ES2881706T3 - Método de tratamiento de las afecciones de la piel - Google Patents

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ES2881706T3 ES15711272T ES15711272T ES2881706T3 ES 2881706 T3 ES2881706 T3 ES 2881706T3 ES 15711272 T ES15711272 T ES 15711272T ES 15711272 T ES15711272 T ES 15711272T ES 2881706 T3 ES2881706 T3 ES 2881706T3
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Linda Buckett
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Huw Jones
Andrew Turnbull
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    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics

Abstract

Una cantidad eficaz de ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno asociado con las glándulas sebáceas en un sujeto.

Description

DESCRIPCIÓN
Método de tratamiento de las afecciones de la piel
Antecedentes de la invención
Las glándulas sebáceas son glándulas microscópicas en la piel que secretan sebo, una mezcla de ceras, ácidos grasos, di y tri-glicéridos, escualeno y colesterol. Estas glándulas se encuentran en todas las superficies del cuerpo, excepto en las palmas y las plantas de los pies. Varias afecciones médicas están asociadas con las glándulas sebáceas, que incluyen acné, quistes seborreicos, hiperplasia sebácea, seborrea, dermatitis seborreica, adenomas sebáceos y seborrea y sebaceoma. Por consiguiente, existe la necesidad de nuevas terapias que puedan dirigirse a estos trastornos. Eric S. Muise et al ("Identification and Characterisation of sebaceous gland atrophy-sparing, DGAT1 Inhibitors", PLoS ONE, vol, 9, no.2, 1 de enero de 2014, página e88908), revelaron que los ratones DGAT 1-/' desarrollan fenotipos cutáneos anormales dependientes de leptina, caracterizados por atrofia de las glándulas sebáceas y caída del pelo.
Resumen de la invención
En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona una cantidad eficaz de ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3.5- dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno asociado con las glándulas sebáceas en un sujeto.
En algunas formas de realización, el trastorno se selecciona entre acné, seborrea, sebaceoma, carcinoma sebáceo, dermatitis sebborreica, quistes sebborreicos, adenoma sebáceo e hiperplasia sebácea.
En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una cantidad eficaz de ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la inducción de la atrofia de las glándulas sebáceas en un sujeto.
En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una cantidad eficaz de ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la reducción de la producción de sebo en un sujeto.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 ilustra microfotografías de piel de (A) un ratón de control, (B) un ratón al que se le administró una dosis de 300 mg/kg/día durante 28 días y (C) un ratón que recibió una dosis de 300 mg/kg/día de ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético durante 28 días seguido de un período de recuperación sin fármaco de 28 días. Obsérvese en (A) y (C) el aspecto normal de las glándulas sebáceas llenas de sebo y las glándulas sebáceas severamente atróficas con sebo sustancialmente reducido en (B). (Hematoxilina y eosina. Aumentos originales del objetivo x 20) 196x435 mm (300 x 300 DPI).
La Figura 2 ilustra el efecto de diferentes grados de inhibición de DGAT1 mediada por ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3.5- dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético, expresada como FDM (log), en la atrofia de las glándulas sebáceas en Cmax (triángulos grises) y Cmin (círculos negros) en ratones. Se demuestra un aumento relacionado con la dosis en la atrofia de las glándulas sebáceas. La puntuación de la gravedad de la atrofia de las glándulas sebáceas es 0 (ausente), 1 (mínima), 2 (leve) y 3 (moderada). Los datos son medias de grupo para machos y hembras (n>10/sexo/grupo para datos de histopatología y n = 3/sexo/grupo para datos de exposición) y se toman de los estudios de 1 y 6 meses.
La Figura 3 ilustra los efectos de la duración de la dosificación de ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético y diferentes niveles de inhibición de DGAT1, expresada como FDM, sobre la atrofia de las glándulas sebáceas en ratones. Se demuestra un aumento de la atrofia de las glándulas sebáceas relacionado con el tiempo y la dosis. Los puntos de datos (triángulos grises) se rotan hacia la derecha aumentando el nivel de inhibición de DGAT. La puntuación de la gravedad de la atrofia de las glándulas sebáceas es 0 (ausente), 1 (mínima), 2 (leve) y 3 (moderada). Los datos son medias de grupo para machos y hembras (n>10/sexo/grupo para los datos de histopatología y n = 3/sexo/grupo para los datos de exposición en Cmax). 63x45 mm (600 x 600 DPI).
La Figura 4 ilustra el efecto de diferentes grados de inhibición de DGAT1, expresada como FDM, sobre la atrofia de las glándulas sebáceas (cuadrados rojos), la hiperplasia/hiperqueratosis epidérmica (triángulos verdes) y las observaciones en la vida de la pérdida de pelo (círculos negros) y lesiones cutáneas (diamantes amarillos) en ratones a los que se administraron dosis de ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil) acético durante 6 meses. Los datos son medias de grupo para machos y hembras (n>10/sexo/grupo para datos de histopatología y n = 3/sexo/grupo para datos de exposición). 63x45 mm (600 x 600 DPI).
La Figura 5 ilustra microfotografías de piel de (A) un ratón macho de control, (B) un ratón macho al que se le administraron 300 mg/kg/día de ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético durante 6 meses, (C) un ratón macho DGAT de tipo silvestre y (D) un ratón macho homocigótico DGAT1 knock-out (-/-). Obsérvese en (A) y (C) la apariencia normal de las glándulas sebáceas llenas de sebo y en (B) y (D) la atrofia sustancial de las glándulas sebáceas con sebo muy reducido e hiperqueratosis leve. (Hematoxilina y eosina. Aumentos originales del objetivo x 20). 181x104 mm (300 x 300 DPI)
La Figura 6 ilustra microfotografías de piel de (A) un perro de control y (B) un perro que recibió una dosis de 100 mg/kg/día de ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético durante 6 meses. Obsérvese en (A) las glándulas sebáceas prominentes llenas de sebo y en (B) las glándulas sebáceas atróficas que contienen poco sebo. (Hematoxilina y eosina. Aumentos originales de la lente del objetivo x 20) 130x190 mm (300 x 300 DPI.
La Figura 7 ilustra el efecto de diferentes grados de inhibición de DGAT1 mediada por ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético, expresada como FDM (log), en la atrofia de las glándulas sebáceas en Cmax (triángulos grises) y Cmin (círculos negros) en perros. Se demuestra un aumento relacionado con la dosis en la atrofia de las glándulas sebáceas. La puntuación de la gravedad de la atrofia de las glándulas sebáceas es 0 (ausente), 1 (mínima), 2 (leve) y 3 (moderada). Los datos son medias grupales combinadas para machos y hembras (n =4/sexo/grupo para datos de histopatología y datos de exposición) y se toman de los estudios de 14 días y 6 meses. 63x45 mm (600 x 600 DPI).
La Figura 8 ilustra los efectos de la duración de la dosificación de ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético y diferentes grados de inhibición de DGAT1, expresado como FDM, sobre la atrofia de las glándulas sebáceas en perros. Se demuestra un aumento de la atrofia de las glándulas sebáceas relacionado con el tiempo y la dosis. Los puntos de datos (triángulos grises) se rotan hacia la derecha aumentando el nivel de inhibición de DGAT1. La puntuación de la gravedad de la atrofia de las glándulas sebáceas es 0 (ausente), 1 (mínima), 2 (leve) y 3 (moderada). Los datos son medias grupales combinadas para machos y hembras (n=4/sexo/grupo para datos de histopatología y datos de exposición en Cmax). 63x45 mm (600 x 600 DPI).
Descripción detallada de la invención
La invención se refiere, en el primer aspecto, a una cantidad eficaz de ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno asociado con las glándulas sebáceas.
La expresión "tratar", "tratando" y "tratamiento" incluye la reducción o inhibición de la actividad enzimática o proteica relacionada con las glándulas sebáceas en un sujeto, la mejora de uno o más síntomas de un trastorno asociado con las glándulas sebáceas en un sujeto, o la ralentización o el retraso de la progresión de un trastorno asociado con las glándulas sebáceas en un sujeto.
La expresión "glándula sebácea" incluye glándulas unilobulares o multilobulares que secretan sebo. Las glándulas sebáceas incluyen unidades pilosebáceas, manchas de Fordyce, glándulas de Meibomio, glándulas de los tubérculos areolares de Zeiss y Montgomery.
La expresión "trastorno asociado con las glándulas sebáceas" incluye enfermedades, afecciones y síntomas relacionados con las glándulas sebáceas. Los trastornos asociados con las glándulas sebáceas incluyen acné, seborrea, sebaceoma, carcinoma sebáceo, dermatitis seborreica, quistes sebáceos, adenoma sebáceo e hiperplasia sebácea.
El término "acné" incluye acné vulgar y acné quístico y se caracteriza por áreas de piel con seborrea, comedones (puntos negros y puntos blancos), pápulas (puntos de alfiler), nódulos (pápulas grandes) y granos.
El término "seborrea" incluye piel grasa.
El término "sebaceoma" incluye tumores benignos de la glándula sebácea. El sebaceoma puede ser inducido por síndromes de cáncer de neoplasias hereditarias, como el síndrome de Muir Torre.
La expresión "carcinoma sebáceo" incluye tumores cutáneos malignos de las glándulas sebáceas, incluidos carcinomas sebáceos extraoculares y perioculares.
La expresión "dermatitis seborreica" incluye trastornos inflamatorios de la piel caracterizados por piel escamosa, con picazón y enrojecida e incluye dermatitis seborreica causada por trastornos fúngicos, genéticos, ambientales, hormonales e inmunológicos.
La expresión "quistes sebáceos" incluye esteatocistoma simple (por ejemplo, quiste del conducto sebáceo simple y esteatocistoma solitario y esteatocistoma múltiple (por ejemplo, enfermedad poliquística epidérmica y sebocistomatosis).
La expresión "hiperplasia sebácea" incluye el agrandamiento de las glándulas sebáceas.
El término "sujeto" incluye mamíferos de sangre caliente, por ejemplo, primates, vacas, cerdos, ovejas, perros, gatos, conejos, ratas y ratones. En algunas formas de realización, el sujeto es un primate, por ejemplo, un ser humano. En alguna forma de realización, el sujeto padece síndrome de ovario poliquístico (por ejemplo, POC). En algunas formas de realización, el sujeto padece acné. En algunas formas de realización, el sujeto padece seborrea. En algunas formas de realización, el sujeto padece sebaceoma. En algunas formas de realización, el sujeto padece carcinoma sebáceo. En algunas formas de realización, el sujeto padece dermatitis seborreica. En algunas formas de realización, el sujeto padece quistes sebáceos. En algunas formas de realización, el sujeto padece adenoma sebáceo. En algunas formas de realización, el sujeto padece hiperplasia sebácea.
La expresión "cantidad eficaz" incluye una cantidad de ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que provocará una respuesta biológica o médica en un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de la actividad enzimática o proteica relacionada con la función de las glándulas sebáceas (por ejemplo, DGAT1), la mejora de los síntomas de un trastorno asociado con glándulas sebáceas (por ejemplo, acné, seborrea, sebaceoma, carcinoma sebáceo, dermatitis sebácea, quistes sebáceos, adenoma sebáceo e hiperplasia sebácea) o la ralentización o retraso de la progresión de un trastorno asociado con las glándulas sebáceas. En algunas formas de realización, la expresión "cantidad eficaz" incluye la cantidad de ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que cuando se administra a un sujeto, es eficaz para aliviar, inhibir y/o mejorar al menos parcialmente un trastorno asociado con las glándulas sebáceas en un sujeto.
El compuestode ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético se refiere a:
Figure imgf000004_0001
que se describió en la publicación de solicitud internacional No. WO2009/081195.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" incluye la adición de ácido o las sales básicas que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención y que típicamente no son indeseables biológicamente o de otro modo. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales ácidas y/o básicas en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos.
Se pueden formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, por ejemplo, acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etanodisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, palmoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, subsalicilato, tartrato, tosilato y sales de trifluoroacetato. Los ácidos inorgánicos de los que se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Los ácidos orgánicos de los que se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido sulfosalicílico y similares. Se pueden formar sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables con bases orgánicas e inorgánicas.
Las bases inorgánicas de las que se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la tabla periódica. En determinadas formas de realización, las sales se derivan de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc y cobre; las sales particularmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las bases orgánicas de las que se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas y similares. Ciertas aminas orgánicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de un residuo básico o ácido, mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar formas ácidas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como hidróxido, carbonato, bicarbonato de Na+, Ca2+, Mg2+ o K+ o similares), o haciendo reaccionar formas de base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Tales reacciones se llevan a cabo típicamente en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, es deseable el uso de medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, cuando sea posible. Se pueden encontrar listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en ""Remington's Pharmaceutical Sciences," 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
La invención se refiere, en un aspecto adicional, a una cantidad eficaz de ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la inducción de la atrofia de las glándulas sebáceas en un sujeto.
El término "inducir" incluye un aumento en la actividad inicial de una actividad o proceso biológico.
La expresión "atrofia de las glándulas sebáceas" incluye el desgaste fisiológico parcial o completo (por ejemplo, reabsorción y degradación de los tejidos de las glándulas sebáceas). En algunas formas de realización, la administración de ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, induce atrofia parcial de las glándulas sebáceas. En algunas formas de realización, la administración de ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, induce atrofia completa de las glándulas sebáceas.
La invención también se refiere, en un aspecto adicional, a una cantidad eficaz de ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la reducción de la producción de sebo en un sujeto.
El término "reducir" incluye una disminución en la actividad inicial de una actividad o proceso biológico.
El término "sebo" incluye las secreciones de las glándulas sebáceas y está compuesto por triglicéridos, diglicéridos, ácidos grasos libres, ésteres de cera, escualeno y colesterol. En algunas formas de realización, reducir la producción de sebo incluye reducir uno o más de los componentes de sebo anteriores. En una forma de realización, la administración de ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo reduce la producción de ésteres de cera
El trastorno asociado con las glándulas sebáceas puede ser acné, seborrea, sebaceoma, carcinoma sebáceo, dermatitis sebborreica, quistes sebborreicos, adenoma sebáceo y/o hiperplasia sebácea.
La cantidad eficaz de ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser una composición farmacéutica que comprende ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente.
La expresión "excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable" incluye compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del juicio médico sólido, son adecuados para su uso en contacto con tejidos de seres humanos y animales. sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como comprimidos, grageas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires). Las composiciones de la invención pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales bien conocidos en la técnica. Por tanto, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación de comprimido incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio; agentes de granulación y desintegración tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes aglutinantes como almidón; agentes lubricantes como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo; y antioxidantes, como el ácido ascórbico. Las formulaciones de comprimidos pueden estar sin recubrir o recubiertas para modificar su desintegración y la subsiguiente absorción del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o apariencia, en cualquier caso, usando agentes de recubrimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las composiciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen generalmente el ingrediente activo en forma de polvo fino o en forma de nanopartículas o micronizadas junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo, estearato de polioxetileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol como monooleato de polioxietilensorbitol o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo; antioxidantes como el ácido ascórbico); agentes colorantes; agentes aromatizantes; y/o agentes edulcorantes como sacarosa, sacarina o aspartamo.
Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco o en un aceite mineral como parafina líquida. Las suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes como los indicados anteriormente y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral agradable. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante como el ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua contienen generalmente el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican por los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, como aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, como por ejemplo parafina líquida o una mezcla de cualquiera de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas naturales como goma arábiga o goma tragacanto, fosfátidos naturales como soja, lecitina, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitán) y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, tal como monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, aromatizantes y conservantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa, y también pueden contener un agente demulcente, conservante, aromatizante y/o colorante.
La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una única forma de dosificación variará necesariamente dependiendo del huésped tratado y la ruta de administración particular. Para obtener más información sobre las vías de administración y los regímenes de dosificación, se remite al lector al capítulo 25.3 del volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
La invención se refiere al ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la inducción de atrofia de las glándulas sebáceas, para su uso en la reducción de la producción de sebo o para su uso en el tratamiento del acné, seborrea, sebaceoma, carcinoma sebáceo, dermatitis seborreica, quistes seborreicos, adenoma sebáceo y/o hiperplasia sebácea.
En algunas formas de realización, la invención se refiere, al menos en parte, a una composición farmacéutica que comprende ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la inducción de la atrofia de las glándulas sebáceas, para su uso en la reducción de la producción de sebo o para su uso en el tratamiento del acné, seborrea, sebaceoma, carcinoma sebáceo, dermatitis seborreica, quistes seborreicos, adenoma sebáceo y/o hiperplasia sebácea.
En algunas formas de realización, la invención se refiere, al menos en parte, a una composición farmacéutica que comprende ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, excipiente y diluyente farmacéuticamente aceptable, para su uso en la inducción de la atrofia de las glándulas sebáceas, para su uso en la reducción de la producción de sebo o para su uso en el tratamiento del acné, seborrea, sebaceoma, sebáceas carcinoma, dermatitis seborreica, quistes seborreicos, adenoma sebáceo y/o hiperplasia sebácea.
Ejemplificación de la invención
Materiales y métodos
Sustancia de prueba
El ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético fue sintetizado por AstraZeneca R&D, Alderley Park, Reino Unido y se ha confirmado que muestra actividad inhibidora selectiva de DGAT1 (Barlind et al. 2012). En un ensayo enzimático DGAT1 recombinante de ratón, perro y humano in vitro, el ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético tenían una IC50 de aproximadamente 100, 60 y 80 nM, respectivamente, y una IC50 de >35000 nM frente a las enzimas ACAT1 y ACAT2 humanas. No se detectó actividad contra DGAT2 humana.
Para experimentos in vivo, se formuló ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético como una suspensión de hasta 100 mg/ml en agua que contiene HPMC/Tween (0.5% de hidroxipropilmetilcelulosa 0.1% de polisorbato 80, Sigma-Aldrich, Reino Unido) que sirvió como control del vehículo. Generalmente, el ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético y el vehículo se formularon el día anterior al inicio del estudio y se rehicieron cada 7 días cuando fue necesario. Las suspensiones se agitaron continuamente desde la preparación durante todo el uso y se protegieron de la luz.
Diseño experimental
Se seleccionaron las dosis y la frecuencia de dosificación siguiendo la consideración de la tolerabilidad específica de la especie y los parámetros farmacocinéticos. Las dosis predichas para dar lugar a exposiciones que probablemente causarían la inhibición máxima de DGAT1 sin dar lugar a intolerancia se eligieron como el nivel de dosis más alto. Los animales se distribuyeron aleatoriamente en grupos de acuerdo con su peso corporal y se les administró una dosis diaria de ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético o vehículo, por vía oral mediante sonda. Se empleó un muestreo toxicocinético el último día de la dosificación antes de la necropsia para evaluar los perfiles de exposición de los animales que recibieron ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético.
Procedimientos experimentales
Se obtuvieron hasta 32 ratones (16 machos y 16 hembras) (Crl:CD-1(ICR)) por grupo de dosis de la unidad de cría AstraZeneca (Alderley Park, Macclesfield, Reino Unido). Se permitió que los animales, de 7-8 semanas de edad, se aclimataran durante al menos una semana, se alojaron en múltiples alojamientos, sexos por separado, hasta 5/jaula. El agua del suministro de agua potable del sitio y la dieta granulada RM1 (E) SQC suministrada por Special Diets Services Ltd., Inglaterra, estaban disponibles libremente. Se proporcionó material de anidación (chips Tapvei Aspen, ladrillos pequeños de álamo temblón Tapvei, Finlandia, nidos de chisporroteo y virutas de papel, y túneles de policarbonato, Datesand, Reino Unido). Los animales se terminaron para la necropsia programada el día después de la dosis final. Los ratones se sacrificaron mediante la administración de halotano. Se administró ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético por vía oral, una vez al día, a ratones a los 100, 300 y 600 mg/kg durante 7 días, 0, 10, 80 y 300 mg/kg durante 1 mes y 0, 1, 10, 60 y 300 mg/kg hasta por 6 meses.
Para comparar los efectos de la inhibición de DGAT1 mediada por ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético en la piel con efectos cutáneos debido a la deficiencia genética de DGAT1, se obtuvieron ratones DGAT1 (-/-) de la unidad de reproducción AZ (AstraZeneca Molndal, Gotemburgo, Suecia). Para construir el vector de direccionamiento del gen DGAT1, se prepararon fragmentos de ADN genómico de 5.0 kb, 3.4 kb y 1.5 kb a partir de un clon BAC, que contenía una secuencia genómica C57BI/6 de aproximadamente 200 kb que incluía el gen Dgat1 (ResGen, Invitrogen Corporation), por secuencias de homología 5', deleción y homología 3' respectivamente. Los fragmentos se clonaron en un plásmido PGKneo floxado con loxP, usando técnicas de clonación estándar. En resumen, se insertó un fragmento de 3.3 kb que contenía los exones 3 a 17 de DGAT1 entre un sitio loxP aislado y un casete de resistencia a PGK-neomicina flanqueado por loxP y luego se insertó entre las dos secuencias de homología. El vector de direccionamiento DGAT1 se linealizó y electroporó en células madre embrionarias (ES) de ratón C57BI/6 (PRX-B6 N #1, Primogenix) y se seleccionaron clones de células ES con G418 (300 pg/ml). Los clones de células ES candidatas se cribaron mediante PCR y el direccionamiento se confirmó mediante análisis de transferencia Southern usando protocolos estándar. Se inyectaron células ES dirigidas en blastocistos BALB/cAnNCr1 y se implantaron embriones inyectados en los úteros de ratones BALB/cAnNCr1 pseudopreñadas. Los machos quiméricos se aparearon con hembras C57BI/6 y los machos F1 heterocigotos resultantes se cruzaron con ratones transgénicos Rosa26Cre sobre un fondo C57BI/6 para eliminar la región floxada por loxP, incluidos los exones 3 a 17 en DGAT1, y el casete de neomicina. Se obtuvieron ratones nulos de DGAT1 mediante entrecruzamiento de heterocigotos y las mutaciones se confirmaron mediante análisis de RT-PCR. Los animales se mantuvieron en un entorno libre de patógenos y se sometieron a cribado de forma rutinaria para detectar patógenos.
Antes de los estudios con animales, se permitió que los ratones de 6 a 12 semanas de edad se aclimataran durante al menos una semana, se alojaron en múltiples alojamientos, sexos por separado, hasta 5/jaula. El agua del suministro de agua potable del sitio y la dieta granulada RM1 (E) SQC suministrada por Special Diets Services Ltd., Inglaterra, estaban disponibles libremente. Se proporcionó material de anidación (Tapvei Aspen Chips, ladrillos pequeños de álamo Tapvei, Finlandia, nidos de chisporroteo y virutas de papel, y túneles de policarbonato, Datesand, Reino Unido). Los animales se sacrificaron mediante la administración de halotano.
Se obtuvieron hasta 8 perros beagle (4 machos y 4 hembras) por grupo de tratamiento de la unidad de cría AstraZeneca (Alderley Park, Macclesfield, Reino Unido). Se permitió que los animales, de 12 a 24 meses de edad, se aclimataran durante al menos una semana, se alojaron en varias viviendas y se les proporcionó acceso ad libitum al agua y la dieta estándar para perros (Diet 125 C3, Safe, Francia). Se administró ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético por vía oral, una vez al día, a perros a dosis de 100 y 1000 mg/kg/día durante 7 días y dos veces al día a 0, 20, 160 y 2000 mg/kg/día durante 14 días, 0, 4, 20, 140 y 500 mg/kg/día hasta por 3 meses, y 0, 4, 16 y 100 mg/kg/día hasta por 6 meses. Todos los animales fueron observados diariamente para detectar signos clínicos de toxicidad. El peso corporal y el consumo de alimentos se midieron diariamente antes de la administración. Los animales estaban en un solo corral, con acceso a un área de ejercicio con otros del mismo sexo y grupo, durante la mayor parte de cada día. Los animales tenían libre acceso al agua del suministro de agua potable del sitio. Se proporcionó un peso fijo de SDS Dog-D3 (E) SQC, suministrado por Special Diet Services Ltd, Inglaterra, todos los días, por la tarde, y se permitió el acceso durante aproximadamente 2 horas. Se proporcionaron juguetes (por ejemplo, huesos) para mejorar el medio ambiente. Los animales se terminaron para la necropsia programada el día después de la dosis final. Los perros se sacrificaron mediante la administración intravenosa de pentobarbitona sódica y luego se desangraron.
Todos los estudios se realizaron en estricto cumplimiento de las regulaciones del Ministerio del Interior del Reino Unido para el bienestar animal (Ley de Procedimientos Científicos para Animales de 1986).
Para el análisis farmacocinético, se recogieron muestras de sangre de animales en tubos de heparina de litio en el primer o penúltimo día del estudio. El plasma se separó por centrifugación a 4°C y se almacenó para análisis a -20°C. Las concentraciones plasmáticas de ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético se determinaron mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS) y parámetros farmacocinéticos de la concentración plasmática máxima del fármaco (Cmax) y la concentración en el intervalo de dosis (Cmin) calculado. Los datos de exposición se presentan como FDM (concentración de fármaco libre en el plasma sanguíneo necesaria para inhibir la enzima DGAT1 microsomal en un 50%) y son datos medios para cada nivel de dosis. Debido a una diferencia de sexo significativa (~1.5 - 3x) en ratones, se dan puntos de datos separados para ratones machos y hembras. No hubo diferencia de sexo en los perros y los puntos de datos son datos medios de machos y hembras combinados.
Al final de cada experimento, se anestesió terminalmente a los animales y en la necropsia se tomaron muestras representativas de piel (región de la glándula mamaria para ratones, región abdominal para perros), se colocaron en formalina con pH regulado al 10% y se procesaron para evaluación histopatológica. El procesamiento convencional en cera y tinción con hematoxilina y eosina de las secciones precedió a su examen con microscopio óptico.
Un patólogo certificado realizó un examen microscópico óptico y una puntuación histológica y un segundo patólogo hizo una revisión paritaria de los hallazgos. Cada sección de piel contenía de 15 a 25 folículos pilosos en diferentes etapas de diferenciación con glándulas sebáceas asociadas que se cortaron en múltiples planos. No hubo diferencia en la apariencia de las glándulas sebáceas dentro o entre las secciones de tejido de los animales de control, es decir, no hubo alteración aparente en la morfología de las células sebáceas relacionada con la etapa de diferenciación del folículo piloso. Por lo tanto, la evaluación de la atrofia de las células/glándulas sebáceas se basó en su apariencia independientemente de la etapa de diferenciación del folículo piloso asociado en todos los casos. Las puntuaciones de gravedad variaron desde ningún cambio en comparación con los controles hasta grave, que se definió como la ausencia total de glándulas sebáceas en todas las secciones de tejido cutáneo examinadas de un animal individual. La gravedad mínima se definió como el número de células sebáceas por glándula como el observado en los controles, pero el tamaño de las células se redujo uniformemente, leve como una pequeña reducción en el número de células sebáceas, pero con un tamaño de células sustancialmente reducido (y variable) y moderado, como muy pocas células restantes que parecían encogidas.
Efectos de la inhibición de DGAT1 en el ratón
Se administró ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético a ratones, por vía oral, una vez al día, durante 7, 28 o 180 días a las dosis predichas para causar una inhibición mínima o sustancial de DGAT1 durante el intervalo de dosis. El análisis toxicocinético reveló que la Cmax estaba por encima de la IC50 de la enzima DGAT1 microsomal de ratón en todos los niveles de dosis, desde 4x IC50 en el grupo de dosis de 1 mg/kg/día en el estudio de 180 días hasta 1581x IC50 en el grupo de dosis de 600 mg/kg/día en el estudio de 7 días. Para todos los niveles de dosis y duraciones, la Cmin estuvo por encima de la IC50 de DGAT1 durante el tiempo del intervalo de dosis, que variaba desde solo 1x IC50 en el grupo de dosis de 1 mg/kg/día en el estudio de 180 días hasta 766x IC50 en el grupo de 600 mg/kg/día grupo de dosis en el estudio de 7 días, respectivamente.
En el ratón, la administración de ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético fue bien tolerada en todos los estudios. Tras el examen histopatológico de muestras de piel, se detectó una atrofia significativa, inducida por el fármaco, de las glándulas sebáceas en la piel, caracterizada por una reducción del tamaño de las glándulas sebáceas adheridas a cada folículo piloso (Figura 1). Los datos histopatológicos de los estudios de 1 y 6 meses indicaron que no se produjo atrofia de las glándulas sebáceas cuando las exposiciones medias del grupo fueron < 6x FDM a Cmax y 1.5x a Cmin durante el intervalo de dosis. Se produjo atrofia de las glándulas sebáceas de gravedad mínima con exposiciones medias de 22x FDM a Cmax y 10x Cmin, lo que indica la necesidad de un alto nivel de inhibición continua de la enzima DGAT1 para que se produzca este cambio morfológico. A exposiciones más altas, se observó atrofia de las glándulas sebáceas de mínima a leve a 50 - 260x FDM en Cmax y 7 - 40x FDM en Cmin y se observó atrofia de las glándulas sebáceas de leve a moderada a una exposición de 226x FDM en Cmax y 46x FDM en Cmin. La relación entre FDM (Cmax y Cmin) durante el intervalo de dosis y la gravedad de la atrofia de las glándulas sebáceas se muestra en la Figura 2.
Además de una relación entre la exposición al ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético y el nivel de atrofia de glándula sebácea, se observó una asociación entre la duración de la exposición y el nivel de este hallazgo. Mientras que la atrofia de las glándulas sebáceas estuvo ausente en los ratones tratados con altas dosis de ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético hasta por 7 días, la gravedad media del grupo de este hallazgo varió de mínima a leve después de 1 mes (28 días) de dosificación, lo que aumentó a una gravedad mínima a moderada después de 6 meses (180 días) de dosificación (Figura 3). Después de un período sin fármaco de 4 semanas, la atrofia de las glándulas sebáceas observada después de 1 mes de tratamiento se resolvió, lo que indica una reversibilidad completa de este hallazgo (Figura 1). Sin embargo, no se evaluó la reversibilidad después de 6 meses de dosificación.
Mientras que los hallazgos histopatológicos en la piel, después de la administración de AZD7687 durante 1 mes, se limitaron a la atrofia de las glándulas sebáceas solamente, después de la dosificación durante 6 meses, este hallazgo también se asoció con hiperplasia epidérmica, atrofia ocasional del folículo piloso, así como observación en vida de pérdida de pelo y lesiones cutáneas (es decir, heridas abiertas y costras). Estos hallazgos adicionales en la piel ocurrieron a niveles de exposición de al menos 50x FDM en Cmax y 7x FDM en Cmin, niveles que fueron suficientes para causar una inhibición sustancial de DGAT1 durante el intervalo de dosis y se observó que eran más significativos a niveles más altos de atrofia de las glándulas sebáceas (Figura 4). No hubo diferencias notables por sexo, la única excepción fue el aumento de la incidencia de lesiones cutáneas observadas en vida, que fue mayor en los hombres que en las mujeres. El fenotipo histopatológico observado después de una inhibición sustancial de DGAT1 durante 6 meses se parecía mucho al de los ratones knockout (con inactivación) de DGAT1. La Figura 5 muestra microfotografías de piel de ratones machos de tipo silvestre y DGAT1 (-/-) así como ratones machos tratados con vehículo o ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético durante 6 meses.
Efectos de la inhibición de DGAT1 en el perro
Se administró ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético a perros, por vía oral, una vez al día durante 7, y dos veces al día durante 28 o 180 días en dosis predichas para causar una inhibición de DGAT1 de mínima a marcada durante el intervalo de dosis. El análisis toxicocinético reveló que la Cmax estaba por encima de la IC50 de la enzima DGAT1 microsomal de perro en todos los niveles de dosis, que variaban desde 10x IC50 en el grupo de dosis de 4 mg/kg/día en el estudio de 3 meses hasta 292x IC50 en el grupo de dosis de 1000 mg/kg/día en el mismo estudio. Para todos los niveles de dosis y duraciones, la Cmín estuvo por encima de la CI50 de DGAT1 durante el tiempo del intervalo de dosis, que variaba desde solo 1x CI50 en el grupo de dosis de 4 mg/kg/día en el estudio de 3 meses hasta 54x CI50 en el grupo de 1000 mg/kg grupo de dosis/día en el estudio de 7 días.
La administración de ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético fue bien tolerada en todos los estudios. Al igual que en el ratón, se detectó atrofia, inducida por el fármaco, de las glándulas sebáceas en la piel tras el examen histopatológico (Figura 6) y se observó una clara relación dosis-respuesta. Por lo tanto, las exposiciones medias del grupo de hasta 12x FDM en Cmax y 2x en Cmin durante el intervalo de dosis no dieron lugar a atrofia de las glándulas sebáceas. Sin embargo, se produjo una atrofia mínima de las glándulas sebáceas con exposiciones medias de 32x FDM a Cmax y 7x FDM a Cmin, lo que indica que este nivel de inhibición continua de la enzima DGAT1 era necesario para que ocurriera este cambio morfológico. A exposiciones más altas, se observó atrofia de las glándulas sebáceas de mínima a leve a 48-193x FDM en Cmax y 7-54x FDM en Cmin y atrofia de las glándulas sebáceas de leve a moderada a una exposición superior a 165x FDM en Cmax y 36x FDM en Cmin. La relación entre FDM (Cmax y Cmin) y la gravedad de la atrofia de las glándulas sebáceas se muestra en la Figura 7.
También fue evidente una relación clara con la duración de la exposición y la gravedad de la atrofia de las glándulas sebáceas. Si bien la atrofia de las glándulas sebáceas estuvo ausente en los perros que recibieron dosis de hasta 7 días, la gravedad media del grupo de este hallazgo varió de mínima a leve después de 14 días de dosificación con un aumento de gravedad media de mínima a moderada después de 3 meses (90 días) de dosificación y aumento adicional a un nivel moderado en el grupo de dosis más alta después de 6 meses (180 días) (Figura 8). Después de un período sin fármaco de 4 semanas, se resolvió la atrofia de las glándulas sebáceas observada después de 3 meses de dosificación, lo que indica una reversibilidad completa de este hallazgo. No se evaluó la reversibilidad después de 6 meses de administración.
Además de la atrofia de las glándulas sebáceas, se observó una mínima hiperqueratosis del epitelio que recubre el infundíbulo de los folículos pilosos en el perro después de la exposición a ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético durante 6 meses. Sin embargo, los cambios cutáneos adicionales observados después de 6 meses de tratamiento en el ratón (es decir, atrofia ocasional del folículo piloso, así como la observación en vida de pérdida de pelo y lesiones cutáneas) no se observaron en el perro.
Después de la administración de ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético, se observó atrofia de las glándulas sebáceas en niveles de Cmax/Cmin de al menos 22x/10x y 32x/7x FDM, pero estuvo ausente a 6x/1.5x y 12x/2x veces la FDM en el ratón y el perro, respectivamente. Esto es indicativo de la necesidad de niveles sustanciales de inhibición de DGAT1, sostenidos durante todo el intervalo de dosificación, para la inducción de la atrofia de las glándulas sebáceas. Además, con respecto a la duración de la exposición en ambas especies, se requirió la inhibición de DGAT1 por ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético durante más de 7 días para la detección microscópica de la atrofia de las glándulas sebáceas, lo que demuestra que no solo la inhibición sustancial sino también prolongada de DGAT1 era un requisito clave.
En el ratón, pero no en el perro, la inhibición de DGAT1 durante 6 meses también dio como resultado una hiperplasia epidérmica significativa, atrofia ocasional del folículo piloso, así como la observación en vida de pérdida de pelo y lesiones cutáneas. Este fenotipo, que solo se observó a niveles altos de inhibición de DGAT1, fue similar al observado en el ratón DGAT1 (-/-) que exhibe pelaje seco y pérdida de pelo y que se asocia con glándulas sebáceas atróficas y anomalías de lípidos del pelaje, especialmente la ausencia de ésteres de cera (Chen et al. 2002; Yen et al. 2005). Las anomalías del pelaje y de las glándulas sebáceas fueron más evidentes en ratones macho DGAT1 (-/-) pospúberes, lo que sugiere una posible diferencia por sexo basada en hormonas (Chen et al. 2002). Nuestros datos no indicaron una diferencia de género en la atrofia de las glándulas sebáceas, hiperplasia o hiperqueratosis epidérmica, o pérdida de pelo en vida después de la administración de ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético. Sin embargo, la mayor incidencia de lesiones cutáneas en vida fue más pronunciada en los machos y puede indicar algún papel de los andrógenos en la mediación de los efectos de la inhibición de DGAT1 en la piel, aunque no se puede excluir que las peleas, que se observan comúnmente en machos alojados por grupos, fue una influencia significativa.
Estas observaciones en el ratón sugieren que la producción de sebo mediada por DGAT1 juega un papel importante en la piel y en el desarrollo del pelo y su mantenimiento. En el perro, observamos atrofia de las glándulas sebáceas e hiperqueratosis mínima del epitelio únicamente, pero no el fenotipo más severo que incluyó pérdida de pelo, pelaje seco y lesiones cutáneas observadas en el ratón, lo que implica que puede existir una diferencia por especie en el papel de DGAT1 en el mantenimiento del pelaje del ratón y el perro. Si bien la inhibición farmacológica de DGAT1 en el ratón indica un potencial de alopecia, esto no está respaldado por nuestros datos en el perro y, dadas las diferencias entre los lípidos de la superficie de la piel humana y animal y el papel del sistema de sudoración ecrina en el hombre, los efectos de la inhibición prolongada de DGAT1 sobre la integridad de la piel y el cuero cabelludo humanos puede ser menos significativa. Curiosamente, aunque la inflamación de las glándulas sebáceas, los conductos de las glándulas sebáceas o los folículos pilosos es un hallazgo común en la asebia humana (Al-Zaid et al. 2011), no se observó un aumento significativo de la inflamación en la piel de los ratones y perros tratados con ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético. La foliculitis que afecta a las glándulas sebáceas fue muy rara en los estudios y no se observaron cicatrices posteriores a la inflamación.
Este dato indica que no todas las especies muestran el mismo grado de cambios cutáneos adversos como consecuencia de la inhibición de DGAT1, y que estos cambios adversos sólo ocurren a niveles sostenidos y sustanciales de inhibición de DGAT1 o en ratones deficientes en DGAT1. Hasta la fecha, no se han observado efectos de la administración de ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético en la piel de voluntarios sanos en ensayos clínicos de corta duración (Denison et al. 2013). Es de destacar que nuestros datos también apoyan el uso de la inhibición farmacológica de DGAT1 en el tratamiento de afecciones seborreicas como el acné, donde una atrofia de la glándula sebácea mediada por un inhibidor de DGAT1 puede dar lugar a una reducción clínicamente relevante en la producción de sebo.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Una cantidad eficaz de ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)cidohexil)acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno asociado con las glándulas sebáceas en un sujeto.
2. La cantidad eficaz de ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de la reivindicación 1, en el que el trastorno se selecciona entre acné, seborrea, sebaceoma, carcinoma sebáceo, dermatitis sebborreica, quistes sebborreicos, adenoma sebáceo e hiperplasia sebácea.
3. Una cantidad eficaz de ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la inducción de la atrofia de las glándulas sebáceas en un sujeto.
4. La cantidad eficaz de ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de la reivindicación 3, en el que la atrofia es una atrofia parcial o completa.
5. Una cantidad eficaz de ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la reducción de la producción de sebo en un sujeto.
6. La cantidad eficaz de ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el sujeto es un animal de sangre caliente.
7. La cantidad eficaz de ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de la reivindicación 6, en el que el animal de sangre caliente es un ser humano.
8. La cantidad eficaz de ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la cantidad eficaz es aproximadamente 300 miligramos/killigramo/día.
9. La cantidad eficaz de ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el medicamento es para administración oral al sujeto.
10. La cantidad eficaz de ácido 2-((1R,4R)-4-(4-(6-carbamoil-3,5-dimetilpirazin-2-il)fenil)ciclohexil)acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el medicamento está en una forma seleccionada del grupo que consiste en comprimido, cápsula, suspensión, emulsión, jarabe y elixir.
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