KR20100102640A - β-차단제를 사용한 심장 질환 치료 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 심장 질환이 있는 동물의 전기생리학적 심장 개형을 역전시키는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 이 방법은 치료를 필요로 하는 동물에 β-아드레날린 수용체 차단제를 투여하는 것을 포함한다.

Description

β-차단제를 사용한 심장 질환 치료{TREATMENT OF HEART DISEASE USING β-BLOCKERS}
본 발명은 β-아드레날린 수용체 차단제를 사용하여 심장 질환이 있는 동물의 전기생리학적 심장 개형(electrophysiological cardiac remodeling)을 역전시키는 방법에 관한 것이다.
β-아드레날린 수용체 차단제는 주로 심장선택성 β1-수용체를 차단함으로써 심혈관계에 긍정적인 효과를 발휘하는 것으로 알려져 있다. 프로프라놀롤, 아테놀롤, 메토프롤롤, 카베딜롤 및 비소프롤롤 등과 같은 다수의 상이한 β-아드레날린 수용체 차단제가 인간 심혈관 질환 치료용으로 승인받았다. 변력 물질(inotrope) 및 변시성(chronotrop) 억제 효과로 인해서, β-차단제는 혈역학적인 심장 작업 부하량의 경제성을 직접 향상시킨다. β-차단제는 수축 기능이 제한적인 안정한 만성 심부전, 부정빈맥, 과운동성 심장 증후군의 치료용뿐 아니라 고혈압, 심장동맥 질환 (CAD) 치료 및 심장 발작 예방용으로 인간에 사용된다.
개에서, 승모판 역류(MR)로도 알려져 있는 만성 판막 심장 질환(CVHD)은 가장 흔한 심혈관 질환이며, 개에서 모든 심혈관 질환 사례의 약 75%를 차지한다. 이 질환은 연령과 매우 밀접한 관련이 있고, 전형적으로는 카발리에 킹 찰스 스파니엘(Cavalier King Charles Spaniel), 푸들(Poodle), 치와와(Chihuahua), 폭스테리어(Fox Terriers) 및 닥스훈트(Dachshound)와 같은 더 작은 품종들에서 일어난다. 이러한 심혈관 질환의 발병기전은 세가지 주 단계를 포함하는 것으로 판단될 수 있다. 첫 번째 단계로, 심장 손상이 있으나, 많은 경우 이를 인식하지 못하고 증상이 없다. 두 번째 단계로, 교감 신경계(심장 박동수 증가 = 심박동수 촉진, 전도 속도 = 변조 촉진 및 수축력 증가 = 수축 항진) 및 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)의 활성화 뿐만 아니라 각종 사이토카인의 작용에 의해 진행된 초기 손상을 보상하여 심박출량을 확보하게 된다. 이 단계는 보통 심장 비대 또는 심장 잡음과 같은 심장 질환 징후가 특징이며, 진단상 심장 초음파 검사 또는 토라틱 방사선사진(thoratic radiograph)으로 확인되나, 임상적으로는 증상이 없다. 세 번째 단계로, 심부전이 발현된다. 이 단계에서는 만성 보상 메카니즘 장애(교감 활성화 증가)로 인해 심박출량이 충분치 않으며, 운동 불내성, 기침 및 폐부종으로 인한 호흡곤란 또는 폐울혈에 이은 삼출 등의 임상적 증상이 특징이다.
현재, 제1 단계 및 제2 단계동안 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제 및 칼슘 감작화제를 사용한 임상적 조사가 진행되고 있으나, 이들 약물은 심장 질환이 있는 동물의 전기생리학적인 심장 개형을 역전시킨다는 징후를 나타내지 않았다. 제1 단계 처치는 초기 손상 또는 기본적인 분자 메카니즘의 복구, 즉 심장 개형의 역전 또는 저속으로 구성될 수 있다고도 판단되나, 이러한 복구는 현재 알려지지 않았다. 제3 단계인 증후성 심부전의 전형적인 처치는 예를 들어 폐부전을 해결하기 위한 이뇨제 요법, 및 ACE 저해제에 의한 후부하 감소(심박출량 증가)로 구성된다(말초 혈관 확장). 심방 세동이거나, 수축 항진이 필요한 경우에는 디곡신과 같은 디지탈리스 글리코사이드가 주어진다. β-차단제는 또한 심부전이 있는 개를 치료하기 위해 사용되고 있다. 이뇨제 및 ACE 저해제를 사용한 이러한 치료 요법들은 개에게서 몇가지 문제를 일으키는 것으로 알려져 있다. 먼저, 각각의 개마다 필요한 이뇨제의 정확한 용량을 규정하는 것이 곤란하다. 규정된 용량이 전해질 장애, 탈수 및 신장전 질소혈증 발생을 야기할 수 있는 용량에 가까운 경우가 빈번하다. ACE 저해제 및 이뇨제의 병용은 신장의 정상적인 보상 메카니즘중 하나(날세동맥의 혈관 수축)를 저하시켜 과다 이뇨제 용량이 개시되면 BUN 및 크레아티닌을 상승시킬 수 있다. β-차단제가 이전의 하향 조절된 베타-수용체의 상향 조절 및 심장 성능 향상과 같은 몇가지 이점을 제공하더라도, 이 이점은 수 개월간 나타나지 않는다. 마지막으로, 이러한 처치에도, 제3 단계인 심부전 발현 후 개의 평균 생존율은 비교적 짧은 편이다.
이에 따라, 제3 단계인 심부전이 지연 또는 예방되도록 제2 단계에서 개를 치료하는 방법이 요망된다. 특히, 심장 질환이 있는 동물의 전기생리학적 심장 개형을 역전시키는 방법이 필요하다.
도 1은 0.5 및 1 Hz에서 네 그룹에 대한 생체외 심근세포의 정지 막전위를 나타낸다; (정상 대조군 그룹(CRTL); 플라시보-처리 심부전 그룹(HF-PL); 보존적 상향 적정된 비소프롤롤-처리 HF 그룹(HF-C-Up); 및 공격적 상향 적정된 비소프롤롤-처리 HF 그룹(HF-A-Up))
도 2는 0.5 및 1 Hz에서 네 그룹에 대한 50% 재분극시 생체외 심근세포의 활동 전위 기간(APD)을 나타낸다(정상 대조군 그룹(CRTL); 플라시보-처리 심부전 그룹(HF-PL); 보존적 상향 적정된 비소프롤롤-처리 HF 그룹(HF-C-Up); 및 공격적 상향 적정된 비소프롤롤-처리 HF 그룹(HF-A-Up)).
도 3은 0.5 및 1 Hz에서 네 그룹에 대한 90% 재분극시 생체외 심근세포의 활동 전위 기간(APD)을 나타낸다(정상 대조군 그룹(CRTL); 플라시보-처리 심부전 그룹(HF-PL); 보존적 상향 적정된 비소프롤롤-처리 HF 그룹(HF-C-Up); 및 공격적 상향 적정된 비소프롤롤-처리 HF 그룹(HF-A-Up)).
도 4는 네 그룹(정상 대조군 그룹(대조군, n = 10 근육세포); 플라시보 처리 심부전 그룹(HP-플라시보, n = 16 근육세포); 보존적 상향 적정된 비소프롤롤-처리 HF 그룹(HF-C-Up Bis, n = 11 근육세포); 및 공격적 상향 적정된 비소프롤롤-처리 HF 그룹(HF-A-Up Bis, n = 16 근육세포))에서 내향 정류기 K+ 전류(IK1)의 평균 전류 밀도-전압 관계를 나타낸다.
도 5는 네 그룹(도 4에 예시된 것과 동일한 세포, 정상 대조군 그룹(CRTL); 플라시보-처리 심부전 그룹(HF-PL); 보존적 상향 적정된 비소프롤롤-처리 HF 그룹(HF-C-Up); 및 공격적 상향 적정된 비소프롤롤-처리 HF 그룹(HF-A-Up)에서 K+ 전류의 상이한 성분들을 분석한 것이다.
도 6은 네 그룹(정상 대조군 그룹(대조군, n = 8 근육세포); 플라시보 처리 심부전 그룹(플라시보 HF, n = 16 근육세포); 보존적 상향 적정된 비소프롤롤-처리 HF 그룹(HF-C-Up Bis, n = 10 근육세포); 및 공격적 상향 적정된 비소프롤롤-처리 HF 그룹((HF-A-Up Bis, n = 18 근육세포))에서 일과성 외향 K+ 전류(Ito)의 평균 밀도-전압 관계를 나타낸다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
유리하게도, 본 발명은 심장 질환이 있는 동물의 전기생리학적 심장 개형을 역전시키는 방법을 제공한다.
I. 전기생리학적 심장 개형
만성 판막 심장 질환(CVHD)은 방실(AV) 판막의 진행성 점액종성 변성이 원인이다. 상술한 바와 같이, 심혈관 질환은 세 가지 주요 단계를 포함하는 것으로 판단될 수 있다. 제1 단계에서는 AV 판막에 초기 손상이 있으나, 전형적으로 인식하지 못하고 증상이 없다. 제2 단계, 보상 메카니즘에서는, 맨 처음 신체 교감 신경계(SNS)가 지원을 하게 되나, SNS의 장기 활성화는 해로운 효과를 발휘하여 궁극적으로는 심장에 해를 입히게 되고 심부전을 일으키게 된다. SNS는 각종 사이토카인 작용뿐 아니라 심장 박동수, 전도 속도 및 수축력, 및 RAAS의 증가로 손상을 보상하려는 시도를 한다. 노르에피네프린(NE)은 이 단계에서 심장 아드레날린 활성에 대한 주요 신호 분자이며, 심장 독성(병적 심근 손상)과 심장 비대의 강력한 매개체 및 아포프토시스의 강력한 활성체이다. 교감 작용 증가는 또한 심장 영역의 편심 비대에 관여하여 심장 질환이 있는 개에서 좌심실 비대 및 심방실 확장, 심장 중량 증가, 섬유 저하, 간질 콜라겐 소실 및 전기생리학 변화를 초래한다. 생리적 배경의 병리로부터 유래되며, 심장 작용 변경, 특히 활동 전위의 기간 및 곡선 형태 변경 및 세포막을 통한 칼륨 전류 변화를 특징으로 하는 상기 모든 적응 과정은 본 원에서 사용된 전기생리학적 심장 개형으로 칭해진다.
전형적으로, 심장이 개형되었다면, 이는 압력 과부하로 개시되는지, 용적 과부하로 개시되는지에 상관없이 제3 단계인 심부전으로 이르는 최종 공통로이다. 실험적으로 유도된 MR 개에서 좌심실 기능장애, 심방 및 심실 확장, 심장 중량 증가, 수축 기능장애 및 콜라겐 소실이 관찰되었으며, 종국에는 증후성 심부전 및 사망에 이르렀다.
II. β-아드레날린 수용체 차단제
심장 질환이 있는 동물의 전기생리학적 심장 개형을 역전시키는 방법은 치료를 필요로 하는 동물에 유효량의 β-아드레날린 수용체 차단제, 그의 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 염, 그의 혼합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 원에 사용된 용어 "β-아드레날린 수용체 차단제" 또는 "β-차단제"는 β-아드레날린성 수용체에 경쟁적이면서 가역적으로 결합하는 베타-아드레노 수용체 차단제("베타 차단제")를 의미한다. β-차단제가 β-아드레날린성 수용체에 결합되면, 특히 내인성 카테콜아민(에피네프린(아드레날린) 및 노르에피네프린(노르아드레날린))을 통해 아드레날린성 자극이 방지된다.
β-차단제는 수축력을 감소시키고(심근 수축력 감소), 심박동수 감소 작용을 하며(심장 박동수 감소), 변조를 감소시키고(심방-심실 전도 속도 감소), 확장기능을 증가시킨다(심근 이완 지지). 이러한 작용으로, β-차단제는 끊임없는 대항-회피("fight or flight") 반응을 매개하는 지속적으로 상승하는 유해 내인성 카테콜아민 수준으로부터 초래되는 악순환을 중단시킨다.
적합한 β-아드레날린 수용체 차단제로는 프로파놀롤, 메토프롤롤, 아테놀롤, 비소프롤롤, 핀돈롤, 알프레놀롤, 카베딜롤, 아세부톨롤, 베탁솔롤, 에스몰롤, 네비볼롤, CGP 20712, SR 59230A, CGP-12177, ICI 118551, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체, 대사물, 프로드럭 및 이들의 배합물이 포함된다. 일 구체예에 있어서, β-차단제는 비소프롤롤, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체, 대사물, 프로드럭 또는 이들의 배합물일 수 있다. 다른 구체예에 있어서, β-차단제는 비소프롤롤 푸마레이트일 수 있다. 비소프롤롤 푸마레이트는 하기 화학식 (I)에 상응한다:
Figure pct00001

비소프롤롤 푸마레이트는 독일 다름슈타트에 소재하는 Merck KgA(미국에서는 EMD Pharmaceuticals)로부터 상업적으로 구입할 수 있거나, 당업계에 일반적으로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
β-차단제는 자체로 또는 제제의 일부로서 투여될 수 있다. 제제는 고체, 가스 또는 액체 제제일 수 있다. 일 구체예에 있어서, 제제는 액체 제제이다. 다른 구체예에 있어서, 액체 제제는 약 0.001% 내지 약 1 중량%의 β-차단제, 약 40% 내지 약 80 중량%의 용매, 예컨대 물 및 약 1% 내지 약 70 중량%의 농후화제(thickener), 예컨대 글리세린 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함할 수 있다. 제제는 또한 다른 것중에서도 보존제, 용매 및 향미제와 같은 기타 성분을 포함할 수도 있다. 다른 구체예에 있어서, 제제는, 예를 들어, 그의 전체내용이 본 원에 참고로 포함되는 PCT 공개 WO 2007/124869호에 상세히 설명된 것일 수 있다. 또 다른 구체예에 있어서, 제제는 약 0.01 내지 약 0.5 중량%의 비소프롤롤 푸마레이트를 포함할 수 있다.
본 발명의 β-차단제는 심장 질환이 있는 개의 전기생리학적 심장 개형을 역전시키기에 유효한 양으로 투여된다. 일 구체예에 있어서, β-차단제는 1일 1회 투여된다. 다른 구체예에 있어서, β-차단제는 1일 수 회 투여된다. 또 다른 구체예에 있어서, β-차단제는 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 용량으로 투여된다. 그밖의 다른 구체예에 있어서, β-차단제는 약 0.001 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량으로 투여된다. 또 다른 구체예에 있어서, β-차단제는 약 0.001 mg/kg 내지 약 1 mg/kg의 용량으로 투여된다.
β-차단제는, 예를 들어, 정제, 캡슐, 용액제, 겔, 캅셀, 페이스트의 형태로 투여될 수 있다. 일 구체예에 있어서, β-차단제는 경구 용액으로 투여될 수 있다. 다른 한편으로, β-차단제는, 예를 들면 주사(근육내, 피하, 정맥내, 복강내 등), 삽입, 또는 비강내 투여 등에 의해 비경구 투여로 투여될 수 있다.
β-차단제는 단회 또는 다회 용량으로 투여될 수 있다. 다른 한편으로, β-차단제는 필요에 따라 하루에 지속적으로 투여될 수 있다.
그의 전기생리학적 심장 개형이 역전될 수 있는 심장 질환이 있는 동물로는 가축, 예컨대 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 물소, 당나귀, 토끼, 다마 사슴, 순록, 모피 동물, 예컨대 밍크, 친칠라, 너구리, 조류, 예컨대 닭, 거위, 칠면조, 오리, 비둘기, 집 및 동물원에서 기르도록 의도된 조류종, 및 어류를 들 수 있다. 그밖의 다른 동물로는 실험 및 실험용 동물, 예컨대 마우스, 래트, 기니피그, 햄스터, 개, 고양이 및 MUMS(minor use and minor species; 소수 사용 및 소수종)를 들 수 있다. 또 다른 동물로는 애완 및 기호 동물, 예컨대 토끼, 햄스터, 기니피그, 마우스, 말, 파충류, 상응하는 조류종, 개 및 고양이를 들 수 있다. 일 구체예에 있어서, 동물은 개이다.
II. 전기생리학적 심장 개형의 역전
특히 심장 근육세포의 활동 전위 및 칼륨 전류를 비롯하여, 심장의 전기생리학적 심장 개형을 측정하는 방법은 여러가지가 있다. 활동 전위 기간은 50% 재분극 및 90% 재분극에서 측정될 수 있다. 정지 막전위 및 활동 전위 기간을 변조하는 칼륨 전류는 내향 정류기 칼륨 전류 및 일과성 외향 칼륨 전류의 두 종류가 있다. 내향 정류기 칼륨 전류(IK1)는 정지 막전위(내향 전류)의 주요 결정 요인이며, 재분극(외향 전류)의 최종 단계를 변조한다. 내향 전류 감소는 정지 전위의 탈분극으로 이어지는 반면, 외향 전류 감소는 활동 전위 기간 연장에 기여할 수 있다.
심장 질환이 없는 동물은 활동 전위 기간(ADP)이 각각 약 300 내지 400 ms 및 약 400 내지 500 ms(각각 0.5-1 Hz에서 측정된 ADP 50% 및 ADP 90%)일 것이다. 전기생리학적 심장 개형을 경험한 심장 질환/심부전이 있는 동물은 활동 전위 기간이 각각 약 400 내지 500 ms 및 약 500 내지 700 ms(각각 0.5-1 Hz에서 측정된 ADP 50% 및 ADP 90%)이다. 유효량의 β-차단제 투여하에, 활동 전위 기간은 각각 약 300 내지 400 ms 및 약 400 내지 500 ms(각각 0.5-1 Hz에서 측정된 ADP 50% 및 ADP 90%)의 비손상 심장 길이로 재역전될 것이다.
심장 질환/심부전이 있는 동물에 유효량의 β-차단제가 투여되면, 피크 외향 전류는 약 1.25 에서 약 2.0(IK1 (pKa/pF)로 증가한다. 이는 개의 심장 근육세포에 대한 전류 전도도를 정상으로 이끈다.
정의
본 발명의 이해를 돕기 위하여, 본 원에 사용된 다수의 용어 및 약어를 다음과 같이 정의한다:
용어 "CVVHD"는 만성 판막 심장 질환을 의미한다.
용어 "DCM"은 확장 심근병증을 의미한다.
용어 "MR"은 승모판 역류를 의미한다.
용어 "CAD"는 심장동맥 질환을 의미한다.
본 원에 사용된 용어 "심장 질환"은 심장 기능부족 또는 심부전 발현 전의 심장 상태를 의미한다.
본 원에 사용된 용어 "β-아드레날린 수용체 차단제" 또는 "β-차단제"는 β-아드레날린성 수용체에 경쟁적이면서 가역적으로 결합하는 베타-아드레노 수용체 차단제("베타 차단제")를 의미한다. β-차단제가 β-아드레날린성 수용체에 결합되면, 특히 내인성 카테콜아민(에피네프린(아드레날린) 및 노르에피네프린(노르아드레날린))을 통해 아드레날린성 자극이 방지된다.
실시예
다음 실시예로 본 발명의 다양한 구체예가 예시된다.
실시예 1
상이한 용량의 비소프롤롤 푸마레이트에 대한 내성 및 전위 효과를 결정하기 위하여, 조율-유도로 심부전이 생긴 의식있는 두 그룹의 개들에 대해서 연구를 실시하였다. 이 데이터를 심부전이 유도되지 않은 정상의 비처리 개로부터 얻은 과거 데이터와 비교하였다. ECG(PQ, QRS, RR, QT, QTcF 및 QTcV 간격), 심징초음파 검사(좌심실 단축율(LVSF) 및 전신 동맥 혈압(SBP, DBP, MAP 및 맥박압)을 상기 두 그룹에서 관찰하였다. 신속한 심실 조율로 좌심실 단축율(LVSF)을 기준값으로부터 15% 이상 감소시킴으로써 심부전이 생성되었다.
제1 그룹, 보존적 상향 적정(conservative up-titration) 연구를 위해, 개를 비소프롤롤 푸마레이트의 경구 용량 0.005, 0.01, 0.03, 0.05 및 0.1 mg/kg을 주 단위로 증가시키면서 처리하였다. 제2 그룹, 공격적 상향 적정(aggressive up-titration) 연구를 위해, 개를 0.5 mg/kg의 에날라프릴, 4 mg/kg의 푸로세마이드 및 0.003 mg/kg의 디곡신 외에 비소프롤롤 푸마레이트의 용량 0.01, 0.05, 0.1, 0.5 및 1 mg/kg을 주 단위로 증가시키면서 처리하였다. 이들 두 그룹을 동일 용량의 표준 심부전 치료제(에날라프릴, 푸로세마이드 및 디곡신) 만으로 처리된 플라시보 그룹과 비교하였다.
상기 결과는 조율-유도로 심부전이 생긴 개가 기대치의 표적 치료 용량을 초과하는 용량에서 조차도 비소프롤롤 푸마레이트 경구 용액에 양호한 내성을 보인다고 나타낸다.
양 그룹에 사용된 용량은 모두 심부전이 있는 개에서 서서히 증가되는 저 용량뿐 아니라 최대에 가까운 심장선택성 β-차단 효과(PQ 간격 연장 및 심장 박동수 감소)를 갖는 용량에서 비소프롤롤로 β-차단제 치료를 안전하게 시작할 수 있음을 제시하였다.
총 5주 치료후, 개를 표준 수의학적 절차에 따라 마취시키고, 쿠발로바(Kubalova) 등에 의한 분리 절차를 이용하여 생체외로 심실 근육세포를 가쪽 중앙 좌심실 자유벽으로부터 직접 분리함으로써 중앙 심근 영역으로부터 근육세포를 분리하였다. 그 후, 동물을 인도적으로 안락사시켰다. 단일 세포 활동 전위 및 K+ 전류를 기록하였다[참조: Kubalova et al.,Abnormal intrastore calcium signaling in chronic heart failure, Proc Nat Acad Sci 2005; 102: 14104-14109].
활동 전위 측정을 위해, 근육세포를 라미닌 코팅된 세포실에 위치시키고, 배스 용액으로 과용해시켰다(superfused). 모서리가 예리하고 선이 명확한 정지 근육세포만을 전기생리학적 조사에 이용하였다. 보로실리케이트 유리 마이크로피펫에 pH를 7.2로 조정한 피펫액을 채웠다. 세포내 환경 변화를 최소화하기 위해 천공 전세포 패치 클램프를 사용하였다. 천공 전세포 패치 기술로 활동 전위(AP)를 기록하였다. 활동 전위를 분리된 심실 근육세포에서 기록하였는 바, 이는 표준 방식에 의해 재분극 50% 및 90%로의 기간으로서 특정화된다. AP는 각 자극 속도에서 일련의 25 AP 동안 얻은 최종 10(정상 상태) AP의 평균으로서 결정된다. 평균 2 내지 3개의 근육세포가 각 심부전 개로부터 측정되었다.
활동 전위를 네 그룹에서 기록하였다. 하기 수의 기록들을 얻고 분석 데이터에 사용하였다(수(n)는 근육세포 수를 가르킨다):
- 대조군 (CTRL, 건강한 비처리 개) (n = 10)
- HF-플라시보 (플라시보-처리된 심부전 개(HF-PL))(n = 17)
- HF-C-Up 비소프롤롤, 보존적 상향 적정에 따라 비소프롤롤 처리된 심부전 개(n = 13)
- HF-A-Up 비소프롤롤, 공격적 상향 적정에 따라 비소프롤롤 처리된 심부전 개(n = 15).
정지 막전위를 0.5 Hz 및 1 Hz에서 측정하여 생리적 범위의 정지 심장 박동수를 함께 제시하였다(도 1).
정지 막전위(도 1)는 그룹간 상이하지 않았으며, 0.5 및 1 Hz의 정지 막전위에서 유의적인 차가 없었다. 모든 그룹은 평균 정지 전위가 적어도 -75 mV이었으며, 이는 분리된 근육세포의 정상값과 일치한다. 참조: Szentadrassy et al., Apico-basal inhomogeneity in distribution of ion channels in canine and human ventricular myocardium, Cardiovasc Res 2005; 65: 851-860.
50% 재분극에서 활동 전위 기간(APD)(APD50, 도 2)은 0.5 Hz 및 1 Hz에서 정상 대조군 값과 비교하여 심부전-플라시보 처리 그룹에서 상당히 연장되었다.
0.5 및 1 Hz에서, 보존적(HF-C-Up) 및 공격적(HF-A-Up) 상향 적정된 프로토콜 그룹 모두에서 사용된 비소프롤롤 용량으로 플라시보-처리된 심부전 그룹에 비해 APD50의 통계적으로 유의적인 감소가 입증되었다. 비소프롤롤로 처리된 그룹의 값은 정상 대조군 근육세포에서 측정된 APD50과 차이가 없었다.
90% 재분극에서 활동 전위 기간(APD90, 도 3)은 0.5 Hz 및 1 Hz에서 정상 대조군 값과 비교하여 심부전-플라시보 처리 그룹에서 상당히 연장되었다.
0.5 및 1 Hz에서, 보존적 및 공격적으로 상향 적정된 비소프롤롤 처리 그룹(HF-C-Up 및 HF-A-Up)은 정상 대조군과 차이가 없는 값으로 APD90의 심부전 유도 연장을 유의적으로 약화시켰다.
HF-유도된 활동 전위 변화 요약
β-아드레날린성 차단동안 생리적 관련 심장 박동수(인간에서 표적 심장 박동수는 보통 약 60 BPM 또는 1 Hz 정도이다)에서 HF-유도된 활동 전위 기간 변화(특히, 부정맥 위험 - 그 중에서도 약물-유도 토르사드 드 포인트(Torsades de Pointes)에 해당하는 것으로 알려진 APD90 연장)는 상당히 약화되었으며, 심지어는 보존적 및 공격적 상향 적정된 투약 요법 둘 다가 사용된 비소프롤롤 용량에 의해 생리적 정상 수준으로 역전되었다.
정지 막전위 및 활동 전위 기간을 변조시킬 것으로 예상되고, 심부전동안 변경되는 것으로 알려진 K+ 전류는 내향 및 외향 K+ 전류 등 두 전류이다.
내향 정류기 K+ 전류(IK1)는 정지 막전위(내향 전류)의 주요 결정 요인이며, 재분극(외향 전류)의 최종 단계를 변조한다. 내향 전류 감소는 정지 전위의 탈분극으로 이어지는 반면, 외향 전류 감소는 활동 전위 기간 연장에 기여할 수 있다.
IK1을 네 개의 각 그룹에서 기록하여, 데이터를 기록하고, 분석하였다. 평균 전류 밀도-전압 관계를 도 4에 도시하였다.
그룹간 내향 IK1 전류 전도도에 통계적인 차이는 관찰되지 않았다(도 5의 상부 도면). 그러나, 공격적 상향 적정된 프로토콜에 사용된 용량으로 더 아래쪽의 기울기 전도도 경향이 관찰될 수 있으며, 충분한 규모가 정지 막전위의 바람직하지 않은 탈안정화에 기여할 수 있다.
피크 외향 K+ 전류를 네 개의 각 그룹에서 기록하여(도 5 하부), 데이터를 기록하고, 분석하였다.
HF-C-Up 그룹에서의 외향 IK1 전류(도 5 하부)는 플라시보(HF PL) 및 공격적 상향 적정된 프로토콜(HF-A-Up) 비소프롤롤 그룹 모두에 비해 증가되었다.
일과성 외향 K+ 전류, (Ito)를 네 개의 각 그룹에서 기록하여, 데이터를 기록하고, 분석하였다. 평균 전류 밀도-전압 관계를 도 6에 나타내었다.
심부전은 모든 시험 전압에서 대조군에 비해 Ito를 감소시켰다(p < 0.05). 공격적 상향 적정된 프로토콜(HF-A-Up Bis)에 사용된 비소프롤롤 용량은 Ito에 대한 심부전 효과를 변경시키지 않은 반면, 최고 두 시험 전위(+40 및 +50 mV)에서, 보존적 상향 적정된 프로토콜(HF-C-Up Bis)에 사용된 비소프롤롤 용량은 심부전 유도된 Ito 감소를 상당히 약화시켰다.
HF-유도된 K+ 전류 변화 요약
요컨대, 두 그룹간 내향 IK1 전류 전도도에는 차이가 관찰되지 않았으며(도 5 상부), 이는 비소프롤롤 처리하에 정지 막전위가 안정함을 제시한다.
심부전이 있는 개에서 보존적 상향 적정된 프로토콜 그룹에 사용된 용량으로 피크 외향 전류(도 5, 하부)가 플라시보 그룹에 비해 증가되었다. 이는 심부전이 있는 개에서 재분극을 정상화시키도록 비소프롤롤 푸마레이트가 종말 재분극에 유익한 효과를 가져올 수 있음을 제시하는 것이다.
심부전 유도 일과성 외향 K+ 전류 Ito 감소는 보존적 상향 적정된 프로토콜 비소프롤롤-처리 그룹에서 상당히 약화되었다.
본 조사에 이용된 모델은 심장 질환을 급격히 발생시킨 급성 모델이다. 정상 조건하에서는, 환자에서 이러한 병리 과정의 개시 발현이 일반적으로 훨씬 더 지연된다.
전기생리학 및 전기생리학의 전기기계적 연계/막 전위 및 심장 수축은 혈역학 및 심장 기능의 가장 중요한 생리적 측면이다. 이는 비소프롤롤로 관찰된 특성들이 개에서 심장 질환 및 심부전을 예방 및/또는 치료하는 경우 매우 유익하게 할 가능성이 높다.

Claims (11)

  1. 치료를 필요로 하는 동물에 유효량의 β-아드레날린 수용체 차단제를 투여하는 것을 포함하여, 심장 질환이 있는 동물의 전기생리학적 심장 개형을 역전시키는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, β-아드레날린 수용체 차단제가 프로파놀롤, 메토프롤롤, 아테놀롤, 비소프롤롤, 핀돈롤, 알프레놀롤, 카베딜롤, 아세부톨롤, 베탁솔롤, 에스몰롤, 네비볼롤, CGP 20712, SR 59230A, CGP-12177, ICI 118551, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체, 대사물, 프로드럭, 및 이들의 배합물로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, β-아드레날린 수용체 차단제가 비소프롤롤인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, β-아드레날린 수용체 차단제가 비소프롤롤 푸마레이트인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 동물이 개인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, β-아드레날린 수용체 차단제의 유효량이 약 0.001 mg/kg 내지 약 1 mg/kg인 방법.
  7. 치료를 필요로 하는 동물에 유효량의 β-아드레날린 수용체 차단제 제제를 투여하는 것을 포함하여, 심장 질환이 있는 동물의 전기생리학적 심장 개형을 역전시키는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 제제가 경구용 제제인 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 제제가
    a. 약 0.001% 내지 1 중량%의 β-차단제;
    b. 적어도 약 40 중량%의 용매; 및
    c. 약 1 내지 약 70 중량%의 농후화제를 포함하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, β-차단제가 비소프롤롤 푸마레이트이고, 용매가 물이며, 농후화제가 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈인 방법.
  11. 제 7 항에 있어서, 동물이 개인 방법.
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