Ry), en donde Ry se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y

-L4-LQ4-Z4

en donde:

(62) R3 se selecciona de un grupo de fórmula:

-Y3-Q3

en donde:

Y3 es C(O)NH; y

-L4-LQ4-Z4

en donde:

L4 está ausente o es alquileno (1-3C);

L^q4 está ausente o se selecciona de o es O, N(Rab), C(O), C(O)O, o C(O)N(Rab), en donde Rab se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y

Z4 es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Z4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano o hidroxi;

(63) R3 se selecciona de un grupo de fórmula:

-Y3-Q3

en donde:

Y3 es C(O), C(O)N(Ry), N(Ry)(O)C o C(O)O, en donde Ry se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y

-L4-LQ4-Z4

en donde:

L4 está ausente o es alquileno (1-3C);

(64) R3 se selecciona de un grupo de fórmula:

-Y3-Q3

en donde:

Y3 es C(O)NH; y

Q3 es hidrógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q3 está opcionalmente sustituido además por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, NRzRaa, ORz, en donde Rz y Raa se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C); o Q3 está opcionalmente sustituido con un grupo de fórmula:

-LQ4-Z4

en donde:

Z4 es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Z4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano o hidroxi;

(65) R3 se selecciona de un grupo de fórmula:

-Y3-Q3

en donde:

Y3 es C(O)NH; y

Q3 es alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), arilo, aril alquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q3 está opcionalmente sustituido además por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, NRzRaa, ORz, en donde Rz y Raa se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C); o Q3 está opcionalmente sustituido con un grupo de fórmula:

-LQ4-Z4

en donde:

Lq4 está ausente o se selecciona de o es O, N(Rab), C(O), C(O)O, o C(O)N(Rab), en donde Rab se selecciona de hidrógeno o alquilo (1-2C); y

(66 ) R3 se selecciona de un grupo de fórmula:

-Y3-Q3

en donde:

Y3 es C(O), C(O)O o C(O)NH; y

Q3 es hidrógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q3 está opcionalmente sustituido además por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, NRzRaa, ORz, en donde Rz y Raa se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C);

(67) R3 se selecciona de un grupo de fórmula:

-Y3-Q3

en donde:

Y3 es C(O)NH; y

(68 ) R3 se selecciona de un grupo de fórmula:

-Y³-Q³

en donde:

Y3 es C(O)NH; y

Q3 es alquilo (1-6C), fenilo, cicloalquilo (3-6C) o heteroarilo de 5 o 6 miembros; en donde Q3 está opcionalmente sustituido además por uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), amino, ciano, hidroxi, NRzRaa o ORz, en donde Rz y Raa se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-2C).

Convenientemente, un grupo heteroarilo o heterociclilo como se define en el presente documento es un grupo heteroarilo o heterociclilo monocíclico que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O o S. Convenientemente, un heteroarilo es un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O o S.

Convenientemente, un grupo heterociclilo es un anillo heterociclilo de 4, 5 o 6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O o S. Más convenientemente, un grupo heterociclilo es un anillo de 5, 6 o 7 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O o S [por ejemplo, morfolinilo (por ejemplo, 4-morfolinilo), piridinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o pirrolidinonilo].

Convenientemente, un grupo arilo es fenilo.

Convenientemente, HET es como se define en uno cualquiera de los párrafos (1) a (7). Más convenientemente, HET es como se define en el párrafo (7).

Convenientemente, R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (8) a (20). Más convenientemente, R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (12) a (20). Más convenientemente, R1 es como se define en el párrafo (20).

Convenientemente, R-ia y R-ib son como se definen en uno cualquiera de los párrafos (21) a (24). Más convenientemente, Ría y Rib son como se definen en el párrafo (24).

Convenientemente, W es como se define en uno cualquiera de los párrafos (25) a (26). Más convenientemente, W es como se define en el párrafo (26).

Convenientemente, los enlaces a, b, c y d son como se definen en uno cualquiera de los párrafos (27) a (28). Convenientemente, los enlaces a, b, c y d son como se definen en el párrafo (28).

De manera adecuada, X1 y X2 son como se definen en uno cualquiera de los párrafos (29) a (34). Más convenientemente, X1 y X2 son como se definen en el párrafo (34).

Convenientemente, X3 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (35) a (40). Más convenientemente, X3 es como se define en el párrafo (40).

Convenientemente, X4 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (41) a (48). Más convenientemente, X4 es como se define en el párrafo (48).

Convenientemente, R2 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (49) a (53). Más convenientemente, R2 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (51) a (53). Más convenientemente, R2 es como se define en el párrafo (53).

Convenientemente, R3 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (54) a (68 ). Más convenientemente, R3 es como se define en el párrafo (68 ).

En un grupo particular de compuestos de la invención, los compuestos tienen la fórmula estructural la (una subdefinición de la fórmula (I)) que se muestra a continuación, o una sal, hidrato y/solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde HET, los enlaces a, b, c y d, Xi, X2, X3, X4, R2, Q3 y Ry cada uno tiene uno cualquiera de los significados definidos en el presente documento.

En una modalidad de los compuestos de fórmula la:

HET es como se define en uno cualquiera de los párrafos (1) a (7) anteriores;

Ri es como se define en uno cualquiera de los párrafos (8) a (20) anteriores;

Ria y Rib son como se definen en uno cualquiera de los párrafos (21) a (24) anteriores;

los enlaces a, b, c y d son como se definen en uno cualquiera de los párrafos (27) a (28) anteriores;

X1 y X2 son como se definen en uno cualquiera de los párrafos (29) a (34) anteriores;

X3 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (35) a (40) anteriores;

X4 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (41) a (48) anteriores;

R2 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (49) a (53) anteriores;

Ry es como se define en uno cualquiera de los párrafos (54) a (63) anteriores; y

Q3 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (54) a (68).

En otra modalidad de los compuestos de fórmula la:

HET es como se define en el párrafo (7) anterior;

R1 es como se define en el párrafo (20) anterior;

R1a y R1b son como se definen en el párrafo (24) anterior;

los enlaces a, b, c y d son como se definen en el párrafo (28) anterior;

X1 y X2 son como se definen en el párrafo (34) anterior;

X3 es como se define en el párrafo (40) anterior;

X4 es como se define en el párrafo (47) o (48) anterior;

R2 es como se define en el párrafo (53) anterior;

Ry es hidrógeno; y

Q3 es como se define en el párrafo (68).

En un grupo particular de compuestos de la invención, los compuestos tienen la fórmula estructural Ib (una subdefinición de la fórmula (I)) que se muestra a continuación, o una sal, hidrato y/solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde Ri, los enlaces a, b, c y d, Xi, X2, X3, X4, R2, Q3 y Ry cada uno tiene uno cualquiera de los significados definidos en el presente documento.

En una modalidad de los compuestos de fórmula Ib:

R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (8) a (20) anteriores;

X3 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (35) a (40) anteriores;

X4 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (41) a (48) anteriores;

R2 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (49) a (53) anteriores; y

Ry es como se define en uno cualquiera de los párrafos (54) a (63) anteriores;

Q3 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (54) a (68).

En otra modalidad de los compuestos de fórmula Ib:

R1 es como se define en el párrafo (20) anterior;

los enlaces a, b, c y d son como se definen en el párrafo (28) anterior;

X1 y X2 son como se definen en el párrafo (34) anterior;

X3 es como se define en el párrafo (40) anterior;

X4 es como se define en el párrafo (47) o (48) anterior;

R2 es como se define en el párrafo (53) anterior;

Ry es hidrógeno; y

Q3 es como se define en el párrafo (68) anterior.

En un grupo particular de compuestos de la invención, los compuestos tienen la fórmula estructural Ic (una subdefinición de la fórmula (I)) que se muestra a continuación, o una sal, hidrato y/solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde Ri, Xi, X2, X3, X4, R2, Q3 y Ry cada uno tiene uno cualquiera de los significados definidos en el presente documento.

En una modalidad de los compuestos de fórmula Ic:

R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (8) a (20) anteriores;

X3 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (35) a (40) anteriores;

X4 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (41) a (48) anteriores;

R2 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (49) a (53) anteriores;

Q3 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (54) a (68).

En otra modalidad de los compuestos de fórmula Ic:

R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (8) a (20) anteriores;

X3 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (35) a (40) anteriores;

X4 es CH;

R2 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (49) a (53) anteriores;

Q3 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (54) a (68).

En otra modalidad más de los compuestos de fórmula Ic:

R1 es como se define en el párrafo (20) anterior;

X1 y X2 son como se definen en el párrafo (34) anterior;

X3 es como se define en el párrafo (40) anterior;

X4 es como se define en el párrafo (48) anterior;

R2 es como se define en el párrafo (53) anterior;

Ry es hidrógeno; y

Q3 es como se define en el párrafo (68) anterior.

En una modalidad alternativa de los compuestos de fórmula Ic:

R1 es como se define en el párrafo (20) anterior;

X1 y X2 son como se definen en el párrafo (34) anterior;

X3 es como se define en el párrafo (40) anterior;

X4 es CH;

R2 es como se define en el párrafo (53) anterior;

Ry es hidrógeno; y

Q3 es como se define en el párrafo (68) anterior

En un grupo particular de compuestos de la invención, los compuestos tienen la fórmula estructural Id (una subdefinición de la fórmula (I)) que se muestra a continuación, o una sal, hidrato y/solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde R1, X4, R2 y Q3 cada uno tiene uno cualquiera de los significados definidos en el presente documento.

En una modalidad de los compuestos de fórmula Id:

R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (8) a (20) anteriores;

X4 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (41) a (48) anteriores;

Q3 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (54) a (68) anteriores.

En otra modalidad de los compuestos de fórmula Id:

R1 es como se define en el párrafo (20) anterior;

X4 es como se define en el párrafo (48) anterior;

R2 es como se define en el párrafo (53) anterior; y

Q3 es como se define en el párrafo (68) anterior.

En una modalidad alternativa de los compuestos de fórmula Id:

R1 es como se define en el párrafo (20) anterior;

X4 es CH;

R2 es como se define en el párrafo (53) anterior; y

Q3 es como se define en el párrafo (68) anterior.

En un grupo particular de compuestos de la invención, los compuestos tienen la fórmula estructural le (una subdefinición de la fórmula (I)) que se muestra a continuación, o una sal, hidrato y/solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde HET, Xi, X2, X3, R2, R3 y R0 cada uno tiene uno cualquiera de los significados definidos en el presente documento.

En una modalidad de los compuestos de fórmula le:

HET es como se define en uno cualquiera de los párrafos (1) a (7) anteriores;

R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (8) a (20) anteriores;

R1a y R1b son como se definen en uno cualquiera de los párrafos (21) a (24) anteriores;

X3 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (35) a (40) anteriores;

Ro es como se define en uno cualquiera de los párrafos (41) a (48) anteriores;

R3 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (54) a (68).

En otra modalidad de los compuestos de fórmula le:

HET es como se define en el párrafo (7) anterior;

R1 es como se define en el párrafo (20) anterior;

R1a y R1b son como se definen en el párrafo (24) anterior;

X1 y X2 son como se definen en el párrafo (34) anterior;

X3 es como se define en el párrafo (40) anterior;

Ro es halo, especialmente cloro;

R2 es como se define en el párrafo (53) anterior; y

R3 es como se define en el párrafo (68).

En un grupo particular de compuestos de la invención, los compuestos tienen la fórmula estructural If (una subdefinición de la fórmula (I)) que se muestra a continuación, o una sal, hidrato y/solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde HET, Xi, X2, X3, R2, Ro, Q3 y Ry cada uno tiene uno cualquiera de los significados definidos en el presente documento.

En una modalidad de los compuestos de fórmula If:

HET es como se define en uno cualquiera de los párrafos (1) a (7) anteriores;

R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (8) a (20) anteriores;

X3 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (35) a (40) anteriores;

Ro es como se define en uno cualquiera de los párrafos (41) a (48) anteriores;

R2 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (49) a (53) anteriores;

Q3 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (54) a (68).

En otra modalidad de los compuestos de fórmula If:

HET es como se define en el párrafo (7) anterior;

R1 es como se define en el párrafo (20) anterior;

R1a y R1b son como se definen en el párrafo (24) anterior;

X1 y X2 son como se definen en el párrafo (34) anterior;

X3 es como se define en el párrafo (40) anterior;

Ro es halo, especialmente cloro;

R2 es como se define en el párrafo (53) anterior;

Ry es hidrógeno; y

Q3 es como se define en el párrafo (68).

En un grupo particular de compuestos de la invención, los compuestos tienen la fórmula estructural Ig (una subdefinición de la fórmula (I)) que se muestra a continuación, o una sal, hidrato y/solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde Xi, X2,

cada uno tiene uno cualquiera de los significado documento.

En una modalidad de los compuestos de fórmula Ig:

R1 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (8) a (20) anteriores;

X3 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (35) a (40) anteriores;

Ro es como se define en uno cualquiera de los párrafos (41) a (48) anteriores;

R2 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (49) a (53) anteriores;

R^yes como se define en uno cualquiera de los párrafos (54) a (63) anteriores; y

Q3 es como se define en uno cualquiera de los párrafos (54) a (68).

En otra modalidad de los compuestos de fórmula Ig:

R1 es como se define en el párrafo (20) anterior;

X1 y X2 son como se definen en el párrafo (34) anterior;

X3 es como se define en el párrafo (40) anterior;

Ro es halo, especialmente cloro;

R2 es como se define en el párrafo (53) anterior;

Ry es hidrógeno; y

Q3 es como se define en el párrafo (68).

Los compuestos particulares de la presente invención incluyen uno cualquiera de los compuestos ejemplificados en la presente solicitud, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y, en particular, cualquiera de los siguientes:

2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-metil-1H-indol-6-carboxamida;

2-(4-amino-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1H-indol-6-carboxamida;

2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-indol-6-carboxamida; o

2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1H-indol-6-carboxamida.

Otros compuestos particulares de la presente invención incluyen uno cualquiera de los compuestos ejemplificados en la presente solicitud, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y, en particular, cualquiera de los siguientes:

2-(4-am¡no-1-¡soprop¡MH-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l)-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-1-(terc-but¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡nm¡d¡n-3-¡l)-N-(1-met¡MH-p¡razol-3-¡l)-1H-¡ndol-6-carboxam¡da; 2-(4-am¡no-1-(terc-but¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡nm¡d¡n-3-¡l)-N-met¡MH-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-1-¡soprop¡MH-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l)-3-doro-N-met¡MH-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-7-¡soprop¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-7-¡soprop¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-5-¡l)-3-cloro-N-met¡MH-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-1-(terc-but¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡nm¡d¡n-3-¡l)-3-bromo-N-met¡MH-¡ndol-6-carboxam¡da; o 2-(8-am¡no-3-¡soprop¡l¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-1-¡l)-3-doro-N-met¡MH-¡ndol-6-carboxam¡da.

Otros compuestos part¡culares de la presente ¡nvenc¡ón ¡ncluyen uno cualqu¡era de los compuestos ejempl¡f¡cados en la presente sol¡c¡tud, o una sal o solvato farmacéut¡camente aceptable del mismo y, en part¡cular, cualqu¡era de los s¡gu¡entes:

2-(4-am¡no-1-¡soprop¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡nm¡d¡n-3-¡l)-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l)-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l)-N-(1-met¡lp¡razol-3-¡l)-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-1-¡soprop¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l)-3-doro-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-1-(terc-but¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡nm¡d¡n-3-¡l)-3-bromo-N-met¡MH-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l)-3-doro-N-(2-metox¡et¡l)-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l)-3-doro-N-[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l]-1H-¡ndol-6-carboxam¡da; 2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l)-3-doro-N-(2-morfol¡noet¡l)-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l)-3-doro-N-(3-morfolmoprop¡l)-1H-¡ndol-6-carboxam¡da; 2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l)-3-doro-N-metox¡-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

[2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡nm¡d¡n-3-¡l)-3-doro-1H-¡ndol-6-¡l]-p¡rrol¡d¡n-1-¡l-metanona;

2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-3-cloro-N,N-d¡met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l)-3-doro-N-[2-(2-metox¡etox¡)et¡l]-1H-¡ndol-6-carboxam¡da; 2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l)-3-doro-N-(3-metox¡prop¡l)-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l)-3-doro-N-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-3-cloro-N-[2-(2-morfol¡noetox¡)et¡l]-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l)-3-doro-N-[2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]et¡l]-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l)-3-doro-N-[3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l]-1H-¡ndol-6-carboxam¡da; 2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l)-3-doro-N-[3-(1-p¡perid¡l)prop¡l]-1H-¡ndol-6-carboxam¡da; 2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l)-3-doro-N-(3-¡sopropox¡prop¡l)-1H-¡ndol-6-carboxam¡da; 2-[4-am¡no-1-(2-h¡drox¡et¡l)p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l]-3-cloro-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da; 2-[4-am¡no-1-(3-metox¡prop¡l)p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l]-3-doro-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-[4-am¡no-1-(1-met¡lsulfoml-4-p¡pend¡l)p¡razolo[3,4-d]p¡nm¡d¡n-3-¡l]-3-doro-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da; 2-(4-am¡no-1-met¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡nm¡d¡n-3-¡l)-3-doro-N-met¡MH-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l)-3-doro-N-[1-(2-metox¡et¡l)p¡razol-3-¡l]-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l)-3-doro-N-[1-(2-morfolmoet¡l)p¡razol-3-¡l]-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l)-3-doro-N-[1-[2-(d¡met¡lammo)et¡l]p¡razol-3-¡lo]-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l)-3-doro-N-[1-[2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)et¡lo]p¡razol-3-¡l]-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-[4-am¡no-1-(2-ammoet¡l)p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l]-3-doro-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l)-3-doro-N-[1-(2-h¡drox¡et¡l)p¡razol-3-¡l]-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-{4-am¡no-1-ddobut¡MH-p¡razolo[3,4-d]p¡nm¡d¡n-3-¡l}-3-doro-N-met¡MH-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-{4-am¡no-1-ddohex¡l-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l}-N-met¡MH-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-{4-am¡no-1-ddopent¡l-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡nm¡d¡n-3-¡l}-N-met¡MH-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-7-¡soprop¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-5-¡l)-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(8-am¡no-3-¡soprop¡l¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-1-¡l)-3-doro-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(8-am¡no-3-¡soprop¡l-¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-1-¡l)-N-met¡MH-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l)-N-met¡l-3H-bendm¡dazol-5-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l)-3-fluoro-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l)-3-doro-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-1-c¡dohex¡l-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-3-cloro-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-7-¡soprop¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-5-¡l)-3-doro-N-met¡MH-¡ndol-6-carboxam¡da;

Ác¡do 2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l)-3-doro-1H-¡ndol-6-carboxíl¡co;

2-{4-am¡no-1-terc-but¡l-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡nm¡d¡n-3-¡l}-3-doro-N-(oxan-4-¡l)-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-{4-am¡no-1-terc-but¡l-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡nm¡d¡n-3-¡l}-3-doro-N-(propan-2-¡l)-1H-¡ndol-6-carboxam¡da; 2-{4-am¡no-1-terc-but¡l-7H-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l}-3-doro-N-et¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-{4-am¡no-1-terc-but¡l-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡nm¡d¡n-3-¡l}-3-doro-N-ddoprop¡MH-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-{4-am¡no-1-terc-but¡MH-p¡razolo[3,4-d]p¡nm¡d¡n-3-¡l}-3-doro-N-feml-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-[4-am¡no-1-(propan-2-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡nd¡n-3-¡l]-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-[4-am¡no-1-(propan-2-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡nd¡n-3-¡l]-3-doro-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-[4-am¡no-1-(propan-2-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡nd¡n-3-¡l]-3-bromo-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-{4-am¡not¡eno[2,3-d]p¡rim¡d¡n-5-¡l}-3-doro-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-{4-am¡not¡eno[2,3-d]p¡rim¡d¡n-5-¡l}-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-[4-am¡no-7-(propan-2-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tnaz¡n-5-¡l]-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-[4-am¡no-7-(propan-2-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tnaz¡n-5-¡l]-3-doro-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-[4-am¡no-7-(propan-2-¡l)¡m¡dazo[4,3-f][1,2,4]tnaz¡n-5-¡l]-3-doro-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-[4-am¡no-7-doro-1-(propan-2-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡rid¡n-3-¡l]-N-met¡MH-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-{4-am¡no-1-terc-but¡MH-p¡razolo[3,4-d]p¡nm¡d¡n-3-¡l}-3-doro-N-met¡MH-p¡rrolo[2,3-b]p¡nd¡na-6-carboxam¡da; 2-{4-am¡no-1-terc-but¡MH-p¡razolo[3,4-d]p¡nm¡d¡n-3-¡l}-N-met¡MH-p¡rrolo[2,3-b]p¡nd¡na-6-carboxam¡da; ác¡do 2-(4-am¡no-1-(terc-but¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡nm¡d¡n-3-¡l)-1-met¡MH-¡ndol-6-carboxíl¡co;

2-(4-am¡no-1-(terc-but¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡nm¡d¡n-3-¡l)-5-doro-N-met¡MH-¡ndol-6-carboxam¡da;

N-(2-{4-am¡no-1-terc-but¡l-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡nm¡d¡n-3-¡l}-1H-¡ndol-6-¡l)acetam¡da;

1- (2-{4-am¡no-1-terc-but¡MH-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l}-3-doro-1H-¡ndol-6-¡l)propan-1-ona;

2- {4-am¡no-1-terc-but¡MH-p¡razolo[3,4-d]p¡nm¡d¡n-3-¡l}-N,1-d¡met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2- (4-am¡no-1-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmm¡d¡n-3-¡l)-3-doro-A/-ddoprop¡MH-¡ndol-6-carboxam¡da;

3- [3-doro-6-(1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)-1H-¡ndol-2-¡l]-1-¡soprop¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;

3-(3-doro-6-oxazol-2-¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-¡soprop¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡nm¡d¡n-4-am¡na;

1-¡soprop¡l-3-[6-(1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)-1H-¡ndol-2-¡l]p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na; o

1- ¡soprop¡l-3-(6-oxazol-2-¡l-1H-¡ndol-2-¡l)p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-am¡na.

2- (4-am¡no-1-¡soprop¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡nm¡d¡n-3-¡l)-3-doro-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l)-3-doro-N-(3-morfol¡noprop¡l)-1H-¡ndol-6-carboxam¡da; 2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l)-3-doro-N-metox¡-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l)-3-doro-N-[2-(2-morfolmoetox¡)et¡l]-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l)-3-doro-N-[2-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]et¡l]-1H-¡ndol-6-carboxamida;

2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l)-3-doro-N-[3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l]-1H-¡ndol-6-carboxam¡da; 2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l)-3-doro-N-[3-(1-p¡perid¡l)prop¡l]-1H-¡ndol-6-carboxam¡da; 2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l)-3-doro-N-(3-¡sopropox¡prop¡l)-1H-¡ndol-6-carboxam¡da; 2-[4-am¡no-1-(2-h¡drox¡et¡l)p¡razolo[3,4-d]p¡nm¡d¡n-3-¡l]-3-doro-N-met¡MH-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-[4-am¡no-1-(3-metox¡prop¡l)p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l]-3-doro-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-[4-am¡no-1-(1-met¡lsulfoml-4-p¡pend¡l)p¡razolo[3,4-d]p¡nm¡d¡n-3-¡l]-3-doro-N-met¡MH-¡ndol-6-carboxam¡da; 2-(4-am¡no-1-met¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡nm¡d¡n-3-¡l)-3-doro-N-met¡MH-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-3-¡l)-3-doro-N-[1-[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l]p¡razol-3-¡lo]-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡nm¡d¡n-3-¡l)-3-doro-N-[1-(2-h¡drox¡et¡l)p¡razol-3-¡l]-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-1-c¡dohex¡l-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-3-doro-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-{4-am¡no-1-terc-but¡MH-p¡razolo[3,4-d]p¡nm¡d¡n-3-¡l}-3-doro-N-(oxan-4-¡l)-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-{4-am¡no-1-terc-but¡MH-p¡razolo[3,4-d]p¡nm¡d¡n-3-¡l}-3-doro-N-(propan-2-¡l)-1H-¡ndol-6-carboxam¡da; 2-{4-am¡no-1-terc-but¡l-7H-p¡razolo[3,4-d]p¡nm¡d¡n-3-¡l}-3-doro-N-et¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-{4-am¡no-1-terc-but¡MH-p¡razolo[3,4-d]p¡nm¡d¡n-3-¡l}-3-doro-N-ddoprop¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-[4-am¡no-7-(propan-2-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tnaz¡n-5-¡l]-3-doro-N-met¡MH-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-[4-am¡no-7-(propan-2-¡l)¡m¡dazo[4,3-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l]-3-cloro-N-met¡MH-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-{4-am¡no-1-terc-but¡MH-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l}-3-cloro-N-met¡MH-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na-6-carboxam¡da; 1- (2-{4-am¡no-1-terc-but¡MH-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l}-3-cloro-1H-¡ndol-6-¡l)propan-1-ona;

2- (4-am¡no-1-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-3-cloro-A/-c¡cloprop¡MH-¡ndol-6-carboxam¡da;

3- [3-cloro-6-(1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)-1H-¡ndol-2-¡l]-1-¡soprop¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na; o

3-(3-cloro-6-oxazol-2-¡MH-¡ndol-2-¡l)-1-¡soprop¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na.

2-(4-am¡no-1-¡soprop¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-N-met¡MH-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-N-(1-met¡lp¡razol-3-¡l)-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-{4-am¡no-1-c¡clohex¡MH-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l}-N-met¡MH-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-{4-am¡no-1-c¡clopent¡MH-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l}-N-met¡MH-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(8-am¡no-3-¡soprop¡l-¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-1-¡l)-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-N-met¡l-3H-benc¡m¡dazol-5-carboxam¡da;

2-[4-am¡no-1-(propan-2-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-3-¡l]-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-{4-am¡not¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-[4-am¡no-7-(propan-2-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l]-N-met¡MH-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-[4-am¡no-7-cloro-1-(propan-2-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-3-¡l]-N-met¡MH-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-{4-am¡no-1-terc-but¡MH-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l}-N-met¡MH-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na-6-carboxam¡da; ác¡do 2-(4-am¡no-1-(terc-but¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-1-met¡MH-¡ndol-6-carboxíl¡co;

2-(4-am¡no-1-(terc-but¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-5-cloro-N-met¡MH-¡ndol-6-carboxam¡da;

N-(2-{4-am¡no-1-terc-but¡MH-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l}-1H-¡ndol-6-¡l)acetam¡da;

2-{4-am¡no-1-terc-but¡MH-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l}-N,1-d¡met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

1-¡soprop¡l-3-(6-oxazol-2-¡l-1H-¡ndol-2-¡l)p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na.

Los d¡versos grupos func¡onales y sust¡tuyentes que forman los compuestos de fórmula (I), y las subfórmulas la a Ig, se el¡gen típ¡camente de manera que el peso molecular del compuesto de fórmula (I) no exceda de 1000. Más hab¡tualmente, el peso molecular del compuesto será menos de 900, por ejemplo, menos de 800, o menos de 750, o menos de 700, o menos de 650. Más preferentemente, el peso molecular es menos de 600 y, por ejemplo, es 550 o menos.

Una sal farmacéut¡camente aceptable adecuada de un compuesto de la ¡nvenc¡ón es, por ejemplo, una sal de ad¡c¡ón de ác¡do de un compuesto de la ¡nvenc¡ón que es suf¡c¡entemente bás¡ca, por ejemplo, una sal de ad¡c¡ón de ác¡do con, por ejemplo, un ác¡do orgán¡co o ¡norgán¡co, por ejemplo, ác¡do clorhídr¡co, bromhídr¡co, sulfúr¡co, fosfórico, trifluoroacético, fórmico, cítrico, metanosulfonato o ácido maleico. Además, una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención que sea suficientemente ácida es una sal de metal alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo, una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporciona un catión farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.

Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereoisómeros" y los que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe por las reglas de secuenciación R y S de Cahn y Prelog, o por la forma en que la molécula rota el plano de la luz polarizada y se designa como dextrorrotatoria o levorrotatoria (es decir, como isómeros (+) o (-)-respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de enantiómeros se denomina "mezcla racémica".

Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; por lo tanto, dichos compuestos pueden producirse como estereoisómeros (R) o (S) individuales o como mezclas de los mismos. A menos que se indique de otra manera, la descripción o denominación de un compuesto particular en la memoria descriptiva y las reivindicaciones pretende incluir tanto enantiómeros individuales como mezclas, racémicas o de otra manera, de los mismos. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica (véase, discusión en Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4ta edición J. March, John Wiley y Sons, Nueva York, 2001), por ejemplo, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o mediante resolución de una forma racémica. Algunos de los compuestos de la invención pueden tener centros isoméricos geométricos (isómeros E y Z). Debe entenderse que la presente invención abarca todos los isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos y mezclas de los mismos que poseen actividad antiproliferativa.

La presente invención también abarca compuestos de la invención como se define en el presente documento que comprenden una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica, que incluye 1H, 2H (D) y 3H (T); C puede estar en cualquier forma isotópica, que incluye 12C, 13C y 14C; y O puede estar en cualquier forma isotópica, que incluye 16O y 18O; y similares.

También debe entenderse que determinados compuestos de fórmula (I), o subfórmulas Ia a Ig, pueden existir tanto en formas solvatadas como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe entenderse que la invención abarca todas las formas solvatadas que poseen actividad antiproliferativa.

También debe entenderse que ciertos compuestos de fórmula I, o subfórmulas Ia a Ig, pueden exhibir polimorfismo, y que la invención abarca todas las formas que poseen actividad antiproliferativa.

Los compuestos de fórmula I y las subfórmulas Ia a Ig pueden existir en varias formas tautoméricas diferentes y las referencias a compuestos de fórmula I, y las subfórmulas Ia a Ig, incluyen todas estas formas. Para evitar dudas, cuando un compuesto puede existir en una de varias formas tautoméricas, y solo una se describe o muestra específicamente, todas las demás están incluidas, no obstante, por la fórmula I y las subfórmulas Ia a Ig. Los ejemplos de formas tautoméricas incluyen las formas ceto, enol y enolato, como en, por ejemplo, los siguientes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado a continuación), imina/enamina, amida/alcohol imino, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol y nitro/aci-nitro.

ceto eno enolato

Los compuestos de fórmula I y las subfórmulas Ia a Ig, que contienen una función amina, también pueden formar N-óxidos. Una referencia en el presente documento a un compuesto de fórmula I, o subfórmulas Ia a Ig, que contiene una función amina también incluye el N-óxido. Cuando un compuesto contiene varias funciones amina, uno o más de un átomo de nitrógeno pueden oxidarse para formar un N-óxido. Los ejemplos particulares de N-óxidos son los N-óxidos de una amina terciaria o un átomo de nitrógeno de un heterociclo que contiene nitrógeno. Los N-óxidos pueden formarse mediante el tratamiento de la amina correspondiente con un agente oxidante tal como peróxido de hidrógeno o un perácido (por ejemplo, un ácido peroxicarboxílico), véase por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4ta edición, Wiley Interscience, páginas. Más particularmente, los N-óxidos pueden prepararse mediante el procedimiento de L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) en el que el compuesto de amina se hace reaccionar con ácido m-cloroperoxibenzoico (mCPBA), por ejemplo, en un disolvente inerte tal como diclorometano.

Los compuestos de fórmula (I) y las subfórmulas Ia a Ig pueden administrarse en forma de un profármaco que se degrada en el cuerpo humano o animal para liberar un compuesto de la invención. Puede usarse un profármaco para alterar las propiedades físicas y/o las propiedades farmacocinéticas de un compuesto de la invención. Puede formarse un profármaco cuando el compuesto de la invención contiene un grupo o sustituyente adecuado al que puede unirse un grupo modificador de propiedades. Los ejemplos de profármacos incluyen derivados de éster escindibles in vivo que pueden formarse en un grupo carboxi o un grupo hidroxi en un compuesto de fórmula (I), o subfórmulas Ia a Ig, y derivados de amida escindibles in vivo que pueden formarse en un grupo carboxi o un grupo amino en un compuesto de fórmula (I), o subfórmulas Ia a Ig.

Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de fórmula (I), o subfórmulas Ia a Ig, es uno que se basa en un juicio médico razonable como adecuado para la administración al cuerpo humano o animal sin actividades farmacológicas indeseables y sin toxicidad indebida.

Se han descrito diversas formas de profármacos, por ejemplo, en los siguientes documentos:-a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, y otros (Academic Press, 1985); b) Design of Pro-drugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);

c) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Pro-drugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991);

d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);

e) H. Bundgaard, y otros, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);

f) N. Kakeya, y otros, Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);

g) T. Higuchi y V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volumen 14; y h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.

Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de fórmula I, o subfórmulas Ia a Ig, que posee un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster escindible in vivo del mismo. Un éster escindible in vivo de un compuesto de fórmula I, o subfórmulas Ia a Ig, que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano o animal para producir el ácido parental. Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen ésteres de alquilo C1-6 tales como metilo, etilo y tere-butilo, ésteres de alcoximetilo C1-6 tales como ésteres de metoximetilo, ésteres de alcanoiloximetilo C1-6 tales como ésteres de pivaloiloximetilo, ésteres de 3-ftalidilo, ésteres de cicloalquilcarboniloxi C3-8 -alquilo C1-6 tales como ésteres de ciclopentilcarboniloximetilo y 1-ciclohexilcarboniloxietilo, ésteres de 2-oxo-1,3-dioxolenilmetilo tales como ésteres de 5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilmetilo y ésteres de alcoxicarboniloxi C1-6- alquilo C1-6 tales como ésteres de metoxicarboniloximetilo y 1-metoxicarboniloxietilo.

Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de fórmula (I), o subfórmulas Ia a Ig, que posee un grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster o éter escindible in vivo del mismo. Un éster o éter escindible in vivo de un compuesto de fórmula I, o subfórmulas Ia a Ig, que contiene un grupo hidroxi es, por ejemplo, un éster o éter farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano o animal para producir el compuesto hidroxi parental. Los grupos formadores de éster farmacéuticamente aceptables adecuados para un grupo hidroxi incluyen ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato (que incluyen ésteres cíclicos fosforamídicos). Otros grupos formadores de éster farmacéuticamente aceptables adecuados para un grupo hidroxi incluyen grupos alcanoilo C1-10 tales como acetilo, benzoilo, fenilacetilo y grupos benzoilo y fenilacetilo sustituidos, grupos alcoxicarbonilo C1-10 tales como grupos etoxicarbonilo, N,N-2carbamoilo (C1-6), 2-dialquilaminoacetilo y 2-carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes de anillo en los grupos fenilacetilo y benzoilo incluyen aminometilo, N-alquilaminometilo, N,N-dialquilaminometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-(alquil C1-4)piperazin-1-ilmetilo. Los grupos formadores de éter farmacéuticamente aceptables adecuados para un grupo hidroxi incluyen grupos a-aciloxialquilo tales como grupos acetoximetilo y pivaloiloximetilo.

Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de la fórmula (I), o subfórmulas Ia a Ig, que posee un grupo carboxi es, por ejemplo, una amida escindible in vivo del mismo, por ejemplo, una amida formada con una amina tales como amoníaco, una alquilamina C1-4 tal como metilamina, una (alquil C1-4)2amina tal como dimetilamina, N-etil-N-metilamina o dietilamina, una alcoxi C1-4-alquilamina C2-4 tal como 2metoxietilamina, una fenil-alquilamina C1-4 tal como bencilamina y aminoácidos tales como glicina o un éster de la misma.

Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de fórmula I, o subfórmulas Ia a Ig, que posee un grupo amino es, por ejemplo, un derivado amida escindible in vivo del mismo. Las amidas farmacéuticamente aceptables adecuadas de un grupo amino incluyen, por ejemplo, una amida formada con grupos alcanoilo C1-10 tales como grupos acetilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo y fenilacetilo sustituidos. Los ejemplos de sustituyentes de anillo en los grupos fenilacetilo y benzoilo incluyen aminometilo, N-alquilaminometilo, N,N-dialquilaminometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-(alquil C1-4)piperazin-1-ilmetilo.

Los efectos in vivo de un compuesto de fórmula (I), o subfórmulas Ia a Ig, pueden ser ejercidos en parte por uno o más metabolitos que se forman dentro del cuerpo humano o animal después de la administración de un compuesto de fórmula (I), o subfórmulas Ia a Ig. Como se indicó anteriormente, los efectos in vivo de un compuesto de fórmula (I), o subfórmulas Ia a Ig, también pueden ejercerse mediante el metabolismo de un compuesto precursor (un profármaco).

Aunque la presente invención puede referirse a cualquier compuesto o grupo particular de compuestos definidos en el presente documento por medio de características opcionales, preferentes o adecuadas o de otra manera en términos de modalidades particulares, la presente invención también puede referirse a cualquier compuesto o grupo particular de compuestos que excluya específicamente dichas características opcionales, preferentes o adecuadas o modalidades particulares.

Convenientemente, la presente invención excluye cualquier compuesto individual que no posea la actividad biológica definida en el presente documento.

Síntesis

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante cualquier técnica adecuada conocida en la técnica. Los procesos particulares para la preparación de estos compuestos se describen además en los ejemplos adjuntos.

En la descripción de los métodos sintéticos descritos en el presente documento y en cualquier método sintético referenciado que se use para preparar los materiales de partida, debe entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, que incluyen la elección del disolvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción y la duración de los procedimientos del experimento y del tratamiento, pueden seleccionarse por un experto en la técnica.

Un experto en la técnica de síntesis orgánica entenderá que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y las condiciones de reacción utilizadas.

Se apreciará que durante la síntesis de los compuestos de la invención en los procesos definidos en el presente documento, o durante la síntesis de determinados materiales de partida, puede ser deseable proteger determinados grupos sustituyentes para prevenir su reacción no deseada. El químico experto apreciará cuándo se requiere tal protección y cómo se pueden colocar y eliminar posteriormente dichos grupos protectores.

Para ejemplos de grupos protectores, véase uno de los muchos textos generales sobre el tema, por ejemplo, 'Protective Groups in Organic Synthesis' por Theodora Green (editor: John Wiley & Sons). Los grupos protectores pueden eliminarse mediante cualquier método conveniente descrito en la bibliografía o conocido por el químico experto como apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión, al elegirse tales métodos para efectuar la eliminación del grupo protector con la mínima alteración de los grupos en otras partes de la molécula.

Por tanto, si los reactivos incluyen, por ejemplo, grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en el presente documento.

A modo de ejemplo, un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo, benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo, benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo puede eliminarse mediante, por ejemplo, hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o sodio. Alternativamente, puede eliminarse un grupo acilo tal como un grupo ferc-butoxicarbonilo por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y puede eliminarse un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o mediante tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo, tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo que puede eliminarse mediante tratamiento con una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.

Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoilo como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo, benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo, bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector.

Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o un aroilo puede eliminarse, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio, sodio o amoníaco. Alternativamente, puede eliminarse un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono.

Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo, un grupo metilo o etilo que puede eliminarse, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo, un grupo t-butilo que puede eliminarse, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo, un grupo bencilo que puede eliminarse, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.

También pueden usarse resinas como un grupo protector.

La metodología empleada para sintetizar un compuesto de fórmula (I) variará en dependencia de la naturaleza de

HET, R1, R-ia, R-ib, W, X1, X2, X3, X4, R2 y R3 y cualquier grupo sustituyente asoci adecuados para su preparación se describen además en los ejemplos adjuntos.

Una vez que se ha sintetizado un compuesto de fórmula (I) mediante cualquiera de los procesos definidos en el presente documento, los procesos entonces pueden comprender además las etapas adicionales de:

(i) eliminar cualquier grupo protector presente;

(ii) convertir el compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);

(iii) formar una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y/o

(iv) formar un profármaco del mismo.

Un ejemplo de (ii) anterior es cuando se sintetiza un compuesto de fórmula (I) y luego uno o más de los grupos de

HET, Ri, Ría, Rib, W, Xi, X2, X3, X4, R2 y R3, pueden hacerse reaccionar además para cambiar la naturaleza del grupo y proporcionar un compuesto alternativo de fórmula (I). Por ejemplo, el compuesto puede hacerse reaccionar para convertir cualquier grupo R en un grupo sustituyente que no sea hidrógeno.

Los compuestos resultantes de fórmula (I) pueden aislarse y purificarse mediante el uso de técnicas bien conocidas en la técnica.

Actividad biológica

Los ensayos biológicos descritos en la sección de ejemplos en el presente documento pueden usarse para medir los efectos farmacológicos de los compuestos de la presente invención.

Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de fórmula I varían con el cambio estructural, como se esperaba, se encontró que los compuestos de la invención eran activos en los ensayos de RET descritos en la sección de ejemplos.

En general, los compuestos de la invención demuestran una IC50 de 1 pM o menos en el ensayo de RET descrito en la sección de ejemplos, con los compuestos preferentes de la invención que demuestran una IC50 de 200 nM o menos y los compuestos de mayor referencia de la invención que demuestran una IC50 de 50 nM o menos.

Convenientemente, la relación de actividad RET a actividad KDR medida en los ensayos de RET y KDR establecidos en la sección de ejemplos en el presente documento es mayor que 5, más convenientemente mayor que 10, aún más convenientemente mayor que 25, y lo más convenientemente mayor que 100.

En el ensayo enzimático de ^{r e t}V804M descrito en el presente documento en la sección de ejemplos, los compuestos de fórmula I poseen convenientemente una actividad de menos de 1 pM, con los compuestos preferentes que demuestran una actividad de 100 nM o menos y los compuestos de mayor referencia de la invención que demuestran una IC50 de 50 nM o menos.

En el ensayo celular de RET descrito en el presente documento en la sección de ejemplos, los compuestos de fórmula I poseen convenientemente una actividad de menos de 1 pM, con los compuestos preferentes que demuestran una actividad de 250 nM o menos y los compuestos de mayor preferencia de la invención que demuestran un IC50 de 100 nM o menos.

En el ensayo de células r e tV804M descrito en el presente documento en la sección de ejemplos, los compuestos de fórmula I poseen convenientemente una actividad de menos de 1 ^jM, con los compuestos preferentes que demuestran una actividad de 500 nM o menos, y los compuestos más preferentes que demuestran una actividad de 100 nM o menos, y los compuestos de mayor preferencia de la invención que demuestran un IC50 de 50 nM o menos.

Se probaron los siguientes compuestos, pero no mostraron la actividad deseada en los ensayos descritos en la sección de ejemplos a continuación:

2-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1H-indol-5-carboxamida;

2-{4-amino-1-terc-butil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-3-cloro-N-ciclohexil-1H-indol-6-carboxamida;

2-{4-amino-1-terc-butil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-3-cloro-N-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-6-carboxamida.

Composiciones farmacéuticas

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención como se define anteriormente, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como tabletas, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo, como cremas, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para la administración por inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para la administración por insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o por administración parenteral (por ejemplo, como una solución acuosa o aceitosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal).

Las composiciones de la invención pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales mediante el uso de excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Por tanto, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.

Una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención para usar en terapia es una cantidad suficiente para tratar o prevenir una afección proliferativa a la que se hace referencia en el presente documento, ralentizar su progresión y/o reducir los síntomas asociados con la afección.

La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una única forma de dosificación variará necesariamente en dependencia del individuo tratado y de la vía de administración particular. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a seres humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0,5 mg a 0,5 g de agente activo (más convenientemente de 0,5 a 100 mg, por ejemplo, de 1 a 30 mg) compuesto con una cantidad de excipientes apropiada y conveniente que puede variar desde aproximadamente el 5 hasta aproximadamente el 98 por ciento en peso de la composición total.

El tamaño de la dosis con fines terapéuticos o profilácticos de un compuesto de fórmula I variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y gravedad de las afecciones, la edad y el sexo del animal o paciente y la vía de administración, de acuerdo con principios de la medicina métodos bien conocidos..

Al usar un compuesto de la invención con fines terapéuticos o profilácticos, generalmente se administrará de modo que se reciba una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo, de 0,1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal, si se requiere en dosis divididas. En general, se administrarán dosis más bajas cuando se emplee una vía parenteral. Así, por ejemplo, para la administración intravenosa o intraperitoneal, generalmente se usará una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal. De forma similar, para la administración por inhalación, se usará una dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. La administración oral también puede ser adecuada, particularmente en forma de tableta. Normalmente, las formas de dosificación unitaria contendrán aproximadamente de 0,5 mg a 0,5 g de un compuesto de esta invención.

Usos y aplicaciones terapéuticas

La presente invención proporciona compuestos que funcionan como inhibidores de RET o formas mutantes del mismo (por ejemplo, RETV804M). Además, los compuestos de la presente invención demuestran una selectividad mejorada para RET, o formas mutantes del mismo (por ejemplo, RETV804M), en relación con KDR (es decir, son inhibidores potentes de RET e inhibidores de KDR malos).

Por lo tanto, la presente invención proporciona un método para inhibir la actividad de la enzima quinasa RET, o formas mutantes de la misma (por ejemplo, RETV804M), in vitro o in vivo, comprendiendo dicho método poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento.

La presente invención también proporciona un método para inhibir selectivamente la actividad de la enzima quinasa RET, o formas mutantes de la misma (por ejemplo, RETV804M), sobre la actividad de la enzima KDR in vitro o in vivo, comprendiendo dicho método poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento.

La presente invención también proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno en el que está implicada la actividad de la quinasa RET en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento.

La presente invención proporciona un método para inhibir la proliferación celular, in vitro o in vivo, comprendiendo dicho método poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento.

La presente invención proporciona un método para tratar un trastorno proliferativo en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento.

La presente invención proporciona un método para tratar el cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento.

La presente invención proporciona un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento para usar en terapia.

La presente invención proporciona un compuesto, o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento para usar en el tratamiento de una afección proliferativa.

La presente invención proporciona un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento para usar en el tratamiento del cáncer. En una modalidad particular, el cáncer es cáncer humano.

La presente invención proporciona un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento para usar en la inhibición de la actividad de la enzima quinasa RET o formas mutantes del mismo (por ejemplo, RETV804M).

La presente invención proporciona un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento para usar en la inhibición selectiva de la actividad de la enzima quinasa RET, o formas mutantes de la misma (por ejemplo, RETV804M), sobre la actividad de la enzima KDR.

La presente invención proporciona un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento para usar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en el que está implicada la actividad de la quinasa RET.

La presente invención proporciona el uso de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección proliferativa.

La presente invención proporciona el uso de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. Convenientemente, el medicamento es para usar en el tratamiento de cánceres humanos.

La presente invención proporciona el uso de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento en la fabricación de un medicamento para la inhibición de la actividad de la enzima quinasa RET, o formas mutantes de la misma (por ejemplo, RETV804M).

La presente invención proporciona el uso de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento en la fabricación de un medicamento para la inhibición selectiva de la actividad de la enzima quinasa RET, o formas mutantes de la misma (por ejemplo, RETV804M), sobre la actividad de la enzima KDR.

La presente invención proporciona el uso de un compuesto, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en el que está implicada la actividad de la quinasa RET.

El término "trastorno proliferativo" se usa indistintamente en el presente documento y pertenece a una proliferación celular no deseada o incontrolada de células anormales o excesivas que no es deseada, tal como crecimiento neoplásico o hiperplásico, ya sea in vitro o in vivo. Los ejemplos de afecciones proliferativas incluyen, pero no se limitan a, proliferación celular premalignas y malignas, que incluyen, pero no se limitan a, neoplasias y tumores malignos, cánceres, leucemias, psoriasis, enfermedades óseas, trastornos fibroproliferativos (por ejemplo, de tejidos conectivos), y aterosclerosis. Puede tratarse cualquier tipo de célula, que incluye, pero no se limita a, pulmón, colon, mama, ovario, próstata, hígado, páncreas, cerebro y piel.

Los efectos antiproliferativos de los compuestos de la presente invención tienen una aplicación particular en el tratamiento de cánceres humanos (en virtud de su inhibición de la actividad de la enzima quinasa RET y/o la inhibición selectiva de la actividad de la enzima quinasa RET sobre la actividad de la enzima KDR).

El efecto anticanceroso puede surgir a través de uno o más mecanismos, que incluyen, pero no se limita a, la regulación de la proliferación celular, la inhibición de la angiogénesis (la formación de nuevos vasos sanguíneos), la inhibición de la metástasis (la diseminación de un tumor desde su origen), la inhibición de la invasión (la propagación de las células tumorales a las estructuras normales vecinas) o la promoción de la apoptosis (muerte celular programada).

En una modalidad particular de la invención, la afección proliferativa a tratar es cáncer, por ejemplo, cáncer de tiroides medular (m Tc ) o cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).

Rutas de administración

Los compuestos de la invención o las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos pueden administrarse a un sujeto mediante cualquier vía de administración conveniente, ya sea sistémica/periférica o tópicamente (es decir, en el sitio de acción deseada).

Las vías de administración incluyen, pero no se limitan a, oral (por ejemplo, por ingestión); bucal; sublingual, transdérmica (que incluye, por ejemplo, mediante un parche, yeso, etc.); transmucosal (que incluye, por ejemplo, mediante un parche, yeso, etc.); intranasal (por ejemplo, mediante aerosol nasal); ocular (por ejemplo, mediante gotas para los ojos); pulmonar (por ejemplo, mediante terapia de inhalación o insuflación mediante el uso de, por ejemplo, a través de un aerosol, por ejemplo, a través de la boca o la nariz); rectal (por ejemplo, por supositorio o enema); vaginal (por ejemplo, por pesario); parenteral, por ejemplo, mediante inyección, que incluye subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoidea e intraesternal; mediante el implante de un depósito o reservorio, por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular.

Terapias combinadas

El tratamiento antiproliferativo definido anteriormente puede aplicarse como terapia única o puede implicar, además del compuesto de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Dicha quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales:-(i) otros fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfán, temozolamida y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, gemcitabina y antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina e hidroxiurea); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere e inhibidores de poloquinasa); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);

(ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5a-reductasa tales como finasterida;

(iii) agentes antiinvasión [por ejemplo, inhibidores de la familia de quinasas c-Src como 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (AZD0530; Solicitud de patente internacional WO 01/94341), N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5-carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. chem., 2004, 47, 6658-6661) y bosutinib (SKI-606), e inhibidores de metaloproteinasas como marimastat, inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno de uroquinasa o anticuerpos contra Heparanasa];

(iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento: por ejemplo, dichos inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento y anticuerpos al receptor del factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo antierbB2 trastuzumab [Herceptin™], el anticuerpo anti-EGFR panitumumab, el anticuerpo anti-erbB1 cetuximab [Erbitux, C225] y cualquier anticuerpo al factor de crecimiento o receptor del factor de crecimiento divulgados por Stern y otros (Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11 -29); dichos inhibidores también incluyen inhibidores de tirosina quinasa, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, inhibidores de tirosina quinasa de la familia EGFR tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (CI 1033), inhibidores de tirosina quinasa erbB2 tales como lapatinib); inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos; inhibidores de la familia del factor de crecimiento de la insulina; inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivados de plaquetas tales como imatinib y/o nilotinib (AMN107); inhibidores de serina/treonina quinasas (por ejemplo, inhibidores de señalización de Ras/Raf tales como inhibidores de farnesil transferasa, por ejemplo, sorafenib (BAY 43-9006), tipifarnib (R115777) y lonafarnib (SCH66336)), inhibidores de la señalización celular a través de las quinasas MEK y/o AKT, inhibidores de c-kit, inhibidores de quinasa abl, inhibidores de quinasa PI3, inhibidores de quinasa Plt3, inhibidores de quinasa CSF-1R, inhibidores de quinasa del receptor de IGF (factor de crecimiento similar a la insulina); inhibidores de quinasa aurora (por ejemplo, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 Y AX39459) e inhibidores de la quinasa dependientes de ciclina tales como inhibidores de CDK2 y/o CDK4;

(v) agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, [por ejemplo, el anticuerpo anti-factor de crecimiento de células endoteliales vasculares bevacizumab (Avastin™) y por ejemplo, un inhibidor de tirosina quinasa del receptor de VEGF tal como vandetanib (ZD6474), vatalanib (PTK787), sunitinib (SU11248), axitinib (AG-013736), pazopanib (GW 786034) y 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina (AZD2171; ejemplo 240 dentro del documento WO 00/47212), compuestos tales como los divulgados en las solicitudes de patente internacional WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354 y compuestos que funcionan mediante otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de la integrina avp3 y angiostatina)];

(vi) agentes de daño vascular tales como Combretastatin A4 y compuestos divulgados en las solicitudes de patente internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;

(vii) un antagonista del receptor de endotelina, por ejemplo, zibotentan (ZD4054) o atrasentán;

(viii) terapias antisentido, por ejemplo, aquellas que se dirigen a las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;

(ix) enfoques de terapia génica, que incluyen, por ejemplo, enfoques para reemplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrantes, enfoques de GDEPT (terapia profármaco enzimática dirigida a genes) tales como los que usan enzimas citosina desaminasa, timidina quinasa o una nitrorreductasa bacteriana y enfoques para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y

(x) enfoques de inmunoterapia, que incluyen, por ejemplo, enfoques ex vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como la transfección con citoquinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, enfoques para disminuir la T -anergia celular, enfoques que utilizan células inmunes transfectadas tales como células dendríticas transfectadas con citoquinas, enfoques que usan líneas de células tumorales transfectadas con citoquinas y enfoques que usan anticuerpos antiidiotípicos.

En una modalidad particular, el tratamiento antiproliferativo definido anteriormente puede implicar, además del compuesto de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia, en donde la quimioterapia puede incluir uno o más agentes antitumorales seleccionados de procarbazina, carmustina, lomustina, irinotecán, temozolomida, cisplatino, carboplatino, metotrexato, etopósido, ciclofosfamida, ifosfamida y vincristina.

Dicho tratamiento conjunto puede lograrse mediante la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Dichos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito anteriormente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación aprobado.

De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona una combinación para usar en el tratamiento de un cáncer (por ejemplo, un cáncer que involucra un tumor sólido) que comprende un compuesto de la invención como se define anteriormente, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y otro agente antitumoral.

De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona una combinación, para usar en el tratamiento de una afección proliferativa, tal como cáncer (por ejemplo, un cáncer que implica un tumor sólido), que comprende un compuesto de la invención como se define anteriormente, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y cualquiera de los agentes antitumorales enumerados anteriormente en el presente documento.

En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la invención o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento del cáncer en combinación con otro agente antitumoral, opcionalmente seleccionado de uno de los enumerados anteriormente en el presente documento.

En el presente documento, cuando se usa el término "combinación", debe entenderse que se refiere a la administración simultánea, separada o secuencial. En un aspecto de la invención, "combinación" se refiere a la administración simultánea. En otro aspecto de la invención, "combinación" se refiere a la administración separada. En un aspecto adicional de la invención, "combinación" se refiere a la administración secuencial. Cuando la administración es secuencial o separada, la demora en la administración del segundo componente no debe ser tal que se pierda el efecto beneficioso de la combinación.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un agente antitumoral (opcionalmente seleccionado de uno de los enumerados anteriormente en el presente documento), en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

Ejemplos

Abreviaturas

B2(OH)4 Tetrahidroxiborato

br s Singlete amplio

d doblete

dd doblete de dobletes

CDCla Cloroformo

DMAP 4-(dimetilamino) piridina

DCM Diclorometano (cloruro de metileno)

DIPEA W,W,-d^Hsopropietilamina, base de Hunig

DMF W,W-dimetilformamida

DMSO Dimetilsulfóxido.

EDCl.HCl Clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida

EtBr Bromuro de etilo (bromoetano)

EtOAc Acetato de etilo

EtOH Etanol (alcohol etílico)

Fcc Cromatografía en columna rápida

HATU hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio)

HCl Ácido clorhídrico

HPLC Cromatografía líquida de alta presión

Hz Hertz

J Constante de acoplamiento

K2CO3 Carbonato de potasio

KOAc Acetato de potasio

LCMS Cromatografía líquida-espectrometría de masas

UOH.H2O Hidróxido de litio monohidratado

m múltiple

MeOH Metanol (alcohol metílico)

MgSO4 Sulfato de magnesio

MHz Mega hertz

N2 Nitrógeno

NaHCO3 Bicarbonato de sodio

Na2SO4 Sulfato de sodio

NH4Cl Cloruro de amonio

RMN Resonancia magnética nuclear

POCl3 Oxicloruro de fósforo

q cuarteto

s singlete

t triplete

THF Tetrahidrofurano

XPhos 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo

XPhos-Pd-G2 Cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II)

Métodos

Experimental general

La cromatografía en columna rápida se refiere a la cromatografía automatizada que usa cartuchos de sílice preempaquetados.

En general, en los procedimientos experimentales descritos a continuación, la cromatografía rápida se realizó mediante el uso de un cartucho de gel de sílice preempaquetado y la cromatografía en capa fina se llevó a cabo con placas de 5 x 10 cm recubiertas con gel de sílice Merck Tipo 60 F254 hasta un espesor de 0,25 mm. Típicamente, los reactivos obtenidos de fuentes comerciales se usaron sin purificación adicional a menos que se indicara de otra manera. Los disolventes anhidros se obtuvieron comúnmente de Sigma-Aldrich Chemical Company Ltd. o Fisher Chemicals Ltd., y se usaron sin secado adicional. Los disolventes de grado HPLC se obtuvieron predominantemente de Fisher Chemicals Ltd.

La espectroscopía de RMN 1H se llevó a cabo mediante el uso de diversos espectrómetros en el disolvente indicado a temperatura ambiente, a menos que se indicara de otra manera. En todos los casos, los datos de RMN fueron consistentes con la estructura propuesta. Los desplazamientos químicos característicos (8) se dan en partes por millón mediante el uso de abreviaturas convencionales para la designación de picos principales, por ejemplo, s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; dd, doblete de dobletes; br, amplio. La LCMS se ejecutó mediante el uso de diversos espectrómetros para generar espectros de masas de baja resolución en condiciones de ionización por electropulverización (ESI).

En general, en los procedimientos experimentales descritos a continuación, los espectros de RMN de protón (1H) se registraron en un espectrómetro Bruker de 300 MHz o 400 MHz. Las disoluciones se preparan típicamente tanto en deuterocloroformo (CDCh) como dimetilsulfóxido deuterado (DMSO-d6) con cambios químicos referenciados a tetrametilsilano (TMS) o disolvente deuterado como estándar interno. Además, los disolventes deuterados se obtuvieron típicamente de Sigma-Aldrich Chemical Company, Goss o Fluorochem.

Métodos de LCMS

LC-MS analítica

Se apreciará que pueden usarse diversas condiciones de LC-MS en el análisis de los compuestos de la presente invención. A continuación se proporcionan ejemplos de algunas condiciones de LC-MS no limitantes.

Condiciones ilustrativas de LC-MS

Los análisis de LC-MS pueden realizarse, por ejemplo, en un sistema Waters Acquity UPLC equipado con columnas BEH C181,7 |jM (2,1 x 50 mm o 2,1 x 100 mm), con detección de matriz de diodo UV (210-400 nm). La detección de iones de masa positiva y negativa también puede realizarse mediante el uso de, por ejemplo, un detector Waters SQD. A continuación, los análisis pueden realizarse con disolventes ácidos o básicos tamponados, mediante el uso de gradientes tales como los que se detallan a continuación.

Ejemplos de gradientes de disolvente adecuados

pH bajo:

Disolvente A - agua formato de amonio 10 mM ácido fórmico al 0,1 %

Disolvente B - acetonitrilo 5 % de agua ácido fórmico al 0,1 %

pH alto:

Disolvente A - agua hidrogenocarbonato de amonio 10 mM disolución de amoniaco al 0,1 % Disolvente B - acetonitrilo disolución de amoniaco al 0,1 %

Un ejemplo de un gradiente de disolvente LC-MS estándar:

HPLC preparativa

La HPLC preparativa se refiere a la cromatografía de fase reversa dirigida por masas mediante el uso de diversos gradientes de eluyente de agua: MeCN. Se apreciará que pueden usarse diversas máquinas y/o condiciones de HPLC preparativa para purificar los compuestos de la presente invención, y el experto en la técnica estará bien versado en seleccionar las condiciones apropiadas para cada compuesto respectivo. No obstante, a continuación se proporcionan detalles de algunos ejemplos no limitantes de condiciones adecuadas de HPLC.

Condiciones ilustrativas de HPLC preparativa

Los compuestos pueden purificarse mediante HPLC preparativa en, por ejemplo, un sistema de autopurificación Waters FractionLynx MS, con una columna tal como una columna Waters xBridge 5 jm C18, i.d. 100 mm * 19 mm, que funciona a un caudal típico de 20 mL/min con detección de matriz de diodos U^v(210-400 nm) y recolección dirigida por masa mediante el uso de detección de iones de masa positiva y negativa.

Las purificaciones también pueden realizarse mediante el uso de sistemas de disolventes ácidos o básicos tamponados, según sea apropiado. Los tiempos de retención del compuesto en tales sistemas pueden evaluarse luego mediante el uso de una inyección de prueba de 30-50 jL y un gradiente estándar, y luego purificarse mediante el uso de un gradiente enfocado elegido apropiadamente como se detalla a continuación, en base al tiempo de retención observado.

Algunos ejemplos típicos de gradientes de disolvente adecuados incluyen:

pH bajo:

Disolvente A - agua formato de amonio 10 mM ácido fórmico al 0,1 %

Disolvente B - acetonitrilo 5 % de agua ácido fórmico al 0,1 %

pH alto:

Disolvente A: agua formato de amonio 10 mM solución de amoniaco al 0,1 %

Disolvente B: acetonitrilo 5 % de agua solución de amoniaco al 0,1 %

Un ejemplo de un gradiente de HPLC estándar:

Ejemplos de algunos gradientes de HPLC enfocados:

Métodos sintéticos

En el presente documento se describen varios métodos para la síntesis química de los compuestos de la presente invención. Estos y/u otros métodos bien conocidos pueden modificarse y/o adaptarse de formas conocidas para facilitar la síntesis de compuestos adicionales dentro del alcance de la presente invención.

Cuando no se describe la preparación de los materiales de partida, estos están disponibles comercialmente, conocidos en la bibliografía o los obtienen fácilmente los expertos en la técnica mediante el uso de procedimientos estándar. Cuando se indica que los compuestos se prepararon de forma análoga a los ejemplos anteriores o intermedios, mediante el uso de métodos generales, el experto en la materia apreciará que el tiempo de reacción, el número de equivalentes de reactivos y la temperatura pueden modificarse para cada reacción específica y que sería deseable o necesario emplear diferentes reactivos, catalizadores, técnicas de tratamiento o purificación.

Esquemas sintéticos generales

Esquema 1 - preparación de indolil pirazolopirimidinas D

Las pirazolopirimidinas C sustituidas se prepararon mediante el procedimiento conocido de 3 etapas a partir de una hidrazina A apropiadamente sustituida (método general 1) o mediante la elaboración de la pirazolopirimidina B sin sustituir (método general 2). X es normalmente Br o I. El acoplamiento de Suzuki del intermediario C con derivados de 2-halo indol (método general 3) o derivados del ácido indolil borónico (método general 4) devolvió el producto D. Cuando fue necesario, se llevó a cabo una elaboración adicional.

Esquema 2 - Elaboración de indolil pirazolopirimidinas

La elaboración de ésteres E a amidas F (donde X = H, Cl, Br, etc.) se logró por varias vías. Estas incluyen hidrólisis (método general 5), formación de amidas (método general 6), amidación directa (método general 7) y, en los casos en que X = Cl, por halogenación con NCS (método general 8). El orden de estas transformaciones varió. Alternativamente, el éster G podría alquilarse, desprotegerse y convertirse en la amida (método general 9).

Métodos generales para intermediarios y ejemplos

Se proporcionan procedimientos representativos para todos los métodos generales, aunque se apreciará que se emplearán modificaciones de los procedimientos, tratamiento y aislamiento en preparaciones individuales. En particular, en los casos en los que se emplean productos intermediarios protegidos con Boc en acoplamientos de Suzuki, se incluyó un tratamiento adicional con HCl o TFA si la desprotección no se producía térmicamente en las condiciones de reacción.

Método general 1 - procedimiento representativo

3-bromo-1-ciclohexil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina

Etapa 1

A una mezcla de Et3N (1,39 mL, 10 mmol) y clorhidrato de ciclohexilhidrazina (1,51 g, 10 mmol) en EtOH (35 mL) se le añadió etoximetilenmalononitrilo (1,22 g, 10 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se recogió en EtOAc (50 mL) y se lavó con agua (2 x 25 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para volver el 5-amino-1-ciclohexil-pirazol-4-carbonitrilo (1,95 g, 103 %) como un sólido naranja que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (300 MHz, CDCla) 87,49 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,77 (tt, J = 11,2, 4,2 Hz, 1H), 1,88 (ddt, J = 17,4, 11,4, 5,4 Hz, 6H), 1,83-1,65 (m, 1H), 1,49-1,32 (m, 1H), 1,38-1,15 (m, 2H).

Etapa 2

Se calentó una suspensión de 5-amino-1-ciclohexil-pirazol-4-carbonitrilo (1,95 g, 10 mmol) en formamida (15 ml) a 180 °C durante 1 hora en el MW. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para devolver el 1-ciclohexilpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (2,01 g, 90 %) como un marrón claro sólido que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,15 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,64 (br s, 1H), 4,57 (tt, J = 9,5, 4,9 Hz, 1H), 2,0-1,78 (m, 6H), 1,69 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 1,48-1,13 (m, 3H).

Etapa 3

A una suspensión de 1-ciclohexilpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (2,01 g, 9,3 mmol) en agua (50 mL) se le añadió bromo (0,95 mL, 18,5 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Los orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con bisulfito de sodio acuoso al 5 % (25 mL), NaHCO3 ac. sat. (25 mL) y salmuera (25 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para devolver el compuesto del título (1,58 g, 58 %) como un sólido naranja que se usó sin purificación adicional. LCMS [M+H]+ 296 y 298; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 88,19 (s, 1H), 7,92 (s, 2H), 4,57 (dt, J = 9,5, 5,2 Hz, 1H), 1,92-1,72 (m, 5H), 1,67 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,52-1,31 (m, 2H), 1,31-1,12 (m, 1H).

Otros intermediarios preparados por este método incluyen:

3-bromo-1-etil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina

Etapa 1

1,8 g (16 %) como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 87,52 (s, 1H), 6,54 (s, 2H), 3,89 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Etapa 2

850 mg (39 %) como un sólido amarillo. LCMS [MH]- 162,0; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 88,16 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 4,30 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Etapa 3

870 mg (62 %) como un sólido. LCMS [M H]+ 242,0 y 244,0; RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 58,21 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Método general 2 - procedimiento representativo

2-(4-amino-3-bromo-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etanol (Intermediario 1)

A una solución de 3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (250 mg, 1,2 mmol) y K2CO3 (323 mg, 2,3 mmol) en DMF (2 mL) se añadió 2-bromoetanol (91 uL, 1,3 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C bajo nitrógeno durante 17 horas. Se añadió agua (5 mL), la mezcla se agitó durante 0,25 h, se filtró, se lavó con agua (2 x 20 mL) y se secó al vacío a 50 °C para devolver el compuesto del título (209 mg, 69 %) como un polvo beige que se usó sin purificación adicional. LCMS [M H]+ 258,0 y 261,0; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d 6) 58,21 (s, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,29 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 5,7 Hz, 2H).

Normalmente, el agente alquilante empleado fue el haluro o mesilato correspondiente, en dependencia de la disponibilidad comercial o la accesibilidad sintética.

Método general 3 - procedimiento representativo

2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-6-carboxilato de metilo (intermediario 23) Una mezcla de 2-bromo-1H-indol-6-carboxilato de metilo (254 mg, 1,0 mmol), XPhos Pd G2 (79 mg, 0,1 mmol), XPhos (95 mg, 0,2 mmol), B2(OH)4 (269 mg, 3,0 mmol) y KOAc (294 mg, 3,0 mmol) en EtOH (10 mL) se sonicó y se desgasificó con argón durante 5 minutos, luego se calentó a 80 °C durante 2 horas. A esto se añadió una solución desgasificada de K2CO3 ac. (1,8 M, 1,7 mL, 3,0 mmol) y una solución desgasificada de 3-bromo-1-(ferc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (270 mg, 1 mmol) en THF (2 mL) y se calentó continuamente durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3*). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante fcc (EtOAc al 0-100 % en pentano) para devolver el compuesto del título (228 mg, 31 %) como un sólido amarillo LCMS[M H]+ 365,1; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 59,09 (br s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 1,40, 8,36 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,36 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 0,85, 2,08 Hz, 1H), 5,78 (s, 2 H), 3,96 (s, 3H), 1,86 (s, 9H). Método general 4 - procedimiento representativo

2-(4-amino-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-6-carboxilato de metilo (intermediario 27)

Una mezcla de 3-bromo-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,4 g, 1,56 mmol) y 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6-carboxilato de metilo (0,47 g, 1,56 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se desgasificó con nitrógeno. Se añadió Pd(dppf)Ch DCM (32 mg, 0,04 mmol) seguido de 1,8 M K2CO3 (1,74 mL, 3,12 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con agua (2 x 25 mL). Las fases acuosas combinadas se volvieron a extraer con EtOAc (50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL), luego se concentraron al vacío y se purificaron mediante fcc (0-100 % de EtOAc en isohexano) para devolver el compuesto del título (438 mg, 80 %) como un sólido amarillo. LCMS [M+H]+ 351,2; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 511,98 (br s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,65-7,74 (m, 2H), 7,16 (br s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,12 (quin, J = 6,64 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,55 (d, J = 6,78 Hz, 6H).

En ocasiones, el correspondiente 3-yodo-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina se usó como una de las parejas de acoplamiento, por ejemplo, en la síntesis del intermediario 81. Además, podrían emplearse otros heteroarilos en lugar de la pirazolpirimidina en el acoplamiento de Suzuki, por ejemplo, en la síntesis de los ejemplos 6, 12, 37, 45, 47 y 49.

Método general 5 - procedimiento representativo

ácido 2-(4-amino-1-(terc-butil) 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-6-carboxílico (intermediario 26)

A una solución de 2-(4-amino-1-ferc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-6-carboxilato de metilo (228 mg, 0,63 mmol) en THF (1,5 mL), MeOH (1,5 mL) y agua (1,5 mL) se le añadió LOH.H2O (106 mg, 2,52 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego a reflujo durante 2,5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se acidificó con HCl 1 M y se extrajo con EtOAc (3*). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para devolver el compuesto del título (200 mg, 91 %) como un sólido amarillo. LCMS [M+H]+ 351,1.

Método general 6 - procedimiento representativo

2-Bromo-N-metil-1H-indol-6-carboxamida (intermediario 34)

A una mezcla de ácido 2-bromo-1H-indol-6-carboxílico (311 mg, 1,3 mmol) y HATU (593 mg, 1,56 mmol) en DMF (13 mL) se le añadió DIPEA (0,68 mL, 3,9 mmol). La mezcla se agitó durante 5 minutos antes de añadir metilamina (2 M en THF, 0,8 mL, 1,56 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se trituró con DCM para devolver el compuesto del título (204 mg, 64 %) como un sólido blanquecino. LCMS [M+H]+ 253,0 y 255,0; RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 812,13 (s, 1H), 8,36 (br d, J = 4,14 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,49-7,53 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 2,79 (d, J = 4,52 Hz, 3H).

Método general 7 - procedimiento representativo

Ejemplo 5 - 2-(4-amino-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-metil-1H-indol-6-carboxamida

A una suspensión de 2-(4-amino-1-isopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-1H-indol-6-carboxilato de metilo (380 mg, 1,0 mmol) en THF (4 mL) se añadió metilamina (2,0 M en THF, 3,95 mL, 7,9 mmol) seguido de AlMe3 (solución 1,0 M en heptano, 3,95 mL, 3,95 mmol) gota a gota. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se calentó a 60 °C durante 1 h con lo que se formó una solución. La reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó mediante la adición gota a gota de una disolución al 20 % (p/v) de sal de Rochelle en agua (30 mL). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con agua (30 mL) y salmuera (30 mL) y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante fcc (0 a 10 % de MeOH en DCM) para devolver el compuesto del título (170 mg, 45 %) como un sólido blanco. LCMS [M+H]+ 384,2; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,16 (s, 1H), 8,45-8,52 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 2,35, 8,57 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,57 Hz, 1H), 5,12 (sept, J = 6,64 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 4,52 Hz, 3H), 1,53 (d, J = 6,69 Hz, 6H). NH2 no observado.

Método general 8 - procedimiento representativo

2-(4-amino-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-1H-indol-6-carboxilato de metilo (intermediario 28) A una solución de 2-(4-amino-1-isopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-6-carboxilato de metilo (0,4 g, 1,14 mmol) en DMF (10 mL) se añadió NCS (0,15 g, 1,14 mmol) a temperatura ambiente. La solución naranja se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después de lo cual se formó una suspensión. La mezcla de reacción se diluyó con agua (150 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío a 50 °C para devolver el compuesto del título (3,8 g, 86 %) como un sólido de color arenoso. LCMS [M+H]+ 385,2; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,29 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 1,79, 8,58 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 5,12 (quin, J = 6,73 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,53 (d, J = 6,69 Hz, 6H).

Típicamente, el tratamiento de sustratos con NCS 1 eq dio como resultado proporciones variables de material de partida sin reaccionar, producto deseado y una impureza bisclorada. Se emplearon diversas técnicas de purificación, en dependencia de la proporción de producto. Se usaron de forma diversa precipitación y/o fcc y/o HPLC preparativa. En ocasiones, se añadió DIPEA a la mezcla de reacción y se calentó o el producto bruto se trató con NaBH4 en MeOH, ya que a veces esto era beneficioso para eliminar la impureza bisclorada.

-Ejemplo 100 - 2-[4-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-3-cloro-N-metil-1H-indol-6-carboxamida

Etapa 1

Una mezcla de 2-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- indol-6-carboxilato de metilo (308 mg, 0,651 mmol), 1,1,1-trifluoro-2-yodoetano (70,6 j L, 0,716 mmol) y K2CO3 (360 mg, 2,60 mmol) en DMF (10 mL) se calentó a 80 °C durante 20 h. Después, la mezcla bruta se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 * 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua 2 * 10 mL), salmuera (2 * 10 mL), se secaron y se concentraron al vacío para devolver 2-(4-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indol-6-carboxilato de metilo (389 mg, 78 % puro mediante HPLC) como un sólido amarillo. LCMS [M+H]+ 555. Este material se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Etapa 2

El 2-(4-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indol-6-carboxilato de metilo (389 mg, 0,701 mmol) y el HCl conc. (0,43 mL) se disolvieron en EtOH (5 mL) y se calentaron a 50 °C durante 20 h. El disolvente se concentró al vacío y el residuo se recogió en 1,4-dioxano (5 mL) y se trató con HCl conc. (0,43 mL) adicional. Esta mezcla se calentó a 90 °C durante 1 h, luego se concentró al vacío y se repartió entre EtOAc (5 mL) y NaHCO3 ac sat (5 mL). La capa orgánica se separó y se retuvo y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 5 mL) adicional. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 mL), salmuera (10 mL), se secaron y se concentraron al vacío para devolver el compuesto del título, junto con el éster metílico correspondiente (mezcla 2:1) (165 mg, 77 % puro mediante HPLC, 56 %). LCMS [M+H]+ 439 (Et) and 424 (Me). La principal impureza presente fue el éster hidrolizado, ácido 2-(4-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-1H-indol-6-carboxílico. LCMS [M+H]+ 410. Este material se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Etapa 3

Una mezcla de 2-(4-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-1H-indol-6-carboxilato de etilo y 2-(4-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-1H-indol-6-carboxilato de metilo (55 mg, 0,13 mmol[en base al éster etílico]) y metilamina (2,0 M en THF, 0,52 mL) en THF (4 mL) a 0 °C se añadió solución de AlMe3 (2,0 M en heptano, 0,26 mL) gota a gota durante 5 minutos. La mezcla resultante se mantuvo a esta temperatura durante 30 min y luego se calentó a 60 °C durante 3 h. Después de enfriar de nuevo a 0 °C, se añadió sal de Rochelle (20 % p/v, 5 mL) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Se añadió EtOAc (10 mL) y se separó la mezcla bifásica. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 10 mL) adicional y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 * 10 mL), salmuera (10 mL), se secaron y se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó mediante fcc (0-15 % de MeOH en DCM) para devolver el compuesto del título (22 mg, 40 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS [M+H]+424; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,23 (s, 1H), 8,49 (br q, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,01 (app s, 1H), 7,70 (br dd, 1H), 7,62 (br d, 1H), 5,35 (q, J = 9,0 Hz, 2H), 2,82 (d, J = 4,5 Hz, 3H). No se observan señales de NH2

Síntesis de intermediarios

Tabla A - Lista de intermediarios y sus métodos de síntesis

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

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Tabla B - Lista de intermediarios preparados mediante el uso de métodos generales

(Continuación)

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Síntesis de otros intermediarios

3-bromo-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (intermediario 18)

A una suspensión de 3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1,75 g, 8,18 mmol), trifenilfosfina (4,29 g, 16,35 mmol) y MeOH (1 mL) en ^tH^f(50 mL) a 0 °C se añadió DIAD (3,22 mL, 16,35 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 5 días (por conveniencia) y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en HCl ac. (1 M, 50 mL) y se lavó con EtoAc (2 * 50 mL). La fase acuosa se basificó con NaOH ac. (1 M, 50 mL) y luego se extrajo con 20 % de MeOH:DCM (3 * 50 mL). Los orgánicos combinados se filtraron a través de una frita hidrófoba y luego se concentraron al vacío para devolver el compuesto del título (1,16 g, 62 %) como un polvo amarillo que se usó sin purificación adicional. LCMS [M+H]+ 228,0 y 230,0; RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 88,22 (s, 1H), 3,86 (s, 3H).

2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-djpirimidin-3-il)-3-bromo-1H-indol-6-carboxilato de metilo (intermediario 24) A una solución de 2-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-6-carboxilato de metilo (399 mg, 1,1 mmol) en DMF (5 mL) se añadió NBS (195 mg, 1,1 mmol) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 5 h. La mezcla se dejó reposar durante 4 días (por conveniencia), luego se diluyó con salmuera (30 mL), se agitó durante 30 minutos, se filtró, se lavó con agua (2 * 20 ml) y se secó al vacío a 50 °C. El producto bruto se purificó mediante fcc (0-100 % de EtOAc en isohexano) para devolver un aceite rojo oscuro. El aceite se trituró con Et2O, se filtró, se lavó con una cantidad mínima de Et2O y se secó al vacío a 50 °C para devolver el compuesto del título (189 mg, 39 %) como un sólido beige. LCMS [M-H]- 441,2 y 443,2; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 812,38 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 1,32, 8,38 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,38 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,79 (s, 9H).

2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-fluoro-1H-indol-6-carboxilato de metilo (intermediario 25) A una suspensión de 2-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-6-carboxilato de metilo (250 mg, 0,69 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se añadió Selectfluor (243 mg, 0,69 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla se enfrió, se repartió entre EtOAc (20 mL) y NaHCO3 ac. sat. (20 mL) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mL), se filtró a través de una frita hidrófoba y el disolvente se eliminó al vacío. El producto bruto se purificó mediante fcc (0-100 % de EtOAc en isohexano) para devolver el compuesto del título (116 mg, 44 %, 43 % puro mediante HPLC) como un polvo naranja. LCMS [M-H]- 381,2. Se usa directamente en el siguiente etapa.

N-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butilo (intermediario 29) Una suspensión de 3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1,0 g, 4,7 mmol), Boc2O (4,08 g, 18,7 mmol) y DMAP (57 mg, 0,47 mmol) en THF (20 mL) a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se concentró al vacío y luego la mezcla bruta se disolvió en metanol (20 mL). ac. sat. NaHCO3 (10 mL) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y después se añadió agua (20 mL) y la mezcla de reacción se extrajo con DCM (2 * 50 mL). Los orgánicos combinados se pasaron a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante fcc (0-10 % de MeOH:DCM) para devolver el compuesto del título (1,55 g, 80 %) como un sólido amarillo pálido. LCMS [M-H]- 414,1 y 412,2.

N-(3-bromo-1-ciclopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butilo (intermediario 30) A una solución de W-(3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-W-terc-butoxicarbonil-carbamato de terc-butilo (1,0 g, 2,41 mmol) y ácido ciclopropilborónico (A 415 mg, 4,83 mmol) en DCM (10 mL) se le añadió Et3N (0,67 mL, 4,83 mmol) y acetato de cobre (II) (877 mg, 4,83 mmol). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de aire a temperatura ambiente durante 24 h, luego se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante fcc (0-30 % de EtOAc en isohexano) para devolver el compuesto del título (285 mg, 26 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 89,06 (s, 1H), 3,94 (tt, J = 7,3, 3,6 Hz, 1H), 1,39 (s, 18H), 1,30-1,23 (m, 2H), 1,23-1,10 (m, 2H).

2-(4-amino-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-1H-indol-6-carboxilato de metilo (intermediario 35)

Etapa 1

A 2-[4-amino-1-(1-terc-butoxicarbonil-4-piperidil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-3-cloro-1H-indol-6-carboxilato de metilo (250 mg, 0,48 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se le añadió una solución de HCl (4 M en 1,4-dioxano, 1,19 mL, 4,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, se concentró y se secó al vacío a 50 °C para devolver clorhidrato de 2-[4-amino-1-(4-piperidil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-3-cloro-1H-indol-6-carboxilato de metilo (188 mg, 86 %) como un polvo blanquecino. L^cM^s[M-H]- 424,7.

Etapa 2

A una suspensión de clorhidrato de 2-[4-amino-1-(4-piperidil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-3-cloro-1H-indol-6-carboxilato de metilo (133 mg, 0,29 mmol) en metanol (10 mL) se añadió formaldehído (37 % en peso en H2O, 5,0 mL, 180 mmol), HCl ac. (2 M, a pH 1-2) y Pd/C (10 % en peso, 15 mg). La mezcla se calentó a 70 °C durante 5 h bajo una atmósfera de H2 (50 psi). La mezcla enfriada se filtró a través de un lecho de celite que se lavó con MeOH (2 * 20 mL). El filtrado combinado se concentró al vacío, luego el residuo resultante se suspendió en NaHCO3 ac. sat. (20 mL) y se extrajo con DCM (3 * 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL), se filtraron a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío para devolver el compuesto del título (115 mg, impuro mediante HPLC) como un polvo blanquecino. Se lleva directamente a la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS [M-H]- 438,7.

3- (4-amino-3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)ciclopentan-1-ol (intermediario 40)

Etapa 1

A una solución de 3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (2,00 g, 9,34 mmol) y 2-ciclopenten-1-ona (1,53 g, 18,69 mmol) en THF (20 mL) se añadió HfCU (111 mg, 0,3 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 15 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se trató con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para devolver el producto bruto que se purificó mediante fcc para devolver 3-(4-amino-3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)ciclopentan-1-ona (750 mg, 27 %) que se usó sin purificación adicional.

Etapa 2

A una solución de 3-(4-amino-3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)ciclopentan-1-ona (750 mg, 2,5 mmol) en MeOH (30 mL) se añadió NaBH4 (105 mg, 2,8 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se concentró al vacío. El residuo se trató con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para devolver el compuesto del título (750 mg, 100 %). LCMS [M-H]- 298,6; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 88,19 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,07 (p, J = 8,2 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,17 (h, J = 6,0 Hz, 1H), 2,36 (ddd, J = 13,0, 8,4, 6,5 Hz, 1H), 2,19-1,63 (m, 5H). La proporción aproximada de 9:1 de isómeros pero sin asignar si cis o trans es el isómero principal.

2- (4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxilato de metilo (intermediario 43)

Una solución de 4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carbaldehído (60 mg, 0,27 mmol) y 3,4-diaminobenzoato de metilo (45 mg, 0,27 mmol) en DMF (4,0 mL) se trató con OXONE® (42 mg, 0,27 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos antes de añadir OXONE® (42 mg, 0,27 mmol) adicional. La reacción se agitó durante 17 h a temperatura ambiente antes de añadir OXONE® (42 mg, 0,27 mmol) adicional y se agitó durante otras 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con K2CO3 ac. (0,5 M, 10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 * 15 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con agua, se filtraron a través de una frita hidrófoba y se concentraron al vacío para devolver un producto crudo que se purificó mediante fcc (0-100 % de EtOAc en isohexano) para devolver 2-(4-amino-1-terc-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo (39 mg, 31 %) como un sólido naranja. LCMS [M-H]' 364,2. El material era impuro (80 % mediante HPLC) pero se usó sin purificación adicional.

4-cloro-3-yodo-1-isopropil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (intermediario 44)

A una suspensión de 4-cloro-3-yodo-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (859 mg, 2,92 mmol) y K2CO3 (605 mg, 4,38 mmol) en acetonitrilo (45 mL) se añadió 2-yodopropano (0,292 mL, 2,92 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre NH4Cl ac sat (20 mL) y EtOAc (20 mL). La capa orgánica se separó y se retuvo y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 20 mL) adicional. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante fcc (0-100 % de EtOAc en isohexano) para devolver el compuesto del título (478 mg, 51 %) como un sólido blanquecino. LCMS [M+H]+ 322; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,15 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,78 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 1,60 (d, J = 6,7 Hz, 6H).

3- yodo-1-isopropil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amina (intermediario 45)

A una solución de 4-cloro-3-yodo-1-isopropil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (4,56 g, 13,9 mmol en 1,4-dioxano (30 mL) se añadió NH4OH (NH3 al 28 %, 205 mL) y la suspensión resultante se calentó en un recipiente a presión de 500 mL sellado a 140 °C durante 19 h. Se añadió NH4OH (NH3 al 28 %, 100 mL) adicional y la mezcla se calentó a 120 °C durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se concentró al vacío y el sólido resultante se suspendió con EtOAc, se filtró, se lavó con EtOAc (20 mL) adicional y se secó para devolver el compuesto del título (4,10 g, 98 %) como un sólido amarillo. LCMS [M+H]+ 302; RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 87,71 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,35 (br, 2H), 6,99 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,84 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 1,42 (d, J = 6,.6 Hz, 6H).

N-((3-amino-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)metil)isobutiramida (intermediario 50)

A una suspensión de 3-amino-6-(aminometil)-4H-1,2,4-triazin-5-ona (1,20 g, 5,61 mmol) en agua (30 mL) a 0 °C se añadió NaHCO3 ac. (1,0 M, 12,5 mL), la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y luego se añadió una solución de (2,5-dioxopirrolidin-1-il) 2-metilpropanoato (1,47 g, 7,14 mmol) en THF:acetonitrilo (1:1, 20 mL). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 67 h y luego se añadió NaHCO3 (1,0 M, 6,0 mL) y (2,5-dioxopirrolidin-1-il) 2-metilpropanoato (1,80 g, 9,72 mmol) en THF:acetonitrilo (1:1, 20 mL). Después de 23 h más, el precipitado que se había formado se filtró y se lavó con TBME (2 * 20 mL) para devolver el compuesto del título (0,53 g, 92 % de pureza mediante HPLC, 45 %) como un sólido blanquecino. LCMS [M+H]+ 212. Este material se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

2-amino-7-isopropilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (intermediario 51)

A una suspensión de A/-((3-amino-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)metil)isobutiramida (530 mg, 2,26 mmol) en DCE (30 mL) se añadió a reflujo oxicloruro de fósforo (1,50 mL, 16,1 mmol). La mezcla resultante se mantuvo a reflujo durante 2,5 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El producto crudo se recogió en MeOH:agua (2:1, 15 mL), se cargó en SCX (aproximadamente 5 g) y se lavó con MeOH (3 * 50 mL). Después, la resina se lavó con 1 % de NH3 en MeOH (3 * 50 mL) y la solución obtenida se concentró al vacío para devolver el compuesto del título (430 mg, 89 % de pureza mediante HPLC, 99 %) como un sólido de color marrón tostado. LCMS [M+H]+194. Este material se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

2-amino-5-yodo-7-isopropilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (intermediario 52)

A una solución de 2-amino-7-isopropilimidazo[5,1-f|[1,2,4]triazin-4(3H)-ona (710 mg, 3,31 mmol) en DMF (17 mL) se añadió NIS (1,10 g, 4,89 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadieron EtOAc (50 mL) y agua (50 mL) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (50 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con solución de Na2S2O3 ac. (1,0 M, 2 * 20 mL) y salmuera (3 x 20 mL), luego se secó y se concentró al vacío para devolver el compuesto del título (700 mg, 66 %) como un sólido amarillo. LCMS [M+H]+ 320; RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 810,79 (s, 1H), 6,14 (s, 2H), 3,27 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,23 (d, J = 6,9 Hz, 6H).

5-yodo-7-isopropilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (intermediario 53)

A una solución de 2-amino-5-yodo-7-isopropilimidazo[5,1-f][1,2,4] triazin-4(3H)-ona (690 mg, 2,12 mmol) en THF:DMF (6:1, 70 mL) se añadió gota a gota nitrito de t-butilo (l,20 mL, 10,1 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h y luego se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante fcc (0 100 % de EtOAc en isohexano) para devolver el compuesto del título (600 mg, 85 % de pureza mediante HPLC, 93 %) como un sólido de color amarillo oscuro. LCMS [M+H]+ 305. Este material se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

5- yodo-7-isopropilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (intermediario 54)

Se añadió oxicloruro de fósforo (0,500 mL, 5,36 mmol) a una solución de 1H-1,2,4-triazol (1,04 g, 15,1 mmol) en piridina (10 mL) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Después se añadió una solución de 5-yodo-7-isopropilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3 H)-ona (600 mg, 1,68 mmol) en piridina (20 mL). La mezcla resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante 3,5 h, después se enfrió a gota a gota a 0 °C y se añadió NH3 en IPA (2 M, 42 mL) durante 10 min. Después de agitar a 0 °C durante 30 min, la mezcla se calentó a temperatura ambiente, se mantuvo a esta temperatura durante 75 min y luego se concentró al vacío. El producto bruto se repartió entre EtOAc (75 mL) y una solución de NaHCO3 ac. sat. (75 mL) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (3 * 50 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron y se concentraron al vacío. El aceite de color rojo oscuro resultante se purificó mediante fcc (0-2 % de MeOH:DCM) para devolver el compuesto del título (390 mg, 77 %) como un sólido de color amarillo oscuro. LCMS [M+H]+ 304; RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 68,43 (br s, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,76 (br s, 1H), 3,43 (hept, J = 7,0 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 6H).

1-(terc-butil)-3-((trimetilsilil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (intermediario 57)

Una mezcla de 3-bromo-1-(ferc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (2,50 g, 9,25 mmol), etinilo(trimetil)silano (0,77 mL, 5,55 mmol) y diisopropilamina (2,60 mL, 18,5 mmol) en THF (25 mL) se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadieron PdCh(PPh3)2 (650 mg, 0,930 mmol) y Cul (353 mg, 1,85 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 50 °C durante 5 h. Se añadieron además etinil(trimetil)silano (0,77 mL, 5,55 mmol), PdCh(PPh3)2 (195 mg, 0,290 mmol) y Cul (106 mg, 0,550 mmol) y la mezcla se calentó a 70 °C durante 20 h. Se añadieron EtOAc (20 mL) y agua (30 mL) y la mezcla bifásica resultante se pasó a través de una almohadilla de Celite™ (aproximadamente 20 g). Después, las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 30 mL) adicional. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (3 * 60 mL), salmuera (30 mL), luego se secaron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante fcc (0-2 % de MeOH (+ 1 % de NH3) en DCM) para devolver el compuesto del título (1,32 g, 87 % de pureza mediante HPLC, 50 %) como una espuma de color marrón claro. LCMS [M+H]+ 288. Este material se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

1-(terc-butil)-3-etinil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (intermediario 58)

Una mezcla de 1-('ferc-butil)-3-((trimetilsilil)etinil)-1H-p/razo/o/3,4-d]pirimidin-4-amina (1,32 g, 4,13 mmol) y K2CO3 (0,857 g, 6,20 mmol) en MeOH (30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se concentró al vacío y el residuo resultante se repartió entre EtOAc (50 mL) y agua (30 mL). La capa orgánica se separó y retuvo y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 30 mL) adicional. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 mL), salmuera (20 mL), se secaron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante fcc (0-2 % de MeOH (+ 1 % de NH3) en DCM). Después, el producto bruto se suspendió con TBME:isohexano (1:4, 10 mL), se filtró y se lavó con más isohexano (10 mL) para devolver el compuesto del título (0,78 g, 88 %) como un sólido amarillo pálido. LCMS [M+H]+ 216; RMN 1H (400MHz, DMSO-cfe) 68,21 (s, 1H), 8,12-7,40 (br, 1H), 6,94-6,01 (br, 1H), 4,60 (s, 1H), 1,69 (s, 9H).

6- amino-5-((4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)etinil)-N-metilpicolinamida (intermediario 59) Una mezcla de 1-(ferc-butil)-3-etinil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (200 mg, 0,930 mmol) y 6-amino-5-bromo-W-metil-piridina-2-carboxamida (214 mg, 0,930 mmol) en Et3N:THF (17:3, 10 mL) se desgasificó con nitrógeno. Se añadieron Pd(PPh3)4 (107 mg, 0,0930 mmol) y Cul (26,0 mg, 0,140 mmol) y la mezcla resultante se calentó en el microondas a 80 °C durante 1 h. El disolvente se concentró al vacío y el residuo resultante se repartió entre EtOAc (50 mL) y agua (30 mL). La capa orgánica se separó y se retuvo y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 20 mL) adicional. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 * 10 mL), salmuera (10 mL), se secaron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante fcc (0-5 % de MeOH (+ 1 % de NH3) en DCM) para devolver el compuesto del título (138 mg, 41 %) como un sólido amarillo pálido. LCMS [M+H]+365; R^mN 1H (400MHz, DMSO-d6) 68,27-8,22 (superpuesto m, 2H), 7,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,49 (s, 2H), 2,82 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 1,73 (s, 9H). No hay señales de NH2.

6-metil 5-cloro-1H-indol-1,6-dicarboxilato de 1 -terc-butilo (intermediario 60)

Se preparó una mezcla de 5-cloro-1H-indol-6-carboxilato de metilo (500 mg, 2,39 mmol), B0C2O (781 mg, 3,58 mmol) y DMAP (58,3 mg, 0,477 mmol) en MeCN (8 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante fcc (24 g, 0-50 % de EtOAc en isohexano) para devolver el compuesto del título (737 mg, cuant.) como un aceite incoloro, que solidificó en reposo. LCMS [M+H]+310; RMN 1H (400MHz, DMSO-da) 88,59 (s, 1H), 7,91 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,77 (dd, J = 3,7, 0,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,63 (s, 9H).

ácido (1-(terc-butox¡carbon¡l)-5-cloro-6-(metox¡carbon¡l)-1H-¡ndol-2-¡l)borón¡co (intermediario 61)

A una mezcla de 6-metil 5-cloro-1H-indol-1,6-dicarboxilato de 1-ferc-butilo (500 mg, 1,61 mmol) y borato de triisopropilo (0,641 mL, 2,42 mmol) en THF (5 mL) a 0 °C se añadió gota a gota LDA (1,0 M, 2,4 mL) durante 10 min. La solución resultante se mantuvo a 0 °C durante 2 h, luego se inactivó mediante la adición de AcOH:agua (1:5, 12 mL) y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se neutralizó mediante la adición de una solución NaHCO3 ac. sat. y se diluyó con EtOAc (50 mL). La capa orgánica se separó y se retuvo y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 50 mL) adicional. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL), agua (50 mL), se secaron y se concentraron al vacío para devolver el compuesto del título (556 mg, 90 % puro mediante HPLC, 98 %) como un sólido naranja. LCMS [M+H]+ 354. Este material se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

6-[b¡s(terc-butox¡carbon¡l)am¡no]¡ndol-1-carbox¡lato de terc-butilo (intermediario 63)

A una solución de A/-(1H-indol-6-il)carbamato de ferc-butil (760 mg, 3,17 mmol) en DCM (15 mL) se le añadió Boc2O (1,70 g, 7,79 mmol), Et3N (1,20 mL, 8,61 mmol) y DMAP (35,0 mg, 0,290 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 71 h. Se añadió Boc2O (850 mg, 3,90 mmol) y Et3N (600 pL, 4,31 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 h más. El disolvente se concentró al vacío y el producto bruto se purificó mediante fcc (0-20 % de EtOAc en isohexano) para devolver el compuesto del título (1,35 g, 98 %) como una goma incolora. LCMS [M+Na]+ 455; RMN 1H (400MHz, DMSO-cfe) 87,81 (s, 1H), 7,72 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 1,62 (s, 9H), 1,41 (s, 18H).

ác¡do[6-[b¡s(terc-butox¡carbon¡l)am¡no]-1-terc-butox¡carbon¡l-¡ndol-2-¡l]borón¡co (intermediario 64)

A una solución de 6-[b¡s(ferc-butox¡carbon¡l)am¡no]¡ndol-1-carbox¡lato de ferc-butilo (910 mg, 2,06 mmol) y borato de triisopropilo (1,00 mL, 4,33 mmol) en THF (15 mL) a 0 °C se añadió LDA gota a gota (1,0 M, 4,0 mL) durante 10 min. La mezcla resultante se mantuvo a 0 °C durante 2 h, luego se inactivó mediante la adición de AcOH:agua (1:5, 12 mL) y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadieron agua (10 mL) y EtOAc (20 mL) y se separó la mezcla bifásica. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 20 mL) adicional y los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron al vacío para devolver el compuesto del título (545 mg) como un sólido naranja oscuro. El análisis espectroscópico fue difícil y, por lo tanto, este material se llevó a la siguiente etapa. (2-(4-am¡no-1-(terc-but¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-3-cloro-1H-¡ndol-6-¡l)metanol (intermediario 66 )

A una solución de 2-(4-am¡no-1-(ferc-but¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-3-cloro-1H-¡ndol-6-carbox¡lato de metilo (500 mg, 1,25 mmol) en THF (12 mL) a 0 °C se añadió LiAlH (2,0 M en THF, 2,19 mL). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente, se mantuvo a esta temperatura durante 45 min y luego se volvió a enfriar a 0 °C. Se añadieron NaOH (2,0 M, 20 mL) y agua (20 mL), la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. Se añadió EtOAc (20 mL) y se separó la mezcla bifásica. La capa acuosa se extrajo con más EtOAc (2 * 20 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante fcc (0-5 % de MeOH en DCM) para devolver el compuesto del título (346 mg, 75 %) como un sólido blanquecino. LCMS [M+H]+ 371; RMN 1H (400MHz, DMSO-cfe) 811,79 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,4, 0,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,00-6,61 (br, 2H), 5,21 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,78 (s, 9H).

2-(4-am¡no-1-(terc-but¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-3-cloro-1H-¡ndol-6-carbaldehído (intermediario 67)

A una solución de (2-(4-am¡no-1-(ferc-but¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]pmm¡d¡n-3-¡l)-3-cloro-1H-¡ndol-6-¡l)metanol (200 mg, 0,539 mmol) en DCM (3 mL) se añadió gota a gota una suspensión de DMp (274 mg, 0,647 mmol) en D^cM (3 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 min, luego se diluyó con NaOH ac. (1,0 M, 30 mL) y se agitó durante 15 min más. Se añadió EtOAc (30 mL) y se separó la mezcla bifásica. La capa orgánica se lavó con agua (30 mL), salmuera (30 mL), luego se secó y se concentró al vacío para devolver el compuesto del título (146 mg, 80 % puro mediante HPLC, 74 %) como un sólido marrón. LCMS [M+H]+ 369. Este material se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

1-(2-(4-am¡no-1-(terc-but¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-3-cloro-1H-¡ndol-6-¡l)propan-1-ol (intermediario 68 ) A una solución de 2-(4-am¡no-1-(ferc-but¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-3-cloro-1H-¡ndol-6-carbaldehído (87 mg, 0,24 mmol) en THF (2,5 mL) a 0 °C se añadió lentamente bromo(etil)magnesio (1,0 M en THF, 0,71 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se repartió entre EtOAc (10 mL) y NH4CI ac. sat. (10 mL). Las capas se separaron y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (10 mL) adicional, se secaron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante fcc (0-5 % de MeOH en DCM) para devolver el compuesto del título (32 mg, 34 %) como un aceite de color pardo pálido. LCMS [M+H]+ 399. Este material se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

7-cloro-3-yodo-1-isopropil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-amina (intermediario 70)

A 3-yodo-1-isopropil-pirazolo[4,3-c] piridin-4-amina (200 mg, 0,66 mmol) en MeCN (5 mL) se le añadió NCS (89 mg, 0,66 mmol) y la solución resultante se agitó a 70 °C durante 3 h. El disolvente se concentró al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante fcc (0-20 % de MeOH en DCM) para devolver el compuesto del título (80 mg, 36 %) como un sólido marrón. LCMS [M+H]+ 336; RMN1H (400MHz, DMSO-d6) 87,72 (s, 1H), 6,53 (br, 2H), 5,46 (hept, J = 6,5 Hz, 1H), 1,46 (d, J = 6,5 Hz, 6 H).

6-metil 4-cloro-1H-indol-1,6-dicarboxilato de 1 -terc-butilo (intermediario 72)

Se preparó de acuerdo con un procedimiento similar al usado para 6-metil 5-cloro-1H-indol-1,6-dicarboxilato de 1-ferc-butilo a partir de 4-cloro-1H-indol-6-carboxilato de metilo (250 mg, 1,19 mmol), durante un tiempo de reacción de 3 h y se purificó mediante fcc (10-20 % de EtOAc en isohexano) para devolver el compuesto del título (327 mg, 89 %) como un sólido blanco. LCMS [M+H]+ 310; RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) 88,69 (app t, 1H), 7,99 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 3,7, 0,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,65 (s, 9H).

ácido (1-(terc-butoxicarbonil)-4-cloro-6-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-il)borónico (intermediario 73)

Se preparó de acuerdo con un procedimiento similar al usado para ácido (1-(ferc-butoxi carbonil)-5-cloro-6-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-il)borónico a partir de 6-metil 4-cloro-1H-indol-1,6-dicarboxilato 1-ferc-butilo (320 mg, 1,03 mmol) durante un tiempo de reacción de 1 h para devolver el compuesto del título (315 mg, 58 % puro mediante HPLC, 86 %) como un sólido naranja. Este material se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

2- bromo-3-metil-1H-indol-6-carboxilato de metilo (intermediario 75)

A una solución de 3-metil-1H-indol-6-carboxilato de metilo (240 mg, 1,14 mmol) en AcOH (2,5 mL) se le añadió NBS (207 mg, 1,14 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua (5 mL) y la mezcla resultante se neutralizó mediante la adición gota a gota de NaOH ac. (1,0 M). El precipitado que se formó se filtró y se secó para devolver el compuesto del título (214 mg, 70 % puro mediante HPLC, 69 %) como un sólido rojo ladrillo. LCMS [M+H]+ 267 y 269. Este material se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

3- metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-6-carboxilato de metilo (intermediario 76)

Una mezcla de 2-bromo-3-metil-1H-indol-6-carboxilato de metilo (210 mg, 0,548 mmol), KOAc (163 mg, 1,64 mmol) y bis(pinacolato)diboro (431 mg, 1,64 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) se desgasificó con nitrógeno. Se añadió Pd(PPha)2Cl2 (24,0 mg, 0,0330 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 90 °C durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió una segunda porción de bis(pinacolato)diboro (72,0 mg, 0,274 mmol) y Pd(PPh3)Cl2 (12,0 mg, 0,0160 mmol) y la mezcla se calentó a 90 °C durante una hora más. La mezcla bruta se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (10 mL) y se pasó a través de un lecho de Celite™ (aproximadamente 2 g), al lavar con EtOAc (2 * 10 mL) adicional. Los disolventes volátiles se concentraron al vacío y el producto bruto se repartió entre EtOAc (50 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (10 mL) adicional, salmuera (10 mL), se secó y se concentró al vacío para devolver el compuesto del título (281 mg, 50 % puro mediante HPLC) como un sólido marrón. LCMS [M+H]+ 316. Este material se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

ácido (6-(metoxicarbonil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indol-2-il)borónico (intermediario 78)

A una solución de 1-(2-trimetilsililetoximetil)indol-6-carboxilato de metilo (2,30 g, 7,38 mmol) y borato de triisopropilo (2,61 mL, 11,1 mmol) en THF (35 mL) a 0 °C se le añadió LDA (1,0 M, 10,3 mL). La mezcla resultante se mantuvo a 0 °C durante 2 h, luego se inactivó mediante la adición de agua (5 mL) y NaHCO3 ac. sat. (x mL). Después de agitar durante 5 min los disolventes volátiles se concentraron al vacío y la mezcla obtenida se diluyó con EtOAc (50 mL). La capa orgánica se separó y se retuvo y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 50 mL) adicional. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 * 20 mL), salmuera (2 * 20 ml), se secaron y se concentraron al vacío para devolver el compuesto del título (2,61 g, 60 % puro mediante HPLC) como un sólido marrón. Este material se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

(2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-djpirimidin-3-il)-1H-indol-6-il)carbamato de fenilo (intermediario 82) A una solución de 3-(6-amino-1H-indol-2-il)-1-(ferc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (39 mg, 0,11 mmol) y DMAP (2,0 mg, 0,020 mmol) en DMF (1 mL) se añadió cloroformiato de fenilo (20 pL, 0,16 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h, luego se repartió entre EtOAc (20 mL) y agua (10 mL) y se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 20 mL) adicional y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (4 * 10 mL), se secaron y se concentraron al vacío para devolver el compuesto del título (57 mg, 85 % puro mediante HPLC) como una goma amarilla. LCMS [M+H]+ 442. Este material se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Compuestos finales

Tabla C - Lista de ejemplos y sus métodos de síntesis

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

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Tabla D - Ejemplos preparados mediante el uso de métodos generales

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Tabla E - datos de RMN 1H para los ejemplos

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Síntesis de otros ejemplos

Ejemplo 39 - 2-[4-amino-1-(propan-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-3-bromo-N-metil-1H-indol-6-carboxamida Se preparó de acuerdo con un procedimiento similar al usado en el método general 8 a partir de 2-(4-amino-1-isopropil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-N-metil-1 H-indol-6-carboxamida (100 mg, 0,287 mmol) y NBS (56 mg, 0,32 mmol) durante un tiempo de reacción de 1 h (mezcla 7:3 de productos mono y dibromados observados mediante HPLC) y purificado mediante fcc (0-5 % de MeOH:DCM) para devolver el compuesto del título (31 mg, 25 %) como un sólido marrón.

Ejemplo 51 - 2-{4-amino-1-terc-butil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-N-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-6-carboxamida Una mezcla de 6-amino-5-((4-amino-1-(ferc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)etinil)-N-metilpicolinamida (138 mg, 0,38 mmol) y terc-butóxido de potasio (1,0 M en THF, 1,89 ml) en DMF (7 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y luego a 90 °C durante 16 h. El disolvente se concentró al vacío y el residuo resultante se recogió en MeOH (10 mL) y se destiló azetrópicamente con heptano (20 mL). El sólido que se formó se disolvió en MeOH (10 mL) y se purificó mediante captura/liberación con resina MP-TsOH, al lavar con MeOH (50 mL) y eluir con NH3/MeOH (1 %, 30 mL). El producto bruto se purificó mediante fcc (0-5 % de MeOH (+ 1% de NH3) en DCM) para devolver el compuesto del título (22 mg, 91 % de pureza mediante HPLC, 16 %) como un sólido amarillo.

Ejemplo 54 - N-(2-{4-amino-1-terc-butil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-1H-indol-6-il)acetamida

A una solución de 3-(6-amino-1H-indol-2-il)-1-(ferc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (51 mg, 0,15 mmol) en DCM (2 mL) se añadió piridina (20 pL, 0,25 mmol), luego anhídrido acético (20 pL, 0,15 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 70 minutos. Se añadieron EtOAc (20 mL) y agua (10 mL) y se separó la mezcla bifásica. La capa orgánica se lavó con NH4O ac. sat. (10 mL), NaHCO3 (10 mL) y salmuera 2 * 10 mL), luego se secó y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante fcc (0-10 % de MeOH en DCM) para devolver el compuesto del título (29 mg, 53 %) como un sólido blanquecino.

Ejemplo 55 - 1-(2-{4-amino-1-terc-butil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-3-cloro-1H-indol-6-il)propan-1-ona

A una solución de 1-(2-(4-amino-1-(ferc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-1H-indol-6-il)propan-1-ol (32 mg, 0,079 mmol) en DCM (3 mL) se añadió gota a gota a una suspensión de DMP (40 mg, 0,095 mmol) en DCM (3 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, luego se diluyó con NaOH ac. (1,0 M, 30 mL) y se agitó durante 15 minutos más. Se añadió EtOAc (30 ml) y se separó la mezcla bifásica. La capa orgánica se lavó con agua (30 mL), salmuera (30 mL), luego se secó y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante fcc (0-5 % de MeOH en DCM) para devolver el compuesto del título (9 mg, 91 % puro mediante HPLC, 29 %) como un sólido marrón.

Ejemplo 70 - N-(2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-6-il) metanosulfonamida

A una mezcla de 3-(6-amino-1H-indol-2-il)-1-(ferc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (40 mg, 0,12 mmol) y piridina (20 pL, 0,25 mmol) en DCM (1 mL) a 0 °C se añadió cloruro de metanosulfonilo (15 pL, 0,19 mmol). La mezcla resultante se mantuvo a 0 °C durante 1 h, luego se repartió entre MeOH en DCM (1:9, 10 mL) y agua (10 mL). El pH se ajustó entre 7 y 8 mediante la adición de HCl (1,0 M) y NaHCO3 ac. sat. y la capa se separó. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 * 10 mL) adicional y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 * 10 mL), se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron al vacío. El resultado así obtenido se purificó mediante fcc (0-100 % de EtOAc en isohexano, luego 0-10 % de MeOH en DCM). El sólido naranja aislado se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa para devolver el compuesto del título (9 mg, rendimiento del 20 %) como un sólido amarillo pálido.

Ejemplo 71 - 1-(2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-6-il)-3-metilurea

A una solución de (2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-6-il)carbamato de fenilo (57 mg, 0,11 mmol) en THF (1 mL) se añadió metilamina (2,0 M en THF, 0,10 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 23 h. Se añadió THF (1 mL), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se añadió metilamina (2,0 M en THF, 0,10 mL) adicional. La mezcla resultante se agitó durante 24 h, luego se añadieron más metilamina (2,0 M en THF, 0,10 mL) y THF (1 mL). Después de 7,5 h más, se añadió metilamina (2,0 M en THF, 0,10 mL) y la mezcla se agitó durante 60 h. La mezcla resultante se repartió entre EtOAc (20 mL) y NaHCO3 ac. sat. (20 mL) y la mezcla bifásica se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 mL) adicional y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 * 20 mL), se secaron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante fcc (0-10 % de MeOH en DCM) para devolver el compuesto del título (4 mg, rendimiento del 10 %) como un sólido amarillo pálido.

Ejemplo 93 - clorhidrato de 2-[4-amino-1-(piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-3-cloro-N-ciclopropil-1H-indol-6-carboxamida

A una solución de 4-{4-amino-3-[3-cloro-6-(ciclopropilcarbamoil)-1H-indol-2-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (30 mg, 0,05 mmol) en 1,4-dioxano (4 mL) a temperatura ambiente se añadió HCl (4 M en 1,4-dioxano, 0,14 mL, 0,54 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. El disolvente se concentró al vacío para devolver el compuesto del título (24 mg, 90 %) como un sólido amarillo. Ejemplo 97 - 2-{4-amino-1-terc-butil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-1-(difluorometil)-N-metil-1H-indol-6-carboxamida

A una mezcla de 2-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-metil-1H-indol-6-carboxamida (32 mg, 0,08 mmol) y NaOH (64 mg, 1,6 mmol) en MeCN:agua (15:1, 3,2 mL) a -5 °C se añadió dietil(bromodifluorometil)fosfonato (43 mg, 0,16 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 15 min, luego se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo a esta temperatura durante 2 h más. Se observó mediante HPLC una mezcla 2:1 de material de partida sin reaccionar y producto. El disolvente se concentró al vacío y el residuo resultante se repartió entre EtOAc (50 mL) y agua (15 mL). La capa orgánica se separó y se retuvo y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 50 mL) adicional. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante fcc (0-100 % de EtOAc en isohexano) para devolver el compuesto del título (3,7 mg, 10 %) como un sólido blanco.

Datos biológicos

Ensayos enzimáticos de RET, ^{r et}V804M y KDR

La actividad quinasa se detectó mediante el uso del estuche CisBio HTRF kinEASE basado en la transferencia de fluorescencia resuelta en el tiempo (FRET). El ensayo se realizó en placas blancas de 384 pocillos (Corning #3574) en un volumen de reacción de 10 pL que contenía tampón enzimático CisBio 1X suplementado con una concentración final de MgCh 5 mM, DTT 1 mM, SEB 10 nM y Tritón X100 al 0,01 % para RET. Se usaron las mismas condiciones de tampón para KDR con la adición de MnCh 2 mM. El tampón de ^{r et}V804M usó tampón enzimático CisBio 1X suplementado con una concentración final de MgCh 2 mM, ^dT^t1 mM, SEB 20 nM y Tritón X100 al 0,01 %.

Los inhibidores se preincubaron en la placa durante 15 minutos con 5 pL de quinasa y tampón de ensayo a las siguientes concentraciones; RET 13 pM (Carna Biosciences; 08-159), ^{r e t}V804M 30 pM (Millipore; 14-760) y KDR 150 pM (Millipore; 14-630). La reacción se inició mediante la adición de 5 pL de ATP y sustrato a concentraciones de reacción finales 2X. Para RET, esta fue 18 pM y 2 pM; para r e tV804M, esta fue 4 pM y 1,5 pM y para KDR, esta fue 16 pM y 1 pM, respectivamente. Las reacciones se realizaron a Km de ATP para cada diana. Se dejó que el ensayo prosiguiera a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de finalizar con la adición de 10 pL de tampón de detección de Ht Rf que contenía EDTA suplementado con anticuerpo a TK marcado con Eu3+-criptato (dilución 1:100) y estreptavidina-XL665 (128 nM). Después de la incubación a temperatura ambiente durante 1 hora, se midió la señal FRET mediante el uso del lector de microplacas Pherastar FS.

Los datos de actividad (IC50) para los compuestos de la presente invención frente a las enzimas RET, KDR y RETV804M se muestran en la tabla 1 a continuación.

Tabla 1 - Datos de actividad enzimática de RET, ^{r e v}V804M y KDR

(continuación)

Ensayo de células BaF3

Se usó el sistema desarrollado originalmente por Daley y Baltimore16, mediante el cual las células BaF3 dependientes de IL3 se modifican para expresar una quinasa recombinante activada. Después de la eliminación de IL3, las células modificadas dependen de la actividad de la quinasa recombinante para la supervivencia y la proliferación. Las líneas celulares BaF3, que expresan KIF5B-RET (obsequio de Pasi Janne7), KDR y r etV804M (Advanced Cellular Dynamics, San Diego) se mantuvieron en medio RPMI-1640 que contenía FBS al 10 % y antibióticos apropiados. Las células BaF3 no modificadas (WT) se mantuvieron en medio RPMI-1640 que contenía FBS al 10 % y se suplementaron con 10 ng/mL de IL3 de ratón recombinante (R&D systems). Para la evaluación de la IC50 del compuesto, las células se sembraron en placas de 384 pocillos a 1500 o 3000 células por pocillo en 30 gL de medio de cultivo y los compuestos se dispensaron mediante el uso de una plataforma de manejo de líquidos acústico (Labcyte). Después de la incubación de las células durante 48 horas a 37 °C en una atmósfera humidificada de CO2 al 5 %, se determinó la viabilidad mediante la adición de 10 pL de reactivo CellTiter-Glo (Promega) y la medición de la luminiscencia.

Los datos de la actividad celular se presentan en la tabla 2 a continuación.

Tabla 2 - Datos de actividad celular BaF3

(continuación)

Aunque se han descrito en el presente documento modalidades específicas de la invención con el propósito de referencia e ilustración, varias modificaciones serán evidentes para una persona experta en la técnica sin apartarse del alcance de la invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.

Referencias

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Claims

REIVINDICACIONES

Un compuesto, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula estructural le que se muestra a continuación:

en donde:

HET se selecciona de uno de los siguientes:

en donde

denota el punto de unión;

Ri se selecciona de hidrógeno, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C) y un grupo de la fórmula:

-L-Y-Q

en donde:

L está ausente o es alquileno (1-5C) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C) u oxo;

Y está ausente o es O, S, SO, SO2, N(Ra), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), N(Ra)C(O)N(Rb), N(Ra)C(O)O, OC(O)N(Ra), S(O)2N(Ra) o N(Ra)SO2, en donde Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C); y

Q es hidrógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), arilo, cicloalquilo (3-10C), cicloalquenilo (3-10C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), amino, aminoalquilo (l-4C), ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)yRc donde y es 0, 1 o 2 , SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, Si(Rd)(Rc)Re y (CH2)zNRcRd donde z es 1 , 2 o 3; en donde Rc, Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-6C) y cicloalquilo (3-6C); o Rc y Rd pueden unirse de manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, formen un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano e hidroxilo; o

Q está opcionalmente sustituido por un grupo de fórmula:

-L1-LQ1-Z1

en donde:

L1 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C) u oxo;

Lq1 está ausente o se selecciona de S, SO, SO2, N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rf), N(Rf)C(O), N(Rg)C(O)N(Rf), N(Rf)C(O)O, OC(O)N(Rf), S(O)2N(Rf) y N(Rf)SO2, en donde Rf y Rg se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo (1-2C); y

Z1 es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Z1 está opcionalmente sustituido con uno más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, arilo, heteroarilo, heterocicilo, cicloalquilo (3-6C), NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, OC(O)Rh, C(O)N(Ri)Rh, N(Ri)C(O)Rh, S(O)yaRh donde ya es 0, 1 o 2, SO2N(Ri)Rh, N(Ri)SO2Rh y (CH2)zaNRiRh donde za es 1, 2 o 3; en donde Rh y Ri se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C) y cicloalquilo (3-6C);

R1a y R1b se seleccionan cada uno de hidrógeno, alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo y mercapto;

W se selecciona de O, S y NRj, en donde Rj se selecciona de H y alquilo (1-2C);

X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente de N y CRk;

en donde

Rk se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano, alquinilo (2C), C(O)Rk1, C(O)ORk1, OC(O)Rk1, C(O)N(Rk2)Rc, N(Rk2)C(O)Rk1, S(O)ybRk1 donde yb es 0, 1 o 2 , SO2N(Rk2)Rk1, N(Rk2)SO2Rk1 y (CH2)zbNRk1Rk2 donde zb es 1, 2 o 3; en donde dicho alquilo (1-4C) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, hidroxi, alcoxi (1-2C) y halo; y

Rk1 y Rk2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo (1-4C);

X3 se selecciona de N y CRm;

en donde

Rm se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano, alquinilo (2 C), C(O)Rm1, C(O)ORm1, OC(O)Rm1, C(O)N(Rm2)Rm1, N(Rm2)C(O)Rm1, S(O)ycRm1 donde yc es 0, 1 o 2 , SO2N(Rm2)Rm1, N(Rm2)SO2Rm1 y (CH2)zcNRm1Rm2 donde zc es 1, 2 o 3; en donde dicho alquilo (1-4C) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, hidroxi, alcoxi (1 -2 C) y halo; y

Rmi y Rm2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo (1-4C); Ro se selecciona de halo, alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano, alquinilo (2C), C(O)Roi, C(O)ORoi, OC(O)Roi, C(O)N(Ro2)Roi, N(Ro2)C(O)Roi, S(O)ydRoi donde yd es 0 , 1 o 2 , sO2N(Ro2)Roi, N(Ro2)SO2Roi y (CH2)zdNRoiRo2 donde zd es 1, 2 o 3; en donde dicho alquilo (1-4C) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de amino, hidroxi, alcoxi (i-2C) y halo; y Roi y Ro2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo (i-4C); R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo (i-4C) y un grupo de la fórmula:

-L2-Y2-Q2

en donde:

L2 está ausente o es alquileno (i-3C) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (i-2C) u oxo;

Y2 está ausente o es C(O), C(O)O o C(O)N(Rp), en donde Rp se selecciona de hidrógeno y alquilo (i-4C); y

Q2 es hidrógeno, alquilo ( i-6C), arilo, cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (i-4C), halo, haloalquilo (i-4C), haloalcoxi ( i-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, NRqRr y ORq, en donde Rq y Rr se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (i-4C) y cicloalquilo (3-6C); R3 se selecciona de un grupo de fórmula:

-Y3-Q3

en donde:

Y3 es C(O), C(O)N(Ry), C(O)N(Ry)O, N(Ry)(O)C, C(O)O, OC(O), N(Ry)C(O)N(Ryi), SO2N(Ry), N(Ry)SO2, oxazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirazolilo, pirrolilo o tetrazolilo, en donde Ry y Ryi se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo (i-2C); y

Q3 es hidrógeno, alquilo ( i-6C), arilo, arilalquilo (i-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (i-4C), halo, haloalquilo ( i-4C), haloalcoxi (i-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, NRzRaa y ORz, en donde Rz y Raa se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (i-4C) y cicloalquilo (3-6C); o Q3 está opcionalmente sustituido con un grupo de fórmula:

-L4-LQ4-Z4

en donde:

L4 está ausente o es alquileno (i-3C) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (i-2C) u oxo;

L^q4 está ausente o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(Rab), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rab), N(Rab)C(O), N(Rac)C(O)N(Rab), N(Rab)C(O)O, OC(O)N(Rab), S(O)2N(Rab) y N(Rab)SO2, en donde Rab y Rac se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo (i-2C); y

Z4 es hidrógeno, alquilo ( i-6C), arilo, arilalquilo (i-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Z4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (i-4C), halo, haloalquilo (i-4C), haloalcoxi (i-4C), alcoxi (i-4C), alquilamino (i-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, arilo, heteroarilo, heterocicilo, cicloalquilo (3-6C), NRadRae, ORad, C(O)Rad, C(O)ORad, OC(O)Rad, C(O)N(Rae)Rad, N(Rae)C(O)Rad, S(O)yeRad donde ye es 0, i o 2, SO2N(Rae)Rad, N(Rae)SO2Rad y (CH2)zeNRadRae donde ze es i, 2 o 3; en donde Rad y Rae se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo ( i-4C) y cicloalquilo (3-6C); o

Q3 y Ry están unidos de tal manera que, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (i-4C), halo, haloalquilo (i-4C), haloalcoxi (i-4C), alcoxi (i-4C), alquilamino (i-4C), amino, ciano e hidroxilo;

i i i

con la condición de que solo uno o dos de Xi, X2 o X3 pueden ser N.

El compuesto, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde HET se selecciona de uno de los siguientes:

en donde R1, R1a y R1b son cada uno como se define en la reivindicación 1

El compuesto, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde HET se selecciona de uno de los siguientes:

y

en donde Ri, Ría y Rib son cada uno como se define en la reivindicación 1.

4. El compuesto, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto tiene la fórmula estructural If que se muestra a continuación:

en donde HET, X1, X2, X3, Ro, R2, Q3 y Ry son cada uno como se define en la reivindicación 1.

5. El compuesto, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente de N y CRk, en donde Rk se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C) y amino.

6. El compuesto, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde X3 se selecciona de N y CRm, en donde Rm se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (1-4C) y amino.

7. El compuesto, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , en donde Ro se selecciona de halo, alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), amino, alquilamino (1-4C), dialquilamino (1-4C), ciano y alquinilo (2C).

8. El compuesto, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R3 se selecciona de un grupo de fórmula:

-Y3-Q3

en donde:

Y3 es C(O), C(O)N(Ry), C(O)N(Ry)O, N(Ry)(O)C, C(O)O u OC(O), en donde Ry se selecciona de hidrógeno y alquilo (1 -2C); y

Q3 es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, NRzRaa y ORz, en donde Rz y Raa se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C) o cicloalquilo (3-6C); o Q3 está opcionalmente sustituido con un grupo de la fórmula:

-L4-LQ4-Z4

en donde:

L4 está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C) u oxo;

Lq4 está ausente o se selecciona de O, N(Rab), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rab), N(Rab)C(O), S(O)2N(Rab) y N(Rab)SO2, en donde Rab se selecciona de hidrógeno y alquilo (1-2C); y Z4 es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo;

en donde Z4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, arilo, heteroarilo, heterocicilo, cicloalquilo (3-6C), NRadRae, ORad, C(O)Rad, C(O)ORad, OC(O)Rad, C(O)N(Rae)Rad, N(Rae)C(O)Rad, S(O)yeRad donde ye es 0 , 1 o 2 , SO2N(Rae)Rad, N(Rae)SO2Rad y (CH2)zeNRadRae donde ze es 1, 2 o 3; en donde Rad y Rae se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C) y cicloalquilo (3-6C); o

Q3 y Ry están unidos de tal manera que forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano e hidroxilo.

9. El compuesto, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 , en donde el compuesto tiene la fórmula estructural Ig que se muestra a continuación:

en donde R1, Ro, R2, Ry y Q3 son cada uno como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

10. El compuesto, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde Ro se selecciona de halo, alquilo (1-4C) y amino.

11. El compuesto, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde Ro es un halógeno.

12. El compuesto, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde R1 se selecciona de hidrógeno, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C) y un grupo de la fórmula:

-L-Y-Q

en donde:

L está ausente o es alquileno (1-3C) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-2C) u oxo;

Y está ausente o es C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra) o N(Ra)C(O), en donde Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo (1-4C); y

Q es hidrógeno, alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), arilo, cicloalquilo (3-10C), cicloalquenilo (3-10C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q está opcionalmente sustituido con uno más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), amino, aminoalquilo (1-4C), ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)yRc donde y es 0, 1 o 2 , SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, Si(Rd)(Rc)Re y (CH2¿NRdRc donde z es 1 , 2 o 3; en donde Rc, Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-6C) y cicloalquilo (3-6C).

13. El compuesto, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde R1 se selecciona de hidrógeno, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), arilo, cicloalquilo (3-10C), cicloalquenilo (3-10C), heteroarilo y heterociclilo; en donde cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), amino, aminoalquilo (1-4C), ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, mercapto, ureido, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)yRc donde y es 0, 1 o 2, SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, Si(Rd)(Rc)Re y (CH2)zNRdRc donde z es 1, 2 o 3; en donde Rc, Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-6C) y cicloalquilo (3-6C).

14. El compuesto, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-6C) y cicloalquilo (3-10C); en donde cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, amino, aminoalquilo (1-4C), ciano, hidroxi, carboxi, NRcRd, ORc y Si(Rd)(Rc)Re; en donde Rc, Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo (1-4C).

15. El compuesto, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) y un grupo de fórmula:

-Y2-Q2

en donde:

Y2 es C(O)N(Rp), en donde Rp se selecciona de hidrógeno y alquilo (1-4C); y

Q2 es alquilo (1-6C), arilo, cicloalquilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q2 está opcionalmente sustituido con uno más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), amino, ciano e hidroxi.

16. El compuesto, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde R2 es hidrógeno.

17. El compuesto, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 16, en donde Q3 es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, NRzRaa y ORz, en donde Rz y Raa se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo (1-4C) o cicloalquilo (3-6C); o Q3 está opcionalmente sustituido con un grupo de la fórmula:

-L4-LQ4-Z4

en donde:

L4 está ausente o es alquileno (1-3C);

L^q4 está ausente o se selecciona de O, N(Rab), C(O), C(O)O y C(O)N(Rab), en donde Rab se selecciona de hidrógeno y alquilo (1-2C); y

Z4 es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Z4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano e hidroxi.

18. El compuesto, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 17, en donde Q3 es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), cicloalquenilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Q3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), amino, ciano, hidroxi, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, NRzRaa y ORz, en donde Rz y Raa se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo (1-4C); o Q3 está opcionalmente sustituido con un grupo de la fórmula:

-LQ4-Z4

en donde:

L^q4 está ausente o se selecciona de O, N(Rab), C(O), C(O)O y C(O)N(Rab), en donde Rab se selecciona de hidrógeno y alquilo (1-2C); y

Z4 es hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, arilalquilo (1-2C), cicloalquilo (3-8C), heteroarilo o heterociclilo; en donde Z4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C), halo, haloalquilo (1-4C), haloalcoxi (1-4C), alcoxi (1-4C), alquilamino (1-4C), amino, ciano e hidroxi.

19. Un compuesto, o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona de uno cualquiera de los siguientes:

2-(4-amino-1-isopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1H-indol-6-carboxamida;

2-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-metil-1H-indol-6-carboxamida;

2-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-N-(1-metilpirazol-3-il)-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-6-carboxamida;

2-(4-amino-1-isopropil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-metil-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-amino-1-(terc-butil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-bromo-N-metil-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-(2-metoxietil)-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-dípirimidin-3-il)-3-cloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-6-carboxamida;

2-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-(2-morfolinoetil)-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-(3-morfolinopropil)-1H-indol-6-carboxamida;

2-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-metoxi-1H-indol-6-carboxamida;

[2-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-1H-indol-6-il]-pirrolidin-1-il-metanona; 2-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N,N-dimetil-1H-indol-6-carboxamida;

2-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1H-indol-6-carboxamida;

2-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-(3-metoxipropil)-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-(2-hidroxietil)-1H-indol-6-carboxamida; 2-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[2-(2-morfolinoetoxi)etil]-1H-indol-6-carboxamida;

2-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[2-[2-(dimetilamino)etoxi]etil]-1H-indol-6-carboxamida;

2-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[3-(dimetilamino)propil]-1H-indol-6-carboxamida;

2-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[3-(1-piperidil)propil]-1H-indol-6-carboxamida;

2-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-(3-isopropoxipropil)-1H-indol-6-carboxamida;

2-[4-amino-1-(2-hidroxietil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-3-cloro-N-metil-1H-indol-6-carboxamida;

2-[4-amino-1-(3-metoxipropil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-3-cloro-N-metil-1H-indol-6-carboxamida; 2-[4-amino-1-(1-metilsulfonil-4-piperidil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-3-cloro-N-metil-1H-indol-6-carboxamida;

2-(4-amino-1-metil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-metil-1H-indol-6-carboxamida;

2-(4-amino-1-terc-butil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-3-cloro-N-[1-(2-metoxietil)pirazol-3-il]-1H-indol-6-carboxamida;

2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-3-cloro-N-[1-(2-moif:ol¡noet¡l)p¡razol-3-¡l]-1H-¡ndol-6-carboxamida;

2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-3-cloro-N-[1-[2-(d¡met¡lam¡no)et¡l]p¡razol-3-¡lo]-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-3-cloro-N-[1-[2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)et¡lo]p¡razol-3-¡l]-1 H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-[4-am¡no-1-(2-am¡noet¡l)p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l]-3-cloro-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-3-cloro-N-[1-(2-h¡drox¡et¡l)p¡razol-3-¡l]-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-{4-am¡no-1-c¡clobut¡l-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l}-3-cloro-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-{4-am¡no-1-c¡clohex¡l-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l}-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-{4-am¡no-1-c¡clopent¡l-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l}-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-7-¡soprop¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(8-am¡no-3-¡soprop¡l¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-1-¡l)-3-cloro-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(8-am¡no-3-¡soprop¡l-¡m¡dazo[1,5-a]p¡raz¡n-1-¡l)-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-N-met¡l-3H-benc¡m¡dazol-5-carboxam¡da; 2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-3-fluoro-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da; 2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-3-cloro-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da; 2-(4-am¡no-1-c¡dohex¡l-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-3-doro-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-(4-am¡no-7-¡soprop¡l-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3-cloro-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da; ác¡do 2-(4-am¡no-1-terc-but¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-3-cloro-1H-¡ndol-6-carboxíl¡co;

2-{4-am¡no-1-terc-but¡l-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l}-3-cloro-N-(oxan-4-¡l)-1H-¡ndol-6-carboxam¡da; 2-{4-am¡no-1-terc-but¡l-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l}-3-cloro-N-(propan-2-¡l)-1H-¡ndol-6-carboxam¡da; 2-{4-am¡no-1-terc-but¡l-'/H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l}-3-doro-N-et¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-{4-am¡no-1-terc-but¡l-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l}-3-cloro-N-c¡cloprop¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da; 2-{4-am¡no-1-terc-but¡l-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l}-3-cloro-N-fen¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-[4-am¡no-1-(propan-2-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-3-¡l]-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-[4-am¡no-1-(propan-2-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-3-¡l]-3-cloro-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-[4-am¡no-1-(propan-2-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-3-¡l]-3-bromo-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da; 2-{4-am¡not¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-3-cloro-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-{4-am¡not¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-[4-am¡no-7-(propan-2-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l]-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-[4-am¡no-7-(propan-2-¡l)p¡rrolo[2,1-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l]-3-doro-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-[4-am¡no-7-(propan-2-¡l)¡m¡dazo[4,3-f][1,2,4]tr¡az¡n-5-¡l]-3-doro-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da; 2-[4-am¡no-7-cloro-1-(propan-2-¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-3-¡l]-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2-{4-am¡no-1-terc-but¡l-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l}-3-cloro-N-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na-6-carboxam¡da;

2-{4-am¡no-1-terc-but¡l-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l}-N-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na-6-carboxam¡da; ác¡do 2-(4-am¡no-1-(terc-but¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-1-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxíl¡co;

2-(4-am¡no-1-(terc-but¡l)-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-5-cloro-N-met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da; N-(2-{4-am¡no-1-terc-but¡l-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l}-1H-¡ndol-6-¡l)acetam¡da;

1- (2-{4-am¡no-1-terc-but¡l-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l}-3-cloro-1H-¡ndol-6-¡l)propan-1-ona;

2- {4-am¡no-1-terc-but¡l-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l}-N,1-d¡met¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

2- (4-am¡no-1-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razolo[3,4-djp¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-3-doro-A/-ddoprop¡l-1H-¡ndol-6-carboxam¡da;

3- [3-cloro-6-(1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)-1H-¡ndol-2-¡l]-1-¡soprop¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na; 3-(3-cloro-6-oxazol-2-¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-1-¡soprop¡l-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;

1-¡soprop¡l-3-[6-(1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)-1H-¡ndol-2-¡l]p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na; y

1-¡soprop¡l-3-(6-oxazol-2-¡l-1H-¡ndol-2-¡l)p¡razolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na.

20. El compuesto de acuerdo con cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 19, o una sal, h¡drato o solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, para usar en terap¡a.

21. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende el compuesto de acuerdo con cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 19, o una sal, h¡drato o solvato farmacéut¡camente aceptable del mismo, y un portador o exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptable.

22. El compuesto de acuerdo con cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 19, o una sal, h¡drato o solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, o la compos¡c¡ón farmacéut¡ca de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 21 , para usar en el tratam¡ento del cáncer.

23. El compuesto o la compos¡c¡ón farmacéut¡ca para usar de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 22, en donde d¡cho cáncer:

(a) es leucemia, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de cerebro, cáncer de piel, cáncer de tiroides medular o cáncer de pulmón de células no pequeñas; y/o

(b) es una neoplasia maligna o un tumor maligno.