ES2872350T3 - Polvos farmacéuticos de dosis baja para inhalación - Google Patents

Abstract

Epinefrina para su uso en el tratamiento de la anafilaxia o el asma, en la que la epinefrina se administra usando un inhalador para administrar epinefrina al sistema pulmonar de un paciente comprometido, en una sola etapa activada por la respiración, dicho paciente tiene un flujo inspiratorio pico de menos de 20 litros por minuto, el inhalador comprende un receptáculo que contiene menos de 5 miligramos de una masa de partículas que comprende epinefrina, al menos aproximadamente el 70 % de la masa de partículas en el receptáculo se administra al sistema pulmonar del paciente en una sola etapa activada por la respiración, y el inhalador comprende: una primera porción de carcasa; una cámara cilíndrica, definida por una pared de sección transversal circular, acoplada a la primera porción de carcasa, teniendo la cámara un extremo proximal y un extremo distal, comprendiendo la cámara un anillo acoplado circunferencialmente a una superficie interior de la cámara; y una segunda porción de carcasa acoplada de forma desmontable a la primera porción de carcasa, comprendiendo la segunda porción de carcasa una porción de inhalación dispuesta en el extremo proximal de la cámara cuando la primera y la segunda porciones de carcasa están acopladas, comprendiendo la porción de inhalación una región hemisférica que define una pluralidad de aberturas configuradas para emitir la masa.

Description

DESCRIPCIÓN

Polvos farmacéuticos de dosis baja para inhalación

Antecedentes de la invención

La inhalación de aerosoles en polvo de inhaladores de polvo seco (DPI) es una forma conveniente de administrar fármacos a pacientes, tal como los asmáticos. Los DPI actuales suelen utilizar pequeñas cantidades de fármaco micronizado mezcladas con grandes cantidades de partículas portadoras, tales como un portador de lactosa, para facilitar la administración eficaz del fármaco a los pulmones. La eficiencia y reproducibilidad de la administración de tales mezclas depende de la función pulmonar del paciente y puede verse afectada por parámetros tales como el caudal y/o el volumen inspiratorio. Los DPI existentes pueden basarse en reservorios, tales como los que pueden almacenar y administrar una gran cantidad de dosis a los pacientes, así como en receptáculos, tales como los que utilizan cápsulas o blísteres.

Los pacientes que podrían beneficiarse de los fármacos administrados a través de un DPI a menudo tienen una función pulmonar comprometida o reducida, lo que puede alterar, reducir o retrasar la eficacia de la administración o el inicio terapéutico del fármaco. Las condiciones que conducen a tal función pulmonar comprometida incluyen asma, COPD, anafilaxia, enfisema y otras formas de dificultad respiratoria. Otros factores tales como la edad del paciente (es decir, niños o pacientes de edad avanzada), antecedentes (es decir, tabaquismo, exposición a sustancias químicas) y otras condiciones también pueden conducir a una reducción del caudal y/o volumen inspiratorio.

Existe la necesidad de poder administrar de manera eficaz y reproducible agentes terapéuticos a los pulmones de tales pacientes comprometidos. Esto utilizaría de manera óptima masas bajas de partículas secas capaces de administrarse a través de una sola etapa activada por la respiración, especialmente a caudales inspiratorio bajos y/o volúmenes inspiratorios bajos. Además, existe la necesidad de administrar una gran fracción de la masa de tales partículas desde el DPI al sistema pulmonar de un paciente comprometido.

Sumario de la invención

La invención se refiere a la epinefrina para su uso en el tratamiento de la anafilaxia o el asma, en la que

la epinefrina se administra usando un inhalador para administrar epinefrina al sistema pulmonar de un paciente comprometido, en una sola etapa activada por la respiración,

dicho paciente tiene un caudal inspiratorio pico de menos de 20 litros por minuto,

el inhalador comprende un receptáculo que contiene menos de 5 miligramos de una masa de partículas que comprende epinefrina,

al menos aproximadamente el 70 % de la masa de partículas en el receptáculo se suministra al sistema pulmonar del paciente en una sola etapa activada por la respiración, y

el inhalador comprende: una primera porción de carcasa; una cámara cilíndrica, definida por una pared de sección transversal circular, acoplada a la primera porción de carcasa, teniendo la cámara un extremo proximal y un extremo distal, comprendiendo la cámara un anillo acoplado circunferencialmente a una superficie interior de la cámara; y una segunda porción de carcasa acoplada de forma desmontable a la primera porción de carcasa, comprendiendo la segunda parte de carcasa una porción de inhalación dispuesta en el extremo proximal de la cámara cuando la primera y la segunda porciones de carcasa están acopladas, comprendiendo la porción de inhalación una región hemisférica que define una pluralidad de aberturas configuradas para emitir la masa.

Las características preferidas de la invención se establecen en las reivindicaciones dependientes de este documento.

Es un objeto de la divulgación administrar una cantidad eficaz de agentes terapéuticos, profilácticos o de diagnóstico mediante aerosoles de polvo seco sin la necesidad de niveles de partículas que se encuentran típicamente con los sistemas de administración basados en cápsulas, tal como los que incluyen un vehículo.

Es un objeto de la divulgación administrar una cantidad eficaz de agentes terapéuticos, profilácticos o de diagnóstico mediante aerosoles de polvo seco que tienen niveles de dosis más bajos, por ejemplo, menos de 5 mg.

Otro objeto de la divulgación es administrar una cantidad eficaz de agentes terapéuticos, profilácticos o de diagnóstico mediante aerosoles de polvo seco que tienen niveles de dosis más bajos, por ejemplo, menos de 5 mg a pacientes comprometidos que tienen caudales inspiratorio bajos de menos de 20 l/minuto.

Otro objeto de la divulgación es administrar un aerosol de polvo seco con una fracción respirable (<4,7 pm) del 45 % o más que mantiene una alta dosis emitida en un intervalo de caudal muy amplio, tal como entre 15 y 60 l/min.

En el presente documento se divulga un procedimiento para administrar un agente al sistema pulmonar de un paciente comprometido, en una sola etapa activada por la respiración, que comprende administrar una masa de partículas que comprende un agente de un inhalador que contiene menos de 5 miligramos de la masa, en el que al menos aproximadamente el 50 % de la masa en el receptáculo se administra al sistema pulmonar del paciente.

En el presente documento se divulga un receptáculo que contiene menos de 5 miligramos de masa de partículas que comprende un agente en el que, tras la administración al sistema pulmonar de un paciente comprometido, en una sola etapa activada por la respiración, se libera al menos aproximadamente el 50 % de la masa en el receptáculo al sistema pulmonar del paciente.

En el presente documento se divulga un inhalador para su uso en un procedimiento para administrar un agente al sistema pulmonar de un paciente comprometido, en una única etapa activada por la respiración que comprende administrar una masa de partículas que comprende un agente de un inhalador que contiene menos de 5 miligramos de la masa, en la que al menos aproximadamente el 50 % de la masa en el receptáculo se administra al sistema pulmonar del paciente.

Breve descripción de las figuras

La presente invención se describe con referencia a los dibujos adjuntos.

En los dibujos, los mismos números de referencia indican elementos idénticos o funcionalmente similares.

La Figura 1 es una vista frontal de una realización de un dispositivo;

La Figura 2 es una sección transversal del dispositivo mostrado en la Figura 1 a lo largo de la línea 2-2;

La Figura 3 es una sección transversal parcial ampliada de una realización de una cámara de dispersión;

La Figura 4 es una sección transversal parcial ampliada de otra realización de una cámara de dispersión que muestra una ubicación para un anillo en la cámara de dispersión;

La Figura 5 es una sección transversal parcial ampliada de otra realización de una cámara de dispersión que muestra otra ubicación para un anillo en la cámara de dispersión;

La Figura 6 es una sección transversal parcial ampliada de otra realización de una cámara de dispersión que muestra otra ubicación para un anillo en la cámara de dispersión;

La Figura 7A es una vista superior de una realización preferida de una grapa adecuada para su uso con el dispositivo;

La Figura 7B es una vista frontal de la realización mostrada en la Figura 7A;

La Figura 7C es una vista lateral de la realización mostrada en la Figura 7A;

La Figura 7D es una vista isométrica de la realización mostrada en la Figura 7A;

La Figura 8 es un gráfico de barras que ilustra la dosis emitida a caudales de 20 l/min (barra izquierda), 40 l/min (barra central) y 60 l/min (barra derecha) para cuatro configuraciones de cámara de dispersión;

La Figura 9 es un gráfico de barras que ilustra la dosis emitida a caudales bajos para dispositivos con un número variable de hendiduras;

La Figura 10 es un gráfico de barras que ilustra el porcentaje de dosis emitida en función del volumen de aire; La Figura 11 muestra los datos de validación del radiomarcaje para la formulación de placebo de 5 mg;

La Figura 12 muestra la dosis emitida (ED) en función del caudal inspiratorio pulmonar (PIFR);

La Figura 13 muestra la deposición pulmonar de la dosis total en función de PIFR;

La Figura 14 muestra el comportamiento de AIRE-epinefrina a través de los caudales de inhalación;

La Figura 15 muestra la dosis emitida frente a la potencia para diferentes inhaladores;

La Figura 16 muestra la fracción de partículas finas (% <3,3 micrones) frente a la potencia para diferentes inhaladores: El Eclipse, C2S (inhalador preferido para su uso en la presente invención), Diskhaler e Inhalator; La Figura 17 muestra el aparato de dosis emitida;

La Figura 18 muestra la dosis emitida en función del caudal;

La Figura 19 muestra la dosis emitida en función del volumen inhalado; y

La Figura 20 muestra la deposición pulmonar en función del volumen inhalado.

Descripción detallada

En el presente documento se divulga un procedimiento para administrar un agente al sistema pulmonar de un paciente comprometido, en una sola etapa activada por la respiración, que comprende administrar una masa de partículas que comprende un agente de un inhalador que contiene menos de 5 miligramos de la masa, en el que al menos aproximadamente el 50 % de la masa en el receptáculo se administra al sistema pulmonar del paciente.

Los Solicitantes han estado mejorando los procedimientos de administración de masas de partículas, en particular, partículas secas para administración oral. Los Solicitantes han descubierto procedimientos para administrar una cantidad eficaz de agentes terapéuticos, profilácticos o de diagnóstico mediante aerosoles de partículas secas que tienen niveles de dosis más bajos, por ejemplo, menos de 5 mg, en particular, en el intervalo de 3 mg a 5 mg. Hasta la presente invención, ha sido un desafío administrar aerosoles que tienen niveles de dosis más bajos, por ejemplo, menos de 5 mg a pacientes comprometidos que tienen caudales inspiratorio bajos, por ejemplo, menos de 20 l/minuto. El Solicitante ha podido administrar un aerosol de partículas secas químicamente estable con una fracción respirable (<4,7 |jm) del 45 % que mantiene una alta dosis emitida (> 80 %) en un intervalo de caudal de 15-60 l/min, es decir, en un intervalo de caudales de inhalación.

Los pacientes comprometidos incluyen personas que no respiran duro o no pueden respirar duro o que tienen una función pulmonar comprometida. Ejemplos de tales individuos incluyen niños, incluidos niños con deficiencia de hormona del crecimiento, personas mayores, personas que padecen enfermedades respiratorias, tales como afecciones que conducen a tal función pulmonar comprometida incluyen asma, COPD, anafilaxia, enfisema y otras formas de dificultad respiratoria. Otros factores tales como la edad del paciente (es decir, niños o pacientes de edad avanzada), antecedentes (es decir, tabaquismo, exposición a sustancias químicas) y otras condiciones también pueden conducir a una reducción del caudal y/o volumen inspiratorio. Otros individuos incluyen individuos dormidos e individuos comatosos. Preferentemente, los individuos están verticales durante el procedimiento. Sin embargo, también es posible practicar el procedimiento horizontalmente. Preferentemente, la hormona del crecimiento humana se administra a niños en dosis de menos de 5 mg, tal como menos de 4 mg.

Generalmente, el individuo tendrá un caudal inspiratorio pico (PIFR) de menos de aproximadamente 20 litros por minuto. El paciente comprometido puede tener un PIFR de aproximadamente 15 litros por minuto o menos. Alternativa o adicionalmente, el paciente comprometido tiene un volumen de inspiración de menos de 2 litros, tal como menos de 1,5 litros, incluido menos de 1 litro, como 0,75 litros.

El procedimiento es particularmente útil para administrar agentes que son útiles para tratar la causa del estado comprometido del paciente, tal como administrar epinefrina para tratar o prevenir la anafilaxia, hormona del crecimiento para niños con deficiencia de la hormona del crecimiento o medicamentos para el asma, tal como albuterol, fluticasona formoterol, bromuro de ipatroio, cloruro de trospio o salmeterol, para el tratamiento del asma.

Una ventaja particular de la invención reside en el descubrimiento de que se puede lograr la administración de cantidades muy pequeñas de fármaco (por ejemplo, masa de partículas) independientemente del PIFR. Este descubrimiento inesperado permite una dosificación fiable y reproducible para el paciente, independientemente del estado particular del paciente y la necesidad de determinar el caudal real del paciente antes de administrar la dosis, incluso a dosis muy bajas de masa de partículas.

El inhalador, o el receptáculo que puede disponerse dentro del inhalador, puede contener menos de 4 miligramos de la masa de partículas, preferentemente menos de aproximadamente 3 miligramos (tal como aproximadamente 3,4 mg). La masa de partículas puede contener epinefrina en una dosis de aproximadamente 250 a 750 microgramos de epinefrina.

La masa de partículas es altamente dispersable y posee una deposición de buena a excelente en el pulmón. Ejemplos de masas de partículas preferidas poseen una densidad en compactación de menos de aproximadamente 0,4 g/cm3, preferentemente menos de aproximadamente 0,1 g/cm3, tal como menos de aproximadamente 0,05 g/cm3. La densidad en compactación es una medida de la densidad de masa de la envolvente que caracteriza a una partícula. La densidad de masa de la envolvente de las partículas de forma estadísticamente isótropa se define como la masa de la partícula dividida por el volumen mínimo de la envolvente de la esfera dentro del cual puede encerrarse.

Las masas de partículas preferidas poseen un diámetro geométrico medio de masa de la masa, emitida por el inhalador, entre aproximadamente 1 micrón y 20 micrones, tal como entre aproximadamente 3 y 15 micrones, más preferentemente entre aproximadamente 3 micrones y 10 micrones. Puede lograrse una buena deposición en el pulmón con masas de partículas que posean una masa preferida. El diámetro aerodinámico medio de la masa emitida por el inhalador está entre aproximadamente 1 y 5 micrones, tal como entre aproximadamente 1 y 3 micrones. Las masas de partículas preferidas incluyen o consisten en partículas secadas por aspersión.

Las características que pueden contribuir a una baja densidad en compactación, un gran diámetro geométrico y un bajo diámetro aerodinámico incluyen una textura de superficie irregular y una estructura hueca o porosa. Partículas y partículas particularmente preferidas se describen en las patentes U.S. Nos. 6.136.295, 5.985.309, 5.874.064, 5.855.913 y 6858199.

Otras partículas que pueden ser útiles incluyen las fabricadas bajo la marca comercial PULMOSPHERES, desarrollada por Nektar Therapeutics.

El procedimiento da como resultado dosis emitidas de buena a excelente de la masa de partículas. La dosis emitida puede ser de al menos el 50 %, preferentemente al menos aproximadamente el 60 %, más preferentemente al menos aproximadamente el 70 %. En una realización, la dosis emitida conseguida puede ser superior a aproximadamente el 80 %, tal como al menos aproximadamente el 85 %.

El procedimiento se puede lograr fácilmente usando un inhalador divulgado en la patente presentada en la United States Patent & Trademark Office el 10 de octubre de 2002, que tiene el título "Dispositivo y procedimiento de inhalación" de Edwards et al., Patente U.S. No. 6732732. Otros inhaladores que pueden usarse incluyen los descritos en la publicación PCT WO 02/083220, que tiene el título "Dispositivo y procedimiento de inhalación", de Edwards et al. publicado el 24 de octubre de 2002.

Los inhaladores alternativos que se pueden usar en el procedimiento son los inhaladores de polvo seco, incluidos los inhaladores de cápsulas cargadas. Ejemplos de inhaladores de polvo seco adecuados incluyen, pero no se limitan a, los inhaladores divulgados en las patentes U.S. 4.995.385 y 4.069.819, SPINHALER (Fisons, Reino Unido), ROTAHALER (GlaxoSmithKline, NC), FLOWCAPS (Hovione, Suiza), INHALATOR (Boehringer-Ingelhein, Alemania).), AEROLIZER (Novartis, Suiza) y ECLIPSE (Aventis) y los inhaladores basados en blíster, tal como DISKHALER (Gs K, NC) y DISKUS (GSK, NC).

Las bajas cantidades seleccionadas de partículas de epinefrina utilizadas en la presente invención pueden ser de partículas de 3,36 mg para la administración de la dosis más baja (300 ug de epinefrina) que es una dosis de polvo extremadamente baja para inhalación. La combinación del aerosol de polvo seco con una fracción respirable (<4,7 |jm) del 45 % y el inhalador preferido mantuvo una dosis emitida inesperadamente alta. Esto se traduce en la capacidad de tratar a pacientes muy comprometidos y, en particular, a niños muy comprometidos.

El Solicitante comparó la eficacia de la presente invención con otras tecnologías disponibles. Por ejemplo, los datos de la dosis emitida comparando el inhalador Diskhaler, Inhalator, Eclipse y C2S, mostrados en las Figuras 15 y 16, y FPF (% <3,3 micrones) se preformaron utilizando 5,6 mg, correspondientes a 500 jg de epinefrina activa que se utilizó en el ensayo clínico en humanos realizado por el Solicitante. Se utilizaron caudales inspiratorios de 15, 30 y 60 l/min con un volumen total de 2 litros para todos los inhaladores y luego se representaron como potencia (en vatios) frente a la dosis emitida. La potencia es una función del caudal y la resistencia con cada inhalador probado que tiene una resistencia diferente.

La fórmula utilizada para calcular la Potencia es:

Potencia = Caudal3 x Resistencia2

Según lo indicado por los resultados, la comparación mostró que al caudal bajo de 15 l/min en pacientes asmáticos en un estado comprometido (correspondiente a menos de 0,5 vatios de potencia para todos los inhaladores probados) hay una caída en la dosis emitida para todos los inhaladores excepto el inhalador C2S, un inhalador preferido para su uso en la presente invención.

Se realizaron los mismos experimentos probando el peso de relleno de epinefrina inferior de 3,36 mg. Esto corresponde a 300 jg de epinefrina a 15 l/min. Se midió la dosis emitida y se muestran los datos en la Figura 14, lo que demuestra que se desarrollaron menos de aproximadamente 5 mg de masa de partículas a menos de aproximadamente 20 l/min. Más particularmente, como se muestra, los datos de dosis emitida para una cápsula llena de 3,36 mg se muestran en la Figura 14. Esto se compara favorablemente con los datos de dosis emitida previamente generados para los pesos de llenado de 5,6 mg.

El Solicitante empleó dos procedimientos para obtener una medición de la dosis emitida. Un análisis gravimétrico y un análisis químico. El Solicitante realizó el análisis de acuerdo con el procedimiento operativo estándar (POE) que se describe a continuación.

El Solicitante probó las partículas bajo condiciones ambientales controladas de una temperatura ambiente de más de aproximadamente 18 °C pero menos de aproximadamente 25 °C y una humedad relativa de entre aproximadamente 20 y aproximadamente 40. El equipo usado en los Ejemplos se muestra en Figura 17.

Al realizar las pruebas, se colocó una cápsula llena en el inhalador. Sosteniendo el inhalador verticalmente con la boquilla hacia arriba, se pinchó la cápsula. El inhalador se colocó en la entrada del aparato que se muestra en la Figura 17, asegurando un sello hermético. A continuación, la bomba se activó mediante el controlador de flujo. El caudal seleccionado fue 60 (± 2) l/min durante 2 segundos o un caudal de 30 (± 2) l/min durante 4 segundos o un caudal de 15 l/min durante 8 segundos. Con el fin de asegurar que se lograra un sello hermético, se mantuvo un caudal igual en ambos medidores (± 2 l/min).

Después de realizar los experimentos y recolectar los datos, utilizando las siguientes fórmulas, se calculó la dosis emitida.

ED= (mí¡ - míü) x 100

Donde ED [%] es la dosis emitida de las partículas y mf0 [mg] es la masa del filtro, mfi [mg] es la masa del filtro cargado de partículas y mfw [mg] es el peso de llenado real o nominal.

Se llevaron a cabo experimentos en humanos para evaluar las características de administración de dosis in vivo del sistema de administración de la presente invención en un amplio intervalo de caudales inspiratorios. La administración de dosis in vivo del sistema de administración pulmonar de la presente invención se caracterizó a un caudal inspiratorio pico (PIFR) objetivo de 60 l/min (Dunbar et al., Int. J. Pharm. 245, 2002).

Doce voluntarios sanos participaron en un estudio cruzado, aleatorizado, de tres períodos y de un solo centro. Cada voluntario realizó las siguientes tres maniobras de inhalación: (i) una caudal inspiratorio pico objetivo (PIFR) de 20 l/min, (ii) una inhalación profunda y cómoda y (iii) una inhalación forzada profunda. Los voluntarios inhalaron las partículas de placebo radiomarcadas sentados en posición vertical, con la cabeza y los pulmones en posición posterial a la cámara gamma plana. Después de contener la respiración durante 5 s, se indicó a los voluntarios que exhalaran en un filtro. El caudal inspiratorio pico (PIFR) y el volumen inhalado (V) se obtuvieron durante la inhalación de la dosis utilizando un espirómetro (Koko Spirometer, Pulmonary Data Services Inc., Louisville, CO). Inmediatamente después de la dosis radiomarcada, se tomaron imágenes escintigráficas posteriores usando una cámara gamma plana (DIACAM, Siemens Gammsonics, Inc., Hoffman Estates, IL). Se dibujaron cuatro regiones de interés alrededor del pulmón izquierdo, pulmón derecho, estómago y orofaringe (que incluía la parte superior de la tráquea). Después de restar la actividad de fondo, se corrigió la atenuación del tejido en cada región. La radiactividad en la cápsula predosificada y la radiactividad restante en la boquilla del inhalador, el cuerpo del inhalador, la cápsula posdosificada y el filtro de exhalación se midieron mediante escintigrafía utilizando un detector Nal de alta sensibilidad (Modelo 905, Perkin-Elmer, Oak Ridge, TN). En este estudio se evaluaron el PIFR, la dosis emitida (ED) y la deposición pulmonar de la dosis total.

La ED media y la deposición pulmonar en las tres maniobras de inhalación fueron 87 (4) % y 51 (10) %, respectivamente (sd entre paréntesis). El intervalo de PIFR obtenido en este estudio fue de 12 a 86 l/min. La dosis emitida y la deposición pulmonar de la dosis total en función de PIFR se muestran en las figuras.

Al realizar la escintigrafía humana, se administraron 5 mg de placebo a través de un inhalador pasivo de polvo seco simple, basado en cápsulas, tal como el inhalador preferido descrito en este documento. Las partículas se radiomarcaron con 99mTc usando un proceso de lecho fluidizado (Dunbar et al., Int. J. Pharm., 245, 2002). Se llevaron a cabo experimentos de validación para asegurar que el proceso de radiomarcaje no afectara significativamente la distribución aerodinámica del tamaño de partículas (aPSD) de la dosis emitida y que la aPSD radiactiva coincidiera con la masa aPSD. La masa aPSD de las partículas no marcadas, la masa aPSD de las partículas marcadas y la aPSD radiactiva de las partículas marcadas se obtuvieron utilizando un impactador en cascada Andersen de 8 etapas (Andersen Instruments, Smyrna, GA) con un puerto de inducción USP, que se muestra en Figura 11.

El inhalador para su uso en la presente invención comprende: una primera porción de carcasa; una cámara cilíndrica, definida por una pared de sección transversal circular, acoplada a la primera porción de carcasa, teniendo la cámara un extremo proximal y un extremo distal, comprendiendo la cámara un anillo acoplado circunferencialmente a una superficie interior de la cámara; y una segunda porción de carcasa acoplada de forma desmontable a la primera porción de carcasa, comprendiendo la segunda porción de carcasa una porción de inhalación dispuesta en el extremo proximal de la cámara cuando la primera y la segunda porciones de carcasa están acopladas, comprendiendo la parte de inhalación una región hemisférica que define una pluralidad de aberturas configuradas para emitir la masa.

Como se describirá con más detalle a continuación, un aparato como se divulga en este documento es un inhalador que incluye una cámara. La cámara puede configurarse para recibir el receptáculo que contiene el medicamento. Para mejorar el vaciado del receptáculo y proporcionar una dosis emitida reproducible más alta, la cámara incluye un anillo acoplado circunferencialmente a una superficie interior de la cámara. Preferentemente, el anillo está dispuesto aproximadamente en un punto medio de la cámara o, alternativamente, adyacente al extremo proximal de la cámara. Con un uso adecuado, el aire saldrá del inhalador llevando una dosis completa de medicamento en forma de una masa de partículas finas y secas.

El inhalador para su uso en la presente invención está configurado preferentemente con un medio para perforar el receptáculo que mejora el rendimiento de perforación, particularmente con material de receptáculo quebradizo. Los medios para perforar el receptáculo de la presente invención se configuran preferentemente como una grapa sustancialmente en forma de U con dos púas, teniendo cada púa una punta afilada y dos bordes cortantes. Cada púa puede tener una sección transversal cuadrada, con el material de grapa doblado alrededor de una cara de tal manera que la parte más interna de la grapa en forma de U sea plana. El material de la grapa se puede girar 45 grados para que se doble alrededor de un borde de tal manera que la parte más interna de la grapa en forma de U es un borde. La superficie del extremo de cada púa puede tener una superficie en forma de diamante en ángulo.

Los procedimientos de la presente divulgación usan un inhalador para dispensar partículas por inhalación. Como se discutirá con mayor detalle a continuación, un usuario opera el dispositivo para perforar el receptáculo para dispersar las partículas en la cámara e inhala las partículas a través de la porción de inhalación.

En la Figura 1 se muestra una vista frontal de un dispositivo 100 de inhalación. La vista trasera del dispositivo 100 es sustancialmente idéntica a la vista frontal. El dispositivo 100 incluye una primera o porción 120 de carcasa inferior y una segunda o porción 130 superior de la carcasa acoplada de forma desmontable a la primera porción 120 de la carcasa. La porción 130 superior de la carcasa y la porción 120 de carcasa inferior incluyen una región 132 y 122 aplanada, respectivamente, para facilitar el agarre de la carcasa para su uso por un paciente. La porción 120 de carcasa inferior incluye preferentemente una carcasa 126 exterior y una carcasa 124 interior alojada de forma móvil dentro de la carcasa 126 exterior. Se proporciona una tapa 110 extraíble en el extremo del usuario o de inhalación del dispositivo.

Los materiales preferidos para el dispositivo 100 incluyen plásticos probados por la USP aprobados por la Food and Drug Administration (FDA). Preferentemente, el dispositivo 100 se fabrica usando un proceso de moldeo por inyección, cuyos detalles serán fácilmente evidentes para un experto en la técnica.

La Figura 2 es una sección transversal del dispositivo 100 mostrado en la Figura 1 a lo largo de la línea 2-2. Como se muestra en la Figura 2, el dispositivo 100 incluye una porción 220 de inhalación o emisora. La porción 220 de inhalación comprende una región 222 hemisférica que define una pluralidad de aberturas 224. Debe entenderse que el inhalador para su uso en la presente invención no se limita a un número particular de aberturas 224, y puede configurarse de tal manera que se proporcione al menos una abertura 224. Se proporciona una pieza 226 de inhalación para permitir la inhalación del medicamento por parte de un usuario.

La pieza 226 de inhalación puede configurarse como una pieza de boca para inhalar a través de la boca de un usuario. Alternativamente, la pieza 226 de inhalación puede configurarse como una pieza nasal para inhalar a través de la nariz de un usuario.

El dispositivo 100 incluye una cámara 210 cilíndrica que está definida por una pared 212 recta de sección transversal circular. La cámara 210 tiene un extremo 214 proximal y un extremo 216 distal. Una pluralidad de ranuras 218 están definidas por la pared 212 y están configuradas para introducir aire en la cámara 210 para dispersar las partículas liberadas desde una cápsula 219. Debe entenderse que el inhalador para su uso en la presente invención no se limita a un número particular de ranuras 218, y puede configurarse de tal manera que se proporcione al menos una ranura 218. Las partículas liberadas de la cápsula 219 se dispersan en la cámara 210 y el usuario las inhala a través de las aberturas 224 y la pieza 226 de inhalación.

Pueden usarse receptáculos distintos a las cápsulas, tales como blísteres y receptáculos para recipientes cubiertos con película, como se conoce en la técnica. El volumen del receptáculo puede ser de al menos aproximadamente 0,37 cm3. El volumen del receptáculo puede ser de al menos aproximadamente 0,48 cm3. Los receptáculos pueden tener un volumen de al menos aproximadamente 0,67 cm3 o 0,95 cm3. El receptáculo puede ser una cápsula designada con un tamaño de cápsula 2, 1, 0, 00 o 000. Pueden obtenerse cápsulas adecuadas, por ejemplo, de Shionogi (Rockville, MD). Los blísteres se pueden obtener, por ejemplo, de Hueck Foils, (Wall, NJ).

El receptáculo encierra o almacena partículas, también denominadas en el presente documento como polvos. El receptáculo se llena con partículas de una manera conocida por un experto en la técnica. Por ejemplo, se pueden utilizar tecnologías de llenado al vacío o de compactación. Generalmente, el llenado del receptáculo con polvo se puede llevar a cabo mediante procedimientos conocidos en la técnica.

El dispositivo 100 incluye un medio para perforar 230 que se usa para perforar la cápsula 219 para liberar partículas contenidas en la cámara 210. En la realización mostrada en la Figura 1, el medio para perforar 230 está configurado como una grapa sustancialmente en forma de U que tiene dos púas 232. En esta realización, cada una de las púas 232 está configurada con una sección transversal 234 cuadrada, lo que proporciona una punta afilada y dos bordes cortantes. Como se analiza con más detalle a continuación, el dispositivo 100 podría configurarse alternativamente con el implemento de perforación mostrado en las Figuras 7A a 7D. Como puede apreciar fácilmente un experto en la técnica, el inhalador para su uso en la presente invención no se limita al uso de una grapa sustancialmente en forma de U como medio para perforar la cápsula. Alternativamente, se podrían usar uno o una pluralidad de instrumentos rectos en forma de aguja. Preferentemente, el implemento de perforación está configurado para perforar al menos dos orificios en la cápsula.

Los medios para perforar 230 están configurados preferentemente para que se puedan mover entre una posición de no perforar (como se muestra en la Figura 1) y una posición de perforar. En la posición de perforar, las púas 232 taladran o perforan la cápsula 219 para hacer agujeros en la misma. Puede proporcionarse un medio para presionar que presione los medios para perforar 230 en la posición de no perforar. En la realización mostrada en la Figura 2, el medio para empujar está configurado como un resorte 242 que empuja la grapa sustancialmente en forma de U en la posición de no perforar.

Como se observa con respecto a la Figura 1, el dispositivo 100 incluye una carcasa 124 interior y una carcasa 126 exterior. Como se muestra en la Figura 2, un resorte 244 está dispuesto en la porción 120 de carcasa inferior que empuja la carcasa 124 interioren una posición hacia fuera. Tras la compresión del resorte 244, la carcasa 124 interior se mueve desde la posición hacia afuera a una posición hacia adentro, arrastrando así la porción 120 de carcasa inferior hacia la parte superior de la carcasa 130. La compresión del resorte 244 también provoca la compresión del resorte 242, lo que hace que los medios de perforación 230 se muevan a la posición de perforación. Tras la liberación de la compresión, los resortes 242 y 244 vuelven a su estado de empuje, devolviendo así los medios para perforar 230 a su posición de no perforar, y la carcasa 124 interior a su posición hacia afuera.

Un par de pestañas 252 está dispuesto en la primera porción 120 de carcasa. Un par de ranuras 254 está dispuesto en la segunda porción 130 de carcasa de tal manera que las pestañas 252 pueden ser recibidas dentro de las ranuras 254 para acoplar así la primera y la segunda porción de carcasa. Preferentemente, la primera y segunda porciones de carcasa están acopladas con un acoplamiento de ajuste por fricción. Se puede lograr un acoplamiento de ajuste por fricción utilizando la disposición de ranura y pestaña que se representa en la Figura 2.

Otras configuraciones alternativas para un acoplamiento de ajuste por fricción resultarán fácilmente evidentes para un experto en la técnica.

La Figura 3 es una sección transversal parcial ampliada de una realización de la cámara 210. En la realización mostrada en la Figura 3, la cámara 210 no contiene un anillo dispuesto en una superficie interior, y el diámetro interior de la cámara 210 se representa como "X". Tal configuración puede denominarse en el presente documento configuración de cámara "recta". La Figura 4 es una sección transversal parcial ampliada de otra realización de la cámara 210. En la realización mostrada en la Figura 4, un anillo 400 está acoplado circunferencialmente a una superficie interior de la cámara 210. Un diámetro interior del anillo 400 se representa como "Y", y es menor que el diámetro X interior de la cámara 210. En la realización mostrada en la Figura 4, el anillo 400 está dispuesto aproximadamente en un punto medio de la cámara 210. Tal configuración puede denominarse aquí como una posición "baja" de anillo o configuración de la cámara “baja”. Como se muestra en la Figura 4, en la posición baja del anillo, el anillo 400 está dispuesto adyacente a las hendiduras 218. La posición del anillo se mide por la distancia desde la parte superior de la región 222 hemisférica hasta el borde inferior del anillo 400. Esta distancia se representa como "Z". Las siguientes dimensiones se proporcionan como dimensiones ejemplares de un inhalador para su uso en la presente invención. Un experto en la técnica debe entender que el inhalador para su uso en la presente invención no se limita a las dimensiones proporcionadas en este documento, ni a ninguna dimensión particular. En una realización de la cámara 210 mostrada en la Figura 4, el diámetro X es de 1,1938 centímetros, el diámetro Y es de 0,9652 centímetros y la distancia Z es de 1,1246 centímetros.

La Figura 6 es una sección transversal parcial ampliada de otra realización de la cámara 210. En la realización mostrada en la Figura 6, el anillo 400 está acoplado circunferencialmente a una superficie interior de la cámara 210. El diámetro interior del anillo 400 se representa como "Y", y es menor que el diámetro interior X de la cámara 210. En la realización mostrada en la Figura 6, el anillo 400 está dispuesto adyacente al extremo proximal de la cámara 210. Tal configuración puede denominarse aquí como una posición de anillo "alta" o una configuración de cámara “alta”. La posición del anillo se mide por la distancia desde la parte superior de la región 222 hemisférica hasta el borde inferior del anillo 400. Esta distancia se representa como "Z". Las siguientes dimensiones se proporcionan como dimensiones ejemplares de un inhalador para su uso en la presente invención. Un experto en la técnica debe entender que el inhalador para su uso en la presente invención no se limita a las dimensiones proporcionadas en este documento, ni a ninguna dimensión particular. En una realización de la cámara 210 mostrada en la Figura 6, el diámetro X es de 1,1938 centímetros, el diámetro Y es de 0,9652 centímetros y la distancia Z es de 0,7366 centímetros.

La Figura 5 es una sección transversal parcial ampliada de otra realización de la cámara 210. En la realización mostrada en la Figura 5, el anillo 400 está acoplado circunferencialmente a una superficie interior de la cámara 210. El diámetro interior del anillo 400 se representa como "Y", y es menor que el diámetro interior X de la cámara 210. En la realización mostrada en la Figura 5, el anillo 400 está dispuesto entre la posición baja del anillo de la Figura 4 y la posición alta del anillo de la Figura 6.

Tal configuración puede denominarse en el presente documento como una posición de anillo "media" o una configuración de cámara "media". La posición del anillo se mide por la distancia desde la parte superior de la región hemisférica 222 hasta el borde inferior del anillo 400. Esta distancia se representa como "Z". Las siguientes dimensiones se proporcionan como dimensiones ejemplares de un dispositivo de la presente invención. Un experto en la técnica debe entender que el inhalador para su uso en la presente invención no se limita a las dimensiones proporcionadas en este documento, ni a ninguna dimensión particular. En una realización de la cámara 210 mostrada en la Figura 5, el diámetro X es de 1,1938 centímetros, el diámetro Y es de 0,9652 centímetros y la distancia Z es de 0,9906 centímetros.

El anillo 400 puede ser integral con la cámara 210 y el anillo 400 y la cámara 210 se forman como una unidad, tal como mediante un proceso de moldeo por inyección, moldeo, extrusión o fundición. Alternativamente, el anillo 400 se puede unir a la superficie interior de la cámara 210 de una manera conocida por los expertos en la técnica, tal como mediante el uso de pegamento u otro tipo de adhesivo, o mediante el uso de un dispositivo de fijación tal como un pasador o tornillo, etc. Preferentemente, la carcasa del dispositivo 100 está hecha de un material que se puede moldear por inyección, tal como un material plástico (preferentemente aprobado por la FDA, probado por la USP). Como resultará fácilmente evidente para un experto en la técnica, el material es preferentemente duradero, fácil de limpiar y no reactivo con partículas de medicamentos.

La Figura 8 es un gráfico de barras que ilustra la dosis emitida a caudales de 20 l/min (barra izquierda), 40 l/min (barra central) y 60 l/min (barra derecha) para un volumen total de 2l para configuraciones de cuatro cámaras de dispersión (desviaciones estándar mostradas; tamaño de la muestra (n= 3)). Los caudales se midieron con un medidor de flujo. La medición de la dosis emitida implicó colocar una cápsula en cuatro realizaciones del inhalador para su uso en la presente invención para su activación en un aparato de medición de la dosis emitida (ED). El aparato de ED incluía un filtro de polvo y un portafiltros. Las partículas recoelctadas por el aparato de ED se cuantificaron mediante espectrofotometría de fluorescencia. La configuración recta se muestra en la Figura 3; la configuración baja se muestra en la Figura 4; la configuración media se muestra en la Figura 5; y la configuración alta se muestra en la Figura 6. Como puede verse en la Figura 8, cada una de las configuraciones baja, media y alta demostró una dosis emitida más alta en cada uno de los tres caudales que la configuración recta (sin anillo). Por tanto, la configuración de anillo de la presente invención proporciona una mejora con respecto a los diseños de cámara convencionales sin anillo. En cada uno de los caudales mostrados en la Figura 8, la configuración baja produjo una dosis emitida más alta y una desviación estándar más baja que las configuraciones media y alta.

La Figura 9 es un gráfico de barras que ilustra la dosis emitida a caudales bajos para dispositivos con un número variable de hendiduras 218. Un caudal de menos de aproximadamente 15 l/min se denominará en el presente documento "caudal bajo". Las medidas se tomaron a un caudal de 5 l/min, con un volumen de 67 cc y una dosis de 15 mg. Como se muestra en la Figura 9, al disminuir el número de hendiduras 218, la dosis emitida aumenta de tal manera que el inhalador para su uso en la presente invención administra con éxito una dosis alta emitida a un caudal bajo durante múltiples (diez) accionamientos. Por tanto, el inhalador que se utiliza en la presente invención consigue una dosis alta emitida a caudales bajos que es reproducible de forma coherente con una desviación estándar baja.

Se realizaron experimentos para evaluar la dosis emitida en función del volumen de aire aspirado a través del inhalador. El inhalador se hizo funcionar a un caudal constante de 30 l/min para una dosis de 5 mg. El volumen de aire a través del inhalador se varió variando el tiempo de actuación. Se investigaron volúmenes de 0,5, 1,0, 1,5, 2,0 y 3,0 l. La Figura 10 muestra el porcentaje de dosis emitida en función del volumen de aire (n= 3, se muestran las desviaciones estándar).

La dosis emitida se mantuvo constante en todo el intervalo de volúmenes y fue reproducible de manera consistente con una desviación estándar baja.

En las realizaciones que tienen el diámetro interior X de la cámara 210 de 1,1938 centímetros y el diámetro interior Y del anillo 400 de 0,9652 centímetros, la relación entre el diámetro interior del anillo y el diámetro interior de la cámara es de aproximadamente 0,8.. Modificando los diámetros internos del anillo y la cámara, es posible optimizar la dosis emitida a diferentes caudales. Como se informa en Annals of the ICRP, Modelo del tracto respiratorio humano para protección radiológica, 24 (1-3), Elsevier Science, Nueva York, 1994, la caudal para un macho adulto sentado con respiración de marea es de 300 ml/s (18 l/min) para un volumen de 750 mL. El inhalador para usar en la presente invención puede optimizarse para caudales bajos (menos de aproximadamente 15 l/min), el diámetro interno X de la cámara 210 es de 0,8382 centímetros y el diámetro interior Y del anillo 400 es de 0,762 centímetros. En tal realización, la relación entre el diámetro interior del anillo y el diámetro interior de la cámara es de aproximadamente 22,86. Preferentemente, la relación entre el diámetro interior del anillo y el diámetro interior de la cámara es de aproximadamente 22,86 o menos.

El inhalador para su uso en la presente invención también se puede optimizar para diferentes intervalos de dosificación. Una forma de hacerlo es variar las dimensiones de la cámara 210 para acomodar diferentes tamaños de cápsulas. Por ejemplo, una cámara que tiene un diámetro interior X de 0,838 centímetros, un diámetro interior Y de 0,762 centímetros y una distancia Z de 1,4478 centímetros se puede usar con cápsulas de tamaño 2 y tamaño 00. Un experto en la técnica puede escalar la cámara 210 para acomodar diferentes tamaños de cápsulas y para acomodar esos tamaños de cápsulas a diferentes caudales.

La presente divulgación abarca además la optimización de la configuración de la cámara del dispositivo 210 con el fin de mantener una baja resistencia de 0,28 (cm H²O)1/2/l/min o menos y lograr una dosis emitida de al menos el 50 % cuando el receptáculo contiene un dosis de hasta 5 mg de partículas y cuando el dispositivo se opera a un flujo inspiratorio pico de 20 l/min o menos y/o con un volumen de inhalación de 0,75 l o menos. Se realizaron experimentos en diversas configuraciones de cámara, utilizando cápsulas de tamaño 00 rellenas con una dosis de 20 mg de polvo de prueba estándar. Se probaron las diversas configuraciones para determinar la dosis emitida (ED), utilizando los procedimientos conocidos descritos anteriormente, a caudales inspiratorios pico que van desde 15 l/min a 25 l/min y a volúmenes de inhalación que van desde 0,25 l/min a 0,75 l/min. Además, la dispersión de las partículas se cuantificó midiendo el diámetro geométrico medio volumétrico (VMGD) de las partículas emitidas, empleando un dispersor de polvo seco RODOS (o técnica equivalente) de tal manera que a aproximadamente 1 bar, las partículas del polvo seco emitidas del orificio RODOS con diámetros geométricos, medidos por un HELOS u otro sistema de difracción láser, son menos de aproximadamente 1,5 veces el tamaño de partícula geométrica medido a 4 bar. Además, la resistencia de cada cámara se midió usando procedimientos que serán evidentes para un experto en la técnica.

Se variaron las siguientes dimensiones de la cámara 210 con el fin de descubrir la combinación óptima: área del orificio de la boquilla, número de orificio de la boquilla, diámetro de la cámara (X en la Figura 4), diámetro del anillo (Y en la Figura 4), área de ventilación (el producto del ancho de ventilación, altura de ventilación y número de ventilación) y el área del orificio de la cápsula (el producto del área del orificio y el número de orificios). Inicialmente, se descubrió que siempre es deseable maximizar el área del orificio de la cápsula. Por consiguiente, el área del orificio de la cápsula se fijó en 0,03302 centímetros cuadrados. Debe entenderse que la presente invención abarca otras áreas de orificios de cápsulas, especialmente cuando se usa con cápsulas de diferentes tamaños. También se determinó que el área total de los orificios en la boquilla era un factor importante, pero que el número de orificios en la boquilla no afectaba los resultados.

A continuación, se probaron 130 cámaras, cada una con una combinación diferente de área del orificio de la boquilla, diámetro de la cámara, diámetro del anillo y área de ventilación. Durante las pruebas se descubrió que cada una de estas dimensiones tiene efectos contrapuestos sobre la dosis emitida, el diámetro geométrico medio volumétrico y la resistencia de la cámara. Por ejemplo, aumentar el área de ventilación tiene un impacto positivo en (es decir, disminuye) la resistencia, pero tiene un efecto negativo en (es decir, disminuye) la dosis emitida y tiene un efecto negativo en (es decir, aumenta) el diámetro geométrico medio volumétrico. Otras dimensiones tienen efectos competitivos similares. Además, como se analiza en detalle a continuación, el área de ventilación y el diámetro de la cámara tienen efectos combinados sobre las propiedades de la cámara. Otras combinaciones de dimensiones tienen efectos combinados similares.

De las 130 cámaras probadas, se identificaron tres realizaciones preferidas de cámaras que lograron las características deseadas. Las dimensiones pertinentes de cada una de esas cámaras se describen en la Tabla 1.

Tabla 1: Aspectos de las realizaciones preferidas de las cámaras

Las tablas 2-4 resumen la dosis emitida (ED) (en porcentaje) y la dispersión (diámetro geométrico medio volumétrico (VMGD) en micrones)) (con desviaciones estándar entre paréntesis) logradas con cada una de estas realizaciones preferidas de cámaras, operadas con una cápsula que tiene una dosis de aproximadamente 20 mg y con caudales inspiratorios máximos de 15 l/min a 25 l/min y con volúmenes de inhalación de 0,25 l a 0,75 l. La masa de partículas de prueba, a la que se hace referencia en el presente documento como "polvo de prueba estándar", fue un polvo de placebo de 84,99 % en peso de maltodextrano, 15 % en peso de leucina y 0,01 % en peso de rodamina. Tenía un VMGD de 12 |jm medido usando el RODOS a 1 bar y un tamaño aerodinámico (diámetro aerodinámico medio en volumen o VMAD) de 3 jm medido usando un impactador en cascada Anderson de 8 etapas. La dosis objetivo emitida fue al menos del 85 %. La dispersión objetivo para el polvo de prueba estándar fue un VMGD de 11,8 jm o menos, aunque debe entenderse que este objetivo variaría según el tipo de polvo utilizado.

Tabla 2: Cámara F

Table 3: Cámara H

Table 4: Cámara I

En las Tablas 2-4, la impresión en cursiva indica las caudales inspiratorio pico y los volúmenes de inhalación a los que las cámaras lograron tanto el objetivo de una dosis emitida de al menos 85 % como una dispersión de un VMGD de 11,8 |jm o menos. Como se desprende de las Tablas 2-4, estos objetivos se lograron para caudales inspiratorio máximo de 25 l/min o menos y para volúmenes de inhalación de 0,75 l o menos. Además, las desviaciones estándar fueron bastante pequeñas para la dosis emitida (del orden de aproximadamente el 10 % o menos) y para la VMGD (del orden de aproximadamente 1,0 o menos).

Además, se utilizó el análisis estadístico para extrapolar los resultados de estas tres cámaras en intervalos de variables que producirían consistentemente la dosis emitida deseada y el diámetro geométrico medio volumétrico. Por ejemplo, se determinaron combinaciones optimizadas de diámetro de la cámara, área de ventilación y área del orificio de la boquilla. Debería ser evidente para un experto en la técnica que el análisis de optimización podría realizarse para otras combinaciones variables y para otros tamaños de cápsulas y polvos, con el fin de optimizar el diseño de las cámaras.

Habiendo realizado un análisis exhaustivo, se ha determinado que el inhalador para su uso en la presente invención comprende una cámara optimizada, para una cápsula de tamaño 00, que tiene:

al menos una abertura tiene un área agregada de 0,04572 a 0,05588 centímetros cuadrados; o

un diámetro interior del anillo de 0,9652 a 1,016 centímetros; o

un diámetro interior de la cámara de 1,016 a 1,1176 centímetros; o

de tres a cinco ventilaciones; o

un ancho de ventilación de 0,508 a 0,0635 centímetros; o

una longitud de ventilación de 0,4953 centímetros a 0,059944 centímetros; o

un área total de ventilación de 0,03556 a 0,06096 centímetros cuadrados,

y que cuando se usa con una dosis de aproximadamente 20 mg del polvo de prueba estándar descrito anteriormente y se opera a una caudal inspiratorio máximo de 25 l/min o menos y un volumen de inhalación de 0,75 l o menos, la dosis de polvo emitida será al menos el 85 %, y el VMGD será de aproximadamente 11,8 pm o menos.

Si bien la realización preferida descrita anteriormente se refiere a optimizar el diseño de una cámara para que tenga una resistencia de como máximo 0,28 (cm H²O)1/2/l/min y para proporcionar una dosis emitida de al menos 85 % cuando la dosis de polvo de prueba estándar es de aproximadamente 20 mg y cuando el dispositivo se opera a una caudal inspiratorio máximo de 25 l/min o menos y a un volumen de inhalación de 0,75 l o menos, debe entenderse que el inhalador para su uso en la invención también abarca la optimización de la cámara para tener cualquier otra combinación de resistencia y dosis emitida, en cualquier otra combinación de tipo de polvo, peso de la dosis, caudal inspiratorio pico y volumen de inhalación.

Volviendo ahora a las Figuras 7A a 7D, se muestra una realización preferida de una grapa. La grapa comprende preferentemente una longitud rectangular de material que tiene cuatro superficies 730 laterales planas. Cada superficie lateral plana se cruza con otras dos superficies laterales planas para crear un total de cuatro bordes 736 no planos. La grapa se dobla preferentemente en una configuración sustancialmente en forma de U, por lo que tiene una porción redondeada y dos púas 732. Las púas 732 terminan en dos superficies 731 extremas. Como se ve mejor en las Figuras 7A, 7C y 7D, las superficies 731 extremas tienen forma de diamante.

Las superficies de los extremos en forma de diamante se crean doblando el material alrededor de un borde no plano. Esta configuración se muestra mejor en las Figuras 7B y 7D. Como puede verse, cada púa 732 tiene una superficie 738 interior que comprende uno de los bordes no planos y una superficie 740 exterior que comprende el borde no plano opuesto. La superficie 738 interior de cada púa 732 termina en la porción 737 más superior de la superficie del extremo en forma de diamante, creando así un borde cortante para la púa. La superficie 740 exterior de la púa 732 termina en la porción 735 más inferior de la superficie extrema en forma de diamante.

Otra grapa comprende una longitud rectangular de material que tiene cuatro superficies laterales planas. Cada superficie lateral plana se cruza con otras dos superficies laterales planas para crear un total de cuatro bordes no planos. La grapa se dobla preferentemente en una configuración sustancialmente en forma de U, con lo que tiene una porción redondeada y dos púas.

Los orificios formados por esta grapa tienen la apariencia de estar cortados con un borde afilado. Además, el material eliminado para crear el agujero se desprende y permanece bien adherido a la cápsula; evitando así que el usuario inhale el material de la cápsula cuando se está dispensando el medicamento.

Además del rendimiento de perforación mejorado, la administración de fármaco desde cápsulas perforadas con la grapa representada en las Figuras 7A-7D ha mejorado enormemente. La Dosis Emitida (ED) y la Fracción de Partículas Finas (FPF) de un polvo de prueba se midieron tanto a 20 y 60 litros por minuto (LPM). En todos los casos, el aerosol emitido desde las cápsulas perforadas con la grapa de sección de diamante de las Figuras 7A-7D se mejoró con respecto a una grapa circular convencional. Más significativamente, el FPF de polvo adminsitrado a 20 litros por minuto se mejoró casi al nivel del FPF a 60 litros por minuto.

En el presente documento se divulgan procedimientos para dispensar medicamentos a un usuario a través de las diversas realizaciones del dispositivo de inhalación divulgado. En tal procedimiento, un receptáculo que contiene el medicamento, por ejemplo, una cápsula 219, se coloca o se forma en la cámara 210 cilíndrica. Cuando el usuario comprime el dispositivo de inhalación, la grapa 230 se mueve hacia la cápsula 219 perforando así la cápsula 219 para provocar la liberación de masas de partículas en la cámara 210. Después de la liberación en la cámara, el usuario inhala entonces el polvo a través de las aberturas 224 y la pieza 226 de inhalación. Como se ha indicado, la pieza 226 de inhalación puede configurarse bien sea como una pieza de boquilla o una pieza nasal.

Para usos posteriores, el usuario simplemente reemplaza la cápsula 219 vacía por otra cápsula 219 que contiene un nuevo suministro de medicamento. Alternativamente, el medicamento se inyecta en un receptáculo permanente que se forma en la cámara 210.

Ejemplificación

Ejemplo 1

Partículas que contienen epinefrina preparadas de acuerdo con el procedimiento descrito en la Solicitud de Estados Unidos No. 60/425,349.

Ejemplo 2

El solicitante empleó dos procedimientos para obtener una medición de la dosis emitida. Un análisis gravimétrico y un análisis químico. Este ejemplo es un procedimiento operativo estándar (SOP) que describe el método para obtener la dosis emitida utilizando análisis gravimétrico. Este procedimiento se relaciona con las pruebas de liberación y estabilidad de los productos del Solicitante.

A menos que se indique otra cosa, se utilizaron los siguientes equipos, suministros, reactivos y materiales tanto para el análisis gravimétrico como para el análisis químico.

- Portafiltros de 47 mm (por ejemplo, BGI, Inc., Waltham, MA)

- Soporte portafiltros

- Medidor de flujo (por ejemplo, modelo 32915-70 o equivalente, Cole-Parmer, Vernon Hills, IL)

- Controlador de flujo (por ejemplo, modelo TPK, Erweka USA, Inc, Milford, CT)

- Bomba de vacío (por ejemplo, modelo 1023-101Q-G608X, Gast MFG. CORP., Benton Harbor, MI)

- Tubo de vacío de silicona con diámetro interior (ID) igual a 8 ± 0,5 mm, diámetro exterior (OD) igual a 14 ± 0,5 mm, y una longitud igual a 50 ±10 cm (por ejemplo, tubería de silicona curada con peróxido, Cole-Parmer, Vernon Hills, IL) - Conector de tubo de latón con ID > 8 mm (por ejemplo, Accesorio de púas, Cole-Parmer, Vernon Hills, IL) Además, para el análisis gravimétrico, el Solicitante también utilizó:

- Filtros de fibra de vidrio de 47 mm (A/E 47 mm (Pall Gelman No. 61631))

- Microbalanza (capaz de pesar 0,001 mg)

- Los disolventes incluyen metanol al 100%; 70/30% v/v de etanol/agua; 70/30% v/v de etanol/bicarbonato de amonio 0,1 M

Bajo condiciones ambientales controladas de una temperatura ambiente superior a aproximadamente 18 °C pero inferior a aproximadamente 25 °C y una humedad relativa de entre aproximadamente 20 y aproximadamente 40 %, el Solicitante preparó el aparato. Utilizando los disolventes enumerados anteriormente, el Solicitante enjuagó los componentes individuales del portafiltros con el disolvente de limpieza y luego con metanol y los dejó secar. El Solicitante se aseguró de que el portafiltros estuviera completamente seco antes de comenzar el análisis. A continuación, se pesó el filtro en una microbalanza y se registró su masa al |jg más cercano. El filtro se colocó en el portafiltros con el lado rugoso hacia arriba. Después de conectar un medidor de flujo a la entrada del portafiltros, el Solicitante ajustó el caudal de aire usando la válvula de aguja en el controlador de flujo. El caudal seleccionado fue de bie sea 60 (±2) l/min durante una duración de 2 segundos o un caudal de 30 (±2) l/min durante una duración de 4 segundos. Con el fin de garantizar que se lograra un sello hermético, el Solicitante mantuvo un caudal igual en ambos medidores de flujo (± 2 l/min). Cuando no se obtuvo un caudal de aire igual en ambos medidores de flujo, el Solicitante (a) inspeccionó las conexiones entre los componentes del aparato (b) desmontó el aparato y (c) inspeccionó la integridad de las conexiones. Colocando una cápsula vacía en el inhalador, el Solicitante luego conectó el inhalador a la entrada del portafiltros, asegurándose de que se obtuviera un sello hermético. El caudal de aire se ajustó como se mencionó anteriormente usando la válvula de aguja en el controlador de flujo. El caudal de aire se registró en dos cifras significativas. A continuación, se extrajo la cápsula vacía del inhalador.

Una vez preparado el aparato, el Solicitante preparó el inhalador. Para cada ejecución para medir la dosis emitida, se utilizó un nuevo inhalador. Se colocó una cápsula llena en el inhalador. Sosteniendo el inhalador verticalmente con la boquilla hacia arriba, se pinchó la cápsula. El inhalador se colocó en la entrada, asegurando un sello hermético. A continuación, la bomba se activó utilizando el controlador de flujo durante el tiempo definido anteriormente.

Después de la activación, el Solicitante limpió el inhalador y el aparato de muestreo de dosis unitarias. El inhalador se desmontó con cuidado y la cápsula se desechó en el recipiente de desechos apropiado. Los componentes individuales se enjuagaron con metanol en un recipiente de recolección de disolvente. A continuación, se desmontó cuidadosamente el portafiltros. Usando una microbalanza, se pesó el filtro cargado de polvo y se registró su masa al jg más cercano. El filtro se desechó en el recipiente de residuos apropiado. Los componentes individuales del aparato de muestreo de dosis unitarias se enjuagaron con disolvente de limpieza y luego con metanol en un recipiente de recolección de disolvente y se dejaron secar.

Usando las siguientes fórmulas, el Solicitante calculó la dosis emitida.

ED= (mfl - mfl)) x 100

m .

fiv

Donde ED [%] es la dosis emitida de la partícula y mfo [mg] es la masa del filtro, mfi [mg] es la masa del filtro cargado de polvo y mfw [mg] es el peso de llenado real o nominal.

El Solicitante informó los resultados de la dosis emitida (ED) como un porcentaje basado en el peso de llenado real o nominal con tres cifras significativas (xx,x %).

Ejemplo 3

Otro procedimiento seguido para obtener la dosis emitida fue un análisis químico. Como en el ejemplo anterior, se utilizó lo siguiente:

- Portafiltros de 47 mm (por ejemplo, BGI, Inc., Waltham, MA)

- Soporte portafiltros

- Medidor de flujo (por ejemplo, modelo 32915-70 o equivalente, Cole-Parmer, Vernon Hills, IL)

- Controlador de flujo (por ejemplo, modelo TPK, Erweka USA, Inc, Milford, CT)

- Bomba de vacío (por ejemplo, modelo 1023-101Q-G608X, Gast MFG. CORP., Benton Harbor, MI)

- Tubo de vacío de silicona con diámetro interior (ID) igual a 8 ± 0,5 mm, diámetro exterior (ODE) igual a 14 ± 0,5 mm, y una longitud igual a 50 ± 10 cm (por ejemplo, tubería de silicona curada con peróxido, Cole-Parmer, Vernon Hills, IL) - Conector de tubo de latón con IDI > 8 mm (por ejemplo, Accesorio de púas, Cole-Parmer, Vernon Hills, IL) Sin embargo, para el análisis químico, se utilizaron los siguientes disolventes de limpieza, disolventes de disolución y filtros en las diversas partes del aparato.

Otro equipo incluyó matraces volumétricos estándar, pipetas de transferencia, guantes de látex o butilo (no se deben usar guantes de nitrilo).

Como en el Ejemplo 2 anterior, para el análisis previo y posterior se controló el entorno. Bajo condiciones de una temperatura ambiente superior a aproximadamente 18 °C pero inferior a aproximadamente 25 °C y una humedad relativa de entre aproximadamente 20 % y aproximadamente 40 %, el Solicitante preparó el aparato. Utilizando los disolventes enumerados anteriormente, el Solicitante enjuagó los componentes individuales del portafiltros con el disolvente de limpieza y luego con metanol y los dejó secar. El Solicitante se aseguró de que el portafiltros estuviera completamente seco antes de comenzar el análisis. En ciertos casos, el aparato se enjuagó con agua antes de enjuagar con metanol. El filtro se colocó en el portafiltros con el lado rugoso hacia arriba. Se montó el equipo. Después de conectar un medidor de flujo a la entrada del portafiltros, el Solicitante ajustó el caudal de aire usando la válvula de aguja en el controlador de flujo. El caudal seleccionado fue de 60 (± 2) l/ min durante 2 segundos o de 30 (± 2)l/ min durante 4 segundos. Con el fin de garantizar que se lograra un sello hermético, el Solicitante mantuvo un caudal igual en ambos medidores de flujo (± 2 l/min). Cuando no se obtuvo un caudal de aire igual en ambos medidores de flujo, el Solicitante (a) inspeccionó las conexiones entre los componentes del aparato (b) desmontó el aparato y (c) inspeccionó la integridad de las conexiones. Colocando una cápsula vacía en el inhalador, el Solicitante luego conectó el inhalador a la entrada del portafiltros, asegurándose de que se obtuviera un sello hermético. El caudal de aire se ajustó como se mencionó anteriormente usando la válvula de aguja en el controlador de flujo. El caudal de aire se registró en dos cifras significativas. A continuación, se extrajo la cápsula vacía del inhalador.

Una vez preparado el aparato, el Solicitante preparó el inhalador. Para cada ejecución para medir la dosis emitida, se utilizó un nuevo inhalador. Se colocó una cápsula llena en el inhalador. Sosteniendo el inhalador verticalmente con la boquilla hacia arriba, el Solicitante pinchó la cápsula. El inhalador se colocó en la entrada, asegurando un sello hermético. A continuación, la bomba se activó utilizando el controlador de flujo durante el tiempo definido anteriormente.

Después de la activación, el Solicitante limpió el inhalador y el aparato de muestreo de dosis unitarias. El inhalador se desmontó cuidadosamente y la cápsula no se desechó como en el ejemplo anterior. En cambio, se inspeccionó la cápsula y se registraron las observaciones. Los componentes individuales del inhalador se enjuagaron, incluida la cápsula, con la muestra de disolvente en un matraz volumétrico. Cabe señalar que el Solicitante golpeó y eliminó todas las partículas de la cápsula usando una microespátula de punta redonda y luego enjuagó la espátula con la muestra de disolvente en el matraz volumétrico. Sin embargo, no agregaron la cápsula al matraz volumétrico. Se desmontó el portafiltros y se enjuagaron los componentes individuales del portafiltros, incluido el filtro, con la muestra de disolvente en un matraz volumétrico. En algunos casos, el Solicitante colocó el filtro en el matraz volumétrico. Las soluciones de muestra se transfirieron a recipientes adecuados, por ejemplo, viales de centelleo, para almacenamiento y análisis químico. Los componentes del portafiltros se enjuagaron con disolvente de limpieza y luego con metanol en un recipiente de residuos de disolvente y se dejaron secar. En algunos casos, el Solicitante primero enjuagó todos los componentes con disolvente de limpieza, seguido de un enjuague adicional con agua y luego con metanol.

Los cálculos se realizaron como anteriormente.

Ejemplo 4

El Solicitante realizó experimentos en seres humanos para evaluar las características de administración de dosis in vivo del sistema de administración de la presente invención en un amplio intervalo de caudales inspiratorios. La administración de dosis in vivo del sistema de administración pulmonar de la presente invención se caracterizó a un caudal inspiratorio pico (PIFR) objetivo de 60 l/min (Dunbar et al, Int. J. Pharm., 245, 2002).

Doce voluntarios sanos participaron en un estudio cruzado, aleatorizado, de tres períodos y de un solo centro. Cada voluntario realizó las siguientes tres maniobras de inhalación: (i) una caudal inspiratorio pico objetivo (PIFR) de 20 l/min, (ii) una inhalación profunda y cómoda y (iii) una inhalación forzada profunda. Los voluntarios inhalaron el polvo de placebo radiomarcado sentados en posición vertical, con la cabeza y los pulmones en posición posterial a la cámara gamma plana. Después de contener la respiración durante 5 s, se indicó a los voluntarios que exhalaran en un filtro. El caudal inspiratorio pico (PIFR) y el volumen inhalado (V) se obtuvieron durante la inhalación de la dosis utilizando un espirómetro (Koko Spirometer, Pulmonary Data Services Inc., Louisville, CO). Inmediatamente después de la dosis radiomarcada, se tomaron imágenes escintigráficas posteriores usando una cámara gamma plana (DIACAM, Siemens Gammsonics, Inc., Hoffman Estates, IL). Se dibujaron cuatro regiones de interés alrededor del pulmón izquierdo, pulmón derecho, estómago y orofaringe (que incluía la parte superior de la tráquea). Después de restar la actividad de fondo, se corrigió la atenuación del tejido en cada región. La radiactividad en la cápsula predosificada y la radiactividad restante en la boquilla del inhalador, el cuerpo del inhalador, la cápsula posdosificada y el filtro de exhalación se midieron mediante escintigrafía utilizando un detector Nal de alta sensibilidad (Modelo 905, Perkin-Elmer, Oak Ridge, TN). PIFR, dosis emitida (ED) y deposición pulmonar de la dosis total fueron los factores de respuesta evaluados en este estudio.

Se tomaron imágenes de escintigrafía de un solo sujeto. La ED media y la deposición pulmonar en las tres maniobras de inhalación fueron 87 (4) % y 51 (10) %, respectivamente (sd entre paréntesis). El intervalo de PIFR obtenido en este estudio fue de 12 a 86 l/min. La ED y la deposición pulmonar de la dosis total en función de PIFR o en función del volumen inhalado se muestran en las Figuras 12 y 13 o 19 y 20, respectivamente.

Usando 5 mg de placebo, el polvo se administró a través de un inhalador pasivo de polvo seco, basado en cápsulas, simple, tal como el inhalador preferido descrito en este documento. El polvo se radiomarcó con 99mTc usando un proceso de lecho fluidizado (Dunbar et al., Int. J. Pharm., 245, 2002). Se llevaron a cabo experimentos de validación para asegurar que el proceso de radiomarcaje no afectara significativamente la distribución aerodinámica del tamaño de partículas (aPSD) de la dosis emitida y que la aPSD radiactiva coincidiera con la masa aPSD. La masa aPSD del polvo sin marcar, la masa aPSD del polvo marcado y la aPSD radiactiva del polvo marcado se obtuvieron utilizando un impactador en cascada Andersen de 8 etapas (Andersen Instruments, Smyrna, GA) con un puerto de inducción USP, que se muestra en Figura 11.

El Solicitante observó que la administración de la dosis in vivo se caracterizaba por altas dosis emitidas y alta deposición pulmonar, con baja variabilidad. La deposición pulmonar fue independiente de PIFR mediante el análisis de la varianza en el amplio intervalo de caudales inspiratorio (p= 0,498).

Claims (19)

REIVINDICACIONES

1. Epinefrina para su uso en el tratamiento de la anafilaxia o el asma, en la que

la epinefrina se administra usando un inhalador para administrar epinefrina al sistema pulmonar de un paciente comprometido, en una sola etapa activada por la respiración,

dicho paciente tiene un flujo inspiratorio pico de menos de 20 litros por minuto,

el inhalador comprende un receptáculo que contiene menos de 5 miligramos de una masa de partículas que comprende epinefrina,

al menos aproximadamente el 70 % de la masa de partículas en el receptáculo se administra al sistema pulmonar del paciente en una sola etapa activada por la respiración, y

el inhalador comprende: una primera porción de carcasa; una cámara cilindrica, definida por una pared de sección transversal circular, acoplada a la primera porción de carcasa, teniendo la cámara un extremo proximal y un extremo distal, comprendiendo la cámara un anillo acoplado circunferencialmente a una superficie interior de la cámara; y una segunda porción de carcasa acoplada de forma desmontable a la primera porción de carcasa, comprendiendo la segunda porción de carcasa una porción de inhalación dispuesta en el extremo proximal de la cámara cuando la primera y la segunda porciones de carcasa están acopladas, comprendiendo la porción de inhalación una región hemisférica que define una pluralidad de aberturas configuradas para emitir la masa.

2. Epinefrina para su uso como se reivindica en la reivindicación 1, en la que la masa de partículas es de aproximadamente 3 miligramos.

3. Epinefrina para su uso como se reivindica en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el paciente comprometido tiene un caudal inspiratorio pico de aproximadamente 15 litros por minuto.

4. Epinefrina para su uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la masa de partículas tiene una densidad en compactación de menos de aproximadamente 0,4 g/cm3.

5. Epinefrina para su uso como se reivindica en la reivindicación 4, en la que la masa de partículas tiene una densidad en compactación de menos de aproximadamente 0,1 g/cm3.

6. Epinefrina para su uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el diámetro geométrico medio de masa de la masa emitida desde el inhalador está entre aproximadamente 3 micrones y 10 micrones.

7. Epinefrina para su uso como se reivindica en la reivindicación 6, en la que el diámetro aerodinámico medio de masa de la masa emitida por el inhalador está entre aproximadamente 1 y 5 micrones.

8. Epinefrina para su uso como se reivindica en la reivindicación 7, en la que el diámetro aerodinámico medio de masa de la masa emitida por el inhalador está entre aproximadamente 1 y 3 micrones.

9. Epinefrina para su uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la dosis emitida por el inhalador es superior a aproximadamente el 80 %.

10. Epinefrina para su uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la masa de partículas consiste esencialmente en partículas secadas por aspersión.

11. Epinefrina para su uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el paciente es un niño.

12. Epinefrina para su uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el anillo está dispuesto aproximadamente en un punto medio de la cámara.

13. Epinefrina para su uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicho inhalador comprende además una pluralidad de hendiduras definidas por dicha pared, dicha pluralidad de ranuras configuradas para introducir aire en dicha cámara.

14. Epinefrina para su uso como se reivindica en la reivindicación 1, en la que el inhalador comprende además una herramienta de perforación móvil, dispuesta en dicha primera porción de carcasa, para perforar un receptáculo que contiene la masa.

15. Epinefrina para su uso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la que el inhalador posee una resistencia de menos de aproximadamente 0,28 (cm H²O)1/2/l/min.

16. Epinefrina para su uso como se reivindica en la reivindicación 15, en la que el volumen de inhalación del paciente es inferior a 1,0 l.

17. Epinefrina para su uso como se reivindica en la reivindicación 1, en la que el receptáculo tiene un volumen de menos de aproximadamente 0,67 cm3.

18. Epinefrina para su uso como se reivindica en la reivindicación 1, en la que el receptáculo tiene un volumen de menos de aproximadamente 0,48 cm3.

19. Epinefrina para su uso como se reivindica en la reivindicación 1, en la que el receptáculo es una cápsula.