KR100743404B1 - 폴리엔 항균제의 폐 전달 - Google Patents

폴리엔 항균제의 폐 전달 Download PDF

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Abstract

본 발명은 폐로의 경구 흡입을 위한 분무 건조 폴리엔 조성물을 제공한다. 폴리엔 항균 조성물은 우수한 에어로솔 특성을 나타내지만, 분무 건조시에 폴리엔의 상당한 분해를 나타내지 않으며, 폐 및 전신 균 감염 모두의 치료 및 예방에 유용하다.

Description

폴리엔 항균제의 폐 전달{PULMONARY DELIVERY OF POLYENE ANTIFUNGAL AGENTS}
본 출원은 U.S. 가출원 제 60/257,613 호의 우선권적 이익을 청구하며, 이의 내용은 전체적으로 본원에 참고문헌으로 통합된다.
본 발명은 분무 건조 폴리엔 조성물, 및 상기 조성물의 제조 및 투여 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 폐 및 전신 균 감염의 치료 및/또는 예방을 위하여 폐로 경구 흡입시키는데 이로운 수많은 탁월한 특성을 갖는 폴리엔 분말 조성물에 관한 것이다. 폴리엔은 놀랍게도 분무 건조시에 안정하여 (즉, 최소한의 화학적 분해가 나타남), 생성된 분말은 심지어 안정화 담체 또는 부형제의 부재하에서도 우수한 에어로솔 특성 (낮은 MMAD, 우수한 분산성)을 갖는다.
현저한 수준의 유병율 및 사망율에 관련된 폐의 균 감염 (fungal infection)은, 주요한 의약 목표를 제시한다. 근년에, 장기 이식, 공격적인 항종양 치료 요법 및 HIV 와 같은 면역 질환으로 고생하는 환자의 수의 증가로 인하여, 균 감염의 빈도 및 심각성이 증가하고 있다. 폐의 균 감염, 예컨대 진균성 폐렴, 알레르기성 폐기관지의 국균증 및 아스페르질루스에 의해 유발되는 기타 감염은, 전형적으로는 암포테리신 B (St. Georgiev, V., Respiration, 59: 291-302 (1992))와 같은 하나 이상의 항균제의 직접적인 동내 점적 (intracavitary instillation), 경구, 복막내 또는 늑막내 투여, 또는 정맥내 주입에 의해서 치료된다. 불행하게도, 이러한 통상적으로 사용되는 투여 경로는 각각 하기에서 더욱 상세히 기재한 바와 같은 심각한 결점이 존재한다.
침투 절차 (invasive procedure)인 직접적인 동내 점적은, 통상적으로는 상기 동공 (cavity)으로의 반복적인 흉곽관통 주사에 의해 성취된다. 동내 투여의 결점은 불량한 관용성 (발열의 진행), 기흉 (pneumothorax)의 위험, 및 동공내 감염의 재발을 포함할 수 있다 (Glimp, RA 등, Arch Intern Med, 143: 303-308 (1983)). 일반적으로, 항균제의 기관지내 투여는 아주 낮은 성공률을 갖는다 (Henderson, AH 등, Thorax, 23: 519-523 (1968)). 경구 제형은 위장관으로부터 매우 불량하게 흡수되고, 정맥내 치료는 (i) 투여될 수 있는 정맥내 투약량을 제한하고, (ii) 원치않는 또는 심지어는 생명을 위협하는 합병증, 예컨대 신장독성 및 정색소성 빈혈 (normochromic anemia)을 초래할 수 있는, 관련된 투약량 의존 약물 독성으로 인해 제한된다. 통상적인 항균 제형을 사용하는 정맥내 치료의 일부 단점은, 주사에 의해 투여될 경우 신장관의 손상과 같은 심각한 독성을 나타내지 않아 통상적인 제형에서 사용되는 것 보다 초과된 투약량의 투여를 가능하게하는 리포좀 조성물, 예컨대 암비좀 (ambisome; 암포테리신 B 의 리포좀 제형)의 개발에 의해서 해결되었다 (Hay, RJ in Recent Progress in Antifungal Chemotherapy. New York, Marcel Dekker, 1992 (323-332)).
호흡기 감염을 치료하기 위해 경구 또는 정맥내로 투여되는 전신 항균제는 추가적인 단점 (폐 조직으로의 약물 침투의 불확실성 및 감염된 분비물)으로 고생한다. 하부 호흡기도 감염에 대해 유효한 약물 치료는 감염 미생물의 감수성 뿐만 아니라 폐 조직 및 점액 내 유효 항균제 농도의 획득에도 의존하므로, 상기한 사실은 중요하다. 이러한 문제를 해결하기 위하여, 분무기에 의해 생성된 에어로솔을 사용하는 흡입 치료가 암포테리신 B 와 같은 항균제를 사용하여 조사되었다 (Beyer, J. 등, Infection, 22: 2, 143 (1994); Calvo, V. 등, Chest, 115:5 (1999); Dubois J. 등, Chest, 108: 3, 750-753 (1995); Diot, P. 등, Eur Respir J., 8: 1263-1268 (1995)).
흡입용 에어로솔화 약제는 분무 스프레이, 가압 분말 제형 및 비가압 분말 제형을 포함한 다양한 다른 형태로 전달될 수 있다. 액상 및 가압 제형 둘 다에서 몇가지 결점이 존재한다. 액상 제형의 단점은 용액 내에서 일정 활성 작용제 (특히, 폴리엔)의 화학적 불안정성, 미생물 감염에 대한 높은 가능성 및 부담스러운 액상 분무기의 사용을 포함한다. 압축 가스 또는 액체화 가스 추진제를 함유하는 가압 분말 제형은 오존 고갈제 (CFC 의 경우) 또는 온실 가스 (green house gas) (HFC 의 경우) 를 사용하는 단점을 갖는다. 또한, 액상 가스 추진제는 전형적으로 감염부위에서 국지적으로 높은 수준의 정균(fungistatic)/살균 활성을 성취하기 위해 요구되는 항균제의 양을 조절할 수 없다. 또한, 가압 분말 제형은, 환자가 적당한 흡입 주기로 에어로솔을 생성하기 위한 흡입기의 분사를 일관되게 조정하는 것이 불가능하기 때문에, 폐로 전달되는 투약량에 있어서 높은 수준의 가변성을 나타낼 수 있다. 액상화 가스 추진제 중의 폴리엔, 암포테리신 B 와 같은 항균제의 적절한 용액화 또는 현탁액화를 성취하는 것은 또한 문제가 될 수 있다.
따라서, 통상적인 항균 치료를 사용하는 상기한 문제의 측면에서, 폐로의 국소적 전달을 위한, 폐의 균 감염 치료 및 전신 균성 질환의 치료 둘 다를 위한 흡입가능하고 비가압된 항균 건조 분말을 제공하는 것이 요구된다. 흡입가능한 건조 분말 제형은 무시해도 좋은 혈액 및 체조직내의 농도와 함께 폐에서의 항균제의 높은 농도를 제공할 수 있다. 또한, 국부적 투여경로를 이용하는 것에 의해, 전신 항균제에 관련된 독성 (무엇보다 신장독성, 경련, 발열 및 오한 포함)의 대부분을 최소화하거나 피할 수 있다. 건조 분말 흡입기를 이용한 항균제의 흡입은 투여의 편리성 및 속도성을 최대화하고, 상기 기재된 대안적인 흡입 치료의 단점을 극복한다.
불행하게도, 에어로솔화에 필요한 물성 (예컨대, 시간이 지나도 안정하게 유지되는 높은 분산성, 적절한 공기역학적 크기)을 또한 갖는 항균제, 예컨대 암포테리신 B 의 화학적으로 안정한 건조 분말의 개발이 기술적 과제로 남겨진다.
발명의 개요
본 발명은 폴리엔 항생제의 흡입가능한 분무 건조 분말 제형에 관한 것이다. 암포테리신과 같은 폴리엔이 매우 효과적인 항균 화합물이지만, 이들은 또한 물 및 클로로포름과 같은 통상적인 유기 용매 중에 매우 낮은 용해도를 갖는다. 따라서, 건조 혼합 외에는 이들 화합물의 제형화가 극도로 어렵다. 폴리엔인 암포테리신의 용해도가 극단적인 pH 조건하에서 증가할지라도, 이러한 조건은 전형적으로 현저한 수준의 약물 분해를 유도하고, 통상적으로는 폐로의 직접적인 투여를 위한 분말의 형성에 바람직하지 않은 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명자는, (i) 높은 수준의 약물 분해를 촉진하지 않고, (ii) 경제적으로 실용적이며, (iii) 흡입에 적합한 에어로솔화 가능한 입자의 형성을 초래하는, 매우 불용성인 약물 암포테리신의 분무 건조를 위한 조건을 찾고자 하는 과제에 직면하였다. 이러한 문제중 하나만에 대한 해결책을 찾는 것은 보다 수월할지라도, 화학적으로 안정하고 고분산성인 분말을 생산하기 위하여 상기 인자들을 모두 조화시키는 분무 건조 방법에 도달하는 것은 기술적 과제였다.
상기한 문제를 해결하기 위한 노력으로, 본 발명은 화학적으로 안정하면서도 고분산성인 분말의 형성을 초래하는 폴리엔 항균제의 분무 건조 방법을 제공한다. 즉, 본 발명의 항균 분말은 양호한 화학적 및 물리적 안정성을 나타내면서도, 재현성있게 제조되고 흡입에 의해 효과적으로 폐로 투여될 수 있는 우수한 에어로솔 특성을 갖는다.
하나의 양태에 의하면, 본 발명은 폐로의 경구 투여를 분무 건조 폴리엔, 예컨대 암포테리신 B 또는 니스타틴 (nystatin)의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은, 산성화 용매 중에 폴리엔 항균제를 용해하는 단계, 및 상기 폴리엔 용액을 분무 건조하여 약 10% 이하의 폴리엔 분해 산물을 함유하고 60% 초과의 방출량을 특징으로 하는 흡입가능한 분말을 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 상기 양태의 하나의 구현예에 의하면, 산성화 용매는 산성화 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 수성 메탄올 또는 수성 에탄올을 포함한다. 또 다른 구현예에 의하면, 산성화 용매의 pH 는 약 3.5 내지 약 5 의 범위이다. 본 발명의 바람직한 구현예에 의하면, 상기 폴리엔은 약 1 ㎎/㎖ 를 초과하는 범위, 바람직하게는 약 2-3 ㎎/㎖ 를 초과하는 범위로 산성화 용매 중에 용해된다.
상기 방법의 또 다른 구현예에 의하면, 산성 폴리엔 함유 용액은 분무 건조 전 및/또는 동안에 25℃ 미만의 온도에서 유지된다. 바람직한 구현예에 의하면, 상기 산성 폴리엔 함유 용액은 분무 건조 전 및/또는 동안에 8℃ 미만, 더욱 더 바람직하게는 0℃ 미만의 온도에서 유지된다.
상기 발명의 또 다른 구현예에 의하면, 분무 건조된 상기 폴리엔 함유 용액은 용액 중에 용해된 총 고체 함량에 대하여 약 50 중량% 이상의 폴리엔을 함유한다.
상기 방법의 또 다른 구현예에 의하면, 상기 폴리엔 함유 용액은 액상 또는 중합체성 캡슐화제가 없다.
또 다른 양태에 의하면, 폴리엔 항균 화합물이 수성 용매에 현탁되어 현탁액을 형성한 다음, 습윤 연마되고, 분무 건조되는, 폐로의 경구 흡입을 위한 분무 건조 폴리엔 분말의 제조 방법이 제공된다. 생성된 흡입가능한 분말은 약 10% 이하의 폴리엔 분해 산물 (전형적으로 약 10% 미만)을 함유하며, 약 60% 초과의 방출량을 특징으로 한다.
본 발명의 상기 양태의 하나의 특정 구현예에 의하면, 상기 항균 화합물을 균질화시켜(homogenized), 분무 건조 전에 균질화된 현탁액을 형성한다.
본 발명의 상기 양태의 또 다른 구현예에 의하면, 상기 분무 건조 분말을 팩 키징 전에 (즉, 분무 건조 동안 또는 후에) 수분에 노출시켜, 바람직하게는 약 5 미크론 미만의 공기역학적 입자 직경으로 감소시키거나 유지시킨다.
하나의 특정 구현예에 의하면, 상기 분말을 습윤 건조 가스, 예컨대 습윤 공기, 아르곤 또는 질소를 사용하여 분무 건조시킨다. 또 다르게는, 분무 건조 후에, 약 3 중량% 내지 약 10 중량% 범위의 수분 함량을 갖는 분말을 형성하기에 충분한 양의 수분에 상기 분무 건조 분말을 노출시킨다.
바람직한 구현예에 의하면, 분무 건조 분말을 팩키징 전에 약 5% 초과의 상대습도에 노출시키거나 유지시킨다.
또 다른 구현예에 의하면, 분무 건조 분말을 공기의 흐름 중에서 에어로솔화시킨다.
또한, 상기 방법 중 어느 하나에 의해서 제조된 폴리엔 건조 분말을 제공한다.
또 다른 양태에 의하면, 본 발명은, 약 10% 이하의 폴리엔 분해 산물을 함유하고 약 60% 초과의 방출량을 특징으로 하는, 폴리엔 항균 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 폐로의 경구 흡입에 적합한 분무 건조 분말 조성물을 제공한다.
본 발명의 하나의 특정 구현예에 의하면, 상기 분무 건조 분말은 약 5 미크론 미만, 바람직학는 약 3.5 미크론 미만의 MMAD 를 갖는 입자로 구성된다.
또 다른 구현예에 의하면, 상기 분무 건조 분말은 비-단백질성이다.
본 발명의 상기 양태의 또 다른 구현예에 의하면, 상기 폴리엔은 캡슐화되지 않는다.
하나의 특정 구현예에 의하면, 상기 분무 건조 폴리엔 분말은 실질적으로 순수 폴리엔 항균 화합물 (즉, 추가적인 첨가제 및/또는 부형제가 결여됨)을 포함한다. 다른 구현예에 의하면, 상기 분무 건조 분말 조성물은 약학적으로 수용가능한 부형제를 추가로 포함한다. 바람직한 부형제는 완충제, 루신 및 트리루신이다.
또 다른 구현예에 의하면, 상기 분무 건조 분말은 약 30 중량% 이상의 폴리엔으로 구성된다.
또 다른 양태에 의하면, 활성 작용제를 함유하는 용액 또는 현탁액을 분무 건조하여 특정 MMAD 를 갖는 입자를 형성하는 단계를 포함하는 흡입가능한 분무 건조 분말의 제조 방법에 있어서, 건조 분무 동안 또는 후에, 상기 노출 단계의 부재하에서 형성된 입자의 MMAD 에 대한 상기 입자의 MMAD 를 감소시키기 위한 유효량의 수분에 상기 분말을 노출시키는 개선 방법이 본원에서 제공된다. 상기 방법은 특히 높은 비율의 물 결합 부위를 갖는 하나 이상의 분자 성분을 포함하는 분말에 적용할 수 있다.
본 발명은 또한 상기한 에어로솔화 분말 조성물을 포함한다.
본 발명은 또한 균 감염의 치료 또는 예방을 필요로하는 포유동물의 대상체에게 본원에 기재된 분무 건조 폴리엔 항균 분말의 경구 흡입에 의해 투여하는 것에 의해, 상기 대상체에서 균 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 상기 및 다른 목적 및 특징은 하기 상세한 설명을 첨부한 도면 및 실시예와 함께 읽음으로써 더욱 확실히 명백해질 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1 은 분무 건조된 순수한 암포테리신 B 분말 (상세하게는 실시예 8 에서 제공된 것)의 수분 함량의 함수로서 MMAD 를 플로팅한 도면이다. -
Figure 112003022227394-pct00001
- 은 다양한 상대 습도 (6-40%)의 조절된 환경에 노출시켜 수분 함량을 변화시킨 분말을 나타내고, -
Figure 112003022227394-pct00002
- 은 분무 건조 조건을 변화시켜 수분 함량을 변화시킨 분말을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
I. 정의
본원에 사용된 하기 용어는 지시된 의미를 갖는다.
"항균 화합물" 은 정균 및/또는 살균 특성을 갖는 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염에 관한 것이다.
"폴리엔" 은 반드시는 아니지만 전형적으로는 콘쥬게이트된 일련의 이중 결합을 함유한 유기 화합물에 관한 것이다.
"약학적으로 수용가능한 염" 은, 특별히 한정되지는 않지만, 무기산으로 제조된 염, 예컨대 클로라이드, 술페이트, 포스페이트, 디포스페이트, 히드로브로마이드 및 니트레이트 염, 또는 유기산으로 제조된 염, 예컨대 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 에틸숙시네이트, 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 메탄술포네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 파라-톨루엔술포네이트, 팔모에이트, 살리실레이트 및 스테아레이트, 및 에스톨레이트, 글루셉테이트 및 락토비오네이트 염을 포함한다. 유사하게, 약학적으로 수용가능한 양이온을 함유한 염은, 한정되지는 않지만, 리튬, 나트륨, 칼륨, 바륨, 칼슘, 알루미늄 및 암모늄 (치환된 암모늄 포함)을 포함한다. 항균 화합물의 약학적으로 수용가능한 염 은 이들이 유도되는 모체 화합물과 동일한 일반적인 약리학적 특성을 갖는다.
카르복실산 함유 항균 화합물의 "약학적으로 수용가능한 에스테르" 는 이것이 유도되는 상기 산과 동일한 일반적인 약리학적 특성을 갖는 가수분해가능한 에스테르이다. 이러한 에스테르는, 비치환 및 치환된 알킬, 아릴 및 포스포릴 에스테르를 포함한다. 약학적으로 수용가능한 에세테르의 비제한적인 예는, 예컨대 이소프로필, 3차부틸, 2-클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, p-톨루엔술포닐에틸, 글리실, 사르코실, 벤질, 페닐, 1,2-헥사노일글리세릴, 파라-니트로페닐, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔렌-4-메틸, 이소펜테닐, o-카보메톡시페닐, 피라로일옥시메틸살리실릴, 디에틸아미도포스포릴, 피발로일옥시메틸, 아실옥시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 이소부티릴옥시메틸, 도데실, 옥타데실 및 이소프로필옥시메틸을 포함한다.
"상대적인 폐의 생체이용율"은, 정맥 주입 부위로부터 혈액으로 흡수된 비율에 대한 흡수되어 포유동물의 혈액에 들어가 폐에 침적된 (전신 균 질환의 치료를 위한) 항균제 투약량의 비율이다. 상대적인 폐의 생체이용율을 결정하기 위한 대표적인 모델 시스템은 래트, 토끼 및 원숭이를 포함한다. 본 발명의 항균 조성물은, 하나의 관점으로, 약 3% 이상의 혈장 또는 혈액에서의 상대적인 폐의 생체이용율을 특징으로 하며, 일반적으로 상대적인 폐의 생체이용율은 약 5% 내지 약 20% 또는 그 이상이다. 상대적인 폐의 생체이용율은 직접적인 기관내(intratracheal) 투여로부터 또는 항균 조성물의 흡입에 의한 흡수성을 측정하는 것에 의해 평가될 수 있다.
"아미노산"은 아미노기 및 카르복실산기 모두를 함유하는 임의의 화합물이고, 이의 약학적으로 수용가능한 염을 포함하는 것으로 의미된다. 아미노기는 대부분 통상적으로 카르복시기에 인접한 위치에 존재할지라도, 아미노기는 분자내의 임의의 위치에 위치될 수 있다. 또한, 아미노산은 추가적인 관능기, 예컨대 아미노, 티오, 카르복실, 카르복사미드, 이미다졸 등을 함유할 수 있다. 아미노산은 합성 또는 천연에 존재하는 것일 수 있으며, 이의 라세믹 형태 또는 광학 활성 (D- 또는 L-) 형태로, 예컨대 단일 광학 활성 거울상이성질체 (enantiomer)로서 또는 임의의 조합 또는 비율의 거울상이성질체로서 사용될 수 있다.
"강화제"는 점막, 예컨대 폐의 점막을 관통하는 항균 화합물의 흡수성을 강화시키는 화합물이다.
"건조 분말"은, (i) 흡입 장치 내에 쉽게 분산될 수 있고, (ii) 상기 입자의 일부분이 폐에 도달하여 폐포로 침투하는 것이 가능하도록 환자에 의해 흡입될 수 있는 미세 분산 고체 입자를 함유한 분말화 조성물에 관한 것이다. 상기 분말은 "호흡가능한" 또는 폐 전달에 적합하다고 간주된다. 다른 언급이 없다면, "심재의 폐 (deep lung)로의 전달을 위한 건조 분말 조성물"은, 에어로솔화될 경우 건조 분말 입자로서 투여되는 것을 말한다. 본 발명에 따른 건조 분말은 바람직하게는 비(非)-리포좀 분말이다. 또한, 본 발명의 건조 분말은 바람직하게는 중합체성 캡슐화제 또는 중합체성 매트릭스가 없는 것을 말한다.
"올리고펩티드"는 2 내지 10 개의 아미노산 잔기를 포함하는 펩티드 (2합체 내지 10합체)이다.
본원에서 사용된 "펩티드"는, 개별적인 아미노산 단위가 표준 펩티드 아미드 결합 (하나의 카르복실기와 다른 하나의 아미노기의 결합)을 통해 서로 연결되고 약 1,000 내지 약 6,000 의 분자량을 갖는, 천연에 존재하거나 인공적으로 구축된 폴리펩티드를 포함하는 것을 말한다.
"단백질"은 약 6,000 내지 1,000,000 초과의 분자량을 갖는 폴리펩티드의 특정 부류에 관한 것이다.
"1 내지 5 개의 아미노산 잔기를 포함하는 루실 함유 부형제"는 아미노산 루신, 및 2 내지 5 개의 아미노산 잔기 (이중 하나 이상은 루신임)로 구성된 올리고머를 포함한다.
본질적으로는 "순수한 항균 폴리엔"을 포함하는 분말은 항균 화합물 이외에 임의의 다른 부형제 또는 첨가제가 실질적으로 결여된, 즉 약 3 중량% 미만의 비-항균 성분(들), 바람직하게는 약 2 중량% 미만의 비-항균 성분, 더욱 바람직하게는 1 중량% 미만의 비-항균 성분을 함유하고, 일부 경우에는 100% 의 항균 화합물을 포함하는 것을 말한다.
"방출량 (emitted dose)"은, 분사 또는 분산의 수행 후, 적합한 흡입기 장치의 입구로부터 건조 분말의 전달 지표를 제공한다. 더욱 구체적으로는, ED 는 단위 투약 팩키지로부터 유인되고 흡입기 장치의 입구에 존재하는 분말 비율의 척도이다. 상기 ED 는 명시된 투약량에 대한 흡입기 장치에 의해 전달되는 투약량의 비율 (즉, 분사 전에 적합한 흡입기 장치로 위치된 단위 투약량 당 분말의 질량)로 정의된다. 상기 ED 는 실험적으로 결정되는 매개변수이며, 전형적으로는 환자로의 투약을 모방하는 장치 설정을 사용하여 시험관내 (in-vitro)에서 결정된다. ED 값을 결정하기 위해서, 전형적으로는 단위 투약 형태의 건조 분말의 명시된 투약량을 적합한 건조 분말 흡입기 (예컨대, Inhale Therapeutic System, Inc. 에 양도된 U.S. 특허 제 5,785,049호에 기재된 것)에 위치시킨 다음, 작동시키고, 분말을 분산시킨다. 생성된 에어로솔 분사물(cloud)을 진공에 의해 상기 장치로부터 유인하여, 상기 장치의 입구에 부착된 테어드 필터 (tared fiter) 상에 포획한다. 상기 필터에 도달한 분말의 양이 전달된 투약량을 구성한다. 예를 들어, 흡입 장치에 위치된 건조 분말 함유 투약 형태 5 ㎎ 에 대해, 상기 분말의 분산액이 상기한 테어드 필터 상에 4 ㎎ 의 분말 회수량을 초래할 경우, 건조 분말 조성물에 대한 ED 는 다음과 같다: 4 ㎎ (전달 투약량)/5 ㎎ (명시된 투약량) ×100 = 80%. 균질한 분말의 경우, ED 값은 분사 후 흡입기장치로부터의 치료학적 부분 (예컨대, 항균 화합물)의 전달의 지표를 제공한다. 유사하게, MDI 및 분무기 투약 형태의 경우, ED 는 투약 형태로부터 유인되어 흡입기 장치의 입구에 존재하는 약물의 백분율에 대응한다.
"미세 입자 분율" 또는 "FPF"는 단위 투약 형태 (예컨대, 블리스터 팩 (blister pack))로부터 심재의 폐까지의 에어로솔화 분말 전달 효율성의 척도를 제공하고, 이는 분당 28.3 ℓ의 진공에서 작동하는 쇼트 스택 안데르슨 캐스케이드 충격기 (short stack Anderson cascade impactor)를 사용하여 실험적으로 결정된다. 상기 FPF 는, 백분율로 표현된, 단위 투약 형태 내에 함유된 분말의 질량 (㎎)에 대한 3.3 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖는 에어로솔화 분말의 총 질량 (㎎)으로 정의된다.
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"분산성" 분말은 약 30% 이상, 바람직하게는 약 35% 이상, 더욱 바람직하게는 약 40% 이상, 가장 바람직하게는 약 50% 이상의 ED 값을 갖는 것을 말한다. 본 발명의 분말은 60% 이상의 ED 값을 갖는 고분산성이다. 본원에서 사용된 분산성은, 다른 지적이 없다면, 가스 기류 (예컨대, 공기 기류) 중에서의 건조 분말의 분산성에 관한 것이다.
"흡입 치료"에 적합한 건조 분말 조성물은, 에어로솔화될 경우, (i) 흡입 전달 장치 내에 쉽게 분산될 수 있고, (ii) 적어도 입자의 일부분이 폐로 흡수되도록 포유동물의 대상체에 의해 입을 통해 취입할 수 있는 것을 말한다.
"경구 폐 투여"에 적합한 조성물은, 입에 의한 흡입을 통해 전달될 경우, 적어도 입자의 일부분이 심재의 폐를 포함한 폐의 조직에 도달하는 입자를 포함한다.
본 발명의 입자는 일반적으로 폴리분산성 (즉, 입자 크기의 범위로 구성됨)이기 때문에, "질량 중앙치 직경" 또는 "MMD" 는 평균 입자 크기의 척도이다. 평균 입자 크기의 측정에 임의의 몇 가지의 통상적으로 이용되는 기술이 사용될 수 있을지라도 (예컨대, 원심 침강 (centrifugal sedimentation), 전자 현미경, 광산란), 본원에 기록된 MMD 값은 레이저 회절에 의해 결정된다.
"질량 중앙치 공기역학적 직경" 또는 "MMAD" 는, 분산 입자의 공기역학적 크기의 척도이다. 공기역학적 직경은, 침전 특성에 의해 에어로솔화 분말을 설명하 기 위해 사용되고, 일반적으로는 공기 중에서 상기 입자와 동일한 침전 속도를 갖는 단위 밀도 구의 직경을 말한다. 공기역학적 직경은 입자 모양, 밀도 및 입자의 물리학적 크기를 포함한다. 본원에서 사용된 MMAD 는 캐스케이드 충격에 의해 측정된 에어로솔화 분말의 공기역학적 입자 크기 분포의 중심점 또는 중앙치에 관한 것이다.
"약학적으로 수용가능한 부형제 또는 담체"는 본 발명의 입자내에 포함될 수 있고, 대상체, 특히 대상체의 폐에 심각하게 불리한 독성학적 부작용 (예컨대, 독성, 자극 및 알레르기 반응) 없이 입자와 함께 폐로 이동되는 부형제에 관한 것이다.
항균 분말의 "약리학적 유효량" 또는 "생리학적 유효량"은, 상기 조성물이 특정 기간의 시간에 걸쳐 흡입에 의해 투여될 경우, (치료될 균에 따라) 혈류 내에서 또는 감염 조직 부위에서, 치료적 또는 예방적 수준의 항균제를 제공하는데 요구되는, 본원에 기재된 입상 건조 분말 조성물 내에 존재하는 항균 화합물의 양을 말한다. 정확한 양은 수많은 인자, 예컨대 상기 분말내에 함유되는 특정 항균제(들), 사용되는 항균 화합물의 유효성, 치료 조건, 사용된 전달 장치, 상기 분말의 물성, 의도된 환자 사용법 (예컨대, 하루에 투여되는 투약수), 및 환자의 고려사항에 의존할 것이며, 본원에 기재된 정보를 기준으로 당업자는 용이하게 결정할 수 있다. 추천되는 투약 범위는 하기에서 보다 상세히 설명한다.
"벌크 밀도"는 압착 전의 분말의 밀도 (즉, 비압착 분말의 밀도)에 관한 것이며, 전형적으로 자명하게 공지된 USP 방법에 의해서 측정된다.
폴리엔의 "분해도"는, 적합한 화학적 검사 (예컨대, NMR, HPLC 등)에 의해 측정하였을 때, 온전한 출발 물질로부터 화학적으로 변형된 것으로 결정되는 상기 건조 분말 조성물 내에 함유된 폴리엔의 비율을 말하고; 상기 분무 건조 공정 동안에 화학적으로 온전하게 남겨진 100%의 폴리엔은 0% 의 분해도로 나타낸다.
흡입가능한 항균 조성물
본 발명은 폴리엔 항균 화합물의 경구 폐 전달용 조성물을 제공한다. 상기 조성물은, 특히 전신 및/또는 폐의 균 질환의 치료 및/또는 예방을 위하여, 다른 경로에 의해 항균제, 특히 폴리엔 항균제를 투여함에 있어서, 지금까지 나타났던 많은 문제점 및 불편성 (예컨대, 위장관으로부터의 불량한 흡수성, 심각한 독성 부작용, 정맥내 치료 동안의 입원에 대한 요구 등)을 극복하였다. 본원에 기재된 분말 조성물은 (i) 건조 분말 전달 장치에 의해 쉽게 분산되고 (즉, 우수한 에어로솔 특성을 나타냄), (ii) 분말 제조, 가공 및 저장 동안에 양호한 물리적 안정성을 나타내며, (iii) 폴리엔이 최소한으로 분해되면서 재현성있게 제조된다. 본 발명에 따른 흡입가능한 폴리엔 항균 조성물은 바람직하게는 건조 분말 (즉, 건조 분말 흡입기 (DPI) 에서의 사용을 위한 건조 분말)이다.
본 발명에 따른 건조 분말 조성물은 일반적으로는 하나 이상의 항균 화합물 (그중 하나는 폴리엔임), 및 임의로 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함한다. 순수한 폴리엔 항균제 (즉, 하나 이상의 폴리엔 항균 화합물로 구성되고, 본질적으로 임의의 추가적인 부형제 또는 첨가제가 결여된 호흡가능한 분말)로 구성되고, 양호한 에어로솔 특성을 나타내는 건조 분말이 제조되었다 (예컨대 실시예 1, 2, 5, 6 및 8 참조). 본 발명자가 직면한 과제는, 공기역학적 입자 크기 및 입자 분산성에 영향을 미치는 인자와 함께, 액상 제형의 제조 및 분무 건조 동안에 폴리엔 항균 화합물의 화학적 분해 (폴리엔은 특히 상승된 온도에서 화학적 분해되는 경향이 있음)에 영향을 미치는 인자의 균형을 맞추는 것이었다. 놀랍게도, 본 발명자들은 상기한 인자 (폴리엔 분해도, 고분산성 및 작은 공기역학적 입자 크기)가 모두 최적화된 분말을 제조하였다 (실시예 참조). 또한, 높은 방출량 값 및 작은 공기역학적 입자 크기 둘 다를 특징으로 하는 분말을 제조하는 것은, 상기 인자들이 종종 반대 반향으로 작용하기 때문에, 통상적이지는 않다. 즉, 낮은 응집력을 나타내는 큰 1차 입자는 덜 응집하려 하여 더욱 우수하게 분산되기 때문에, 양호한 분산성을 갖는 입자는 종종 큰 공기역학적 크기를 특징으로 한다.
또한, 에어로솔 특성을 개선하기 위한 첨가제 또는 분산제의 부재하에 높은 ED 값 및 작은 공기역학적 크기를 특징으로 하는 우수한 에어로솔 특성을 갖는 항균 분말의 제조는, 특히 비단백질성인 폴리엔 항균 분말에 대해 특히 경이롭다 (Yamashita, C. 등, Respiratory Drug Delivery VI, p. 483-485 (1998)).
폐로의 전달에 적합한 항균 건조 분말의 특정 성분은 하기에서 설명한다.
A. 항균 화합물
본 발명의 건조 분말내에 사용하기 위한 항균 화합물은, 경구 흡입에 의해 폐로 투여할 경우 정균 또는 살균 특성을 갖는 것들이다. 바람직한 항균 화합물은 폴리엔 화학 구조를 특징으로 하는 것들, 예컨대 암포테리신 B, 니스타틴, 하마이신 (hamycin), 나타마이신, 피마리신 및 암브루티신, 및 이의 약학적으로 수용가능 한 유도체 및 염이다. 암포테리신 B 및 니스타틴이 본 발명에 사용하기 적합하다.
본 발명의 분말내에 사용하기 위한 다른 적합한 항균 화합물은, 아크리소신, 아미나크린, 안트랄린, 베나모마이신 A, 벤조산, 부틸파라벤, 칼슘 유니데실렌에이트, 칸디시딘, 시클로피록스 올라민, 실로푼긴, 클리오퀴놀, 클로트리마졸, 에카오나졸, 플루카나졸, 플루사이토신, 젠티안 바이올렛, 그리세오풀빈, 할로프로긴, 하마이신, 이취타몰, 요오드, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 닉코마이신 Z, 요오드화 칼륨, 과망간산 칼륨, 프라디마이신 A, 프로필파라벤, 레조르시놀, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 프로피오네이트, 술코나졸, 테르코나졸, 톨나프테이트, 트리아세틴, 유니데실렌산, 단구 대식세포 콜로니 자극 인자 (M-CSF) 및 아연 유니데실레네이트를 포함한다. 이중에서, 칸디시딘, 클로트리마졸, 에코나졸, 플루코나졸, 그리세오풀빈, 하마이신, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 술코나졸, 테르코나졸 및 톨나프테이트가 바람직하다.
본 발명의 하나의 특정 구현예에 의하면, 항균 건조 분말은 아졸 함유 항균제 이외의 항균제를 포함한다 (예컨대, 상기 분말은 클로트리마졸, 에코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸 또는 미코나졸과 같은 아졸을 함유하지 않음).
본 발명의 또 다른 구현예에 의하면, 상기 성분 (즉, 항균 화합물 및 임의적인 담체/부형제)는 건조 분말 또는 입상 성분의 혼합물 보다는 균질한 분무 건조 분말을 포함한다. 또 다른 구현예에 의하면, 항균 화합물 (예컨대, 폴리엔)은 리포좀 내에서의 격리에 의해 또는 중합체성 캡슐화제에 의해 또는 분리 피복층에 의해 보호되기 보다는, 분무 건조 항균 분말의 형성 동안에 분무 건조의 가혹한 조건 에 직접적으로 노출된다. 즉, 본 발명의 조성물은 전형적으로는 폴리엔이 비캡슐화된 것이다. 추가적으로, 본 발명의 조성물은 전형적으로는 서방형 제형 또는 비생물학적 중합체내에 사용되는 것과 같은 실재적인 양의 중합체 첨가제가 없다. 예컨대, 대표적 제형은 전형적으로는 약 10 중량% 이하의 중합체, 더욱 바람직하게는 약 5 중량% 이하의 중합체, 더욱 더 바람직하게는 약 3 중량% 이하의 중합체 첨가제를 함유할 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 치료학적 유효량의 항균 화합물, 바람직하게는 암포테리신 B 와 같은 폴리엔을 포함한다. 상기 분말 입자 내에 함유된 항균제의 양은, 감염 부위에 특정 투약 요법의 기간에 걸쳐 항균 화합물의 치료학적 또는 예방학적 유효량 (즉, 정균적 및/또는 살균적 양)의 폐 전달에 요구되는 양일 것이다. 실제적으로, 상기 양은, 특정 항균 화합물 및 그의 해당 유효성, 치료 또는 예방될 특정 균 상태 및 그의 중증도, 의도된 환자 집단 및 유사한 고려조건에 따라 폭넓게 다양할 것이고, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본원에 기재된 호흡가능한 조성물의 중요한 이점은, 폐의 균 감염의 경우, 감염 부위인 폐로 직접 전달되는 능력이다. 상기 능력은, 전형적인 경구 투여 또는 정맥 투여 보다 낮은 항균제의 전체 투약량의 투여로 동일한 수준의 정균 또는 항균 작용을 성취할 수 있으며, 또한 환자에게서의 불리한 부작용에 대한 잠재성을 감소시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 항균 분말의 고분산성 특성으로 인해, 흡입 장치에서의 손실을 최소화되고, 이는 더욱 많은 분말 투약량이 실제적으로 환자에게 전달된 것을 의미한다.
건조 분말 제형은 일반적으로는 약 0.1 중량% 내지 100 중량% 의 폴리엔, 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 100 중량% 의 폴리엔, 더욱 바람직하게는 약 20 중량% 내지 약 100 중량% 의 폴리엔, 가장 바람직하게는 약 30 중량% 초과의 폴리엔을 포함할 것이다. 본 발명의 특정 분말은 하기 중량 백분율 중 하나의 폴리엔 항균 화합물을 포함하는 것이다: 1%, 3%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%. 적어도 약 30% 내지 50% 이상의 폴리엔을 함유하는 건조 분말 조성물이 특히 바람직하다. 상기 항균 분말은 1 ㎎/일 내지 200 ㎎/일, 바람직하게는 5 ㎎/일 내지 100 ㎎/일의 투약량을 폐로 투여하는 항균제에 특히 유용하다.
B. 부형제
본 발명의 조성물에 있어서, 항균 화합물, 바람직하게는 폴리엔은 임의적이지만 필수적이지는 않게, 호흡 및 폐 투여에 적합한 하나 이상의 약학적 부형제와 결합된다. 환자에게 투여될 분말 내의 활성 작용제의 농도를 감소시키는 것이 요구될 경우, 상기 부형제는 벌크화제로서 간단히 작용할 수 있다. 하기 능력 중 하나 이상을 또한 제공할 수 있는 부형제가 바람직하다: (i) 더욱 효과적이고 재현가능한 화합물의 전달을 제공하기 위하여 분말 분산 장치내에서 분말의 분산성 및 에어로솔 성능을 개선하는 능력; (ii) 단위 투약 형태로의 제조 및 충전을 용이하게 하기 위한 분말의 취급 특성 (예컨대, 유동성 및 견고성)을 개선하는 능력; 및 (iii) 화학적 및/또는 물리적 안전성을 개선하는 능력. 특히, 부형제 물질은 종종 잔류 수분 함량를 최적화하고, 과량 수분 수용을 억제하며, 입자 크기, 응집도, 입 자 표면 특성 (즉, 주름성), 흡입 용이성 및 심재의 폐를 포함한 폐 조직으로의 생성된 입자의 표적화에 영향을 미치는 기능을 수행할 수 있다.
또한, 본 발명의 하나의 바람직한 구현예에 의하면, 항균제, 바람직하게는 폴리엔은 본질적으로는 순수한 형태로 제형화 될 수 있으며, 이 경우 상기 조성물은 필수적인 크기 범위 내의 항균 입자를 함유하며, 실질적으로는 다른 생물학적 활성 성분, 약학적 부형제 등은 없다.
또한, 상기 항균제는 본질적으로는 순수한 형태로 제형화될 수 있지만, 나트륨 데옥시콜레이트 또는 다른 데옥시콜레이트 염을 첨가하는 것에 의해 데옥시콜레이트 염과 결합시켜 수용액을 형성할 수도 있으며, 이 경우 상기 조성물은 필수적인 크기 범위 내의 항균 입자를 함유하며 실질적으로는 다른 생물학적 활성 성분, 약학적 부형제 등은 없다. 나트륨 데옥시콜레이트는, 양호한 화학적 안정성에 대해 특히 전도성이고 게다가 놀랍게도 특히 분산성 분말을 생산하는 pH 의 물 중에서 항균제, 특히 암포테리신 B 의 용해성을 강화한다 (예컨대 실시예 2 참조).
본 발명의 조성물에 유용한 약학적 부형제 및 첨가제는, 특별히 한정되지는 않지만, 단백질, 펩티드, 아미노산 (바람직하게는 아실화되지 않거나 술포네이트화되지 않음), 지질 (사용될 경우, 전형적으로는 캡슐화제, 즉 리포좀이 아님) 및 탄수화물 (예컨대, 단당류, 2당류, 3당류, 4당류 및 올리고사카라이드를 포함한 당; 알디톨, 알돈산, 에스테르화 당 등과 같은 유도 당; 및 다당류)를 포함하며, 이는 단독으로 또는 조합되어 존재할 수 있다. 또한, 약 35℃ 초과, 바람직하게는 약 45℃ 초과, 더욱 바람직하게는 약 55℃ 초과의 유리 전이 온도 (Tg)를 갖는 부형제 가 바람직하다. 본원에 기재된 조성물 내에 사용하기 적합한 예시적인 부형제는, Inhale Therapeutic System 의 국제 특허 출원 WO 98/16207 에 기재된 것을 포함한다.
예시적인 단백질 부형제는 혈청 알부민, 예컨대 인간 혈청 알부민 (HSA), 재조합 인간 알부민 (rHA), 젤라틴, 카세인 등을 포함한다. 본 발명의 건조 분말 조성물 내에 사용하기에 적합한 폴리펩티드 및 단백질은 Inhale Therapeutic System 의 국제 특허 출원 WO 96/32096 에서 제공된다. HSA 는 바람직한 단백질성 부형제이며, 폐로의 에어로솔화 전달을 위한 건조 분말의 분산성을 증가시키는 것으로 알려졌다 (WO 96/32096, ibid). 그러나, 본원에 포함된 실시예에 의해 보여진 바와 같이, 본 발명의 분말은, 심지어 HSA 등과 같은 분산성 강화제의 부재하에서도, 양호한 분산성을 나타낸다.
완충 기능을 임의로 수행할 수 있는 대표적인 아미노산/폴리펩티드 성분은, 알라닌, 글리신, 아르기닌, 베타인, 히스티딘, 글루탐산, 아스파트산, 시스테인, 리신, 루신, 이소루신, 발린, 메티오닌, 페닐알라닌, 아스파탐, 트레오닌, 티로신, 트립토판 등을 포함한다. 분산성 강화제로서 또한 기능할 수 있는 아미노산 및 펩티드가 바람직하다. 상기 부류에 속하는 아미노산은 소수성 아미노산, 예컨대 루신 (leu), 발린 (val), 이소루신 (isoleu), 노르루신, 트립토판 (try), 알라닌 (ala), 메티오닌 (met), 페닐알라닌 (phe), 티로신 (tyr), 히스티딘 (his) 및 프롤린 (pro)을 포함한다. 하나의 특히 바람직한 아미노산은 아미노산 루신이다. 본원에 기재된 제형에 사용될 경우, 루신은 D-루신, L-루신, 라세믹 루신 및 임의의 D- 및 L-루신 비율의 조합물을 포함한다. 본 발명에 사용하기 위한 분산성 강화 펩티드는 상기 기재된 것과 같은 소수성 아미노산 성분으로 구성된 2합체, 3합체, 4합체 및 5합체, 예컨대 디-루신 및 트리-루신을 포함한다. 다른 예는 디-발린, 디-이소루신, 디-트립토판, 디-알리닌 등, 트리-발린, 트리-이소루신, 트리-트립토판 등; 혼합 디- 및 트리-펩티드, 예컨대 leu-val, isoleu-leu, try-ala, leu-try 등, 및 leu-val-leu, val-isoleu-try, ala-leu-val 등, 호모-4합체 또는 5합체, 예컨대 테트라-알라닌 및 펜타-알라닌을 포함한다. 아미노산 및 1 내지 5 개의 아미노산 잔기를 함유하는 올리고머가 바람직하며, 1 내지 3 개의 아미노산 잔기를 함유하고 적어도 하나 (즉, 하나 이상)의 루실 잔기를 함유하는 것이 더욱 바람직하다. 본 발명의 항균 조성물에 사용하기 위한 예시적인 2합체 및 3합체는 "Dry Powder Compositions Having Improved Dispersivity" 표제의 국제 특허출원 PCT/US00/09785 에 제공되며, 상기 개시물은 전체적으로 참고문헌으로 본원에 통합된다.
10 중량% 이상의 루실 함유 부형제 (예컨대, 루신, 디루신 또는 트리루신)을 포함하는 조성물이 바람직하며, 상기 기재된 루실 함유 부형제를 25 중량% 내지 30 중량% 이상 포함하는 것이 더욱 바람직하다. 본 발명에 따른 대표적인 분말 조성물은 하기 중량 백분율 중 하나의 부형제, 바람직하게는 루신, 디루신 또는 트리루신과 같은 루실 함유 부형제를 포함한다: 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 80% 이상의 부형제. 대표적인 제형은 실시예에서 제공된다.
본 발명에 사용하기 적합한 탄수화물 부형제는, 예를 들면 단당류, 예컨대 프룩토오스, 말토오스, 갈락토오스, 글루코오스, D-만노오스, 소르보오스 등; 2당류, 예컨대 락토오스, 수크로오스, 트레할로오스, 셀로비오스 등; 3당류, 예컨대 멜레지토오스 및 라피노오스; 다당류, 예컨대 말토덱스트린, 덱스트란, 전분 등; 및 알디톨, 예컨대 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 자일리톨, 소르비톨 (글루시톨), 미오이노시톨 등을 포함한다. 본 발명에 사용하기 위한 바람직한 탄수화물 부형제는 만니톨, 트레할로오스 및 라피노오스를 포함한다.
또한, 본 건조 분말 조성물은 완충제 또는 pH 조절제를 포함한다. 전형적으로는, 완충체는 유기산 또는 염기로부터 제조된 염이다. 대표적인 완충제는 유기산 염, 예컨대 시트르산, 아스코르브산, 글루콘산, 카본산, 타르타르산, 숙신산, 아세트산의 염; 프탈산, 트리스 (Tris) 및 트로메타민 히드로클로라이드의 염을 포함한다. 통상적으로 사용되는 무기산/완충제는 염산, 황산, 붕산, 카본산 및 인산을 포함한다. 본 발명의 조성물에 사용하기 위한 바람직한 완충제는 시트레이트 및 인산 완충제이다.
또한, 본 발명의 제형은 소량의 중합체성 부형제/첨가제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 유도체 셀룰로오스 (예컨대, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 또는 히드록시프로필셀룰로오스), 피콜 (중합체성 당), 히드록시에틸전분, 덱스트레이트 (예컨대, 사이클로덱스트린, 예컨대 2-히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 술포부틸에테르-β-사이클로덱스트린), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리아미노산 (예컨대, 폴리루신, 폴리글루탐산), 펙틴을 포함할 수 있으며, 일반적으로는 상기 중합체는 캡슐화제 또는 피복제로서 또는 중합체성 매트릭스로서이기 보다는 분말 첨가제로서 존재한다.
또한, 본 발명의 조성물은 항료, 염 (예컨대, 염화나트륨), 감미료, 항산화제, 정전기 방지제, 계면활성제 (예컨대, "TWEEN 20" 및 "TWEEN 80" 과 같은 폴리소르베이트), 레시틴, 올레산, 벤즈알코늄 클로라이드, 소르비탄 에스테르, 지질 (예컨대, 인지질, 지방산), 스테로이드 (예컨대, 콜레스테롤) 및 킬레이트화제 (예컨대, EDTA)를 임의로 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 다른 약학적 부형제 및/또는 첨가제는 하기에 나열되어 있다: "Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 제 19 판, Williams & Williams (1995) 및 "Physician's Desk Reference", 제 52 판, Medical Economics, Montvale, NJ (1998), 및 "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (제 3 판), Vol. 3, Arthur H. Kibbe (편저), Ainley Wade, Paul J. Weller (1999), 상기 간행물은 본원에 참고문헌으로 통합된다.
본 발명에 따른 분무 건조 고체 조성물은 결정질, 비결정질 (즉, 유리질) 또는 상기 두 형태의 혼합물일 수 있다. 이들의 결정 백분율에 상관없이, 시간에 따른 상기 백분율 대 시간에 대한 안정한 고체 조성물이 바람직하다.
III. 항균 제형의 제조
본 발명의 건조 분말 항균 제형은 바람직하게는 분무 건조에 의해 제조된다. 일반적으로, 분무 건조는 고분산성 액체와 충분한 부피의 가열 가스를 결합시켜 증발시키고, 액체 비말 (droplet)을 건조시켜 분말을 제조하는 공정이다. 제제 또는 공급재료는 용액, 현탁액, 슬러리 또는 분무화가능한 콜로이드성 분산액일 수 있다. 항균 제형의 분무 건조는 예컨대 일반적으로 문헌 [Spray Drying Handbook, 제 5 판 (1991); 유럽 특허출원 EP 520748 A1; Inhale Therapeutics System 의 국제특허공개 WO 97/41833 및 WO 96/32149] 에 기재된 바와 같이, 또는 국제 특허공개 WO 99/16419 에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다 (상기 문헌의 내용은 참고로 본원에 통합됨).
폐 투여를 위하여 화학적으로 안정하고 분산성인 폴리엔 건조 분말을 제조하기 위한 시도로, 본 발명자들은 (i) 폴리엔 항생제의 분해도를 최소화하고, (ii) 분무전 건조 액체 조성물 내의 폴리엔의 적절한 농도 (예컨대 약 1 ㎎/㎖) 를 유지하며, (iii) 분산성인 분말을 생성하는 두 가지 가공 접근법을 달성하였다.
전형적으로는 생성된 분무 건조 입자내 제형 성분의 균질한 분포 (이는 최종 분무 건조 제형내의 각각의 입자가 실질적으로 입자내의 성분의 동일한 화학적 조성 및 분포를 갖는 것을 의미함)를 제공하는 하나의 접근법에 있어서, 공급 재료는 폴리엔 함유 용액을 포함한다. 바람직한 용매는 물, 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 및 이의 조합물이 있다.
상기 접근법을 이용함에 있어서의 과제는 폴리엔이 적절하게 용해되고 (1 ㎎/㎖ 초과의 범위까지), 비교적 안정한 (즉, 용해 및 분무 건조시 약 10% 미만의 분해를 나타냄) 용매 또는 용매계를 찾는 것이었다. 본질적으로는 과도한 pH (예컨대 3 미만 및 10 초과의 pH) 외에는 수불용성인 암포테리신 B 의 경우에, 중성 pH 의 물에서의 용해도는 나트륨 데스옥시콜레이트와 같은 데옥시콜레이트 염과의 결합에 의해 또는 pH 조정에 의해 상당히 강화될 수 있다.
첫번째 접근법을 이용할 경우, 폴리엔 항균제는 우선 생리학적으로 수용가능한 완충제 및/또는 착물화제 및/또는 산 또는 염기를 함유한 물에 용해시켜, 상기한 pH 로 조정한다. 생성된 용액의 pH 범위는 바람직하게는 약 4 내지 10 이다. 수성 제형은, 상기한 바와 같이, 추가적인 수혼화성 용매, 예컨대 아세톤, 알콜 등을 임의로 함유할 수 있다.
항균 화합물이 현탁액으로서 보다는 용액으로서 분무 건조되는 본 발명의 또 다른 구현예에 의하면, 항균 화합물 (예컨대, 암포테리신 B 또는 니스타틴)은 산성화 알콜 중에 용해된다. 대표적인 알콜은 저급 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등이 있다. 하나의 바람직한 알콜은 메탄올이다. 실시예 4 에서 보여진 바와 같이, 극도의 pH 는 대표적인 폴리엔인 암포테리신 B 의 용해도를 개선할지라도, 표 6 에서 보여진 바와 같이 약물의 화학적 무결성 (integrity) 이 나빠진다. 따라서, 이의 과제는 폴리엔의 용해성 및 화학적 안정성을 모두 최적화하는 것이다. 집중적인 실험 후에, 약 3 내지 6, 바람직하게는 약 3.5 내지 6, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 5, 더욱 더 바람직하게는 4 내지 5 의 최적 범위의 pH 가 본 발명의 폴리엔 용액의 분무 건조를 위해 결정되었다 (실시예 4-6). 하나의 특히 바람직한 pH 범위는 약 4.4 내지 4.8 이고, 약 4.8 내지 6, 더욱 바람직하게는 약 4.8 내지 5 의 pH 가 가장 바람직하다.
폴리엔 용액의 화학적 안정성을 추가로 개선하기 위한 추가적인 연구에서, 검사된 폴리엔 용액에 대해 온도는 폴리엔의 분해 속도에 상당한 효과를 가질지라 도, 용해도에 대해서는 거의 효과가 없다는 것을 예상치 못하게도 발견되었다. 따라서, 낮은 온도, 예컨대 실온 또는 25℃ 미만, 바람직하게는 약 8℃ 미만, 더욱 바라직하게는 0℃ 미만에서는, 사용된 용매 중의 폴리엔의 용해도에 악영향을 미치거나 그를 현저하게 감소시키지 않으면서도 용액의 화학적 안정성을 현저하게 개선시킴을 확인하였다. 이와 관련하여, 분무 건조 전의 (즉, 용해 동안 및/또는 후에) 및/또는 공급 용액으로서의 폴리엔 용액을 상기한 바와 같은 낮은 온도에서 유지하는 것은 폴리엔의 화학적 안정성을 효과적으로 개선하여, 분무 건조 분말을 형성한다. 상기 조건의 이용은 전형적으로는 약 10% 미만, 더욱 바람직하게는 약 5% 미만으로 폴리엔의 분해도를 효과적으로 감소시킨다.
따라서, 약 1 ㎎/㎖ 초과, 더욱 바람직하게는 약 2 ㎎/㎖ 초과, 더욱 더 바람직하게는 약 3 ㎎/㎖ 초과의 폴리엔 용해성을 생성시키고, 약 10% 미만의 폴리엔의 분해도를 유지시키는데 효과적인 폴리엔 용액의 분무 건조를 위한 특히 바람직한 조건은, 상기 용액을 형성하고/거나 유지하고/거나 분무건조하기 위하여, 본원에 기재된 낮은 온도 조건을 임의로 이용하면서, 약 3.5 내지 5 의 pH 에서 산성화 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 또는 이의 수성 조합물을 이용하는 것이다 (실시예 7). 또한, 상기 형성된 분말은 양호한 분산성 및 공기역학적 직경을 갖는 것으로 나타났다 (실시예 7).
본 발명의 분무 건조 분말의 제조를 위한 두 번째 바람직한 접근법에 의하면, 폴리엔의 현탁액이 분무건조된다. 상기 접근법에서, 벤도 (vendor)에 의해 공급되고, 일반적으로는 약 8 내지 13 미크론의 중앙치 입자 크기를 갖는 폴리엔 (예 컨대, 암포테리신 B) 을 우선 수성 용매, 예컨대 물 중에서 현탁한 다음, 습윤 연마를 수행한다. 습윤 연마 공정은 폴리엔의 입자 크기를 전형적으로는 약 5 미크론 미만, 바람직하게는 약 3 미크론 미만으로 효과적으로 감소시킨다. 가장 전형적으로는, 약물 입자 (및 임의의 선택적인 비용해 부형제 고체)는 상기 공정 동안 약 1 미크론 이하의 크기로 감소시킨다. 입자크기 감소법, 특히 습윤 연마는, 이러한 단계의 부재하에서 분무 건조 입자가 전형적으로는 건조 분말로서 폐에 효과적으로 투여하기에는 너무 큰 입자 크기를 갖기 때문에, 본 공정에 사용된다. 사용될 수 있는 습윤 연마 공정은 균질화 (homogenization) (예컨대, 가압 분무형 또는 초음파분쇄형 균질화기 사용) 또는 마이크로유동화 (microfluidization)를 포함한다.
현탁액은 일반적으로는 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖ 의 폴리엔, 바람직하게는 약 5 내지 약 100 ㎎/㎖ 의 폴리엔, 더욱 더 바람직하게는 약 5 내지 20 ㎎/㎖ 의 폴리엔을 함유할 것이다. 습윤 연마 단계는 입자 크기 및 분포를 모두 효과적으로 감소시키고; 입자 크기 감소법의 플래투 (plateau) 또는 레벨링 오프 (leveling off) 가 전형적으로는 약 3-5 회 통과 (pass)에 의해 성취될지라도, 통과수는 전형적으로는 약 1 내지 10 회의 범위일 것이다. 놀랍게도, 본 발명의 예시적인 암포테리신 현탁액의 습윤 연마 동안에 폴리엔의 검출가능한 분해는 관찰되지 않았다. 본 발명에 사용하기 위한 습윤 연마의 하나의 예시적인 방법은 균질화이다 (실시예 8).
임의로, 상기 기재된 하나 이상의 부형제가 본 발명의 현탁액 내에 포함될 수 있다. 상기 부형제는 습윤 연마 전에 현탁액에 용액 또는 건조 형태로 첨가될 수 있다. 또한, 건조 또는 용액 형태의 하나 이상의 부형제는 습윤 연마 후에 현탁액에 첨가되거나, 분무 건조 단계 동안에 공분무(co-spray) 건조 용액으로서 용액 형태로 첨가될 수 있다. 임의로, 포스페이트 또는 시트레이트 등과 같은 완충제가 습윤 연마 현탁액에 첨가되어, 약 6 내지 8, 더욱 바람직하게는 약 7 내지 8 의 중성 근처의 pH 를 갖는 현탁액을 형성한다.
또한, 폴리엔은 현탁액 형성 전에 건조 연마될 수 있다.
분무 건조 분말의 에어로솔 특성 (특히 반드시 현탁액으로부터 분무 건조된 것만은 아님)은 분무 건조 분말을 수분에 노출시켜 더욱 개선시킬 수 있다. 구체적으로, 분무 건조 동안 (예컨대, "습윤" 건조 공기 사용) 또는 후에, 분무 건조 분말을 조절된 상대 습도 환경에 노출시키는 것에 의해, 상기 분말의 공기역학적 직경을 바람직하게는 약 5 미크론 미만의 MMAD 로 감소시킬 수 있다 (실시예 8). 바람직하게는, 상기 분말은, 상기 분말의 수분 함량을 약 3 중량% 또는 3.5 중량% 이상으로, 바람직하게는 약 4 중량% 내지 10 중량% 로 증가시키기에 충분한 습도에 노출된다. 바람직한 조절된 상대 습도 (RH) 조건은 약 5% 초과, 전형적으로는 약 5% 내지 약 60% 의 값의 RH 이다. 대부분의 분무 건조 분말은 이롭게는 에어로솔 성능을 최적화시키기 위한 건조 조건 하에서 단위 투약 형태로 취급하고 팩키징할지라도, 수분 함량을 감소시키기 보다는 증가시키는 것에 의해, 본 발명의 분말의 에어로솔화 성능 (특히, 질량 중앙치 공기역학적 직경)을 개선하였다 (즉, MMAD 의 감소). 임의의 이론에 의해 한정되지는 않을지라도, 분말을 수분에 노출시키는 것 은 폴리엔 입자의 표면 상의 고에너지 부위에 물이 효과적으로 결합되어, 입자가 응집하려는 경향을 감소시키는 것으로 보인다.
대안적으로, 높은 수준의 수분 환경은, 하기 접근법 중 하나 이상을 사용하는 것에 의해 분무 건조 공정 그 자체로부터 간접적으로 성취될 수 있다: 입구의 온도를 예컨대 약 80℃ 미만으로, 약 50℃ 내지 80℃ 범위의 온도로, 또는 약 60℃ 내지 80℃ 로 낮추는 방법; 현탁액 공급 속도를 약 5 ㎖/분 초과로, 예컨대 약 10 ㎖/분 초과의 속도로 증가시키는 방법; 또는, 상기 기재한 바와 같이, 건조 공기 이외의 건조 가스, 즉 건조 공기보다 조절된 상대 습도가 높은 공기 또는 다른 불활성 가스를 사용하는 방법. 정확한 조작 조건은 사용된 특정 가공 시설에 따라 다양하다는 것을 주목해야된다.
임의로, 인라인 (in-line) 초음파파쇄가 본 발명의 분무 건조 폴리엔 조성물의 입자 크기를 추가로 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 예컨대, 공급 현탁액을 분무화 전에 초음파 파쇄기를 통과시킬 수 있다.
본 발명의 분무 건조 항균 조성물를 제조하는데 적합할 수 있는 추가적인 분무 건조 공정은 U.S. 특허 5,985,248; 5,976,574; 6,001,336 및 6,077,543 에 기재되어 있다 (상기 특허 모두는 Inhale Therapeutics Systems, Inc.에 양도되어 있으며, 이는 특별히 참고문헌으로 본원에 통합됨).
상기 기재된 것과 같은 폴리엔 함유 용액/현탁액은 통상적인 분무 건조기, 예컨대 Niro A/S (덴마크), Buchi (스위스) 등과 같은 상업적 공급처로부터 입수가능한 분무 건조기 내에서 분무 건조되어, 분산성이고 화학적으로 안정한 항균 건조 분말을 생성한다. 폴리엔 항균 용액/현탁액을 분무 건조하기 위한 최적의 조건은, 제형 성분에 따라 다양할 것이며, 일반적으로는 실험적으로 결정된다. 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 가스가 또한 적합할지라도, 물질의 분무 건조에 사용되는 가스는 전형적으로는 공기이다. 또한, 분무된 물질의 건조에 사용되는 가스의 입구 및 출구 모두의 온도는, 분무된 물질 내에서 폴리엔 항균제의 현저한 분해를 유발하지 않도록 하는 것이다. 이러한 온도는 전형적으로는 실험적으로 결정되지만, 일반적으로 입구 온도는 약 50℃ 내지 약 200℃, 더욱 바람직하게는 약 60℃ 내지 150℃ 인 반면, 출구 온도는 약 30℃ 내지 150℃ 일 것이다.
본 발명에 따른 항균 건조 분말은, 바람직하지는 않을지라도, 동결건조, 진공 건조, 분무 동결 건조, 초임계유체가공 (super critical fluid processing) 또는 증발 건조의 다른 형태에 의해서도 또한 제조될 수 있다. 이러한 건조 공정은 바람직하게는 추가적인 가공 단계, 예컨대 배합, 연마 (grinding) 또는 제트 연마 (jet milling) 를 수반함으로써, 심재의 폐로 투여하기에 적합한 적당한 화학적, 물리적 및 에어로솔 특성을 갖는 항균 건조 분말을 얻을 것이다.
일부예에 의하면, 미세 입자 응집체, 즉 상기한 건조 분말 입자의 응집체 또는 응집물로 구성된 조성물을 제조하는 것에 의해, 개선된 취급/가공 특성, 예컨대 감소된 정전기, 우수한 유동성, 낮은 굳기성 (caking) 등을 갖는 건조 분말 제형을 제조하는 것이 요구되며, 이 경우 상기 응집체는 예컨대 Johnson 등, U.S. 특허 5,654,007 (1997.8.5) 에 기재된 바와 같이 폐 전달을 위한 미세 분말 성분으로 용이하게 역파쇄된다 (상기 특허는 참고로 본원에 통합됨). 대안적으로, 상기 분말 은, 예컨대 문헌 [Ahlneck C., 등, 국제 PCT 공개 WO/09616 (1995.4.13), 이는 참고문헌으로 본원에 통합됨]에 기재된 바와 같이, 분말 성분을 응집시키고, 상기 물질을 체로 걸러 응집체를 얻은 다음, 더욱 구형의 응집체를 제공하기 위하여 구화(spheronizing)시키고, 균일한 산물 크기를 얻기 위하여 크기 절단하는 것에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 건조 분말은 제형 성분을 직접적으로 건조 분말 형태로 배합, 연마 또는 제트 연마하여 또한 제조할 수 있다.
IV. 항균 분말 제형의 특성
또한, 본 발명의 항균 조성물은 매우 중요한 몇가지 특성, 특히 에어로솔화 조성물을 폐의 조직 및 하부 호흡 기도에 도달시키는 능력을 특징으로 한다. 감염 부위에서의 항균제의 농도는 폐의 균 감염의 성공적인 치료에 있어서 중요한 특징이기 때문에, 폐의 생리기능 부위로의 입자의 통과는 본 발명의 중요한 양태이다. 실제로, 하기에서 더욱 상세히 설명될 항균 건조 분말의 일정한 물리적 특성은 심재의 폐로의 상기 분말의 에어로솔화 전달의 효율성을 최대화함에 있어 중요하다.
폴리엔 항균 건조 분말은 폐의 폐포로 침투시키는데 효과적인 입자, 즉 약 0.1 내지 20 ㎛ 의 질량 중앙치 직경 (MMD)을 갖는 입자로 구성된다. 전형적으로는 상기 입자의 MMD 는 약 10 ㎛ 미만 (예컨대, 약 0.1 내지 10 ㎛ 의 범위), 바람직하게는 7.5 ㎛ 미만 (예컨대, 약 0.5 내지 7 미크론의 범위), 가장 바람직하게는 5 ㎛ 미만이고, 통상적으로는 분말의 특정 성질에 따라 0.1 ㎛ 내지 5 ㎛ 직경의 범위 내이다. 본 발명에 따른 대표적인 분말의 관찰에 의하면 (예컨대 실시예 1 및 3 참조), 반드시 극도의 소형 입자 크기를 특징으로 할 필요는 없을지라도, 본 발명의 분말은 가장 바람직하게는 약 2 미크론 미만의 MMD 를 갖는다. 이러한 입자는 흡입에 의해 투여될 경우 폐의 표적화에 극도로 효과적이다.
일부 경우에, 항균 분말 조성물은 또한 호흡가능하지 않은 담체 입자, 예컨대 락토오스를 함유할 것이며, 이 경우 호흡가능하지 않은 입자는 전형적으로는 약 40 미크론 초과의 크기를 갖는다.
또한, 본 발명의 항균 분말은, 질량 중앙치 공기역학적 직경 (MMAD)이 약 10 ㎛ 미만, 바람직하게는 5 ㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 약 3.5 ㎛ 미만인 에어로솔 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 상기 분말을 고수분 환경에 노출시키기 위한 상기한 접근법이 약 3.5 ㎛ 미만의 MMAD 값을 갖는 분말을 제조함에 있어 특히 효과적이다. 상기 분말의 질량 중앙치 공기역학적 직경은 특징적으로는 약 0.5 내지 5.0 ㎛, 바람직하게는 약 1.0 내지 4.0 ㎛ 의 MMAD, 더욱 바람직하게는 약 1.0 내지 3.5 ㎛ 의 MMAD, 더욱 더 바람직하게는 약 1.0 내지 3.0 ㎛ 의 범위일 것이다. 실시예에서 보여진 바와 같이, 전형적으로는 3.5 미크론 미만, 종종 2.0 미크론 미만의 극도로 작은 공기역학적 크기를 갖는 예시적인 항균 분말은 재현성 있게 제조되었다. 5 미크론 초과의 직경을 갖는 큰 입자는 전형적으로 상기도 (upper airway) (코, 입, 인두, 기관(氣管) 및 대기관지) 내에서 고착 (impaction) 에 의해 제거되는 반면, 0.5 미크론 미만의 공기역학적 크기를 갖는 것은 일반적으로 호기(呼氣)되기 때문에, 본 발명의 분말의 상기 특징은 특히 이롭다. 따라서, 하나의 양태로 상기도 내의 과도한 침적 없이 폐를 효과적으로 표적하는 능력으로 인해, 본 발명의 입자는 흡입 치료에 이롭다.
본 발명의 건조 분말 조성물은 일반적으로는 약 15 중량% 미만, 통상적으로는 약 10 중량% 미만, 바람직하게는 약 3 중량% 내지 약 10 중량% 의 수분 함량을 가질 것이다.
또한, 본 발명의 분말은 압축 고체 보다는 비교적 자유로운 유동으로서 특징지워진다.
상기 분말의 방출량 또는 ED (종종 전달 방출 효율, DDE 로 언급됨)는 30% 초과, 통상적으로 40% 초과이다. 더욱 전형적으로는, 본 발명의 항균 분말의 방출량은 50% 초과, 종종 60% 초과이다. 더욱 더 바람직하게는, 항균 분말의 ED 는 65% 초과이다. 50% 내지 60% 초과의 ED 값 및 약 3.5 미크론 미만의 MMAD 를 갖는 분말이 매우 바람직하다.
본 발명의 분말은 전형적으로는 약 0.05 내지 10 g/㎠, 바람직하게는 약 0.05 내지 5 g/㎠, 더욱 바람직하게는 약 0.10 내지 4.0 g/㎠, 더욱 더 바람직하게는 약 0.10 내지 1 g/㎠, 심지어 더욱 바람직하게는 약 0.10 내지 0.75 g/㎠, 가장 바람직하게는 약 0.17 내지 0.75 g/㎠ 의 벌크 밀도 값을 가질 것이다.
건조 분말의 전체적인 에어로솔 성능을 특징분석하기 위한 추가적인 척도는, 3.3 미크론 미만의 공기역학적 직경을 갖는 분말의 백분율을 설명하는 미세 입자 분율 (FPF) 이다. 항균 분말 조성물은 폐 전달에 특히 더 적합하고, 약 45% 내지 90% 의 FPF 값을 가질 것이다. 상기 분말은 3.3 ㎛ 내지 약 0.5 ㎛ 미만의 크기를 갖는 에어로솔 입자를 약 45% 이상 함유하고, 따라서 에어로솔화된 형태로 전달될 경우, (i) 전신 균 감염 치료의 경우에 폐 조직으로의 도달, (ii) 폐의 폐포 영역 으로의 도달, 이어서 (iii) 간질 (interstitium) 사이로의 확산, 및 (iv) 내피를 통한 혈류로의 후속적인 관통에 있어, 극도로 효과적이다.
본 발명의 입자는 또한 실질적으로 온전한 폴리엔을 가지며, 즉, 폴리엔 분해 산물의 양은 전형적으로는 분무 건조전의 대조군과 비교하여 약 10% 미만, 더욱 바람직하게는 약 5% 미만이다. 다시 말해서, 분무 건조전의 출발 물질과 비교하여, 폴리엔은 분무 건조시 90% 이상이 화학적으로 온전하거나 순수하게 남겨진다. 바람직하게는 상기 분무 건조 분말은 분무 건조전의 물질과 비교하여 95% 이상의 순수하거나 화학적으로 온전한 폴리엔을 함유한다.
또한, 본원에 기재된 조성물은 시간에 대한 에어로솔 성능에 대해 양호한 안정성을 갖는다.
V. 분말의 폐 투여
본원에 기재된 건조 분말 제형은, 임의의 적합한 건조 분말 흡입기 (DPI), 즉 폐로 건조 분말 약물을 수송하기 위하여 운송 수단으로써 환자의 흡입 호흡을 이용하는 흡입기 장치를 이용하여 전달될 수 있다. 문헌 [Patton, J.S. 등, U.S. 특허 5,458,135 (1995.10.17); Smith, A.E. 등, U.S. 특허 5,740,794 (1998.4.21); 및 Smith, A.E. 등, U.S. 특허 5,785,049 (1998.7.28), 이들 모두는 참고문헌으로 본원에 통합됨] 에 기재된 Inhale Therapeutic System 의 건조 분말 흡입 장치가 바람직하다. 상기 형태의 장치를 사용하여 투여될 경우, 분말화된 약물은 구멍뚫린 마개 또는 다른 접근 표면, 바람직하게는 블리스터 포장 또는 카트리지를 갖는 용기내에 함유되고, 이 경우 상기 용기는 단일 투약 단위 또는 복수 투약 단위를 함유할 수 있다. 건조 분말 약물의 측량된 투약량으로 많은 수의 캐버티 (cavity, 즉, 단위 투약량 포장)를 충전하기 위한 통상적인 방법은, 예컨대 문헌 [Parks, D.J. 등, 국제 특허공개 WO 97/41031 (1997.11.6), 이는 참고문헌으로 본원에 통합됨]에 기재되어 있다.
예컨대 문헌 [Cocozza, S. 등, U.S. 특허 3,906,950 (1974.9.23) 및 Cocozza, S. 등, U.S. 4,013,075 (1977.3.22), 이들은 참고문헌으로 본원에 통합됨]에 기재된 형태의 건조 분말 흡입기가 본원에 기재된 항균 분말의 전달에 적합하며, 이 경우 대상체에게 전달하기 위한 FSP 건조 분말의 미리 측정된 투약량은 경질 젤라틴 캡슐 내에 함유된다.
건조 분말의 폐 투여를 위한 다른 건조 분말 분산 장치는, 예컨대, 문헌 [Newell, R.E. 등, 유럽특허 EP 129985 (1988.9.7); Hodson, P.D. 등, 유럽특허 EP 472598 (1996.7.3); Cocozza, S. 등, 유럽특허 EP 467172 (1994.4.6); 및 Lloyd, L.J. 등, U.S. 특허 5,522,385 (1996.6.4), 이들은 참고문헌으로 본원에 통합됨]에 기재된 것들을 포함한다. 또한, AstraDraco "TURBUHALER" 와 같은 흡입 장치도 본 발명의 항균 건조 분말을 전달하기에 적합하다. 이러한 형태의 장치는 문헌 [Virtanen, R., U.S. 특허 4,668,218 (1987.5.26); Wetterlin, K. 등, U.S. 특허 4,667,668 (1987.5.26); Wetterlin, K. 등, U.S. 특허 4,805,811 (1989.2.21), 이들 모두는 참고문헌으로 본원에 통합됨]에 상세히 기재되어 있다. 다른 적합한 장치는 Rotahaler
Figure 112003022227394-pct00004
(Glaxo), Discus
Figure 112003022227394-pct00005
(Glaxo), SpirosTM 흡입기 (Dura Pharmaceuticals), 및 Spinhaler
Figure 112003022227394-pct00006
(Fisons) 와 같은 건조 분말 흡입기를 포함한다. 또한, 문헌 [Mulhauser, P. 등, U.S. 특허 5,388,572 (1997.9.30), 이는 참고문헌으로 본원에 통합됨]에 기재된 바와 같이, 분말화된 약물을 반출하거나, 스크린을 통해 공기를 통과시켜 담체 스크린으로부터 약물을 들어올리거나, 혼합 챔버 내에서 분말 약물을 공기와 혼합한 후 상기 장치의 입구를 통해 환자에게로 상기 분말을 도입하기 위한, 공기를 제공하기 위하여 피스톤의 사용을 이용하는 장치가 또한 적합하다.
또한, 흡입가능한 항균 조성물은, 문헌 [Laube 등, U.S. 특허 5,320,094 (1994.6.14) 및 Rubsamen, R.M. 등, U.S. 특허 5,672,581 (1994), 이들은 모두 참고문헌으로 본원에 통합됨]에 기재된 바와 같이, 가압된 측량 투약 흡입기 (MDI), 예컨대 약학적으로 불활성인 액체 추진제, 예컨대 HFC, 클로로플루오로카본 또는 플루오로카본 중의 약물의 용액 또는 현탁액을 함유하는 Ventolin
Figure 112003022227394-pct00007
측량 투약 흡입기를 사용하여 전달될 수 있다.
사용 전에, 포장된 항균 건조 분말은, 일반적으로는 실내 조건하에서 저장되며, 바람직하게는 약 25℃ 이하의 온도 및 상술한 바와 같이 약 30 내지 60% 이상의 범위의 상대 습도 (RH) 에서 저장된다.
VI. 치료적 적용
본 발명의 항균 분말은, 폐로 투여될 경우, 호흡기 균 감염의 치료에 특히 효과적이다. 상기 분말은, 흡입될 경우, 폐의 기도로 침투하고, 내피선액 (epithelial lining fluid), 폐포 대식세포 및 호중구 (neutrophil)를 포함한 감염 분비선 및 폐 조직에서, 전형적으로는 대부분의 호흡기 균 병원체의 MIC90 을 초과하는 유효 농도를 달성한다. 또한, 폐로 투여되는 항균 화합물의 투약량은, 전형적으로는 균 감염 부위로의 직접적인 흡입 분말의 효과적인 표적화로 인해, 다른 경로로 투여되어 유사한 효과를 얻기 위해 요구되는 것 보다 훨씬 적다.
본 발명의 분말은, 특히 암에 대한 화학요법 또는 방사선 요법을 수행하는 개인, 기관 피이식자, HIV 와 같은 면역계에 악영향을 미치는 질환을 겪는 환자, 또는 폐의 균 감염에 대해 환자를 미리 조치해야 하는 임의의 다른 질환과 같은 면역손상 (immunocompromised) 환자에 대한, 폐의 균 감염의 예방에 있어 유용하다. 상기 분말은 또한 활성화된 폐의 균 감염, 예컨대 국균증 (aspergillosis) (대부분 통상적으로, 아스페르질루스 푸미가투스, 아스페르질루스 플라부스, 아스페르질루스 니게르, 아스페르질루스 니둘란스 및 아스페르질루스 테레우스에 기인), 콕시디오이디즈진균증 (coccidioidomycosis), 히스토플라스마증 (histoplasmosis), 분아진균증 (blastomycosis) 및 다른 균 병원체의 치료에 사용하는 것이 이롭다.
예방을 위하여, 항균제의 투약 당 양은, 균에 의한 폐의 감염을 예방하기에 효과적인 양이 일반적으로는 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 5.0 ㎎/㎏ 이 되도록 한다. 바람직하게는, 이를 필요로하는 대상체에게 흡입에 의해 투여되는 항균제 (예컨대, 폴리엔)의 투약 당 양은 전형적으로는 약 0.4 ㎎/㎏ 내지 약 4.0 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 약 0.7 ㎎/㎏ 내지 약 3.0 ㎎/㎏ 이다. 본 발명에 따른 분말은, 균에 의한 폐의 감염을 예방하는데 효과적인 임의의 요법으로 대상체에게 투여된다. 예시 적인 예방적 요법은, 본원에 기재된 항균 건조 분말을 1 내지 26 주에 걸쳐, 1주당 1 내지 21 회 투여한 후, 요구된다면, 일주일에 1회 또는 2회 투여하는 것을 포함한다. 본원에 기재된 치료를 받기에 적합한 대상체는 이를 요구하는 임의의 포유동물 대상체이며, 바람직하게는 상기 포유동물은 인간이다.
폐의 균 감염을 겪는 대상체를 치료하기 위하여, 경구 흡입에 의해 투여되는 항균제의 투약 당 량은 상기 감염의 치료에 효과적인 양이다. 감염의 치료를 위한 항균제의 양은 일반적으로 예방용으로 사용되는 것보다 많으며, 전형적으로는 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 7.0 ㎎/㎏의 범위일 것이다. 바람직하게는, 투여되는 양은 약 0.2 ㎎/㎏ 내지 약 6.0 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 약 0.8 ㎎/㎏ 내지 약 5.0 ㎎/㎏ 일 것이다. 하나의 예시적인 치료 요법에 의하면, 본 발명에 따른 항균 분말은 약 7 내지 약 183 일의 기간에 걸쳐 하루에 1 내지 8 회, 바람직하게는 2 내지 6 회 투여한다.
상기 호흡기 균 질환의 치료에 있어서, 본 발명의 분말은 전형적으로는 원인성 균 병원체의 MIC90 의 3 내지 10 배가 되는 투약량으로 투여되고, 상기 수준은 흡입에 의해 안정한게 성취될 수 있다. 일반적으로, 대상체에게 전달되는 항균 화합물의 투약분은, 특정 항균 화합물, 치료될 질환, 대상체의 나이 및 체중 등에 의존하여, 하루에 약 2 ㎎ 내지 약 400 ㎎, 바람직하게는 하루에 약 10 내지 200 ㎎ 일 것이다. 항균 분말은, 건조 분말 흡입기를 통해 투여될 경우, 전형적으로는 단위 투약 형태로 투여되고, 상기 단위 투약 크기는 약 2 ㎎ 내지 250 ㎎, 더욱 바람 직하게는 약 5 ㎎ 내지 100 ㎎ 으로 다양하다. 1 내지 약 10 회의 단위 투약분이 일반적으로 치료 기간 동안 매일 투여되지만, 더욱 바람직하게는 치료 요법은 흡입에 의해 매일 1 내지 약 8 회의 단위 투약분으로 구성될 것이다.
본 발명의 조성물은 하기의 몇가지 중요한 이점을 제공한다: (i) 약물 투입 부위에서 항균 보호성의 증가; (ii) 신장 독성의 동시 증가 없이 원치 않는 부작용의 제거 또는 최소화; (iii) 비(非)-표적 부위에서, 최소한의 또는 검출가능하지 않은 수준의 항균 화합물의 형성; (iv) 기도에서의 균 적재(積載)의 감소로 인한 만성 항원성 자극의 감소, 염증 반응의 감소 및 증상의 호전; (v) 진행 또는 서행의 장기적인 위험 감소의 가능성; 및 (vi) 편리한 투여.
본원 명세서에서 언급된 각각의 간행물, 특허 또는 특허출원의 개시물은, 각각의 간행물, 특허 또는 특허출원이 구체적이고 개별적으로 참고문헌으로서 통합된다는 것을 나타낸 바와 동일한 범주로, 본원에 참고문헌으로 통합된다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하지만, 본 발명의 범주를 한정하려는 의도는 갖지 않는다.
실험 물질 및 방법
하기 물질이 사용되었다. 이의 등급 및 제조사는 적합한 수많은 것들 중 대표적인 것이다.
물질
암포테리신 B (Spectrum, New Brunswick, NJ; Alapharma)
니스타틴 (Spectrum, New Brunswick, NJ)
탈수 메탄올, HPLC 등급 (EM Industries, Gibbstown, NJ)
수산화나트륨, 50% (J.T. Baker, Phillipsburg, NJ)
L-루신 (Aldrich)
염산 (J.T. Baker, Phillipsburg, NJ)
나트륨 데옥시콜레이트 (Spectrum, New Brunswick, NJ)
방법
역상 HPLC
RP-HPLC 분석은 Waters Detector 996 을 구비한 Waters 2690 HPLC 시스템 (Skywalker, Inhale No. 101232) 상에서 수행하였다. 상기 시스템은 Vydac C-18 컬럼 또는 YMC ODC-AQTM C-18 컬럼이 장착되어 있다. 샘플은 10 mM 나트륨 아세테이트 완충액 (이동상 A, pH 5) 및 CAN (이동상 B) 으로 구성된 구배 이동상으로 용출되었다. 유속은 1.0 ㎖/분으로 유지되었고, 검출기 파장은 383 ㎚ 이었으며, 주입 부피는 30 ㎕ 이었다.
안정성 샘플
안정성 제형으로부터의 블리스터를 25℃ 및 40℃의 온도 구역에 위치시켰다 (온도 구역: 40℃/75RH: Environmental Specialties, Inc.; 25℃/60RH: Environmental Specialties, Inc.).
상기 블리스터는 건조제 (desiccant)를 함유한 알루미늄 백 (bag) 내에 밀봉 하였다. 샘플은 소정의 시점에서 온도 구역으로부터 분리하였다.
실시예 1. 흡입가능한 암포테리신 B 건조 분말 제형
A. 분무 건조를 위한 적합한 용매의 탐색
암포테리신 및 관심있는 부형제/첨가제의 용해도를 다양한 용매 중에서 결정하여, 분무건조에 적합하고 (즉, 충분히 높은 증기압을 가짐), 약 10 ㎎/㎖(용매) 초과의 범위로 암포테리신 및 임의의 첨가 부형제를 모두 용해시킬 수 있는 용매계를 탐색하였다. 활성 작용제가 현탁액으로서 분무 건조될지라도, 용액 중에 용해된 제형 성분을 갖는 것은 균질한 조성을 갖는 (즉, 입자마다 비교할 경우) 생성 입자를 제공한다. 즉, 상기 조성물 내의 각각의 입자는 제형 성분의 조성 및 분포와 대략적으로 동일하다.
암포테리신 B 는, 적절한 안정성을 나타내는 것으로 보여지는 임의의 pH 의 물 중에서의 불량한 용해도로 인해, 분무 건조하기 어렵다 (암포테리신은 pH 6 내지 7 의 물 중에서 불용성임). 암포테리신 B 는 3 미만 및 10 초과의 pH 의 물 중에서 가용성이지만, 단지 한계 범위 (0.2 ㎎/㎖) 까지만 가용성이고, 이는 상기 조건하에서의 분무 건조에 요구되는 용매의 부피를 너무 많게 하여, 적절하게 취급하기 어렵다. 따라서, 하기 용해도가 실험적으로 결정되어, 대표적인 암포테리신 B 및 니스타틴 제형의 분무 건조를 위한 단일 (비혼합) 용매계를 탐색하였다.
대표적인 폴리엔 및 부형제의 용해도
용해도 (㎎ 화합물/g 용매)
용매 암포테리신 니스타틴 루신
증류수 0.2 1.1 수행하지 않음
IPA 0.1 0.1 0.8
메탄올 1.5 11.0 2.6
에탄올 0.2 0.8 1.2
헥산 0.0 0.0 7.0
아세톤 0.2 0.1 1.7
석유 에테르 0.0 0.0 0.8
에틸 에테르 0.2 0.1 0.8
클로로포름 0.2 0.7 1.2
이소부틸 알콜 0.0 0.5 수행하지 않음
메틸렌 클로라이드 1.5 3.9 1.8
IP 아세테이트 0.0 0.1 0.7
THF 0.6 1.6 0.8
물 및 임의의 순수한 약학적으로 수용가능한 용매는, 요구되는 수준으로 암포테리신 B 및 하나의 특히 바람직한 부형제인 루신을 공통적으로 용해할 수는 없는 것으로 나타났다. 그러나, 염산과 같은 산으로 산성화시킬 경우, 메탄올은 수용가능한 수준으로, 즉 약 10 ㎎/㎖ 이상의 결합 고체 농도로 암포테리신 B 및 루신 모두를 효과적으로 용해시켰다.
B. 건조 분말의 제조
항균제 및 고체 부형제 (사용될 경우)를 1% (w/w)의 고체 농도로 메탄올과 혼합하여 현탁액을 형성하였다. 지속적으로 교반하고/거나 초음파 파쇄하면서, 매질의 pH 를 염산으로 조정하여 (산성화하여), 성분들의 용해를 용이하게 하였다. 상기 pH 를 상기 성분 모두가 용액 중에 용해될 때까지 조정하였다. 이의 목적은 완전한 용해를 초래할 수 있는 최소한의 산성 조건을 이용하여 용액 중에서의 성분의 화학적 불안전성을 최소화하는 것이다. 필요한 경우, 수산화나트륨을 첨가하 여, 추가로 상기 pH 를 조정하였다. 이어서, 생성된 용액을 분무 건조하였다.
가스원으로서 질소를 공급하고 산소 수준 검출기를 장착한 변형된 Buchi 190 Mini 분무 건조기를 이용하여, 모든 배치 (batch)를 분무 건조하였다. 용액 공급 속도는 5 ㎖/분이었고, 입구 온도를 조정하여, 약 80℃ 의 출구 온도를 얻었으며, 건조 가스의 유속은 약 18 SCFM 이었고, 분무화 공기를 0.5 내지 1.5 SCFM, 전형적으로는 약 100 PSI 의 압력으로 공급하였다.
제조된 제형 각각의 특성 및 생성된 분말의 특성을 하기 표 2 에 제공한다.
예시적인 분무 건조 폴리엔 분말의 에어로솔 특성
약물 제형 (중량%) 로트 번호 용액의 pH 잔류용매* (%) ED ±RSD (%) MMAD 입자 형태
암포테리신 1696-HS-35 5.1** 1.6 63 ±6 1.9 건포도형
90% 암포테리신 + 10% L-루신 1696-HS-36 3.1 3.0 63 ±5 2.4 대부분 접힌 반구형
75% 암포테리신 + 25% L-루신 1696-HS-37 2.9 2.9 81 ±6 1.9 건포도형
* 잔류용매 함량은 열비중계 분석에 의해 결정되었다. ** 상기 결과의 정확성이 문제가 된다; 참 값은 더 낮을 수 있다.
예시적인 분무 건조 폴리엔 분말의 에어로솔 특성
약물 제형 (중량%) < 3.3 ㎛ (%) MMD (㎛)
암포테리신 70 0.6
90% 암포테리신 + 10% L-루신 65 0.8
75% 암포테리신 + 25% L-루신 80 0.6
산성화 메탄올 중에 용해된 순수 암포테리신 B 를 분무 건조하는 것은 양호한 분산성 (63% 의 방출량) 및 1.9 미크론의 우수한 MMAD 를 갖는 분말을 제공하였 다. 순수 제형의 에어로솔 특성은, 특히 (i) 안정화 또는 분산성 강화 부형제의 부재하에서라는 측면, 및 (ii) 활성 작용제의 비-단백질 특성이라는 측면에서, 놀라운 것이다. 건조 분말 제형 내에 사용될 경우, 단백질 및 폴리펩티드는 분산성 강화 특성을 갖는 것으로 보여졌지만 (U.S. 특허 6,136,346), 비-단백질성 활성 작용제를 분무 건조하여 고분산성의 분말을 형성하는 것은 통상적인 것이 아니다. 10 중량% 의 루신의 첨가는 분말의 특성을 물질적으로 변화시키지 않지만, 분말 내에 함유된 루신의 양이 조성물에 대해 25 중량% 로 증가시킬 경우, 방출량의 현저한 개선이 MMAD 값의 절충 없이 성취되었다 (63% 에서 81%). 또한, 전형적으로 상기 두 인자인 방출량 및 공기역학적 직경은 서로 반대작용하기 때문에, 상기 결과는 놀라운 것이다. 즉, 큰 입자는 덜응집하여 더욱 분산하려는 경향이 있기 때문에, 일반적으로 ED 의 증가 또는 개선은 종종 원치않는 공기역학적 직경의 증가를 수반한다. 즉, 일반적으로, 큰 입자는 반데르 발스 힘 및 입자 크기 사이의 반대적 상호관계 및 큰 입자 상의 정전기력의 감소된 충격으로 인해 낮은 응집력을 나타내는 것으로 여겨진다. 따라서, 우수한 ED (50% 초과, 바람직하게는 60% 초과, 더욱 바람직하게는 80% 초과) 및 우수한 공기역학적 직경 (약 5 미크론 미만, 바람직하게는 약 3.5 미크론 미만, 더욱 바람직하게는 약 3 미크론 미만, 더욱 더 바람직하게는 2 미크론 미만)를 모두 갖는 건조 분말을 함유하는 비-단백질을 제조하는 것은 통상적이지 않다.
실시예 2. 데옥시콜레이트를 함유하는 흡입가능한 암포테리신 B 건조 분말 제형
A. 건조 분말의 제조
나트륨 데옥시콜레이트를 물 중에 용해하였다. 암포테리신을 나트륨 데옥시콜레이트 용액에 첨가하고, 초음파 파쇄하였다. 암포테리신이 용해될 때까지 교반하고/거나 초음파 파쇄하면서, 6 몰의 수산화나트륨을 상기 혼합물에 서서히 첨가하였다. 1.2 N 염산을 이용하여, 생성된 용액의 pH 를 교반하면서 7.0 내지 7.5 로 조정하였다 (산성화). 상기 용액을 햇빛으로부터 보호하였다. 이의 목적은 완전한 용해를 초래할 수 있는 거의 중성인 용액을 이용하여, 용액 내 성분의 임의의 화학적 불안정성을 최소화하거나 본질적으로는 제거하는 것이었다. 이어서, 생성된 용액을 실시예 1 에 설명한 바와 같이 분무 건조하였다.
제조된 제형의 각각의 특성 및 생성된 분말의 특성을 하기 표 3 에 제공한다.
암포테리신 B/나트륨 데옥시콜레이트 분말 제형: 제형 매개변수
함유물 배치 당 량
배치 2242-AA-57 배치 2242-AA-60
암포테리신 B 나트륨 데옥시콜레이트 증류수 12 N 및/또는 1.2 N HCl 6 M NaOH 0.700 g 0.314 g 100 ㎖ 0.925 ㎖ 0.162 ㎖ 0.825 g 0.1848 g 165 ㎖ 0.225 ㎖ 0.225 ㎖
나트륨 데옥시콜레이트 함유 암포테리신 B: 분말 특성
배치 번호 2242-AA-57 2242-AA-60
암포테리신 B/나트륨 데옥시콜레이트의 몰비율 최종 용액의 pH 암포테리신 B/나트륨 데옥시콜레이트 용액의 농도 (㎎/㎖) 1.0 7.5 ∼7.0/3.1 2.0 7.3 ∼5.0/1.1
% ED ±%RSD MMAD (㎛) < 3.3 ㎛ (%) 수분 함량 (TGA 에 대한 %) 72 ±4 2.8 62 2.5 75 ±3 2.6 67 이용할 수 없음
거의 중성인 pH 의 나트륨 데옥시콜레이트를 함유한 암포테리신 B 의 수용액을 분무 건조하는 것은 양호한 분산성 (70% 초과의 방출량) 및 양호한 MMAD (3.0 미크론 미만)를 갖는 분말을 제공한다.
실시예 3. 니스타틴의 흡입가능한 건조 분말 제형
다양한 용매 중에서 니스타틴 및 루신의 용해도를 탐색하여, 본 발명의 분무 건조 분말의 제조를 위한 용매를 동정하였다. 용해도 결과는 상기 실시예 1 에서 제공된다.
상기 실시예 1 에 기재된 바와 같이, 용매로서 산성화 메탄올을 사용하여 건조 분말을 제조하였다. 생성된 분말의 특성을 하기에 요약하였다.
니스타틴의 흡입가능한 제형: 조성 특성
약물 제형 로트 번호 용액의 pH 잔류용매 (%) %ED ±RSD MMAD 형태
니스타틴 1696-HS-40 3.0 1.6 74 ±4 1.6 오목한 구
75% 니스타틴 + 25% L-루신 1696-HS-42 3.9 1.8 79 ±3 1.5 매우 오목한 구
니스타틴의 흡입가능한 제형: 조성 특성
약물 제형 < 3.3 ㎛ (%) MMD (㎛)
니스타틴 84 0.8
75% 니스타틴 + 25% L-루신 (w/w) 88 0.6
산성화 메탄올 중에 용해된 순수한 니스타틴의 분무 건조는, 70% 초과의 양호한 방출량 및 1.6 미크론의 우수한 MMAD 를 갖는 분말을 생산하였다. 상기 제형에 25% 루신을 첨가하는 것은, MMAD (1.5 미크론)의 절충 없이 79% 의 방출량으로 약간의 개선을 초래하였다. 또한, 상기 분말, 특히 순수한 분말의 우수한 에어로솔 특성은, 제형 내에 단백질 또는 폴리펩티드와 같은 분산성 강화제가 결여되어 있다는 측면에서, 놀라운 것이다. 25% 의 루신을 포함하는 최적화된 제형이 동정되었다.
실시예 4. 암포테리신에 대한 낮은 pH 용액의 분무 건조 조건의 최적화
예시적인 암포테리신 B 의 용액이 제조되었고, 이의 용해도 및 화학적 안정성이 평가되었다. 상기 용액을 분무 건조시켰고, 분무 건조 분말의 화학적 안전성이 또한 검사되었다.
AmB 제형의 조성
제형 설명 pH 조정 총 고체 (%) 총 고체 최종 pH
AmB SDC Leu Na/Cl (%)
R01013 MeOH 중의 AmB pH 1.4 로 산성화 96.5 0.0 0.0 3.5 1.0 4.0
R01017 MeOH 중의 AmB /Leu pH 1.0 으로 산성화 68.6 0 22.0 9.4 1.1 3.6
*SDC: 나트륨 데옥시콜레이트
상기 용액을 약 5 ㎖/분의 공급 속도 및 약 80 내지 150 psi 의 분무화 압력 에서 분무 건조하였다. 배치 크기는 두 제형 모두에 대해 1.5 ℓ이고, 약 30%-40% 의 수율을 갖는다. 제형 R01011 및 R01013 은 단위 투약 형태 (블리스터)로 충전한 후, 온도 구역으로 위치시켰다. R01013 및 R01017 중의 AmB 의 화학적 안정성은 초기 시점에서 매우 불량하였다 (표 6).
AmB 의 화학적 안정성
제형 설명 Rec. pH 샘플내 AmB (%)
Pre-SD T = 0 T = 1 달
25℃ 40℃
R01013 MeOH 중의 AmB 4.3 45
R01017 MeOH 중의 AmB/Leu 3.7 32
실시예 5: 암포테리신에 대한 낮은 pH 용액의 분무 건조 조건의 최적화
암포테리신의 화학적 분해도를 감소시키기 위한 시도로, 암포테리신 B 가 적절하게 용해되는 용액 조건 (예컨대, 약 1 ㎎/㎖ 초과의 범위로 용해)을 검색하면서, 용해성 실험을 수행하였다. 본 실험은, 용액의 pH 를 조정하면서, 처음 2 시간 동안 상온에서 수행하였다. 암포테리신 B 를 완전하게 용해시킨 후, 추가적인 화학적 안정성 분석을 수행하기 위하여, 4℃ 의 냉장고로 상기 샘플을 옮겼다. 표 7 은 제형의 세부사항 및 특정 pH 조건에서의 식별가능한 용해도를 요약한다. 표 8 은 RP-HPLC 에 의해 결정된 2 시간 및 8 시간째의 암포테리신 B 의 화학적 안정성을 나타낸다.
MeOH 중의 AmB 제형의 식별가능한 용해도
제형 pH 조정된 pH AmB 총 고체 (%) 총 고체
Na Cl (㎎/㎖) (mM) AmB Na/Cl
(㎎/㎖) (㎎/㎖) (%) (%) (㎎/㎖)
2452-36-3 4.4 0 0.07 2.92 3.16 97.6 2.4 3
2452-36-1 6.9 0 0 0.58 0.63 100 0 0.58
2452-36-2 9.6 0.01 0 0.95 1.02 98.8 1.2 0.96
제형 중의 암포테리신의 화학적 안정성
제형 pH AmB %, T = 2 시간 AmB %, T = 8 시간
AmB (%) 주요 피크 (%) AmB (%) 주요 피크 (%)
2452-36-3 4.4 93 91.1 92 91.2
2452-36-1 6.9 98 91.8 98 91.7
2452-36-2 9.6 96 92.4 96 93
제형 2452-36-3 에서 보는 바와 같이, 식별가능한 AmB 용해도는 2.9 ㎎/㎖ 이었고, 화학적 안정성은 8 시간 째에 92% 이었다. 상기 바람직한 결과 (즉, 양호한 용해도 및 안정성)를 기초로 하여, 상기 제형은 표 9 에서 보여진 바와 같은 다양한 조건에서 추가로 분무 건조하였다. 상기 용액을 약 25-60 psi 의 분무화 압력을 이용하여 분무 건조하였다. 생성된 분말의 화학적 안정성이 또한 평가되었다.
분무 건조 조건 및 화학적 안정성
샘플 pH 공급 속도 AmB 주요 피크
(㎖/분) (%) (%)
분무 건조 전의 용액 (t = 0) 4.4 103 90.7
분무 건조 전의 용액 (t = 7 시간) 4.4 103 90.9
R01037 분말 4.4 5 78 70.8
R01038 분말 4.4 5 73 76.8
R01039 분말 4.4 7 70 72.1
R01040 분말 4.4 5 92 85.7
따라서, 암포테리신의 용해도 및 화학적 안성성이 모두 수용가능한 수준이 되는 제형이 결정되었다. 메탄올 중의 pH 4.4 에서, 암포테리신 B 는 2.9 ㎎/㎖ 의 식별가능한 용해도를 나타내었고, 상기 용액의 화학적 안정성은 8 시간째에 약 92% 였다. 분무 건조에 의해 수득된 분말은, 출구 온도를 80℃ 미만인 50℃에서 유지하였을 때, 92% 의 온전한 암포테리신 B 를 함유하였다. 본 실험은 또한 온도가 제형화 및 분무 건조시 암포테리신 B 의 안정화를 개선하기 위한 중요한 인자임을 보여준다.
실시예 6: 암포테리신에 대한 낮은 pH 용액의 분무 건조 조건의 최적화
암포테리신 B 의 추가적인 용해도 및 대표적인 제형인 R0140 의 안정성을 더 조사하였다. pH 5 및 pH 4.7 에서 암포테리신의 용해도를 조사하였고; 또한, pH 4.8 에서의 암포테리신 B 의 화학적 안정성을 추가로 검사하였다. 상기 실험에서, 샘플을 제형 제조 동안에 얼음 바쓰(ice bath) 내에 위치시켰다. 결과를 표 10 에 나열하였다.
MeOH 중의 AmB 의 안정성 및 용해도
샘플 온도 용해도 AmB 주요 피크
(㎎/㎖) (%) %
AmB/MeOH, pH 4.7 얼음중 3.4
AmB/MeOH, pH 5.0 얼음중 3.0
AmB/MeOH, pH 4.8 얼음중 3.0* 97 92.0
* 제형 중의 AmB 의 농도
약 0℃ (얼음 바쓰)와 같은 실온 미만의 낮은 온도에서도 (용해도는 온도가 감소함에 따라 감소하는 것으로 알려져 있음), AmB 의 용해도는 pH 5 에서 약 3 ㎎/㎖, pH 4.7 에서 3.4 ㎎/㎖ 이었다. 즉, 상기는 모두 분무 건조를 위한 약물의 절절한 용해도 수준이다. 또한, pH 4.8 의 제형은 제형 제조 동안에 AmB 의 양호한 화학적 안정성 (97%)을 나타내었다.
실시예 7. 온도에 대한 암포테리신의 화학적 안정성
하기와 같이 용액을 제조하였다. 암포테리신 B (AmB)를 상온에서 또는 얼음 바쓰 중에서 MeOH (3 ㎎ AmB/㎖)에 첨가하였다. 이어서, 1N HCl 을 교반하면서 상기 용액에 서서히 첨가하여, 암포테리신 B 의 완전한 용해시 용액의 pH 를 4.8 로 조정하였다. AmB 의 화학적 안정성을 24 시간에 걸처 시간의 함수로서 HPLC 에 의해 결정하였다. 그 결과를 표 11 에 요약하였다.
pH 4.8 의 MeOH 중에서 시간의 함수로서 AmB 의 화학적 안정성
시간 AmB (%)
(시) 상온 얼음 바쓰
1.5 89 97
4 85 99
6 83 97
8 84 94
24 78 97
AmB 의 용해도가 낮은 pH (< pH 4.8) 에서 증가할지라도, 화학적 안정성은 감소한다. 상기 기재된 동일한 AmB 용액 제조 절차를 사용하여, 얼음 바쓰 내 pH 3 및 pH 4 에서의 AmB 의 화학적 안전성을 하기에 요약하였다.
얼음 바쓰 내 다양한 pH 에서의 MeOH 중의 AmB 의 화학적 안정성
시간 AmB (%) 시간 AmB (%)
(시) pH 3 (시) pH 4
0.67 95 1 94
4 93 4 96
18.5 90 18.5 97
26 85 26 93
3 ㎎/㎖ 의 MeOH 중의 AmB 용액을 분무 건조하고; 생성된 AmB 분말의 에어로솔 특성을 하기에 제공한다.
에어로솔 특성
제형 로트 번호 ED (%) MMAD (㎛)
순수한 AmB (pH 4.4) R01041 49 2.6
실시예 8. 암포테리신의 균질화된 현탁액의 분무 건조 및 에어로솔 성능 강화를 위한 수분 조건
하기는 암포테리신 B 의 화학적으로 안정하고, 분산성이며, 흡입가능한 건조 분말의 제조를 위한 현탁액에 기초한 접근법의 성공적인 이용을 설명한다.
A. 균질화에 의한 입자 크기 감소 - 일반적으로 사용되는 제조 방법
암포테리신 B (8 내지 13 미크론의 중앙치 입자 크기)를 측량하고, 고전단 혼합기 (Ultraturax)를 이용하여 물 중에 분산시킴으로써 균질한 용액을 얻어내었다. 상기 현탁액을 실내 조건하에 고압 (약 25,000 psi)에서 Avestin C-5 균질화기에 수회 (1 내지 5 회) 통과시켜, Malvern Mastersizer 를 사용하여 측정하였 때 약 1 미크론 미만으로 입자 크기를 감소시켰다. 약 5,000 내지 30,000 psi 의 압 력을 이용할 수 있다. 현탁액 중의 암포테리신의 농도는 약 5 내지 20 ㎎/㎖ 이었지만, 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖ 범위의 폴리엔의 농도를 갖는 현탁액도 이용될 수 있다.
이어서, 약 60℃ 내지 80℃의 출구 온도, 5 ㎖/분의 공급 속도 및 60 내지 100 psi 의 분무화기 압력을 이용하여, 상기 균질화된 현탁액을 분무 건조하였다. 상기 공급 고체 함량은 0.3 내지 1.0% (w/v)의 범위였다. HPLC 분석은, 대조군으로 사용된 비가공 약물 (원료 물질)과 비교하여, 균질화 및 분무 건조 후에 암포테리신 B 의 분해가 없음을 보여주었다.
B. 제형
임의적인 부형제가 제형 내에 포함되었다. 부형제를 하기의 다양한 접근법을 사용하여 제형에 첨가하였다: (i) 부형제 또는 고체 부형제의 수용액을 암포테리신 B 의 균질화된 수성 현탁액에 첨가/혼합한 다음, 분무 건조하는 방법; 또는 (ii) 부형제를 균질화 전에 암포테리신 B 의 현탁액에 첨가하는 방법. 부형제는 루신, 트리루신, 라피노오스, 나트륨 시트레이트 및 나트륨 포스페이트를 포함하였다. 분무 건조 작업 중 일부 동안에, 인라인 (in-line) 초음파 파쇄를 사용하여, 입자의 응집을 최소화하였다.
C. 균질화된 분무 건조 분말의 에어로솔 특성
조성 MMAD (미크론) 방출량 (%)
100% 암포테리신 B (R01131-1) 6.0 72
100% 암포테리신 B (R01131-3) 5.0 67
암포테리신 B w /30% 라피노오스 (R01196) 4.0 수행되지 않음
암포테리신 B w /30% 루신 (R01198) 3.9 수행되지 않음
암포테리신 B w /나트륨 포스페이트 (pH 7.4) (R01199) 4.7 수행되지 않음
100% 암포테리신 B (R01101) 5.55 61
100% 암포테리신 B (R01105) 4.72 71
30% 루신 함유 암포테리신 B (R01102) 4.76 72
30% 트리루신 함유 암포테리신 B (R01103) 4.36 71
D. 화학적 안정성
암포테리신 B 의 분해는 균질화 전 및 후 모두에서 본질적으로는 검출가능하지 않았다. 즉, 암포테리신 B 는 상기 가공 조건 하에서 화학적으로 안정하였다.
AmB 의 화학적 안정성
제형 설명 AmB 제형 중의 AmB (%) 주요 피크 (%)
(㎎/㎖)
표준 A R01101 내지 R01103 의 제조를 위한 부형제와 혼합 11.6 96.1
표준 B R01104 의 제조를 위한 것 12.8 95.8
R01101 순수한 AmB 96.2 96.3
R01102 30% Leu 함유 AmB 72.3 96.4
R01103 30% Trileu 함유 AmB 75.3 95.5
R01104 5% DSPC/CA++ 함유 AmB 89.3 96.1
E. 수분의 효과
다양한 수준의 수분 함량을 갖는 순수한 암포테리신 B 제형은 하기 두 가지 방법 중 하나에 의해서 제조되었다:
(a) 본무 건조 분말을 다양한 상대 습도의 조절된 환경 (6% 내지 40% 의 RH 의 범위)에 노출시키는 방법;
(b) 암포테리신 B 의 수성 현탁액을 다양한 조건의 출구 온도 및 공급 속도 하에서 분무 건조시켜, 다양한 잔류 수분 함량을 갖는 분말을 생성하는 방법.
상기 분말의 에어로솔 특성을 검사하였다. 하기 그래프는 순수한 암포테리신 B 의 분말의 MMAD 및 수분 함량의 상관관계를 보여준다. 분무 건조 후 습기에 노출시켜 수분을 도입한 분말의 경우, 수분 함량이 약 4.0 내지 4.5% 이하로 증가함에 따라 MMAD 는 감소하였다. 수분 함량이 4.5% 를 초과하면, MMAD 는 수분에 독립적이다. 수분 함량에 대한 MMAD 의 유사한 의존성은, 덜 공세적인 조건하에서의 분무 건조에 의해 수분 함량을 증가시킨 분말에 대해서도 관찰된다. 그러나, MMAD 가 수분 함량에 독립적으로 되는 임계 수분 함량은 약 3.5% 인 것으로 보인다. 따라서, 암포테리신 B 를 함유하는 분무 건조 분말의 에어로솔 특성의 개선을 위해서는 최소한의 수분이 필요하다. 그러나, 에어로솔 특성이 수분 함량에 독립적으로 되는 임계 수분 함량은 사용된 공정에 따라 다를 수 있다.
또한, 부형제를 함유하는 암포테리신 B 분말은 수분 함량의 증가시에 에어로솔 성능의 개선을 나타낸다. 부형제 함유 암포테리신 B 분말은 두 가지의 다른 조절된 상대 습도 조건 하에서 블리스터로 충전되고, MMAD 에 대해 분석된다. (하기 표의) 검사 결과는, 암포테리신 B 분말의 수분 함량을 증가시키는 것에 의해서, ( 부형제의 존재 및 부재하 모두에서) MMAD 의 현저한 감소가 이루어질 수 있다는 것을 명백히 보여준다.
순수 및 부형제 함유 암포테리신 B 건조 분말 제형의 MMAD 에 대한 수분 조건의 효과
제형 RH < 5.0% 에서 충전된 분말의 MMAD (미크론) 40% 의 RH 에서 충전된 분말의 MMAD (미크론)
100% 암포테리신 B 5.0 3.5
80% 암포테리신, 및 20% 나트륨 포스페이트 3.6 2.9
70% 암포테리신 B, 및 30% 루신 3.3 2.5
70% 암포테리신 B, 20% 나트륨 포스페이트, 및 10% 루신 3.1 2.3
대부분의 분무 건조 분말이 수분의 부재하에서 우수한 에어로솔 특성을 나타내거나 수분 함량에 비감수성이기 때문에, 상기한 결과는 놀라운 것이다. 이런 현상은 암포테리신 B 입자의 표면 상에 또는 결정 격자 내에 위치한 고에너지 부위에 물이 결합하는 것에 기인하는 것으로 여겨진다. 이러한 물과 암포테리신 B 입자의 결합은 응집하려는 경향을 감소시켜, 분말의 에어로솔 성능을 개선한다.

Claims (60)

  1. 폐로의 경구 흡입을 위한 분무 건조 폴리엔 분말의 제조 방법에 있어서, 하기 단계를 포함하고:
    (i) 산성화 용매 중에서 폴리엔 항균 화합물을 분산시켜, 산성 폴리엔 함유 용액을 형성하는 단계; 및
    (ii) 상기 폴리엔 함유 용액을 분무 건조하여, 10 중량% 이하의 폴리엔 분해 산물을 함유하고, 60% 초과의 방출량을 특징으로 하는 흡입가능한 건조 분말을 형성하는 단계;
    상기 단계 (i)의 산성화된 용액의 pH가 3.5 내지 5이고;
    상기 분무 건조 단계 전에, 상기 산성 폴리엔 함유 용액을 25℃ 미만의 온도에서 유지시킴을 특징으로 하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (ii)에서 제조된 건조 분말이 5 중량% 이하의 폴리엔 분해 산물을 함유함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 용매가 산성화 알콜을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 용매가 산성화 메탄올 또는 에탄올을 함유함을 특징으로 하는 방법.
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리엔이 1 ㎎/㎖ 초과의 범위로 상기 산성화 용액 중에 용해됨을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 폴리엔이 2 ㎎/㎖ 초과의 범위로 상기 산성화 용액 중에 용해됨을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 6 항에 있어서, 상기 폴리엔이 3 ㎎/㎖ 이상의 범위로 상기 산성화 용액 중에 용해됨을 특징으로 하는 방법.
  9. 삭제
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 분무 건조 단계 전에, 산성 폴리엔 함유 용액을 8℃ 미만의 온도에서 유지하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 분무 건조 단계 동안에, 공급 용액을 포함하는 상기 산성 폴리엔 함유 용액을 25℃ 미만의 온도에서 유지하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 분무 건조 단계 동안에, 공급 용액을 포함하는 상기 산성 폴리엔 함유 용액을 8℃ 미만의 온도에서 유지하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리엔이 암포테리신 또는 니스타틴을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 산성화 용매 중에 약학적으로 수용가능한 부형제를 용해하여, 상기 부형제 및 상기 폴리엔을 포함하는 용액을 형성하는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 부형제가 루신 또는 트리루신임을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리엔 함유 용액이 용해된 고체를 포함하며, 용해된 고체의 60 중량% 이상이 상기 폴리엔을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 용해된 고체의 70 중량% 이상이 상기 폴리엔을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 폴리엔 함유 용액이 3 중량% 미만의 비-항균 성분을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리엔 함유 용액이 지질 또는 중합체성 캡슐화제가 없음을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 1 항에 있어서, 상기 흡입가능한 건조 분말이 5 미크론 미만의 질량 중앙치 공기역학적 직경 (MMAD)으로 특징지워진 입자를 포함함을 특징으로 하는 방법.
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  40. 제 1 항의 방법에 의해 제조된 건조 분말.
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  42. 10 중량% 이하의 폴리엔 분해 산물을 포함하며, 60% 초과의 방출량에 의해 특징지워지고, 제 1 항의 방법에 의해 제조된 분말을 사용하는 것을 특징으로 하는, 치료학적으로 유효한 양의 폴리엔 항균 화합물을 포함하는 폐로의 경구 흡입을 위한 분무 건조 분말 조성물.
  43. 제 42 항에 있어서, 5 중량% 이하의 폴리엔 분해 산물을 함유함을 특징으로 하는 분말 조성물.
  44. 제 42 항에 있어서, 상기 분말이 5 미크론 미만의 질량 중앙치 공기역학적 직경 (MMAD)을 갖는 입자를 포함함을 특징으로 하는 분말 조성물.
  45. 제 44 항에 있어서, 상기 분말이 3.5 미크론 미만의 질량 중앙치 공기역학적 직경 (MMAD)을 갖는 입자를 포함함을 특징으로 하는 분말 조성물.
  46. 제 42 항에 있어서, 비(非)-단백질성임을 특징으로 하는 분말 조성물.
  47. 제 42 항에 있어서, 상기 폴리엔이 니스타틴 또는 암포테리신 B 임을 특징으로 하는 분말 조성물.
  48. 제 42 항에 있어서, 상기 폴리엔이 캡슐화되지 않음을 특징으로 하는 분말 조성물.
  49. 제 48 항에 있어서, 상기 폴리엔이 리포좀 또는 캡슐화된 중합체가 아님을 특징으로 하는 분말 조성물.
  50. 제 42 항에 있어서, 3 중량% 미만의 비-항균 성분을 포함함을 특징으로 하는 분말 조성물.
  51. 제 42 항에 있어서, 약학적으로 수용가능한 부형제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 분말 조성물.
  52. 제 51 항에 있어서, 상기 부형제가 완충제, 루신 및 트리루신으로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 분말 조성물.
  53. 제 51 항에 있어서, 30 중량% 이상의 폴리엔을 포함함을 특징으로 하는 분말 조성물.
  54. 제 53 항에 있어서, 50 중량% 이상의 폴리엔을 포함함을 특징으로 하는 분말 조성물.
  55. 제 42 항에 있어서, 4 중량% 초과의 수분 함량을 가짐을 특징으로 하는 분말 조성물.
  56. 제 55 항에 있어서, 4 중량% 초과 내지 10 중량% 의 수분 함량을 가짐을 특징으로 하는 분말 조성물.
  57. 치료학적으로 유효한 양의 폴리엔 항균 화합물 및 1 내지 3 개의 아미노산 잔기를 포함하는 루실 함유 부형제를 포함하고, 제 1 항의 방법에 의해 제조된 분말을 사용하는 것을 특징으로 하는, 폐로의 경구 흡입을 위한 분무 건조 분말 조성물.
  58. 10 중량% 이하의 폴리엔 분해 산물을 포함하고 60% 초과의 방출량에 의해 특징지워지고, 제 1 항의 방법에 의해 제조된 분말을 사용하는 것을 특징으로 하는, 치료학적으로 유효한 양의 폴리엔 항균 화합물을 포함하는 폐로의 경구 흡입을 위한 에어로솔화 분무 건조 분말 조성물.
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