CN116568303A - 作为rho-激酶抑制剂的二氢呋喃并吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抑制Rho激酶的为二氢呋喃并吡啶衍生物的式(I)的化合物，制备这类化合物的方法，包含它们的药物组合物及其治疗用途。特别地，本发明的化合物可以用于治疗许多与ROCK酶机制相关的病症，例如肺病，包括哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，特发性肺纤维化(IPF)和肺动脉高压(PAH)。

Description

作为RHO-激酶抑制剂的二氢呋喃并吡啶衍生物
发明领域
本发明涉及抑制Rho激酶的新化合物(下文称为ROCK抑制剂)；制备这些化合物的方法，包含它们的药物组合物及其治疗用途。
发明背景
本发明的化合物是Rho-相关卷曲螺旋形成蛋白激酶(ROCK)的ROCK-I和/或ROCK-II同种型的活性或功能的抑制剂。
Rho-相关卷曲螺旋形成蛋白激酶(ROCK)属于丝氨酸-苏氨酸激酶的AGC(PKA/PKG/PKC)家族。已经描述了ROCK的两种人同种型，ROCK-I(也称为p160 ROCK或ROKβ或ROCK1)和ROCK-II(ROKα或ROCK2)为约160kDa的蛋白质，其包含N-末端Ser/Thr激酶结构域，随后是卷曲螺旋结构，pleckstrin同源性结构域和C-末端的富含半胱氨酸的区域(Riento，K.；Ridley，A.J.Rocks：multifunctional kinases in cell behaviour.Nat.Rev.mol.CellBiol.2003，4，446-456)。
ROCK-II和ROCK-I均在许多人和啮齿动物组织中表达，包括心脏，胰腺，肺，肝，骨骼肌，肾和脑(上文Riento和Ridley，2003)。在患有肺高压的患者中，与对照相比，ROCK活性在肺组织和循环嗜中性粒细胞两者中显著更高。(Duong-Quy S，Bei Y，Liu Z，Dinh-XuanAT.Role of Rho-kinase and its inhibitors in pulmonary hypertension.PharmacolTher.2013；137(3)：352-64)。在嗜中性粒细胞ROCK活性与肺高压的严重程度和持续时间之间建立了显著相关性(Duong-Quy等人，2013)。
目前存在大量证据表明ROCK参与许多途径，这些途径有助于与几种急性和慢性肺病(包括哮喘，COPD，支气管扩张和ARDS/ALI)相关的病理学。鉴于ROCK的生物效应，选择性抑制剂具有治疗呼吸***疾病中的许多病理机制的潜力，例如平滑肌高反应性，支气管收缩，气道炎症和气道重塑，神经调节和由于呼吸道病毒感染引起的恶化(Fernandes LB,Henry PJ,Goldie RG.Rho kinase as a therapeutic target in the treatment ofasthma and chronic obstructive pulmonary disease.Ther Adv Respir Dis.2007年10月；1(1)：25-33)。实际上，Rho激酶抑制剂Y-27632引起支气管扩张并减少肺嗜酸粒细胞增多运输和气道高反应性(Gosens，R.；Schaafsma，D.；Nelemans，S.A.；Halayko，A.J.Rhokinase as a drug target for the treatment of airwayhyperresponsiveness in asthma.Mini-Rev.Med.Chem.2006，6，339-348)。已经在患有特发性肺纤维化(IPF)的人和该疾病的动物模型中证明了肺ROCK活化。ROCK抑制剂可以预防这些模型中的纤维化，并且更重要的是，诱导已经建立的纤维化的消退，因此表明ROCK抑制剂为阻止肺纤维化进展的潜在有力的药理学活性剂(Jiang，C.；Huang，H.；Liu，J.；Wang，Y.；Lu，Z.；Xu，Z.Fasudil，a rho-kinase inhibitor，attenuates bleomycin-inducedpulmonary fibrosis in mice.Int.J.mol.Sci.2012，13，8293-8307)。
文献中已经描述了作为Rho激酶抑制剂的各种化合物。参见例如WO2004/039796，其公开了苯基氨基嘧啶化合物衍生物；WO2006/009889公开了吲唑化合物衍生物；WO2010/032875公开了烟酰胺化合物衍生物；WO2009/079008了公开吡唑衍生物；WO2014/118133公开了吡啶衍生物，并且本发明的同一申请人的WO2018/115383公开了双环二氢嘧啶，且WO2018/138293，WO2019/048479，WO2019/121223，WO2019/121233，WO2019/121406，WO2019/238628，WO2020/016129公开了酪氨酸-酰胺化合物衍生物和类似物。
本领域中公开的化合物表现出与本发明的化合物实质上的结构差异。
在许多治疗领域中仍然存在开发新的和药理学上改善的ROCK抑制剂的潜力。
鉴于由ROCK酶介导的病理反应的数量，持续需要可用于治疗许多病症的这类酶的抑制剂。本发明涉及至少对于常见的新核心骨架不同于本领域公开的结构的新化合物。事实上，本发明涉及以2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶部分为特征的化合物，特别是2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺，特别优选N-(3-(((2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯基)甲酰胺或3-(((2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺衍生物，它们是Rho-相关卷曲螺旋形成蛋白激酶(ROCK)的ROCK-I和ROCK-II同种型的抑制剂，具有治疗上期望的特征，特别有希望用于一些肺病，包括哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，特发性肺纤维化(IPF)和肺高压(PH)且特别是肺动脉高压(PAH)。本发明的化合物可以制备成通过与其药代动力学性质一致的任何途径施用。本发明的化合物作为ROCK-I和ROCK-II同种型的抑制剂是有活性的，它们是有效的，并且有利地具有其它改善的特性，例如选择性和其它指示优选施用途径的体外特性。
发明概述
本发明涉及一类用作Rho激酶(ROCK)抑制剂的式(I)的化合物
其中变量X1，X2，X3和X4，p，R，R1，L，n，R2和R3，R4和R5，R6和R7如发明详述中所定义；或其药学上可接受的盐和溶剂合物。
在一个方面，本发明涉及式(I)的化合物，其用作药物。在一个方面，本发明提供了本发明的化合物在制备药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物在制备用于治疗任何与ROCK酶机制相关的疾病的药物中的用途，也就是说，所述疾病的特征在于ROCK酶异常活性和/或其中期望抑制活性，且特别是通过相对于其它激酶选择性抑制ROCK酶同种型。
在另一个方面，本发明提供了预防和/或治疗如上定义的任何与ROCK酶机制相关的疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的本发明的化合物。
在一个具体方面，本发明的化合物单独使用或与其它活性成分组合使用，并且可以施用用于预防和/或治疗肺病，包括哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，特发性肺纤维化(IPF)，肺高压(PH)，且特别是肺动脉高压(PAH)。
发明详述
定义
术语“药学上可接受的盐”是指式(I)的化合物的衍生物，其中母体化合物通过用常规预期为药学上可接受的任何碱或酸将任何游离酸或碱性基团(如果存在的话)转化为相应的加成盐来适当地修饰。
因此，所述盐的合适实例可以包括碱性残基例如氨基的无机或有机酸加成盐，以及酸残基例如羧基的无机或有机碱加成盐。
可以适用于制备本发明的盐的无机碱的阳离子包括碱金属或碱土金属例如钾，钠，钙或镁的离子。通过使起碱作用的主要化合物与无机或有机酸反应形成盐而获得的那些包含，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，樟脑磺酸，乙酸，草酸，马来酸，富马酸，琥珀酸和柠檬酸的盐。
许多有机化合物可以与它们在其中反应或从其中沉淀或结晶的溶剂形成配合物。这些配合物称作“溶剂合物”，其是本发明的另一个目的。式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的多晶型物和结晶形式是本发明的另一个目的。
术语“卤素”或“卤素原子”包括氟，氯，溴和碘原子；意指氟，氯，溴，碘作为取代基。
术语“(C1-C6)烷基”是指直链或支链烷基，其中碳原子数在1-6的范围内。具体的烷基是例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基等。
表述“(C1-C6)卤代烷基”是指上文所定义的“(C1-C6)烷基”，其中一个或多个氢原子被一个或多个彼此可以相同或不同的卤素原子替代。实例包括卤代，多卤代和其中所有氢原子均被卤素原子替代的全卤代烷基，例如三氟甲基或二氟甲基。
作为类比，术语“(C1-C6)羟基烷基”和“(C1-C6)氨基烷基”是指上文所定义的“(C1-C6)烷基”，其中一个或多个氢原子分别被一个或多个羟基(OH)或氨基替代，实例为羟基甲基和氨基甲基等。
氨基烷基的定义包括被一个或多个氨基(-NR8R9)取代的烷基(即“(C1-C6)烷基”)。氨基烷基的实例为单-氨基烷基，例如R8R9N-(C1-C6)烷基。取代基R8和R9在下文的发明详述中定义为R4和R5。
术语“(C3-C10)环烷基”，同样“(C3-C8)环烷基”或“(C3-C6)环烷基”是指包含指示的环碳原子数的饱和环状烃基。实例包括环丙基环丁基，环戊基，环己基和环庚基以及多环***例如金刚烷基。
表述“芳基”是指具有6-20个，优选6-15个环原子的单，双-或三-环碳环***，其中至少一个环为芳族的。表述“杂芳基”是指具有5-20个，优选5-15个环原子的单-，双-或三-环环***，其中至少一个环为芳族的并且其中至少一个环原子为杂原子(例如N，S或O)。
芳基或杂芳基单环环***的实例包括，例如苯基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，异噁唑基，噁唑基，异噻唑基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三嗪基，呋喃基残基等。
芳基或杂芳基双环环系的实例包括萘基，亚联苯基，嘌呤基，蝶啶基，吡唑并嘧啶基，苯并***基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，吲唑基，苯并噻吩基，苯并二噁英基，二氢苯并二噁英基，茚基，二氢茚基，二氢苯并[1,4]二噁英基，苯并噻唑-2-基，二氢苯并二氮杂环庚三烯基，苯并噁嗪基，1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基，4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基，5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶残基等。
芳基或杂芳基双环环***的实例包括萘基，联苯基，嘌呤基，蝶啶基，吡唑并嘧啶基，苯并***基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，吲唑基，苯并噻吩基，苯并二噁英基，二氢苯并二噁英基，茚基，二氢茚基，二氢苯并[1,4]二噁英基，苯并噻唑-2-基，二氢苯并二氮杂环庚三烯基，苯并噁嗪基，1,2,3,4-四氢异喹啉-基，4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基，5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶残基等。
芳基或杂芳基三环环***的实例包括芴基残基以及上述杂芳基双环环***的苯并稠合衍生物。
衍生的表述“(C3-C10)杂环烷基”，同样“(C3-C8)杂环烷基”或“(C3-C6)杂环烷基”是指具有指定碳数的饱和或部分不饱和的单-，双-或三-环烷基，其中至少一个环碳原子被至少一个杂原子(例如N，NH，S或O)替代，和/或可以带有-氧代(＝O)取代基。所述杂环烷基(即杂环残基或基团)进一步任选地在环中可利用的点上被取代，即在碳原子上或在可利用的用于取代的杂原子上。杂环烷基的实例由如下表示：氧杂环丁烷基，四氢-呋喃基，吡咯烷基，咪唑烷基，噻唑烷基，哌嗪基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，二氢-或四氢-吡啶基，四氢吡喃基，吡喃基，2H-或4H-吡喃基，二氢-或四氢呋喃基，二氢异噁唑基，吡咯烷-2-酮基，二氢吡咯基，5-氧代吡咯烷-3-基，(1R,5S,6r)-3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基，八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基，4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基，4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基，4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基残基等。
术语“芳基(C1-C6)烷基”是指与直链或支链烷基连接的芳基环，其中组成碳原子数在1-6的范围内，例如苯基甲基(即苄基)，苯基乙基或苯基丙基。
同样，术语“杂芳基(C1-C6)烷基”是指与直链或支链烷基连接的杂芳基环，其中组成碳原子数在1-6的范围内，例如呋喃基甲基。
术语“烷酰基”是指HC(O)-或烷基羰基(例如(C1-C6)烷基C(O)-)，其中基团“烷基”具有上述所定义的含义。实例包括甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基。
术语“(C1-C10)烷氧基”或“(C1-C10)烷氧基”，同样“(C1-C6)烷氧基”或“(C1-C6)烷氧基”等是指所指示碳数的通过氧桥连接至分子的其余部分的直链或支链烃。“(C1-C6)烷硫基”是指通过硫桥连接的上述烃。
衍生的表述“(C1-C6)卤代烷氧基”或“(C1-C6)卤代烷氧基”是指上述所定义的通过氧桥连接的卤代烷基。(C1-C6)卤代烷氧基的实例为三氟甲氧基。
同样，衍生的表述“(C3-C6)杂环烷基-(C1-C6)烷基”和“(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基”是指上述所定义的通过所指示碳数的烷基连接至分子的其余部分的杂环烷基和环烷基，例如，相当于直链式(C3-C6)杂环烷基-(CH2)m-或(C3-C6)环烷基-(CH2)m-，例如哌啶-4-基-甲基，环己基乙基。
衍生的表述“(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基”是指上述所定义的通过所指示碳数的烷基连接至分子的其余部分的烷氧基，例如甲氧基甲基。
同样，“(C1-C6)卤代烷氧基(C1-C6)烷基”是指上述所定义的通过所指示碳数的烷基连接至分子的其余部分的(C1-C6)卤代烷氧基”，例如二氟甲氧基丙基。
氧代部分由(O)表示，作为其它常见表示例如(＝O)的替代。因此，就通式而言，羰基在本文中优选表示为-C(O)-，作为其它常见表示如-CO-，-(CO)-或-C(＝O)-的替代。通常，括号内的基团是侧基，不包括在链中，并且当认为有用时，使用括号来帮助消除线性化学式的歧义；例如磺酰基-SO2-也可以表示为-S(O)2-来消除歧义，例如关于亚磺基-S(O)O-。
同样，本文中的基团-(CHR3)n-R2为式(I)和(Ia)中发现的表征基团的末端部分的线性表示。
在数值索引的情况下，陈述(值)“p为零”或“p为0”是指带有索引p的取代基或基团(例如(R)p)不存在，也就是说在需要时不存在除H以外的取代基。同样，当标记连接到桥接二价基团(例如(CH2)n)时，陈述“n在每次出现时为0…”或“n为0”意指桥连基团不存在，也就是说它是键。
每当碱性氨基或季铵基团存在于式(I)的化合物中时，可以存在选自氯离子，溴离子，碘离子，三氟乙酸根，甲酸根，硫酸根，磷酸根，甲磺酸根，硝酸根，马来酸根，乙酸根，柠檬酸根，富马酸根，酒石酸根，草酸根，琥珀酸根，苯甲酸根，对甲苯磺酸根，扑酸根和萘二磺酸根的生理学上可接受的阴离子。同样，在酸性基团例如COOH基团的存在下，也可以存在相应的生理阳离子盐，例如包括碱金属或碱土金属离子。
式(I)的化合物当包含一个或多个立体中心时，可以作为立体异构体存在。
当本发明的化合物具有至少一个立体中心时，它们可以相应地作为对映异构体存在。当本发明的化合物具有两个或多个立体中心时，它们可以另外作为非对映异构体存在。应当理解，所有这些单一对映异构体，非对映异构体及其任何比例的混合物均包括在本发明的范围内。带有立体中心的碳的绝对构型(R)或(S)以基于基团的优先级的Cahn-Ingold-Prelog命名规则为基础来指定。
当在化合物的化学名称附近报告时，“单一立体异构体”，“单一非对映异构体”或“单一对映异构体”表示异构体作为单一非对映异构体或对映异构体分离(例如通过手性色谱法)，但未确定/指定相关立体中心的绝对构型。
阻转异构体由围绕单键的受阻旋转产生，其中旋转的空间应变势垒足够高以允许构象异构体的分离(Bringmann G等人，Angew.Chemie Int.Ed.44(34),5384-5427,2005.doi:10.1002/anie.200462661)。
Oki将阻转异构体定义为构象异构体，其在指定温度下以超过1000秒的半衰期互变(Oki M，Topics in Stereochemistry 14，1-82，1983)。
阻转异构体与其它手性化合物的不同之处在于，在许多情况下，它们可以热平衡，而在其它形式的手性异构化通常仅可能是化学异构化。
阻转异构体的分离可以通过手性拆分方法，例如选择性结晶来实现。在阻转-对映选择性或阻转选择性合成中，一种阻转异构体以另一种为代价形成。阻转选择性合成可以通过使用手性助剂如Corey Bakshi Shibata(CBS)催化剂(衍生自脯氨酸的不对称催化剂)或通过基于热力学平衡的方法(当异构化反应有利于一种阻转异构体超过另一种阻转异构体时)来进行。
式(I)的化合物的外消旋形式以及单独的阻转异构体(基本上不含其相应的对映异构体)和富含立体异构体的阻转异构体混合物包括在本发明的范围内。
本发明还涉及式(I)的化合物的相应氘代衍生物。在本发明的上下文中，氘代衍生物意指氢原子占据的至少一个位置被高于其天然丰度的量的氘占据。优选地，该位置处的氘的百分比为至少90％，更优选地至少95％，甚至更优选99％。
上文和下文对于式(I)的化合物描述的所有优选基团或实施方案可以彼此组合，并且加以必要的变更也适用。
如上所述，本发明涉及用作ROCK抑制剂的如下所述的式(I)的化合物，其制备方法，包含它们(单独或与一种或多种活性成分组合)与一种或多种药学上可接受的载体的混合物的药物组合物。
在第一方面，本发明涉及一类式(I)的化合物
其中
X1，X2，X3和X4均为CH，或X1，X2，X3和X4之一为N且其它的为CH；
p为0或1至4的整数；
每个R在存在时选自(C1-C6)烷基和卤素，所述卤素在每次出现时独立地选自F，Cl，Br和I；其中优选地R为F，Cl或甲基；
R1为吡啶基，优选吡啶-4-基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素，-(CH2)mNH2，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基；
L为-C(O)NH-或-NHC(O)-；
n在每次出现时独立地为0(即R3不存在)或选自1，2或3的整数；
R2和R3在每次出现时独立地选自
-H，
卤素，
-OH，
-(CH2)mNR4R5，
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)羟基烷基，
(C1-C6)烷氧基，
(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，
(C1-C6)卤代烷基，
(C1-C6)卤代烷氧基，
(C1-C6)卤代烷氧基(C1-C6)烷基，
(C3-C10)环烷基，
芳基，杂芳基和(C3-C6)杂环烷基，
该环烷基，芳基，杂芳基和杂环烷基中每一个又任选且独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自
卤素，
-OH，
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)羟基烷基，
(C1-C6)烷氧基，
(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，
(C1-C6)卤代烷基，
(C1-C6)卤代烷氧基，
-(CH2)mNR4R5，
-O-(CH2)mNR4R5，
烷酰基，
芳基，杂芳基，环烷基，
芳基-(C1-C6)烷基，
(C3-C6)杂环烷基，
(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基，
所述芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基中每一个仍然进一步任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素，-OH，(C1-C8)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)羟基烷基；
m在每次出现时独立地为0或选自1，2或3的整数；
R4和R5相同或不同，选自
-H，
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)卤代烷基，
(C1-C6)羟基烷基，
(C3-C6)杂环烷基；
R6和R7独立地选自-H，(C1-C6)烷基；
其单一对映异构体，非对映异构体及其任意比例的混合物和/或其药学上可接受的盐和溶剂合物。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X3和X4均为CH基团，且X1或X2可选择地独立地为CH基团或氮原子；
所有其它变量如上所定义。
所述优选组的化合物由式(Ia)表示
特别优选的是如上所定义的式(I)的化合物，
其中X1，X2，X3，X4均为CH基团；
每个R在存在时为卤素，所述卤素在每次出现时独立地选自F，Cl，Br和I，其中优选地R为F；
R1为吡啶基，优选吡啶-4-基，其任选地被一个或多个选自氟和氨基的基团取代；
L为-C(O)NH-；
n为0或1；
R2和R3在每次出现时独立地选自-H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C10)环烷基；
该环烷基中每一个又任选且独立地被至少一个选自-OH和(C1-C6)羟基烷基的基团取代，
所有其它变量如上所定义；
其单一对映异构体，非对映异构体及其任意比例的混合物和/或其药学上可接受的盐和溶剂合物。
在该最后的实施方案中特别优选的是这样的化合物，其中基团-(CHR3)n-R2选自甲基，乙基，丙基，氟丙基，环丙基，环丙基甲基，(1-羟基环丙基)甲基，3-(羟基甲基)环丁基；
所有其它变量如上所定义，
或其药学上可接受的盐和溶剂合物。
本文的基团-(CHR3)n-R2为式(I)和(Ia)中的表征基团的末端部分的线性表示。
因此，一组特别优选的化合物为：
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X1，X2，X3和X4均为CH；
p为0；
R1为吡啶基，优选吡啶-4-基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素，-(CH2)mNR4R5，(C1-C6)烷基；
L为-C(O)NH-或-NHC(O)-；
n在每次出现时独立地为0或选自1，2或3的整数；
R3在存在时为H或(C1-C6)羟基烷基，
且
R2选自
芳基，杂芳基和(C3-C6)杂环烷基，
该芳基，杂芳基和杂环烷基中每一个又任选且独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)羟基烷基，
(C1-C6)烷氧基，
-(CH2)mNR4R5，
烷酰基，
(C3-C6)杂环烷基，
(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基；
m在每次出现时独立地为0或选自1，2或3的整数；
R4和R5相同或不同，选自-H和(C1-C6)烷基，
所有其它变量如上所定义；
其单一对映异构体，非对映异构体及其任意比例的混合物和/或其药学上可接受的盐和溶剂合物。
在该最后的实施方案中特别优选的是这样的化合物，其中
n为0；
R2选自5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基，5-(氧杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基，2-(氧杂环丁烷-3-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基；
所有其它变量和取代如上所定义，
其单一对映异构体，非对映异构体及其任意比例的混合物和/或其药学上可接受的盐和溶剂合物。
本发明的另一优选组的化合物为式(I)的那些，其中
X1，X2，X3和X4均为CH，或X1，X2，X3和X4之一为N且其它的为CH；
p为0；
R1为吡啶基，优选吡啶-4-基，其任选地被一个或多个选自F，-NH2，甲基的基团取代；
L为-C(O)NH-或-NHC(O)-；
n在每次出现时独立地为0或选自1，2或3的整数；
R2和R3在每次出现时独立地选自
-H，
-(CH2)mNR4R5，其为(二甲基氨基)乙基(其中m＝2，R4＝R5＝甲基)，
(C1-C6)烷基，其为甲基，(C1-C6)卤代烷基，其为3-氟丙基，
(C3-C10)环烷基，其为环丙基，环丁基，
芳基，其为苯基，
杂芳基，其为吡唑-基，咪唑-4-基，噁唑-4-基，异噁唑基，噻唑-基，吡啶基，嘧啶基，4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基，4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基，1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基，1H-吲哚-5-基，1H-吲唑-5-基，和
(C3-C6)杂环烷基，其为哌啶基，哌嗪-1-基，哒嗪-3-基，吗啉基，5-氧代吡咯烷-3-基，四氢-2H-吡喃-4-基，
该环烷基，芳基，杂芳基和杂环烷基又任选且独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自
-OH，
(C1-C6)烷基，其为甲基，
(C1-C6)羟基烷基，其为羟基甲基，
(C1-C6)烷氧基，其为甲氧基，
-(CH2)nNR4R5，其为(二甲基氨基)甲基，(二甲基氨基)乙基，其中R4和R5为甲基，且n为1或2，
烷酰基，其为乙酰基，
(C3-C6)杂环烷基，其为氧杂环丁烷-3-基，
(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基，其为吗啉代甲基，吡咯烷-1-基甲基，
R6为-H，且R7为-H或甲基；
其单一对映异构体，非对映异构体及其任意比例的混合物和/或其药学上可接受的盐和溶剂合物。
本发明还提供了药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(单独或与一种或多种如下详细描述的另一种活性成分组合)。
根据具体的实施方案，本发明提供了下表中所列出的化合物，其单一对映异构体，非对映异构体及其任意比例的混合物和/或其药学上可接受的盐和溶剂合物。
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本发明的化合物，包括上文列出的所有化合物，可以使用以下一般方法和程序或通过使用本领域技术人员容易获得的略微修改的方法由容易获得的起始材料制备。尽管本文可以示出或描述本发明的特定实施方案，但是本领域技术人员将认识到，本发明的所有实施方案或方面可以使用本文所述的方法或通过使用其它已知的方法，试剂和起始材料来制备。当给出了典型或优选工艺条件(即反应温度，时间，反应剂的摩尔比，溶剂，压力等)时，除非另有说明，否则也可以使用其它工艺条件。虽然最佳反应条件可以根据所用的特定反应物或溶剂的不同而变化，但是本领域技术人员可以通过常规优化方法容易地确定这些条件。
因此，以下描述和以下方案中报告的制备方法不应被视为限制可用于制备本发明的化合物的合成方法的范围。
在一些情况下，需要掩蔽或保护敏感或反应性部分的步骤，根据一般化学原理(Protective group in organic syntheses，3rd ed.T.W.Greene，P.G.M.Wuts)，可以使用通常已知的保护基团(PG)。用于需要羧酸保护的中间体的合适的保护基团(本文报告为PG1)可以为C1-C4酯(PG1：甲基，异丙基，叔丁基或乙基)，优选甲基。用于需要氨基保护的中间体的合适的保护基团(本文报告为PG2)可以为氨基甲酸酯，例如叔丁基氨基甲酸酯(PG2：叔丁氧基羰基或Boc)，苄基氨基甲酸酯(PG2：苄基氧基羰基或Cbz)，乙基氨基甲酸酯(PG2：乙氧基羰基)或甲基氨基甲酸酯(PG2：甲氧基羰基)，优选PG2为Boc。
为清楚起见在此再次报告的式(I)的化合物(包括上文列出的所有化合物)通常可以根据以下方案中所示的方法制备。当具体细节或步骤不同于一般方案时，其已经在具体实施例和/或另外的方案中进行了详细说明。
式(I)的化合物可以包含一个或多个立体中心。对映异构体纯的化合物可以根据下文描述的反应，借助于对映异构体纯的起始材料和中间体来制备。这些中间体可以是可商购的或由本领域技术人员从商业来源容易地生产。
在另一种方法中，对映异构体纯的化合物可以通过手性色谱纯化由相应的外消旋体制备。
立体化学纯的化合物可以通过手性分离从立体异构体混合物得到，或者(在超过一个手性中心的情况下)通过非对映异构体的色谱分离，随后进一步的手性分离成单一立体异构体分步得到。
式(I)的化合物可以根据方案1制备，所述方案1提供了实施例1至44的至少一种非限制性合成途径。
可以通过4个连续步骤将中间体II转化成中间体III，包括1)氯化，2)氨基化，3)还原和4)溴化。例如，氯化步骤可以通过中间体II与合适的氯化剂(纯净的或在溶液中)例如POCl3或SOCl2一起回流进行。
氨基化步骤可以下列步骤进行：通过导入掩蔽的氨例如二苯甲酮亚胺经Buchwald型钯催化的反应，使用例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)/BINAP催化剂***，然后使用羟基胺水解连接的二苯甲酮亚胺，得到相应的呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺。或者，氨基化步骤可以通过用SNAr引入4-甲氧基苄基胺(亲核芳香取代)，随后酸脱保护来进行。还原呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺以得到2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(步骤3)可以例如通过在Pd/C催化剂存在下在高H2压力(例如10bar)下和在50℃或更高的温度下氢化呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺在MeOH/乙酸中的溶液来进行。最终，可以通过经与溴化剂例如N-溴琥珀酰亚胺在极性无质子溶剂例如乙腈中在低温(例如-10至0℃)下反应几小时溴化2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(步骤4)得到中间体III。
可以合并中间体III和羰基中间体IVa(或IVb)，通过还原氨基化反应得到中间体Va(或Vb)，所述还原氨基化反应可以在适当的溶剂例如DCM或THF中，在路易斯酸例如氯(三异丙氧基)钛(IV)或四异丙醇钛(IV)存在下，随后添加还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠，在有机酸例如乙酸或三氟乙酸存在下进行。
可以通过经金属催化的偶联反应例如Suzuki偶联，Stille偶联等(Strategicapplication of named reactions in organic synthesis，L.Kurti，B.Czako，Ed.2005)直接引入基团R1将中间体Va(或Vb)转化成中间体VIa(或VIb)。例如，Suzuki偶联可以通过使中间体Va(或Vb)与基团R1的相应硼酸或硼频哪醇酯反应来进行，所述反应在Pd催化剂例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，PdCl2(dppf)2.DCM加合物或四三苯基膦钯(0)存在下，在有机溶剂例如二噁烷，THF或DMF中，含有或不含水，使用无机碱例如碱性碳酸盐(例如Cs2CO3)或无机磷酸盐(例如K3PO4)，在加热(90-150℃)下进行。硼酸和硼酸频哪醇酯通常为商购的，或者可以易于由本领域技术人员由商购试剂为原料制备。将用于制备那些非商购的硼酸和硼酸频哪醇酯的实验方法报告在实验部分中。
在一种可替代选择的方法中，中间体VIa(或VIb)可以通过还原氨基化，使用与中间体III转化成Va(或Vb)所述类似的方法由中间体X和IVa(或IVb)来制备。可以使用上述中间体Va(或Vb)转化成中间体VIa(或VIb)类似的方法由中间体III得到中间体X。
可以通过水解，使用无机碱例如LiOH或NaOH在有机溶剂例如THF和/或甲醇与水的混合物中，通常在RT水解1h至过夜的时间从中间体VIa中除去PG1(当PG1为甲基或异丙基时)，得到中间体VIIa。
从中间体VIb中除去PG2(当PG2为Boc基团时)得到中间体VIIb可以通过酸脱保护进行。例如，酸Boc裂解可以通过用浓盐酸或三氟乙酸处理来进行。
可以在适当的酰胺偶联反应条件下使酸中间体VIIa和氨基中间体VIIIa(或酸VIIIb和胺VIIb)反应，得到式I的化合物。例如，酸中间体VIIa可以在活化剂例如TBTU，HATU或COMU存在下与有机碱，例如DIPEA或TEA在合适的有机溶剂例如DCM或DMF中，通常在约RT的温度下反应几小时至过夜的时间。一种可替代选择的酰胺偶联条件可以通过使中间体VIIa和VIIIa在1-(甲基磺酰基)-1H-苯并***作为偶联剂存在下，与有机碱例如TEA在至多150℃的温度下反应几小时(例如4h)来进行。
其中式I的化合物在R2或R3中包含伯胺或仲胺，该氨基部分需要在酰胺偶联步骤被掩蔽，所述掩蔽通过使用适当保护的(通常为Boc)中间体VIIIa或VIIIb进行。Boc保护基可以通过使用与上述中间体VIb那些类似的方法改善。
在一些情况中，其中式I的化合物在R2或R3中包含叔胺或叔酰胺，这类化合物可以通过经还原氨基化或使用一般可接受的方法对相应仲胺的氨基化进一步加工式I的化合物(其中R2/R3包含仲胺)得到。
在另一种方法中，式I的化合物可以通过转酰氨基化反应由甲酯中间体VIa和氨基中间体IXa(或甲酯IXb和胺VIIb)合成。例如，转酰氨基化反应可以通过使甲酯和氨基中间体在合适的有机溶剂例如THF或DCM中，在合适的路易斯酸例如双(三甲基铝)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷加合物或InCl3存在下，在至多120℃的温度下反应来进行。
在一种不同的方法中，式I的化合物可以通过使用中间体III转化成中间体Va(或Vb)所述类似的条件的还原氨基化由中间体X和中间体XI制备。
在另一种方法中，式I的化合物可以根据方案2制备，方案2为实施例45至56提供至少一种非限制性合成途径。
式I的化合物可以通过金属催化的交叉偶联反应，例如通过Suzuki偶联，Stille偶联等(Strategic application of named reactions in organic synthesis，L.Kurti，B.Czako，Ed.2005)，按照与中间体Va转化成VIa(或Vb转化成VIb)所述相同的方式(方案1)直接引入基团R1得自中间体XIII。中间体XIII可以通过酸中间体XIIa和氨基中间体VIIIa(或酸VIIIb和胺XIIb)的酰胺偶联，使用与上述(方案1)VIIa和中间体VIIIa(或VIIIb和VIIb)反应的类似条件得到。中间体XIIa和XIIb可以分别通过根据已经在方案1中中间体VIa和VIb报告的条件，通过分别使PG1和PG2脱保护得自Va和Vb。
或者，中间体XIII可以按照与中间体VIa和氨基中间体IXa(或IXb和VIIb)反应所述类似的方式(方案1)，通过转酰氨基化反应得自酯中间体Va和胺中间体XIa(或酯XIb和胺XIIb)。
制备中间体XIII的另一种可替代选择方法使用已经在方案1中报告的中间体III转化成Va(或Vb)类似条件由中间体III与中间体XI之间的还原氨基化反应组成。
如本文详述中所述，本发明的化合物为激酶活性，特别是Rho-激酶活性的抑制剂。
在一个方面，本发明提供了式(I)的化合物，其用作药物，优选用于预防和/或治疗肺病。
在另一个方面，本发明提供了化合物(I)或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与ROCK酶机制相关的病症的药物中的用途，特别是用于治疗例如肺病这样的病症。
特别地，本发明提供了式(I)的化合物，其用于预防和/或治疗肺病，其选自哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，特发性肺纤维化(IPF)，肺高压(PH)且特别是肺动脉高压(PAH)。
此外，本发明提供了用于预防和/或治疗与ROCK酶机制相关的病症的方法，所述方法包括向有这类治疗需求的患者施用治疗有效量的本发明的化合物。
特别地，本发明提供了用于预防和/或治疗其中病症为呼吸***疾病的方法，所述呼吸***疾病选自哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，特发性肺纤维化(IPF)，肺高压(PH)且特别是肺动脉高压(PAH)。
优选的是本发明的化合物在预防上述病症中的用途。
同样优选的是本发明的化合物在治疗上述病症中的用途。
一般而言，为ROCK抑制剂的化合物可以用于治疗与ROCK酶机制相关的许多病症。
在一个实施方案中，可以用本发明的化合物治疗的病症包括青光眼，炎性肠病(IBD)和肺病，所述肺病选自哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，间质性肺病例如特发性肺纤维化(IPF)和肺动脉高压(PAH)。
在另一个实施方案中，可以用本发明的化合物治疗的病症选自哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)和间质性肺病例如特发性肺纤维化(IPF)和肺动脉高压(PAH)。
在另一个实施方案中，所述病症选自特发性肺纤维化(IPF)和肺动脉高压(PAH)。
本发明的治疗方法包括向有需要的患者施用安全和有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。如本文所用，关于式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其它药物活性剂的“安全和有效量”是指足以治疗患者病症但足够低以避免严重副作用并且其仍然可以由本领域技术人员通过常规方式确定的化合物的量。式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以一次施用或根据给药方案施用，其中在给定的时间期限内以不同的时间间隔施用多个剂量。典型的日剂量可以根据所选择的特定施用途径的不同而变化。
本发明还提供了式(I)的化合物与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的药物组合物，所述载体或赋形剂例如在Remington’sPharmaceutical SciencesHandbook，XVII Ed.，Mack Pub.，N.Y.，U.S.A.中所述的那些。
本发明还涉及本发明的化合物及其药物组合物在不同施用药途径中的用途。
本发明的化合物及其药物组合物的施用可以实际上根据患者需要进行，例如口服，经鼻，肠胃外(皮下，静脉内，肌内，胸骨内和通过输注)，通过吸入，直肠，***，局部，局限性，透皮和通过眼部施用。
各种固体口服剂型可用于施用本发明的化合物，包括例如片剂，软胶囊，胶囊剂，胶囊形片剂，颗粒剂，锭剂和整装散剂的固体形式。本发明的化合物可以单独施用或与各种药学上可接受的载体，稀释剂(例如蔗糖，甘露糖醇，乳糖，淀粉)和已知的赋形剂组合施用，所述赋形剂包括助悬剂，增溶剂，缓冲剂，粘合剂，崩解剂，防腐剂，着色剂，矫味剂，润滑剂等。定时释放胶囊，片剂和凝胶也是有利的。
各种液体口服剂型也可用于施用本发明的化合物，包括水性和非水性溶液，乳剂，混悬剂，糖浆剂和酏剂。这类剂型还可以包含合适的已知惰性稀释剂(例如水)和合适的已知赋形剂(例如防腐剂，润湿剂，甜味剂，矫味剂)以及用于乳化和/或悬浮本发明的化合物的试剂。
本发明的化合物也可以以等渗无菌溶液的形式注射，例如静脉内注射(即配制成可注射组合物)。其它制剂也是可能的。
用于直肠施用本发明的化合物的栓剂可以通过将化合物与合适的赋形剂例如可可脂，水杨酸盐和聚乙二醇混合来制备。
用于***施用的制剂可以为霜剂，凝胶，糊剂，泡沫或喷雾制剂的形式，除了活性成分之外，还已知其包含例如合适的载体。
对于局部施用，药物组合物可以为适于施用至皮肤，眼，耳或鼻的霜剂膏，软膏，搽剂，洗剂，乳剂，混悬剂，凝胶，溶液，糊剂，散剂，喷雾剂和滴剂的形式。局部施用还可以涉及通过例如透皮贴剂的方式进行透皮施用。
为了治疗呼吸道疾病，本发明的化合物还可以通过吸入施用。
本发明的一些优选化合物表现出适于吸入途径施用的特征。
用于吸入递送的药物的优化需要某些特征，其允许将化合物施用至肺以维持足够的局部浓度(肺滞留)以发挥期望的持续时间的药理学作用，并且在不需要的区室(即血浆)中无相关水平。为了减弱肺吸收，需要优化化合物的一个或多个特征，例如但不限于使膜渗透性最小化，降低溶出速率或将一定程度的碱性引入化合物中以增强与富含磷脂的肺组织的结合或通过溶酶体捕获。在一些实施方案中，本发明的化合物显示吸入化合物所期望的上述特征中的一种或多种。
本发明的其它优选化合物表现出适于口服途径施用的特征。
用于口服递送的药物的优化需要某些特征，其允许口服施用的化合物被GI(胃肠)道吸收并且难以被清除，以便得到良好的生物利用度(F％)，从而在血浆和靶组织中维持足够的浓度持续足以维持药理学作用的时间。为了增强口服生物利用度，需要优化化合物的一种或多种特征，例如但不限于使膜渗透性最大化和减少代谢热点(优化体外清除率)。在一些实施方案中，本发明的化合物显示口服化合物的一个或多个上述特征。
可吸入制剂包括可吸入散剂，含抛射剂的计量气雾剂或不含抛射剂的可吸入制剂。
对于作为干粉施用，可以使用现有技术已知的单剂量或多剂量吸入器。在这种情况下，粉末可以填充在明胶，塑料或其它胶囊，药筒或泡罩包装中或储存器中。
可以将稀释剂或载体(通常是无毒的并且对本发明的化合物是化学惰性的)，例如乳糖或适于改善可吸入级分的任何其它添加剂添加到粉末状的本发明的化合物中。
含有抛射剂气体例如氢氟烷烃的吸入气雾剂可以包含溶液或分散形式的本发明的化合物。抛射剂驱动的制剂还可以包含其它成分，例如共溶剂，稳定剂和任选的其它赋形剂。
包含本发明的化合物的不含抛射剂的可吸入制剂可以是在水，醇或水醇介质中的溶液或混悬剂的形式，并且它们可以通过现有技术中已知的喷射或超声雾化器或通过软雾雾化器例如递送。
进一步优选地，本发明提供了式(I)的化合物和/或其药物组合物，其通过吸入施用途径特别用于预防和/或治疗哮喘，慢性阻塞性肺病COPD，特发性肺纤维化(IPF)，肺高压(PH)且特别是肺动脉高压(PAH)，优选用于预防和/或治疗哮喘，慢性阻塞性肺病COPD，特发性肺纤维化(IPF)。
进一步优选地，本发明提供了式(I)的化合物和/或其药物组合物，其通过口服施用途径特别用于预防和/或治疗哮喘，慢性阻塞性肺病COPD，特发性肺纤维化(IPF)，肺高压(PH)且特别是肺动脉高压(PAH)，优选用于预防和/或治疗肺高压(PH)且特别是肺动脉高压(PAH)。
无论施用途径和待治疗的疾病如何，本发明的化合物可以作为单独的活性剂施用或以与其它药物活性成分组合的方式(即作为以固定剂量组合或在单独配制的活性成分的组合疗法中施用的共治疗剂)施用，所述其它药物活性成分选自有机硝酸酯和NO供体；吸入的NO；可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂；前列环素类似物PGI2和前列环素受体激动剂；抑制环鸟苷一磷酸(cGMP)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)的降解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)1，2，3，4和/或5的抑制剂，尤其是PDE 5抑制剂；人嗜中性弹性蛋白酶抑制剂；抑制信号转导级联的化合物，例如酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；抗血栓形成剂，例如血小板聚集抑制剂，抗凝血剂或纤溶酶原物质；用于降低血压的活性物质，例如钙拮抗剂，血管紧张素II拮抗剂，ACE抑制剂，内皮素拮抗剂，肾素抑制剂，醛固酮合酶抑制剂，α受体阻断剂，β受体阻断剂，盐皮质激素受体拮抗剂；中性内肽酶抑制剂；渗透剂；ENaC阻断剂；抗炎药，包括皮质类固醇和趋化因子受体拮抗剂；抗组胺药；镇咳药；抗生素例如大环内酯和DNA酶药物物质和选择性裂解剂，例如重组人脱氧核糖核酸酶I(rhDNase)；抑制Smad2和Smad3的ALK5和/或ALK4磷酸化的活性剂；色氨酸羟化酶1(TPH1)抑制剂和多激酶抑制剂。
在一个优选的实施方案中，本发明的化合物与以下联合给药：磷酸二酯酶V，例如西地那非，伐地那非和他达拉非；有机硝酸酯和NO供体(例如硝普钠，***，单硝酸异山梨醇酯，二硝酸异山梨醇酯，吗多明或SIN-1和吸入的NO)；合成的前列环素类似物PGI2，例如伊洛前列素，曲前列环素，依前列醇和贝前列素；前列环素受体激动剂，例如司来帕格和WO2012/007539的化合物；可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂如利奥西呱和酪氨酸激酶如伊马替尼，索拉非尼和尼洛替尼以及内皮素拮抗剂(例如马西替坦，波生坦，西他生坦和安贝生坦)。
在另一个实施方案中，本发明的化合物与β2-激动剂如沙丁胺醇，沙美特罗和维兰特罗，皮质类固醇如丙酸氟替卡松或糠酸氟替卡松，氟尼缩松，糠酸莫米松，罗氟奈德和环索奈德，地塞米他松，抗胆碱能药或抗毒蕈碱药如异丙托溴铵，氧托溴铵，噻托溴铵，奥昔布宁及其组合联合给药。
在另一个实施方案中，本发明的化合物与促***原活化蛋白激酶(p38 MAP激酶)抑制剂，核因子κ-B激酶亚单位β(IKK2)抑制剂，白三烯调节剂，非类固醇抗炎剂(NSAID)，粘液调节剂，粘液溶解剂，祛痰剂/粘液动力学调节剂，JAK的肽粘液溶解抑制剂，Syk抑制剂，PI3Kδ或PI3Kγ的抑制剂联合给药。
本发明的化合物的剂量取决于多种因素，包括待治疗的具体疾病，症状的严重程度，施用途径，剂量间隔的频率，所用的具体化合物，化合物的功效，毒理学特征和药代动力学特征。
有利地，式(I)的化合物可以例如以0.001至10000mg/天，优选0.1至500mg/天的剂量施用。
当式(I)的化合物通过吸入途径施用时，它们优选以0.001至500mg/天，优选0.1至100mg/天的剂量给予。
适合于通过吸入施用的包含本发明的化合物的药物组合物是各种可吸入形式，例如可吸入散剂(DPI)，含抛射剂的计量气雾剂(PMDI)或不含抛射剂的可吸入制剂(例如UDV)。
本发明还涉及包含含有本发明的化合物的药物组合物的装置，其选自单剂量或多剂量干粉吸入器，定量吸入器和喷雾器，特别是软雾喷雾器。
尽管为了治疗呼吸道疾病，本发明的化合物可以通过吸入施用；但是在一些情况下，它们可以优选通过口服途径施用。
当式(I)的化合物通过口服途径施用时，它们优选以0.001mg至100mg/kg人体重，通常0.01mg至约50mg/kg，例如0.1至10mg/kg的剂量每天单次或多次施用。
适合于通过口服途径施用的包含本发明的化合物的药物组合物可以配制为各种固体或液体形式，例如片剂，软胶囊，胶囊剂，胶囊形片剂，颗粒剂，锭剂和整装散剂或水和非水溶液，乳剂，混悬剂，糖浆剂和酏剂制剂。
下列实施例更详细地示例本发明。
中间体和实施例的制备
一般实验详述
用Structure to Name Enterprise 10.0Cambridge Software或最新版本产生化合物的化学名称。
通过“色谱法”或“快速色谱法”纯化是指使用Biotage SPL纯化***或等同的MPLC***，应用预填充聚丙烯柱的纯化，所述预填充聚丙烯柱包含具有平均尺寸为50μm和标称孔隙率的不规则颗粒的非结合(unbounded)活化二氧化硅。当指定‘NH-二氧化硅’和‘C18-二氧化硅’时，它们分别是指氨基丙基链键合的二氧化硅和十八烷基碳链(C18)-键合的二氧化硅。汇集包含所需产物的级分(通过TLC和/或LCMS分析鉴定)，真空浓缩或冷冻干燥。
如果使用 SCX-2柱，则/> SCX-2柱’是指包含无封端的丙磺酸官能化的二氧化硅强阳离子交换吸附剂的预填充聚丙烯柱。/>
LCMS方法
方法1
方法2
方法3
方法4
方法5
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方法6
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方法7
方法8
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方法9
方法10
方法11
方法12
方法13和方法14
方法15
方法16
方法17
NMR方法
NMR光谱在运行Topspin 2.1的Bruker Avance 400MHz，5mm QNP探针H，C，F，P，单Z梯度，双通道仪器上获得，或在运行Topspin 3.0的Bruker Avance III 400MHz，5mm BBFOPlus探针，单Z梯度，双通道仪器上获得，或在具有在400MHz下操作的5mm反向检测三重共振探针的Varian Unity Inova 400光谱仪上获得。化学位移报告为相对于四甲基硅烷的以ppm计的δ值。偶合常数(J值)以赫兹(Hz)给出，并且使用以下缩写报告多重性：s＝单重峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，nd＝未测定。
SFC方法
使用超临界流体色谱法(SFC)纯化化合物时，则使用Waters Thar Prep100制备型SFC***(P200 CO2泵，2545改性剂泵，2998UV/VIS检测器，具有叠加注射模块的2767液体处理器)或Waters Thar Investigator半制备型***(Waters流体递送模块，2998UV/VIS检测器，Waters级分采集模块)。使用指定的柱和条件纯化化合物，并且通过真空离心浓缩包含期望的产物的级分。
MDAP方法
使用Waters Fractionlynx制备型HPLC***(2525泵，2996/2998UV/VIS检测器，2767液体处理器)或Gilson制备型HPLC***(322泵，155UV/VIS检测器，GX-281液体处理器)或等效***，通过反相HPLC纯化化合物。通过在260nm处的阈值吸光度值和在ESI条件下观察到的靶分子离子的存在触发采集。将包含期望的产物的级分冻干。所用条件的具体细节，包括柱，溶剂，梯度和改性剂(酸性或碱性)仅作为示例提供，并且仅提供用于帮助。当没有提供特定条件时，本领域技术人员可以容易地优化它们。
在以下方法中，一些起始材料通过“中间体”或“实施例”编号标识，步骤名称上有指示。当提及使用“相似”或“类似”方法时，如本领域技术人员将理解的，这样的方法可以涉及微小的变化，例如反应温度，试剂/溶剂量，反应时间，后处理条件或色谱纯化条件。
在指出的情况下，实施例中化合物的立体化学是基于以下假设指定的：在起始材料的拆分的立体中心处的绝对构型在任何后续反应条件中得以维持。
所有溶剂和市售试剂均按原样使用。在没有描述起始材料的制备的情况下，这些是可商购的，文献中已知的或本领域技术人员使用标准方法容易获得的。
ACN(乙腈)，BINAP(2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘)，COMU((1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐)，DCM(二氯甲烷)，DIPEA或DIEA(N-乙基二异丙基胺)，DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲亚砜)，dppf(1,1’-二茂铁二基-双(二苯基膦))，EtOH(乙醇)，EtOAc(乙酸乙酯)，FA(甲酸)，HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧六氟磷酸盐，N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-***并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐N-氧化物)，HPLC(高效液相色谱法)，LCMS(液相色谱法-质谱法)，MDAP(质量定向自动纯化)，MeOH(甲醇)，Me-THF(2-甲基四氢呋喃)，MTBE(甲基叔丁基醚)，NMP(N-甲基吡咯烷酮)，NMR(核磁共振)，Rt(保留时间)，RT(室温)，SCX(强阳离子交换)，TBTU(2-(1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵四氟硼酸盐)，TFA(三氟乙酸)，THF(四氢呋喃)。
中间体的制备
中间体A1
步骤A
N-(5-(吡咯烷-1-基甲基)噻唑-2-基)乙酰胺(中间体A1-a)
将N-(噻唑-2-基)乙酰胺(1.00g，7.03mmol)，***(1.6mL，58.08mmol)，吡咯烷(1.0mL，11.98mmol)和乙酸(1.0mL，17.47mmol)在封闭的小瓶中在100℃搅拌过夜。然后使该反应体系冷却至RT，用水(10mL)稀释，通过添加K2CO3使其成碱性(pH～12)。用DCM(3x10mL)萃取水相，用MgSO4干燥，蒸发至干。将固体残余物再溶于EtOH(10mL)，然后加入37％w/w HCl水溶液(4mL)。减压浓缩该溶液，得到标题化合物(1.58g)，其不经进一步纯化进行下一步。
LCMS(方法1)：Rt＝0.17min，m/z 225.8[M+H]+
步骤B
5-(吡咯烷-1-基甲基)噻唑-2-胺(中间体A1)
将N-(5-(吡咯烷-1-基甲基)噻唑-2-基)乙酰胺(1.58g，7.01mmol)溶于EtOH(25mL)，滴加4M HCl的二噁烷溶液(10mL，40.0mmol)。将得到的混合物在50℃搅拌过夜。减压浓缩粗混合物。将残余物再溶于DCM/甲醇，上 SCX-2柱，用2N甲醇氨洗脱。真空浓缩该溶液，得到期望的产物(568mg)。
LCMS(方法1)：Rt＝0.16min，m/z 183.9[M+H]+
中间体A2
步骤A
5-(氧杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸乙酯(中间体A2-a)
将4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸酯盐酸盐(300mg，1.2mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(104mg，1.4mmol)溶于DCM(4mL)，搅拌5min，然后添加三异丙氧基氯化钛(IV)(0.576mL，2.4mmol)。将得到的溶液在RT搅拌4h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.875mL，3.6mmol)，将该混合物在RT搅拌12h。通过添加异丙醇使反应淬灭，蒸发至干。将得到的粗产物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，减压蒸发。通过NH-二氧化硅快速色谱法纯化得到的粗物质，用0-3％MeOH的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(192mg)。
LCMS(方法9)：Rt＝0.43min，m/z 269.1[M+H]+
步骤B
5-(氧杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸锂(中间体A2)
将中间体A2-a(192mg，0.7mmol)溶于THF(6mL)和水(2mL)，然后加入LiOH(86mg，3.6mmol)，将该混合物在RT搅拌1h。减压蒸发该混合物，得到期望的产物(312mg)，其不经进一步纯化用于下一步。
LCMS(方法9)：Rt＝0.18min，m/z 241.1[M+H]+
中间体A3
步骤A
1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(中间体A3-a)
将2-(三甲基亚正膦基)乙腈的0.5M THF溶液(3.42mL，1.71mmol)加入到N,N-二甲基乙醇胺(0.174mL，1.71mmol)和1H-吲哚-5-甲酸甲酯(100mg，0.57mmol)在甲苯(5mL)中的混合物中。将该反应混合物在110℃搅拌15h。需要再加入一个等量的2-(三甲基亚正膦基)乙腈溶液的0.5M THF溶液和N,N-二甲基乙醇胺以实现完全转化。减压蒸发该反应混合物，将得到的粗产物溶于EtOAc。用饱和NaHCO3水溶液将水层洗涤2次，蒸发至干。通过NH-二氧化硅快速色谱法纯化粗产物，用0-50％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(110mg)。
LCMS(方法9)：Rt＝0.38min，m/z 246.9[M+H]+
步骤B
1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-5-甲酸锂(中间体A3)
使用与中间体A2的步骤b中所述类似的方法，由中间体A3-a制备中间体A3。
LCMS(方法9)：Rt＝0.19min，m/z 233.9[M+H]+
中间体A4
1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(中间体A4)
将1H-吡唑-4-甲酸甲酯(200mg，1.59mmol)和Cs2CO3(1.55g，4.76mmol)在乙腈(10mL)中搅拌，然后加入碘化钾(92mg，0.56mmol)和2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐(343mg，2.38mmol)。将该混合物在75℃搅拌3.5h，然后过滤反应混合物，减压蒸发滤液。通过NH-二氧化硅快速色谱法纯化粗物质，用0-30％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(260mg)。
LCMS(方法9)：Rt＝0.20min，m/z 198.0[M+H]+
中间体B1
3-氟-4-碘吡啶-2-胺(中间体B1-a)
向2,3-二氟-4-碘吡啶(2.00g，8.30mmol)和乙脒盐酸盐在DMSO(15mL)中的溶液中加入水(0.75mL，41.50mmol)和氢氧化钠(0.83g，20.75mmol)，将该反应混合物在130℃加热24h。使该反应混合物通过 SCX-2柱，用甲醇，然后用2M甲醇氨洗脱。真空浓缩该溶液，通过二氧化硅色谱法纯化产物，用0-10％甲醇的DCM溶液洗脱。真空浓缩产物级分，得到产物，为固体(872mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.14min，m/z 239.1[M+H]+
3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(中间体B1)
向脱气的中间体B1-a(200mg，0.84mmol)，双(频哪醇合)二硼(260mg，1.01mmol)和乙酸钾(210mg，2.10mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2.DCM(34mg，0.042mmol)，将该反应混合物在110℃加热19h。通过过滤该反应混合物，真空浓缩，用冷甲醇(2mL)洗涤，干燥残余物，得到固体，直接用于下一步。
中间体C1
步骤A
4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(中间体C1-a)
将呋喃并[3,2-c]吡啶-4-醇(70.4g，0.52mol)在三氯氧磷(430mL)中的混合物回流加热1h。蒸馏出三氯氧磷，将残余物倾入冰/水，用饱和NaHCO3水溶液中和至pH～6。用DCM将水相萃取2次，然后用饱和NaCl水溶液洗涤有机层，蒸发至干。通过硅胶柱色谱法纯化粗物质，用EtOAc-己烷洗脱，得到标题化合物(72.8g)。
LCMS(方法13)：Rt＝2.71min，m/z 153.9[M+H]+
步骤B
呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(中间体C1-b)
用氩气吹扫中间体C1-a(72.8g，0.47mol)在干甲苯(730mL)中的溶液，历时20min，然后加入外消旋BINAP(17.72g，0.028mol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(8.69g，0.0095mol)和叔丁醇钾(74.50g，0.66mol)。添加二苯甲酮亚胺(95.5mL，0.57mol)后，将该混合物在90℃加热1.5h。将该反应混合物冷却至RT，用THF稀释，通过硅藻土垫过滤，然后用THF和***洗涤。蒸发合并的滤液，将残余物溶于MeOH(260mL)，滴加至预先在冰浴中用NaOH(56.91g，1.42mol)中和的羟基胺盐酸盐(98.87g，1.42mol)在MeOH(1200mL)中的溶液中。将该反应混合物在RT搅拌1h，蒸发至干。通过二氧化硅色谱法纯化粗物质，用10-100％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到固体，通过在MTBE和DCM混合物中研磨和过滤进一步纯化。通过二氧化硅色谱法进行第二次纯化，用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到纯的标题化合物(45.1g)。
LCMS(方法14)：Rt＝0.83min，m/z 135.0[M+H]+
步骤C
2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(中间体C1-c)
将中间体C1-b(44.1g，0.33mol)溶于MeOH(530mL)和乙酸(56.4mL)，然后加入10％Pd/C(50％湿的，17.74g)，用氩气吹扫该反应混合物，然后在10巴的H2压力下在剧烈搅拌下在50℃氢化。20h后，需要另一半当量的10％Pd/C(50％湿)，再氢化3h，一般实现完全转化。过滤该反应混合物，用MeOH洗涤。蒸发合并的滤液，使残余物分配在EtOAc(500mL)与水(500mL)之间。再用EtOAc(300mL)洗涤水层，用固体NaHCO3中和，用NaCl饱和。用DCM(8x300mL)萃取水性混合物，用饱和NaCl水溶液(800mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，蒸发，得到标题化合物(24.57g)。
LCMS(方法15)：Rt＝0.81min，m/z 137.1[M+H]+
步骤D
7-溴-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(中间体C1)
将中间体C1-c(24.57g，0.180mol)溶于ACN(1230mL)，然后在-10℃在黑暗中滴加N-溴琥珀酰亚胺(35.33g，0.198mol)在ACN(490mL)中的溶液，历时3h。用饱和NaHCO3水溶液(500mL)，水(500mL)，EtOAc(1000mL)和5％NaCl水溶液(500mL)使反应淬灭。分离得到的有机相和水相，再用EtOAc(1000mL)洗涤水层。用5％NaCl水溶液(7x 2000mL)洗涤合并的有机层，浓缩至干。用EtOAc(500mL)和水(200mL)的混合物处理残留固体，置于超声浴中几分钟，用10％KHSO4水溶液(300mL)酸化。通过过滤采集出现的固体。分配双相滤液，用10％KHSO4水溶液(各200mL)将水层洗涤2次。用EtOAc(3x 500mL)洗涤合并的水层，与在先收集的固体混合。用NaHCO3将得到的水性混合物中和至pH7，用EtOAc(3x 1000mL)萃取。用饱和NaCl水溶液(500mL)洗涤合并的有机相，用无水MgSO4干燥，浓缩，得到标题化合物，为固体(27.1g)。
LCMS(方法16)：Rt＝1.69min，m/z 215.0/217.0[M+H]+
中间体C2
步骤A
按照与中间体C1-a类似的方式，通过用指示的起始材料替代起始的呋喃并[3,2-c]吡啶-4-醇来制备中间体C2-a。
步骤B
中间体C2-b
按照本文所述的两步法，根据一般方法改变中间体C2-b的合成。
步骤b-1
将中间体C2-a(4.7g，30mmol)和(4-甲氧基苯基)甲胺(8.2g，60mmol)溶于NMP(15.5mL)，加入DIPEA(10mL，60mmol)。将该混合物在170℃加热过夜。用水稀释该反应混合物，用EtOAc萃取，用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，蒸发至干。对得到的混合物进行二氧化硅色谱法，用0-15％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到中间体(2.90g)，其即刻用于下一步。
步骤b-2
将步骤b-1中分离的中间体(2.90g)溶于TFA(14mL)，将该混合物在50℃搅拌2h。用EtOAc稀释得到的溶液，用饱和NaHCO3洗涤。用饱和NaCl水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥无水，蒸发至干。对粗物质进行二氧化硅色谱法，用0-5％MeOH的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(1.3g)。
步骤C
按照与中间体C1-c类似的方式，通过用指示的起始材料替代起始的中间体C1-b来制备中间体C2-c。
步骤D
按照与中间体C1类似的方式，通过用指示的起始材料替代起始的中间体C1-c来制备中间体C2。
中间体D1
7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(中间体D1)
将中间体C1(2.36g，11mmol)，吡啶-4-硼酸(1.75g，14mmol)和碳酸铯(10.73g，33mmol)在DMF(94mL)/水(47mL)中搅拌，用氩气吹扫30min。加入四(三苯基膦)钯(0)(1.27g，1.1mmol)，将该混合物在100℃加热过夜。将该反应体系冷却至RT，用水(94mL)稀释，用EtOAc(7x 225mL)萃取。用饱和NaCl水溶液(700mL)洗涤合并的有机层，浓缩。通过二氧化硅色谱法纯化粗物质，用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱。将得到的固体在10％DCM的***溶液中研磨30min，过滤，用冷DCM洗涤，得到标题化合物(1.47g)。
LCMS(方法1)：Rt＝0.13min，m/z 213.9[M+H]+
中间体E1
3-(((7-溴-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(中间体E1)
将中间体C1(15.6g，0.074mol)和3-甲酰基苯甲酸甲酯(18.1g，0.11mol)溶于无水DCM(470mL)与分子筛，保持在惰性气氛中。10min后，滴加氯(三异丙氧基)钛(IV)(35.4mL，0.148mol)，将得到的混合物在RT搅拌，历时2.5h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(31.4g，0.148mol)，随后加入乙酸(8.5mL，0.148mol)，将该混合物在RT搅拌过夜。用甲醇使该反应混合物淬灭，蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc和饱和NaHCO3水溶液。搅拌15min后，通过薄硅藻土垫过滤该混合物，用EtOAc洗涤。采集合并的滤液，分离有机-水相。用Na2SO4干燥有机层，蒸发。通过二氧化硅色谱法纯化粗物质，用20％-40％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(19.3g)。
LCMS(方法9)：Rt＝0.85min，m/z 362.9/364.9[M+H]+
中间体E2至E3
使用与用于合成中间体E1类似的方法，通过用下表中指示的那些替代中间体C1和/或3-甲酰基苯甲酸甲酯来制备下列中间体。
中间体F1
3-(((7-溴-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酸(中间体F1)
将中间体E1(100mg，0.27mmol)，氢氧化锂一水合物(0.035g，0.83mmol)在THF(1mL)，MeOH(1mL)和水(2mL)中的溶液在环境温度搅拌1.5h。用水稀释得到的混合物，用EtOAc萃取。用1M HCl将水相的pH调节至pH～2-3。用硫酸钠干燥有机层，真空蒸发，得到产物，为白色固体(89mg)。
LCMS(方法1)：Rt＝0.81min，m/z 348.9/350.9[M+H]+
中间体F2
N-(3-氨基苄基)-7-溴-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(中间体F2)
将中间体E2(800mg)溶于乙腈(6mL)，用HCl 12M水溶液处理。将该溶液在RT搅拌，1h后，沉淀出现。通过过滤采集固体，得到标题化合物(550mg)。
LCMS(方法9)：Rt＝0.38min，m/z 320.0/322.0[M+H]+
中间体F3至F4
使用与用于合成中间体F1类似的方法，通过用下表中指示的起始材料替代中间体E1来制备下列中间体。
中间体G1
3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(中间体G1)
将K3PO4(19.6g，0.092mol)在水(48mL)中的溶液加入到中间体E1(11.97g，0.033mol)和吡啶-4-基硼酸(8.9g，0.073mol)在二噁烷(204mL)中的溶液中。用氩气流给得到的混合物脱气，然后加入Pd2(dba)3(3.0g，0.0033mol)和三环己基膦(2.3g，0.0083mol)，将该混合物在120℃搅拌过夜。浓缩该反应混合物，将残余物溶于水和EtOAc。分离各层，再用EtOAc萃取水相。用MgSO4干燥合并的有机相，浓缩。通过二氧化硅色谱法纯化粗产物，用50％-100％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(6.4g)。
LCMS(方法9)：Rt＝0.45min，m/z 362.0[M+H]+
中间体G2
(3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间体G2)
使用与用于合成中间体E1类似的方法，通过用中间体D1替代中间体C1并且用(3-甲酰基苯苯基)氨基甲酸叔丁酯替代3-甲酰基苯甲酸甲酯来制备中间体G2。
LCMS(方法9)：Rt＝0.65min，m/z 419.2[M+H]+
中间体H1
3-(((7-溴-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺(中间体H1)
将中间体F1(40mg，0.12mmol)，甲基胺盐酸盐(23mg，0.35mmol)，TBTU(150mg，0.46mmol)和DIPEA(0.12mL，0.69mmol)在DCM(4mL)中的混合物在RT搅拌18h。用水稀释得到的混合物，用DCM萃取。用Na2SO4干燥有机层，真空蒸发。用甲醇稀释残余物，使其通过 SCX-2柱，用甲醇，然后用2M甲醇氨洗脱。真空浓缩该溶液，得到期望的产物(29mg)。
LCMS(方法1)：Rt＝0.73min，m/z 362.0-364.0[M+H]+
中间体H2
3-(((7-溴-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)苯甲酰胺(中间体H2)
将中间体F1(0.247g，1.46mmol)，TBTU(0.61g，1.90mmol)和DIPEA(0.76mL，4.38mmol)在DMF(10mL)中的溶液在RT搅拌18h。用EtOAc(20mL)稀释该反应混合物，用水(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，真空浓缩。用甲醇稀释残余物，使其通过 SCX-2柱，用甲醇，然后用2M甲醇氨洗脱。真空浓缩该溶液，通过二氧化硅色谱法纯化产物，用0-10％甲醇的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(293mg)。
LCMS(方法1)：Rt＝0.71min，m/z 500.0/502.0[M+H]+
中间体H3和H4
使用与用于合成中间体H2类似的方法，通过用下表中指示的那些替代中间体F1来制备下列中间体。
中间体H5
N-(3-(((7-溴-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-2((二甲基氨基)甲基)噻唑-4-甲酰胺(中间体H5)
将2-((二甲基氨基)甲基)噻唑-4-甲酸盐酸盐(69.6mg，0.31mmol)，COMU(134mg，0.31mmol)和DIPEA(0.342mL，1.25mmol)溶于无水DCM(4mL)，搅拌10min，然后添加中间体F2(100mg，0.31mmol)，再加入等量的DIPEA。将该混合物在RT搅拌1hr，然后用DCM(20mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(各20mL)洗涤2次。真空蒸发有机相，通过反相C18-二氧化硅快速色谱法纯化，用0-60％A至B(A＝水/乙腈95/5+0.1％HCOOH，B：A＝水/乙腈5/95+0.1％HCOOH)洗脱，得到期望的中间体(123mg)。
LCMS(方法9)：Rt＝0.46min，m/z 488.0/490.0[M+H]+
中间体H6
使用与用于合成中间体H5类似的方法，通过用指示的起始材料替代2-((二甲基氨基)甲基)噻唑-4-甲酸盐酸盐来制备下列中间体。
中间体H7
N-(3-(((7-溴-2-甲基-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯基)乙酰胺(中间体H7)
使用用于合成中间体E1类似的方法，通过用中间体C2替代中间体C1并且用N-(3-甲酰基苯基)乙酰胺替代3-甲酰基苯甲酸甲酯来制备中间体H7。
LCMS(方法9)：Rt＝0.59min，m/z 375.6/377.7[M+H]+
中间体H8
3-(((7-溴-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N-(5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(中间体H9)
向搅拌的中间体F1(400mg，1.15mmol)，5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-吡啶-2-基胺(0.23mg，1.26mmol)和TBTU(440mg，1.37mmol)在DCM(12mL)中的溶液中加入DIPEA(0.60mL，3.44mmol)，将得到的混合物在环境温度搅拌18h。再加入一定量的TBTU(1eq)，将该混合物搅拌48h。用DCM稀释该反应混合物，用水洗涤。干燥有机层，真空浓缩，得到标题化合物(380mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝1.46min，m/z 512.3/514.3[M+H]+
中间体I1
3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酸(中间体I1)
向中间体G1(1.92g，0.0055mmol)在THF(34mL)和甲醇(34mL)中的溶液中加入氢氧化锂水溶液(1.15g的LiOH*H2O在34mL水中)，将反应混合物在RT搅拌，历时5h。蒸发有机溶剂，用浓盐酸中和残留的水溶液。沉淀出现后，将该混合物超声处理几分钟，然后加入少量NaCl，将该混合物在RT搅拌10min。通过过滤采集得到的固体，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(1.92g)。
LCMS(方法9)：Rt＝0.35min，m/z 347.9[M+H]+
中间体I2
N-(3-氨基苄基)-7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺二盐酸盐(中间体I2)
将中间体G2(371mg，0.89mmol)溶于MeOH(7mL)，用浓37％w/w盐酸水溶液(7mL)处理该溶液。将得到的溶液搅拌1h，然后蒸发至干，得到标题化合物(360mg)，随后不经进一步纯化使用。
LCMS(方法9)：Rt＝0.18min，m/z 319.1[M+H]+
中间体J1
步骤A
4-(2-(3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)-氨基)甲基)苯甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体J1-a)
将中间体I1(0.5g，1.44mmol)，4-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.362g，1.58mmol)，TBTU(0.56g，1.73mmol)和DIPEA(0.75mL，4.32mmol)在DMF(10mL)中的溶液在RT搅拌18h。用EtOAc(20mL)稀释该反应混合物，用水(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤。通过相分离器干燥有机层，真空浓缩。通过二氧化硅色谱法纯化，用0-10％甲醇的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(600mg)。
LCMS(方法1)：Rt＝1.06min，m/z 558.1[M+H]+
步骤B
N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(中间体J1)
将中间体J1-a(0.5g，0.90mmol)在DCM(6mL)和TFA(2mL)中的混合物在RT搅拌2h。用甲醇稀释该反应混合物，上 SCX-2柱，用甲醇洗涤，用7N甲醇氨洗脱。真空浓缩该溶液，得到标题化合物(440mg)。
LCMS(方法5)：Rt＝1.70min，m/z 458.0[M+H]+
中间体J2
使用与中间体J1所述类似的方法，通过用在步骤a中替代指定的胺，经两步法，由中间体I1来制备下列中间体。
实施例的制备
实施例1
3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N-(5-(吡咯烷-1-基甲基)噻唑-2-基)苯甲酰胺(实施例1)
将中间体I1(110mg，0.317mmol)，中间体A1(64mg，0.348mmol)，TBTU(132mg，0.412mmol)和DIPEA(0.22mL，1.27mmol)在DMF(4.0mL)中的溶液在RT搅拌6h。用EtOAc(5mL)稀释该反应混合物，用水(5mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，真空浓缩。通过MDAP制备型HPLC纯化残余物(Kinetex C18 5μm 50x4.6mmL，10％-95％乙腈水溶液+0.1％HCOOH)。合并相关级分，上 SCX-2柱，用甲醇洗涤，用2N甲醇氨洗脱产物。真空浓缩残余物，通过MDAP进一步纯化(Xbridge Phenyl 19x150mm，10μm40-100％甲醇/H2O(10mM NH4CO3)，20mL/min，RT)，得到浅黄褐色粉末(3.9mg)。
LCMS(方法4)：Rt＝1.89min，m/z 513.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.48(弱s，1H)，8.51-8.47(m，2H)，8.22(d，J＝4.7Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67-7.63(m，2H)，7.58(d，J＝7.7Hz，1H)，7.46(t，J＝7.7Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.17(t，J＝6.2Hz，1H)，4.78-4.68(m，4H)，3.75(s，2H)，3.09(t，J＝8.8Hz，2H)，1.71(dd，J＝3.1，6.3Hz，4H)。
实施例2至24
按照与用于实施例1“类似的”或“相似的”方式由中间体I1和指定的胺制备下列实施例。这类方法可以涉及少量改变，例如反应温度，试剂/溶剂量，反应时间，后处理条件或色谱纯化条件(例如HPLC-MDAP或快速色谱法)。在一些情况中，如果改变牵涉反应溶剂(例如DCM-DMF混合物替代DMF)或偶联剂(例如HATU替代TBTU)，则将这类改变报告为注意。
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实施例25
3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺(实施例25)
向微波小瓶中加入在无水THF(3mL)中的中间体G1(0.055g，0.194mmol)，双(三甲基铝)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.149g，0.581mmol)和2-(吡啶-4-基)乙-1-胺(0.069mL，0.581mmol)，将得到的溶液在120℃在微波照射中加热45min。通过添加水使反应淬灭，减压蒸馏该混合物以除去有机溶剂。用DCM将得到的水性混合物萃取2次。用Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩至干。用NH-二氧化硅对粗物质进行色谱法，用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(22mg)。
LCMS(方法10)：Rt＝0.39min，m/z 452.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.49(t，J＝5.6Hz，1H)，8.46(d，J＝6.1Hz，2H)，8.42(d，J＝5.9Hz，2H)，8.18(s，1H)，7.77-7.73(m，1H)，7.62(d，J＝6.1Hz，2H)，7.61(dt，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.44(dt，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.34(t，J＝7.7Hz，1H)，7.22(d，J＝5.9Hz 2H)，7.08(t，J＝6.0Hz，1H)，4.70(t，J＝8.9Hz，2H)，4.63(d，J＝6.1Hz，2H)，3.49(q，J＝6.0Hz，2H)，3.03(t，J＝8.9Hz，2H)，2.83(t，J＝7.1Hz，2H)。
实施例26至30
按照与用于实施例25“类似的”方式由中间体G1和指定的胺制备下列实施例。这类方法可以涉及少量改变，例如反应温度，试剂/溶剂量，反应时间，后处理条件或色谱纯化条件(例如HPLC-MDAP或快速色谱法)。
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实施例31
N-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(实施例31)
向溶于THF(10mL)的中间体I1(200mg，0.576mmol)和1-(甲基磺酰基)-1H-苯并***(454mg，2.3mmol)的溶液中加入三乙胺(0.48mL)和4-氨基-6-甲氧基嘧啶(144mg，1.15mmol)，将该反应混合物用氩气吹扫。将该反应体系在微波照射中加热至150℃4h。再加入4-氨基-6-甲氧基嘧啶(72mg，0.575mmol)和1-(甲基磺酰基)-1H-苯并***(227mg，1.15mmol)，将该反应体系加热至150℃再经过2h。用 SCX-2柱纯化该反应混合物，用甲醇，然后用2M甲醇氨洗脱。合并相关级分，真空浓缩。将得到的固体溶于EtOAc，用10％乙酸洗涤。萃取有机层，用碳酸钾水溶液。萃取有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。将粗物质溶于DCM，用二氧化硅快速色谱法纯化，用0-100％DCM的EtOAc溶液，然后用20％甲醇的EtOAc溶液洗脱。合并相关级分，真空浓缩，再通过MDAP纯化固体(Luna Phenyl-Hexyl21.2x150mm，10μm 20-80％甲醇/H2O(0.1％FA)，20mL/min，RT)，得到期望的产物(8.67mg)。
LCMS(方法5)：Rt＝2.58min，m/z 455.0[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(br s，1H)，8.62(d，J＝1Hz，1H)，8.51(dd，J＝1.66，4.60Hz，2H)，8.24(s，1H)，7.99(bs，1H)，7.89(d，J＝7.8Hz，1H)，7.66(dd，J＝1.6，4.6Hz，2H)，7.57-7.62(m，2H)，7.46(t，J＝7.7Hz，1H)，7.17(t，J＝6.1Hz，1H)，4.70-4.78(m，4H)，3.95(s，3H)，3.09(t，J＝9.0Hz，2H)。
实施例32
3-(4-甲基哌啶-1-基)-N-(3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯基)丙酰胺(实施例32)
将3-(4-甲基哌啶-1-基)丙酸(26.9mg，0,157mmol)，HATU(143mg，0.377mmol)和DIPEA(0.086mL，0.314mmol)溶于无水DCM(4mL)，搅拌10min。加入中间体I2(50mg，0.157mmol)，将该反应体系在RT搅拌1h。用DCM稀释该反应体系，用水洗涤2次。蒸发有机层，用NH-二氧化硅纯化粗产物，用0-2％MeOH的DCM溶液洗脱，汇集相关级分，再通过RP-C18-二氧化硅快速色谱法纯化，用100％A(水/乙腈95:5+0.1％HCOOH)至80％B(乙腈/水95:5+0.1％HCOOH)洗脱，得到标题化合物(5.2mg)。
LCMS(方法11)：Rt＝3.44min，m/z 472.2.0[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.35(br s，1H)，8.50(d，J＝6.1Hz，2H)，8.38(s，1H)，8.18(s，1H)，7.61(s，1H)，7.49-7.57(m，2H)，7.39(d，J＝7.9Hz，1H)，7.16-7.23(m，3H)，7.04(d，J＝7.9Hz，1H)，4.29-4.86(m，4H)，3.19(d，J＝11.8Hz，2H)，2.96-3.08(m，4H)，2.73(t，J＝6.4Hz，2H)，2.35(t，J＝11.4Hz，2H)，1.71(d，J＝11.4Hz，2H)，1.30-1.53(m，3H)，0.91-0.98(m，3H)。
实施例33至39
由中间体I2和指定的酸起始材料(或相应的羧酸盐)，按照与用于实施例32“类似的”或“相似的”方式制备下列实施例。这类方法可以涉及少量改变，例如反应温度，试剂/溶剂量，反应时间，后处理条件或色谱纯化条件(例如HPLC-MDAP或快速色谱法)。在一些情况中，如果改变牵涉反应溶剂(例如DCM-DMF混合物替代DMF)或偶联剂，则将改变报告为注意。在一些情况中，使用叔丁氧基羰基(Boc)保护的酸起始材料，且在纯化前使用本领域技术人员众所周知的一般方法除去Boc基团。
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实施例41
1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-(3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例41)
向微波小瓶中加入中间体I2，双(三甲基铝)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(217mg，0.85mmol)，中间体A4(28mg，0.14mmol)和THF(3mL)，密封，在微波照射下在120℃加热2h。通过添加水使反应混合物淬灭。通过NH-二氧化硅快速色谱法纯化得到的混合物，用0-3％MeOH的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(4.6mg)。
LCMS(方法11)：Rt＝3.14min，m/z 484.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.65(s，1H)，8.49(d，J＝6.6Hz，2H)，8.32(s，1H)，8.23(s，1H)，8.01(s，1H)，7.50-7.64(m，4H)，7.17-7.32(m，1H)，6.91-7.16(m，2H)，4.69-4.90(m，2H)，4.51-4.67(m，2H)，4.22(t，J＝6.4Hz，2H)，2.99-3.18(m，2H)，2.62-2.69(m，2H)，2.16(s，6H)。
实施例42
N-(2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)乙基)-3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(实施例42)
向中间体J1(80mg，0.18mmol)和3-氧杂环丁酮(0.30mL，0.53mmol)在甲醇(2mL)中的混合物中加入氰基硼氢化钠(0.033mg，0.53mmol)，将得到的混合物在RT搅拌。18h后，用DCM稀释得到的混合物，用1M NaOH水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机层，真空蒸发。通过MDAP纯化残余物(Luna Phenyl-Hexyl 21.2x150mm，10μm5-60％甲醇/H2O+0.1％HCOOH，20mL/min，RT)，得到期望的产物(35mg)。
LCMS(方法5)：Rt＝1.75min，m/z 514.0[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(dd，J＝1.6，4.6Hz，2H)，8.40(dd，J＝5.6，5.6Hz，1H)，8.27-8.24(m，1H)，8.23(s，1H)，7.82(s，1H)，7.69-7.65(m，3H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，7.41-7.36(m，1H)，7.14(dd，J＝6.0，6.0Hz，1H)，4.75(t，J＝8.9Hz，2H)，4.69(d，J＝5.9Hz，2H)，4.50(t，J＝6.5Hz，2H)，4.40(t，J＝6.1Hz，2H)，3.35-3.25(m，2H)，3.08(t，J＝9.0Hz，2H)，2.65(d，J＝11.0Hz，2H)，1.72-1.64(m，4H)，1.46(q，J＝6.9Hz，2H)，1.33-1.25(m，1H)，1.21-1.10(m，2H)。
实施例43a/43b
使用用于制备实施例42类似的方法，由指定的中间体制备下列实施例。
实施例44
N-(2-(1-乙酰基哌啶-4-基)乙基)-3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(实施例44)
向中间体J1(80mg，0.18mmol)和三乙胺(49μL，0.35mmol)在DCM(1.5mL)中的混合物中加入乙酐(25μL，0.26mmol)，将得到的混合物在RT搅拌1h。用水使得到的混合物淬灭，用DCM稀释，通过相分离器干燥有机相，真空浓缩。通过MDAP纯化残余物(Sunfire C1819x150mm，10μm 5-60％乙腈/H2O(10mM NH4CO3)，20mL/min，RT)，得到产物，为白色固体(50.5mg)。
LCMS(方法5)：Rt＝2.27min，m/z 500.0[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(dd，J＝1.6，4.6Hz，2H)，8.42(dd，J＝5.6，5.6Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.83(s，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(dd，J＝1.6，4.6Hz，2H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，7.42-7.37(m，1H)，7.15(t，J＝6.0Hz，1H)，4.75(t，J＝8.9Hz，2H)，4.68(d，J＝6.0Hz，2H)，4.35(d，J＝13.1Hz，1H)，3.77(d，J＝13.6Hz，1H)，3.32-3.26(m，2H)，3.08(t，J＝9.0Hz，2H)，3.00-2.92(m，1H)，2.50-2.42(m，1H)，1.98(s，3H)，1.77-1.68(m，2H)，1.58-1.52(m，1H)，1.47(q，J＝6.9Hz，2H)，1.13-1.01(m，1H)，1.01-0.88(m，1H)。
实施例45
3-(((7-(3-氟吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺(实施例45)
将脱气的中间体H1(200mg，0.56mmol)，3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(148mg，0.66mmol)，四(三苯基膦)钯(0)(64mg，0.056mmol)和碳酸铯(0.54g，1.66mmol)在二噁烷(8mL)和水(0.8mL)中的化合物在100℃加热18h。用EtOAc稀释该混合物，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥有机层，真空浓缩。将残余物溶于MeOH，使其通过 SCX-2柱，用MeOH，然后用2M甲醇氨洗脱。真空浓缩该溶液，通过快速色谱法纯化残余物(12g，15μm硅胶柱，0-5％MeOH的EtOAc溶液)，合并相关级分，浓缩，冷冻干燥，得到产物，为黄白色固体(21.9mg)。
LCMS(方法8)：Rt＝3.31min，m/z 379.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.55(d，J＝2.5Hz，1H)，8.39(dd，J＝1.0，4.9Hz，2H)，7.96(d，J＝1.2Hz，1H)，7.83-7.80(m，1H)，7.67-7.65(m，1H)，7.54(dd，J＝5.0，6.7Hz，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.40-7.36(m，1H)，7.18-7.13(m，1H)，4.68(t，J＝8.4Hz，2H)，4.66(d，J＝6.4Hz，2H)，3.08(t，J＝8.9Hz，2H)，2.77(d，J＝4.6Hz，3H)。
实施例46
3-(((7-(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺(实施例46)
向脱气的中间体H1(90mg，0.25mmol)，中间体B1(200mg，0.30mmol)和碳酸铯(120mg，0.37mmol)在二噁烷(2mL)和水(0.3mL)中的混合物中加入Pd(pddf)Cl2.DCM(20mg，0.025mmol)。将该混合物在90℃加热20h。使该反应混合物通过 SCX-2柱，用甲醇，然后用2M甲醇氨洗脱。真空浓缩该溶液，通过MDAP纯化产物(Xbridge Phenyl19x150mm，10μm 20-80％甲醇/10mM NH4CO3水溶液，20mL/min，RT)，得到期望的产物(13.1mg)。
LCMS(方法5)：Rt＝1.91min，m/z 394.0[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43-8.39(m，1H)，7.87(s，1H)，7.83(s，1H)，7.71-7.66(m，2H)，7.51-7.47(m，1H)，7.39(t，J＝7.7Hz，1H)，7.04(t，J＝6.1Hz，1H)，6.58(t，J＝5.0Hz，1H)，6.11(s，2H)，4.69-4.63(m，4H)，3.08(t，J＝8.8Hz，2H)，2.78(d，J＝4.5Hz，3H)。
实施例47
N-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-(((7-(2-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(实施例47)
将脱气的中间体H2(150mg，0.3mmol)，2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(79mg，0.36mmol)，四(三苯基膦)钯(35mg，0.030mmol)和碳酸铯(293mg，0.899mmol)在DMF(5mL)和水(1mL)中粗混合物在100℃加热2.5h。用水稀释得到的混合物，用EtOAc萃取。用硫酸钠干燥有机层，真空蒸发。用甲醇稀释残余物，使其通过 SCX-2柱，用甲醇，然后用2M甲醇氨洗脱。真空浓缩该溶液，通过二氧化硅色谱法纯化产物，用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱。合并相关级分，浓缩，通过MDAP纯化残余物(Sunfire C18 19x150mm，10μm 5-60％乙腈/H2O(0.1％FA)，20mL/min，RT)，得到期望的产物(17.6mg)。
LCMS(方法4)：Rt＝3.45min，m/z 513.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.49(s，1H)，8.35(d，J＝5.2Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.03(s，1H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61-7.41(m，4H)，7.12(t，J＝6.1Hz，1H)，4.76-4.68(m，4H)，3.54(s，2H)，3.07(t，J＝8.9Hz，2H)，2.74-2.66(m，4H)，2.45(s，3H)，2.39(s，3H)。
实施例48至56
使用与用于实施例47类似的方法，通过用下表中给出的合适的起始材料替代中间体H2和/或2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶来制备下列实施例。这类方法可以涉及少量改变，例如反应温度，试剂/溶剂量，反应时间，后处理条件或色谱纯化条件(例如HPLC-MDAP或快速色谱法)。
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实施例A
步骤A
N-苄基-7-溴-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(中间体AA)
使用与用于合成中间体E1类似的方法，通过用苯甲醛替代3-甲酰基苯甲酸甲酯制备中间体AA。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.57min，m/z 307.1/308.1[M+H]+
步骤B
(N-苄基-7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺)(实施例A)
使用与用于合成中间体G1类似的方法，通过用中间体AA替代中间体E1来制备实施例A。
LC-MS(方法5)：Rt＝2.29min，m/z 304.0[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(dd，J＝1.6，4.7Hz，2H)，8.24(s，1H)，7.67(dd，J＝1.8，4.5Hz，2H)，7.37-7.29(m，4H)，7.22(tt，J＝1.9，6.8Hz，1H)，7.09(t，J＝6.1Hz，1H)，4.74(t，J＝9.0Hz，2H)，4.65(d，J＝6.0Hz，2H)，3.07(t，J＝8.9Hz，2H)。
实施例B
使用与用于实施例45类似的方法，由中间体H1和指定中间体来制备下列实施例。
实施例C
步骤A
类似于中间体C1-c，通过用指示的起始材料替代起始中间体C1-b来制备中间体CA。
步骤B
类似于中间体C1，通过用指示的起始材料替代起始中间体C1-c来制备中间体CB。
步骤C
使用与用于合成中间体E1类似的方法，通过用下表中指示的那些替代中间体C1来制备中间体CC。
步骤D
3-(((4-溴-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基)氨基)甲基)苯甲酸(中间体CD)
将溶于甲醇(3mL)，THF(3mL)和水(6mL)的中间体CC(720mg，1.98mmol)和氢氧化锂一水合物(250mg，5.95mmol)在RT搅拌6h。除去有机相，用1M HCl将水相酸化至pH 2～3。用水稀释得到的混合物，用Me-THF萃取。用Na2SO4干燥有机层，真空浓缩，得到期望的产物(697mg)。
LCMS(方法2)：Rt＝0.92min，m/z 349.2/351.2[M+H]+
步骤E
3-(((4-溴-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基)氨基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺(中间体CE)
使用与用于合成中间体H1类似的方法，通过用中间体F2替代中间体F1来制备中间体CE。
LCMS(方法2)：Rt＝1.32min，m/z 362.3/364.2[M+H]+
步骤F
N-甲基-3-(((4-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(实施例C)
使用与用于实施例47类似的方法，通过用中间体CE和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环-2-基)吡啶替代中间体H2和2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶制备下列实施例。
LCMS(方法6)：Rt＝1.32min，m/z 361.0[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.56(d，J＝5.6Hz，2H)，8.40(br s，1H)，7.84(s，1H)，7.81(s，1H)，7.65(d，J＝7.7Hz，1H)，7.51(d，J＝4.5Hz，2H)，7.46(d，J＝7.5Hz，1H)，7.37(t，J＝7.8Hz，1H)，7.02(t，J＝6.1Hz，1H)，4.62-4.69(m，4H)，3.38-3.46(t被水掩蔽，2H)，2.77(d，J＝4.3Hz，3H)。
本发明的化合物的药理学活性
体外抑制活性测定描述(方法A)
本发明的化合物抑制Rho激酶活性的有效性可以使用ADP-Glo试剂盒(Promega)在包含40mM Tris pH7.5，20mM MgCl2 0.1mg/mL BSA，50μM DTT和2.5μM肽底物(髓磷脂碱性蛋白)的10μL测定法中测定。将化合物溶解在DMSO中，使得DMSO的最终浓度在本测定中为1％。所有反应/温育均在25℃进行。将化合物(2μL)和Rho激酶1或2(4μL)混合并温育30min。通过添加ATP(4μL)启动反应，使得测定中ATP的最终浓度为10μM。温育1小时后，加入10μLADP-Glo试剂，再温育45分钟后，加入20μL激酶检测缓冲液，将混合物再温育30分钟。在光度计上测量发光信号。对照由不含化合物的测定孔组成，使用不添加酶的测定孔测定背景。以剂量-反应形式测试化合物，并在化合物的每个浓度下计算激酶活性的抑制。确定IC50(抑制50％酶活性所需的化合物浓度)使用具有可变斜率的S形拟合将数据拟合到％抑制对log10化合物浓度的图中，并将最大值固定为100％，最小值固定为0％。为了确定Ki值，使用Cheng-Prusoff方程(Ki＝IC50/(1+[S]/Km)。
体外抑制活性测定描述(方法B)
本发明的化合物抑制Rho激酶活性的有效性可以使用ADP-Glo试剂盒(Promega)在含有40mM Tris pH7.5，20mM MgCl2 0.1mg/mL BSA，50μM DTT和2.5μM肽底物(髓磷脂碱性蛋白)的10μL测定法中测定。将化合物溶解在DMSO中，使得DMSO的最终浓度在本测定中为1％。所有反应/温育均在25℃进行。将化合物(2μL)和Rho激酶1或2(4μL)混合并温育30min。通过添加ATP(4μL)启动反应，使得测定中ATP的最终浓度为200μM。在1小时温育后，加入10μLADP-Glo试剂，并且再经过45分钟温育后，加入20μL激酶检测缓冲液，将该混合物再温育30分钟。在发光计上测量发光信号。对照由不含化合物的测定孔组成，使用不添加酶的测定孔测定背景。以剂量-反应形式测试化合物，并在化合物的每个浓度下计算激酶活性的抑制。为了确定IC50(抑制50％酶活性所需的化合物浓度)，使用具有可变斜率的S形拟合将数据拟合至％抑制与log10化合物浓度关系的图，并将最大值固定为100％，最小值固定为0％。为了确定Ki值，使用Cheng-Prusoff方程(Ki＝IC50/(1+[S]/Km)。
用方法A和用方法B获得的Ki值是一致的。
本发明的化合物对两种同种型显示出低于500nM的Ki值。
各个化合物的结果在下表中提供，并表示为活性范围。
PKA的体外抑制活性测定描述
本发明的化合物抑制PKA活性的有效性可以使用ADP-Glo试剂盒(Promega)在包含40mM Tris pH 7.5，20mM MgCl2，0.1mg/mL BSA，50μM DTT和260μM肽底物(Kemptide)的10μL测定法中测定。将化合物溶解在DMSO中，使得DMSO的最终浓度在本测定中为1％。所有反应/温育均在25℃进行。将化合物和PKA酶(6μL)混合并温育30min。通过添加ATP(4μL)启动反应，使得测定中ATP的最终浓度为10μM。在30min温育后，加入10μL ADP-Glo试剂，并且再经过1小时温育后，加入20μL激酶检测缓冲液，并将该混合物再温育45分钟。在光度计上测量发光信号。对照由不含化合物的测定孔组成，使用不添加酶的测定孔测定背景。以剂量-反应形式测试化合物，并在化合物的每个浓度下计算激酶活性的抑制。为了确定IC50(抑制50％酶活性所需的化合物浓度)，使用具有可变斜率的S形拟合将数据拟合至％抑制与log10化合物浓度关系的图，并将最大值固定为100％，最小值固定为0％。为了确定Ki值，使用Cheng-Prusoff方程(Ki＝IC50/(1+[S]/Km)。
PKA的体外抑制活性以相对于ROCK2的选择性比率报告。通过将PKA的Ki值除以ROCK2的Ki值(方法B)计算选择性比率PKA/ROCK2，并报告在表1中。
表1
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在表中，所述化合物根据其对ROCK1和ROCK2同种型的抑制活性的效力根据以下分类标准进行分类：
+++：Ki≤3nM
++：3<Ki≤30nM
+：Ki>30nM
本发明的化合物有利地显示至少对ROCK2的Ki值等于或低于30nM，优选甚至等于或低于3nM；对两种同种型进一步优选等于或低于30nM，优选甚至等于或低于3nM。本发明的化合物比对比例B和C更有效。
此外，本发明的优选化合物表现出相对于PKA的显著选择性。本发明的化合物在ROCK2选择性相对于PKA方面的选择性为至少5倍，优选等于或大于10倍。总之，本发明的化合物比对比例A更具有选择性。
在表中，根据以下分类标准，就PKA对ROCK2同种型的抑制活性(Ki)的比率而言，根据选择性对化合物进行分类：
***：比率≥10
**：5≤比率<10
*：比率<5

Claims (15)

1.式(I)的化合物
其中
X1，X2，X3和X4均为CH，或X1，X2，X3和X4之一为N且其它的为CH；
p为0或1至4的整数；
每个R在存在时选自(C1-C6)烷基和卤素，所述卤素在每次出现时独立地选自F，Cl，Br和I；其中优选地R为F，Cl或甲基；
R1为吡啶基，优选吡啶-4-基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素，-(CH2)nNR4R5，(C1-C6)烷基；
L为-C(O)NH-或-NHC(O)-；
n在每次出现时独立地为0或选自1，2或3的整数；
R2和R3在每次出现时独立地选自
-H，
卤素，
-OH，
-(CH2)nNR4R5，
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)羟基烷基，
(C1-C6)烷氧基，
(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，
(C1-C6)卤代烷基，
(C1-C6)卤代烷氧基，
(C1-C6)卤代烷氧基(C1-C6)烷基，
(C3-C10)环烷基，
芳基，杂芳基和(C3-C6)杂环烷基，
该环烷基，芳基，杂芳基和杂环烷基中每一个又任选且独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自：
卤素，
-OH，
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)羟基烷基，
(C1-C6)烷氧基，
(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，
-(CH2)nNR4R5，
-O-(CH2)nNR4R5，
烷酰基，
芳基，杂芳基，环烷基，
芳基-(C1-C6)烷基，
(C3-C6)杂环烷基，
(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基，
所述芳基，杂芳基，环烷基，杂环烷基中每一个仍然进一步任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素，-OH，(C1-C8)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)羟基烷基；
R4和R5相同或不同，选自
-H，
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)卤代烷基，
(C1-C6)羟基烷基，
(C3-C6)杂环烷基；
R6和R7独立地选自-H，(C1-C6)烷基；
其单一对映异构体，非对映异构体及其任意比例的混合物和/或其药学上可接受的盐和溶剂合物。
2.权利要求1的化合物，其中X3和X4均为CH基团，且X1或X2可选择地独立地为CH基团或氮原子；
所有其它变量如在权利要求1中所定义；
其单一对映异构体，非对映异构体及其任意比例的混合物和/或其药学上可接受的盐和溶剂合物。
3.权利要求1的化合物，其中X1，X2，X3，X4均为CH基团；
每个R在存在时为卤素，所述卤素在每次出现时独立地选自F，Cl，Br和I；
R1为吡啶基，其任选地被一个或多个选自氟和氨基的基团取代；
L为-C(O)NH-；
n为0或1；
R2和R3在每次出现时独立地选自-H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基和(C3-C10)环烷基；
该环烷基中每一个又任选且独立地被至少一个选自-OH和(C1-C6)羟基烷基的基团取代；
所有其它变量如在权利要求1中所定义；
其单一对映异构体，非对映异构体及其任意比例的混合物和/或其药学上可接受的盐和溶剂合物。
4.权利要求3的化合物，其中基团-(CHR3)n-R2选自甲基，乙基，丙基，氟丙基，环丙基，环丙基甲基，(1-羟基环丙基)甲基，3-(羟基甲基)环丁基；
其单一对映异构体，非对映异构体及其任意比例的混合物和/或其药学上可接受的盐和溶剂合物。
5.权利要求1的化合物，其中X1，X2，X3和X4均为CH；
p为0；
R1为吡啶基，其任选地被一个或多个选自卤素，-(CH2)nNR4R5，(C1-C6)烷基的基团取代；
L为-C(O)NH-或-NHC(O)-；
n在每次出现时独立地为0或选自1，2或3的整数；
R3在存在时为H或(C1-C6)羟基烷基，
和
R2选自
芳基，杂芳基和(C3-C6)杂环烷基，
该芳基，杂芳基和杂环烷基中每一个又任选且独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自：
(C1-C6)烷基，
(C1-C6)羟基烷基，
(C1-C6)烷氧基，
-(CH2)nNR4R5，
烷酰基，
(C3-C6)杂环烷基，
(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基；
R4和R5相同或不同，选自-H和(C1-C6)烷基，
所有其它变量如在权利要求1中所定义；
其单一对映异构体，非对映异构体及其任意比例的混合物和/或其药学上可接受的盐和溶剂合物。
6.权利要求5的化合物，其中
n为0；
R2选自5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基，5-(氧杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基，2-(氧杂环丁烷-3-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基；
其单一对映异构体，非对映异构体及其任意比例的混合物和/或其药学上可接受的盐和溶剂合物。
7.权利要求1的式(I)的化合物，其中
X1，X2，X3和X4均为CH，或X1，X2，X3和X4之一为N且其它的为CH；
p为0；
R1为吡啶基，其任选地被一个或多个选自F，-NH2，甲基的基团取代；
L为-C(O)NH-或-NHC(O)-；
n在每次出现时独立地为0或选自1，2或3的整数；
R2和R3在每次出现时独立地选自
-H，
-(CH2)nNR4R5，其为(二甲基氨基)乙基，
(C1-C6)烷基，其为甲基，
(C1-C6)卤代烷基，其为3-氟丙基，
(C3-C10)环烷基，其为环丙基或环丁基，
芳基，其为苯基，
杂芳基，其为吡唑基，咪唑-4-基，噁唑-4-基，异噁唑基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基，4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基，1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基，1H-吲哚-5-基或1H-吲唑-5-基，和
(C3-C6)杂环烷基，其为哌啶基，哌嗪-1-基，哒嗪-3-基，吗啉基，5-氧代吡咯烷-3-基，四氢-2H-吡喃-4-基或八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基，
该环烷基，芳基，杂芳基和杂环烷基中每一个又任选且独立地被一个或多个基团取代，所述基团选自：
-OH，
(C1-C6)烷基，其为甲基，
(C1-C6)羟基烷基，其为羟基甲基，
(C1-C6)烷氧基，其为甲氧基，
-(CH2)nNR4R5，其为(二甲基氨基)甲基，(二甲基氨基)乙基，其中R4和R5为甲基，且n为1或2，
烷酰基，其为乙酰基，
(C3-C6)杂环烷基，其为氧杂环丁烷-3-基，
(C3-C8)杂环烷基-(C1-C6)烷基，其为吗啉代甲基，吡咯烷-1-基甲基，
R6为-H，且R7为-H或甲基；
其单一对映异构体，非对映异构体及其任意比例的混合物和/或其药学上可接受的盐和溶剂合物。
8.权利要求1的化合物，选自：
3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N-(5-(吡咯烷-1-基甲基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
N-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(3-氟丙基)-3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N-(嘧啶-5-基甲基)苯甲酰胺；
N-(异噁唑-3-基甲基)-3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺；
N-(噁唑-4-基甲基)-3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-((1-羟基环丙基)甲基)-3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(吡啶-4-基)-3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(3-(羟基甲基)环丁基)-3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(5-甲氧基吡啶-2-基)-3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-((1-(叔丁基)-5-氧代吡咯烷-3-基)甲基)-3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-环丙基-3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(哒嗪-3-基)-3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N-(嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-甲基-3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
(S)-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺；
N-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(3-((二甲基氨基)甲基)苄基)-3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-吗啉代乙基)-3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(吡啶-3-基)乙基)-3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
3-(4-甲基哌啶-1-基)-N-(3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯基)丙酰胺；
3-(吗啉代甲基)-N-(3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯基)苯甲酰胺；
5-甲基-N-(3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-l)氨基)甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯基)丁酰胺；
4-(吗啉代甲基)-N-(3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯基)苯甲酰胺；
1-甲基-N-(3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-5-甲酰胺；
5-(氧杂环丁烷-3-基)-N-(3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰胺；
1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-(3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；
N-(3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺；
1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-(3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)乙基)-3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(2-(1-乙酰基哌啶-4-基)乙基)-3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
3-(((7-(3-氟吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
3-(((7-(2-氨基-3-氟吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-(((7-(2-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
N-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-(((7-(3-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺；
3-(((7-(2-氨基吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)苯甲酰胺；
3-(((7-(2-氟吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)-N-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-2-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)异烟酰胺；
N-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-6-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)吡啶-2-甲酰胺；
2-((二甲基氨基)甲基)-N-(3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-(3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-(3-(((2-甲基-7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯基)乙酰胺；
N-(3-(1-((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)乙基)苯基)乙酰胺；
N-(2-(氧杂环丁烷-3-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(异构体1)；
N-(2-(氧杂环丁烷-3-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(异构体2)；
N-(5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-3-(((7-(吡啶-4-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺，
其单一对映异构体，非对映异构体及其任意比例的混合物和/或其药学上可接受的盐和溶剂合物。
9.药物组合物，包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的如权利要求1至8任一项中所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
10.权利要求9的药物组合物，其为适合于通过吸入施用的形式，选自可吸入散剂，含抛射剂的计量气雾剂或不含抛射剂的可吸入制剂。
11.包含权利要求10的药物组合物的装置，其选自单剂量或多剂量干粉吸入器，定量吸入器或软雾雾化器。
12.权利要求9的药物组合物，其为适合于通过口服途径施用的形式，选自软胶囊，胶囊剂，胶囊形片剂，颗粒剂，锭剂和整装散剂或水性和非水性溶液，乳剂，混悬剂，糖浆剂和酏剂制剂。
13.权利要求1至8或9任一项的化合物或药物组合物，用作药物。
14.权利要求1的化合物，用于预防和/或治疗肺病，所述肺病选自哮喘，慢性阻塞性肺病COPD，特发性肺纤维化(IPF)，肺高压(PH)，且特别是肺动脉高压(PAH)。
15.如权利要求1至8任一项中所定义的化合物与一种或多种活性成分的组合，所述活性成分选自以下类别：有机硝酸酯和NO供体；吸入的NO；可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂；前列环素类似物PGI2和前列环素受体激动剂；抑制环鸟苷一磷酸(cGMP)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)的降解的化合物；人嗜中性弹性蛋白酶抑制剂；抑制信号转导级联的化合物；用于降血压的活性物质；中性内肽酶抑制剂；渗透剂；ENaC阻断剂；抗炎药，包括皮质类固醇和趋化因子受体拮抗剂；抗组胺药；镇咳药；抗生素和DNA酶药物物质和选择性裂解剂；抑制Smad2和Smad3的ALK5和/或ALK4磷酸化的活性剂；色氨酸羟化酶1(TPH1)抑制剂和多激酶抑制剂。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CA2503646C (en) 2002-10-28 2011-09-27 Bayer Healthcare Ag Heteroaryloxy-substituted phenylaminopyrimidines as rho-kinase inhibitors
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LT2593452T (lt) 2010-07-14 2017-04-10 Novartis Ag Heterocikliniai junginiai, kaip ip receptoriaus agonistai
HUE033962T2 (en) 2013-01-29 2018-01-29 Redx Pharma Plc Pyridine derivatives as soft rock (RHO kinase) inhibitors
TWI800498B (zh) 2016-12-21 2023-05-01 義大利商吉斯藥品公司 作為Rho-激酶抑制劑之雙環二氫嘧啶-羧醯胺衍生物
WO2018138293A1 (en) 2017-01-30 2018-08-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Tyrosine amide derivatives as rho- kinase inhibitors
MA50074A (fr) 2017-09-07 2021-04-28 Chiesi Farm Spa Dérivés d'analogues de tyrosine en tant qu'inhibiteurs de rho-kinase
US11725007B2 (en) 2017-12-18 2023-08-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Meta tyrosine derivatives as rho-kinase inhibitors
WO2019121233A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Oxadiazole derivatives as rho-kinase inhibitors
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AR114926A1 (es) 2018-06-13 2020-10-28 Chiesi Farm Spa Derivados de azaindol como inhibidores de rho-quinasa
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