CN1649845A - 蝇蕈碱拮抗剂 - Google Patents

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CN1649845A
CN1649845A CNA038094436A CN03809443A CN1649845A CN 1649845 A CN1649845 A CN 1649845A CN A038094436 A CNA038094436 A CN A038094436A CN 03809443 A CN03809443 A CN 03809443A CN 1649845 A CN1649845 A CN 1649845A
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C·D·博伊尔
W·J·格林李
S·查卡拉曼尼尔
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Abstract

本发明提供式I化合物(其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，n，X和Z定义见说明书)，含有至少一种式I化合物的药物组合物，制备药物组合物的方法，以及使用至少一种式I化合物或至少一种式I化合物结合至少一种乙酰基胆碱酯酶抑制剂治疗疾病的方法。

Description

蝇蕈碱拮抗剂
本申请的交叉参考
本申请要求2002年4月26日提交的美国临时申请60/376039的优先权。
发明的领域
本发明涉及用于治疗认知性疾病的1，4-二取代哌啶，含有该化合物的药物组合物，使用该化合物的治疗方法，以及所述化合物和乙酰基胆碱酯酶抑制剂结合的用途。
发明的背景
阿尔茨海默病和其它认知性疾病近年来受到极大关注，但是这种疾病的治疗还不很成功，按照Melchiorre等人(J.Med.Chem.(1993)，36，3734-3737)的报道，选择性拮抗M2蝇蕈碱受体，特别是涉及M1蝇蕈碱受体，的化合物具有治疗识别疾病的活性，Baumgold等人(Eur.J.of Pharmacol.，251，(1994)315-317)公开了3-α-西贝母碱作为高选择性M2蝇蕈碱拮抗剂。
本发明发现1，4-二取代哌啶类具有M2选择性。
发明的概述
本发明提供一类新的化合物作为蝇蕈碱受体拮抗剂，制备所述化合物的方法，含有一种或几种所述化合物的药物组合物，制备含有一种或几种所述化合物的药物组合物的方法，以及治疗、预防或改善与蝇蕈碱受体有关的疾病的方法。在一个实施方案中本发明涉及具有式I通式结构的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：
Figure A0380944300091
其中R1选自H，烷基，链烯基或炔基；
R2是
Figure A0380944300101
p是0-4；
m是0-4；
n是0-4；
R3选自H，烷基，卤素，烷氧基，羟基，硝基，氨基烷基和酰基，其中R3可以相同或不同，并且当m是2-4时可以独立地选择；
R4和R5可以相同或不同，每个独立地选自H和卤素；
R6选自H，卤素，烷基，羟基，羟基烷基，芳基烷基，氨基烷基，卤代烷基和烷硫基，其中R6可以相同或不同，并且当n是2-4时可以独立地选择；
R7选自H，酰基，烷基，烷氧基，链烯基，环烷基，0-2个烷基基团取代的环烷基(它们可以相同或不同，并且可以独立地选择)，环烯基，双环烷基，芳基链烯基和芳基烷基；
R8选自H，烷基，芳基，杂芳基，卤素，环烷基；
R9选自H，烷基，芳基，卤素，羟基和环烷基，其中R9可以相同或不同，并且当(p)是2-4时可以独立地选择，或者两个R9基团可以连接一起形成-(CH2)r-，其中r是1-6；
R10选自取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，和取代或未取代的杂芳基，条件是当R10是取代或未取代的杂芳基时，R10基团的碳原子连接M；
Z是N或C-R1；
X选自-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，-亚烷基-，-C(S)-，-C(烷基)2-和-C(H)(烷基)-；
M是-S(O)2-或-C(O)-。
当R10是取代的芳基或取代的杂芳基时，术语取代的优选用一个或多个相同或不同的，并且独立地选自卤素，低级烷基和氨基的基团取代。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其中含有至少一种式I化合物，优选结合至少一种药学上可接受的载体。
本发明另一方面涉及制备药物组合物的方法，包括将至少一种化合物式I和至少一种药学上可接受的载体接触。
本发明另一方面涉及治疗认知性疾病或神经变性疾病的方法，包括对患所述疾病的患者用至少一种化合物式1给药。
本发明另一方面涉及治疗认知性疾病或神经变性疾病的方法，包括对患所述疾病的患者用至少一种化合物式1结合至少一种乙酰基胆碱酯酶抑制剂给药。
本发明另一方面涉及治疗认知性疾病或神经变性疾病的急救药包，包括结合使用的单包装的第一个容器和第二个容器，所述的第一个容器含有至少一种化合物式I，和所述第二个容器含有乙酰基胆碱酯酶抑制剂。
发明的详细说明
本发明提供一类新的化合物作为蝇蕈碱受体拮抗剂(M2和/或M4)，制备所述化合物的方法，含有一种或几种所述化合物的药物组合物，制备含有一种或几种所述化合物的药物制剂的方法，以及治疗、预防或改善与蝇蕈碱受体有关的疾病的方法。
在一个实施方案中本发明涉及具有式I通式结构的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：
其中X，Z，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，m和n定义如上。
在一个实施方案中Z是N。
在另一个实施方案中，R7是烷基，在另一实施方案中R7是-CH(CH3)2。
在另一个实施方案中，R3是H，烷基或卤素，在另一个实施方案中R3是H。
在另一个实施方案中，R6是H或烷基，在另一个实施方案中R6是H。
在另一个实施方案中，R1是H或烷基。在另一个实施方案中R1是H或Me。
在另一个实施方案中，X选自-O-，-S-，-S(O)-和-S(O)2-，在另一个
实施方案中X是-O-。
在另一个实施方案中，R8是H或烷基。在另一个实施方案中，R8是H。
在另一个实施方案中，R9是H或烷基。在另一个实施方案中，R9是H。
在另一个实施方案中，R10优选取代或未取代的烷基，或取代或未取代的芳基，更优选取代的芳基，在该实施方案中，取代的芳基优选用一个或多个相同或不同的，独立地选自烷基，卤素和氨基的基团取代。
本发明具体化合物的实例用以下通式表示：
其中R1，R2，R4和R5的定义如下表1：
                        表1
Figure A0380944300141
Figure A0380944300151
在一个优选的实施方案中本发明化合物用下式表示：
Figure A0380944300161
在另一优选的实施方案中本发明化合物用下式表示：
Figure A0380944300162
在另一优选的实施方案中本发明化合物用下式表示：
Figure A0380944300163
在另一优选的实施方案中本发明化合物用下式表示：
Figure A0380944300171
除了另有说明以外，以下定义适用于全部说明书和权利要求书。所述定义也用于术语本身或和其它术语结合使用，因此定义″烷基″也用于″烷基″及″烷氧基″，″卤代烷基″等中的″烷基″。
″烷基″是指脂肪族烃基，可以是直链或支链的，并且其中含有1到约20个碳原子。优选的烷基基团链中含有1到约12个碳原子，更优选的烷基基团链中含有1到约6个碳原子，支链烷基是指一个或多个低级烷基基团如甲基，乙基或丙基连接到直链烷基链。″低级烷基″是指链中有1-6个碳原子的直链或支链的基团。烷基可以是取代的是指烷基基团可以被一个或多个相同或不同的，每个独立地选自卤素，芳基，环烷基，氰基，羟基，烷氧基，烷硫基，氨基，-NH(烷基)，-NH(环烷基)，-N(烷基)2(该烷基可以相同或不同)，羧基和-C(O)O-烷基取代。合适的烷基基团的非限制性实例是甲基，乙基，n-丙基，异丙基，n-丁基，t-丁基，n-戊基，庚基，壬基，癸基，氟代甲基，三氟甲基和环丙基甲基。
″链烯基″是指链中至少含有一个碳-碳双键，并且可以是直链或支链和包括2到约15个碳原子的基团，优选的链烯基链中有2到约12个碳原子，更优选有2到约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基如甲基，乙基或丙基连接到直链链烯基链上，″低级链烯基″是指链中有2到约6个碳原子，并且可以是直链或支链的。链烯基可以被取代，并且术语″取代的链烯基″是指链烯基基团可以被一个或多个相同或不同，每个独立地选自卤素，烷基，芳基，环烷基，氰基和烷氧基的基团取代。合适的链烯基基团的非限定性实例是乙烯基，丙烯基，n-丁烯基，3-甲基丁-2-烯基和n-戊烯基。
″芳烷基″或″芳基烷基″是指芳基-烷基-基团，其中的芳基和烷基是前述的，优选的芳烷基含有低级烷基基团，合适的芳烷基基团的非限定性实例包括苄基，苯乙基，萘基甲基，芳烷基通过烷基连接到邻近的部分。
″烷基芳基″是指烷基-芳基-基团，其中的烷基和芳基如前述，优选的烷基芳基含有低级烷基基团，合适的烷基芳基基团的非限定性实例包括甲苯基和二甲苯基，烷基芳基通过芳基连接到邻近的部分。
″芳基链烯基″是指芳基-链烯基-基团，其中的芳基和链烯基如前述，优选的芳基链烯基含有低级链烯基基团，合适的芳基链烯基的非限定性实例包括苯乙烯基，萘乙烯基，芳基链烯基通过链烯基连接到邻近的部分。
″芳基炔基″是指芳基-炔基基团，其中的芳基和炔基基团如前述，优选的芳基炔基含有低级炔基基团，芳基炔基通过炔基连接到邻近的部分，合适的芳基炔基的非限定性实例包括苯乙炔基和萘乙炔基。
″烷氧基″是指烷基-O-基团，其中的烷基如前述，合适的烷氧基基团的非限定性实例包括甲氧基，乙氧基，n-丙氧基和异丙氧基，烷基基团通过醚氧连接到邻近的部分。
″芳氧基″是指芳基-O-基团，其中的芳基如前述，合适的芳氧基基团的非限定性实例包括苯氧基和萘氧基，芳基基团通过醚氧连接到邻近的部分。
″芳烷氧基″是指芳烷基-O-基团，其中的烷基如前述，合适的芳烷氧基基团的非限定性实例包括苄氧基和萘甲氧基，烷基基团通过醚氧连接到邻近的部分。
″烷基氨基″是指-NH2或-NH3 +基团，其中的N上的一个或多个氢原子被如前述定义的烷基取代。
″芳基氨基″是指-NH2或-NH3 +基团，其中的N上的一个或多个氢原子被如前述定义的芳基取代。
″烷硫基″是指烷基-S-基团，其中的烷基基团如前述，烷硫基基团的非限定性实例包括甲硫基，乙硫基和异丙硫基，烷基通过硫连接到邻近的部分。
″芳硫基″是指芳基-S-基团，其中的芳基基团如前述，合适的芳硫基基团的非限定性实例包括苯硫基和萘硫基，芳基通过硫连接到邻近的部分。
″芳烷硫基″是指芳烷基-S-基团，其中的芳烷基基团如前述，合适的芳烷硫基基团的非限定性实例是苄硫基，芳烷基通过硫连接到连接的部分。
″亚烷基″是指通常在两个碳原子上有自由基的烷二基基团，非限定性实例包括亚甲基，亚丙基等。
″亚芳基″是从芳香烃的两个环碳原子上除去氢原子得到的二价基团，非限定性实例包括亚苯基等。
″亚杂芳基″是从杂环芳香化合物的两个环碳原子上除去氢原子得到的二价基团，例如从吡啶或吡咯等得到的基团。
″烷氧羰基″是指烷基-O-C(O)-基团，合适的烷氧基羰基基团的非限定性实例包括甲氧羰基和乙氧基羰基，烷氧基通过羰基连接到邻近的部分。
″芳氧羰基″是指芳基-O-C(O)-基团，合适的芳氧羰基基团的非限定性实例包括苯氧羰基和萘氧羰基，芳氧基通过羰基邻近到邻近的部分。
″芳烷氧基羰基″是指芳烷基-O-C(O)-基团，合适的芳烷氧羰基基团的非限定性实例是苄氧羰基，芳烷氧基通过羰基连接到邻近的部分。
″烷基磺酰基″是指烷基-S(O)2-基团，优选的基团是其中的烷基是低级烷基，烷基通过磺酰基连接到邻近的部分。
″烷基亚磺酰基″是指烷基-S(O)-基团，优选的基团是其中的烷基是低级烷基，烷基通过亚磺酰基连接到邻近的部分。
″芳基磺酰基″是指芳基-S(O)2-基团，芳基通过磺酰基连接到邻近的部分。
″芳基亚磺酰基″是指芳基-S(O)-基团，芳基通过亚磺酰基连接到邻近的部分。
″环系取代基″是指连接到芳香环或非芳香环体系的取代基，例如它取代了环体系中的合适的氢原子，环系取代基可以相同或不同，每个独立地选自芳基，杂芳基，芳烷基，烷基氨基，芳基氨基，烷基芳基，芳链烯基，杂芳烷基，烷基杂芳基，杂芳链烯基，羟基，羟基烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，芳基烷氧基，酰基，芳酰基，卤素，硝基，氰基，羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，杂芳基亚磺酰基，烷硫基，芳硫基，杂芳硫基，芳烷硫基，杂芳烷硫基，环烷基，环链烯基，Y1Y2N-，Y1Y2N-烷基-，Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以相同或不同，并且独立地选自H，烷基，芳基和芳烷基。
″环烷基″是指非芳香单环或多环稠环体系，含有3-24个碳原子，优选5-10个碳原子，优选的环烷基环含有5-7个环原子，更优选6个环原子，环烷基可以任意被一个或多个″环系取代基″(相同或不同的，定义如前述)取代。合适的单环环烷基的非限定性实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基等，合适的多环环烷基的非限定性实例包括双环烷基，例如十氢化萘基，降冰片烯基等，三环烷基和四环烷基。
″环烯基″是指非芳香单环或多环稠环体系，含有3-10个碳原子，优选5-10个碳原子，其中含有至少一个碳-碳双键，优选的环烯基环含有5-7个环原子，更优选6个环原子。环烯基可以任意被一个或多个″环系取代基″(相同或不同的，定义如前述)取代。合适的单环环烯基的非限定性实例包括环戊烯基，环己烯基，环庚烯基等，合适的多环环烯基的非限定性实例是降冰片烯基。
″酰基″是指H-C(O)-，烷基-C(O)-，链烯基-C(O)-，芳基-C(O)-，杂芳基-C(O)-，炔基-C(O)-，环烷基-C(O)-，环烯基-C(O)-，或环炔基-C(O)-基团，其中各基团如前述，连接到母体部分的键是通过羰基的碳原子连接的。合适的酰基基团的非限定性实例包括甲酰基，乙酰基，丙酰基，2-甲基丙酰基，丁酰基，苯甲酰基和环己烷酰基。
″卤代(halo)″是指氟，氯，溴或碘，优选氟，氯或溴，更优选氟或氯。
″卤素(halogen)″是指氟，氯，溴或碘，优选氟，氯或溴，更优选氟或氯。
″杂芳基″表示5或6个原子的环芳香基团或11-12个原子的双环芳香基团，其中有1或2个任意选自O，S或N的杂原子，所述的杂原子间隔碳环结构，并且有足够数量的去区域化π电子提供芳香性，条件是所述环不含有邻近的氧和/或硫原子。优选的杂芳基含有5-6个环原子，″杂芳基″可以任意被一个或多个″环系取代基″(相同或不同的，定义同前)取代，杂芳基前的前缀氮杂，氧杂或硫杂是指至少有一个氮，氧或硫原子以环原子存在。氮原子能够形成N-氧化物，所有区域异构体均被考虑，例如2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基，有用的6-元杂芳基基团包括吡啶基，嘧啶基，哌嗪基，哒嗪基等以及它们的N-氧化物。有用的5-元杂芳基环包括呋喃基，噻吩基，吡咯基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，异噁唑基等。有用的双环基团包括从上述命名的杂环基得到的苯并-稠环体系，例如喹啉基，2，3-二氮杂萘基，喹唑啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基等。
″亚烷基″是指通常在两个碳原子上有自由价的烷二基，非限定性实例包括亚乙基，亚丙基等。
″烷氧基″是指连接氧的烷基基团，即烷基-O-，其中的烷基有1-9个碳原子。烷氧基的非限定性实例包括甲氧基，乙氧基，n-丙氧基，异丙氧基，n-丁氧基，t-丁氧基，n-戊氧基和己氧基。
″卤代烷基″是指有一个或多个卤素取代基的烷基，非限定性实例-CH2Cl，-CHCl2，-CCl3，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CH2-CH2Cl，-CH2-CHCl2和-CHCl-CH2Cl。
″芳基″是指芳香单环或多环体系，含有6-14个碳原子，优选6-10个碳原子，芳基基团可以任意被一个或多个″环系取代基″(相同或不同的，定义同前)取代，合适的芳基基团的非限定性实例包括任意被1-5个R3基团取代的苯基或萘基。
″患者″包括人类，其它哺乳动物或其它动物。
″哺乳动物″包括人类和其它哺乳动物。
术语″药学上有效量″是指治疗剂的数量，它们对被技术人员(研究人员，医生，兽医)认定的组织，体系，动物或哺乳动物有所需的效果，包括减轻被治疗和预防的疾病或病症的症状，减缓或停止疾病的进程，所述疾病是认知性神经变性疾病，例如阿尔默海滋病和早老性痴呆，以及改进记忆和学习的治疗效果。
氮保护基(Prot)是指能够保护氮原子不反应的基团，优选的氮保护基是苄氧羰基(CBz)，CH3OCO(CH2)9CO，和叔丁氧羰基(BOC)，其它有用的可操作的氮保护基是本领域技术人员公知的。
术语″任意取代的″是指用具体基团，自由基或部分结构任意取代的取代基。
如本文使用的术语″组合物″是指包括有特定数量的特定组份的产品，以及有特定数量的特定组份直接或间接结合的产品。
本发明化合物的前药或溶剂化物也属于本发明的范围内。如本文使用的术语″前药″是指作为药物前体的化合物，对患者给药以后由于代谢或化学变化经过化学转化产生化合物式I或其盐和/或其溶剂化物。前药方面的论述参见：T.Higuchi和V.Stella(Pro-drugs as NovelDelivery Systems(1987)Volume 14，A.C.S.Symposium Series)，和BIOREVERSIBLE Carriers in Drug Design，(1987)(Edward B.Roche，等人，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press)，两者均作为本文的参考。
″溶剂化物″是指本发明化合物和一个或多个溶剂分子的物理结合的产品。这种物理结合包括改变离子或共价键的程度，包括氢键。在某些情况下溶剂化物能够被分离，例如当一个或多个溶剂分子加入到结晶固体的晶格中的时候。
″溶剂化物″包括溶液-相和游离的溶剂化物，合适的溶剂化物的非限定性实例包括乙醇化物，甲醇化物等。″水合物″是溶剂化物，其中的溶剂分子是水。
化合物式I能够形成盐，也属于本发明的范围。除非另外说明，本文所述的化合物式I应该理解为包括其盐。本文使用的术语″盐″是指无机和/或有机酸形成的酸性盐，以及无机和/或有机碱形成的碱性盐。另外，当化合物式I含有碱性部分(例如但是不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但是不限于羧酸)两者时，可以形成两性离子(″内盐″)，也包括在本文所述的″盐″的范围内。优选药学上可接受的盐(即非毒性的，生理学可接受的)，虽然也可以使用其它盐。化合物式I的盐可以通过例如将化合物式I和一定数量的(例如等当量的)酸或碱反应制备，反应在例如能够使盐沉淀的介质中进行，或者在随后能够通过冷冻干燥的介质中进行。
酸加成盐的实例包括乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙烷磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，吗来酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，水杨酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，磺酸盐(如本文所述)，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐(也称为甲磺酸盐)十一烷酸盐等。另外，通常被认为从碱性药用化合物形成药学上可用的盐的合适的酸也被研究，例如参见S.Berge等人(Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19)，P.Gould(International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217)和Anderson等人(The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，AcademicPress，New York)，以上公开均作为本文的参考。
碱性盐的实例包括铵盐，碱金属盐如锂和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，和有机碱(例如有机胺)，例如和benzathines，二环己基胺，hydrabamines(和N，N-双(脱氢枞酸基)亚乙基二胺形成的)，N-甲基-D-葡糖胺，N-甲基-D-葡糖胺，t-丁基胺形成的盐，以及和氨基酸如精氨酸，赖氨酸等形成的盐。碱性含氮基团可以使用以下试剂季铵化：例如低级烷基卤化物(甲基，乙基，丙基，和丁基氯化物，溴化物和碘化物)，二烷基硫酸酯(二甲基，二乙基，二丁基，二戊基硫酸酯)，长链卤化物(癸基，月桂基，十四烷基和十八烷基氯化物，溴化物和碘化物)，芳烷基卤化物(苄基和苯乙基溴化物)等。
所有这些酸性盐和碱性盐都被认为是本发明范围内药学上可接受的盐，并且所有这些酸性盐及碱性盐和对于本发明目的的相应化合物的游离形式是等价的。
化合物式I及其盐，溶剂化物和前药能够以互变异构体形式存在(例如作为酰胺或氨基醚)，所有这些互变异构形式都是本发明的一部分。
本发明化合物(包括化合物的盐，溶剂化物和前药以及前药的盐和溶剂化物)的所有立体异构体(例如几何异构体，旋光异构体等)，如由于各取代基上存在的不对称碳可能存在的，包括对映异构体(它甚至可以在没有不对称碳时存在)，旋转异构体，阻转异构体和非对映异构体形式均属于本发明的范围。本发明化合物特定的立体异构体例如实质上可以与其它异构体分离，或者可以混合。例如作为外消旋体和所有其它或其它选择的立体异构体混合。本发明化合物的手性中心可以是S或R构型(IUPAC 1974推荐的)。术语″盐″，″溶剂化物″，″前药″等同样用于本发明化合物的对映体，立体异构体，旋转异构体，阻转异构体，外消旋体，前药的盐、溶剂化物和前药。
本发明另一方面涉及药物组合物，其中至少包括一种结构为式I的化合物，优选至少和一种药学上可接受的载体结合。
为了从本发明的化合物制备药物组合物，惰性的药学上可接受的载体可以是液体或固体。固体形式的制剂包括粉末，片剂，分散的颗粒，胶囊，扁形胶囊和栓剂。粉末和片剂可以含有约5％到约95％的活性成分，合适的固体载体是本领域公知的，例如碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，蔗糖和乳糖。片剂，粉末，扁形胶囊和胶囊可以作为口服给药的固体剂量形式，药学上可接受的载体和制备各种组合物方法的实例可以在A.Gennaro(ed.)，Remington′s等人的Pharmacentcal Sciences，18thEdition，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania中找到。
为了制备栓剂，将低熔点的蜡如脂肪酸甘油酯和可可油的混合物首先熔化，在搅拌下将活性成分均匀分散在其中，再将熔化的均匀混合物注入常规大小的模型中，冷却和固化。
液体形式的制剂包括溶液，悬浮液和乳液，例如作为注射剂的水或水-丙二醇溶液。
液体形式的制剂也包括鼻内给药的溶液。
适合吸入的气溶胶制剂可以包括溶液和粉末状的固体，并且结合药学上可接受的载体如惰性的压缩气体。
还包括在使用前立即转化为液体形式制剂的固体形式制剂，以便口服给药或非肠道给药，所述的液体形式包括溶液，悬浮液和乳液。
本发明化合物也可以经皮传递，经皮传递组合物可以是乳油，软膏，气溶胶和/或乳液，并且还包括为此目的的本领域常规的透皮基质储备类型的补片。
本发明另一方面涉及制备药物组合物的方法，包括使至少一种化合物式I和至少一种如上所述的药学上可接受的载体接触。
本发明另一方面涉及治疗认知性或神经变性疾病的方法，包括对患所述疾病的患者用至少一种化合物式I给药，优选式I化合物的数量是药学有效量。对患者给药的化合物式I的数量为体重的约0.0001到约40mg/kg，优选约0.001到约20mg/kg，更优选体重的约0.005到约10mg/kg。
给药的方法包括，但是不限于口服，非肠道和透皮给药。透皮组合物可以是乳油，软膏和/或乳液，还包括为此目的的本领域常规的透皮基质储备类型的补片。
优选药物制剂是单位剂量形式，在这种形式中制剂被分布在含有适当数量活性化合物的单位剂量中，单位剂量形式可以是包装形式的，包装内含有分开数量的制剂，例如包装的片剂，胶囊和小瓶或安瓿中的粉末。单位剂量形式也可以是胶囊，扁形胶囊或片剂本身，或者是任何适当数量的所述包装形式。
用化合物式I和/或药学上可接受的盐或溶剂化物给药的剂量和次数可以根据判断出现的临床状态调节，例如患者的年龄，状态和体重以及被治疗疾病的严重程度等因素。
通常总日剂量可以在一天中分次给药，或者连续给药。
本发明另一方面涉及包括治疗认知性或神经变性疾病的方法，包括对患所述疾病的患者用至少一种化合物式I，并且结合至少一种乙酰基胆碱酯酶抑制剂给药。给药的化合物式I和抑制剂的优选数量是药学上的有效量。对患者给药的化合物式I和抑制剂的数量独立地为体重的约0.001到约100mg/kg，优选约0.005到约40mg/kg，更优选体重的约0.01到约20mg/kg。
当化合物式I和乙酰基胆碱酯酶一起使用治疗认知性疾病时，两种活性成分可以同时给药或连续给药，或者在药学上可接受的载体中以含有化合物式I的药物组合物和含有乙酰基胆碱酯酶抑制剂的药物组合物分别给药。联合化合物式I和抑制剂是指化合物和抑制剂以常规的口服或非肠道剂型分别给药，或者一起给药，如胶囊，片剂，粉末，扁形胶囊，悬浮液，溶液，栓剂，鼻喷雾剂等。乙酰基胆碱酯酶剂量的变化范围是体重的约0.001到约100mg/kg。
本发明另一方面涉及治疗认知性或神经变性疾病的药盒，其中含有单独包装的第一个容器和第二个容器，所述第一个容器含有至少一种化合物式I，第二个容器含有至少一种乙酰基胆碱酯酶抑制剂，所述的化合物和抑制剂每个优选存在于药学上可接受的载体之中，优选化合物和抑制剂的数量是药学有效量的。对患者给药的化合物式I和抑制剂的数量分别为体重的约0.0001到约40mg/kg，优选约0.001到约20mg/kg，更优选约0.005到约10mg/kg。
在制备方法和反应历程中使用以下缩写字：水溶液(aq)，三氟乙酸酐(TFAA)，三氟乙酸(TFA)，4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳化二亚胺(EDCI)，四丁基溴化铵(TBAB)。
化合物式I可以按照本领域技术人员公知的方法制备，用以下反应步骤表示：
Figure A0380944300261
假如必须或需要，上述反应可以随后进行一个或多个以下步骤：(a)从所制备的化合物中除去任何保护基；(b)将所制备的化合物转变为药学上可接受的盐，酯和/或溶剂化物；(c)游离化合物式1，包括拆分化合物式I的立体异构体。
根据前述反应进程，本领域的技术人员能够选择转变化合物式1所需的原料。
在上述方法中经常必须和/或需要保护反应过程中的某些基团，可以使用本领域技术人员熟知的常规保护基，反应以后通过标准方法除去保护基。
使用以下制备例和实施例说明本发明，它们不构成对本公开范围的限制，其它形式上变化的方法和类似结构对于本领域技术人员是显而易见的。
实施例
步骤1：异丙醇(1.64g，65.1mmol)在氮气保护下于35分钟滴加到氢化钠(1.64g，65.1mmol)和1-甲基-2-吡咯烷(75mL)的悬浮液中，将反应混合物加热到80℃ 30分钟，反应混合物冷却到室温，加入化合物1(10.0g，32.5mmol)，继续加热反应到60℃，16小时以后将反应混合物倒入1N NaOH(200mL)中，搅拌30分钟，用***萃取，合并有机相用1N NaOH洗涤，硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。通过快速色谱提纯(20％乙酸乙酯/己烷)，得到所需的产品2(6.04g，17.4mmol，53％产率)。HRMS(FAB+)：计算值：C20H30NO4(M+H)+：348.2175；测定值：348.2078。
步骤2a：硼氢化钠(0.26g，6.9mmol)于0℃(冰浴)慢慢加入到在乙醇(95％，58mL)中的酮2(2.00g，5.76mmol)中，反应混合物温热到室温，搅拌16小时，反应混合物用饱和NH4Cl淬灭，用二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤和于减压下浓缩，得到所需产品3a(2.01g，5.76mmol)，不需要进一步提纯用于下一步反应。
步骤2b：于0℃(冰浴)和氮气保护下，甲基镁溴化物(3M在THF中，4.1mL，12.3mmol)慢慢加入到在四氢呋喃(29mL)中的酮2(2.00g，5.76mmol)溶液中，将反应温热到室温，搅拌16小时，反应混合物用饱和NH4Cl淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用食盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和于减压下浓缩，得到所需产品3b(2.06g，5.67mmol)，不需要提纯即可使用。
步骤3：p-甲苯磺酸(1.30g，6.83mmol)慢慢加入到含有乙醇的3a或3b(2.01g，5.76mmol)的甲苯(58mL)溶液中，加热回馏。6小时以后反应用1N NaOH淬灭，用二氯甲烷萃取。合并的有机相用碳酸钾干燥，过滤和于减压下浓缩，得到所需产品4(1.33g，5.76mmol)，不需要提纯即可用于下一步反应。
步骤4：往胺4(1.33g，5.76mmol)的二氯甲烷(58mL)溶液中加入二-t-丁基二碳酸酯(1.46g，6.69mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，1小时以后反应混合物用水淬灭，用二氯甲烷萃取，合并的有机相用碳酸钾干燥，过滤和于减压下浓缩，用快速色谱提纯(20％乙酸乙酯/己烷)得到所需的产品5(1.82g，5.49mmol，95％)。
步骤5：四丁基溴化铵(30mg，0.13mmol)加入到氯仿(10mL)和50％氢氧化钠水溶液(2mL)中的烯烃5(0.71g，2.14mmol)中，反应用氮气冲洗，在封管中于室温搅拌，16小时以后反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤。水相用二氯甲烷萃取，合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤和于减压下浓缩，用快速色谱提纯(5％to10％乙酸乙酯/己烷)，得到所需的产品6(0.87g，2.14mmol，100％)。HRMS(FAB+)：计算值：C20H30Cl2NO3(M+H)+：413.1524；测定值：413.1538。
步骤6a：于氮气保护下三氟乙酸(2.8mL，3.6mmol)加入到化合物6(0.99g，2.4mmol)的二氯甲烷(24mL)溶液中，于室温下搅拌30分钟，反应混合物用二氯甲烷稀释，用1N NaOH洗涤。水相用二氯甲烷萃取，合并的有机相用碳酸钾干燥，过滤和于减压下浓缩，得到游离胺7a(0.75g，2.4mmol)，不需要进一步提纯即可用下一步反应。
步骤6b：随着步骤6a，于氮气气氛下将三氟乙酸酐(0.10mL，0.72mmol)加入到化合物7a(0.17g，0.55mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中，于室温下搅拌1.5小时，反应混合物用二氯甲烷稀释，用1NNaOH洗涤，水相用二氯甲烷萃取，合并的有机相用碳酸钾干燥，过滤和于减压下浓缩，通过PTLC(10％乙酸乙酯/己烷)提纯，得到三氟乙酰胺(0.21g，0.81mmol，88％)。
于氮气气氛下将锌粉(0.29g，4.40mmol)加入到三氟乙酰胺(0.21g，0.81mmol)的乙醇(5mL)和水(0.5mL)的溶液中，加热到84℃ 21小时，过滤掉锌粉，用于10％HCL和二氯甲烷洗涤，混合物用二氯甲烷萃取，合并的有机相用碳酸钾干燥，过滤和于减压下浓缩。将粗产品(202mg)溶解在二氯甲烷(5mL)中，于氮气气氛下加入三氟乙酸酐(0.07ml)，室温搅拌16小时以后将反应混合物用二氯甲烷稀释，用1N NaOH洗涤，水相用二氯甲烷萃取，合并的有机相用碳酸钾干燥，过滤和于减压下浓缩，通过PTLC(10％乙酸乙酯/己烷，洗脱3次)提纯得到所需的产品(0.07g，0.21mmol，40％)。HRMS(FAB+)：计算值C18H23NO2(M+H)+：342.1674；测定值：342.1681。
将碳酸钾(0.05，0.41mmol)加入到脱氯化合物(0.07g，0.21mmol)的甲醇(2mL)和水(1mL)的溶液中，室温搅拌反应以后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用1N NaOH洗涤，水相用二氯甲烷萃取，合并的有机相用碳酸钾干燥，过滤和于减压下浓缩，得到所需产品7b(0.05g，0.21mmol)，不需要进一步提纯即可使用。
步骤7：往胺7a或7b(0.75，2.40mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入酮N-BOC-4-哌啶酮(574mg，2.88mmol)，三乙氧基硼氢化钠(710mg，3.35mmol)和乙酸(0.13mL，2.40mmol)，室温搅拌20小时，反应混合物用二氯甲烷稀释，用1N NaOH洗涤，有机层用碳酸钾干燥，过滤和于减压下浓缩，用快速色谱提纯(3％甲醇/二氯甲烷)得到所需的产品8(0.40g，0.81mmol，34％)。HRMS(FAB+)：计算值C26H39Cl2N2O3(M+H)+：499.2308；测定值：499.2303。
步骤8：于氮气气氛下将三氟乙酸(0.95mL，1.2mmol)加入到化合物8(0.40g，0.81mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中，于室温搅拌2小时以后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用1N NaOH洗涤，有机层用二氯甲烷萃取，合并的有机相用碳酸钾干燥，过滤和于减压下浓缩得到所需产品9(0.30g，0.76mmol，95％)不需要提纯即可用于下一步反应。
步骤9a：往以下列出的相应酸(0.08mmol)，EDCI(0.09 MMOL)和DMAP(0.06mmol)的混合物中加入化合物9(0.06mmol)的二氯甲烷(0.6mL)溶液，反应混合物用氮气冲洗，在封管中于室温搅拌21小时，反应用二氯甲烷稀释，用1N NaOH洗涤，碳酸钾干燥，过滤和于减压下浓缩，通过PTLC(5％甲醇/二氯甲烷)提纯，得到所需的产品10a(0.06mmol)。
步骤9b：于氮气气氛下将相应的磺酰氯(0.05mmol)加入到化合物9(0.05mmol)的二氯甲烷(0.6mL)和三乙胺(0.05mmol)溶液中，室温搅拌16小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，有机相用碳酸钾干燥，过滤和于减压下浓缩，通过PTLC(5％甲醇/二氯甲烷)提纯，得到所需的产品10b(0.04mmol)。
合成化合物1：
Figure A0380944300301
4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐(25.0g，103mmol，OakwoodProducts，Inc.；1741 Old Dunbar Rd.；West Columbia，SC，29172)溶解于Et2O(125mL)和10％NaOH(125mL)中，激烈搅拌下冷却到0℃。于30分钟滴加BOC2O(26.9g，123mmol)的Et2O溶液，室温搅拌2小时，将混合物倒入分液漏斗中，用Et2O萃取，有机相用食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩，以定量的产率得到化合物1(31.5g，103mmol)。
对于化合物表中的化合物No.1，使用2-氯-3-甲基苯甲酸在步骤9a中作为相应的酸。
HRMS(FAB+)：计算值C29H36Cl3N2O2(M+H)+：549.1842；测定值：549.1835。
对于化合物表中的化合物No.2，7和12，，使用3-氯-2-甲基苯甲酸在步骤9a作为相应的酸。
HRMS(FAB+)：(对于化合物No.2)：计算值C29H36Cl3N2O2(M+H)+：549.1842；测定值：549.1848；(对于化合物No.7)：计算值C29H38ClN2O2(M+H)+：481.2622；测定值：481.2616；(对于化合物No.12)：计算值C30H40ClN2O2(M+H)+：495.2778；测定值：495.2762。
对于化合物表中的化合物No.3，8和10，使用2，3-二氯苯甲酸在步骤9a作为相应的酸。
HRMS(FAB+)：(对于化合物No.3)：计算值C28H33Cl4N2O2(M+H)+：571.1267；测定值：571.1270；(对于化合物No.8)：计算值C28H35Cl2N2O2(M+H)+：501.2076；测定值：501.2069；(对于化合物No.10)：计算值C29H37Cl2N2O2(M+H)+：515.2232；测定值：515.2233。
对于化合物表中的化合物No.4，使用2-氨基-3-甲基苯甲酸在步骤9a作为相应的酸。
HRMS(FAB+)：计算值C29H38Cl2N3O2(M+H)+：530.2341；测定值：530.2348。
对于化合物表中的化合物No.5，9和11，使用2-氨基-3-氯苯甲酸在步骤9a作为相应的酸。
HRMS(FAB+)：(对于化合物No.5)：计算值C28H35Cl3N3O2(M+H)+：550.1795；测定值：550.1790；(对于化合物No.9)：计算值C28H37ClN3O2(M+H)+：482.2574；测定值：482.2570；(对于化合物No.11)：计算值C29H39ClN3O2(M+H)+：496.2718；测定值：496.2731。
对于化合物表中的化合物No.6，使用2-氨基-3-氟苯甲酸在步骤9a中作为相应的酸。
HRMS(FAB+)：计算值C28H35Cl2FN3O2(M+H)+：534.2090；测定值：534.2074。
对于化合物表中的化合物No.13，使用4-氟-1-萘甲酸在步骤9a中作为相应的酸。
HRMS(FAB)：计算值C32H36Cl2FN2O2(M+H)+：569.2138；测定值：569.2125。
对于化合物表中的化合物No.14，使用5-溴-1-萘甲酸在步骤9a中作为相应的酸。
HRMS(FAB)：计算值C32H36BrCl2N2O2(M+H)+：631.1317；测定值：631.1331。
对于化合物表中的化合物No.15，使用n-丙基磺酰基氯在步骤9b中作为相应的磺酰基氯。
HRMS(FAB)：计算值C24H37Cl2N2O3S(M+H)+：503.1902；测定值：503.1904。
对于化合物表中的化合物No.16，使用1-萘磺酰基氯在步骤9b中作为相应的磺酰基氯。
HRMS(FAB)：计算值C31H37Cl2N2O3S(M+H)+；587.1902；测定值：587.1897。
对于化合物表中的化合物No.17，使用2-6-二甲基苯甲酸在步骤9b中作为相应的酸。
HRMS(FAB)：计算值C30H39Cl2N2O2(M+H)+：529.2389；测定值：529.2397。
在上述方法或所述方法的改进中使用的相应的原料对于本领域的技术人员是公知的，制备了以下表中的化合物。
                     化合物表
Figure A0380944300341
Figure A0380944300371
化合物式I显示出选择性M2和/或M4蝇蕈碱拮抗剂活性，它们具有治疗认知性疾病如阿尔滋海默病或早老性痴呆的药物活性。
化合物式I在设计的说明蝇蕈碱拮抗剂活性的试验方法中表现出药物活性，以下说明试验方法。
蝇蕈碱结合活性
使用感兴趣的化合物进行试验，以便显示它们抑制结合克隆的人体M1，M2，M3，M4和M5蝇蕈碱受体亚型的能力。本研究中的受体来源是来自稳定转染的CHO细胞株膜，它表达每个受体亚型。生长以后将细胞制成小球，然后使用Polytron在50体积的冷却的10mMNa/K磷酸缓冲液，pH7.4(缓冲液B)中匀化，匀浆于40,000xg下于4℃离心20分钟，滗析得到的上清液，将小球吸附于缓冲液B中，最终浓度为20mg湿组织/ml。
上述膜储存于-80℃，直到在以下所述的结合试验中使用。
结合克隆人体的蝇蕈碱受体试验使用3H-奎宁环基二苯乙醇酸酯(QNB)(Watson等人，″[3H]胡椒(pipernzepine)和(-)-[3H]奎宁环基二苯乙醇酸酯结合大鼠脑和心脏蝇蕈碱胆碱能的位点I，激动剂结合特征和调节，以便推定蝇蕈碱亚型。″J.Pharmacol.Exp.Ther，1986，May；237(2)：411-8)。简单地说，将膜(大约8,20和14μg蛋白质试验，对于分别含有膜的M1，M2，M3，M4和M5)使用3H-QNB(最终浓度为100-200pM)和最终体积为2ml的高浓度未标记药物于25℃孵化90分钟，在1uM阿脱品存在下进行非特异结合试验，使用Skatron过滤装置，通过用GF/B玻璃纤维过滤器进行真空过滤停止孵化，过滤器用冷的10mM Na/K磷酸缓冲液洗涤(pH7.4)，将闪光的混合液加入到过滤器中，将小瓶孵化过夜。结合的放射性配体用液体闪烁计数器定量(50％有效性)，使用EBDA计算机程序(McPherson，G.A.Kinetic，EBDA，Ligand，Lowry：A放射性配体结合分析程序汇集；ELSEVIERScience Publishers BV，Amsterdam，1985)对得到的数据分析IC50值(抑制结合50％所需的化合物浓度)，使用以下公式[Y-C.Cheng和W.H.Prusoff″抑制常数(Ki)和引起酶反应50％(IC50)抑制浓度的关系″；Biochem.Pharmacol.22(1973)3099-3108]确定素和值(Ki)
Ki＝IC50/1+[放射性配体浓度/放射性配体亲和值(KD)]
因此Ki值低表示较大的结合亲和性。
为了确定化合物对于结合特定的蝇蕈碱受体的选择性，第一蝇蕈碱受体的Ki值除以另一蝇蕈碱受体的Ki值；例如当M1受体的Ki值除以M2受体的Ki值时，高的比值说明对M2蝇蕈碱受体结合有较大的选择性。
试验结果
                            Ki(nM)
化合物号    M1      M2       M3      M4      M5
1         ＞990    ＞1400    ＞1000    ＞1000    891
2         982      ＞1400
3         ＞996    ＞1440    ＞1000    ＞1000    ＞1500
4         ＞990    77        ＞1000    ＞1000    96
5         ＞990    1393      ＞1000    ＞1000    786
6         ＞990    1200      ＞1000    ＞1000    42
7         ＞900    ＞1377    ＞1000    ＞1000    ＞1500
8         819      607       ＞1000    ＞1000    ＞1500
9         ＞900    490       ＞1000    ＞1000    ＞1500
10        1013     149       ＞1200    261       995
11        600      49        691       151       619
12        744      113       ＞1200    272       1210
13        ＞1200   ＞1900    -----     -----     -----
14        ＞1200   ＞1900    -----     -----     -----
15        ＞1200   481       -----     -----     -----
16        ＞1200   1836      -----     -----     -----
17        ＞1200   ＞1900    -----     -----     -----
应该理解对于本文公开的实施方案和实施例可以作出各种修改，因此上述说明书将不构成对本发明的限制，它们仅仅作为优选实施方案的举例，本领域的技术人员能够在随后的权利要求书的精神的范围内作出各种修改和变化。

Claims (29)

1.具有式I通式结构的化合物，或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：
其中R1选自H，烷基，链烯基或炔基；
R2是
Figure A038094430002C2
p是0-4；
m是0-4；
n是0-4；
R3选自H，烷基，卤素，烷氧基，羟基，硝基，氨基烷基和酰基，其中R3可以相同或不同，并且当m是2-4时可以独立地选择；
R4和R5可以相同或不同，每个独立地选自H和卤素；
R6选自H，卤素，烷基，羟基，羟基烷基，芳基烷基，氨基烷基，卤代烷基和烷硫基，其中R6可以相同或不同，并且当n是2-4时可以独立地选择；
R7选自H，酰基，烷基，烷氧基，链烯基，环烷基，0-2个烷基基团取代的环烷基(它们可以相同或不同，并且可以独立地选择)，环烯基，双环烷基，芳基链烯基和芳基烷基；
R8选自H，烷基，芳基，杂芳基，卤素，环烷基；
R9选自H，烷基，芳基，卤素，羟基和环烷基，其中R9可以相同或不同，并且当(p)是2-4时可以独立地选择，或者两个R9基团可以连接一起形成-(CH2)r-，其中r是1-6；
R10选自取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，和取代或未取代的杂芳基，条件是当R10是取代或未取代的杂芳基时，R10基团的碳原子连接M；
Z是N或C-R1；
X选自-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-C(O)-，-亚烷基-，-C(S)-，-C(烷基)2-和-C(H)(烷基)-；
M是-S(O)2-或-C(O)-。
2.按照权利要求1的化合物，其中Z是N。
3.按照权利要求1的化合物，其中R7是-CH(CH3)2。
4.按照权利要求1的化合物，其中R3是H。
5.按照权利要求1的化合物，其中R6是H。
6.按照权利要求1的化合物，其中R1是H或甲基。
7.按照权利要求1的化合物，其中X是-O-。
8.按照权利要求1的化合物，其中R8是H。
9.按照权利要求1的化合物，其中R9是H。
10.按照权利要求1的化合物，其中R10是取代或未取代的烷基或取代或未取代的芳基。
11.按照权利要求10的化合物，其中R10是取代的芳基。
12.按照权利要求11的化合物，其中所述取代的芳基是用一个或多个选自烷基，卤素和氨基的基团取代的。
13.按照权利要求1的化合物，其中化合物式I是：
其中R1，R2，R4和R5的定义如下表：
Figure A038094430004C1
14.按照权利要求1的化合物，有以下结构式：
15.按照权利要求1的化合物，有以下结构式：
Figure A038094430007C2
16.按照权利要求1的化合物，有以下结构式：
Figure A038094430007C3
17.按照权利要求1的化合物，有以下结构式：
18.药物组合物，其中包括至少一种权利要求1的化合物。
19.按照权利要求18的药物组合物，还包括至少一种药学上可接受的载体。
20.制备权利要求19的药物组合物的方法，包括将至少一种权利要求1的化合物和至少一种药学上可接受的载体接触。
21.治疗认知性或神经变性疾病的方法，包括对患所述疾病的患者用至少一种权利要求1的化合物给药。
22.按照权利要求21的治疗认知性或神经变性疾病的方法，其中给药的式I化合物的数量是治疗认知性或神经变性疾病的药学有效量。
23.按照权利要求21的治疗认知性或神经变性疾病的方法，其中给药的式I化合物的数量是体重的约0.00001mg/kg到约40mg/kg。
24.按照权利要求21的治疗认知性或神经变性疾病的方法，其中所述疾病是阿尔滋海默病。
25.治疗认知性或神经变性疾病的方法，包括对患所述疾病的患者用至少一种权利要求1的化合物结合至少一种乙酰基胆碱酯酶抑制剂给药。
26.按照权利要求25的治疗认知性或神经变性疾病的方法，其中给药的化合物式I和给药的抑制剂数量是治疗有效量。
27.按照权利要求25的治疗认知性或神经变性疾病的方法，其中给药的化合物式I数量和给药的抑制剂数量各自独立地是体重的约0.001mg/kg到约100mg/kg。
28.按照权利要求25的治疗认知性或神经变性疾病的方法，其中所述认知性或神经变性疾病是阿尔滋海默病。
29.治疗认知性或神经变性疾病的药盒，包括在一个单包装中结合使用第一个容器和第二个容器，在所述第一个容器中含有至少一种权利要求1的化合物，在所述第二个容器中含有至少一种乙酰基胆碱酯酶抑制剂。
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