ES2886211T3 - Compuestos terapéuticamente activos y sus métodos de uso - Google Patents

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David Schenkein
Hua Yang
Liting Guo
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Abstract

Una forma cristalina aislada del metanosulfonato de 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2- (trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol, en donde la forma cristalina aislada es la Forma 3, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos en ángulos 2θ de 7,5, 9,3, 14,5, 18,8, 21,3 y 24,8° ± 0,2°.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos terapéuticamente activos y sus métodos de uso
Las isocitrato deshidrogenases (IDH) catalizan la descarboxilación oxidativa del isocitrato a 2-oxoglutarato (es decir, a-cetoglutarato). Estas enzimas pertenecen a dos subclases distintas, una de las cuales utiliza NAD(+) como el aceptor de electrones y la otra NADP ( ). Se han reportado cinco isocitrato deshidrogenases: tres isocitrato deshidrogenases dependientes de NAD(+), las cuales se ubican en la matriz mitocondrial, y dos isocitrato deshidrogenases dependientes de NADP(+), una de las cuales es mitocondrial y la otra predominantemente citosólica. Cada isoenzima dependiente de NADP(+) es un homodímero.
La IDH2 (isocitrato deshidrogenase 2 (NADP+), mitocondrial) es también conocida como IDH; IDP; IDHM; IDPM; ICD-M; o mNADP-IDH. La proteína codificada por este gen es la isocitrato deshidrogenasa dependiente de NADP(+) encontrada en las mitocondrias. Juega un papel en el metabolismo intermediario y producción de energía. Esta proteína puede asociarse o interactuar estrechamente con el complejo de piruvato deshidrogenasa. El gen de IDH2 humano codifica una proteína de 452 aminoácidos. Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos para IDH2 pueden encontrarse como ingresos GenBank NM 002168,2 y NP 002159,2, respectivamente. Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos para IDH2 de humano también se describen en, por ejemplo, Huh et al., presentado en (NOV-1992) a las bases de datos de EMBL/GenBank/DDBJ; y a The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004).
La IDH2 no mutante, por ejemplo, de tipo silvestre, cataliza la descarboxilacion oxidativa de isocitrato a a-cetoglutarato (a-KG) por lo tanto reduce la Na D+ (nAd P+) a NADH (NADPH), por ejemplo, en la reacción directa:
isocitrato NAD+ (NADP+) ^ a-KG CO2 NADH (NADPH) H+.
Se ha descubierto que las mutaciones de IDH2 presente en ciertas células de cáncer resultan en una nueva capacidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NADPH de a-cetoglutarato a K(-)-2- hidroxiglutarato (2-HG). El 2-HG no se forma por la IDH2 de tipo silvestre. Se piensa que la producción de 2-HG contribuye a la formación y avance del cáncer (Dang, l et al, Nature 2009, 462:739-44).
Por lo tanto, la inhibición de IDH2 mutante y su neoactividad es un tratamiento terapéutico potencial para cáncer. En consecuencia, existe una necesidad en marcha para inhibidores de mudantes de IDH2 que tienen neoactividad de alfa hidroxilo.
Un problema primario para la fabricación de composiciones farmacéuticas a gran escala es que el ingrediente activo debe tener una morfología cristalina estable para garantizar parámetros de procesamiento consistentes y calidad farmacéutica. El ingrediente activo debe poseer propiedades aceptables con respecto a higroscopicidad, solubilidad, y estabilidad, lo cual puede reproducirse de forma consistente debido al impacto de diversas condiciones ambientales tales como temperatura y humedad. Si se utiliza una forma cristalina inestable, la morfología cristalina puede cambiar durante la fabricación y / o almacenamiento que resulta en problemas de control de calidad, e irregularidades en la formulación. Tal cambio puede afectar la capacidad de reproducción del proceso de fabricación y de ese modo llevar a formulaciones farmacéuticas que no cumplan con los requerimientos de alta calidad y severidad impuestos en las formulaciones de las composiciones farmacéuticas.
Cuando un compuesto se cristaliza a partir de una solución o suspensión, puede cristalizarse con disposiciones espaciales diferentes, una propiedad denominada como "polimorfismo." Cada una de las formas de crista les un "polimorfo". Mientras que los polimorfos de una sustancia dada tienen la misma composición química, pueden diferir entre si con respecto a una o más propiedades físicas, tales como solubilidad y disociación, densidad real, punto de fusión, forma del cristal, comportamiento de compactación, propiedades de flujo, y/o solubilidad en estado sólido.
El comportamiento polimórfico de las sustancias farmacéuticamente activas es de gran importancia en la farmacología y farmacia. Las diferencias en las propiedades físicas mostradas por polimorfos afectan parámetros prácticos tales como estabilidad en almacenamiento, capacidad de compresión y densidad (importante en la fabricación de composiciones farmacéuticas), y tasas de disolución (un factor importante para determinar la biodispsonibilidad de un ingrediente activo). Las diferencias en estabilidad pueden resultar de cambios en la reactividad química (por ejemplo, oxidación diferencial, de modo que una forma de dosificación se decolora más rápidamente cuando se encuentra un polimorfo que cuando se encuentra otro polimorfo) o cambios mecánicos (por ejemplo, comprimidos que se desmoronan en almacenamiento cuando un polimorfo cinéticamente favorecido se convierte en un polimorfo termodinámicamente más estable) o ambos (por ejemplo, comprimidos de un polimorfo que son más susceptibles al rompimiento en alta humedad que otro polimorfo). Además, las propiedades físicas del cristal pueden ser importantes en el procesamiento: por ejemplo, es más probable que un polimorfo pueda formar solvatos que provoquen que la forma sólida se agregue e incremente la dificultad de manejo del sólido, o puede ser difícil de filtrar y lavar libre de impurezas (es decir, la forma de la partícula y distribución de tamaño pueden ser diferentes entre un polimorfo en relación con otro).
Aunque se desean formulaciones farmacéuticas que tengan propiedades físicas y químicas mejoradas, no hay medios predecibles para preparar nuevas formas cristalinas (por ejemplo, polimorfos) de moléculas existentes para tales formulaciones. Existe una necesidad de formas cristalinas de inhibidores de IDH2 mulantes que poseen propiedades físicas consistentes sobre el margen de ambientes que pueden encontrarse durante la fabricación y almacenamiento de una formulación farmacéutica. Tales formas cristalinas podrían tener utilidad en tratar neoplasias hematológicas avanzadas, tales como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, o Iinfoma (por ejemplo, Iinfoma de células T), cada uno caracterizado por la presencia de un alelo mulante de IDH2, así como tener propiedades adecuadas para una fabricación y formulación a gran escala.
La Publicación de PCT n.° WO 2013/102431 y la Publicación de los Estados Unidos n.° US 2013/0190287, describen compuestos que inhiben mulantes de IDH2 (por ejemplo, IDH2R140Q e IDH2R172K). Estas aplicaciones describen adicionalmente métodos para la preparación de inhibidores de IDH2 mulante, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y métodos para la terapia de enfermedades, trastornos o padecimientos (por ejemplo, cáncer) asociados con la sobreexpresión y/o amplificación de IDH2 mulante.
Sumario de la invención
Se describen en el presente documento métodos para tratar neoplasias hematológicas avanzadas, tales como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, o Iinfoma (por ejemplo, Iinfoma de células T o Iinfoma de células B), cada una caracterizada por la presencia de un alelo mulante de IDH2.
La invención proporciona una forma cristalina aislada del metanosulfonato de 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol, en donde la forma cristalina aislada es la Forma 3, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos en ángulos 20 de 7,5, 9,3, 14,5, 18,8, 21,3 y 24,8 ° ± 0,2.
La invención proporciona además la forma cristalina aislada del metanosulfonato de 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol de la reivindicación 1 para su uso en un método de tratamiento de una neoplasia maligna hematológica avanzada seleccionada de leucemia mielógena aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mielomonocítica crónica, sarcoma mieloide, mieloma múltiple y linfoma, cada uno de los cuales se caracteriza por la presencia de un alelo mutante de IDH2, en donde el método comprende administrar a un sujeto que lo necesite una dosis terapéuticamente eficaz de dicho compuesto.
En una realización, la forma cristalina aislada del metanosulfonato de 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la dosis es de aproximadamente 30 a aproximadamente 300 mg, o aproximadamente 75 mg, o aproximadamente 100 mg, o aproximadamente 150 mg, o aproximadamente 200 mg de fuerza de base libre equivalente.
En una realización, la forma cristalina aislada del metanosulfonato de 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el método comprende la administración de la dosis como una forma de dosificación oral.
En una realización, la forma cristalina aislada del metanosulfonato de 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la forma de dosificación oral es un comprimido.
En una realización, la forma cristalina aislada del metanosulfonato de 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde el método comprende la administración de la dosis una o dos veces al día.
En una realización, la forma cristalina aislada del metanosulfonato de 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en donde la neoplasia maligna hematológica avanzada se selecciona de leucemia mielógena aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mielomonocítica y linfoma.
En una realización, la forma cristalina aislada del metanosulfonato de 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en donde la neoplasia maligna hematológica avanzada es leucemia mielógena aguda.
En lo sucesivo en el presente documento, cuando se haga referencia a "la forma cristalina del compuesto 1" o "el compuesto de la invención", debe entenderse como la forma cristalina aislada del metanosulfonato de 2-metil-1-[(4-[6-( trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol, en donde el La forma cristalina aislada es la Forma 3, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos en ángulos 20 de 7,5, 9,3, 14,5, 18,8, 21,3 y 24,8 ° ± 0,2.
Breve descripción de los dibujos
La FIGURA 1 es un difractograma de polvo por rayos X (XRPD) de la Forma 1 del compuesto 3.
La FIGURA 2 es un difractograma de polvo por rayos X (XRPD) de la Forma 2 del compuesto 3.
La FIGURA 3 es un perfil de calorimetría por barrido diferencial (DSC) de la Forma 2 del compuesto 3.
La FIGURA 4 es un perfil de análisis gravimétrico térmico (TGA) de la Forma 2 del compuesto 3.
La FIGURA 5 es un difractograma de polvo por rayos X (XRPD) de la Forma 3 del compuesto 1.
La FIGURA 6 es un perfil de calorimetría por barrido diferencial (DSC) de la Forma 3 del compuesto 1.
La FIGURA 7 es un perfil de análisis gravimétrico térmico (TGA) de la Forma 3 del compuesto 1.
La FIGURA 8 es un perfil de sorción de vapor dinámica (DVS) de la Forma 3 del compuesto 1.
La FIGURA 9 es un difractograma de polvo por rayos X (XRPD) de la Forma 4 del compuesto 1.
La FIGURA 10 es una calorimetría de barrido diferencial (DSC) y un perfil de análisis gravimétrico térmico (TGA) de la Forma 4 del compuesto 1.
La FIGURA 11 es un difractograma de polvo por rayos X (XRPD) de la Forma 5 del compuesto 1.
La FIGURA 12 es una calorimetría de barrido diferencial (DSC) y un perfil de análisis gravimétrico térmico (TGA) de la Forma 5 del compuesto 1.
La FIGURA 13 es un difractograma de polvo por rayos X (XRPD) de la Forma 6 del compuesto 1.
La FIGURA 14 es una calorimetría de barrido diferencial (DSC) y un perfil de análisis gravimétrico térmico (TGA) de la Forma 6 del compuesto 1.
La FIGURA 15 es un difractograma de polvo por rayos X (XRPD) de la Forma 7 del compuesto 1.
La FIGURA 16 es una calorimetría de barrido diferencial (DSC) y un perfil de análisis gravimétrico térmico (TGA) de la Forma 7 del compuesto 1.
La FIGURA 17 es un difractograma de polvo por rayos X (XRPD) de la Forma 8 del compuesto 1.
La FIGURA 18 es una calorimetría de barrido diferencial (DSC) y un perfil de análisis gravimétrico térmico (TGA) de la Forma 8 del compuesto 1.
La FIGURA 19 es un difractograma de polvo por rayos X (XRPD) de la Forma 9 del compuesto 1.
La FIGURA 20 es una calorimetría de barrido diferencial (DSC) y un perfil de análisis gravimétrico térmico (TGA) de la Forma 9 del compuesto 1.
La FIGURA 21 es un difractograma de polvo por rayos X (XRPD) de la Forma 10 del compuesto 1.
La FIGURA 22 es una calorimetría de barrido diferencial (DSC) y un perfil de análisis gravimétrico térmico (TGA) de la Forma 10 del compuesto 1.
La FIGURA 23 es un difractograma de polvo por rayos X (XRPD) de la Forma 11 del compuesto 1.
La FIGURA 24 es un perfil de calorimetría por barrido diferencial (DSC) de la Forma 11 del compuesto 1.
La FIGURA 25 es un perfil de análisis gravimétrico térmico (TGA) de la Forma 11 del compuesto 1.
La FIGURA 26 es un difractograma de polvo por rayos X (XRPD) de la Forma 12 del compuesto 1.
La FIGURA 27 es una calorimetría de barrido diferencial (DSC) y un perfil de análisis gravimétrico térmico (TGA) de la Forma 12 del compuesto 1.
La FIGURA 28 es un difractograma de polvo por rayos X (XRPD) de la Forma 13 del compuesto 1.
La FIGURA 29 es una calorimetría de barrido diferencial (DSC) y un perfil de análisis gravimétrico térmico (TGA) de la Forma 13 del compuesto 1.
La FIGURA 30 es un difractograma de polvo por rayos X (XRPD) de la Forma 14 del compuesto 1.
La FIGURA 31 es una calorimetría de barrido diferencial (DSC) y un perfil de análisis gravimétrico térmico (TGA) de la Forma 14 del compuesto 1.
La FIGURA 32 es un difractograma de polvo por rayos X (XRPD) de la Forma 15 del compuesto 1.
La FIGURA 33 es una calorimetría de barrido diferencial (DSC) y un perfil de análisis gravimétrico térmico (TGA) de la Forma 15 del compuesto 1.
La FIGURA 34 es un difractograma de polvo por rayos X (XRPD) de la Forma 16 del compuesto 3.
La FIGURA 35 es un perfil de calorimetría por barrido diferencial (DSC) de la Forma 16 del compuesto 3.
La perfil de análisis gravimétrico térmico (TGA) de la Forma 16 del compuesto 3.
La FIGURA 37 es un difractograma de polvo por rayos X (XRPD) de la Forma 17 del compuesto 3.
La FIGURA 38 es un difractograma de polvo por rayos X (XRPD) de la Forma 18 del compuesto 3.
La FIGURA 39 es un difractograma de polvo por rayos X (XRPD) de la Forma 19 del compuesto 3.
Descripción detallada de la invención
Los detalles de construcción y la disposición de componentes establecidos en la siguiente descripción o ilustrados en los dibujos no significan ser limitantes. Otras realizaciones y diferentes maneras de practicar la invención se incluyen expresamente. También, la fraseología y terminología utilizada en el presente documento es para el propósito de descripción y no debe considerarse como limitante. El uso de "que incluye," "que comprende," o "que tiene," "que contiene", "que implica", y variaciones de los mismos en el presente documento, significa que abarca los artículos listados en lo sucesivo y equivalentes de los mismos, así como elementos adicionales.
Definiciones:
Como se utiliza en lo anterior, y a través de toda la descripción de la invención, deberán entenderse que los siguientes términos, a menos que se indique de otro modo, tienen los siguientes significados.
Como se utiliza en el presente documento, el término "niveles elevados de 2-HG" significa 10 %, 20 % 30 %, 50 %, 75 %, 100 %, 200 %, 500 % o más de 2-HG cuando se encuentra presente en un sujeto que no porta un alelo de IDH mulante (por ejemplo, un alelo de IDH2 mutante). El término "niveles elevados de 2-HG" puede referirse a la cantidad de 2-HG dentro de una célula, dentro de un tumor, dentro de un órgano que comprende un tumor, o dentro de un fluido corporal.
El término "fluido corporal" incluye uno o más de líquido amniótico que rodea un feto, humor acuoso, sangre (por ejemplo, plasma sanguíneo), suero, fluido cerebroespinal, cerumen, quimo, fluido de Cowper, eyaculado femenino, fluido intersticial, linfa, leche materna, moco (por ejemplo, drenaje nasal o flema), fluido pleural, pus, saliva, sebo, semen, suero, sudor, lágrimas, orina, secreción vaginal, o vómito.
Como se utiliza en el presente documento, los términos "inhibir" o "prevenir" incluyen tanto la inhibición como la prevención completa y parcial. Un inhibidor puede inhibir parcial o completamente el objetivo pretendido.
El término un "inhibidor de IDH2 mutante" o "inhibidor de mutantes IDH2" significa una molécula por ejemplo, un polipéptido, péptido, o molécula pequeña (por ejemplo, una molécula de menos de 1,000 daltons), o aptómero, que se une a una subunidad mutante de IDH2 e inhibe la neoactividad, por ejemplo, al inhibir la formación de un dímero, por ejemplo, subunidades de un homodimero de IDH2 mutante o un heterodimero de un mutante y una subunidad de tipo silvestre. En algunas realizaciones, la inhibición de neoactividad es al menos alrededor de 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % o 99 %.
El término "tratar" significa reducir, suprimir, atenuar, disminuir, detener o estabilizar el desarrollo o avance de una enfermedad/trastorno (por ejemplo, una neoplasia hematológica avanzada, tal como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, o Iinfoma (por ejemplo, Iinfoma de células T), cada una caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2), reducir la severidad de la enfermedad/trastorno o mejorar los síntomas asociados con la enfermedad/trastorno.
Como se utiliza en el presente documento, una cantidad de un compuesto, incluyendo una forma cristalina del mismo, efectivo para tratar un trastorno, o una "cantidad terapéuticamente eficaz" o "dosis terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, incluyendo una forma cristalina del mismo, la cual es eficaz, después de la administración de una sola o múltiples dosis a un sujeto, en tratar una célula, o en curar, aliviar, mitigar o mejorar un sujeto con un trastorno más allá de lo esperado en ausencia de tal tratamiento.
Como se utiliza en el presente documento, el término "sujeto" pretende significar humano. Los sujetos humanos ejemplares incluyen un paciente humano (denominado como paciente) que tiene un trastorno, por ejemplo, un trastorno descrito en el presente documento o un sujeto normal.
"Base libre equivalente" o "fuerza de la base libre equivalente" es la cantidad de compuesto 1 u otra sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 3 que es equivalente a la dosis del compuesto 3 de base libre. Por ejemplo, 30 mg (de fuerza de base libre equivalente) pueden ser iguales a 36 mg del compuesto 1,50 mg (de fuerza de base libre equivalente) pueden ser iguales a 60 mg del compuesto 1, 75 mg (de fuerza de base libre equivalente) pueden ser iguales a 90 mg, 100 mg (de fuerza de base libre equivalente) pueden ser iguales a 120 mg, y 125 mg (de fuerza de base libre equivalente) pueden ser iguales a 150 mg.
La "Forma 1" o "Forma 1 del compuesto 3" se utilizan de forma intercambiable, y describen la Forma 1 del compuesto 3, como se sintetiza en el Ejemplo 3A, en la sección de Ejemplos a continuación, y como se describe a continuación, y se representa por los datos mostrados en la FIGURA 1.
La "Forma 2" o "Forma 2 del compuesto 3" se utilizan de forma intercambiable, y describen la Forma 2 del compuesto 3, como se sintetiza en el Ejemplo 4A, en la sección de Ejemplos a continuación, y como se describe a continuación, y se representa por los datos mostrados en las FIGURAS 2, 3, y 4.
La "Forma 3" o "Forma 3 del compuesto 1" se utilizan de forma intercambiable, y describen la Forma 3 del compuesto 1, como se sintetiza en el Ejemplo 6A, en la sección de Ejemplos a continuación, y como se describe a continuación, y se representa por los datos mostrados en las FIGURAS 5, 6, 7, y 8.
La "Forma 4" o "Forma 4 del compuesto 1" se utilizan de forma intercambiable, y describen la Forma 4 del compuesto 1, como se sintetiza en el Ejemplo 7A, en la sección de Ejemplos a continuación, y como se describe a continuación, y se representa por los datos mostrados en las FIGURAS 9 y 10.
La "Forma 5" o "Forma 5 del compuesto 1" se utilizan de forma intercambiable, y describen la Forma 5 del compuesto 1, como se sintetiza en el Ejemplo 8A, en la sección de Ejemplos a continuación, y como se describe a continuación, y se representa por los datos mostrados en las FIGURAS 11 y 12.
La "Forma 6" o "Forma 6 del compuesto 1" se utilizan de forma intercambiable, y describen la Forma 6 del compuesto 1, como se sintetiza en el Ejemplo 9A, en la sección de Ejemplos a continuación, y como se describe a continuación, y se representa por los datos mostrados en las FIGURAS 13 y 14.
La "Forma 7" o "Forma 7 del compuesto 1" se utilizan de forma intercambiable, y describen la Forma 7 del compuesto 1, como se sintetiza en el Ejemplo 10A, en la sección de Ejemplos a continuación, y como se describe a continuación, y se representa por los datos mostrados en las FIGURAS 15 y 16.
La "Forma 8" o "Forma 8 del compuesto 1" se utilizan de forma intercambiable, y describen la Forma 8 del compuesto 1, como se sintetiza en el Ejemplo 11A, en la sección de Ejemplos a continuación, y como se describe a continuación, y se representa por los datos mostrados en las FIGURAS 17 y 18.
La "Forma 9" o "Forma 9 del compuesto 1" se utilizan de forma intercambiable, y describen la Forma 9 del compuesto 1, como se sintetiza en el Ejemplo 12A, en la sección de Ejemplos a continuación, y como se describe a continuación, y se representa por los datos mostrados en las FIGURAS 19 y 20.
La "Forma 10" o "Forma 10 del compuesto 1" se utilizan de forma intercambiable, y describen la Forma 10 del compuesto 1, como se sintetiza en el Ejemplo 13A, en la sección de Ejemplos a continuación, y como se describe a continuación, y se representa por los datos mostrados en las FIGURAS 21 y 22.
La "Forma 11" o "Forma 11 del compuesto 1" se utilizan de forma intercambiable, y describen la Forma 11 del compuesto 1, como se sintetiza en el Ejemplo 14A, en la sección de Ejemplos a continuación, y como se describe a continuación, y se representa por los datos mostrados en las FIGURAS 23, 24, y 25.
La "Forma 12" o "Forma 12 del compuesto 1" se utilizan de forma intercambiable, y describen la Forma 12 del compuesto 1, como se sintetiza en el Ejemplo 15A, en la sección de Ejemplos a continuación, y como se describe a continuación, y se representa por los datos mostrados en las FIGURAS 26 y 27.
La "Forma 13" o "Forma 13 del compuesto 1" se utilizan de forma intercambiable, y describen la Forma 13 del compuesto 1, como se sintetiza en el Ejemplo 16A, en la sección de Ejemplos a continuación, y como se describe a continuación, y se representa por los datos mostrados en las FIGURAS 28 y 29.
La "Forma 14" o "Forma 14 del compuesto 1" se utilizan de forma intercambiable, y describen la Forma 14 del compuesto 1, como se sintetiza en el Ejemplo 17A, en la sección de Ejemplos a continuación, y como se describe a continuación, y se representa por los datos mostrados en las FIGURAS 30 y 31.
La "Forma 15" o "Forma 15 del compuesto 1" se utilizan de forma intercambiable, y describen la Forma 15 del compuesto 1, como se sintetiza en el Ejemplo 18A, en la sección de Ejemplos a continuación, y como se describe a continuación, y se representa por los datos mostrados en las FIGURAS 32 y 33.
La "Forma 16" o "Forma 16 del compuesto 3" se utilizan de forma intercambiable, y describen la Forma 16 del compuesto 3, como se sintetiza en el Ejemplo 2A, en la sección de Ejemplos a continuación, y como se describe a continuación, y se representa por los datos mostrados en las FIGURAS 34, 35 y 36.
La "Forma 17" o "Forma 16 del compuesto 3" se utilizan de forma intercambiable, y describen la Forma 16 del compuesto 3, como se sintetiza en el Ejemplo 20A, en la sección de Ejemplos a continuación, y como se describe a continuación, y se representa por los datos mostrados en la FIGURA 37.
La "Forma 18" o "Forma 16 del compuesto 3" se utilizan de forma intercambiable, y describen la Forma 16 del compuesto 3, como se sintetiza en el Ejemplo 21 A, en la sección de Ejemplos a continuación, y como se describe a continuación, y se representa por los datos mostrados en la FIGURA 38.
La "Forma 19" o "Forma 16 del compuesto 3" se utilizan de forma intercambiable; y describen la Forma 16 del compuesto 3, como se sintetiza en el Ejemplo 22A, en la sección de Ejemplos a continuación, y como se describe a continuación, y se representa por los datos mostrados en la FIGURA 39.
Como se utiliza en el presente documento, "cristalino" se refiere a un sólido que tiene una estructura química altamente regular. En particular, un compuesto 3 o compuesto 1 cristalino puede producirse como uno o más de formas cristalinas simples del compuesto 3 o el compuesto 1. Para propósitos de esta solicitud, los términos "forma cristalina", "forma cristalina simple" y "polimorfo" son sinónimos; los términos que distinguen entre cristales que tienen propiedades diferentes (por ejemplo, patrones de XRPD diferentes y/o resultados del escaneo de DSC diferentes). El término "polimorfo" incluye pseudopolimorfos, que son solvatos típicamente diferentes de un material, y de este modo sus propiedades difieren entre sí. De este modo, cada polimorfo y pseudopolimorfo distinto del compuesto 3 o el compuesto 1 se considera en el presente documento por ser una forma cristalina simple distinta.
"Sustancialmente cristalino" se refiere a formas que pueden ser al menos un por ciento en peso particularmente cristalinas. Los porcentajes en peso particulares son 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 %, 99,9 %, o cualquier porcentaje entre 10 % y 100 %. En algunas realizaciones, sustancialmente cristalino se refiere a un compuesto 1 que al menos es 70 % cristalino. En otras realizaciones, sustancialmente cristalino se refiere a un compuesto 1 que al menos es 90 % cristalino.
Como se utiliza en el presente documento, el término "aislado" se refiere a formas que pueden ser al menos un por ciento en peso particular de una forma cristalina particular del compuesto 1 o el compuesto 3. Los porcentajes en peso particulares son 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 %, 99,9 %, o cualquier porcentaje entre 90 % y 100 %.
El término "solvato o solvatado" significa una asociación física de un compuesto de esta invención, incluyendo una forma cristalina del mismo, con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física incluye enlaces hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislarse, por ejemplo cuando una o más de las moléculas de disolvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato o solvatado" abarca solvatos de fase en solución y que pueden aislarse. Solvatos representativos incluyen, por ejemplo, un hidrato, etanolatos o un metanolato.
El término "hidrato" es un solvato en donde la molécula de disolvente es H2O que se encuentra presente en una cantidad estequiométrica definida, y por ejemplo, puede incluir hemihidrato, monohidrato, dihidrato, o trihidrato.
El término "mezcla" se utiliza para referirse a los elementos combinados de la mezcla con respecto al estado de fase de la combinación (por ejemplo, líquido o líquido/ cristalino).
El término "sembrar" se utiliza para referirse a la adición de un material cristalino para iniciar la recristalización o cristalización.
El término "antidisolvente" se utiliza para referirse a un disolvente en el cual los compuestos, incluyendo formas cristalinas de los mismos, son poco solubles.
Como se utiliza en el presente documento, el término "alrededor" significa aproximadamente, en la región de, más o menos, o alrededor. Cuando se utiliza el término "alrededor" junto con un margen numérico, modifica ese intervalo extendiendo los limites por encima y por debajo de los valores numéricos establecidos. En general, el término "alrededor" se utiliza en el presente documento para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor establecido por una varianza de 10 %.
Composiciones Farmacéuticas y Tratamiento
Se describe un método para tratar neoplasias hematológicas avanzadas, tales como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, o linfoma (por ejemplo, linfoma de células T o linfoma de células B), cada una caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de IDH2 mutante.
También se describe un método para tratar neoplasias hematológicas avanzadas, tales como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), o Iinfoma (por ejemplo, Iinfoma de células T), cada una caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de IDH2 mutante.
También se describe un método para tratar una neoplasia hematológica avanzada seleccionada de leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, y Iinfoma (por ejemplo, Iinfoma de células T o Iinfoma de células B), cada una caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
También se describe un método para tratar neoplasias hematológicas avanzadas, tales como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, o Iinfoma (por ejemplo, Iinfoma de células T o Iinfoma de células B), cada una caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 1.
También se describe un método para tratar neoplasias hematológicas avanzadas, tales como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, o Iinfoma (por ejemplo, Iinfoma de células T), cada una caracterizada por la presencia de un alelo mulante de IDH2, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz de metanosulfonato de 2-metil-1-[(4-[ 6-(trifluorometil) piridin- 2-il]-6-{ [2 -(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol (compuesto 1).
También se describe un método para tratar neoplasias hematológicas avanzadas, tales como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, o Iinfoma (por ejemplo, Iinfoma de células T o Iinfoma de células B), cada una caracterizada por la presencia de un alelo mulante de IDH2, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de IDH2 mulante, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
También se describe un método para tratar una neoplasia hematológica avanzada seleccionada de leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, y Iinfoma (por ejemplo, Iinfoma de células T o Iinfoma de células B), cada una caracterizada por la presencia de un alelo mulante de IDH2, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
También se describe un método para tratar neoplasias hematológicas avanzadas, tales como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico(MDS), leucemia mielomonocítica crónica(CMML), sarcoma mieloide, mieloma múltiple o linfoma(por ejemplo, linfoma de células T o linfoma de células B), cada uno caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2, que comprende administrar al sujeto que lo necesite una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 1 y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
También se describe un método para tratar neoplasias hematológicas avanzadas, tales como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico(MDS), leucemia mielomonocítica crónica(CMML), sarcoma mieloide, mieloma múltiple o linfoma(por ejemplo, linfoma de células T), cada uno caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2, que comprende administrar al sujeto que lo necesite una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 1 y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
También se describe un método para tratar neoplasias hematológicas avanzadas, tales como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico(MDS), leucemia mielomonocítica crónica(CMML)o linfoma(por ejemplo, linfoma de células T), cada uno caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 1 y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
También se proporciona en este documento el compuesto de la invención para su uso en un método de tratamiento de neoplasias hematológicas avanzadas, tales como leucemia mielógena aguda(AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica(CMML), sarcoma mieloide, mieloma múltiple o linfoma(por ejemplo, linfoma de células T o linfoma de células B), cada uno de los cuales se caracteriza por la presencia de un alelo mutante de IDH2, el método comprende administrar al sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma cristalina del compuesto 1.
También se proporciona en el presente documento el compuesto de la invención para su uso en un método de tratamiento de neoplasias hematológicas avanzadas, tales como leucemia mielógena aguda(AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), sarcoma mieloide, mieloma múltiple o linfoma(por ejemplo, linfoma de células T o linfoma de células B), cada uno caracterizado por la presencia de un alelo muíante de IDH2, el método comprende administrar al sujeto que lo necesita una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma cristalina del compuesto 1; y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
También se proporciona en este documento el compuesto de la invención para su uso en un método de tratamiento de neoplasias hematológicas avanzadas, tales como leucemia mielógena aguda(AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML) o linfoma(por ejemplo, linfoma de células T), cada uno caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2, el método comprende administrar al sujeto que lo necesite una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma cristalina del compuesto 1, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables
También se proporciona un método para tratar una neoplasia hematológica avanzada seleccionada de leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, y linfoma (por ejemplo, linfoma de células T o linfoma de células B), cada una caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una dosis terapéuticamente eficaz de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 3, en donde la dosis terapéuticamente eficaz es alrededor de 30 mg a aproximadamente 300 mg (de fuerza de base libre equivalente), una vez al día o dos veces al día (por ejemplo, alrededor de 30 mg a aproximadamente 200 mg una vez al día o dos veces al día; o alrededor de 30 mg a aproximadamente 150 mg una vez al día o dos veces al día). En un ejemplo, la dosis terapéuticamente eficaz es una de fuerza de base libre equivalente de 30 mg, una vez al día o dos veces al día. En otro ejemplo, la dosis terapéuticamente eficaz es una de fuerza de base libre equivalente de 50 mg, una vez al día o dos veces al día. En otro ejemplo, la dosis terapéuticamente eficaz es una de fuerza de base libre equivalente de 75 mg, una vez al día o dos veces al día. En otro ejemplo, la dosis terapéuticamente eficaz es una de fuerza de base libre equivalente de 100 mg, una vez al día o dos veces al día. En otro ejemplo, la dosis terapéuticamente eficaz es una de fuerza de base libre equivalente de 125 mg, una vez al día o dos veces al día. En otro ejemplo, la dosis terapéuticamente eficaz es una de fuerza de base libre equivalente de 150 mg, una vez al día o dos veces al día. En otro ejemplo, la dosis terapéuticamente eficaz es una de fuerza de base libre equivalente de 175 mg, una vez al día o dos veces al día. En otro ejemplo, la dosis terapéuticamente eficaz es una de fuerza de base libre equivalente de 200 mg, una vez al día o dos veces al día. En otro ejemplo, la dosis terapéuticamente eficaz es una de fuerza de base libre equivalente de 225 mg, una vez al día o dos veces al día. En otro ejemplo, la dosis terapéuticamente eficaz es una de fuerza de base libre equivalente de 250 mg, una vez al día o dos veces al día. En otro ejemplo, la dosis terapéuticamente eficaz es una de fuerza de base libre equivalente de 275 mg, una vez al día o dos veces al día. En otro ejemplo, la dosis terapéuticamente eficaz es una de fuerza de base libre equivalente de 300 mg, una vez al día o dos veces al día.
En algunos ejemplos, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 3 se administra oralmente como cualquier combinación de comprimidos de 5, 10, 50, o 200 mg de fuerza de base libre equivalente, dos veces al día o una vez al día. En algunas realizaciones, el compuesto 1 se administra oralmente como cualquier combinación de comprimidos de 5, 10, 50, o 200 mg de fuerza de base libre equivalente, dos veces al día o una vez al día. En algunas realizaciones, una forma cristalina del compuesto 1 se administra oralmente como cualquier combinación de comprimidos de 5, 10, 50, o 200 mg de fuerza de base libre equivalente, dos veces al día o una vez al día.
En algunos ejemplos, en los métodos de la presente invención, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 3 se administra oralmente como cualquier combinación de comprimidos de 5, 10, 50, 100, 150 o 200 mg de fuerza de base libre equivalente, dos veces al día o una vez al día. El compuesto 1 se administra oralmente como cualquier combinación de comprimidos de 5, 10, 50, 100, 150 o 200 mg de fuerza de base libre equivalente, dos veces al día o una vez al día. En algunas realizaciones, una forma cristalina del compuesto 1 se administra oralmente como cualquier combinación de comprimidos de 5, 10, 50, 100, 150 o 200 mg de fuerza de base libre equivalente, dos veces al día o una vez al día.
También se describe un método para tratar neoplasias hematológicas avanzadas, tales como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, o linfoma (por ejemplo, linfoma de células T o linfoma de células B), cada una caracterizada por la presencia de un alelo mutante de lDH2, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo un compuesto 1 en una dosis de al menos alrededor de 30 mg (fuerza de base libre equivalente) (por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 300 mg; alrededor de 30 mg a aproximadamente 200 mg; o alrededor de 30 mg a aproximadamente 150 mg (de fuerza de base libre equivalente)) dos veces al día.
También se describe un método para tratar neoplasias hematológicas avanzadas, tales como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, o linfoma (por ejemplo, linfoma de células T), cada una caracterizada por la presencia de un alelo mutante de lDH2, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo un compuesto 1 en una dosis de al menos alrededor de 30 mg (de fuerza de base libre equivalente) (por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 300 mg; alrededor de 30 mg a aproximadamente 200 mg; o alrededor de 30 mg a aproximadamente 150 mg (de fuerza de base libre equivalente)) dos veces al día.
En algunas realizaciones, tratar neoplasias hematológicas avanzadas, tales como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, o Iinfoma (por ejemplo, Iinfoma de células T o Iinfoma de células B), cada una caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de la forma cristalina del compuesto 1, en una dosis de al menos alrededor de 30 mg (de fuerza de base libre equivalente) (por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 300 mg; alrededor de 30 mg a aproximadamente 200 mg; o alrededor de 30 mg a aproximadamente 150 mg (de fuerza de base libre equivalente)) dos veces al día.
En algunas realizaciones, tratar neoplasias hematológicas avanzadas, tales como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), o Iinfoma (por ejemplo, Iinfoma de células T), cada una caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2, comprende administrar al sujeto en necesidad de la forma cristalina del compuesto 1, en una dosis de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 300 mg (de fuerza de base libre equivalente) (por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 300 mg; alrededor de 30 mg a aproximadamente 200 mg; o alrededor de 30 mg a aproximadamente 150 mg (de fuerza de base libre equivalente)) dos veces al día.
En algunas realizaciones, la segunda administración al día se proporciona entre alrededor de 8 horas y alrededor de 16 horas de la primera administración.
En una realización, la dosis de 30 mg (de fuerza de base libre equivalente), dos veces al día. En otra realización, la dosis de 50 mg (de fuerza de base libre equivalente), dos veces al día. En otra realización, la dosis de 75 mg (de fuerza de base libre equivalente), dos veces al día. En otra realización, la dosis de 100 mg (de fuerza de base libre equivalente), dos veces al día. En otra realización, la dosis de 125 mg (de fuerza de base libre equivalente), dos veces al día. En otra realización, la dosis de 150 mg (de fuerza de base libre equivalente), dos veces al día. En otra realización, la dosis de 175 mg (de fuerza de base libre equivalente), dos veces al día. En otra realización, la dosis de 200 mg (de fuerza de base libre equivalente), dos veces al día. En otra realización, la dosis de 225 mg (de fuerza de base libre equivalente), dos veces al día. En otra realización, la dosis de 250 mg (de fuerza de base libre equivalente), dos veces al día.
En algunas realizaciones, el tratamiento de neoplasias hematológicas avanzadas, tales como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mielomonocítica crónica (CMML), cada una de las cuales se caracteriza por la presencia de un alelo mutante de IDH2, comprende administrar a sujeto que lo necesite, la forma cristalina del compuesto 1, en una dosis de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 150 mg (fuerza de base libre equivalente)dos veces al día.
En una realización, el tratamiento de la AML caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 comprende administrar al sujeto que lo necesite la forma cristalina del compuesto 1, en una dosis de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 150 mg (fuerza de base libre equivalente)dos veces al día.
En una realización, el tratamiento de la AML caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 comprende administrar a un sujeto que lo necesite la forma cristalina del compuesto 1 en la forma de dosificación oral de una comprimido, en una dosis de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 150 mg.(fuerza de base libre equivalente), dos veces al día.
En una realización, el tratamiento de MDS caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 comprende administrar al sujeto que lo necesite la forma cristalina del compuesto 1 en una dosis de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 150 mg (fuerza de base libre equivalente), dos veces al día.
En una realización, el tratamiento de MDS caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 comprende administrar al sujeto que lo necesite la forma cristalina del compuesto 1, o una forma cristalina del mismo; en la forma de dosificación oral de una comprimido, en una dosis de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 150 mg (fuerza de base libre equivalente), dos veces al día.
En una realización, el tratamiento de la CMML caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 comprende administrar al sujeto que lo necesite la forma cristalina del compuesto 1, en una dosis de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 150 mg (fuerza de base libre equivalente), dos veces al día.
En una realización, el tratamiento de la CMML caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 comprende administrar al sujeto que lo necesite la forma cristalina del compuesto 1, en la forma de dosificación oral de un comprimido, en una dosis de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 150 mg (fuerza de base libre equivalente), dos veces al día.
En una realización, el tratamiento del sarcoma mieloide caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 comprende administrar al sujeto que lo necesite la forma cristalina del compuesto 1, en una dosis de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 150 mg (fuerza de base libre equivalente), dos veces al día.
En una realización, el tratamiento del sarcoma mieloide caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 comprende administrar al sujeto que lo necesite la forma cristalina del compuesto 1, en la forma de dosificación oral de un comprimido, en una dosis de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 150 mg (fuerza de base libre equivalente), dos veces al día.
En una realización, el tratamiento del mieloma múltiple caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 comprende administrar al sujeto que lo necesite la forma cristalina del compuesto 1, en una dosis de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 150 mg (fuerza de base libre equivalente), dos veces al día.
En una realización, el tratamiento del mieloma múltiple caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 comprende administrar al sujeto que lo necesite la forma cristalina del compuesto 1, en la forma de dosificación oral de un comprimido, en una dosis de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 150 mg (fuerza de base libre equivalente), dos veces al día.
En una realización, el tratamiento del linfoma caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 comprende administrar al sujeto que lo necesite la forma cristalina del compuesto 1, en una dosis de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 150 mg (fuerza de base libre equivalente), dos veces al día.
En una realización, el tratamiento del linfoma caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 comprende administrar al sujeto que lo necesite la forma cristalina del compuesto 1, en la forma de dosificación oral de una comprimido, en una dosis de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 150 mg (fuerza de base libre equivalente), dos veces al día.
En una realización, el tratamiento del linfoma de células T caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 comprende administrar al sujeto que lo necesite la forma cristalina del compuesto 1, en una dosis de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 150 mg (fuerza de base libre equivalente), dos veces al día.
En una realización, el tratamiento del linfoma de células T caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 comprende administrar al sujeto que lo necesite la forma cristalina del compuesto 1, en la forma de dosificación oral de una comprimido, en una dosis de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 150 mg (fuerza de base libre equivalente), dos veces al día.
En una realización, el tratamiento del linfoma de células B caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 comprende administrar al sujeto que lo necesite la forma cristalina del compuesto 1, en una dosis de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 150 mg (fuerza de base libre equivalente), dos veces al día.
En una realización, el tratamiento del linfoma de células B caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 comprende administrar al sujeto que lo necesite la forma cristalina del compuesto 1, en la forma de dosificación oral de un comprimido, en una dosis de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 150 mg (fuerza de base libre equivalente), dos veces al día.
En algunas realizaciones, la segunda administración al día se proporciona entre alrededor de 10 horas y alrededor de 14 horas después de la primera administración al día.
En algunas realizaciones, la invención incluye la administración oral de la forma cristalina del compuesto 1 a un sujeto en una dosis de aproximadamente 30 mg, alrededor de 50 mg, alrededor de 75 mg, alrededor de 100 mg, 125 mg, alrededor de 150 mg, alrededor de 175 mg, alrededor de 200 mg, alrededor de 225 mg, o alrededor de 250 mg (cada uno de los cuales es la fuerza de base libre equivalente) dos veces al día. En una realización, se proporciona la segunda dosis diaria 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 horas después de la dosis diaria inicial.
En algunas realizaciones, tratar neoplasias hematológicas avanzadas, tales como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, o Iinfoma (por ejemplo, Iinfoma de células T o Iinfoma de células B), cada una caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2, comprende administrar al sujeto en necesidad de la forma cristalina del compuesto 1 en una dosis de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 300 mg (de fuerza de base libre equivalente), una vez al día (por ejemplo, alrededor de 75 mg a aproximadamente 200 mg (de fuerza de base libre equivalente), una vez al día).
En algunas realizaciones, tratar neoplasias hematológicas avanzadas, tales como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, o Iinfoma (por ejemplo, Iinfoma de células T), cada una caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2, comprende administrar al sujeto en necesidad de una forma cristalina del compuesto 1, en una dosis de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 3000 mg (de fuerza de base libre equivalente), una vez al día (por ejemplo, alrededor de 75 mg a aproximadamente 200 mg (de fuerza de base libre equivalente), una vez al día).
En algunas realizaciones, tratar neoplasias hematológicas avanzadas, tales como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), o Iinfoma (por ejemplo, Iinfoma de células T), cada una caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2, comprende administrar al sujeto en necesidad de la forma cristalina del compuesto 1 en una dosis de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 300 mg (de fuerza de base libre equivalente), una vez al día (por ejemplo, alrededor de 75 mg a aproximadamente 200 mg (de fuerza de base libre equivalente), una vez al día).
En una realización, la dosis de 100 mg (de fuerza de base libre equivalente), una vez al día. En una realización, la dosis de 150 mg (de fuerza de base libre equivalente), una vez al día. En una realización, la dosis de 175 mg (de fuerza de base libre equivalente), una vez al día. En una realización, la dosis de 200 mg (de fuerza de base libre equivalente), una vez al día. En una realización, la dosis de 225 mg (de fuerza de base libre equivalente), una vez al día. En una realización, la dosis de 250 mg (de fuerza de base libre equivalente), una vez al día. En una realización, la dosis de 275 mg (de fuerza de base libre equivalente), una vez al día.
En algunas realizaciones, tratar neoplasias hematológicas avanzadas, tales como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), o leucemia mielomonocítica crónica (CMML), cada una caracterizada por la presencia de un alelo mulante de IDH2, comprende administrar al sujeto en necesidad de la forma cristalina del compuesto 1 en una dosis de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg (de fuerza de base libre equivalente), una vez al día (por ejemplo, alrededor de 150 mg a aproximadamente 200 mg (fuerza de base libre equivalente), una vez al día).
En una realización, el tratamiento de la AML caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 comprende administrar a un sujeto que lo necesite la forma cristalina del compuesto 1, en una dosis de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg (fuerza de base libre equivalente), una vez al día(por ejemplo, aproximadamente 150 mg a aproximadamente 200 mg (fuerza de base libre equivalente), una vez al día).
En una realización, el tratamiento de la AML caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 comprende administrar al sujeto que lo necesite la forma cristalina del compuesto 1, en la forma de dosificación oral de un comprimido, en una dosis de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg (fuerza de base libre equivalente) una vez al día.
En una realización, el tratamiento de MDS caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 comprende administrar al sujeto que lo necesite la forma cristalina del compuesto 1, en una dosis de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg (fuerza de base libre equivalente) una vez al día.
En una realización, el tratamiento de MDS caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 comprende administrar al sujeto que lo necesite la forma cristalina del compuesto 1, en la forma de dosificación oral de un comprimido, en una dosis de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg (fuerza de base libre equivalente) una vez al día.
En una realización, el tratamiento de la CMML caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 comprende administrar a un sujeto que lo necesite la forma cristalina del compuesto 1, en una dosis de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg (fuerza de base libre equivalente) una vez al día.
En una realización, el tratamiento de la CMML caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 comprende administrar al sujeto que lo necesite la forma cristalina del compuesto 1, en la forma de dosificación oral de un comprimido, en una dosis de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg (fuerza de base libre equivalente) una vez al día.
En una realización, el tratamiento del sarcoma mieloide caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 comprende administrar al sujeto que lo necesite la forma cristalina del compuesto 1, en una dosis de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg (base libre fuerza equivalente) una vez al día.
En una realización, el tratamiento del sarcoma mieloide caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 comprende administrar al sujeto que lo necesite la forma cristalina del compuesto 1, en la forma de dosificación oral de un comprimido, en una dosis de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg (fuerza de base libre equivalente) una vez al día.
En una realización, el tratamiento del sarcoma mieloide caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 comprende administrar al sujeto en necesidad del mismo la forma cristalina del compuesto 1 en una dosis de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg (de fuerza de base libre equivalente) una vez al día.
En una realización, el tratamiento del mieloma múltiple caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 comprende administrar al sujeto que lo necesite la forma cristalina del compuesto 1, en la forma de dosificación oral de un comprimido, en una dosis de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg (fuerza de base libre equivalente) una vez al día.
En una realización, el tratamiento del linfoma caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 comprende administrar al sujeto que lo necesite la forma cristalina del compuesto 1, en una dosis de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg (fuerza de base libre equivalente) una vez al día.
En una realización, el tratamiento del linfoma caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 comprende administrar al sujeto que lo necesite la forma cristalina del compuesto 1, en la forma de dosificación oral de un comprimido, en una dosis de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg (fuerza de base libre equivalente) una vez al día.
En una realización, el tratamiento del linfoma de células T caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 comprende administrar al sujeto que lo necesite la forma cristalina del compuesto 1, en una dosis de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg (fuerza de base libre equivalente) una vez al día.
En una realización, el tratamiento del linfoma de células T caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 comprende administrar al sujeto que lo necesite la forma cristalina del compuesto 1, en la forma de dosificación oral de un comprimido, en una dosis de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg (fuerza de base libre equivalente) una vez al día.
En una realización, el tratamiento del Iinfoma de células B caracterizadas por la presencia de un alelo mutante de IDH2 comprende administrar al sujeto en necesidad del mismo de la forma cristalina del compuesto 1 en una dosis de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg (de fuerza de base libre equivalente) una vez al día.
En una realización, el tratamiento del linfoma de células B caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2 comprende administrar al sujeto que lo necesite la forma cristalina del compuesto 1, en la forma de dosificación oral de un comprimido, en una dosis de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg (fuerza de base libre equivalente) una vez al día.
En algunas realizaciones, la invención incluye la administración oral de la forma cristalina del compuesto 1 a un sujeto en una dosis de aproximadamente 75, alrededor de 100 mg, alrededor de 125 mg, alrededor de 150 mg, alrededor de 175 mg, alrededor de 200 mg, alrededor de 225 mg, alrededor de 250 mg, alrededor de 275 mg, o alrededor de 300 mg (cada uno de los cuales es la fuerza de base libre equivalente) una vez al día.
Se entenderá que una dosis terapéuticamente eficaz de la forma cristalina del compuesto 1, puede tomarse en cualquier momento del día o de la noche. En algunas realizaciones, una dosis terapéuticamente eficaz de la forma cristalina del compuesto 1 se toma en la mañana. En otras realizaciones, una dosis terapéuticamente eficaz de la forma cristalina del compuesto 1 se toma en la noche. Se entenderá que una dosis terapéuticamente eficaz de la forma cristalina del compuesto 1 puede tomarse con o sin alimentos. En algunas realizaciones, una dosis terapéuticamente eficaz de la forma cristalina del compuesto 1 se toma con una comida (por ejemplo, administración de una sola dosis oral 30 minutos después del inicio de un alimento alto en grasas [alimento estándar alto en grasas, Administración de Fármacos y Alimentos: por ejemplo, 2 huevos extragrandes cocinados en mantequilla, 2 partes curadas, tocino cocido, 2 partes enriquecidas con pan blanco con mantequilla, 113,3 g (4 onzas) de papas pardas tipo hash, y 236 ml (8 onzas) de leche entera (3,3 %)]). En algunas realizaciones, los sujetos requieren ayunar durante al menos 4 horas después de una dosis terapéuticamente eficaz de la forma cristalina del compuesto 1. Se permite agua ad libitum, excepto 1 hora antes hasta 1 hora después de la dosificación de la forma cristalina del compuesto 1 (con la excepción de 240 ml de agua proporcionados con la dosificación).
En algunas realizaciones, una dosis terapéuticamente eficaz de la forma cristalina del compuesto 1 se toma mientras se ayuna (por ejemplo, administración de una sola dosis oral después de un ayuno de 10 horas durante la noche).
En una realización, la invención abarca una forma de dosificación oral que comprende una dosis terapéuticamente eficaz de la forma cristalina del compuesto 1. En otra realización, la invención abarca una forma de dosificación oral de 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, o 200 mg (cada uno de los cuales es la fuerza de base libre equivalente), que comprende la forma cristalina del compuesto 1. En una realización, la forma de dosificación oral además comprende uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la invención abarca la forma cristalina del compuesto 1, para su uso en un método para tratar neoplasias hematológicas avanzadas, tales como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, o Iinfoma (por ejemplo, Iinfoma de células T o Iinfoma de células B), cada una caracterizada por la presencia de un alelo mulante de IDH2 in un sujeto en necesidad del mismo. En una realización, la invención abarca una composición farmacéutica que comprende una dosis terapéuticamente eficaz de la forma cristalina del compuesto 1 y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables para su uso en un método para tratar neoplasias hematológicas avanzadas, tales como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, o Iinfoma (por ejemplo, Iinfoma de células T o Iinfoma de células B), cada una caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2 In un sujeto en necesidad del mismo.
En una realización, se proporciona en el presente documento la forma cristalina del compuesto 1 para su uso en método para reducir un tratamiento previo o nivel de valor de referencia de 2-HG (por ejemplo, un tratamiento previo en el Día 3 en los pacientes, o niveles medidos en sujetos sin una enfermedad mutada en el gen de IDH2), reducir un tratamiento previo o nivel de valor de referencia (por ejemplo, un tratamiento previo en el Día 3 en los pacientes, o niveles medidos en sujetos sin una enfermedad mutada en el gen de IDH2) de células de médula ósea y/o blastos de sangre periférica, y/o incrementar un tratamiento previo o nivel de valor de referencia de conteo de neutrófilos (por ejemplo, el Día 3 de tratamiento previo en los pacientes, o niveles medidos en sujetos sin una enfermedad mutada en el gen de IDH2), en un sujeto que tiene una neoplasia hematológica avanzada, tal como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, o Iinfoma (por ejemplo, Iinfoma de células T), cada una caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2, el método comprende administrar al sujeto (a) compuesto 1, o una forma cristalina del mismo; o el compuesto 3, o una forma cristalina del mismo en una dosis de al menos alrededor de 30 mg (de fuerza de base libre equivalente), una vez al día o dos veces al día (por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 300 mg equivalentes a la base libre del compuesto 3 (por ejemplo, alrededor de 30 mg a aproximadamente 200 mg una vez al día o dos veces al día; o alrededor de 30 mg a aproximadamente 150 mg una vez al día o dos veces al día) t o (b) una composición farmacéutica que comprende un compuesto 1, o una forma cristalina del mismo; o el compuesto 3, o una forma cristalina del mismo en una dosis de al menos alrededor de 30 mg (de fuerza de base libre equivalente) (por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 300 mg equivalentes a la base libre del compuesto 3 (por ejemplo, alrededor de 30 mg a aproximadamente 200 mg una vez al día o dos veces al día; o alrededor de 30 mg a aproximadamente 150 mg una vez al día o dos veces al día), y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
En una realización, se proporciona en el presente documento la forma cristalina del compuesto 1 para su uso en un método para reducir un tratamiento previo o nivel de valor de referencia (por ejemplo, un tratamiento previo en el Día 3 en los pacientes, o niveles medidos en sujetos sin una enfermedad mutada en el gen de IDH2) de células de médula ósea y/o blastos de sangre periférica (por ejemplo, por al menos 50 %) en un sujeto que tiene una neoplasia hematológica avanzada, tal como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, o Iinfoma (por ejemplo, Iinfoma de células T o Iinfoma de células B), cada una caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2, el método comprende:
adquirir conocimiento del tratamiento previo o nivel de valor de referencia (por ejemplo, medir el tratamiento previo o nivel de valor de referencia) de células de médula ósea y/o blastos de sangre periférica en el sujeto;
administrar al sujeto (a) la forma cristalina del compuesto 1 en una dosis de al menos alrededor de 30 mg (de fuerza de base libre equivalente) (por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 300 mg equivalentes a la base libre del compuesto 3 (por ejemplo, alrededor de 30 mg a aproximadamente 200 mg una vez al día o dos veces al día; o alrededor de 30 mg a aproximadamente 150 mg una vez al día o dos veces al día), o (b) una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina del compuesto 1 en una dosis de al menos alrededor de 30 mg (de fuerza de base libre equivalente) (por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 300 mg equivalentes a la base libre del compuesto 3 (por ejemplo, alrededor de 30 mg a aproximadamente 200 mg una vez al día o dos veces al día; o alrededor de 30 mg a aproximadamente 150 mg una vez al día o dos veces al día), y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables;
adquirir conocimiento del nivel posterior al tratamiento (por ejemplo, medir el nivel posterior al tratamiento) de células de médula ósea y/o blastos de sangre periférica en el sujeto;
comparar el nivel posterior al tratamiento de células de médula ósea y/o blastos de sangre periférica en el sujeto con el tratamiento previo o nivel de valor de referencia; y
determinar que el nivel de células de médula ósea y/o blastos de sangre periférica es reducido (por ejemplo, por al menos 50 %).
En algunas realizaciones, la invención comprende reducir el nivel de células de médula ósea y/o blastos de sangre periférica por al menos 50 % (por ejemplo, 50 %, 50,5 %, 51 %, 51,5 %, 52 %, 52,5 %, 53 %, 53,5 %, 54 %, o 54,5 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, o 95 %) cuando se compara con un tratamiento previo o nivel de valor de referencia (por ejemplo, el Día 3 de tratamiento previo en los pacientes, o niveles medidos en sujetos sin una enfermedad mulada en el gen de IDH-2). En algunas realizaciones, la invención comprende reducir el nivel de células de médula ósea y/o blastos de sangre periférica a menor que 5 % (por ejemplo, 0,1 %, 0,2 %, 0,3 %, 0,4 %, 0,5 %, 0,6 %, 0,7 %, 0,8 %, 0,9 %, 1 %, 1,1 %, 1,2 %, 1,3 %, 1,4 %, 1,5 %, 1,6 %, 1,7 %, 1,8 %, 1,9 %, 2 %, 2,25 %, 2,5 %, 2,75 %, 3 %, 3,25 %, 3,5 %, 3,75 %, 4 %, 4,25 %, 4,5 %, 4,75 %, o 5 %) de las células de médula ósea cuando se compara con un tratamiento previo o nivel de valor de referencia.
En una realización, se proporciona en el presente documento la forma cristalina del compuesto 1 para su uso en un método para incrementar un tratamiento previo o nivel de valor de referencia (por ejemplo, un tratamiento previo en el Día 3 en los pacientes, o niveles medidos en sujetos sin una enfermedad mutada en el gen de IDH2) de conteo de neutrófilos (por ejemplo, en al menos 1,0 x 109/l), en un sujeto que tiene una neoplasia hematológica avanzada, tal como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, o Iinfoma (por ejemplo, Iinfoma de células T), cada una caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2, el método comprende:
adquirir conocimiento del tratamiento previo o nivel de valor de referencia (por ejemplo, medir el tratamiento previo o nivel de valor de referencia) de conteo de neutrófilos en el sujeto;
administrar al sujeto (a) la forma cristalina del compuesto 1 en una dosis de al menos alrededor de 30 mg (de fuerza de base libre equivalente) (por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 300 mg equivalentes a la base libre del compuesto 3 (por ejemplo, alrededor de 30 mg a aproximadamente 200 mg una vez al día o dos veces al día; o alrededor de 30 mg a aproximadamente 150 mg una vez al día o dos veces al día), o (b) una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina del compuesto 1 en una dosis de al menos alrededor de 30 mg (de fuerza de base libre equivalente) (por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 300 mg equivalentes a la base libre del compuesto 3 (por ejemplo, alrededor de 30 mg a aproximadamente 200 mg una vez al día o dos veces al día; o alrededor de 30 mg a aproximadamente 150 mg una vez al día o dos veces al día), y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables;
adquirir conocimiento del nivel posterior al tratamiento (por ejemplo, medir el nivel posterior al tratamiento) de conteo de neutrófilos en el sujeto;
comparar el nivel posterior al tratamiento de conteo de neutrófilos en el sujeto con el tratamiento previo o nivel de valor de referencia; y
determinar que el nivel de conteo de neutrófilos se incrementa (por ejemplo, en al menos 1,0 x 109/l).
En algunas realizaciones, la invención comprende incrementar el conteo de neutrófilos en un sujeto, en al menos 1,0 x 109/l, (por ejemplo, 1,0 x 109/l, 1,5 x 109/l, 2,0 x 109/l, 2,5 x 109/l, 3,0 x 109/l, 3,5 x 109/l, 4,0 x 109/l, 4,5 x 109/l, 5,0 x 109/l, 5,5 x 109/l, 6,0 x 109/l, 6,5 x 109/l, 7,0 x 109/l, o 7,5 x 109/l). En algunas realizaciones, el método comprende incrementar el conteo de neutrófilos in un sujeto en al menos 0,5 x 109/l, (por ejemplo, 0,5 x 109/l, 0,6 x 109/l, 0,7 x 109/l, 0,8 x 109/l, 0,9 x 109/l, o 1,0 x 109/l).
Como se describe en el presente documento, el inhibidor de IDH2 mutante es un polipéptido. En una realización, el polipéptido actúa como un negativo dominante con respecto a la neoactividad de la enzima mutante. El polipéptido puede corresponder a la IDH2 de longitud completa o un fragmento de la misma. El polipéptido no necesita ser idéntico con los residuos correspondientes de la IDH2 de tipo silvestre, pero en realizaciones tiene al menos 60, 70, 80, 90 o 95 % de homología con la IDH2 de tipo silvestre.
En una realización el inhibidor de IDH2 mutante reduce la afinidad de una proteína mutante neoactiva de IDH2 para NADH, NADPH o un ion metálico divalente, por ejemplo, Mg2+ o Mn2+, o reduce los niveles o disponibilidad de NADH, NADPH o ion metálico divalente, por ejemplo, Mg2+ o Mn2+, por ejemplo, al competir por la unión a la enzima mutante. En una realización, la enzima se inhibe al remplazar Mg2+ o Mn2+ con Ca2+.
En una realización, el inhibidor de IDH2 mutante reduce el nivel a neoactividad de IDH2, por ejemplo, neoactividad de 2-HG.
En una realización, el inhibidor de IDH2 mutante reduce el nivel de producto de un mutante que tiene una neoactividad de una IDH2 mutante, por ejemplo, reduce el nivel de 2-HG, por ejemplo, R-2-HG.
En una realización, el inhibidor de IDH2 mutante interactúa directamente con, por ejemplo, uniones, ya sea la Proteína de IDH2 mutante o interactúa directamente con, por ejemplo, uniones, del ARNm de la IDH2 mutante.
En una realización, el inhibidor de IDH2 mutante interactúa directamente con, por ejemplo, se une a, la proteína de IDH2 mutante.
En una realización, el inhibidor de IDH2 mutante interactúa directamente con, por ejemplo, se une a, el ARNm e la IDH2 mutante.
En una realización, el inhibidor de IDH2 mutante reduce la cantidad de actividad enzimática neoactiva, por ejemplo, al interactuar con, por ejemplo, unirse a, la proteína de IDH2 mutante.
En una realización, el inhibidor de IDH2 mutante es el compuesto 1, e interactúa con, por ejemplo, se une, al ARN mutante, por ejemplo, ARNm de la IDH2 mutante.
En algunas realizaciones, el inhibidor de IDH2 mutante también puede comprender una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede encontrarse en cualquier forma isotópica, que incluye 1H, 2H (D o deuterio), y 3H (T o tritio); C puede encontrarse en cualquier forma isotópica, incluyendo 11C, 12C, 13C, y 14C; N puede encontrarse en cualquier forma isotópica, incluyendo 13N, 14N y 15N; O puede encontrarse en cualquier forma isotópica, incluyendo 15O, 16O y 18O; F puede encontrarse en cualquier forma isotópica, incluyendo 18F; y similares. Por ejemplo, el compuesto se enriquece en una forma isotópica sencilla de H, C, N, O y/o F por al menos alrededor de 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, o 99 %. Por ejemplo, las sustituciones isotópicas para el compuesto 1 pueden incluir deuterio sustituido en el compuesto 1 en uno o más átomos de hidrógeno del compuesto 1. Las sustituciones isotópicas para el compuesto 1 pueden incluir 2-metil-1-[(4-[6-(trifIuorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il-4-14C)amino]propan-2-ol; 1-((4-(6-(difluoro(fluoro-18F)metil)piridin-2-il)-6-((2-(trifIuorometil)piridin-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilpropan-2-ol, 1-((4-((2-(difluoro(fluoro-18F)metil) piridin-4-il)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2- il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2-metilpropan-2-ol, 2-(((4-(6-(trifIuorometil)piridin-2-il)-6-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)metil)propan-1,1,1,3,3,3-d6-2-ol; 2-metil-1-((4-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)propan-1,1-d2-2-ol o sales farmacéuticamente aceptables del mismo (por ejemplo, metasulfonato de 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il-4-14C)amino]propan-2-ol; metasulfonato de 1-((4-(6-(difIuoro(fluoro-18F)metil)piridin-2-il)-6-((2-trifluorometil)piridin-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2il)amino)-2-metilpropan-2-ol, metasulfonato de 1 -((4-((2-(difluoro(fluoro-18F)metil)piridin-4-il)amino)-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2- metilpropan-2-ol), metasulfonato de 2-(((4-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)metil)propan-1,1,1,3,3,3-d6-2-ol; metasulfonato de 2-metil-1 -((4-( 6-(trifIuorometil)piridin-2-il)-6-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)propan-1,1-d2-2-ol).
La invención y las composiciones farmacéuticas se ilustran aún más por las descripciones detalladas y ejemplos ilustrativos proporcionados en lo siguiente.
Composiciones y vías de administración
El inhibidor de IDH2 mutantes, es decir, la forma cristalina del compuesto 1, utilizada en los métodos descritos en el presente documento puede formularse junto con uno o más portadores o adyuvantes farmacéuticamente aceptables en composiciones farmacéuticamente aceptables antes de administrarse a un sujeto.
El término "portador o adyuvante farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador o adyuvante que puede administrarse a un sujeto, junto con un compuesto descrito en el presente documento, y el cual no destruye la actividad farmacológica del mismo y no es tóxico cuando se administra en dosis suficientes para suministrar una cantidad terapéutica del compuesto.
En algunas realizaciones, los portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, Iecitina, sistemas de liberación de fármacos autoemulsionantes (SEDDS) tales como d-a-tocoferol Succinato de polietilenglicol 1000, Iensioactivos utilizados en formas de dosificación farmacéuticas tales como Tweens u otras matrices de liberación polimérica similares, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humana, sustancias reguladoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicérido parcial de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietilenopolioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. Ciclodextrinas tales como a-, p-, y Y-ciclodextrina, o derivados químicamente modificados tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2- y 3-hidroxipropil-p-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados también pueden utilizarse de forma ventajosa para mejorar el suministro de los compuestos de las fórmulas descritas en el presente documento.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden administrarse de forma oral, parenteral, por inhalación de aerosol, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado, de preferencia por administración oral o administración por inyección. Las composiciones farmacéuticas de un aspecto de esta invención pueden contener cualesquier portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables, no tóxicos o convencionales. En algunos casos, el pH de la formulación puede ajustarse con ácidos, bases o reguladores farmacéuticamente aceptables para intensificar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de liberación. El término parenteral como se utiliza en el presente documento incluye las técnicas subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal por inyección o infusión.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden encontrarse en forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, como una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con técnicas conocidas en el arte utilizando agentes de dispersión o humectación adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butandiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran manitol, agua, solución de Ringer y una solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se emplean de forma convencional como un disolvente o medio de suspensión, para este propósito, cualquier aceite fijo blando puede emplearse incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de inyectables, cuando son aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, o carboximetilcelulosa o agentes de dispersión similares que se utilizan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables tales como emulsiones y o suspensiones. Otros tensioactivos comúnmente utilizados tales como Tweens o Spans y/u otros agentes emulsionantes Intensificadores de la biodisponibilidad similares que se utilizan comúnmente en la fabricación de sólidos, líquidos u otras formas de dosificación farmacéuticamente aceptables también pueden utilizarse para propósitos de formulación.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente en cualquier forma de dosificación aceptable oralmente incluida, pero no limitada a, cápsulas, comprimidos, emulsiones y suspensiones, dispersiones y soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para su uso oral, los portadores que se utilizan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. Agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, también se agregan típicamente. Para la administración oral en forma de una cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones y/o emulsiones acuosas se administran oralmente, el ingrediente activo puede suspenderse o disolverse en una fase oleosa que se combina con agentes emulsionantes y/o de suspensión. Si se desea, pueden agregarse ciertos agentes edulcorantes y/o saborizantes y/o colorantes.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas también pueden administrarse en forma de supositorios para su administración rectal. Estas composiciones pueden prepararse al mezclar la forma cristalina del compuesto 1 con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y por lo tanto, se funda en el recto para liberar los componentes activos. Tales materiales incluyen, pero no se limitan a, mantequilla de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
En algunas realizaciones, la administración tópica de las composiciones farmacéuticas es útil cuando el tratamiento deseado implica áreas u órganos de fácil acceso por la aplicación tópica. Para la aplicación tópica en la piel, la composición farmacéutica debe formularse con un ungüento aceptable que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en un portador. Los portadores para la administración tópica de la forma cristalina del compuesto 1 incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, petróleo líquido, petróleo blanco, propilenglicol, compuesto de polioxietileno-polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, la composición farmacéutica puede formularse con una loción o crema que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un portador con agentes emulsionantes adecuados. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cetilésteres de cera, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas también pueden aplicarse tópicamente en el tracto intestinal inferior por una formulación de supositorio rectal o en una formulación de enema adecuado. En un aspecto de esta invención, también se incluyen parches tópicamente transdérmicos.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden administrarse por aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para intensificar la biodisponibilidad, fIuorocarbonos, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica.
El inhibidor de IDH2 mutantes, es decir, la forma cristalina del compuesto 1, utilizada s en los métodos descritos en el presente documento, por ejemplo, pueden administrarse por inyección, de forma intravenosa, Intraarterial, subdérmica, Intraperitoneal, intramuscular, o subcutánea; o de forma oral, bucal, nasal, transmucosal, tópica, en una preparación oftálmica, o por inhalación, con una dosificación que oscile de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Alternativamente, las dosificaciones entre 1 mg y 1000 mg/dosis, cada 4 a 120 horas, o de acuerdo con los requerimientos del fármaco particular. Los métodos contemplan la administración de una cantidad eficaz del compuesto o la composición de compuesto para obtener el efecto deseado o establecido. Típicamente, las composiciones farmacéuticas pueden administrarse de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 veces por día o alternativamente, como una infusión continua. Tal administración puede utilizarse como una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales iniciales para producir una forma de dosificación sencilla variará dependiendo del huésped tratado y el modo de administración particular. Una preparación típica contendrá de aproximadamente 5 % a aproximadamente 95 % del compuesto activo (p/p). Alternativamente, tales preparaciones contienen de aproximadamente 20 % a aproximadamente 80 % del compuesto activo.
Puede administrarse una dosis de un inhibidor de IDH2 mutante a un sujeto, es decir, la forma cristalina del compuesto 1, como se describe en el Ejemplo 5. Pueden requerirse dosis menores o mayores como aquellas mencionadas en lo anterior. Los regímenes de tratamiento y dosificación específicos para cualquier sujeto particular dependerán de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto especifico empleado, la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos, severidad y curso de la enfermedad, padecimiento o síntomas, la disposición del sujeto a la enfermedad, padecimiento o síntomas, y el juicio del médico tratante.
Después de la mejora del padecimiento de un sujeto, puede administrarse si es necesario, una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición, forma cristalina o combinación de un aspecto de esta invención. Posteriormente, puede reducirse la dosificación o frecuencia de administración, o ambas, como una función de los síntomas, a un nivel en el cual el padecimiento mejorado se retiene cuando los síntomas se han mejorado al nivel deseado. Sin embargo, los sujetos pueden requerir de un tratamiento intermitente o en una base a largo plazo después de cualquier recurrencia de los síntomas de enfermedad.
Algunas realizaciones de la invención se dirigen hacia una comprimido que comprende al menos un portador farmacéuticamente aceptable; y la forma cristalina del compuesto 1.
Algunas realizaciones de la invención se dirigen hacia una comprimido que comprende al menos un portador farmacéuticamente aceptable o diluyente; y la forma cristalina del compuesto 1. En otros ejemplos, la forma cristalina del compuesto 1 o el compuesto 3 es al menos 90 % por peso de una forma cristalina particular; la forma cristalina particular siendo una forma descrita en el presente documento. En otros ejemplos, la forma cristalina del compuesto 1 o el compuesto 3 es al menos 95 % por peso de una forma cristalina particular; la forma cristalina particular siendo una forma descrita en el presente documento.
Métodos de Uso
Las actividades inhibidoras del compuesto 1 o una forma cristalina del mismo; contra mutantes de IDH2 (por ejemplo, IDH2R140Q e IDH2R172K) pueden probarse por los métodos descritos en el Ejemplo 12 de la Publicación PCT n.° WO 2013/102431 y la Publicación de los Estados Unidos n.° US 2013/0190287 o métodos análogos.
Se describe un método para inhibirla actividad de una IDH2 mutante, que comprende poner en contacto un sujeto en necesidad del mismo, con un inhibidor de IDH2 mutante. En una realización, la neoplasia hematológica avanzada descrita en el presente documento, tal como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, o Iinfoma (por ejemplo, Iinfoma de células T) que se trata, se caracteriza por un alelo mutante de IDH2 en donde la mutación de IDH2 resulta en una nueva habilidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NADPH de a-cetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato en un paciente. En un aspecto de este ejemplo, la IDH2 mutante tiene una mutación R140X. En otro aspecto de este ejemplo, la mutación R140X es una mutación R140Q. En otro aspecto de este ejemplo, la mutación R140X es una mutación R140W. En otro aspecto de este ejemplo, la mutación R140X es una mutación R140L. En otro aspecto de este ejemplo, la IDH2 mulante tiene una mutación R172X. En otro aspecto de este ejemplo, la mutación R172X es una mutación R172K. En otro aspecto de este ejemplo, la mutación R172X es una mutación R172G.
En otra realización, la inhibición de actividad de una IDH2 mulante comprende poner en contacto un sujeto en necesidad del mismo, con la forma cristalina del compuesto 1. En una realización, la neoplasia hematológica avanzada descrita en el presente documento, tal como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, o Iinfoma (por ejemplo, Iinfoma de células T) que se trata, se caracteriza por un alelo mulante de IDH2 en donde la mutación de IDH2 resulta en una nueva habilidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NADPH de a-cetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato en un paciente. En un aspecto de esta realización, la IDH2 mulante tiene una mutación R140X. En otro aspecto de esta realización, la mutación R140X es una mutación R140Q. En otro aspecto de esta realización, la mutación R140X es una mutación R140W. En otro aspecto de esta realización, la mutación R140X es una mutación R140L. En otro aspecto de esta realización, la IDH2 mulante tiene una mutación R172X. En otro aspecto de esta realización, la mutación R172X es una mutación R172K. En otro aspecto de esta realización, la mutación R172X es una mutación R172G. Neoplasias hematológicas avanzadas, tales como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, o Iinfoma (por ejemplo, Iinfoma de células T o Iinfoma de células B), cada una caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2, puede analizarse al secuenciar muestras de células para determinar la presencia y naturaleza especifica de (por ejemplo, el aminoácido cambiado presente en) una mutación en el aminoácido 140 y/o 172 de IDH2.
En una realización, la eficacia de tratamiento de las neoplasias hematológicas avanzadas, tales como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, o Iinfoma (por ejemplo, Iinfoma de células T), cada una caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2, se monitorea al medir los niveles de 2HG en el sujeto. Típicamente, los niveles de 2HG se miden antes del tratamiento, en donde un nivel elevado se indica para el uso de la forma cristalina del compuesto 1 para tratar la neoplasia hematológica avanzada, tal como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, o Iinfoma (por ejemplo, Iinfoma de células T), cada una caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2.
En un ejemplo, la eficacia de tratamiento de las neoplasias hematológicas avanzadas, tales como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, o Iinfoma (por ejemplo, Iinfoma de células T o Iinfoma de células B), cada una caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2, se monitorea al medir los niveles de 2-HG en el sujeto. Típicamente los niveles de 2-HG se miden antes del tratamiento, en donde un nivel elevado se indica para el uso del compuesto 3, o una forma cristalina del mismo, para tratar una neoplasia hematológica avanzada, tal como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, o Iinfoma (por ejemplo, Iinfoma de células T o Iinfoma de células B), cada una caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2. Una vez que se establecen los niveles elevados, el nivel de 2-HG se determina durante el curso de y/o seguimiento al término del tratamiento para establecer su eficacia. En ciertos aspectos, el nivel de 2-HG sólo se determina durante el curso de y/o seguimiento al término del tratamiento. Una reducción de los niveles de 2-HG durante el curso de tratamiento y después del tratamiento es indicador de eficacia. De forma similar, una determinación de que los niveles de 2-HG no se elevan durante el curso de o después del tratamiento también es indicadora de eficacia. Típicamente, las mediciones de este 2-HG se utilizarán junto con otras determinaciones de eficacia de tratamiento de cáncer bien conocidas, tales como reducción en el número y tamaño de los tumores y/u otras lesiones asociadas con cáncer, evaluación de biopsias y/o aspirados de médula ósea, conteos sanguíneos completos, examen de películas de sangre periférica, mejora en la salud general del sujeto, y alteraciones en otros biomarcadores que se encuentran asociados con la eficacia del tratamiento de cáncer.
También se proporciona en el presente documento, el compuesto de la invención para su uso en un método para inhibir 2-HG cuando se compara con un tratamiento previo o nivel de valor de referencia (por ejemplo, un tratamiento previo en el Día 3 en los pacientes, o niveles medidos en sujetos sin una enfermedad mutada en el gen de IDH2) de 2-HG (por ejemplo, por al menos 50 %) en un sujeto que tiene una neoplasia hematológica avanzada, tal como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, o Iinfoma (por ejemplo, Iinfoma de células T o Iinfoma de células B), cada una caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2, el método comprende:
adquirir conocimiento del tratamiento previo o nivel de valor de referencia (por ejemplo, medir el tratamiento previo o nivel de valor de referencia) de 2-HG en el sujeto;
administrar al sujeto (a) compuesto 1, o una forma cristalina del mismo; o el compuesto 3, o una forma cristalina del mismo en una dosis de al menos alrededor de 30 mg (de fuerza de base libre equivalente) (por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 300 mg equivalentes a la base libre del compuesto 3), o (b) una composición farmacéutica que comprende un compuesto 1, o una forma cristalina del mismo; o el compuesto 3, o una forma cristalina del mismo en una dosis de al menos alrededor de 30 mg (de fuerza de base libre equivalente) (por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 300 mg equivalentes a la base libre del compuesto 3), y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables;
adquirir conocimiento del nivel posterior al tratamiento (por ejemplo, medir el nivel posterior al tratamiento) de 2-HG en el sujeto;
comparar el nivel posterior al tratamiento de 2-HG en el sujeto con el tratamiento previo o nivel de valor de referencia; y
determinar que el nivel de 2-HG se inhibe (por ejemplo, por al menos 50 %).
En algunas realizaciones, la invención comprende inhibir 2-HG en los pacientes que tienen o se ha determinado que tienen una Mutación R140Q en IDH2 por al menos 50 % (por ejemplo, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, o 100 %) cuando se compara con un tratamiento previo o nivel de valor de referencia (por ejemplo, el Día 3 de tratamiento previo en los pacientes, o niveles medidos en sujetos sin una enfermedad mutada en el gen de IDH2). En algunas realizaciones, la invención comprende inhibir 2-HG en los pacientes que tienen o se ha determinado que tienen una mutación R172K en IDH2 por hasta 60 % (por ejemplo, reduciendo el nivel de 2-HG por hasta 50 %, 51 %, 52 %, 53 %, 54 %, 55 %, 56 %, 57 %, 58 %, 59 %, o 60 %) cuando se compara con un tratamiento previo o nivel de valor de referencia (por ejemplo, un tratamiento previo en el Día 3 en los pacientes, o niveles medidos en sujetos sin la enfermedad mutada por el gen IDH2). En algunas realizaciones, puede lograrse por análisis espectroscópico al medir el nivel de 2-HG en el sujeto, por ejemplo, un análisis a base de resonancia magnética, por ejemplo, medición por MRI y/o MRS, un análisis de muestra de fluido corporal, tal como un análisis de sangre, plasma, orina, médula ósea, o fluido de médula espinal, o por análisis de material quirúrgico, por ejemplo, por espectroscopia de masas (por ejemplo LC-MS, GC- MS). Puede detectarse 2-HG en una muestra por los métodos de la Publicación de PCT n.° WO 2013/102431 y la Publicación de los Estados Unidos n.° US 2013/0190287 o por métodos análogos.
En una realización se evalúa directamente 2-HG.
En otra realización, se evalúa un derivado de 2-HG formado en un proceso para realizar el método analítico. A manera de ejemplo, tal derivado puede ser un derivado formado en el análisis por Ms . Los derivados pueden incluir un aducto de sal, por ejemplo, un aducto de Na, una variante de hidratación, o una variante de hidratación que también es un aducto de sal, por ejemplo, un aducto de Na, por ejemplo, como se forma en el análisis por MS.
En otra realización, se evalúa un derivado metabólico de 2-HG. Ejemplos incluyen especies que se construyen o son elevadas o reducidas, como resultado de la presencia de 2-HG, tal como glutarato o glutamato que se correlacionará con 2- HG, por ejemplo, R-2-HG.
Los derivados ejemplares de 2-HG incluyen derivados deshidratados tales como los compuestos proporcionados a continuación o un aducto de sal de los mismos:
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En una realización, la neoplasia hematológica avanzada, tal como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, o Iinfoma (por ejemplo, Iinfoma de células T o Iinfoma de células B), cada una caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2, es un tumor en donde al menos 30, 40, 50, 60, 70, 80 o 90 % de las células de tumor portan una mutación de IDH2, y en particular, una mutación R140Q, R140W, o R140L y/o R172K o R172G de IDH2, al momento del diagnóstico o tratamiento.
En algunas realizaciones, el sujeto tiene o se ha determinado que tiene una enfermedad mutada por el gen de IDH2 (por ejemplo, mutación de R140Q o R172K) al momento del diagnóstico o tratamiento. En algunas realizaciones, el sujeto también tiene o se ha determinado que tiene una mutación seleccionada de FLT3 con ITD (tirosina cinasa 3 (FLT3) relacionada con una duplicación en tándem interno (ITD)), CEPBA (CCAAT/intensificado de unión de la alfa proteína), NPM1 (nucleofosmina (fosfoproteína nucleolar B23) ), y DNMT3A (DNA (citosina-5-)metiltransferasa 3 alfa, ASXL1: peines adicionales similares a 1 como sexo) al momento del diagnóstico o tratamiento.
En algunas realizaciones, el sujeto tiene una citogenética normal antes del tratamiento. En algunas otras realizaciones, el sujeto tiene una citogenética anormal o desfavorable, por ejemplo, una o más de: Monosomia 7 (o supresión parcial del brazo largo del cromosoma 7 (7q-)), Trisomía 8, Trisomía 11, translocación t(17;18), o translocación t(1; 13) antes del tratamiento. La Tabla 8 describe la clasificación citogenética (IPSS y clasificación de 5 grupos nuevos).
En una realización, la neoplasia hematológica avanzada que se trata es AML. En algunas realizaciones, la AML es por recaída y/o refractaria primaria. En otras realizaciones, la AML no se encuentra tratada. En algunas realizaciones, la AML es por recaída y/o refractaria primaria en los pacientes de 60 años y mayores. En algunas realizaciones, la AML no se encuentra tratada en los pacientes de 60 años y mayores. En algunas realizaciones, la AML es por recaída y/o refractaria primaria en los pacientes menores de 60 años. En una realización, la forma cristalina del compuesto 1 se administra como una primera línea de tratamiento piara AML. En una realización, el compuesto 1 se administra como una segunda línea, tercera línea, o cuarta línea de tratamiento para AML. En una realización, la forma cristalina del compuesto 1 se administra como una primera línea de tratamiento para AML. En una realización, el compuesto 1, o una forma cristalina del mismo; o el compuesto 3, o una forma cristalina del mismo, se administra como una segunda línea, tercera línea, o cuarta línea de tratamiento para AML. En una realización, la forma cristalina del compuesto 1 se administra después de una primera recaída. En una realización, la forma cristalina del compuesto 1 se administra después de una primera falla de inducción. En una realización, la forma cristalina del compuesto 1 se administra después de una falla de reinducción. En una realización, la administración de la forma cristalina del compuesto 1 puede ocurrir antes de, durante, o después del trasplante. En una realización, la forma cristalina del compuesto 1 se administra después de una recaída que es después del trasplante. En una realización, la presentación de AML es posterior a MPD. En una realización, la presentación de AML es posterior a MDS y CMML. En una realización, la forma cristalina del compuesto 1 se administra después de una primera falla de inducción. En una realización, la forma cristalina, se administra después de una falla de reinducción. En una realización, la administración de la forma cristalina del compuesto 1, puede ocurrir antes de, durante, o después del trasplante. En una realización, la forma cristalina del compuesto 1 se administra después de una recaída que es después del trasplante. En una realización, después de la recaída y posterior a la falla por reinducción, se administra la forma cristalina del compuesto 1. En una realización, después de la recaída (después del trasplante) y posterior a la falla por reinducción, se administra el compuesto 1, o una forma cristalina del mismo; o el compuesto 1, o una forma cristalina del mismo. En una realización, la presentación de AML es posterior a MPD, y la forma cristalina del compuesto 1, se administra después de una primera falla de inducción. En una realización, después de la falla por inducción primaria y recaída posterior (después del trasplante), se administra la forma cristalina del compuesto 1. En una realización, la presentación de AML es posterior a MDS y CMML, y después de la falla por inducción primaria y posterior a la falla por reinducción, se administra la forma cristalina del compuesto 1.
En otra realización, la neoplasia hematológica avanzada que se trata es MDS con anemia refractaria con exceso de blastos (subtipo RAEB-1 o RAEB-2). En otras realizaciones, el MDS no se encuentra tratado. En una realización, la forma cristalina del compuesto 1, se administra como una primera línea de tratamiento para MDS. En una realización, la forma cristalina del compuesto 1, se administra como una segunda línea, tercera línea, o cuarta línea de tratamiento para MDS. En una realización, el compuesto 1 se administra como una primera línea de tratamiento para MDS. En una realización, la forma cristalina del compuesto 1 se administra como una segunda línea, tercera línea, o cuarta línea de tratamiento para MDS. En una realización, la presentación de MDS es posterior a AML. En una realización, la presentación de MDS es posterior a AML, y la forma cristalina del compuesto 1, se administra como una primera línea de tratamiento para MDS.
En otra realización, la neoplasia hematológica avanzada que se trata es por recaída y/o refractaria primaria CMML. En una realización, la forma cristalina del compuesto 1 se administra como una primera línea de tratamiento para CMML, En una realización, la forma cristalina del compuesto 1 se administra como una segunda línea, tercera línea, o cuarta línea de tratamiento para CMML. En una realización, la forma cristalina del compuesto 1, se administra como una primera línea de tratamiento para CMML, En una realización, la forma cristalina del compuesto 1, se administra como una segunda línea, tercera línea, o cuarta línea de tratamiento para CMML, En una realización, la forma cristalina del compuesto 1, se administra después de una segunda recaída.
En otra realización, la neoplasia hematológica avanzada que se trata es Iinfoma (por ejemplo, Iinfoma de no Hodgkin (NHL) tal como Iinfoma de células B (por ejemplo, Iinfoma de Burkitt, leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño (CLL/SLL), Iinfoma difuso de células B grandes, Iinfoma folicular, Iinfoma inmunoblástico de células grandes, Iinfoma linfoblástico precursor de células B, y Iinfoma de células del manto) y Iinfoma de células T (por ejemplo, micosis fungoides, Iinfoma anaplásico de células grandes, y Iinfoma Iinfoblástico precursor de células T).
En otra realización, la neoplasia hematológica avanzada que se trata es por recaída y/o refractaria primaria sarcoma mieloide. En otras realizaciones, el sarcoma mieloide no se encuentra tratada. En una realización, la forma cristalina del compuesto 1 se administra como una primera línea de tratamiento para sarcoma mieloide. En una realización, la forma cristalina del compuesto 1 se administra como una segunda línea, tercera línea, o cuarta línea de tratamiento para sarcoma mieloide. En una realización, la forma cristalina del compuesto 1, se administra como una primera línea de tratamiento para sarcoma mieloide. En una realización, la forma cristalina del compuesto 1, se administra como una segunda línea, tercera línea, o cuarta línea de tratamiento para sarcoma mieloide. En una realización, el sarcoma mieloide se presenta de forma simultánea con AML. En una realización, el sarcoma mieloide se presenta en la recaída de AML.
En otra realización, la neoplasia hematológica avanzada que se trata es por recaída y/o refractaria primaria mieloma múltiple. En otras realizaciones, el mieloma múltiple no se encuentra tratado. En una realización, la forma cristalina del compuesto 1 se administra como una primera línea de tratamiento para mieloma múltiple. En una realización, la forma cristalina del compuesto 1 se administra como una segunda línea, tercera línea, o cuarta línea de tratamiento para mieloma múltiple. En otras realizaciones, el mieloma múltiple no se encuentra tratado. En una realización, la forma cristalina del compuesto 1, se administra como una primera línea de tratamiento para mieloma múltiple. En una realización, la forma cristalina del compuesto 1, se administra como una segunda línea, tercera línea, o cuarta línea de tratamiento para mieloma múltiple.
La invención descrita en el presente documento puede comprender adicionalmente diversas etapas de evaluación antes y/o después del tratamiento con un inhibidor de IDH2 mutante, es decir, la forma cristalina del compuesto 1, o una forma cristalina del mismo; o el compuesto 3, o una forma cristalina del mismo.
En una realización, la forma cristalina del compuesto 1, el método además comprende la etapa de evaluar el crecimiento, tamaño, peso, invasividad, etapa y/u otro fenotipo de la neoplasia hematológica avanzada.
En una realización, antes y/o después del tratamiento con la forma cristalina del compuesto 1, el método además comprende la etapa de evaluar el genotipo de IDH2 del cáncer. Esto puede obtenerse por métodos ordinarios en la técnica, tales como secuenciación de ADN, inmunoanálisis, y/o evaluación de la presencia, distribución o nivel de 2-HG.
En una realización, antes y/o después del tratamiento con la forma cristalina del compuesto 1, el método además comprende la etapa de determinar el nivel de 2-HG en el sujeto. Esto puede lograrse por análisis espectroscópico, por ejemplo, análisis a base de resonancia magnética, por ejemplo, medición por MRI y/o MRS, un análisis de muestra de fluido corporal, tal como análisis de fluidos de sangre, plasma, orina, médula ósea, o médula espinal, o por análisis de material quirúrgico, por ejemplo, por espectroscopia de masas (por ejemplo LC-MS, GC- MS).
Formas cristalinas
Se describen las formas cristalinas del compuesto 1. También se describen las formas cristalinas de 2-metil-1-[(4-[6-(trifIuorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2- il)amino]propan-2-ol (compuesto 3).
El compuesto 1 es una forma cristalina simple. También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable; y el compuesto 1, en donde compuesto 1 es una forma cristalina simple, o cualquiera de las formas cristalinas que se describen en el presente documento. También se describen usos del compuesto 1, en donde el compuesto 1 es una forma cristalina simple, o cualquiera de las formas cristalinas simples descritas en el presente documento, para preparar una composición farmacéutica.
En un ejemplo, el compuesto 3 es una forma cristalina simple, o cualquiera de las formas cristalinas simples descritas en el presente documento. También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable; y el compuesto 3, en donde el compuesto 3 es una forma cristalina simple, o cualquiera de las formas cristalinas que se describen en el presente documento. También se describen usos del compuesto 3, en donde el compuesto 3 es una forma cristalina simple, o cualquiera de las formas cristalinas simples descritas en el presente documento, para preparar una composición farmacéutica.
También se proporciona el compuesto de la invención para uso en métodos para tratar neoplasias hematológicas avanzadas, tales como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, o Iinfoma (por ejemplo, Iinfoma de células T o Iinfoma de células B), cada una caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, (a) una forma cristalina simple del compuesto 1, o (b) una composición farmacéutica que comprende (a) y un portador farmacéuticamente aceptable. En una realización, la forma cristalina simple en (a) es cualquier porcentaje entre 90 % y 100 % puro.
También se proporcionan los compuestos de la invención para uso en métodos para tratar neoplasias hematológicas avanzadas, tales como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), o Iinfoma (por ejemplo, Iinfoma de células T), cada una caracterizada por la presencia de un alelo mutante de IDH2, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, (a) la forma cristalina aislada simple del compuesto 1, o (b) una composición farmacéutica que comprende (a) y un portador farmacéuticamente aceptable. En una realización, la forma cristalina simple en (a) es cualquier porcentaje entre 90 % y 100 % puro.
Se proporciona en el presente documento una selección de información caracterizante para describir la forma cristalina del compuesto 1. Sin embargo, deberá entenderse que no toda la información se requiere por alguien con experiencia en la técnica para determinar que tal forma particular se encuentra presente en una composición dada, pero que la determinación de una forma particular puede obtenerse utilizando cualquier porción de la información caracterizante que alguien con experiencia en la técnica podría reconocer como suficiente para establecer la presencia de una forma particular, por ejemplo, incluso un pico que se distinga puede ser suficiente para que alguien con experiencia en la técnica aprecie que tal forma particular se encuentra presente.
Las formas cristalinas del compuesto 1 tienen propiedades físicas que son adecuadas para la fabricación de una formulación farmacéutica a gran escala. Muchas de las formas cristalinas del compuesto 1 descritas en el presente documento muestran alta cristalinidad, alto punto de fusión, y un disolvente solvatado o limitado ocluido. Las formas cristalinas del compuesto 1 han mejorado la biodisponibilidad cuando se comparan con las formas amorfas compuesto 1. En particular, la Forma 3 no es higroscópica, y muestra ventajas de estabilidad (por ejemplo, estabilidad termodinámica, química, o física) a una humedad relativa de hasta 40 % a temperatura ambiente durante al menos 3 meses.
En un ejemplo, al menos un porcentaje particular por peso del compuesto 3 es cristalino. Los porcentajes en peso particulares pueden ser de 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 %, 99,9 %, o cualquier porcentaje entre 10 % y 100 %. Cuando un porcentaje particular por peso del compuesto 3 es cristalino, el resto del compuesto 3 es la forma amorfa del compuesto 3. Ejemplos no limitantes del compuesto 3 cristalino incluyen una forma cristalina simple del compuesto 3 o una mezcla de formas cristalinas simples diferentes. En algunos ejemplos, el compuesto 3 es al menos 90 % por peso cristalino. En algunos otros ejemplos, el compuesto 3 es al menos 95 % por peso cristalino.
En otro ejemplo, un porcentaje particular por peso del compuesto 3 cristalino es una forma cristalina simple específica o una combinación de formas cristalinas simples. Los porcentajes en peso particulares pueden ser de 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 %, 99,9 %, o cualquier porcentaje entre 10 % y 100 %. En otro ejemplo, el compuesto 3 es al menos 90 % por peso de una forma cristalina simple. En otro ejemplo, el compuesto 3 es al menos 95 % por peso de una forma cristalina simple.
Al menos un porcentaje particular por peso del compuesto 1 puede ser cristalino. Los porcentajes en peso particulares pueden ser de 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 %, 99,9 %, o cualquier porcentaje entre 10 % y 100 %. Cuando un porcentaje particular por peso del compuesto 1 es cristalino, el resto del compuesto 1 es la forma amorfa del compuesto 1. Ejemplos no limitantes del compuesto 1 cristalino incluyen una forma cristalina simple del compuesto 1 o una mezcla de formas cristalinas simples diferentes. El compuesto 1 es al menos 90 % por peso cristalino. El compuesto 1 es al menos 95 % por peso cristalino.
Un porcentaje particular por peso del compuesto 1 cristalino es una forma cristalina simple específica o una combinación de formas cristalinas simples. Los porcentajes en peso particulares pueden ser de 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 %, 99,9 %, o cualquier porcentaje entre 10 % y 100 %. El compuesto 1 es al menos 90 % por peso de una forma cristalina simple. El compuesto 1 es al menos 95 % por peso de una forma cristalina simple.
En la siguiente descripción del compuesto 3, los ejemplos de la invención pueden describirse con referencia a una forma cristalina particular del compuesto 3, como se caracteriza por una o más de las propiedades como se discuten en el presente documento. Las propiedades que caracterizan las formas cristalinas también pueden utilizarse para describir la mezcla de formas cristalinas diferentes que pueden estar presentes en un compuesto 3 cristalino. Sin embargo, las formas cristalinas particulares del compuesto 3 también pueden caracterizarse por una o más de las características de la forma cristalina como se describe en el presente documento, con o sin respecto a hacer referencia a una forma cristalina particular.
La forma cristalina particular del compuesto 1, puede caracterizarse por una o más de las propiedades como se discuten en el presente documento. Las propiedades que caracterizan las formas cristalinas también pueden utilizarse para describir la mezcla de formas cristalinas diferentes que pueden estar presentes in a cristalino compuesto 1. Sin embargo, la formas cristalina del compuesto 1 también puede caracterizarse por una o más de las características de la forma cristalina como se describe en el presente documento, con o sin respecto a hacer referencia a una forma cristalina particular.
Las formas cristalinas se ilustran aún más por las descripciones y ejemplos ilustrativos proporcionados a continuación. Los picos de XRPD descritos en las Tablas 1A a 19A pueden variar por ± 0,2° dependiendo del instrumento utilizado para obtener los datos. La intensidad de los picos de XRPD descritos en las Tablas 1A a 19A pueden variar por 10 %.
Forma 1
En un ejemplo, una forma cristalina simple, la Forma 1, del compuesto 3 se caracteriza por el patrón de difracción con polvos de rayos X (XRPD) mostrado en la FIGURA 1, y los datos se muestran en la Tabla 1, obtenidos utilizando radiación de CuKa. En un ejemplo particular, el polimorfo puede caracterizarse por uno o más de los picos tomados de la FIGURA 1, como se muestra en la Tabla 1A. Por ejemplo, el polimorfo puede caracterizarse por uno o dos o tres o cuatro o cinco o seis o siete u ocho o nueve de los picos mostrados en la Tabla 1A.
Tabla 1A
Figure imgf000023_0001
En otro ejemplo, la Forma 1 puede caracterizarse por los picos identificados en los ángulos 20 de 8,9, 13,0, 18,9, 23,8, y 28,1°. La Forma 1 puede caracterizarse por los picos identificados en los ángulos 20 de 8,9, 18,9, y 24,8°.
Forma 2
En un ejemplo, una forma cristalina simple, la Forma 2, del compuesto 3 se caracteriza por el patrón de difracción con polvos de rayos X (XRPD) mostrado en la FIGURA 2, y los datos se muestran en la Tabla 2A, obtenidos utilizando radiación de CuKa. En un ejemplo particular, el polimorfo puede caracterizarse por uno o más de los picos tomados de la FIGURA 2, como se muestra en la Tabla 2A. Por ejemplo, el polimorfo puede caracterizarse por uno o dos o tres o cuatro o cinco o seis o siete u ocho o nueve de los picos mostrados en la Tabla 2A.
Tabla 2A
Figure imgf000023_0002
En otro ejemplo, la Forma 2 puede caracterizarse por los picos identificados en los ángulos 20 de 12,7, 17,1, 19,2, 23,0, y 24,2°. En otro ejemplo, la Forma 2 puede caracterizarse por los picos identificados en los ángulos 20 de 12,7, 19,2, y 24,2°.
En otro ejemplo, la Forma 2 puede caracterizarse por el perfil de calorimetría por barrido diferencial (DSC) mostrado en la FIGURA 3. Los gráficos de DSC grafican el flujo de calor como una función de la temperatura a partir de una muestra, el cambio de la tasa de temperatura siendo alrededor de 10 °C/min. El perfil se caracteriza por una fuerte transición endotérmica con un inicio de temperatura de aproximadamente 88,2 °C con una fusión en alrededor de 91,0 °C.
En otro ejemplo, la Forma 2 puede caracterizarse por un análisis gravimétrico térmico (TGA) mostrado en la FIGURA 4. El perfil TGA gráfica el por ciento de pérdida de peso de la muestra como una función de la temperatura, el cambio de la tasa de temperatura siendo alrededor de 10 °C /min. La pérdida de peso representa una pérdida de aproximadamente 9,9 % del peso de la muestra cuando la temperatura cambia de aproximadamente 26,6 °C a 150,0 °C.
Forma 3
En una realización, una forma cristalina simple, la Forma 3, del compuesto 1 se caracteriza por el patrón de difracción con polvos de rayos X (XRPD) mostrado en la FIGURA 5, y los datos se muestran en la Tabla 3A, obtenidos utilizando radiación de CuKa. En una realización particular, el polimorfo puede caracterizarse por los picos tomados de la FIGURA 5, como se muestra en la Tabla 3A. Por ejemplo, el polimorfo puede caracterizarse por uno o dos o tres o cuatro o cinco o seis o siete u ocho o nueve o ten de los picos mostrados en la Tabla 3A.
Tabla 3A
Figure imgf000024_0001
La Forma 3 se caracteriza por los picos identificados en los ángulos 20 de 7,5, 9,3, 14,5, 18,8, 21,3, y 24,8
En otra realización, la Forma 3 puede caracterizarse por el perfil de calorimetría por barrido diferencial (DSC) mostrado en la FIGURA 6. Los gráficos de DSC grafican el flujo de calor como una función de la temperatura a partir de una muestra, el cambio de la tasa de temperatura siendo alrededor de 10 °C /min. El perfil se caracteriza por una fuerte transición endotérmica con un inicio de temperatura de aproximadamente 210,7 °C con una fusión en alrededor de 213,4 °C.
En otra realización, la Forma 3 puede caracterizarse por un análisis gravimétrico térmico (TGA) mostrado en la FIGURA 7. El perfil TGA gráfica el por ciento de pérdida de peso de la muestra como una función de la temperatura, el cambio de la tasa de temperatura siendo alrededor de 10 °C /min. La pérdida de peso representa una pérdida de aproximadamente 0,03 % del peso de la muestra cuando la temperatura cambia de aproximadamente 21 °C a 196 °C y alrededor de 7,5 % del peso de la muestra cuando la temperatura cambia de aproximadamente 196 °C a 241 °C.
En otra realización, la Forma 3 se caracteriza por un patrón de difracción con polvo por rayos X sustancialmente similar a la FIGURA 5. En otra realización, la Forma 3 se caracteriza por un perfil de calorimetría por barrido diferencial (DSC) sustancialmente similar a la FIGURA 6. En otra realización, la Forma 3 se caracteriza por a perfil de análisis gravimétrico térmico (TGA) sustancialmente similar a la FIGURA 7. En realizaciones adicionales, una forma cristalina simple de la Forma 3 se caracteriza por una o más de las características listadas en este párrafo. En otra realización, la Forma 3 se caracteriza por un perfil de DVS sustancialmente similar a la FIGURA 8.
Forma 4
En un ejemplo, una forma cristalina simple, la Forma 4, del compuesto 1 se caracteriza por el patrón de difracción con polvos de rayos X (XRPD) mostrado en la FIGURA 9, y los datos se muestran en la Tabla 4A, obtenidos utilizando radiación de CuKa. En un ejemplo particular, el polimorfo puede caracterizarse por uno o más de los picos tomados de la FIGURA 9, como se muestra en la Tabla 4A. Por ejemplo, el polimorfo puede caracterizarse por uno o dos o tres o cuatro o cinco o seis o siete u ocho o nueve de los picos mostrados en la Tabla 4A.
Tabla 4A
Figure imgf000025_0001
La Forma 4 puede caracterizarse por los picos identificados en los ángulos 20 de 6,5, 19,0, 19,4, 19,9, y 24,7°. La Forma 4 puede caracterizarse por los picos que se identifican en los ángulos 20 de 6,5, 19,4, y 19,9°.
La Forma 4 puede caracterizarse por el perfil de calorimetría por barrido diferencial (DSC) mostrado en la FIGURA 10. Los gráficos de DSC grafican el flujo de calor como una función de la temperatura a partir de una muestra, el cambio de la tasa de temperatura siendo alrededor de 10 °C /min. El perfil se caracteriza por una transición endotérmica débil con un inicio de temperatura de aproximadamente 59,2 °C con una fusión en alrededor de 85,5 °C y una fuerte transición endotérmica con un inicio de temperatura de aproximadamente 205,2 °C con una fusión en alrededor de 209,1 °C.
La Forma 4 puede caracterizarse por un análisis gravimétrico térmico (TGA) mostrado en la FIGURA 10. El perfil TGA gráfica el por ciento de pérdida de peso de la muestra como una función de la temperatura, el cambio de la tasa de temperatura siendo alrededor de 10 °C /min. La pérdida de peso representa una pérdida de aproximadamente 1,8 % del peso de la muestra cuando la temperatura cambia de aproximadamente 44,8 °C a 140,0 °C.
Forma 5
En un ejemplo, una forma cristalina simple, la Forma 5, del compuesto 1 se caracteriza por el patrón de difracción con polvos de rayos X (XRPD) mostrado en la FIGURA 11, y los datos se muestran en la Tabla 5, obtenidos utilizando radiación de CuKa. El polimorfo puede caracterizarse por uno o más de los picos tomados de la FIGURA 11, como se muestra en la Tabla 5A. Por ejemplo, el polimorfo puede caracterizarse por uno o dos o tres o cuatro o cinco o seis o siete u ocho o nueve de los picos mostrados en la Tabla 5A.
Tabla 5A
Figure imgf000025_0002
La Forma 5 puede caracterizarse por los picos identificados en los ángulos 20 de 7,1, 14,5, 17,1, y 21,8°. La Forma 5 puede caracterizarse por los picos que se identifican en los ángulos 20 de 7,1 y 21,8°.
La Forma 5 puede caracterizarse por el perfil de calorimetría por barrido diferencial (DSC) mostrado en la FIGURA 12. Los gráficos de DSC grafican el flujo de calor como una función de la temperatura a partir de una muestra, el cambio de la tasa de temperatura siendo alrededor de 10 °C /min. El perfil se caracteriza por una transición endotérmica débil con un inicio de temperatura de aproximadamente 50,1 °C con una fusión en alrededor de 77,5 °C y una fuerte transición endotérmica con un inicio de temperatura de aproximadamente 203,1 °C con una fusión en alrededor de 208,2 °C.
La Forma 5 puede caracterizarse por un análisis gravimétrico térmico (TGA) mostrado en la FIGURA 12. El perfil TGA gráfica el por ciento de pérdida de peso de la muestra como una función de la temperatura, el cambio de la tasa de temperatura siendo alrededor de 10 °C /min. La pérdida de peso representa una pérdida de aproximadamente 0,3 % del peso de la muestra cuando la temperatura cambia de aproximadamente 36,0 °C a 120,0 °C.
Forma 6
En un ejemplo, una forma cristalina simple, la Forma 6, del compuesto 1 se caracteriza por el patrón de difracción con polvos de rayos X (XRPD) mostrado en la FIGURA 13, y los datos se muestran en la Tabla 6A, obtenidos utilizando radiación de CuKa. El polimorfo puede caracterizarse por uno o más de los picos tomados de la FIGURA 13, como se muestra en la Tabla 6A. Por ejemplo, el polimorfo puede caracterizarse por uno o dos o tres o cuatro o cinco o seis o siete u ocho o nueve de los picos mostrados en la Tabla 6A.
Tabla 6A
Figure imgf000026_0001
La Forma 6 puede caracterizarse por los picos identificados en ángulos 20 de 6,3, 7,2, 8,1, 12,7, y 14,9°. La Forma 6 puede caracterizarse por los picos que se identifican en ángulos 20 de 6,3, 7,2, y 8,1°.
La Forma 6 puede caracterizarse por el perfil de calorimetría por barrido diferencial (DSC) mostrado en la FIGURA 14. Los gráficos de DSC grafican el flujo de calor como una función de la temperatura a partir de una muestra, el cambio de la tasa de temperatura siendo alrededor de 10 °C /min. El perfil se caracteriza por tres transiciones endotérmicas débiles: con un inicio de temperatura de aproximadamente 61,7 °C con una fusión en alrededor de 86,75 °C, un inicio de temperatura de aproximadamente 140,0 °C con una fusión en alrededor de 149,0 °C, y un inicio de temperatura de aproximadamente 175,3 °C con una fusión en alrededor de 192,1 °C.
La Forma 6 puede caracterizarse por un análisis gravimétrico térmico (TGA) mostrado en la FIGURA 14. El perfil TGA gráfica el por ciento de pérdida de peso de la muestra como una función de la temperatura, el cambio de la tasa de temperatura siendo alrededor de 10 °C /min. La pérdida de peso representa una pérdida de aproximadamente 5,4 % del peso de la muestra cuando la temperatura cambia de aproximadamente 31,8 °C a 150,0 °C.
Forma 7
En un ejemplo, una forma cristalina simple, la Forma 7, del compuesto 1 se caracteriza por el patrón de difracción con polvos de rayos X (XRPD) mostrado en la FIGURA 15, y los datos se muestran en la Tabla 7A, obtenidos utilizando radiación de CuKa. El polimorfo puede caracterizarse. Por uno o más de los picos tomados de la FIGURA 15, como se muestra en la Tabla 7A. Por ejemplo, el polimorfo puede caracterizarse por uno o dos o tres o cuatro o cinco o seis o siete u ocho o nueve de los picos mostrados en la Tabla 7A.
Tabla 7A
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La Forma 7 puede caracterizarse por los picos identificados en los ángulos 20 de 14,1, 19,1, 21,8, 23,5, y 25,7°.La Forma 7 puede caracterizarse por los picos que se identifican en los ángulos 20 de 19,1, 21,8, y 23,5°.
La Forma 7 puede caracterizarse por el perfil de calorimetría por barrido diferencial (DSC) mostrado en la FIGURA 16. Los gráficos de DSC grafican el flujo de calor como una función de la temperatura a partir de una muestra, el cambio de la tasa de temperatura siendo alrededor de 10 °C /min. El perfil se caracteriza por una fuerte transición endotérmica con un inicio de temperatura de aproximadamente 213,6 °C con una fusión en alrededor de 214,7 °C.
La Forma 7 puede caracterizarse por un análisis gravimétrico térmico (TGA) mostrado en la FIGURA 16. El perfil TGA gráfica el por ciento de pérdida de peso de la muestra como una función de la temperatura, el cambio de la tasa de temperatura siendo alrededor de 10 °C /min. La pérdida de peso representa una pérdida de aproximadamente 0,01 % del peso de la muestra cuando la temperatura cambia de aproximadamente 32,2 °C a 150,0 °C.
Forma 8
En un ejemplo, una forma cristalina simple, la Forma 8, del compuesto 1 se caracteriza por el patrón de difracción con polvos de rayos X (XRPD) mostrado en la FIGURA 17, y los datos se muestran en la Tabla 8A, obtenidos utilizando radiación de CuKa. El polimorfo puede caracterizarse por uno o más de los picos tomados de la FIGURA 17, como se muestra en la Tabla 8A. Por ejemplo, el polimorfo puede caracterizarse por uno o dos o tres o cuatro o cinco o seis o siete u ocho o nueve de los picos mostrados en la Tabla 8A.
Tabla 8A
Figure imgf000027_0002
La Forma 8 puede caracterizarse por los picos identificados en los ángulos 20 de 9,0, 9,2, 21,9, 22,1, 24,2, y 24,6°. En una realización adicional, la Forma 8 puede caracterizarse por los picos que se identifican en ángulos 20 de 21,9, 22,1,24,2, y 24,6°.
La Forma 8 puede caracterizarse por el perfil de calorimetría por barrido diferencial (DSC) mostrado en la FIGURA 18. Los gráficos de DSC grafican el flujo de calor como una función de la temperatura a partir de una muestra, el cambio de la tasa de temperatura siendo alrededor de 10 °C /min. El perfil se caracteriza por una fuerte transición endotérmica con un inicio de temperatura de aproximadamente 211,5 °C con una fusión en alrededor de 212,8 °C.
La Forma 8 puede caracterizarse por un análisis gravimétrico térmico (TGA) mostrado en la FIGURA 18. El perfil TGA gráfica el por ciento de pérdida de peso de la muestra como una función de la temperatura, el cambio de la tasa de temperatura siendo alrededor de 10 °C /min. La pérdida de peso representa una pérdida de aproximadamente 0,2 % del peso de la muestra cuando la temperatura cambia de aproximadamente 31,2 °C a 150,0 °C.
Forma 9
En un ejemplo, una forma cristalina simple, la Forma 9, del compuesto 1 se caracteriza por el patrón de difracción con polvos de rayos X (XRPD) mostrado en la FIGURA 19, y los datos se muestran en la Tabla 9A, obtenidos utilizando radiación de CuKa. El polimorfo puede caracterizarse por uno o más de los picos tomados de la FIGURA 19, como se muestra en la Tabla 9A. Por ejemplo, el polimorfo puede caracterizarse por uno o dos o tres o cuatro o cinco o seis o siete u ocho o nueve de los picos mostrados en la Tabla 9A.
Tabla 9A
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La Forma 9 puede caracterizarse por los picos identificados en los ángulos 20 de 6,5, 19,6, 20,1, y 21,6°. La Forma 9 puede caracterizarse por los picos que se identifican en ángulos 20 de 19,6 y 20,1°.
La Forma 9 puede caracterizarse por el perfil de calorimetría por barrido diferencial (DSC) mostrado en la FIGURA 20. Los gráficos de DSC grafican el flujo de calor como una función de la temperatura a partir de una muestra, el cambio de la tasa de temperatura siendo alrededor de 10 °C /min. El perfil se caracteriza por una fuerte transición endotérmica con un inicio de temperatura de aproximadamente 172,3 °C con una fusión en alrededor de 175,95 °C y una transición endotérmica con un inicio de temperatura de aproximadamente 192,3 °C con una fusión en alrededor de 202,1 °C.
La Forma 9 puede caracterizarse por un análisis gravimétrico térmico (TGA) mostrado en la FIGURA 20. El perfil TGA gráfica el por ciento de pérdida de peso de la muestra como una función de la temperatura, el cambio de la tasa de temperatura siendo alrededor de 10 °C /min. La pérdida de peso representa una pérdida de aproximadamente 0,7 % del peso de la muestra cuando la temperatura cambia de aproximadamente 24,7 °C a 150,0 °C.
Forma 10
En un ejemplo, una forma cristalina simple, la Forma 10, del compuesto 1 se caracteriza por el patrón de difracción con polvos de rayos X (XRPD) mostrado en la FIGURA 21, y los datos se muestran en la Tabla 10A, obtenidos utilizando radiación de CuKa. El polimorfo puede caracterizarse por uno o más de los picos tomados de la FIGURA 21, como se muestra en la Tabla 10A. Por ejemplo, el polimorfo puede caracterizarse por uno o dos o tres o cuatro o cinco o seis o siete u ocho o nueve de los picos mostrados en la Tabla 10A.
Tabla 10A
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La Forma 10 puede caracterizarse por los picos identificados en los ángulos 20 de 6,7, 9,1, 10,8, 19,9, y 21,9°. La Forma 10 puede caracterizarse por los picos que se identifican en los ángulos 20 de 9,1, 10,8, y 19,9°.
La Forma 10 puede caracterizarse por el perfil de calorimetría por barrido diferencial (DSC) mostrado en la FIGURA 22. Los gráficos de DSC grafican el flujo de calor como una función de la temperatura a partir de una muestra, el cambio de la tasa de temperatura siendo alrededor de 10 °C /min. El perfil se caracteriza por una transición endotérmica con un inicio de temperatura de aproximadamente 139,9 °C con una fusión en alrededor de 150,9 °C y una transición endotérmica con un inicio de temperatura de aproximadamente 197,3 °C con una fusión en alrededor de 201,3 °C.
La Forma 10 puede caracterizarse por un análisis gravimétrico térmico (TGA) mostrado en la FIGURA 22. El perfil TGA gráfica el por ciento de pérdida de peso de la muestra como una función de la temperatura, el cambio de la tasa de temperatura siendo alrededor de 10 °C /min. La pérdida de peso representa una pérdida de aproximadamente 0,5 % del peso de la muestra cuando la temperatura cambia de aproximadamente 31,0 °C a 120,0 °C.
Forma 11
En un ejemplo, una forma cristalina simple, la Forma 11, del compuesto 1 se caracteriza por el patrón de difracción con polvos de rayos X (XRPD) mostrado en la FIGURA 23, y los datos se muestran en la Tabla 11 A, obtenidos utilizando radiación de CuKa. El polimorfo puede caracterizarse por uno o más de los picos tomados de la FIGURA 23, como se muestra en la Tabla 11 A. Por ejemplo, el polimorfo puede caracterizarse por uno o dos o tres o cuatro o cinco o seis o siete u ocho o nueve o diez u once de los picos mostrados en la Tabla 11 A.
Tabla 11A
Figure imgf000029_0002
La Forma 11 puede caracterizarse por los picos identificados en los ángulos 20 de 6,3, 20,0, 20,2, 20,5, 21,2, y 26,5°. La Forma 11 puede caracterizarse por los picos que se identifican en ángulo 20 de 20,0, 20,2, 20,5, y 21,2°.
La Forma 11 puede caracterizarse por el perfil de calorimetría por barrido diferencial (DSC) mostrado en la FIGURA 24. Los gráficos de DSC grafican el flujo de calor como una función de la temperatura a partir de una muestra, el cambio de la tasa de temperatura siendo alrededor de 10 °C /min. El perfil se caracteriza por una transición endotérmica con un inicio de temperatura de aproximadamente 144,3 °C con una fusión en alrededor de 154,5 °C y una transición endotérmica con un inicio de temperatura de aproximadamente 193,4 °C con una fusión en alrededor de 201,6 °C.
La Forma 11 puede caracterizarse por un análisis gravimétrico térmico (TGA) mostrado en la FIGURA 25. El perfil TGA gráfica el por ciento de pérdida de peso de la muestra como una función de la temperatura, el cambio de la tasa de temperatura siendo alrededor de 10 °C /min. La pérdida de peso representa una pérdida de aproximadamente 3,0 % del peso de la muestra cuando la temperatura cambia de aproximadamente 25,7 °C a 98,4 °C.
Forma 12
En un ejemplo, una forma cristalina simple, la Forma 12, del compuesto 1 se caracteriza por el patrón de difracción con polvos de rayos X (XRPD) mostrado en la FIGURA 26, y los datos se muestran en la Tabla 12A, obtenidos utilizando radiación de CuKa. El polimorfo puede caracterizarse por uno o más de los picos tomados de la FIGURA 26, como se muestra en la Tabla 12A. Por ejemplo, el polimorfo puede caracterizarse por uno o dos o tres o cuatro o cinco o seis o siete u ocho o nueve de los picos mostrados en la Tabla 12A.
Tabla 12A
Figure imgf000030_0001
La Forma 12 puede caracterizarse por los picos identificados en los ángulos 20 de 7,2, 7,4, 8,0, 8,2, 16,5, y 18,6°. La Forma 12 puede caracterizarse por los picos que se identifican en los ángulos 20 de 7,2, 7,4, 8,0, y 8,2°.
La Forma 12 puede caracterizarse por el perfil de calorimetría por barrido diferencial (DSC) mostrado en la FIGURA 27. Los gráficos de DSC grafican el flujo de calor como una función de la temperatura a partir de una muestra, el cambio de la tasa de temperatura siendo alrededor de 10 °C /min. El perfil se caracteriza por una transición endotérmica con un inicio de temperatura de aproximadamente 80,9 °C con una fusión en alrededor de 106,3 °C, una transición endotérmica con un inicio de temperatura de aproximadamente 136,32 °C con una fusión en alrededor de 150,3 °C, y una fuerte transición endotérmica con un inicio de temperatura de aproximadamente 199.0°C con una fusión en alrededor de 203,1 °C.
La Forma 12 puede caracterizarse por un análisis gravimétrico térmico (TGA) mostrado en la FIGURA 27. El perfil TGA gráfica el por ciento de pérdida de peso de la muestra como una función de la temperatura, el cambio de la tasa de temperatura siendo alrededor de 10 °C /min. La pérdida de peso representa una pérdida de aproximadamente 6,4 % del peso de la muestra cuando la temperatura cambia de aproximadamente 25,9 °C a 80,0 °C, y una pérdida de aproximadamente 7,2 % del peso de la muestra cuando la temperatura cambia de aproximadamente 25,9 °C a 150,0 °C.
Forma 13
En un ejemplo, una forma cristalina simple, la Forma 13, del compuesto 1 se caracteriza por el patrón de difracción con polvos de rayos X (XRPD) mostrado en la FIGURA 28, y los datos se muestran en la Tabla 13A, obtenidos utilizando radiación de CuKa. El polimorfo puede caracterizarse por uno o más de los picos tomados de la FIGURA 28, como se muestra en la Tabla 13A. Por ejemplo, el polimorfo puede caracterizarse por uno o dos o tres o cuatro o cinco o seis o siete u ocho o nueve de los picos mostrados en la Tabla 13A.
Tabla 13A
Figure imgf000031_0001
La Forma 13 puede caracterizarse por los picos identificados en los ángulos 20 de 6,3, 12,7, 20,3, 20,8, y 26,5°. La Forma 13 puede caracterizarse por los picos que se identifican en los ángulos 20 de 6,3, 12,7, y 20,3°.
La Forma 13 puede caracterizarse por el perfil de calorimetría por barrido diferencial (DSC) mostrado en la FIGURA 29. Los gráficos de DSC grafican el flujo de calor como una función de la temperatura a partir de una muestra, el cambio de la tasa de temperatura siendo alrededor de 10 °C /min. El perfil se caracteriza por una transición endotérmica débil con un inicio de temperatura de aproximadamente 144,1 °C con una fusión en alrededor de 152,4 °C, y una fuerte transición endotérmica con un inicio de temperatura de aproximadamente 198,1 °C con una fusión en alrededor de 204,8 °C.
La Forma 13 puede caracterizarse por un análisis gravimétrico térmico (TGA) mostrado en la FIGURA 29. El perfil TGA gráfica el por ciento de pérdida de peso de la muestra como una función de la temperatura, el cambio de la tasa de temperatura siendo alrededor de 10 °C/min. La pérdida de peso representa una pérdida de aproximadamente 4,1 % del peso de la muestra cuando la temperatura cambia de aproximadamente 24,9 °C a 150,0 °C.
Forma 14
En un ejemplo, una forma cristalina simple, la Forma 14, del compuesto 1 se caracteriza por el patrón de difracción con polvos de rayos X (XRPD) mostrado en la FIGURA 30, y los datos se muestran en la Tabla 14A, obtenidos utilizando radiación de CuKa. El polimorfo puede caracterizarse por uno o más de los picos tomados de la FIGURA 30, como se muestra en la Tabla 14A. Por ejemplo, el polimorfo puede caracterizarse por uno o dos o tres o cuatro o cinco o seis o siete u ocho o nueve de los picos mostrados en la Tabla 14A.
Tabla 14A
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000032_0001
La Forma 14 puede caracterizarse por los picos identificados en los ángulos 20 de 6,6, 17,5, 20,8 y 23,3°. La Forma 14 puede caracterizarse por los picos que se identifican en los ángulos 20 de 6,6 y 20,8°.
La Forma 14 puede caracterizarse por el perfil de calorimetría por barrido diferencial (DSC) mostrado en la FIGURA 31. Los gráficos de DSC grafican el flujo de calor como una función de la temperatura a partir de una muestra, el cambio de la tasa de temperatura siendo alrededor de 10 °C /min. El perfil se caracteriza por una transición endotérmica débil con un inicio de temperatura de aproximadamente 122,3 °C con una fusión en alrededor de 134,5 °C, y una fuerte transición endotérmica con un inicio de temperatura de aproximadamente 207,6 °C con una fusión en alrededor de 211,8 °C.
La Forma 14 puede caracterizarse por un análisis gravimétrico térmico (TGA) mostrado en la FIGURA 31. El perfil TGA gráfica el por ciento de pérdida de peso de la muestra como una función de la temperatura, el cambio de la tasa de temperatura siendo alrededor de 10 °C /min. La pérdida de peso representa una pérdida de aproximadamente 5,71 % del peso de la muestra cuando la temperatura cambia de aproximadamente 28,1 °C a 150,0 °C.
Forma 15
En un ejemplo, una forma cristalina simple, la Forma 15, del compuesto 1 se caracteriza por el patrón de difracción con polvos de rayos X (XRPD) mostrado en la FIGURA 32, y 1 os datos se muestran en la Tabla 15A, obtenidos utilizando radiación de CuKa. El polimorfo puede caracterizarse por uno o más de los picos tomados de la FIGURA 32, como se muestra en la Tabla 15A. Por ejemplo, el polimorfo puede caracterizarse por uno o dos o tres o cuatro o cinco o seis o siete u ocho o nueve de los picos mostrados en la Tabla 15A.
Tabla 15A
Figure imgf000032_0002
La Forma 15 puede caracterizarse por los picos identificados en los ángulos 20 de 6,4, 12,9, 20,2, y 26,1°. La Forma 15 puede caracterizarse por los picos que se identifican en los ángulos 20 de 6,4, 12,9, y 26,1°.
La Forma 15 puede caracterizarse por el perfil de calorimetría por barrido diferencial (DSC) mostrado en la FIGURA 33. Los gráficos de DSC grafican el flujo de calor como una función de la temperatura a partir de una muestra, el cambio de la tasa de temperatura siendo alrededor de 10 °C /min. El perfil se caracteriza por una transición endotérmica débil con un inicio de temperatura de aproximadamente 136,5 °C con una fusión en alrededor de 140,1 °C, y una fuerte transición endotérmica con un inicio de temperatura de aproximadamente 213,1 °C con una fusión en alrededor de 215,2 °C.
La Forma 15 puede caracterizarse por un análisis gravimétrico térmico (TGA) mostrado en la FIGURA 33. El perfil TGA gráfica el por ciento de pérdida de peso de la muestra como una función de la temperatura, el cambio de la tasa de temperatura siendo alrededor de 10 °C /min. La pérdida de peso representa una pérdida de aproximadamente 7,6 % del peso de la muestra cuando la temperatura cambia de aproximadamente 28,7 °C a 150,0 °C.
Forma 16
En un ejemplo, una forma cristalina simple, la Forma 16, del compuesto 3 se caracteriza por el patrón de difracción con polvos de rayos X (XRPD) mostrado en la FIGURA 34, y 1 os datos se muestran en la Tabla 16A, obtenidos utilizando radiación de CuKa. El polimorfo puede caracterizarse por uno o más de los picos tomados de la FIGURA 34, como se muestra en la Tabla 16A. Por ejemplo, el polimorfo puede caracterizarse por uno o dos o tres o cuatro o cinco o seis o siete u ocho o nueve de los picos mostrados en la Tabla 16A.
Tabla 16A
Figure imgf000033_0002
La Forma 16 puede caracterizarse por los picos identificados en los ángulos 20 de 6,8, 10,6, 13,6, 14,2, y 19,2°. La Forma 16 puede caracterizarse por los picos identificados en los ángulos 20 de 10,6, 14,2, y 19,2°.
La Forma 16 puede caracterizarse por el perfil de calorimetría por barrido diferencial (DSC) mostrado en la FIGURA 35. Los gráficos de DSC grafican el flujo de calor como una función de la temperatura a partir de una muestra, el cambio de la tasa de temperatura siendo alrededor de 10 °C /min. El perfil se caracteriza por una fuerte transición endotérmica con un inicio de temperatura de aproximadamente 169,7 °C con una fusión en alrededor de 172,1 °C.
La Forma 16 puede caracterizarse por un análisis gravimétrico térmico (TGA) mostrado en la FIGURA 36. El perfil TGA gráfica el por ciento de pérdida de peso de la muestra como una función de la temperatura, el cambio de la tasa de temperatura siendo alrededor de 10 °C /min. La pérdida de peso representa una pérdida de aproximadamente 0,1 % del peso de la muestra cuando la temperatura cambia de aproximadamente 23,9 °C a 150,0 °C.
Forma 17
En un ejemplo, una forma cristalina simple, la Forma 17, del compuesto 3 se caracteriza por el patrón de difracción con polvos de rayos X (XRPD) mostrado en la FIGURA 37, y los datos se muestran en la Tabla 17A, obtenidos utilizando radiación de CuKa. El polimorfo puede caracterizarse por uno o más de los picos tomados de la FIGURA 37, como se muestra en la Tabla 17A. Por ejemplo, el polimorfo puede caracterizarse por uno o dos o tres o cuatro o cinco o seis o siete u ocho o nueve de los picos mostrados en la Tabla 17A.
Tabla 17A
Figure imgf000033_0001
La Forma 17 puede caracterizarse por los picos identificados en los ángulos 20 de 7,2, 13,6, 18,5, 19,3, 21,9, y 23,5°. La Forma 17 puede caracterizarse por los picos identificados en los ángulos 20 de 13,6, 18,5, y 23,5°.
Forma 18
En un ejemplo, una forma cristalina simple, la Forma 18, del compuesto 3 se caracteriza por el patrón de difracción con polvos de rayos X (XRPD) mostrado en la FIGURA 38, y los datos se muestran en la Tabla 18A, obtenidos utilizando radiación de CuKa. El polimorfo puede caracterizarse por uno o más de los picos tomados de la FIGURA 38, como se muestra en la Tabla 18A. Por ejemplo, el polimorfo puede caracterizarse por uno o dos o tres o cuatro o cinco o seis o siete u ocho o nueve de los picos mostrados en la Tabla 18A.
Tabla 18A
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La Forma 18 puede caracterizarse por los picos identificados en ángulos 20 de 6,4, 8,4, 9,8, 17,8, y 19,7°. La Forma 18 puede caracterizarse por los picos identificados en ángulos 20 de 8,4 y 9,8°.
Forma 19
En un ejemplo, una forma cristalina simple, la Forma 19, del compuesto 3 se caracteriza por el patrón de difracción con polvos de rayos X (XRPD) mostrado en la FIGURA 39, y los datos se muestran en la Tabla 19A, obtenidos utilizando radiación de CuKa. El polimorfo puede caracterizarse por uno o más de los picos tomados de la FIGURA 39, como se muestra en la Tabla 19A. Por ejemplo, el polimorfo puede caracterizarse por uno o dos o tres o cuatro o cinco o seis o siete u ocho de los picos mostrados en la Tabla 19A.
Tabla 19A
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La Forma 19 puede caracterizarse por los picos identificados en ángulos 20 de 8,1, 14,1, 16,4, 17,3, 20,5, y 24,1°. La Forma 19 puede caracterizarse por los picos identificados en ángulos 20 de 8,1, 16,4, 17,3, y 24,1°.
Una forma cristalina simple del compuesto 1 o el compuesto 3 puede caracterizarse por una combinación de las características mencionadas en lo anterior de cualquiera de las formas cristalinas simples discutidas en el presente documento. La caracterización puede ser por cualquier combinación de uno o más de XRPD, TGA, DSC, y DVS descritos para un polimorfo particular. Por ejemplo, la forma cristalina simple del compuesto 1 o el compuesto 3 puede caracterizarse por cualquier combinación de los resultados de XRPD con respecto a la posición de los picos mayores en un escaneo por XRPD; y/o cualquier combinación de uno o más de los parámetros derivados de los datos obtenidos de un escaneo por XRPD. La forma cristalina simple del compuesto 1 o el compuesto 3 también pueden caracterizarse por determinaciones TGA de la pérdida de peso asociada con una muestra sobre un margen de temperatura designado; y/o la temperatura en la cual una pérdida de peso particular comienza la pérdida de transición. Las determinaciones de temperatura por DSC asociadas con el máximo flujo de calor durante una transición de flujo de calor y/o la temperatura en la cual una muestra comienza a someterse a una transición de flujo de calor también puede caracterizar la forma cristalina. El cambio en peso en una muestra y/o cambio en la sorción/desorción de agua por molécula del compuesto 1 o el compuesto 3 como se determina por las mediciones de sorción/desorción de agua durante un margen de humedad relativa (por ejemplo, de 0 % a 90 %) también puede caracterizar una forma cristalina simple del compuesto 1 o el compuesto 3.
Las combinaciones de las caracterizaciones que se discuten en lo anterior pueden utilizarse para describir cualquiera de los polimorfos del compuesto 1 o el compuesto 3 discutidos en el presente documento, o cualquier combinación de estos polimorfos.
Ejemplos
Abreviaturas
ca aproximadamente
CHCl3 - cloroformo
DCM - diclorometano
DMF - dimetilformamida
Et2O - éter dietílico
EtOH - alcohol etílico
EtOAc - acetato de etilo
MeOH - alcohol metílico
MeCN - acetonitrilo
PE - éter de petróleo
THF - tetrahidrofurano
AcOH - ácido acético
HCl - ácido clorhídrico
H2SO4 - ácido sulfúrico
NH4CI - cloruro de amonio
KOH - hidróxido de potasio
NaOH - hidróxido de sodio
Na2CO3 - carbonato de sodio
TFA - ácido triflúoroacético
NaHCO3 - bicarbonato de sodio
DMSO dimetilsulfoxido
DSC calorimetría por barrido diferencial
DVS sorción de vapor dinámica
GC cromatrografía de gas
h horas
HPLC cromatografía liquida de alto desempeño
min minutos
m/z masa a carga
MS espectro de masas
NMR resonancia magnética nuclear
RT temperatura ambiente
TGA análisis gravimétrico térmico
XRPD difracción de polvo por rayos X/difractograma de polvo por rayos X/ditractómetro de polvo por rayos X Métodos generales
En los siguientes ejemplos, los reactivos pueden adquirirse a partir de fuentes comerciales (incluyendo Alfa, Acros, Sigma Aldrich, TCI y Shanghai Chemical Reagent Company), y utilizarse sin purificación adicional. los espectros de resonancia magnética nuclear (NMR) pueden obtenerse en un Brucker AMX-400 NMR (Brucker, Suiza). los desplazamientos químicos se reportaron en partes por millón (ppm, 5) campo debajo de Betrametilsilano. Los espectros de masa pudieron correrse con ionización por electropulverización (IEN) a partir de un Espectrómetro de Masas Waters LCT TOF (Waters, EUA).
Para los compuestos ejemplares, incluyendo las formas cristalinas de los mismos descritas en esta sección, la especificación de un estereoisómero (por ejemplo, un estereoisómero (R) o (S)) indica una preparación en la que el compuesto tal como el compuesto se enriquece en el estereocentro especificado por al menos alrededor de 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, o 99 %.
El nombre químico de cada uno de los compuestos ejemplares descritos a continuación se generó por el software ChemDraw.
Parámetros de Difracción en polvo por Rayos X: el análisis de XRPD se realizó utilizando un difractómetro en polvo por rayos X (XRPD) PANalytical Empirean con una etapa de 12 muestras automática. Los parámetros de XRPD utilizados se listan en la Tabla 20.
Tabla 20.
Parámetros para el Modo de Reflexión
Cu, ka,
Longitud de onda de los rayos X Ka1 (Á): 1,540598, Ka2 (Á): 1,544426
Relación de intensidad de Ka2/Ka1:
Ajuste del tubo de 0,50
rayos X 45 kV, 40 mA
Rendija de divergencia Automática
Modo de escaneo Continuo
Margen de escaneo (°2TH) 3°-40°
Tamaño de la etapa (°2TH) 0,0170
Velocidad de escaneo (°/min) Alrededor de 10
Para la Forma 3, se realizó un análisis de XRPD utilizando un Detector LYNXEYE XE (Bruker). Los parámetros de XRPD utilizados se listan en la Tabla 21.
Tabla 21.
Parámetros para el Modo de Reflexión
Cu, ka,
Longitud de onda de rayos X Ka1 (Á) : 1,54060, Ka2 (A) : 1,54439
relación de intensidad de Ka2/Ka1: 0,50
Margen de escaneo (°2TH)
Figure imgf000037_0001
tamaño de la etapa (°2TH) 0,012
Parámetros de Calorimetría por Barrido Diferencial (DSC): El análisis por DSC se realizó utilizando un DSC TA Q100, o Q200/Q2000 de TA Instruments. La temperatura se elevó desde la temperatura ambiente hasta la temperatura deseada a una tasa de calentamiento de 10 °C/min utilizando N2 como el gas de purga, con una bandeja engarzada. Parámetros del Análisis Termogravimétrico (TGA): El análisis TGA se realizó utilizando un TGA TA Q500/Q5000 de TA Instruments. La temperatura se elevó desde la temperatura ambiente hasta la temperatura deseada a una tasa de calentamiento de 10 °C/min o 20 °C/min utilizando N2 como el gas de purga.
Parámetros de Sorción de Vapor Dinámica (DVS): La DVS se midió mediante un DVS Intrínseco de SMS (Sistema de Medición de Superficie). La humedad relativa a 25 °C se calibró contra el punto de delicuescencia de LiCl, Mg(NO3)2 y KCl. Los parámetros de DVS utilizados se listan en la Tabla 22.
Tabla 22
DVS
Temperatura 25 °C
Tamaño de la muestra 10-20 mg
Tasa de flujo y gas N2, 200 ml/min
dm/dt 0,002 %/min
Duración de la estabilidad mínima dm/dt 10 min
Tiempo de equilibrio máximo 180 min
Margen de HR 60 % de HR-95 % de HR-0 % de HR-95 % de HR
10 % (0 % de HR-90 % de HR, 90 %
Tamaño de la etapa de HR de HR-0 % de HR) 5 % (90 % de HR-95 % de HR-90 % de HR)
Ejemplo de referencia 1: Síntesis del compuesto 3
Etapa 1: preparación del ácido 6-trifIuorometil- piridin-2-carboxílico
Se añadieron éter dietílico (4,32 l) y hexanos (5,40 l) en el recipiente de reacción en una atmósfera de N2, y se enfriaron de -75 °C a -65 °C. La adición por goteo de n- butil-litio (3,78 l en hexano 1,6 M) en una atmósfera de N2 debajo de -65 °C se siguió por la adición por goteo de dimetilaminoetanol (327,45 g, 3,67 mol) y después de 10 min. La adición por goteo de 2-trifIuorometilpiridina (360 g, 2,45 mol). La reacción se agitó en N2 mientras que se mantuvo la temperatura debajo de -65 °C durante alrededor de 2,0-2,5 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo seco picado en N2, entonces se llevó a una temperatura de 0 a 5 °C mientras se agitó (aproximadamente de 1,0 a 1,5 h) seguido por la adición de agua (1,8 l). La mezcla de reacción se agitó durante 5-10 minutos y se le permitió calentarse a 5- 10 °C. Se añadió por goteo HCl 6 N (900 ml) hasta que la mezcla alcanzó un pH de 1,0 a 2,0, entonces la mezcla se agitó durante 10-20 minutos a 5-10 °C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo a 25-35 °C, después se lavó con una solución de salmuera. La reacción se concentró y se enjuagó con n-heptano y después se secó para producir ácido 6- trifIuorometil-piridin-2-carboxílico.
Etapa. 2: preparación del áster metílico del ácido 6-trifluorometil-piridin-2-carboxílico
Se añadió metanol en el recipiente de reacción en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió el ácido de 6- trifluorometilpiridin-2-carboxilico (150 g, 0,785 mol) y se disolvió a temperatura ambiente. Se añadió por goteo cloruro de acetilo (67,78 g, 0,863 mol) a una temperatura debajo de 45 °C. La mezcla de reacción se mantuvo a 65-70 °C durante alrededor de 2-2,5 h, y después se concentró a 35- 45 °C al vacío y se enfriaron a 25-35 °C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se enjuagó con una solución de NaHCO3 saturado, después se enjuagó con una solución de salmuera. La mezcla se concentró a una temperatura de 35-45 °C al vacío y se enfrió a 25-35 °C, después se enjuagó con n-heptano y se concentró a una temperatura de 35-45 °C al vacío, entonces se desgasificó para obtener un sólido café, el cual se enjuagó con n- heptano y se agitó durante 10-15 minutos a 25- 35 °C. La suspensión se enfrió de -40 a -30 °C mientras se agitó, y se filtró y secó para proporcionar el éster metílico del ácido 6-trifIuorometil-piridin-2-carboxiIico.
Etapa. 3: preparación de 6-(6-trifIuorometil- piridin-2-il)-1H-1,3,5-triazin-2,4-diona
Se cargó 1 l de etanol absoluto en el recipiente de reacción en una atmósfera de N2 y se añadió Sodio Metálico (11,2 g, 0,488 mol) en porciones en una atmósfera de N2 a debajo de 50 °C. La reacción se agitó durante 5-10 minutos, después se calentó a 50-55 °C. Se añadió Biuret seco (12,5 g, 0,122 mol) en el recipiente de reacción en una atmósfera de N2 a una temperatura de 50-55 °C, y se agitó 10-15 minutos. Mientras que se mantuvieron 50-55 °C, se añadió éster metílico del ácido 6-trifluorometil-piridin-2-carboxíIico (50,0 g, 0,244 mol). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo (75-80 °C) y se mantuvo durante 1,5-2 horas. Luego se enfrió a 35-40 °C, y se concentró a 45-50 °C al vacío. Se añadió agua y la mezcla se concentró al vacío, luego se enfrió a 35- 40 °C se añadió más agua y la mezcla se enfrió a 0-5 °C. El pH se ajustó a 7-8 por una lenta adición de HCl 6 N, y se precipitó un sólido que se centrifugó y se enjuagó con agua y se centrifugó de nuevo. El sólido café blanquecino a claro de 6-(6-trIfluorometil-piridin-2-il)-1 H-1,3, 5-triazin-2, 4-diona se secó al vacío durante 8 a 10 horas de 50 °C a 60 °C bajo una presión de 600 mm/Hg para proporcionar 6-(6- trifIuorometil-piridin-2-il)-1 H-1,3, 5-triazin-2, 4-diona.
Etapa 4: preparación de 2,4-dioloro-6-(6-trifluorometil-piridin-2-il) -1, 3, 5-triazina.
Se cargó POCl3 (175,0 ml) en el recipiente de reacción a 20-35 °C, y se añadió 6-(6-trifluorometil-piridin- 2-il)-1 H-1,3,5-triazin-2, 4-diona (35,0 g, 0,1355 mol) en porciones a debajo de 50 °C. La mezcla de reacción se desgasificó 5-20 minutos al purgar con gas N2. Se añadió pentacloruro de fósforo (112,86 g, 0,542 mol) mientras se agitó a debajo de 50 °C y la suspensión resultante se calentó hasta reflujo (105-110 °C) y se mantuvo durante 3-4 h. La mezcla de reacción se enfrió a 50-55 °C, y se concentró a debajo de 55 °C, luego se enfrió a 20-30 °C. La mezcla de reacción se enjuagó con acetato de etilo y la capa de acetato de etilo se añadió lentamente en agua fría (temperatura ~5 °C) mientras se agitó y la temperatura se mantuvo debajo de 10 °C. La mezcla se agitó 3-5 minutos a una temperatura de entre 10 a 20 °C y se recolectó la capa de acetato de etilo. La mezcla de reacción se enjuagó con una solución de bicarbonato de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material se secó 2-3 h al vacío a debajo de 45 °C para proporcionar 2,4-dicloro-6-(6-trifIuorometil-piridin-2-il)-1,3,5-triazina.
Etapa 5: preparación de 4-cloro-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(2-(trifluoro-metil)-piridin- 4-il)-1,3,5-triazin-2-amina
Se añadió una mezcla de THF (135 ml) y 2,4-dicloro- 6-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-1,3,5-triazina (27,0 g, 0,0915 mol) en el recipiente de reacción a 20 - 35 °C, después se añadieron 4-amino-2-(trifluorometil)piridina (16,31 g, 0,1006 mol) y bicarbonato de sodio (11,52 g, 0,1372 mol). La suspensión resultante se calentó hasta reflujo (75-80 °C) durante 20­ 24 h. La reacción se enfrió a 30-40 °C y se evaporó THF a debajo de 45 °C bajo una presión reducida. La mezcla de reacción se enfrió a 20-35 °C y se enjuagó con acetato de etilo y agua, y la capa de acetato de etilo se recolectó y enjuagó con HCl 0,5 N y una solución de salmuera. La capa orgánica se concentró al vacío a debajo de 45 °C, después se enjuagó con diclorometano y hexanos, se filtró y lavó con hexanos y se secó durante 5-6 h a 45-50 °C al vacío para proporcionar 4-cloro-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(2-(trifluoro-metil)-piridin- 4-il)-1,3,5-triazin-2-amina.
Etapa. 6: preparación de 2-metil-1-(4-(6-(trifluorometil)piridin-2-il) -6-(2-(trifIuorometil) -piridin- 4-ilamino)-1, 3, 5-triazin-2-ilamino)propan-2-ol
Se añadieron THF (290 ml), 4-cloro-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(2-(trifIuorometil)-piridin- 4-il)-1, 3, 5-triazin-2-amina (29,0 g, 0,06893 mol), bicarbonato de sodio (8,68 g, 0,1033 mol), y 1,1-dimetilaminoetanol (7,37 g, 0,08271 mol) en el recipiente de reacción a 20-35 °C. La suspensión resultante se calentó hasta reflujo (75-80 °C) durante 16-20 h. La reacción se enfrió a 30-40 °C y se evaporó THF a debajo de 45 °C bajo una presión reducida. La mezcla de reacción se enfrió a 20-35 °C y se enjuagó con acetato de etilo y agua, y la capa de acetato de etilo se recolectó. La capa orgánica se concentró al vacío a debajo de 45 °C después se enjuagó con diclorometano y hexanos, se filtró y lavó con hexanos y se secó durante 8-10 h a 45-50 °C al vacío para proporcionar 2-metil-1-(4-(6-(trifIuorometil)piridin-2-il)-6-(2-(trifluorometil)-piridin- 4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)propan-2-ol.
Ejemplo 2: Síntesis del compuesto 1
Se añadieron acetona (435,0 ml) y el compuesto 3 (87,0 g, 0,184 mol) en el recipiente de reacción a 20-35 °C. En un recipiente separado, se añadió ácido metansulfónico durante 10 minutos para enfriar (0-4 °C) la acetona (191,4 ml) mientras se agitó para preparar una solución de ácido metansulfónico. Mientras que se hizo pasar a través de un filtro de mieras, la solución ácido metansulfónico preparada recientemente se añadió por goteo a la mezcla de reacción. La suspensión resultante se filtró utilizando un filtro Nutsche y se lavó con acetona. El material filtrado se secó durante 30-40 minutos utilizando vacío para proporcionar compuesto 1.
Ejemplo de referencia 2A: Síntesis de la Forma 16 del compuesto 3
Ejemplo 2A, Etapa. 1: preparación del ácido 6-trifIuorometil- piridin-2-carboxílico
Se añadieron éter dietílico(4,32 l) y hexanos (5,40 l) en el recipiente de reacción en una atmósfera de N2, y se enfriaron de -75 °C a -65 °C. La adición por goteo de n- butil-litio (3,78 l en hexano 1,6 M) en una atmósfera de N2 a debajo de -65 °C se siguió por la adición por goteo de dimetilaminoetanol (327,45 g, 3,67 mol) y después de 10 minutos, la adición por goteo de 2-trifIuorometilpiridina (360 g, 2,45 mol). La reacción se agitó en N2 mientras que se mantuvo la temperatura debajo de -65 °C durante alrededor de 2,0-2,5 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo seco picado en N2, entonces se llevó a una temperatura de 0 a 5 °C mientras se agitó (aproximadamente de 1,0 a 1,5 h) seguido por la adición de agua (1,8 l). La mezcla de reacción se agitó durante 5-10 minutos y se le permitió calentarse a 5-10 °C. Se añadió por goteo HCl 6 N (900 ml) hasta que la mezcla alcanzó un pH de 1,0 a 2,0, entonces la mezcla se agitó durante 10-20 minutos a 5-10 °C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo a 25- 35 °C, después se lavó con una solución de salmuera. La reacción se concentró y se enjuagó con n-heptano y después se secó para producir ácido 6-trifluorometil-piridin-2- carboxílico.
Etapa. 2: preparación del éster metílico del ácido 6-trifIuorometil-piridin-2-carboxílico
Se añadió metanol en el recipiente de reacción en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió acido 6-trifIuorometil- piridin-2-carboxilico (150 g, 0,785 mol) y se disolvió a temperatura ambiente. Se añadió por goteo cloruro de acetilo (67,78 g, 0,863 mol) a una temperatura debajo de 45 °C. La mezcla de reacción se mantuvo a 65-70 °C durante alrededor de 2-2,5 h, y después se concentró a 35-45 °C al vacío y se enfriaron a 25-35 °C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se enjuagó con una solución de NaHCO3 saturado, después se enjuagó con una solución de salmuera. La mezcla se concentró a una temperatura de 35-45 °C al vacío y se enfrió a 25- 35 °C, después se enjuagó con nheptano y se concentró a una temperatura de 35-45 °C al vacío, entonces se desgasificó para obtener u sólido café, el cual se enjuagó con n-heptano y se agitó durante 10-15 minutos a 25-35 °C. La suspensión se enfrió de -40 a -30 °C mientras se agitó, y se filtró y secó para proporcionar el éster metílico del ácido 6- trifIuorometil-piridin-2-carboxílico.
Etapa. 3: preparación de 6-(6-trifIuorometil- piridin-2-il)-1H-1,3,5-triazin-2,4-diona
Se cargó 1 l de etanol absoluto en el recipiente de reacción en una atmósfera de N2 y se añadió Sodio Metálico (11,2 g, 0,488 mol) en porciones en una atmósfera de N2 a debajo de 50 °C. La reacción se agitó durante 5-10 minutos, después se calentó a 50-55 °C. Se añadió Biuret seco (12,5 g, 0,122 mol) en el recipiente de reacción en una atmósfera de N2 a una temperatura de 50-55 °C, y se agitó 10-15 minutos. Mientras que se mantuvieron 50-55 °C, se añadió el éster metílico del ácido 6-trifIuorometil-piridin-2-carboxíIico (50,0 g, 0,244 mol). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo (75-80 °C) y se mantuvo durante 1,5-2 horas. Luego se enfrió a 35-40 °C, y se concentró a 45-50 °C al vacío. Se añadió agua y la mezcla se concentró al vacío luego se enfrió a 35-40 °C se añadió más agua y la mezcla se enfrió a 0 -5 °C. El pH se ajustó a 7-8 por una lenta adición de HCl 6 N, y se precipitó un sólido que se centrifugó y se enjuagó con agua y se centrifugó de nuevo. El sólido café de blanquecino a claro de 6-(6-TrifIuorometil-piridin-2- il)-1 H-1, 3,5-triazin-2,4-diona se secó al vacío durante 8 a 10 horas de 50 °C a 60 °C bajo una presión de 600 mm/Hg para proporcionar 6-(6-trIfluorometil-piridin-2-il)-1 H-1, 3, 5-triazin-2, 4-diona.
Etapa 4: preparación de 2,4-dicloro-6-(6- trifluorometil-piridin-2-il)-1, 3, 5-triazina
Se cargó POCl3 (175,0 ml) en el recipiente de reacción a 20-35 °C, y se cargó 6-(6-trifluorometil-piridin-2- il)-1 H-1,3,5-triazin-2, 4-diona (35,0 g, 0,1355 mol) en porciones a debajo de 50 °C. La mezcla de reacción se desgasificó 5-20 minutos al purgar con gas N2. Se añadió pentacloruro de fósforo (112,86 g, 0,542 mol) mientras se agitó a debajo de 50 °C y la suspensión resultante se calentó hasta reflujo (105-110 °C) y se mantuvo durante 3-4 h. La mezcla de reacción se enfrió a 50-55 °C, y se concentró a debajo de 55 °C luego se enfrió a 20-30 °C. La mezcla de reacción se enjuagó con acetato de etilo y la capa de acetato de etilo se añadió lentamente en agua fría (temperatura de - 5 °C) mientras que se agitó y la temperatura se mantuvo debajo de 10 °C. La mezcla se agitó 3-5 minutos a una temperatura de entre 10 a 20 °C y la capa de acetato de etilo se recolectó. La mezcla de reacción se enjuagó con solución de bicarbonato de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material se secó 2-3 h al vacío a debajo de 45 °C para proporcionar 2, 4-dicloro-6-(6-trifIuorometil-piridin-2-il)-1,3,5-triazina.
Etapa 5: preparación ele 4-cloro-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il) -N-(2-(trifluoro-metil) -piridin- 4-il) -1,3,5-triazin-2-amina
Una mezcla de THF (135 ml) y 2,4-dicloro-6-(6- trifluorometil-piridin-2-il)-1,3,5-triazina (27,0 g, 0,0915 mol) se añadió en el recipiente de reacción a 20 - 35 °C, después se añadieron 4-amino-2-(trifIuorometil)piridina (16,31 g, 0,1006 mol) y bicarbonato de sodio (11,52 g, 0,1372 mol). La suspensión resultante se calentó hasta reflujo (75-80 °C) durante 20­ 24 h. La reacción se enfrió a 30-40 °C y se evaporó THF a debajo de 45 °C bajo una presión reducida. La mezcla de reacción se enfrió a 20-35 °C y se enjuagó con acetato de etilo y agua, y la capa de acetato de etilo se recolectó y se enjuagó con HCl 0,5 N y una solución de salmuera. La capa orgánica se concentró al vacío a debajo de 45 °C después se enjuagó con diclorometano y hexanos, se filtró y lavó con hexanos y se secó durante 5-6 h a 45-50 °C al vacío para proporcionar 4-cloro-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(2-(trifIuoro-metil)-piridin- 4-il)-1,3,5-triazin-2-amina.
Etapa 6: preparación de 2-metii-1-(4-(6-(trifiuorometii)piridin-2-ii) -6-(2-(trifIuorometil) -piridin- 4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)propan-2-ol, compuesto 3
Se añadieron THF (290 ml), 4-cloro-6-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-N-(2-(trifluoro-metil)-piridin- 4-il)-1,3, 5-triazin-2-amina (29,0 g, 0,068 93 mol)r bicarbonato de sodio (8,68 g, 0,1033 mol), y 1,1- dimetilaminoetanol (7,37 g, 0,08271 mol) en el recipiente de reacción a 20-35 °C. La suspensión resultante se calentó hasta reflujo (75-80 °C) durante 16-20 h. La reacción se enfrió a 30-40 °C y se evaporó THF a debajo de 45 °C bajo una presión reducida. La mezcla de reacción se enfrió a 20-35 °C y se enjuagó con acetato de etilo y agua, y la capa de acetato de etilo se recolectó. La capa orgánica se concentró al vacío a debajo de 45 °C después se enjuagó con diclorometano y hexanos, se filtró y lavó con hexanos y se secó durante 8-10 h a 45-50 °C al vacío para proporcionar 2-metil-1-(4-(6-trifluorometil)piridin-2-il)-6-(2-(trifluorometil)-piridin-4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-ilamino)propan-2-ol.
Ejemplo de referencia 3A: Síntesis de la Forma 1 del compuesto 3
Método A:
La conversión de la suspensión se llevó a cabo al suspender aproximadamente 10 mg de la Forma 3 en 0,5-1,0 ml de agua. Después que la suspensión se agitó a 50 °C durante 48 h, los sólidos restantes se centrifugaron para proporcionar la Forma 1.
Método B:
Se disolvieron 9,61 mg de la Forma 3 en 0,2 ml de etanol. La solución se colocó en una condición ambiental y el etanol se evaporó para proporcionar la Forma 1.
Método C:
Se disolvieron 6,93 mg de la Forma 3 en 0,2 ml de acetato de isopropilo. La solución se colocó a temperatura ambiente y el acetato de isopropilo se evaporó para proporcionar la Forma 1.
Ejemplo de referencia 4A: Síntesis de la Forma 2 del compuesto 3
Método A:
La conversión de la suspensión se llevó a cabo al suspender aproximadamente 10 mg de la Forma 3 en 0,5-1,0 ml de agua. Después que la suspensión se agitó a TA durante 48 h, los sólidos restantes se centrifugaron para proporcionar la Forma 2.
Método B:
Se suspendieron 6,07 mg de la Forma 3 en 1,0 ml de agua. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante alrededor de 24 horas. El sólido se aisló para obtener la Forma 2.
Ejemplo 6A: Síntesis de la Forma 3 del compuesto 1
Mientras se agitó, se añadió acetona (961,1 mi) en el recipiente de reacción. La reacción se agitó y se enfriaron a 15 °C, entonces se añadió ácido metansulfónico (28,3 g) y la reacción se dejó envejecer durante al menos 10 minutos. La cristalización a la Forma 3 se acompañó mediante la siguiente formación de sal: 1) se cargó acetona (500 ml, 4,17 volúmenes) en el cristalizador, entonces la mezcla se agitó (550 rpm) durante 10 minutos, 2) el compuesto 3 (120,0 g, 253,5 mmol) se cargó en el cristalizador mediante un cargador sólido durante 45 minutos, 3) el cargador sólido se enjuagó con acetona (100 ml, 0,83 volúmenes), 4) la reacción se agitó (550 rpm) y se calentó a 35 °C para obtener una solución transparente (en 10 minutos), 5) se añadió una primera porción (2 %) de una solución de MSA/acetona (0,3 mol/l, 18,1 ml, 3,8 ml/min) durante 5 min mediante una bomba de pistón, entonces la tubería de la bomba se lavó con acetona (5 ml, 0,04 volúmenes), 6) la mezcla se dejó envejecer a 35 °C durante 10 a 15 min, mientras que se garantizó que la solución permaneciera transparente, 7) se añadió una semilla del compuesto 1 (2,4 g como se generó en el Ejemplo 5, 2 % en peso) a la solución transparente, 8) se añadió una segunda porción (49 %) de una solución de MSA/acetona (0,3 mol/l, 444 ml, 3,7 ml/min) durante 2 horas, 9) la mezcla se dejó envejecer a 35 °C durante 30 min, 10) se añadió una tercera porción (49 %) de una solución de MSA/acetona (0,3 mol/l, 444 ml, 7,4 ml/min) durante 1 h, 11) la mezcla se dejó envejecer a 35 °C durante 2 h, 12) la mezcla se enfrió a 20 °C durante 1 hora, 13) la mezcla se filtró y la torta se lavó con acetona (240 ml, dos veces), 17) y se secó al vacío a 30 °C; para proporcionar los cristales de la Forma 3.
Ejemplo de referencia 7A: Síntesis de la Forma 4 del compuesto 1
La cristalización reactiva se llevó a cabo al mezclar el compuesto 3 (0,1 mol/l) y ácido metansulfónico (0,1 mol/l) en MeCN para proporcionar la Forma 4.
Ejemplo de referencia 8A: Síntesis de la Forma 5 del compuesto 1
La cristalización reactiva se llevó a cabo al mezclar el compuesto 3 (0,1 mol/l) y ácido metansulfónico (0,1 mol/l) en alcohol isopropilico para proporcionar la Forma 5.
Ejemplo de referencia 9A: Síntesis de la Forma 6 del compuesto 1
Se realizó una evaporación lenta al disolver aproximadamente 10 mg de la Forma 3 en 0,4-3,0 ml de disolvente en un frasco de vidrio de 3 ml. Los frascos se cubrieron con aluminio con alrededor de 6 a 8 orificios y las soluciones visualmente transparentes se sometieron a una evaporación lenta a TA para inducir la precipitación. Entonces se aislaron los sólidos. La Forma 6 se proporciona cuando el disolvente o mezcla de disolvente es MeOH, EtOH, IPA, THF, MeOH/Tolueno=3:1, MeOH/CAN=3:1, MeOH/IPAc=3:1, MeOH/H2O=3 :1, EtOH/Acetona=5:1, EtOH/DCM=5:1, MeOH/Dioxano=3:1, MeOH/MTBE=3:1, EtOH/Acetona=1: 1, y THF/H2O=3:1.
Ejemplo de referencia 10A: Síntesis de la Forma 7 del compuesto 1
La cristalización reactiva se llevó a cabo al agregar rápidamente ácido metansulfónico (0,1 mol/l) al compuesto 3 (0,1 mol/l) en acetona o MeCN para proporcionar la Forma 7.
Ejemplo de referencia 11 A: Síntesis de la Forma 8 del compuesto 1
Método A
Se añadió rápidamente ácido metansulfónico (0,1 mol/l) al compuesto 3 (0,1 mol/l) en acetona para proporcionar la Forma 8.
Método B
La Forma 12 se calentó a 155 °C en TGA y se enfriaron a TA para proporcionar la Forma 8.
Ejemplo de referencia 12A: Síntesis de la Forma 9 del compuesto 1
El compuesto 3 (0,1 mol/l) y ácido metansulfónico (0,1 mol/l) se mezclaron en acetona, y la Forma 9 se precipitó inmediatamente fuera de la solución.
Ejemplo de referencia 13A: Síntesis de la Forma 10 del compuesto 1
La Forma 10 se produjo ya sea al calentar la Forma 12 a 80 °C a 10 °C/min o mantener la Forma 12 bajo una condición de barrido con N2 durante 1 h en TGA.
Ejemplo de referencia 14A: Síntesis de la Forma 11 del compuesto 1
La Forma 11 se obtuvo al calentar la Forma 6 a 80 °C o calendar la Forma 13 a 100 °C en el XRPD.
Ejemplo de referencia 15A: Síntesis de la Forma 12 del compuesto 1
Método A
Se llevó a cabo un enfriamiento lento al disolver aproximadamente 10 mg de la Forma 3 en 0,3-1,0 ml de disolvente o mezcla de disolvente a 60 °C. Las suspensiones se filtraron a 60 °C y se recolectó el filtrado. La solución saturada se enfrió de 60 °C a 5 °C en una incubadora a una tasa de 0,05 °C/min. Si no se observó precipitación, la solución se sometió a evaporación a TA para inducir precipitación. Los sólidos se aislaron para proporcionar la Forma 12 cuando el disolvente o mezcla de disolvente fue MeOH/H2O=3:1, n-PrOH/H2O=3 :1, o Th F/Mt Be=3:1.
Método B
Se llevó a cabo una difusión de vapor en solución en disolventes a TA al disolver aproximadamente 10 mg de la Forma 3 en MeOH para obtener una solución transparente en un frasco de 3 ml. El frasco se selló en un frasco de 20 ml cargado aproximadamente con 3 ml de agua, y se mantuvo a TA durante 5 a 7 días, permitiendo un tiempo suficiente para precipitarse. Los sólidos se separaron para proporcionar la Forma 12.
Ejemplo de referencia 16A: Síntesis de la Forma 13 del compuesto 1
Método A:
La Forma 13 se obtuvo al calentar la Forma 6 a 80 °C y enfriar a TA.
Método B:
La conversión de la suspensión se llevó a cabo partiendo de las mezclas de la Forma 6 y la Forma 12 en una actividad de agua de 0,31 a TA.
Ejemplo de referencia 17A: Síntesis de la Forma 14 del compuesto 1
Se llevó a cabo una difusión por vapor de la solución en los disolventes a TA al disolver aproximadamente 10 mg de la Forma 3 en MeOH para obtener una solución transparente en un frasco de 3 ml. El frasco se selló en un frasco de 20 ml cargado aproximadamente con 3 ml de heptano, y se mantuvo a TA durante 5 a 7 días, permitiendo un tiempo suficiente para precipitarse. Los sólidos se separaron para proporcionar la Forma 14.
Ejemplo de referencia 18A: Síntesis de la Forma 15 del compuesto 1
Se llevó a cabo una difusión por vapor de la solución en los disolventes a TA al disolver aproximadamente 10 mg de la Forma 3 en EtOH para obtener una solución transparente en un frasco de 3 ml. El frasco se selló en un frasco de 20 ml cargado aproximadamente con 3 ml IP Ac o MTBE, y se mantuvo a TA durante 5 a 7 días, permitiendo un tiempo suficiente para precipitarse. Los sólidos se separaron para proporcionar la Forma 15.
Ejemplo de referencia 20A: Síntesis de la Forma 17 del compuesto 3
Método A:
Se suspendieron 10,26 mg de la Forma 16 en 0,4 ml de heptano. La suspensión se agitó a TA durante alrededor de 24 horas. El sólido se aisló para obtener la Forma 17.
Método B:
Se suspendieron 10,10 mg de la Forma 16 en 0,2 ml de éter metílico de ter-butilo. La suspensión se agitó a TA durante alrededor de 24 horas. El sólido se aisló para obtener la Forma 17.
Ejemplo de referencia 21 A: Síntesis de la Forma 18 del compuesto 3
Se disolvieron 8,17 mg de la Forma 16 en 0,2 ml de MeOH. La solución se mantuvo a TA ambiental y se evaporó MeOH para proporcionar la Forma 18.
Ejemplo de referencia 22A: Síntesis de la Forma 19 del compuesto 3
Se suspendieron 905,61 mg de la Forma 16 en 5,0 ml de agua. La suspensión se agitó a TA durante alrededor de 4 horas, y el sólido se aisló para proporcionar la Forma 19.
En los Ejemplos 3, 4, y 5 a continuación, el compuesto 1 puede ser amorfo, o una mezcla de la forma cristalina, o una forma cristalina simple.
Ejemplo 3: experimentos in vitro (con respecto al compuesto 1)
En este Ejemplo 3, las fuerzas de dosis del compuesto 1 pretenden reflejar la fuerza de base libre equivalente. El compuesto 1 o el compuesto 3 reducen los niveles intracelular y extracelular de 2-HG en una manera dependiente de la dosis
Las células mutantes de TF-1/IDH2 (R140Q) se trataron in vitro durante 7 días con un vehículo (dimetilsulfóxido; DMSO) o niveles incrementados del compuesto 1 o el compuesto 3 (a concentraciones de 1,6 a 5000 nM). Los niveles intracelulares de 2-HG se redujeron en la línea celular mutante (de 15,5 mM con DMSO a 0,08 mM con 5 |jM compuesto 1 o el compuesto 3) y la reducción fue dependiente de la concentración. Con esta titulación de dosis, la IC50 Intracelular para la inhibición de 2-HG se calculó como 16 nM y la concentración inhibidora, 90 % (IC90) fue de 160 nM.
El compuesto 1 o el compuesto 3 reducen los niveles de vimentina asociados con los niveles elevados de 2-HG, indicando una reducción en líneas celulares inmaduras (no diferenciadas)
Después de 7 días de tratamiento con el compuesto 1 o el compuesto 3, la expresión de vimentina, un marcador de células madre, inducido por IDH2 (R140Q) en células TF-1 se redujo al nivel de los valores de referencia en los niveles de 2-HG debajo de 1 mM (es decir, la dosis del compuesto 1 o el compuesto 3 >200 nM).
La consecuencia funcional para inhibir IDH2 y reducir de este modo los niveles Intracelulares de 2-HG también se evaluó en el modelo celular mutante en la IDH2 (R140Q) en TF-1.
El compuesto 1 o el compuesto 3 reducen el crecimiento independiente de GM-CSF inducido por IDH2 (R140Q)en células TF-1
Después del tratamiento de células de TF-1 para IDH2 (R140Q) con el compuesto 1 o el compuesto 3 (1 jM) durante 7 días, se inhibió la producción de 2-HG por >99 % y se invirtió el crecimiento independiente de GM-CSF conferido por la expresión de IDH2 (R140Q) en TF-1.
El compuesto 1 o el compuesto 3 reducen la hipermetilación de listonas asociadas con niveles elevados de 2-HG Después del tratamiento con el compuesto 1 o el compuesto 3, la hiperventilación de histonas inducidas por IDH2 (R140Q) en células TF-1 se invirtió con base en un análisis por transferencia Western, se observó una reducción dependiente de la concentración en la metilación de histonas en los 4 marcadores de histonas (H3K4me3, H3K9me3, H3K27me3, y H3K36me3). Este efecto es más aparente a concentraciones conocidas del compuesto 1 o el compuesto 3 para reducir los niveles intracelulares de 2-HG debajo de 1 mM (es decir, la dosis del compuesto 1 o el compuesto 3 >200 nM) en el sistema de células mudantes de IDH2 (R140Q) en TF-1). La IC50 para la desmetilación de histonas en H3K4me3 después de 7 días de tratamiento se calculó como 236 nM. Este resultado fue consistente con el requerimiento para la dosis a >IC90 para el compuesto 1 o el compuesto 3 para alterar la hipermetilación de histonas y fue consistente con la dosis de 200 nM del compuesto 3 necesario para inducir cambios en la metilación de histonas dentro de los primeros 7 días.
El compuesto 1 o el compuesto 3 invierten el bloque de diferenciación inducido por la mutación de IDH2 (R140Q) en las líneas celulares TF-1 para eritroleucemia
El tratamiento con el compuesto 1 o el compuesto 3 restauró la expresión inducida por EPO tanto de gamma hemoglobina 1/2 como del factor 1 similar a Kruppel (KLF-1), un factor de la transcripción que regula la eritropoyesis, en células imitantes IDH2 (R140Q) en TF-1 cuando los niveles de 2-HG caen debajo de 1 mM.
El tratamiento de células de blastos con AML primaria en humanos con el compuesto 1 o el compuesto 3 lleva a un incremento en la diferenciación celular
Las muestras de pacientes con IDH2 (R140Q) mulante se trataron en un ensayo ex vivo con el compuesto 1 o el compuesto 3. Las células vivas se clasificaron y cultivaron en presencia o ausencia del compuesto 1 o el compuesto 3 (500, 1000, y 5000 nM). Las células se contaron en los Días 3, 6, 9, y 13 y se normalizaron para un control con DMSO. Después del tratamiento con el compuesto, se observó un estallido proliferativo que comenzó en el Día 6 consistente con el inicio de la diferenciación celular. Después de 9 días de tratamiento ex vivo, los blastos de la médula ósea se analizaron el estado de morfología y diferenciación en presencia o ausencia del compuesto 1 o el compuesto 3; el análisis citológico se realizó en ciego con respecto al tratamiento. La citología reveló que el porcentaje de las células de blastos se redujo de 90 % a 55 % al Día 6 y además se redujo a 40 % al Día 9 de tratamiento con el compuesto 1 o el compuesto 3. Además, hubo un claro incremento en la población de células más diferenciadas como se observó por un incremento en los metamielocitos.
En resumen, el tratamiento ex vivo de las células de AML mudantes de IDH2 (R140Q) primarias de humano con el compuesto 1 o el compuesto 3 resultó en una reducción de 2-HG Intracelular y diferenciación de los blastos de AML a través de los linajes de macrófagos y granulocíticos. Estos datos demostraron que la inhibición de IDH2 mutante fue capaz de mejorar un bloque en la diferenciación presente en este subconjunto leucémico.
Ejemplo 4: experimentos in vivo (con respecto al compuesto 1)
En este Ejemplo 4, las fuerzas de dosis del compuesto 1 pretenden reflejar la fuerza de base libre equivalente.
El tratamiento in vivo con el compuesto 1 o el compuesto 3 en un modelo de Xenoinjerto de ratón llevó a una reducción en las concentraciones de 2-HG en el tumor
Los estudios farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD) se llevaron a cabo en ratones desnudos hembra que se inocularon subcutáneamente con un tumor de IDH2 (R140Q) en U87MG. Los animales recibieron vehículo o dosis orales sencillas o múltiples del compuesto 1 o el compuesto 3 en dosis que oscilaron de 10 a 150 mg/kg.
La concentración de 2-HG en el tumor se redujo rápidamente después de una sola dosis oral del compuesto 1 o el compuesto 3. La concentración de 2-HG en el tumor incrementó cuando la concentración plasmática del compuesto 1 o el compuesto 3 se redujo debajo de 1000 ng/ml.
En este modelo, los niveles de 2-HG en el tumor se redujeron a los valores de referencia, como se encontró en el tejido de tipo silvestre, después de 3 dosis consecutivas de 25 mg/kg o mayores (dos veces al día, intervalo de dosificación de 12 horas) del compuesto 1 o el compuesto 3. El área estimada bajo la concentración del compuesto 1 o el compuesto 3 x curva de tiempo de 0 a 12 horas (AUCü-12h) que resultó en una inhibición sostenida a 90 % de 2-HG en el tumor (EAUC90 [0-1211]) y una inhibición sostenida a 97 % de 2-HG en el tumor (EAUCg7[0-12h]) fueron aproximadamente de 5000 y 15200 h-ng/ml, respectivamente.
El efecto del tratamiento con el compuesto 1 o el compuesto 3 o citarabina sobre la carga de supervivencia del tumor y diferenciación en ratones que portaron el tumor y en ratones nativos
Se injertaron 40 ratones NOD/SCID en el Día 1 con 2*106 células congeladas/ratones de AMM7577-P2 (modelo HuKemia®, Crown BioScience Inc.) que se descongelaron fuera del N2 líquido. Se recolectaron muestras de sangre periférica semanalmente para el análisis FACS de células de leucemia humana que comenzaron en la Semana 3 después de la inoculación celular. Semanalmente se recolectaron muestras de plasma y orina comenzando en la Semana 3 hasta el punto de término. Cuando el crecimiento de tumor se encontró alrededor de 10 % en las células CD45+ humanas en las muestras de sangre periférica, los ratones injertados se ubicaron al azar en 5 grupos utilizando el calendario de tratamiento indicado en la Tabla 1.
Tabla 1.
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Como se muestra en la Tabla 1, el tratamiento con el compuesto 3 en un modelo de ratón con AML positivo mutante, resulto en una ventaja de supervivencia dependiente de la dosis en comparación con citarabina. En el grupo de ratones que recibieron la dosis más alta del compuesto 3 (Grupo 4, 45 mg/kg) los 9 ratones sobrevivieron hasta que se completó el estudio. Se observaron una reducción dependiente de la dosis en leucemia y la evidencia de una diferenciación normal en todos los animales tratados con el compuesto 3.
Ejemplo 5: (con respecto al compuesto 1)
El estudio clínico fue de Fase 1, multicéntrico, de etiqueta abierta, con evaluación de escalación de dosis, seguridad, PK/PD, y actividad clínica del compuesto 1 administrado oralmente en sujetos con neoplasias hematológicas avanzadas, tales como leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), sarcoma mieloide, mieloma múltiple, o Iinfoma (por ejemplo, Iinfoma de células T), que alojaron una mutación de IDH2. En este Ejemplo 5, las fuerzas de dosis del compuesto 1 pretendieron reflejar la fuerza de base libre equivalente (por ejemplo, cuando la fuerza de dosis del compuesto 1 se listó como 30 mg, esta dosis reflejó 30 mg del compuesto 3 de base libre, el cual fue equivalente a 36 mg del compuesto 1).
Los objetivos primarios del estudio incluyeron 1) evaluación de la tolerancia y capacidad de tolerancia del tratamiento con el compuesto 1 administrado continuamente como un solo agente dosificado oralmente dos veces al día (aproximadamente cada 12 horas) en los Días 1 a 28 de un ciclo de 28 días en sujetos con neoplasias hematológicas avanzadas, y 2) determinación de la dosis máxima tolerada (MTD) y/o la dosis de Fase 2 recomendada del compuesto 1 en sujetos con neoplasias hematológicas avanzadas. Los objetivos secundarios del estudio incluyeron 1) descripción de las toxicidades limitantes de la dosis (DLT) del compuesto 1 en sujetos con neoplasias hematológicas avanzadas, 2) caracterización de la farmacocinética (PK) del compuesto 1 y su metabolito de 6-(6-(trifIuorometil)piridin-2-il)-N2-(2-(trifIuorometiil) piridin-4-il) -1,3,5-triazin-2,4-diamina (compuesto 2) en sujetos con neoplasias hematológicas avanzadas, 3) caracterización de la relación PK/farmacodinámica (PD) del compuesto 1 y 2-hidroxigluturato (2-HG), y 4) caracterización de la actividad clínica asociada con el compuesto 1 en sujetos con neoplasias hematológicas avanzadas.
Los objetivos del estudio exploratorio incluyeron 1) caracterización de los efectos PD del compuesto 1 en sujetos con neoplasias hematológicas avanzadas por la evaluación de cambios en los patrones de diferenciación celular de las células de tumor mutadas con isocitrato deshidrogenasa 2 (TDH2) y cambios en la metilación de histonas y ácido desoxirribonucleico (ADN) en células de tumor mutadas con IDH2, y 2) evaluación del estado de mutación génica, perfiles de expresión génica global, y otros marcadores potenciales de pronóstico (citogenética) en células de tumor mutadas por IDH2, así como poblaciones subclonadas de células de tumor mutadas sin IDH2, para explorar los predictores de la actividad anti-tumor y/o resistancia, y 3) evaluación de los cambios en los perfiles metabólicos en células de tumor mutadas por IDH2.
El estudio incluyó una fase de escalación de dosis para determinar la MTD seguida por cohortes de expansión para evaluar aún más la seguridad y capacidad de tolerancia de la MTD. La fase de escalación de dosis utilizó un diseño estándar de "3 3". Durante la fase de escalación de dosis, se consintió que los sujetos elegidos se seleccionaran en cohortes secuenciales de dosis incrementadas del compuesto 1. Cada cohorte de dosis seleccionó un mínimo de 3 sujetos. Los primeros 3 sujetos seleccionados en cada cohorte de dosificación durante la porción de escalación de dosis del estudio recibirá una sola dosis del fármaco de estudio en el Día -3 (es decir, 3 días antes de iniciar la dosificación dos veces al día) y se sometieron a evaluaciones de seguridad y PK/PD durante 72 horas para evaluar las concentraciones del fármaco y niveles de 2-HG. La siguiente dosis del Fármaco de estudio die en el Día 1 del Ciclo 1 (C1D1) tiempo en el cual comenzó la dosificación dos veces al día. Sí hubo múltiples sujetos en el proceso de selección al momento en que el tercer sujeto dentro de una cohorte comenzó el tratamiento, hasta 2 sujetos adicionales pudieron seleccionarse con la aprobación del Monitor Médico. Para estos sujetos adicionales, las evaluaciones de PK/PD del Día-3 al Día 1 fueron opcionales después de la discusión con el Monitor Médico.
Las toxicidades limitantes de la dosis se evaluaron durante el Ciclo 1 de tratamiento. La severidad de la toxicidad se clasificó de acuerdo con los Criterios de Terminología Común del Instituto Nacional de Cáncer para Eventos Adversos (NCI CTCAE) Versión 4.03. Se definió un DLT como sigue. No hematológico incluye todas las toxicidades CTCAE no hematológicas clínicamente significativas > Grado 3. (Por ejemplo, la alopecia no se considera un evento clínicamente significativo). Hematológico incluye una mielosupresión prolongada, defina como la persistencia de neutropenia o trombocitopenia > Grado 3 (por NCI CTCAE, versión 4.03, criterios específicos de leucemia, es decir, Celularidad de médula ósea <5 % en el Día 28 o después del inicio del fármaco de estudio sin evidencia de leucemia) al menos 42 días después del inicio de la terapia del Ciclo 1. La clasificación específica de leucemia debe utilizarse para citopenias (basadas en el porcentaje de reducción del valor de referencia: 50 a 75 % = Grado 3, >75 % = Grado 4). Debido a las comorbilidades frecuentes y medicamentos simultáneos en la población bajo el estudio, se expone la atribución de eventos adversos (EA) para un fármaco particular. Por lo tanto, todos los EA que no puedan determinarse claramente para el compuesto 1 se consideran relevantes para determinar los DLT.
Si después que el tercer sujeto complete el período de evaluación de DLT de 28 días (es decir, Ciclo 1), y no se observan DLT, el estudio procederá con una escalación de dosis en la siguiente cohorte después de una revisión de la seguridad. Si 1 de 3 sujetos experimenta una DLT durante el primer Ciclo, 3 se seleccionarán sujetos adicionales en esta cohorte. Si ninguno de los 3 sujetos adicionales experimenta una DLT, la escalación de dosis podrá continuar a la siguiente cohorte después de una revisión de seguridad. Si 2 o más sujetos en una cohorte experimenta DLT durante el primer Ciclo, se detendrá la escalación de dosis y el siguiente nivel de dosis inferior se declarará la MTD. Si la cohorte de MTD solo incluye 3 sujetos, se seleccionarán 3 sujetos adicionales en la cual el nivel de dosis para confirmar que <2 de 6 sujetos experimentaron una DLT en esa dosis.
Los incrementos en la dosis del compuesto 1 para cada cohorte de dosis se encuentran guiados por un diseño de titulación acelerado, donde se duplica la dosis (100 % de incremento) a partir de una cohorte en la siguiente hasta que se observa una toxicidad NCI CTCAE de Grado 2 relacionada con el compuesto 1 o mayor en cualquier sujeto dentro de la cohorte. Los incrementos en dosis posteriores fueron de 50 % o menos hasta que se determinó la MTD. El incremento de por ciento absoluto en la dosis se determine por el Equipo del Estudio Clínico mencionado sobre el tipo y severidad de cualquier toxicidad vista en las cohortes anteriores de dosis. Si se garantiza con base en los datos emergentes, puede explorarse un calendario de dosificación alternativo (por ejemplo, una vez al día o tres veces al día). La MTD es la dosis más alta que provoque las DLT en <2 de 6 sujetos.
Si no se identifican DLTs durante la fase de escalación de dosis, la escalación de dosis puede continuar por 2 niveles de dosis por encima de la dosis máxima biológicamente eficaz, como se determina por una evaluación en marcha de PK/PD y cualquier actividad clínica observada, para determinar la dosis de Fase 2 recomendada.
Para optimizar el número de sujetos tratados en una dosis potencial y clínicamente relevante, se permite la escalación de dosis entre sujetos. Después de la determinación de la dosis de Fase 2 recomendada, cada una de las 3 cohortes de expansión (en indicaciones de neoplasia hematológica específicas) de aproximadamente 12 sujetos se trata en esa dosis. El propósito de las cohortes de expansión es evaluar y confirmar la seguridad y capacidad de tolerancia de la dosis de Fase 2 recomendada en las indicaciones de enfermedad específicas. Los sujetos seleccionados en estas cohortes se someterán a los mismos procedimientos como los sujetos en las cohortes de escalación de dosis con excepción de que no requerirán someterse a las evaluaciones de PK/PD del Día -3 al Día 1.
Las dosis de estudio planeadas del compuesto 1 se resumen en la Tabla 2. La dosis de partida para este estudio fue de 30 mg (de fuerza de base libre equivalente) administrados aproximadamente cada 12 horas. Con base en la evaluación de la seguridad, capacidad de tolerancia, y datos de PK/PD de los niveles de dosis previos, también se puede decidir que la escalación tomará lugar a un nivel de dosis intermedio no especificado en la Tabla 2.
Tabla 2: Esquema de escalación de dosis
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Si se garantiza con base en los datos emergentes, puede explorarse un calendario de dosificación alternativa (por ejemplo, una vez al día o tres veces al día) como se muestra en la Tabla 3.
Tabla 3: Esquema de Escalación de Dosis
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Los sujetos se someterán a procedimientos de selección a los 28 días antes del inicio del estudio con el fármaco de tratamiento para determinar su capacidad de elección. Los procedimientos de selección incluyeron historial médico, quirúrgico y de medicamentos, confirmación de una mutación de IDH2 en blastos leucémicos (si no se documentó previamente): examen médico, signos vitales, estado de desempeño (PS) según el Grupo Oncológico de la Cooperativa del Este (ECOG), electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones, evaluación e la fracción de eyección Ventricular izquierda (LVEF), evaluaciones de laboratorio clínico (hematología, química, coagulación, urianálisis, y prueba de embarazo en suero), biopsia de médula ósea y/o aspirado, y muestras de sangre y orina para la medición de 2-HG.
Tres días antes de comenzar la dosificación del compuesto 1 dos veces al día (Día -3), los primeros 3 sujetos elegidos en cada cohorte en la fase de escalación de dosis recibirán una sola dosis del compuesto 1 en la clínica y tendrán muestras en serie de sangre y orina obtenidas para la determinación de las concentraciones del compuesto 1, su metabolito y 2-HG en sangre y orina. Se llevó a cabo un perfil de PK/PD completo de 72 horas: a los sujetos se les solicitó permanecer en el sitio de estudio durante 10 horas en el Día -3 y regresar en los Días -2,-1, y 1 durante muestras de 24, 48, y 72 horas, respectivamente. Durante el período en la clínica en el Día -3, se llevaron a cabo evaluaciones de observación clínica y ECG de 12 derivaciones en serie y de signos vitales.
El tratamiento con el compuesto 1 dos veces al día comenzará en C1D1; para los sujetos quienes no se sometieron a las evaluaciones de PK/PD en el Día -3, se llevaron a cabo evaluaciones de observación clínica y ECG de 12 derivaciones en serie y signos vitales durante 8 horas después de su primera dosis del compuesto 1 en C1D1. Las evaluaciones de seguridad que se llevaron a cabo durante el periodo de tratamiento incluyeron examen médico, signos vitales, ECOG PS, ECG de 12 derivaciones, evaluación de LVEF, y evaluaciones de laboratorio clínico (hematología, química, coagulación, y urianálisis).
Todos los sujetos se sometieron a evaluaciones de PK/PD durante un período de 10 horas en C1D15 y C2D1. Además, se recolectarán muestras de orina de los sujetos en casa una vez cada dos semanas (comenzando en C1D8) antes de la dosis de la mañana para la determinación de los niveles de 2-HG.
Los sujetos que tendrán el grado de su enfermedad evaluada, incluyendo biopsias de médula ósea y/o aspirados y sangre periférica, en la selección, en el Día 15, Día 29 y Día 57, y cada 56 días después de esto mientras que se encuentren en el tratamiento con el fármaco de estudio, independiente de los retrasos de dosis y/o interrupciones de dosis, y/o en cualquier momento cuando se sospeche el avance de la enfermedad. La respuesta de tratamiento se determinará por los Investigadores con base en los criterios de respuesta del Grupo Internacional de Trabajo (IWG) modificado para leucemia mielógena aguda (AML).
Los sujetos continuaron el tratamiento con el compuesto 1 hasta el avance de la enfermedad, aparición de una DLT, o desarrollo de otra toxicidad inaceptable. Todos los sujetos se sometieron a una evaluación al final del tratamiento (dentro de 5 días de la última dosis del fármaco de estudio); además, se programó una evaluación de seguimiento 28 días después de la última dosis.
Se estimó que aproximadamente 57 sujetos se seleccionaron en el estudio. Esto supone que la identificación de la MTD requirió de la evaluación de 6 niveles de dosis del compuesto 1 con sólo 3 sujetos por nivel de dosis, con la excepción de la MTD que requirió de 6 sujetos (n = 21) con 12 sujetos elegidos por cohorte en la fase de expansión (n = 36). Pudieron necesitarse sujetos adicionales para la expansión de la cohorte durante la escalación de dosis, para el remplazo de sujetos que no pudieron evaluarse, o para la evaluación de regímenes de dosificación diferentes que el esquema de escalación planeado o la MTD, para optimizar la dosis de Fase 2 recomendada.
Un paciente debió cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para seleccionarse en el estudio clínico. 1) El sujeto debió tener >18 años; 2) Los sujetos debieron tener neoplasia hematológica avanzada incluyendo: a) una AML por recaída y/o refractaria primaria como se define por los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS), b) AML sin tratamiento. >60 años y no ser candidatos para terapia estándar debido a la edad estado de desempeño, y/o factores adversos de riesgo, de acuerdo con el médico tratante y con aprobación del Monitor Médico, c) Síndrome mielodisplásico con anemia refractaria con exceso de blastos (subtipo RAEB-I o RAEB-2), o considerarse de alto riesgo por el Sistema Internacional de Clasificación de Pronóstico Revisado (IPSS-R) (Greenberg et al. Blood. 2012; 120 (12):2454-65) que sea recurrente o refractaria, o que el paciente sea intolerante a la terapia establecida conocida que proporcione un beneficio clínico para su padecimiento (es decir, los pacientes no deben ser candidatos para regímenes conocidos que proporcionen un beneficio clínico), de acuerdo con el médico tratante y con aprobación del Monitor Médico, y d) Sujetos con otros cánceres hematológicos primarios por recaída y/o refractarios, por ejemplo CMML, quienes cumplan con los criterios de inclusión/exclusión podrán considerarse en una base de caso por caso; 3) los sujetos deben tener documentada una enfermedad mutada por el gen de IDH2 con base en una evaluación local. El análisis de células de blastos leucémicos para la mutación del gen de IDH2 se evaluará en la selección (si no se evaluó previamente) por el laboratorio local del sitio para determinar la capacidad de elección del sujeto para el estudio. Si el sitio no tiene acceso a un laboratorio local para el análisis de la mutación del gen de IDH2, puede aceptarse la evaluación de un laboratorio central. Se requiere de un tratamiento previo de la muestra de tumor (de sangre y/o médula ósea) para todos los sujetos seleccionados para el análisis de biomarcadores en el laboratorio central. El análisis de la mutación génica de una muestra de tumor (de sangre o médula ósea) es para repetirse en la visita del término de tratamiento y presentarse al laboratorio central para análisis de biomarcadores; 4) Los sujetos deben tener disposición para las biopsias en serie de médula ósea, muestreo de sangre periférica, y muestreo de orina durante el estudio (el diagnóstico y evaluación de AML o MDS puede hacerse por aspiración de la médula ósea cuando una biopsia de núcleo no pude obtenerse y/o no es parte del estándar de cuidados. Se requiere de una biopsia de médula ósea en caso de toque seco o falla (dilución principal) con la aspiración); 5) Los sujetos o sus representantes legales deben ser capaces de entender y firmar un consentimiento informado; 6) Los sujetos deben tener PS de ECOG de 0 a 2; 7, conteo plaquetario >20,000/pl (se permiten transfusiones para obtener este nivel). Los sujetos con un valor de referencia de conteo plaquetario de <20, 000/pl debido a que la neoplasia subyacente puede elegirse con aprobación del Monitor Médico; 8) Los sujetos deben tener una función hepática adecuada como se evidencia por: a) suero total, bilirrubina<1,5 x límite superior de la normal (ULN), a menos que se considere debido a la implicación de la enfermedad de Gilber o un órgano leucémico, y b) Aspartato aminotransferasa, Alanina aminotransferasa (ALT), y fosfatasa alcalina (ALP) <3,0 x ULN, a menos que se considere debido a la implicación de un órgano leucémico; 9) Los sujetos deben tener una función renal adecuada como se evidencia por una creatinina en suero <2,0 x ULN o eliminación de creatinina >40 ml/min con base en la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockroft-Gault (GFR): (140 - Edad) x (pero en kg) x (0,85 si es mujer)/72 x creatinina en suero; 10) Los sujetos deben recuperarse de cualesquier efectos tóxicos clínicamente relevantes de cualquier cirugía anterior, radioterapia, u otra terapia pretendida para el tratamiento de cáncer. (Los sujetos con toxicidad residual de Grado 1, por ejemplo neuropatía periférica o alopecia residual de Grado 1, se les permitirá con aprobación del Monitor Médico); y 11) Los sujetos femeninos con potencial reproductivo deberán tener una prueba de embarazo en suero negativa a los 7 días antes del inicio de la terapia. Los sujetos con potencial reproductivo se definen como uno quien es biológicamente capaz de embarazarse. Mujeres con potencial de maternidad, así como hombres fértiles y sus parejas deberán abstenerse de relaciones sexuales o utilizar una forma anticonceptiva eficaz durante el estudio y por 90 días (hombres y mujeres) después de la última dosis del compuesto 1.
El Compuesto 1 se proporciona como comprimidos de 5, 10, 50, y 200 mg de fuerza de base libre equivalente que se administrarán oralmente dos veces al día o una vez al día. Las comprimidos contienen 6, 12, 60, y 240 mg del compuesto 1, respectivamente.
Alternativamente, el compuesto 1 podrá proporcionarse como comprimidos de 25, 50, 100 y/o 150 mg de fuerza de base libre equivalente. Estas comprimidos contuvieron 30, 60, 120 y/o 180 mg del compuesto 1, respectivamente.
Los primeros 3 sujetos en cada cohorte en la porción del estudio de escalación de dosis recibirán una sola dosis del fármaco de estudio en el Día -3; su siguiente dosis del fármaco de estudio se administrará en C1D1 en cuyo tiempo los sujetos comenzarán con una dosificación dos veces al día (aproximadamente cada 12 horas) en los Días 1 a 28 en ciclos de 28 días. Al comenzar en C1D1, la dosificación será continua; no habrá períodos de descanso entre ciclos. Los sujetos que no requirieron someterse a las evaluaciones de PK/PD en el Día -3 iniciarán una dosificación dos veces al día (aproximadamente cada 12 horas) con el compuesto 1 en C1D1.
A los sujetos se les solicitó ayunar (se permitió agua) durante 2 horas antes de la administración del fármaco de estudio y durante 1 hora después de la administración del fármaco de estudio.
La dosis del compuesto 1 que se administró a un sujeto fue dependiente de cuál cohorte de dosis estaba abierta para selección cuando el sujeto calificó para el estudio. La dosis de partida del compuesto 1 para administrarse en la primera cohorte de sujetos fue de 30 mg (de fuerza de base libre equivalente) administrados oralmente dos veces al día.
Los sujetos pudieron continuar el tratamiento con el compuesto 1 hasta el avance de la enfermedad, aparición de una DLT, o desarrollo de otra toxicidad inaceptable.
Criterios para la evaluación
Seguridad
Deberá obtenerse un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones en la selección, en los Días 8, 15, y 22 del Ciclo 1, en los Días 1 y 15 del Ciclo 2, en el Día 1 de cada ciclo de tratamiento después de esto, en la visita al término del estudio, y en la visita de seguimiento. Adicionalmente, deberán obtenerse ECG de 12 derivaciones en serie después de la primera dosis de tratamiento de estudio (es decir, en el Día -3 para los sujetos que se sometieron al perfil de PK/PD de 72 horas o en C1D1 para sujetos quienes no atendieron la evaluación en el Día -3) en los siguientes tiempos: dosis previa, y 30 ± 10 minutos y a las 2,4, 6, y 8 horas (± 15 minutos) después de la dosificación seguida de la administración del fármaco de estudio en la mañana. Los ECG en serie deberán obtenerse después de las evaluaciones de signos vitales. Deberá instruirse a los sujetos para que tomen su dosis del compuesto 1 en la clínica en estos días. Los ECG de 12 derivaciones deberán obtenerse después de 3 minutos en posición de decúbito.
Sujetos a los que no se les determinó la fracción de expulsión Ventricular izquierda (LVEF) por electrocardiograma (ECHO) o escaneo por adquisición de múltiples puertos (MUGA) a los 28 días de C1D1; se llevarán a cabo evaluaciones de repetición en C3D1, Día 1 después de cada otro ciclo de tratamiento (por ejemplo, C5D1, D7D1, etc.), en la visita al término del tratamiento, y en la visita de seguimiento. Deberá llevarse a cabo el mismo procedimiento para evaluar la LVEF a través de todo el estudio.
No se permitirán las siguientes terapias durante el estudio: (1) otra terapia con antineoplásicos (Hidroxiurea, se permitirá antes de la selección y por hasta 28 días después del inicio de la dosificación del compuesto 1 para el control inicial de blastos leucémicos periféricos en sujetos con WBC >30,000/pl). Si se requiere una terapia alternativa para el tratamiento de la enfermedad del sujeto, el sujeto debe descontinuarse del tratamiento con el compuesto 1; (2) Corticosteroides, con la excepción de esferoides tópicos, cutáneos, oftálmicos, nasales y por inhalación. (Se permite la terapia con esferoides a corto plazo para tratar co-morbilidades tales como por ejemplo, síndrome de diferenciación); (3) Medicamentos que se sabe prolongan el intervalo QT: amiodarona, trióxido arsénico, astemizol, azItromicina, bepridilo, cloroquina, clorpromazina, cisaprida, citaIopram, claritromicina, disopiramida, dofetilida, domperidona, droperidol, eritromicina, escitalopram, flecainida, halofantrina, haloperidol, ibutilida, Ievometadilo, mesoridazina, metadona, moxifIoxacino, pentamidina, pimozida, probucol, procainamida, quinidina, sevoflurano, sotalol, esparfIoxacino, terfenadina, tioridazina, o vandetanib; (4) Medicamentos sensibles a sustrato CYP que tienen un margen terapéutico estrecho: paclitaxel (CYP2C8) warfarina, fenitoína (CYP2C9), S-mefenitoína (CYP2C19), tioridazina (CYP2D6), teofilina y tizanidina (CYP1A2). La coadministración de otros sustratos CYP2C8, 2C9, 2C19, 2D6, y 1A2 solo deberá utilizarse si médicamente es necesario; y (5) Sustratos sensibles a los transportadores P-pg y BCRP de digoxina y rosuvastatina. La coadministración de otros sustratos de P-gp o BCRP sólo deberá utilizarse si médicamente es necesario.
Los siguientes productos consumibles no se permitirán a los 7 días antes de la dosificación en el Día 1 o durante el estudio: (1) medicamentos de libre venta (OTC) (excluyendo vitaminas de rutina), (2) jugos de fruta, (3) carnes al carbón, y (4) vegetales de la familia verde mostaza (por ejemplo, col, brócoli, berro, col rizada, colinabo, coles de Bruselas, mostaza).
Los siguientes productos consumibles no se permitirán a los 14 días antes de la dosificación en el Día 1 o durante el estudio: (1) frutos cítricos tales como naranjas de Sevilla, toronja o jugo de toronja y/o pomelos, frutos de cítricos exóticos, o híbridos de toronja, y (2) vino tinto.
El consumo de la Hierba de San Juan no se permitirá a los 28 días antes de la dosificación en el Día 1 o durante el estudio. El consumo de alimentos o bebidas que contienen cafeína o xanteno no se permitirá durante 48 horas antes de la dosificación hasta el Día 6 después de la dosificación.
Medicamentos y tratamientos diferentes que aquellos especificados en lo anterior se permitirán durante el estudio. Todos los padecimientos y complicaciones médicas intercurrentes de la neoplasia subyacente se tratarán de acuerdo con los estándares de cuidado médico. Los sujetos recibirán analgésicos, antieméticos, anti-infecciosos, antipiréticos, y productos sanguíneos cuando sea necesario. Los medicamentos adicionales permitidos incluyen (1) Pueden utilizarse factores de crecimiento (factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF], factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos [GM-CSF]) para apoyar a sujetos quienes han desarrollado neutropenia limitante de Grado 4 o neutropenia de Grado 3 con fiebre y/o infección. Se permite el uso de eritropoyetina de acuerdo con los Lineamientos de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (Rizzo, et al. Blood. 2010; 116(20):4045-59); (2) Se permite hidroxiurea antes de la selección y hasta 28 días después de iniciar la dosificación del compuesto 1 para el control inicial de blastos leucémicos periféricos en sujetos con WBC >30,000/pl; y (3) esferoides para el tratamiento del síndrome de diferenciación, si se garantiza como estándar de cuidado.
El compuesto 1 puede provocar sensibilidad a la luz solar de forma directa o indirecta. Deberá advertirse a los pacientes de evitar la exposición directa al sol. Cuando se anticipe la exposición al sol por más de 15 minutos, deberá instruirse al paciente para que se aplique protector solar de factor 30 o mayor en las áreas expuestas y llevar ropa de protección y anteojos de sol.
EA, incluyendo la determinación de los DLT, eventos adversos serios (SAE), y EA que llevan a la descontinuación; parámetros de seguridad de laboratorio; hallazgos en el examen médico; signos vitales; ECG de 12 derivaciones; LVEF; y PS de ECOG serán monitoreados durante el estudio clínico. La determinación de PS de ECOG se realizará en la selección, en el Día -3 (para sujetos que se sometieron a un perfil de PK/PD de 72 horas), en los Días 1 y 15 del Ciclo 1, en el Día 1 después de cada ciclo de tratamiento, en la visita al término del tratamiento, y en la visita de seguimiento. La severidad de EA se evaluará por el NCI CTCAE, Versión 4.03.
El monitoreo de eventos adversos (EA) se llevó a cabo a través de todo el estudio. Los eventos adversos y eventos adversos severos (SAE) se registraron en la forma electrónica de informe de casos (eCRF) a partir del momento de la firma del consentimiento informado hasta 28 días después de la última dosis del fármaco de estudio. Además, también se reportaron los SAE que se evaluaron como posible o probablemente relacionados con el tratamiento de estudio que ocurrieron >28 días después del tratamiento. Todos los EA serán monitoreados hasta que se resuelvan o determine claramente que fueron debidos a una enfermedad o enfermedades estables del sujeto o padecimiento crónico o intercurrente.
Un evento adverso (EA) es cualquier aparición médica adversa asociada con el uso de un fármaco en humanos, si se considera o no relacionado con el fármaco. Un EA (también denominado como una experiencia adversa) puede ser cualquier signo desfavorable y no pretendido (por ejemplo, un hallazgo anormal en laboratorio), síntoma, o enfermedad asociada temporalmente con el uso de un fármaco, sin ningún juicio sobre la causalidad. Un EA puede surgir a partir de cualquier uso del Fármaco (por ejemplo, uso fuera de la etiqueta, uso en combinación con otro fármaco) y a partir de cualquier vía de administración, formulación o dosis, incluyendo una sobredosis.
Una sospecha de reacción adversa es cualquier EA para el cual existe una posibilidad razonable de que el fármaco provocó el EA. Para Propósitos de informes expeditos de seguridad, una 'posibilidad razonable' significa que existe evidencia que sugiere una relación causal entre el fármaco y el EA. Una EA inesperado es uno por el cual la naturaleza o severidad del evento no es consistente con la información aplicable del producto, por ejemplo, el folleto del Investigador. Un EA o sospecha de reacción adversa considera diversos (SAE) si, desde la visión de cualquier Investigador o Patrocinador resulta en cualquiera de los siguientes resultados: (a) muerte; (b) que amenaza la vida (el sujeto se encuentra en un riesgo de muerte inmediato a partir de la reacción como ocurrió, es decir, no incluye una reacción que hipotéticamente pueda haber provocado la muerte que ocurrió de una forma más severa), (c) hospitalización del paciente o prolongación de la hospitalización existente (las admisiones a hospitalización y/u operaciones quirúrgicas programadas que ocurren durante el período de estudio, pero planeadas antes del ingreso al estudio no se considerarán como EA si la dolencia o enfermedad existen antes de que el sujeto se seleccionara en el estudio, siempre que no se deteriore de manera inesperada durante el estudio (por ejemplo, una cirugía realizada antes de lo planeado)); (d) una incapacidad persistente o significativa o interrupción sustancial de la capacidad para llevar a cabo las funciones de vida normales; (e) anomalía congénita/defecto de nacimiento; o (f) un evento médico importante (u evento que no resulte en muerte, que amenace la vida, o requiera de hospitalización pero que se considera un SAE cuando con base en el juicio médico apropiado, se pone en riesgo al paciente o sujeto y puede requerir de intervención médica o quirúrgica para evitar uno de los resultados listados en las definiciones para los SAE. Ejemplos de tales eventos médicos incluyen broncoespasmo alérgico que requiere de un tratamiento intensivo en una sala de urgencias o en casa, discrasias sanguíneas o convulsiones que no resulten en una hospitalización del paciente, o el desarrollo de dependencia al fármaco o abuso del fármaco).
La intensidad de todos los EA, incluyendo anormalidades clínicamente significativas emergentes en laboratorio, se clasifican de acuerdo con el NCI CTCAE Versión 4.03. Los eventos adversos no listados por el CTCAE se clasifican como sigue: (a) Leves: el evento es notorio en el sujeto pero no interfiere con la actividad de rutina; (b) Moderado: el evento interfiere con la actividad de rutina pero responde a una terapia sintomática o descanso; (c) Severo: el evento limita significativamente la capacidad del sujeto para realizar actividades de rutina debido a la terapia sintomática; (d) Que amenaza la vida: un evento en el cual el sujeto se encontró en riesgo de muerte al momento del evento; o (e) Fatal: un evento que resulta en la muerte del sujeto.
Las relaciones para la administración del Fármaco de estudio se determinarán por el Investigador de acuerdo con los siguientes criterios: (a) No Relacionada: No ocurre exposición al tratamiento de estudio, o la aparición del EA no se encuentra razonablemente relacionada en tiempo, o el EA se considera improbable que se relacione con el tratamiento de estudio; (b) Posiblemente Relacionado: El tratamiento de estudio y el EA se relacionaron de forma razonable en tiempo, y el EA puede explicarse de igual forma bien por causas distintas a la exposición al tratamiento de estudio; o (c) Probablemente Relacionado: El tratamiento de estudio y el EA se relacionaron de forma razonable en tiempo, y el EA se explicó más probablemente por la exposición al tratamiento de estudio que por otras causas, o el tratamiento de estudio fue probablemente la mayor causa del EA.
Para propósitos de análisis de seguridad, todos los EA que se clasificaron como posibles o probables se consideraron EA relacionados con el tratamiento.
Ejemplos de eventos adversos que pueden ocurrir son leucocitosis (por ejemplo, hiperleucocitosis de Grado 2, leucocitosis de Grado 3), síndrome de diferenciación relacionado con la enfermedad, confusión (por ejemplo, confusión de Grado 3), y falla respiratoria (sepsis) (por ejemplo, falla respiratoria de Grado 5), anorexia (por ejemplo, anorexia de Grado 3), náuseas (por ejemplo náuseas de Grado 1), pirexia, diarrea (por ejemplo, diarrea de Grado 3), trombocitopenia, anemia, mareos, neutropenia (por ejemplo, neutropenia febril), edema periférico, sepsis, tos, fatiga, petequia, y erupciones.
Farmacocinética y Farmacodinámica
Las muestras de sangre en serie se evaluaron para la determinación de los perfiles de concentración-tiempo del compuesto 1 y su compuesto 2 metabolito. Se evaluaron muestras de orina para la determinación de la excreción urinaria del compuesto 1 y su compuesto 2 metabolito. Se evaluaron muestras de sangre, médula ósea, y de orina para la determinación de los niveles de 2-HG.
Evaluaciones farmacocinéticas:
Se extrajeron muestras de sangre en serie antes y después de la dosificación con el compuesto 1 para determinar las concentraciones plasmáticas circulantes del compuesto 1 (y si es técnicamente confiable, el compuesto 2 metabolito). Las muestras de sangre también se utilizarán para la determinación de las concentraciones de 2-HG.
Para los primeros 3 sujetos seleccionados en una cohorte durante la fase de escalación de dosis, se administró una sola dosis del compuesto 1 en el Día -3 (es decir, 3 días antes de su dosis C1D1 programada). Las muestras de sangre se extrajeron antes de la administración de una sola dosis del compuesto 1 y en los siguientes puntos de tiempo después de la administración: 30 minutos y 1,2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48, y 72 horas. Después de 72 horas de recolección de muestra de sangre, los sujetos comenzaron la dosificación oral del compuesto 1 (es decir, C1D1) dos veces al día. El perfil de PK/PD a partir del Día -3 al Día 1 fue opcional para sujetos adicionales seleccionados en la fase de escalación de dosis (es decir, para cualesquier sujetos más allá de los 3 sujetos iniciales seleccionados en una cohorte) y no se requirió que los sujetos se seleccionaran en las cohortes de expansión.
Todos los sujetos se sometieron a un muestreo de PK/PD por 10 horas en C1D15 y C2D1 (es decir, en los Días 15 y 29 de la dosificación dos veces al día). Para este perfil, se extrajo una muestra de sangre inmediatamente antes de la dosis del compuesto 1 en el primer día (es decir, la dosificación con el compuesto 1 ocurrió en el sitio clínico); se extrajeron muestras de sangre posteriores en los siguientes puntos de tiempo después de la dosificación: 30 minutos, y 1,2, 3, 4, 6, 8, y 10 horas. Adicionalmente, se extrajo una muestra de sangre en la visita al término del tratamiento.
La sincronización para la extracción de muestras de sangre para la determinación de la concentración del compuesto 1 pudo cambiarse si los datos emergentes indicaron que era necesaria una alteración en el esquema de muestreo para caracterizar mejor el perfil PK del compuesto 1.
Las concentraciones plasmáticas circulantes de 2-HG para las cohortes 1 y 2 de la Tabla 4 y las cohortes 1 a 6 de la Tabla 7, se midieron como se describió en el presente documento.
Pudo calcularse la inhibición media, por ejemplo, al determinar la diferencia entre (a) el nivel medio de 2-HG durante el muestreo de 10 horas en C1D15 y C2D1 y (b) el nivel de 2-HG en el valor de referencia (Día -3 previo al tratamiento), y después dividir el nivel de 2-HG resultante por la diferencia entre (a) el nivel de 2-HG en el valor de referencia (Día -3 previo al tratamiento) y (c) el nivel de 2-HG en un sujeto sin una enfermedad mutada en el gen de IDH2, ajustando de este modo para los niveles del valor de referencia de 2-HG en sujetos sin una enfermedad mutada en el gen de IDH2.
Cuando se hace el ajuste para los niveles de valor de referencia de 2-HG en sujetos sin una enfermedad mutada en el gen de IDH2, el muestreo de 10 horas en C1D15 y C2D1 mostró una inhibición media de 2-HG en mayor que alrededor de 90 % hasta 100 % del valor de referencia (Día -3 previo al tratamiento) en los pacientes con mutaciones R140Q en IDH2. Por ejemplo, en la Cohorte 1 de la Tabla 4, la inhibición media de 2-HG fue de 86 % en C1D15 (3 pacientes) y 95 % en C2D1 (1 paciente). En la Cohorte 1 de la Tabla 7, la inhibición media de 2-HG fue de 88 % en C1D15 (4 pacientes) y 97 % en C2D1 (2 pacientes). En la Cohorte 2 de la Tabla 4, la inhibición media de 2-HG fue de 98 % en C1D15 (2 pacientes) y 100 % en C2D1 (4 pacientes). En la Cohorte 2 de la Tabla 7, la inhibición media de 2-HG fue de 99 % en C1D15 (3 pacientes) y 100 % en C2D1 (4 pacientes). En la Cohorte 3 de la Tabla 7, la inhibición media de 2-HG fue de 103 % en C1D15 (3 pacientes) y 81 % en C2D1 (3 pacientes). En la Cohorte 4 de la Tabla 7, la inhibición media de 2-HG fue de 102 % en C1D15 (3 pacientes) y 101 % en C2D1 (2 pacientes). Cuando se hizo el ajuste para los niveles del valor de referencia de 2-HG en sujetos sin una enfermedad mutada en el gen de IDH-2, el muestreo de 10 horas en C1D15 y C2D1 muestra una inhibición media de 2-HG hasta 60 % del valor de referencia (Día -3 previo al tratamiento) en dos pacientes con mutaciones R172K en IDH2 (Tabla 7). Por ejemplo, alrededor de 50 % de inhibición de 2-HG se mostró en el paciente número 5 de la Tabla 4.
Alternativamente, la inhibición media pudo calcularse sin un ajuste de los niveles del valor de referencia de 2-HG en sujetos sin una enfermedad mutada en el gen de IDH-2, al determinar la diferencia entre (a) el nivel medio de 2-HG durante el maestreo de 10 horas en C1D15 y C2D1 y (b) el nivel de 2-HG en el valor de referencia (Día -3 previo al tratamiento), y después al dividir el nivel resultante de 2- HG por el nivel de 2-HG en el valor de referencia (Día -3 previo al tratamiento). Cuando se calculó la inhibición media sin un ajuste para sujetos sin una enfermedad mutada en el gen de IDH-2, el muestreo de 10 horas en C1D15 y C2D1 mostró una inhibición media de 2HG hasta de 97 % del valor de referencia (Día -3 previo al tratamiento) en 18 pacientes con mutaciones R140Q en IDH2. El muestreo de 10 horas en C1D15 y C2D1 mostró una inhibición media de 2HG hasta de 50 % del valor de referencia (Día -3 previo al tratamiento) en 2 pacientes con mutaciones R172K en IDH2.
Las concentraciones plasmáticas circulantes del compuesto 1 para las cohortes 1 y 2 de la Tabla 4 y las cohortes 1 a 6 de la Tabla 7 se midieron como se describe en el presente documento. Para la cohorte 1 de la Tabla 4 de muestreo de 10 horas en el Día -3 (después de una sola dosis del compuesto 1), C1D15 y C2D1 mostraron una exposición plasmática media incrementada del compuesto 1 de 4,7 AUC0-10 h (h*pg/ml) en el Día -3 (4 pacientes) a 37,7 AUC0-10 h (h*pg/ml) en C1D15 (3 pacientes), y de 22,6 AUC0-10 h (h*pg/ml) en C2D1 (1 paciente). Para la cohorte 1 de la Tabla 7 de muestreo de 10 horas en el Día -3 (después de una sola dosis del compuesto 1), C1D15 y C2D1 mostraron una exposición plasmática media incrementada del compuesto 1 de 4,5 AUC0-10 h (h*pg/ml) en el Día -3 (5 pacientes) a 41,0 AUC0-10 h (h*pg/ml) en C1D15 (4 pacientes), y 47,2 AUC0-10 h (h*pg/ml) en C2D1 (2 pacientes). Para la cohorte 2 de la Tabla 4 de muestreo de 10 horas en el Día -3 (después de una sola dosis del compuesto 1), C1D15 y C2D1 mostraron una exposición plasmática media incrementada del compuesto 1 de 5,4 AUC0-10 h (h*pg/ml) en el Día -3 (4 pacientes) a 58,1 AUC0-10 h (h*pg/ml) en C1D15 (3 pacientes), y de 93,8 AUC0-10 h (h*pg/ml) en C2D1 (4 pacientes). Para la cohorte 2 de la Tabla 7 de muestreo de 10 horas en el Día -3 (después de una sola dosis del compuesto 1), C1D15 y C2D1 mostraron una exposición plasmática media incrementada del compuesto 1 de 5,4 AUC0-10 h (h*pg/ml) en el Día -3 (4 pacientes) a 64,1 AUC0-10 h (h*pg/ml) en C1D15 (3 pacientes), y de 97,0 AUC0-10 h (h*pg/mh) en C2D1 (4 pacientes). Para la cohorte 3 de la Tabla 7 de muestreo de 10 horas en el Día -3 (después de una sola dosis del compuesto 1), C1D15 y C2D1 mostraron una exposición plasmática media incrementada del compuesto 1 de 9,0 AUC0-10 h (h*pg/ml) en el Día -3 (4 pacientes) a 120 AUC0-10 h (h* pg /ml) en C1D15 (3 pacientes), y 146 AUC0-10 h (h* pg/ml) en C2D1 (3 pacientes). Para la cohorte 4 de la Tabla 7, el muestreo de 10 horas en el Día -3 (después de una sola dosis del compuesto 1), C1D 15 y C2D1 mostraron una exposición plasmática incrementada del compuesto 1 de 8,2 AUC0-10 h (h* pg /ml) en el Día -3 (4 pacientes) a 72,6 AUC0-10 h (h* pg /ml) en C1D15 (3 pacientes), y 87,1 AUC0-10 h (h*pg /ml) en c 2d 1 (2 pacientes).
Para los primeros 3 sujetos seleccionados en una cohorte durante la fase de escalación de dosis, se recolectó orina en el Día -3 antes y durante las primeras 72 horas después de una sola dosis del compuesto 1 para proporcionar una estimación preliminar del grado en el cual se elimina el compuesto 1 (y si es técnicamente confiable, el compuesto 2 metabolito) sin cambiar en la orina. Las muestras también se analizaron para concentraciones de 2-HG y para la concentración de creatinina en orina.
Se obtuvieron cinco recolecciones de orina durante este período de 72 horas. Se hizo una recolección inicial de orina antes de la dosificación del compuesto 1 (al menos 20 ml). La segunda recolección de orina se obtuvo aproximadamente 10 horas después de la administración del compuesto 1 y una recolección de orina después de 8 horas se obtuvo entre la descarga de la clínica y la visita de regreso en el siguiente Día (para la extracción de sangre a las 24 horas). La 4a y 5a recolecciones de orina se obtuvieron aproximadamente a las 48 horas y 72 horas de las extracciones de sangre. Adicionalmente, ocurrió una recolección de orina (al menos 20 ml) en la visita al término del tratamiento.
El muestreo de orina del Día -3 al Día 1 fue opcional para los sujetos adicionales seleccionados en la fase de escalación de dosis (es decir, para cualesquier sujetos más allá de los 3 sujetos iniciales seleccionados en una cohorte) y no se requirió para los sujetos seleccionados en las cohortes de expansión.
El volumen de cada recolección se midió y registró y envió al laboratorio central para la determinación de la concentración urinaria del compuesto 1.
Interacciones Farmacocinéticas del Fármaco:
La fenotipificación enzimática en humanos indicó que las vías de metabolismo para compuesto 1 fueron mediante citocromos P450 múltiples y uridina difosfato (UDP)- glucuronosiltransferasa (UGT). Todos los citocromos P450 (CYPs) 1A2, 2C8, 2C9 y 3a 4 y UGTs 1A1, 1A3, 2B7, 2B15 parecieron contribuir con el metabolismo del compuesto 1, aunque a bajos niveles cuando todos los picos del metabolito se encontraron en o debajo de los límites de cuantificación.
El compuesto 1 y el compuesto 2, fueron inductores débiles de CYP3A4 humano. No se observe una inducción de CYP1A2 o CYP2B6 para ningún compuesto. Cuando se utiliza como un marcador de sustrato, ningún compuesto pareció ser una víctima de los inductores fuertes CYP3A4 tal como rifampicina. Esto fue consistente con la baja rotación observada en los experimentos de fenotipificación enzimática.
El compuesto 1 es un inhibidor directo moderado de CYP2C8 (IC50= 3,9 a 4,4 pM), CYP2C9 (IC50 = 3,7 pM), CYP2C19 (IC50 = 6,3 pM) y CYP2D6 (IC50 = 21 pM) mientras que el compuesto 2 fue un inhibidor directo moderado de CYP1A2 (IC50 = 0,43 pM), 2C8 (IC50 = 5,3 pM) y CYP2C9 (IC50 = 30 pM). Ningún compuesto mostró inhibición de enzimas CYP dependiente del tiempo o dependiente del metabolismo.
El compuesto 1 se caracteriza como un inhibidor de UGT 1A1. Se evaluó su inhibición de los genotipos de UGT 1A1 *1/*28 y síndrome de Gilbert *28/*28. Las IC50 para UGT1A1 por genotipo fueron 1,9, 3,5 y 10 pM para los genotipos *1/*1, *1/*28 y *28/*28, respectivamente. En un ensayo con células Caco-2, el compuesto 1 mostró una excelente permeabilidad (Papp >17,9 x 10-6 cm/s). La relación del eflujo de B ^ A /A ^ B es < 3 sugiriendo que el transporte activo del compuesto 1 a través de las células Caco-2 es improbable y de este modo no parece ser un sustrato para la glicoproteína P (P-gp) humana o proteína de resistencia en cáncer de mama (BCRP) in vitro. Sin embargo, el compuesto 1 es un fuerte inhibidor tanto de P-gp (87 % y 99 % a 5 y 100 pM, respectivamente) como de BCRP (100 % a 5 y 100 pM).
Evaluaciones farmacodinámicas:
Se extrajeron muestras de sangre en serie antes y después de la dosificación con el compuesto 1 para determinar las concentraciones circulantes de 2-HG. Las muestras que se recolectaron para evaluaciones de PK también se utilizaron para evaluar los niveles de 2-HG. Además, a los sujetos se les extrajo sangre para la determinación de los niveles de 2- HG en la evaluación de selección.
La sincronización con la extracción de muestras de sangre para la determinación de la concentración de 2-HG pudo cambiarse si los datos emergentes indicaron que una alteración en el esquema de muestreo era necesaria para caracterizar mejor la respuesta de 2-HG en el tratamiento con el compuesto 1.
También se evaluaron los niveles de 2-HG en médula ósea.
Se recolectó orina antes y después de la dosificación con el compuesto 1 para la determinación de las concentraciones de 2-HG. Las muestras que se recolectaron para evaluaciones de PK selección en el Día -3 también se utilizaron para evaluar los niveles de 2-HG. Además, los sujetos tuvieron muestras de orina recolectada para la determinación de los niveles de 2-HG en la evaluación de selección y en la visita al término del tratamiento.
Además, después de iniciar el tratamiento con el compuesto 1 dos veces al día, se recolectaron muestras de orina en todos los sujetos en casa una vez cada dos semanas (comenzando en C1D8) antes de la dosis de la mañana. Se recolectaron al menos 20 ml de orina para cada muestra. A los sujetos se les instruyó de cómo almacenar la orina y llevar todas las muestras recolectadas a la clínica en la siguiente visita.
El volumen de cada recolección se midió y registró y envió a un laboratorio central para la determinación de la concentración urinaria de 2-HG. Se analizó una alícuota de cada recolección para la concentración de creatinina urinaria.
Actividad clínica
Se evaluó el muestreo de sangre y médula ósea en serie durante el estudio clínico para determinar la respuesta de tratamiento con base en los criterios de respuesta de IWG modificados en AML. Se evaluó la actividad clínica del compuesto 1 al evaluar la respuesta de tratamiento de acuerdo con los criterios de IWG modificados en 2006 para MDS, neoplasmas MDS/(MPN) o AML mieloproliferativos (Cheson BD, et al. J Clin Oncol 2003; 21 (24):4642-9, Cheson BD, et al. Blood. 2006; 108(2):419-25).
La respuesta de enfermedad al tratamiento se evaluó a través de la evaluación de aspirados y biopsias de médula ósea, junto con conteos de sangre completa y examen de películas de sangre periférica. Se evaluaron sujetos que tuvieron la extensión de su enfermedad y se registraron en la selección en los Días 15, 29, y 57, después de cada 56 días mientras que el tratamiento del fármaco de estudio, retrasos independientes de la dosis y / o interrupciones de dosis, y/o en cualquier momento cuando se sospecha el avance de la enfermedad. También se llevó a cabo una evaluación en la visita al término del tratamiento para sujetos quienes descontinuaron el estudio debido a razones diferentes que el avance de la enfermedad.
Los aspirados y biopsias de médula ósea se obtuvieron en la selección, Día 15, Día 29, Día 57, después de cada 56 días independiente de los retrasos y/o interrupciones de dosis, en cualquier momento cuando se sospechó el avance de la enfermedad, y en la visita al término del tratamiento. Los aspirados y muestreos de núcleo de médula ósea deberán realizarse de acuerdo al estándar de cuidado y se izaron en el laboratorio del sitio local de acuerdo con el Lineamientos del Consejo Internacional para la Estandarización en Hematología (ICSH) (Lee SH, et al. Tnt J Lab Hematol. 2008; 30(5):349-64). Las biopsias y aspirados en médula ósea se evaluarán para morfología, citometría de flujo y para cariotipo para evaluar la actividad clínica potencial. También se evaluarán alícuotas de la médula ósea y / o células de blastos en sangre periférica en los laboratorios centrales para los niveles de 2-HG, perfiles de expresión génica, patrones de metilación de !listonas y ADN, y perfiles metabolómicos. La sangre periférica para la evaluación de células de blastos leucémicos se obtendrá en la selección, en el Día 15, Día 29, Día 57, después de cada 56 días independiente de los retrasos y/o interrupciones de dosis, en cualquier momento cuando se sospecha de un avance en la enfermedad, y en la visita al término del tratamiento. Los conteos celulares y Citometria de flujo se utilizaron para evaluar el estado de diferenciación de las células de blastos recolectada a partir de médula ósea y sangre periférica. El barrido secundario también se analizó para determinar la complejidad de las células de blastos en respuesta al compuesto 1.
Los datos demográficos de los sujetos, incluyendo género, fecha de nacimiento, edad, raza, y etnicidad, se obtuvieron durante la selección. La Tabla 4 ilustra la actividad clínica de diez pacientes con AML entre las edades de 53 y 74 (edad media de 62,5) con un estado de Rendimiento ECOG de grado 0 o grado 1.
Tabla 4 : Actividad Clínica
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El tratamiento de AML típicamente se divide en dos fases de quimioterapia (1) inducción de la remisión, la cual se dirige a eliminar toda la leucemia visible, y (2) Consolidación (terapia posterior a la remisión), la cual se dirige en tratar cualesquier células de leucemia restantes y prevenir una recaída. Puede buscarse una reinducción después de la recaída en un paciente.
La intensidad del tratamiento de inducción deprende de la edad y salud del paciente. En pacientes más jóvenes, tales como aquellos menores de 60, la inducción a menudo implica el tratamiento con 2 fármacos químicos, citarabina (ara-C) y un fármaco de antraciclina tal como daunorubicina (daunomicina) o idarubicina. A veces también se proporciona un tercer fármaco, Cladribina (Leustatina, 2-CdA). Los pacientes con mal funcionamiento cardíaco no pueden tratarse con antraciclina, y de esta manera deben tratarse con otros fármacos químicos, tales como fludarabina (Fludara) o topotecana. En casos raros donde la leucemia se ha propagado al cerebro o médula espinal, también puede proporcionarse quimioterapia en el fluido cerebroespinal (CSF). La inducción destruirá la mayoría de las células normales en la médula ósea, así como las células de leucemia. Muchos pacientes desarrollarán bajos conteos sanguíneos de forma peligrosa, y el paciente puede ponerse muy enfermo. La mayoría de los pacientes necesita antibióticos y transfusiones de productos de sangre. También pueden utilizarse fármacos para elevar los conteos en glóbulos blancos. Los conteos en sangre tienden a permanecer abajo durante semanas. Usualmente, el paciente permanece en el hospital durante este tiempo.
Una a dos semanas después del tratamiento con quimioterapia, se toman biopsias de la médula ósea, y deberán mostrar un número reducido de células de médula ósea y menos de 10 % de blastos, de otro modo puede proporcionarse más quimioterapia. En este punto, a veces se recomienda un trasplante de células madre. Si la biopsia de médula ósea muestra un número reducido de células de médula de células ósea y menos de 10 % de blastos, a las pocas semanas, las células de médula ósea normales regresan y comienzan a elaborar nuevos glóbulos rojos. Cuando se recuperan los conteos de glóbulos rojos, se toma una muestra de médula ósea para observar si la leucemia se encuentra en remisión. La inducción de remisión usualmente no destruye todas las células de leucemia, y a menudo persiste un pequeño número. Sin el tratamiento de consolidación, probablemente la leucemia regresa dentro de varios meses.
La inducción se considera exitosa si se logra la remisión. Además del tratamiento, la consolidación entonces se proporciona para tratar de destruir cualesquier células de leucemia restantes y ayudar a prevenir una recaída. Para pacientes más jóvenes, las opciones principales para terapia de consolidación de AML son diversos ciclos de alta dosis de citarabina (ara-C) (a veces conocida como HiDAC), trasplante de células madre alogénicas (de donador), o un trasplante de células madre antologas (del propio paciente). Antes de un trasplante de células madre, los pacientes reciben dosis muy altas de quimioterapia para destruir todas las células de la médula ósea, seguida por el trasplante de células madre para restaurar la producción de glóbulos rojos. Se ha encontrado que los trasplantes de células madre reducen el riesgo de que regrese la leucemia más que la quimioterapia estándar, pero también es más probable que tengan complicaciones serias, incluyendo un riesgo incrementado de muerte a partir del tratamiento.
Los pacientes mayores o aquellos con una mala salud no son capaces de tolerar tal tratamiento de consolidación intensiva. A menudo, al proporcionarles una terapia más intensiva eleva el riesgo de efectos secundarios serios (incluyendo muerte relacionada con el tratamiento) sin proporcionar mucho más de un beneficio. Estos pacientes pueden tratarse con 1 o 2 ciclos de dosis mayores de citarabina (usualmente no muy alta como en pacientes más jóvenes), o una dosis intermedia de Ara-C (MEC), decitabina, 5-azacitidina, clofarabina, 1 o 2 ciclos de dosis estándar de citarabina, posiblemente junto con idarubicina o daunorubicina, o un trasplante de células madre no mieloablativas (mini-transplante).
Los siguientes criterios indicados en la Tabla 5 y Tabla 6 se utilizan para evaluarla respuesta al tratamiento.
Tabla 5: Criterios de Respuesta del Grupo Internacional de Trabajo Modificados Propuestos para Alterar la Historial Natural de MDS
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Tabla 6: Criterios de Respuesta del Grupo Internacional de Trabajo Modificados en Respuesta para la Mejora
Hematológica
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Tabla 8: Clasificación citogenética de acuerdo con el IPSS y la clasificación de 5 grupos nuevos
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Greenberg P, et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplasics syndrome [erratum appears In Blood. 1998;91 (3): 1100]. Blood 1997; 89(6):2079- 2088.
Schanz J, et al. Coalesced Inulticentric analysis of 2351 patients with myelodysplasics syndrome Indicates an Underestimation of poor-risk Cytogeneties of myelodysplasics syndrome in the International prognostic scoring system. J Clin Oncol 2011; 29(15): 1963- 1970.
- indica no aplicable
* Cualquier anormalidad en el cromosoma 7
t Número de anormalidades en la clonación
La Tabla 7 ilustra la actividad clínica para 14 pacientes de un total de 35 pacientes con una neoplasia hematológica avanzada caracterizada por la presencia de un alelo mulante de IDH2 entre las edades de 48 y 81 (edad media de 68) con un estado de Desempeño ECOG en los grados 0, 1, o 2 (5 con enfermedad estable, 6 con enfermedad progresiva, 10 pacientes no pudieron evaluarse y no se incluyeron en la Tabla 7). El incremento en los conteos neutrofílicos al Ciclo 1 Día 15. Los conteos de glóbulos blancos y conteos de neutrófilos se encontraron en el margen normal al Ciclo 2 Día 15 en los pacientes con una respuesta.
Tabla 7: Actividad Clínica
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Análisis Estadísticos
Los análisis estadísticos fueron principalmente de naturaleza descriptiva puesto que la meta del estudio fue determinar la MTD del compuesto 1. Las tabulaciones se produjeron para una disposición apropiada de parámetros demográficos, valores de referencia, seguridad, PK, PD, y de actividad clínica y se presentaron por nivel de dosis y en general. Las variables categóricas se resumen por las distribuciones de frecuencia (número y porcentajes de sujetos) y las variables continuas se resumen por la estadística descriptiva (media, desviación estándar, mediana, mínimo y máximo).
Los eventos adversos se resumen por la clase del órgano de sistema del Diccionario Médico para Actividades Regulatorias (MedDRA) y términos preferidos. Las tabulaciones separadas se producen para todos los EA emergentes en el tratamiento (TEAE), EA relacionados con el tratamiento (aquellos considerados por el Investigador como al menos posiblemente relacionados con el fármaco), SAE, descontinuaciones debidas a EA y EA de al menos una severidad de Grado 3. Los listados por sujeto se proporcionan para muertes, SAE, DLT y EA que llevaron a la descontinuación del tratamiento.
La estadística descriptiva se proporciona para datos de laboratorio clínico, intervalos de ECG, LVEF, y signos vitales, presentados como valores actuales y cambios de los valores de referencia en relación a cada evaluación en estudio y en la última evaluación en estudio. Los análisis de cambio se llevaron a cabo para parámetros de laboratorio y PS de ECOG.
La estadística descriptiva (es decir, número de sujetos, media, desviación estándar, media geométrica y coeficiente de variación, mediana, mínimo y máximo) se utilizó para resumir los parámetros PK para cada grupo de dosis y, cuando fue apropiado, para toda la población. Tales parámetros incluyeron (pero no se limitaron a) Cmax, tiempo para la concentración máxima (Tmax), AUC, vida media de eliminación, y la fracción del fármaco excretado sin cambiar en la orina. Las relaciones entre la dosis y Cmax y AUC se exploraron gráficamente para la proporcionalidad de la dosis.
Se tabuló la respuesta al tratamiento como se evaluaron por los Investigadores del sitio utilizando el IWG modificado. Los intervalos de confianza al 90 % de dos colas en las tasas de respuesta se calcularon para cada nivel de dosis y en general. Los datos se resumen por tipo de malignidad para sujetos en la fase de expansión de la cohorte.
Ejemplo 6:
Pudieron prepararse comprimidos de 5 mg y 10 mg de fuerza de dosis (base libre equivalente) utilizando un proceso de mezclado en seco descrito en la Tabla A.
Tabla A
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Pudieron prepararse comprimidos de 50 mg y 200 mg de fuerza de dosis (base libre equivalente) utilizando un proceso de granulación en seco descrito en la Tabla B
Tabla B
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Pudieron prepararse comprimidos de 25 mg, 50 mg, 100 mg y 150 mg de dosis de fuerza (base libre equivalente) utilizando una mezcla común de granulación en seco como se describe en la Tabla C.
Tabla C
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La patente y la bibliografía científica mencionadas en el presente documento establecen el conocimiento que se encuentra disponible para aquellos con experiencia en la técnica. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos se utilizan en el presente documento como se entienden comúnmente por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica a la cual pertenece esta invención. En el caso de inconsistencias, se controlarán por la presente descripción, incluyendo definiciones.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Una forma cristalina aislada del metanosulfonato de 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol, en donde la forma cristalina aislada es la Forma 3, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos en ángulos 20 de 7,5, 9,3, 14,5, 18,8, 21,3 y 24,8° ± 0,2°.
2. La forma cristalina aislada del metanosulfonato de 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol de la reivindicación 1 para su uso en un método de tratamiento de una neoplasia maligna hematológica avanzada seleccionada de leucemia mielógena aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mielomonocítica crónica, sarcoma mieloide, mieloma múltiple y linfoma, cada uno caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH2, en donde el método comprende administrar a un sujeto que lo necesite una dosis terapéuticamente eficaz de dicho compuesto.
3. La forma cristalina aislada del metanosulfonato de 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la dosis es de aproximadamente 30 a aproximadamente 300 mg, o aproximadamente 75 mg, o aproximadamente 100 mg, o aproximadamente 150 mg, o aproximadamente 200 mg de fuerza de base libre equivalente.
4. La forma cristalina aislada del metanosulfonato de 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el método comprende la administración de la dosis como una forma de dosificación oral.
5. La forma cristalina aislada del metanosulfonato de 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la forma de dosificación oral es un comprimido.
6. La forma cristalina aislada del metanosulfonato de 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde el método comprende la administración de la dosis una o dos veces al día.
7. La forma cristalina aislada del metanosulfonato de 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en donde la neoplasia maligna hematológica avanzada se selecciona entre leucemia mielógena aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mielomonocítica crónica y linfoma.
8. La forma cristalina aislada del metanosulfonato de 2-metil-1-[(4-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-6-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]propan-2-ol para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en donde la neoplasia maligna hematológica avanzada es leucemia mielógena aguda.
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2020011397A (es) * 2013-08-02 2022-08-05 Agios Pharmaceuticals Inc Compuestos inhibidores de isocitrato deshidrogenasa 2 (idh2) y el uso de los mismos.
AU2015324158A1 (en) 2014-09-29 2017-04-13 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
CN107531675A (zh) 2015-02-04 2018-01-02 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性化合物及其使用方法
WO2016177347A1 (en) * 2015-05-07 2016-11-10 Teligene Ltd Heterocyclic compounds as idh2 inhibitors
TWI722004B (zh) * 2015-07-30 2021-03-21 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司 1,3,5-三嗪衍生物及其使用方法
MX365590B (es) 2015-08-05 2019-06-07 Agios Pharmaceuticals Inc Metodos para preparar 6-(aril o heteroaril)-1,3,5-triazin-2,4-diol es y 6-(aril o heteroaril)-1,3,5-triazin-2,4-diaminas.
ES2862730T3 (es) * 2015-10-15 2021-10-07 Celgene Corp Combinación de un inhibidor de isocitrato deshidrogenasa 2 mutante con azacitidina y su uso para el tratamiento de la leucemia mielógena aguda
EA201890968A1 (ru) 2015-10-15 2018-09-28 Аджиос Фармасьютикалз, Инк. Комбинированная терапия для лечения злокачественных новообразований
US9688659B2 (en) * 2015-10-21 2017-06-27 NeuForm Pharmaceuticals, Inc. Deuterated compounds for treating hematologic malignancies, and compositions and methods thereof
KR20180086255A (ko) 2015-12-04 2018-07-30 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 악성종양의 치료 방법
WO2017140758A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Debiopharm International S.A. Derivatives of 2-amino-4-(2-oxazolidinon-3-yl)-pyrimidine fused with a five-membered heteroaromatic ring in 5,6-position which are useful for the treatment of various cancers
JP6930991B2 (ja) 2016-02-26 2021-09-01 セルジーン コーポレイション 血液学的悪性腫瘍及び固形腫瘍の治療のためのｉｄｈ２阻害剤
WO2018026894A1 (en) 2016-08-03 2018-02-08 Celgene Corporation Methods of treatment of myelodysplastic syndrome
JP7093764B2 (ja) * 2016-08-03 2022-06-30 セルジーン コーポレイション 骨髄異形成症候群の治療方法
BR112019004356A2 (pt) * 2016-09-07 2019-05-28 Agios Pharmaceuticals Inc composições de comprimido
WO2018133856A1 (zh) 2017-01-22 2018-07-26 正大天晴药业集团股份有限公司 1，3，5-三嗪衍生物的盐及其晶体、它们的制备方法、药物组合物和用途
WO2018204787A1 (en) 2017-05-05 2018-11-08 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Methods of treatment of myeloproliferative neoplasm
MX2019015886A (es) 2017-06-30 2020-09-10 Celgene Corp Composiciones y metodos de uso de 2-(4-clorofenil)-n-((2-(2,6-diox opiperidin-3-il)-1-0xoisoindolin-5-il)metil)-2,2-difluoroacetamid a.
CN109467538A (zh) 2017-09-07 2019-03-15 和记黄埔医药（上海）有限公司 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途
US20220017490A1 (en) 2018-11-02 2022-01-20 Celgene Corporation Co-crystals of 2-methyl-1 -[(4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-6-{[2-(trifluoromethyl) pyridin-4-yl]amino}-1,3,5-triazin-2-yl)amino]propan-2-ol, compositions and methods of use thereof
WO2020092915A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 Celgene Corporation Solid dispersions for treatment of cancer
WO2020092894A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 Celgene Corporation Solid forms of 2-methyl-1-[(4-[6-(trifluoromethyl) pyridin-2-yl]-6-{[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]amino}-1,3,5-triazin-2-yl) amino]propan-2-ol
US20220401450A1 (en) 2019-11-14 2022-12-22 Celgene Corporation Pediatric formulations for treatment of cancer
CN114773320A (zh) * 2022-05-29 2022-07-22 重庆医科大学 1,3,5-三嗪化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2390529A (en) 1942-02-03 1945-12-11 Ernst A H Friedheim Hydrazino-1,3,5-triazino derivatives of substituted phenylarsenic compounds
JPS58186682A (ja) 1982-04-27 1983-10-31 日本化薬株式会社 セルロ−ス又はセルロ−ス含有繊維材料の染色法
DE3512630A1 (de) 1985-04-06 1986-10-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zum faerben oder bedrucken von cellulosefasern oder cellulosemischfasern
EP0466647B1 (de) 1990-07-12 1995-11-29 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur photochemischen und thermischen Stabilisierung von Polyamid-Fasermaterialien
JPH11158073A (ja) 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤
WO2000075129A1 (en) 1999-06-07 2000-12-14 Shire Biochem Inc. Thiophene integrin inhibitors
US7291616B2 (en) * 2001-10-31 2007-11-06 Cell Therapeutics, Inc. Aryl triazines as LPAAT-β inhibitors and uses thereof
ES2575522T3 (es) 2002-07-18 2016-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de quinasas con triazina sustituida
JP5450381B2 (ja) * 2007-04-30 2014-03-26 プロメティック・バイオサイエンスィズ・インコーポレーテッド 化合物、そのような化合物を含有する組成物、及びそのような化合物を用いるがん及び自己免疫疾患の治療法
GB0805477D0 (en) 2008-03-26 2008-04-30 Univ Nottingham Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents
WO2010144338A1 (en) 2009-06-08 2010-12-16 Abraxis Bioscience, Llc Triazine derivatives and their therapeutical applications
WO2011005119A1 (en) * 2009-07-07 2011-01-13 Pathway Therapeutics Limited Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy
CN104114543B (zh) * 2012-01-06 2019-03-15 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性化合物及其使用方法
KR20140131955A (ko) 2012-03-09 2014-11-14 카나 바이오사이언스 인코포레이션 신규 트리아진 유도체
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
BR112016000489A8 (pt) 2013-07-11 2020-01-07 Agios Pharmaceuticals Inc composto, composição farmacêutica que o compreende, uso da composição e métodos para fabricar compostos
MX2020011397A (es) * 2013-08-02 2022-08-05 Agios Pharmaceuticals Inc Compuestos inhibidores de isocitrato deshidrogenasa 2 (idh2) y el uso de los mismos.
AU2015324158A1 (en) * 2014-09-29 2017-04-13 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
CN107531675A (zh) 2015-02-04 2018-01-02 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性化合物及其使用方法

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