ES2855162T3 - Régimen de administración de nitrocatecoles - Google Patents
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Abstract
El compuesto 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenceno-1,2-diol o sus sales, ésteres, carbamatos y fosfatos farmacológicamente aceptables, para su uso en combinación con el fármaco catecolamina levodopa, para la profilaxis o el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, en el que el compuesto se administra por vía oral en una única dosis diaria al menos una hora antes o después de la última dosis diaria del fármaco catecolamina.
Description
DESCRIPCIÓN
Régimen de administración de nitrocatecoles
Esta invención se refiere al compuesto 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-oxi-piridin-3-ilH1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenceno-1,2-diol o sus sales, ésteres, carbamatos y fosfatos farmacológicamente aceptables, para su uso en combinación con el fármaco catecolamina levodopa, para la profilaxis o el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, en la que el compuesto se administra por vía oral en una dosis única diaria al menos una hora antes o después de la última dosis diaria del fármaco catecolamina.
La justificación del uso de inhibidores de la COMT como complementos de la terapia con levodopa/inhibidor aromático de L-aminoácido descarboxilasa (AADCi) se basa en su capacidad para reducir la O-metilación metabólica de levodopa a 3-O-metil-levodopa (3-OMD). La duración de la mejoría clínica inducida por la levodopa es breve como resultado de la corta semivida in vivo de la levodopa que contrasta con la larga semivida de la 3-OMD. Adicionalmente, la 3-OMD compite con la levodopa por el transporte a través de la barrera hematoencefálica (BBB), lo que significa que solo una cantidad muy limitada de una dosis de levodopa administrada por vía oral realmente llega al sitio de acción, es decir, el cerebro. Comúnmente, a los pocos años de comenzar la terapia con levodopa con el régimen de administración habitual, la mejoría clínica inducida por levodopa disminuye al final de cada ciclo de dosis, dando lugar al llamado "patrón de disminución de las fluctuaciones motoras". Se ha descrito una estrecha relación entre el fenómeno de "disminución" y la acumulación de 3-OMD (Tohgi, H., et al., Neurosci. Letters, 132:19-22, 1992). Se ha especulado que esto puede resultar de una penetración cerebral deficiente de la levodopa debido a la competencia por el sistema de transporte a través de la BBB con 3-OMD (Reches, A. et al., Neurology, 32:887-888, 1982) o más simplemente que hay menos levodopa disponible para llegar al cerebro (Nutt, J.G., Fellman, J.H., Clin. Neuropharmacol., 7:35-49, 1984). En efecto, la inhibición de la COMT protege a la levodopa de la degradación metabólica por O-metilación en la periferia, y particularmente en el intestino, de modo que con dosis repetidas de levodopa, la concentración en plasma media de levodopa aumenta. Además de la competencia reducida por el transporte al cerebro, un porcentaje significativamente mayor de la dosis de levodopa administrada por vía oral puede llegar al sitio de acción. De este modo, la inhibición de COMT sirve para aumentar la biodisponibilidad de levodopa y la duración de la acción antiparkinsoniana se prolonga con administraciones únicas de levodopa (Nutt, J. G., Lancet, 351:1221-1222, 1998).
Los inhibidores de la COMT más potentes descritos hasta ahora son 3,4-dihidroxii-4'-metil-5-nitrobenzofenona (Tolcapona, Patente de Australia Au-B-69764/87) y (E)-2-ciano-N,N-dietil-3-(3,4-dihidroxii-5-nitrofenil)acrilamida (Entacapona, Patente de Alemania DE 3740383 A1).
Aunque comparte esencialmente el mismo farmacóforo, la tolcapona se diferencia de la entacapona en que entra fácilmente en el sistema nervioso central (CNS) y es capaz de inhibir la COMT cerebral así como la COMT periférica. Poco después de su lanzamiento, la tolcapona se retiró del mercado después de que se informaran varios casos de hepatotoxicidad, incluidas tres muertes desafortunadas por hepatitis fulminante fatal. Hoy en día, la tolcapona solo se puede usar en pacientes parkinsonianos que no responden a otros tratamientos y solo con un control regular de la función hepática, que es costoso e inconveniente para el paciente. Aunque las causas mecánicas reales de la toxicidad hepática asociada con la tolcapona no se comprenden completamente, los estudios in vitro han demostrado que la tolcapona puede reducirse metabólicamente a intermediarios reactivos y se ha especulado que estos pueden formar aductos covalentes con proteínas hepáticas dando lugar a una lesión hepatocelular (Smith, K. S. et al, Chem. Res. Toxicol., 16:123-128, 2003).
Por otro lado, la entacapona, aunque comparte el mismo farmacóforo de nitrocatecol con tolcapona, no está asociada con toxicidad hepática y generalmente se considera un fármaco seguro. Sin embargo, desafortunadamente, la entacapona es un inhibidor de la COMT significativamente menos potente que la tolcapona y tiene una semivida in vivo mucho más corta. Esto significa que la entacapona tiene una duración de efecto muy limitada y, como consecuencia, el fármaco se debe administrar en dosis muy altas con cada dosis de levodopa que tome el paciente. Como tal, se ha cuestionado la eficacia clínica de la entacapona; de hecho, un estudio reciente (Parashos, S.A. et al., Clin. Neuropharmacol., 27(3): 119-123, 2004) reveló que la razón principal para la interrupción del tratamiento con entacapona en los pacientes con enfermedad de Parkinson se percibía una falta de eficacia. Adicionalmente, la semivida in vivo relativamente corta de los inhibidores de la COMT conocidos requiere regímenes de tratamiento continuos que normalmente implican la administración de varias dosis al día, lo que a muchos pacientes les resulta oneroso. Por ejemplo, la tolcapona se debe administrar tres veces al día. Por lo tanto, este factor puede interferir con el cumplimiento y la calidad de vida del paciente.
De acuerdo con lo anterior, todavía existe la necesidad de inhibidores de la COMT que presenten propiedades equilibradas de bioactividad, biodisponibilidad y seguridad. En particular, existe la necesidad de inhibidores de la COMT que tengan una semivida in vivo prolongada y, de este modo, una acción prolongada sobre COMT que permita que menos dosificaciones obtengan el efecto terapéutico deseado.
El solicitante ha descubierto previamente compuestos que, a pesar de tener una semivida relativamente corta, son inhibidores de la COMT muy potentes dotados de una duración de acción excepcionalmente larga en comparación con los inhibidores de la COMT de la técnica anterior (véase WO2007/013830).
Estos compuestos, que se muestran a continuación como compuestos de fórmula general (I), también mejoran notablemente la biodisponibilidad de levodopa y aumentan la liberación de levodopa al cerebro. Los compuestos aumentan significativamente los niveles de dopamina en el cerebro durante un largo período de tiempo.
Los compuestos de fórmula (I) son
donde R1 y R2 son iguales o diferentes y significan hidrógenos, grupos hidrolizables en condiciones fisiológicas o alcanoilos o aroilos opcionalmente sustituidos; X significa un grupo metileno; Y representa O, S o NH; n representa 0, 1, 2 o 3; m representa 0 o 1; R3 significa un grupo N-óxido de piridina según la fórmula A, B o C, que está conectado según lo indicado por el enlace no marcado:
donde R4, R5, R6 y R7 son iguales o diferentes, y significan hidrógeno, alquilo, tioalquilo, alcoxi, ariloxi, tioarilo, alcanoílo, aroílo, arilo, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo, ciano, nitro o heteroarilo; o dos o más de R4, R5 , R6 y R7 tomados juntos significan anillos alifáticos o heteroalifáticos o anillos aromáticos o heteroaromáticos; el término "alquilo", incluida su variante "alqu-" en términos tales como "alcoxi", "alcanoílo" significa residuos de carbono, lineales o ramificados, que contienen de uno a seis átomos de carbono; el término "arilo" significa un grupo fenilo o naftilo; el término "heterocicloalquilo" representa un anillo cíclico de cuatro a ocho miembros que incorpora opcionalmente al menos un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno; el término "heteroarilo" representa un anillo de cinco o seis miembros que incorpora al menos un átomo de azufre, oxígeno o nitrógeno; el término "halógeno" representa flúor, cloro, bromo o yodo; y si R4, R5 , R6 y R7 representan alquilo o arilo, están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi, alcoxi o halógeno; o una sal, éster, carbamato o fosfato farmacéuticamente aceptable del mismo. Aún más sorprendente, los niveles aumentados de levodopa se mantienen estables durante períodos de tiempo prolongados. Estos efectos sostenidos tanto sobre la actividad de la COMT como sobre la biodisponibilidad de la levodopa después de la administración de compuestos de fórmula general (I) son marcadamente mayores que los observados con tolcapona, el único inhibidor de la COMT conocido hasta ahora que está dotado de una duración de acción razonablemente larga. (La tolcapona tiene una semivida terminal de alrededor de 2 horas y se debe administrar alrededor de 3 veces al día). Adicionalmente, los compuestos de fórmula general (I) producen un aumento constante en la administración de levodopa al cerebro durante períodos de tiempo prolongados, lo que contrasta con el observado con tolcapona, que tiende a inducir oscilaciones marcadas en la administración de levodopa al cerebro. De este modo, es más probable que los compuestos de fórmula general (I) estén dotados de ventajas terapéuticas debido a la elevación constante y sostenida de los niveles de levodopa, mientras que el uso de tolcapona es probable que induzca efectos secundarios indeseables tales como discinesia debido a aumentos y disminuciones abruptos de los niveles de levodopa.
La presente invención se basa en un régimen de administración sorprendentemente ventajoso para la administración de un compuesto de fórmula (I) que maximiza el efecto inhibidor de la COMT de los compuestos.
De acuerdo con lo anterior, en un primer aspecto la presente invención se refiere al compuesto 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1 -oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenceno-1,2-diol o sus sales, ésteres, carbamatos y fosfatos farmacológicamente aceptables, para su uso en combinación con el fármaco catecolamina levodopa, para la profilaxis o el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, en la que el compuesto se administra por vía oral en una única dosis diaria al menos una hora antes o después de la última dosis diaria del fármaco catecolamina.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere al compuesto 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenceno-1,2-diol o sus sales, ésteres, carbamatos y fosfatos farmacológicamente aceptables, para su uso en combinación con el fármaco catecolamina levodopa, para la profilaxis o el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, en la que los 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenceno-1,2-diol o su sal, éster, carbamato o fosfato farmacológicamente aceptable se administra por vía oral una vez al día al menos una hora antes o después de la última dosis diaria del fármaco catecolamina, y menos de 90 minutos antes de acostarse o a la hora de acostarse, y al menos una hora después de la última ingesta de alimentos y al menos una hora antes de la siguiente ingesta de alimentos.
Sorprendentemente, el solicitante ha descubierto que el compuesto se administra ventajosamente a un paciente que tiene un sistema digestivo lo más libre posible de alimentos. Por lo tanto, el compuesto se debe administrar preferiblemente a un paciente sin alimentos y/o entre ingestas de alimentos, por ejemplo, entre comidas, antes de dormir, antes de acostarse o a la hora de acostarse. La administración del compuesto de esta manera da como resultado que el compuesto tenga una mejor actividad, por ejemplo, inhibición más duradera y aumentada de COMT. Además, como se mencionó, los inhibidores de la COMT de fórmula (I) se usan como un complemento de la terapia con catecolaminas, de modo que se reduce el metabolismo del fármaco catecolaminas por COMT. El solicitante también ha descubierto sorprendentemente que cuando el compuesto se administra a un paciente que ya está tomando catecolamina levodopa (L-DOPA), los efectos del compuesto mejoran si el compuesto se administra secuencialmente con la catecolamina. En particular, se ha descubierto sorprendentemente que el compuesto afecta negativamente a la biodisponibilidad de la levodopa y la levodopa afecta negativamente a la biodisponibilidad del compuesto. En consecuencia, según la invención, el compuesto se administra al menos una hora antes o después de que se haya administrado al paciente la última dosis diaria de levodopa y antes de que se administre la dosis de levodopa del día siguiente. Por lo tanto, el compuesto y el fármaco catecolamina no se encuentran en el sistema digestivo del paciente al mismo tiempo y/o no se absorben sustancialmente al mismo tiempo.
Para el propósito de la presente invención, la última dosis diaria, la última dosis del día, la última administración diaria y la última administración del día tienen el mismo significado y se pueden usar indistintamente.
La presente invención se describirá ahora con referencia a los dibujos adjuntos.
La figura 1 muestra el perfil medio de concentración en plasma-tiempo de 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1 -oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenceno-1,2-diol (COMPUESTO A) después de las condiciones de ayuno y alimentación.
La figura 2 muestra los perfiles de concentración en plasma media de levodopa-tiempo después de la administración oral única de Sinemet® (levodopa/carbidopa) 100/25 administrado solo, administrado con 50 mg del COMPUESTO A separados 1 hora y administrado de forma concomitante con 50 mg del COMPUESTO A.
La figura 3 muestra perfiles de actividad S-COMT media (formada por metanefrina, pmol/mg de proteína/h) a partir del valor de referencia (predosis) después de la administración oral única de Sinemet® 100/25 administrado solo, administrado con 50 mg del COMPUESTO A separados 1 h, administrado de forma concomitante con 50 mg del COMPUESTO A y cuando el COMPUESTO A se administró solo.
Como se mencionó, debido a que el compuesto es extremadamente potente, se puede administrar en una única administración diaria.
El compuesto se administra preferiblemente menos de 90 minutos antes de acostarse o a la hora de acostarse. El compuesto se administra preferiblemente menos de 60 minutos antes de acostarse o menos de 30 minutos antes de acostarse. El término a la hora de acostarse significa menos de 5 minutos antes de acostarse, por ejemplo, al acostarse.
En otras palabras, el paciente toma el compuesto antes de acostarse (esto es, antes de acostarse o a la hora de acostarse), por ejemplo, menos de 90 minutos antes de acostarse, particularmente menos de 60 minutos antes de acostarse, menos de 30 minutos antes de acostarse o menos de 5 minutos antes de acostarse.
Como quedará claro en el contexto de la invención, el término 'antes de acostarse' no significa ningún momento del día anterior a acostarse, y en particular no incluye, por ejemplo, 12 horas antes de acostarse. Más bien, este término
significa que el fármaco se toma en el período cercano al momento en que el paciente se va a dormir y probablemente como parte de la rutina del paciente a la hora de acostarse.
En una realización, el compuesto se administra en terapia de combinación con el fármaco catecolamina levodopa. Como tal, el régimen de administración del compuesto y el fármaco catecolamina difieren: cada uno se administrará en momentos diferentes. Por lo tanto, se apreciará que los compuestos de la combinación se administrarán secuencialmente (por ejemplo, antes o después), en diferentes formulaciones farmacéuticas (esto es, por separado). El régimen de administración de cada uno de los dos o más compuestos en una terapia de combinación también puede diferir con respecto a la vía de administración.
El solicitante ha descubierto sorprendentemente que el compuesto y el fármaco catecolamina afectan cada uno de forma adversa a la biodisponibilidad del otro.
En particular, el compuesto se administra al menos una hora antes o después de la última administración del día del fármaco catecolamina y antes de la primera administración del día siguiente del fármaco catecolamina. Por lo tanto, esto evita las consecuencias adversas que tiene cada fármaco sobre la biodisponibilidad del otro. Preferiblemente, la actividad inhibidora de COMT del compuesto es activa antes de la administración del fármaco catecolamina.
En una realización, el compuesto se administra desde 60 a 150 minutos antes o después de la última administración diaria del fármaco catecolamina. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (I) se administra al menos una hora, antes o después de la última administración diaria del fármaco catecolamina.
En otra realización, el compuesto se administra una vez al día al menos una hora antes o después de la última administración diaria del fármaco catecolamina. En realizaciones de la invención, existe un período de al menos dos, tres, cuatro, cinco o seis horas entre la administración de la catecolamina y el compuesto.
Preferiblemente, la administración posterior de la catecolamina se administra al menos dos, más preferiblemente al menos tres y lo más preferiblemente al menos seis horas después de la administración del compuesto. De manera adecuada, la administración posterior de la catecolamina se administra 12 horas o 23 horas después de la administración del compuesto. Preferiblemente, la administración posterior del fármaco catecolamina es la primera dosis diaria del fármaco catecolamina del día siguiente.
Además, el régimen de administración según la invención implica la administración del compuesto cuando el paciente tiene un sistema digestivo libre de alimentos. El solicitante ha descubierto que los compuestos tienen una biodisponibilidad mejorada cuando se administran a un paciente cuando el paciente no tiene alimentos en su sistema digestivo. En particular, el compuesto se debe administrar al paciente menos de 90 minutos antes de acostarse o a la hora de acostarse, sin alimentos después de que el paciente haya tenido su última comida del día. El término "un sistema digestivo libre de alimentos" significa que la parte del sistema digestivo donde ocurre la mayor parte de la absorción del compuesto está libre de alimentos, por ejemplo, estómago, intestino delgado (duodeno, yeyuno, íleon).
En una realización de la invención, el compuesto se administra al menos una hora después de la última ingesta de alimentos y al menos una hora antes de la siguiente ingesta de alimentos.
En una realización de la invención, el compuesto se administra desde 0.25 a 12 horas, preferiblemente desde 0.5 a 6 horas, más preferiblemente desde 0.75 a 4 horas, después de una ingesta de alimentos. En una realización de la invención, el compuesto se administra después de 0.25 a 10 horas de ayuno durante la noche.
En una realización de la invención, el compuesto se administra desde 0.25 a 2 horas, preferiblemente desde 0.5 a 1.5 horas, antes de la ingesta de alimentos.
Más preferiblemente, para evitar la interacción entre el compuesto y el fármaco catecolamina, y también para administrar el compuesto cuando el paciente tiene un sistema digestivo libre de alimentos, el compuesto se administra una vez al día menos de 90 minutos antes de acostarse o a la hora de acostarse.
Como se usa en este documento, el término "dosis diaria eficaz" es la cantidad diaria eficaz de compuesto administrado cuando se administra según la periodicidad de la dosificación.
En la presente invención, las dosis diarias eficaces del compuesto están en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 1200 mg/día, preferiblemente aproximadamente 1 a aproximadamente 900 mg/día, más preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 400 mg/día, incluso más preferiblemente aproximadamente 25 a aproximadamente 300 mg/día, por ejemplo, dosis diarias específicas de 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 800 mg o 1200 mg.
Como se usa en este documento, el término "unidad de dosificación" se refiere a la cantidad de compuesto administrado en cada periodicidad de dosificación.
Se prefiere que las unidades de dosificación individuales del compuesto estén en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 2400 mg, más preferiblemente aproximadamente 1 a aproximadamente 1200 mg, incluso más preferiblemente aproximadamente 1 a aproximadamente 800 mg, por ejemplo, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 800 mg o 1200 mg.
Como se mencionó anteriormente, los inhibidores de la COMT se usan a menudo como adyuvantes de los compuestos de catecolamina porque reducen su O-metilación metabólica. En particular, los inhibidores de la COMT se utilizan a menudo como auxiliares de la terapia con levodopa/inhibidor del L-aminoácido aromático descarboxilasa (AADCi) porque reducen la O-metilación metabólica de la levodopa a 3-O-metil-levodopa (3-OMD). Por lo tanto, preferiblemente, los estados patológicos tratados por los compuestos son trastornos asociados al sistema nervioso central y periférico de los seres humanos que se benefician de la administración de un inhibidor de la COMT.
Cuando el compuesto se administra en combinación con un fármaco catecolamina, es posible que el fármaco catecolamina se administre de forma secuencial o concomitante con un AADCi, en particular carbidopa o benserazida.
El compuesto, el fármaco catecolamina y el AADCi se pueden administrar por separado o en cualquier combinación. Se pueden administrar de forma concomitante (por ejemplo, simultáneamente) o secuencialmente, y con la misma o diferente periodicidad de dosificación.
El uso de los compuestos según la invención es para la profilaxis o el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Como se usa en este documento, el término tratamiento y variaciones tales como "tratar" o "que trata" se refieren a cualquier régimen que pueda beneficiar a un ser humano o animal no humano. Además, el compuesto se puede usar para la profilaxis (tratamiento preventivo). El tratamiento puede incluir efectos curativos, de alivio o de reducción, relacionándose tales efectos con uno o más de los síntomas asociados con los trastornos asociados al sistema nervioso central y periférico.
Una realización particular de la invención que se puede mencionar es el compuesto 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenceno-1,2-diol y sus sales, ésteres, carbamatos y fosfatos farmacológicamente aceptables, para su uso en combinación con el fármaco catecolamina levodopa, para la profilaxis o el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, en la que el compuesto se administra por vía oral una vez al día al menos una hora antes o después de la última dosis diaria del fármaco catecolamina y menos de 90 minutos antes de acostarse o a la hora de acostarse y/o sin alimentos y/o entre ingestas de alimentos y/o en al menos una hora después de la última ingesta de alimentos y al menos una hora antes de la siguiente ingesta de alimentos. También se describe en este documento un método de inhibición de la COMT en un sujeto, que comprende administrar, sin alimentos y/o entre ingestas de alimentos y/o antes de dormir y/o antes de acostarse y/o a la hora de acostarse y/o antes o después administración de un fármaco catecolamina, una dosis eficaz del compuesto como se define anteriormente al sujeto.
También se describe en este documento un método de aumento de los niveles de levodopa en el cerebro de un sujeto que está siendo tratado con levodopa, que comprende administrar, sin alimentos y/o entre ingestas de alimentos y/o antes de dormir y/o antes de acostarse y/o a la hora de acostarse y/o antes o después de la administración de un fármaco catecolamina, una dosis eficaz del compuesto como se define anteriormente al sujeto. También se describe en este documento un método de aumento de los niveles de levodopa en el plasma de un sujeto que está siendo tratado con levodopa, que comprende administrar, sin alimentos y/o entre ingestas de alimentos y/o antes de dormir y/o antes de acostarse y/o a la hora de acostarse y/o antes o después de la administración de un fármaco catecolamina, una dosis eficaz del compuesto como se define anteriormente al sujeto. También se describe en este documento un método de disminución de los niveles de 3-O-metil-levodopa (3-OMD) en el cerebro de un sujeto que está siendo tratado con levodopa, que comprende administrar, sin alimentos y/o entre ingestas de alimentos y/o antes de dormir y/o antes de acostarse y/o a la hora de acostarse y/o antes o después de la administración de un fármaco catecolamina, una dosis eficaz del compuesto como se define anteriormente al sujeto.
También se describe en este documento un método de disminución de los niveles de 3-OMD en el plasma de un sujeto que está siendo tratado con levodopa, que comprende administrar, sin alimentos y/o entre ingestas de alimentos y/o antes de dormir y/o antes de acostarse y/o a la hora de acostarse y/o antes o después de la administración de un fármaco catecolamina, una dosis eficaz del compuesto como se define anteriormente al sujeto. También se describe en este documento un método de aumento de la biodisponibilidad de levodopa en el cerebro de un sujeto que está siendo tratado con levodopa, que comprende administrar, sin alimentos y/o entre ingestas de alimentos y/o antes de dormir y/o antes de acostarse y/o a la hora de acostarse y/o antes o después de la administración de un fármaco catecolamina, una dosis eficaz del compuesto como se define anteriormente al sujeto.
También se describe en este documento un método de aumento de la biodisponibilidad de levodopa en el plasma de un sujeto que está siendo tratado con levodopa, que comprende administrar, sin alimentos y/o entre ingestas de alimentos y/o antes de dormir y/o antes de acostarse y/o a la hora de acostarse y/o antes o después de la administración de un fármaco catecolamina, una dosis eficaz del compuesto como se define anteriormente al sujeto. También se describe en este documento un paquete que comprende una composición farmacéutica del compuesto en combinación con instrucciones para administrar dicha formulación sin alimentos y/o entre ingestas de alimentos y/o antes de dormir y/o antes de acostarse y/o a la hora de acostarse y/o antes o después de la administración de un fármaco catecolamina.
El compuesto 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenceno-1,2-diol también se designa en este documento como compuesto A, y sus sales, ésteres, carbamatos y fosfatos farmacológicamente aceptables. La semivida del compuesto A es relativamente corta dada su larga duración de acción.
Los detalles de la preparación de compuestos de fórmula general (I) se pueden encontrar en el documento WO2007/013830A1.
El compuesto también puede estar presente en forma de sales, ésteres, carbamatos o fosfatos farmacológicamente aceptables del mismo. Se conocen en la técnica contraiones apropiados farmacéuticamente aceptables.
También es posible usar profármacos del compuesto para alterar el perfil terapéutico del compuesto activo.
El compuesto se administra como una composición farmacéutica. Para la preparación de composiciones farmacéuticas del compuesto, se mezclan portadores inertes farmacéuticamente aceptables con los compuestos activos. Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables y cápsulas. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyente, agente aromatizante, solubilizante, lubricante, agente de suspensión, aglutinante, deslizante o desintegrante; también puede ser un material encapsulante.
Preferiblemente, la composición farmacéutica está en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, una preparación empaquetada, el paquete que contiene cantidades discretas de la preparación, por ejemplo, comprimidos, cápsulas empaquetados y polvos en viales o ampollas.
En general, el compuesto se administra por vía oral.
Otros aspectos de la invención son como se definen en las reivindicaciones.
Ejemplos
Ejemplo 1: preparación del compuesto A
(5-[3-(2,5-Dicloro-4,6-dimetil-1-oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenceno-1,2-diol)
a) A una solución agitada de ácido 3,4-dibenciloxi-5-nitrobenzoico (0.50 g, 1.319 mmol) en dimetilformamida (5 mL) a temperatura ambiente se le agregó 1,1-carbonildiimidazol (0.24 g, 1.45 mmol) en una porción. Después de agitar durante noventa minutos, se agregó 2,5-dicloro-N'-hidroxi-4,6-dimetilnicotinamida (0.40 g, 1.45 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó a 135 °C, durante cinco horas y luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre HCl 2 N congelado (100 mL) y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al aire. La recristalización a partir de isopropanol dio un sólido de color amarillo pálido (0.55 g, 72 %).
b) A una solución agitada del sólido obtenido anteriormente (0.50 g, 0.866 mmol) en diclorometano (20 mL) se le agregó complejo de adición de urea-peróxido de hidrógeno (0.41 g, 4.33 mmol) en una porción. La mezcla se enfrió en un baño de agua helada y se administró al sujeto un fármaco catecolamina, una dosis eficaz de un compuesto de fórmula general (I) como se definió anteriormente.
La presente invención también se refiere a un paquete que comprende una composición farmacéutica de un compuesto de fórmula general (I) en combinación con instrucciones para administrar dicha formulación sin alimentos y/o entre ingestas de alimentos y/o antes de dormir y/o antes de acostarse y/o a la hora de acostarse y/o antes o después de la administración de un fármaco catecolamina.
Para los compuestos de fórmula (I), se prefieren las siguientes definiciones.
Los grupos hidrolizables en condiciones fisiológicas representan grupos que se pueden escindir in vivo, en condiciones fisiológicas de pH y temperatura. En la página 1354 de la sexta edición de "Foye's Principles of Medicinal Chemistry", 2006, eds. Wolter Kluwer, se indican los valores de pH para los fluidos tisulares. Ejemplos de grupos hidrolizables en condiciones fisiológicas para el grupo funcional -OH son ésteres, carbamatos y fosfatos. Los expertos en la técnica conocen bien otros ejemplos de grupos hidrolizables en condiciones fisiológicas para el grupo funcional -OH y se pueden encontrar, por ejemplo, en las páginas 101-103 de Korolkovas in Essentials of Medicinal
Chemistry, 2nd edn., 1988, eds. John Wiley & Sons y en la página 426 de Krogsgaard-larsen et al in Textbook of Drug Design and Discovery, 3rd edn., 2002, eds. Taylor & Francis.
Preferiblemente, R4, R5, R6 y R7 independientemente entre sí representan hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo C6-C12, tioalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , ariloxi C6-C10, tioarilo C6-C10, alcanoilo C1-C6 , aroilo C7-C11, amino, alquilamino C1-C6, di-alquilamino C1-C6, cicloalquilamino C3-C12, heterocicloalquilamino C4-C8, alquilsulfonilo C1-C6, arilsulfonilo C6-C10, halógeno, haloalquilo C1-C6, trifluorometilo, ciano, nitro o heteroarilo.
Cuando R4, R5 , R6 y/o R7 representan residuos alquilo C1-C6 , preferiblemente R4, R5, R6 etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo o hexilo.
Cuando R4, R5, R6 y/o R7 representan residuos arilo C6-C12, preferiblemente R4, R5, R6 y/o R7 representan fenilo o naftilo.
Cuando R4, R5, R6 y/o R7 representan residuos tioalquilo C1-C6 , preferiblemente R4 , R5 , R6 y/o R7 representan tiometilo, tioetilo, tio-n-propilo, tio-isopropilo, tio-n-butilo, tio-n-pentilo o tio-n-hexilo.
Cuando R4 , R5, R6 y/o R7 representan residuos alcoxi C1-C6, preferiblemente R4 , R5, R6 etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi o tert-butoxi.
Cuando R4, R5, R6 y/o R7 representan residuos ariloxi C6-C10, preferiblemente R4, R5, R6 y/o R7 representan fenoxi o naftoxi.
Cuando R4 , R5, R6 y/o R7 representan residuos tioarilo C6-C10, preferiblemente R4, R5 , R6 y/o R7 representan tiofenilo o tionaftilo.
Cuando R4, R5 , R6 y/o R7 representan residuos alcanoílo C1-C6, preferiblemente R4, R5, R6 y/o R7 representan metanoílo, etanoílo, propanoílo o butanoílo.
Cuando R4, R5 , R6 y/o R7 representan residuos aroílo C7-C11, preferiblemente R4, R5, R6 y/o R7 representan benzoílo o naftoílo.
Cuando R4, R5, R6 y/o R7 representan residuos alquilamino C1-C6 , preferiblemente R4 , R5 , R6 y/o R7 representan metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino o n-butilamino.
Cuando R4 , R5, R6 y/o R7 representan residuos di-alquilamino C1-C6 , preferiblemente R4, R5, dimetilamino, dietilamino, di-n-propilamino, di-n-butilamino, di-isopropilamino, metiletilamino, metilpropilamino o etilpropilamino.
Cuando R4 , R5, R6 y/o R7 representan residuos cicloalquilamino C3-C12, preferiblemente R4 , R5, R6 y/o R7 representan pirrolidino, piperidino, ciclohexilamino o diciclohexilamino.
Cuando R4 , R5, R6 y/o R7 representan residuos heterocicloalquilamino C4-C8, preferiblemente R4, R5 , R6 y/o R7 representan morfolino, 2,6-dimetilmorfolino, 3,5-dimetilmorfolino, piperazino, N- metilpiperazino o N-etilpiperazino.
Cuando R4, R5 , R6 y/o R7 representan residuos alquilsulfonilo C1-C6 o arilsulfonilo C6-C10, preferiblemente R4, R5 , R6 y/o R7 representan metilsulfonilo, etilsulfonilo, fenilsulfonilo o tolilsulfonilo.
Cuando R4, R5 , R6 y/o R7 representan residuos de halógeno, preferiblemente R4 , R5, R6 y/o R7 representan cloro, bromo, yodo o flúor.
Cuando R4, R5 , R6 y/o R7 representan residuos haloalquilo C1-C6, preferiblemente R4 , R5, R6 clorometilo, fluorometilo, diclorometilo, difluorometilo, triclorometilo o trifluorometilo.
Cuando R4 , R5, R6 y/o R7 representan residuos heteroarilo, preferiblemen
5, R6 y/o pirimidilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoxadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo.
Cuando dos o más de los residuos R4, R5 , R6 y R7 tomados juntos representan anillos alifáticos o heteroalifáticos o anillos aromáticos o heteroaromáticos, los dos o más residuos representan preferiblemente anillos alifáticos o heteroalifáticos o anillos aromáticos o heteroaromáticos. Los residuos combinados preferidos son indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, isoquinolilo y quinolilo.
Cuando representan arilo o alquilo, los sustituyentes anteriores R4, R5 , R6 y R7 pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con grupos hidroxi, alcoxi o halógeno.
En la presente descripción de indicaciones médicas, tratamientos y regímenes de dosificación para composiciones farmacéuticas que contienen compuestos según la fórmula general (I) de la invención, el ejemplo más preferido de un compuesto según la fórmula general (I) es 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenceno-1,2-diol, en adelante denominado compuesto A, y sus sales, ésteres, carbamatos y fosfatos
farmacológicamente aceptables. La semivida del compuesto A es relativamente corta dada su larga duración de acción.
Otros compuestos preferidos de la fórmula general (I) anterior para su uso en las indicaciones médicas, tratamientos y regímenes de dosificación posteriores incluyen 3-(3-(3,4-dihidroxii-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-(trifluorometil)piridin-1-óxido, 2-cloro-3-(3-(3,4-dihidroxii-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4,6-dimetilpiridin-1-óxido, 3-(3-(3,4-dihidroxii-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metil-6-(trifluorometil)piridin-1 -óxido, 5-(3-(3,4-dihidroxii-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(trifluorometil)piridin-1-óxido, 5-(3-(3,4-dihidroxii-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metil-4-(trifluorometil)piridin-1-óxido, 3-(3-(3,4-dihidroxii-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,6-dimetil-4-(trifluorometil)piridin-1-óxido, 3,5-dicloro-4-(3-(3,4-dihidroxii-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-1 -óxido, 3-(3-(3,4-dihidroxii-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-metil-2-fenil-4-(trifluorometil)piridin-1-óxido, 2-bromo-3-(3-(3,4-dihidroxii-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4,5,6-trimetilpiridin-1-óxido, 2-cloro-3-(3-(3,4-dihidroxii-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4,5,6-trimetilpiridin-1 -óxido, 3-(3-(3,4-dihidroxii-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(trifluorometil)piridin-1 -óxido, 2,5-dicloro-3-(3-(3,4-dihidroxii-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4,6-dimetilpiridin-1 -óxido, 3-(3-(3,4-dihidroxii-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-(trifluorometil) piridin-1-óxido, 3-(3-(3,4-dihidroxii-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-fluoropiridin-1-óxido, 4-(3-(3,4-dihidroxii-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-fluoropiridin-1 -óxido, 2-(3-(3,4-dihidroxii-5-nitrofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-6-fluoropiridin-1-óxido, 2-cloro-3-(3-(3,4-dihidroxii-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-metilpiridin-1-óxido, 2-bromo-3-(3-(3,4-dihidroxii-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-6-metilpiridin-1-óxido, y 2-bromo-5-cloro-3-(3-(3,4-dihidroxii-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4,6-dimetilpiridin-1-óxido y sus sales, ésteres, carbamatos o fosfatos farmacológicamente aceptables.
Los detalles de la preparación de compuestos de fórmula general (I) se pueden encontrar en el documento WO2007/013830A1.
Los compuestos de fórmula general (I) también pueden estar presentes en forma de sales, ésteres, carbamatos o fosfatos farmacológicamente aceptables de los mismos. Se conocen en la técnica contraiones apropiados farmacéuticamente aceptables.
También es posible usar profármacos de compuestos de fórmula general (I) para alterar el perfil terapéutico del compuesto activo.
El compuesto de fórmula (I) se administra como una composición farmacéutica. Para la preparación de composiciones farmacéuticas de compuestos de fórmula general I, se mezclan portadores inertes farmacéuticamente aceptables con los compuestos activos. Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables y cápsulas. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyente, agente aromatizante, solubilizante, lubricante, agente de suspensión, aglutinante, deslizante o desintegrante; también puede ser un material encapsulante.
Preferiblemente, la composición farmacéutica está en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, una preparación empaquetada, el paquete que contiene cantidades discretas de la preparación, por ejemplo, comprimidos, cápsulas empaquetados y polvos en viales o ampollas.
En general, el compuesto de fórmula (I) se administra por vía oral.
El compuesto de fórmula (I) se administra por lo general desde una vez al día hasta aproximadamente una vez a la semana.
Para evitar dudas, siempre que el compuesto de fórmula (I) se administre con una periodicidad inferior a una vez al día (por ejemplo, una vez a la semana), se entiende que se administrará antes de dormir, antes de acostarse o a la hora de acostarse, antes o después de la última dosis diaria de levodopa del (los) día (s) de la semana en que se debería administrar el compuesto (I) y no todos los días, como levodopa. Por ejemplo, para un régimen de administración una vez a la semana, si el compuesto (I) se administra el primer día de la semana uno, se administrará antes de dormir, antes de acostarse o a la hora de acostarse, antes o después de la última dosis diaria de levodopa de ese día. La siguiente administración ocurrirá el primer día de la semana dos, antes de dormir, antes de acostarse o a la hora de acostarse, antes o después de la última dosis diaria de levodopa de ese día y así sucesivamente. Durante este período, la levodopa se administra todos los días (en varias dosis).
De acuerdo con los métodos descritos anteriormente, el compuesto de fórmula (I) se administra por lo general desde una vez al día hasta aproximadamente una vez a la semana.
Otros aspectos de la invención son como se definen en las reivindicaciones.
Ejemplos
Ejemplo 1: preparación del compuesto A
(5-[3-(2,5-Dicloro-4,6-dimetil-1-oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenceno-1,2-diol)
a) A una solución agitada de ácido 3,4-dibenciloxi-5-nitrobenzoico (0.50 g, 1.319 mmol) en dimetilformamida (5 mL) a temperatura ambiente se le agregó 1,1-carbonildiimidazol (0.24 g, 1.45 mmol) en una porción. Después de agitar durante noventa minutos, se agregó 2,5-dicloro-N'-hidroxi-4,6-dimetilnicotinamida (0.40 g, 1.45 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó a 135 °C, durante cinco horas y luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre HCl 2 N congelado (100 mL) y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al aire. La recristalización a partir de isopropanol dio un sólido de color amarillo pálido (0.55 g, 72 %).
b) A una solución agitada del sólido obtenido anteriormente (0.50 g, 0,866 mmol) en diclorometano (20 mL) se le agregó complejo de adición de urea-peróxido de hidrógeno (0.41 g, 4.33 mmol) en una porción. La mezcla se enfrió en un baño de agua helada y se agregó gota a gota anhídrido trifluoroacético (0.73 g, 3,46 mmol). Se dejó agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual se filtró el material insoluble. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de isopropanol para dar un sólido de color amarillo pálido (0.35 g, 68 %).
c) A una solución agitada del sólido obtenido anteriormente (0.30 g, 0.5 mmol) en diclorometano (10 mL) a -78 °C bajo argón se le agregó tribromuro de boro (0.38 g, 1.5 mmol) gota a gota. La suspensión de color violeta resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante una hora, luego se enfrió de nuevo a -78 °C y se inactivó cuidadosamente mediante la adición de agua. Después de agitar a temperatura ambiente durante una hora, el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a 50 °C al vacío para producir el compuesto deseado en forma de cristales de color amarillo (0.18 g, 87 %) de p.f. 237-240 °C.
Ejemplo 2: formulación farmacéutica
Las formulaciones farmacéuticas se preparan de la siguiente manera:
Cápsula:
Compuesto A 15.0 %
Lactosa monohidrato 43.0 %
Celulosa microcristalina 30.0 %
Povidona 4.0 %
Croscarmelosa sódica 5.0 %
Talco 2.0 %
Estearato de magnesio 1.0 %
Cápsula:
Compuesto A 15.0 %
Celulosa microcristalina 72.5 %
Etilcelulosa 5.0 %
Glicolato de almidón de sodio 6.0 %
Dióxido de silicio coloidal 0.5 %
Estearato de magnesio 1.0 %
Tableta:
Compuesto A 20.0 %
Celulosa microcristalina 25.0 %
Fosfato de calcio, dihidrato dibásico 40.0 %
Povidona 6.0 %
Croscarmelosa sódica 6.0 %
Talco 2.0 %
Estearato de magnesio 1.0 %
Ejemplo 3: régimen de dosificación
Ejemplo 3a: efecto de los alimentos
Este estudio fue una administración única, aleatoria, de etiqueta abierta. 2-pcriod. Estudio cruzado de 2 secuencias en 12 sujetos varones sanos con el objetivo de evaluar los efectos de los alimentos sobre el perfil farmacocinético (PK) del COMPUESTO A y sus metabolitos. Se administró una dosis única de 50 mg del COMPUESTO A (2 x cápsulas de 25 mg) en condiciones de ayuno y alimentación.
Se recogieron muestras de sangre antes y 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 y 24 horas después de la administración del COMPUESTO A.
Resultados farmacocinéticos:
Después de una dosis única oral de 50 mg (2 x cápsulas de 25 mg), la biodisponibilidad del COMPUESTO A no fue equivalente en condiciones de ayuno y alimentación, lo que indica la presencia de un efecto de los alimentos sobre la farmacocinética del COMPUESTO A (Figura 1).
Los parámetros farmacocinéticos del COMPUESTO A después de las condiciones de ayuno y alimentación se presentan en la tabla 1. Resumen de los resultados principales de PK del COMPUESTO A después de las condiciones de ayuno y alimentación.
Tabla 1. Resumen de los principales resultados PK del COMPUESTO A después de las condiciones de ayuno y alimentación.
La ingestión de alimentos disminuyó y retrasó la absorción del COMPUESTO A; la administración del COMPUESTO A inmediatamente después del consumo de una comida rica en grasas y calorías disminuyó significativamente la tasa y el grado de absorción en comparación con la administración del fármaco en condiciones de ayuno. Los parámetros de Cmáx y AUC fueron significativamente más bajos en el estado de alimentación en comparación con el estado de ayuno (proporciones de alimentación: ayuno de 31.73 % para Cmáx, 47.11 % para AUCt y 49.43 % para AUC»). El Tmáx se incrementó significativamente por la presencia de alimento (4.00 horas en estado de alimentación frente a 1.50 horas en estado de ayuno).
Conclusiones:
Los resultados muestran que la administración del COMPUESTO A después de la ingesta de alimentos da como resultado una reducción de su biodisponibilidad. La presencia de alimentos disminuyó la tasa y el grado de absorción del COMPUESTO A, con niveles en plasma máximos retardados en comparación con la administración del fármaco en condiciones de ayuno.
Ejemplo 3b: Administración de levodopa y Compuesto A de forma concomitante y separados por 1 hora
Este estudio fue un estudio cruzado de un único centro, de etiqueta abierta, aleatorizado, con equilibrio de género, con cuatro períodos de tratamiento de administración única consecutivos para evaluar la interacción PK-PD cuando se administran 25/100 mg de carbidopa/levodopa de liberación estándar, de forma concomitante con una dosis de 50 mg del COMPUESTO A o 1 hora después. Dieciocho (18) sujetos completaron 2 períodos de tratamiento, 17 sujetos completaron 3 períodos de tratamiento y 16 sujetos completaron los 4 períodos de tratamiento. En este estudio se inscribieron un total de sujetos 18 hombres [10 (55.6 %)] y mujeres [8 (44.4 %)].
El tratamiento consistió en cuatro períodos de administración única. La administración única de 50 mg del COMPUESTO A estuvo constituida por 2 cápsulas de 25 mg. La administración única de 25 mg de carbidopa/100 mg de levodopa de liberación inmediata/estándar estaba constituida por 1 comprimido de Sinemet® 100/25. Según la secuencia de tratamiento definida por la aleatorización, a los sujetos se les administró el COMPUESTO A y Sinemet® 100/25 de forma concomitante en un período, Sinemet® 100/25 1 h después de la administración del COMPUESTO A en otro período, el COMPUESTO A solo en otro período, y Sinemet® 100/25 solo en el período restante. El período de lavado entre administraciones fue de al menos 3 semanas. En un período de tratamiento, el COMPUESTO A y Sinemet® 100/25 se debían administrar de forma concomitante; en otro período de tratamiento, se iba a administrar Sinemet® 100/25 1 h después de la administración del COMPUESTO A; en otro período de tratamiento, el COMPUESTO A debía administrarse solo; en el período de tratamiento restante, Sinemet® 100/25 se debía administrar solo.
Los valores medios de Cmáx de levodopa se alcanzaron entre 0.5 y 1.0 horas después de la administración. A partir de entonces, las concentraciones en plasma de levodopa disminuyeron con una semivida de eliminación media (t1/2) que varió desde 1.94 (Sinemet® 100/25 solo) a 2.51 (Sinemet® 100/25 más 50 mg del COMPUESTO A de forma concomitante) horas.
Después de la administración con el COMPUESTO A, la Cmáx de levodopa aumentó y el aumento fue mayor cuando el COMPUESTO A se administró de forma concomitante, lo que sugiere que puede haber ocurrido un cierto grado de interacción entre el COMPUESTO A y Sinemet® 100/25 durante la fase de absorción, lo que lleva a un aumento en la tasa de absorción de levodopa y un aumento menos suave en los niveles de levodopa.
Los perfiles de concentración en plasma media de levodopa-tiempo después de la administración oral única de Sinemet® 100/25 administrado solo, administrado con 50 mg del COMPUESTO A separados 1 h y administrado de forma concomitante con 50 mg del COMPUESTO A se ilustran en la figura 2 (n = 16 para administración concomitante, n = 17 para Sinemet® solo, n = 18 para administración separada 1 h):
Las estimaciones puntuales y el intervalo de confianza del 90 % de los parámetros farmacocinéticos medios de levodopa después de la administración concomitante de 50 mg del COMPUESTO A (Prueba L1) y una administración separada 1 h (Prueba L2) con Sinemet® 100/25 se muestran en la tabla 2 (Se tomó como referencia Sinemet® 100/25 solo):
Tabla 2 Estimaciones puntuales y 90 % de CI de los parámetros farmacocinéticos medios de levodopa después de administración concomitante de 50 mg del COMPUESTO A (Prueba L1) y una administración separada 1 h (Prueba L2) con Sinemet® 100/25
Se produjo un mayor aumento en el grado de exposición a levodopa (según la evaluación del AUC) cuando se administró Sinemet® 100/251 h después de 50 mg del COMPUESTO A.
El aumento en el AUCü-t de levodopa varío entre 4.23 % cuando Sinemet® 100/25 se administró de forma concomitante con 50 mg del COMPUESTO A (proporciones = 104.23 [96.88; 112.14]; medias y CI del 90 %) al 14.56 % cuando Sinemet® 100/25 se administró 1 h después de 50 mg del COMPUESTO A (proporciones = 114.56 [106.65; 123.05]). El aumento en AUCü-~ de levodopa varío entre 3.13 % cuando se administró Sinemet® 100/25 de forma concomitante con 50 mg del COMPUESTO A (proporciones = 103.13 [94.02; 113.12]) al 9.85 % cuando se administró Sinemet® 100/251 h después 50 mg del c Om Pu ESTO A (proporciones = 109.85 [100.22; 120.41]). El aumento de la Cmáx de levodopa varío entre 2.96 % cuando se administró Sinemet® 100/251 h después de 50 mg del COMPUESTO A (proporciones = 102.96 [89.36; 118.62]) al 12.10 % cuando se administró Sinemet® 100/25 de forma concomitante con 50 mg del COMPUESTO A (proporciones = 112.10 [96.94; 129.64]), que muestran un aumento más constante preferido en los niveles de levodopa con la administración de Sinemet® 100/251 h después del COMPUESTO A.
La Cmáx de 3-OMD fue menor cuando se administró Sinemet® 100/25 1 h después de 50 mg del COMPUESTO A que cuando se administró Sinemet® 100/25 de forma concomitante con 50 mg del COMPUESTO A. Una disminución significativa en ambas tasas (según se evaluó por Cmáx) y el grado (según la evaluación del AUC) de la exposición sistémica a 3-OMD se produjo cuando se administró Sinemet® 100/25 de forma concomitante y también 1 h después de 50 mg del COMPUESTO A.
La Cmáx y el AUC de carbidopa fueron similares cuando se administró Sinemet® 100/25 solo y cuando se administró con 50 mg del COMPUESTO A separados 1 h. El aumento de la Cmáx de carbidopa varió desde el 5.33 % cuando se administró Sinemet® 100/25 1 h después de 50 mg del COMPUESTO A hasta el 5.86 % cuando se administró Sinemet® 100/25 de forma concomitante con 50 mg del COMPUESTO A. El aumento del AUC0-» de carbidopa varío entre el 5.42 % cuando se administró Sinemet® 100/25 1 h después de 50 mg del COMPUESTO A al 9.20 % cuando se administró Sinemet® 100/25 de forma concomitante con 50 mg del COMPUESTO A.
Los valores medios de Cmáx del COMPUESTO A se alcanzaron entre 2.5 y 4.0 horas después de la administración. A partir de entonces, las concentraciones en plasma del COMPUESTO A disminuyeron con una semivida de eliminación media (t1/2) que variaba desde 1.14 (COMPUESTO A solo) a 1.28 (COMPUESTO A con Sinemet® 100/25) horas. La Cmáx del COMPUESTO A fue menor cuando el COMPUESTO A se administró 1 h antes de Sinemet® 100/25 que cuando se administró de forma concomitante con Sinemet® 100/25 e incluso menor en relación con cuando el COMPUESTO A se administró solo. Después de la administración con Sinemet® 100/25, la Cmáx del COMPUESTO A disminuyó y el tmáx aumentó, lo que sugiere que puede haber ocurrido un cierto grado de interacción entre el COMPUESTO A y Sinemet® 100/25 durante la fase de absorción, lo que lleva a un retraso en la tasa de absorción del COMPUESTO A. Se encontró una diferencia estadística para el tmáx entre 50 mg del COMPUESTO A administrado de forma concomitante con Sinemet® 100/25 y el COMPUESTO A administrado solo (p-0.0020). El aumento en el AUC0-» del COMPUESTO A varío entre 4.18 % cuando se administró Sinemet® 100/25 de forma concomitante con 50 mg del COMPUESTO A hasta 4.74 % cuando se administró Sinemet® 100/25 1h después de 50 mg del COMPUESTO A. Hubo una disminución en COMPUESTO A Cmáx de 9.21 % cuando se administró Sinemet® 100/251 h después de 50 mg del COMPUESTO A.
Resultados farmacodinámicos:
Perfiles de actividad media de S-COMT (metanefrina formada, pmol/mg de proteína/h) desde el inicio (preadministración) después de la administración oral única de Sinemet® 100/25 administrado solo, administrado con 50 mg del COMPUESTO A separados por 1 h. administrados de forma concomitante con 50 mg del COMPUESTO A y cuando el COMPUESTO A se administró solo fueron de la siguiente manera (Figura 3) (n = 16 para la administración concomitante, n = 17 para Sinemet® solo, n = 18 para el COMPUESTO A solo y para la administración separados por 1 h):
Todos los tratamientos del COMPUESTO A inhibieron significativamente tanto el pico como el grado de actividad de S-COMT en relación con la administración de Sinemet® 100/25 solo. Tras la administración del COMPUESTO A, la inhibición máxima de S-COMT (Emáx) se produjo entre 3.42 h (COMPUESTO A solo) y 4.58 h (Sinemet® 100/25 administrado 1 h después de 50 mg del COMPUESTO A) después de la administración (tEmáx), y varío entre el 88.7 % y el 91.1 %, respectivamente.
Conclusiones:
Los resultados fueron muy consistentes en los múltiples análisis realizados. Todos los tratamientos del COMPUESTO A inhibieron significativamente tanto el pico como el grado de actividad de S-COMT en relación con la administración de Sinemet® 100/25 solo. La administración concomitante del COMPUESTO A con Sinemet® 100/25 mostró un efecto sobre la absorción de levodopa y del COMPUESTO A. En este último, además de la ligera disminución de la Cmáx, se observó un aumento significativo en el tmáx del COMPUESTO A. Con respecto a la levodopa, retrasando 1 hora la administración con el COMPUESTO A, se observó una disminución de la Cmáx (en comparación con el aumento observado con la administración concomitante), lo que sugiere que la posible interacción entre el COMPUESTO A y Sinemet® 100/25 durante la fase de absorción se redujo separando ambas administraciones. Adicionalmente, al retrasar 1 hora la administración de levodopa con el COMPUESTO A, se observó un aumento en la exposición sistémica a levodopa (según la evaluación del AUC). Esto podría atribuirse a la tasa de absorción del COMPUESTO A y, en consecuencia, a la inhibición de COMT. De hecho, y a pesar del aumento significativo en el tEmáx para ambos tratamientos con el COMPOUND A y Sinemet® 100/25 en relación con la administración del COMPOUND A solo, la administración separada de 1 hora indujo una tasa de absorción más sostenida del COMPOUND A en contraste con la absorción repentina y retardada observada con la administración concomitante. Esto puede haber provocado una inhibición temprana de COMT y el consiguiente aumento de la exposición sistémica a levodopa.
Ejemplo 3c: Efecto del compuesto A sobre la exposición a levodopa del paciente después de la administración de L-DOPA y COMPUESTO A seguido de forma concomitante de una administración adicional de L-DOPA 24 h más tarde.
Este estudio fue un estudio cruzado de tres centros, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo para investigar la tolerabilidad y el efecto de una administración única de tres dosificaciones del COMPUESTO A (25, 50 y 100 mg) en la farmacocinética de la levodopa, respuesta motora y actividad de la catecol-O-metiltransferasa soluble en eritrocitos en 10 pacientes con enfermedad de Parkinson tratados de forma concomitante con levodopa/inhibidor de la dopa-descarboxilasa.
Los sujetos eran elegibles si presentaban: un diagnóstico de PD según los criterios de diagnóstico del UK PDS Brain Bank; signos predecibles de deterioro al final de la dosis a pesar de la terapia "óptima" con levodopa/AADCi; ser tratado con un régimen estable de 3 a 8 dosis de levodopa/AADCi de liberación estándar 100/25 mg por día dentro de al menos 1 semana antes de la aleatorización; etapa modificada de Hoehn and Yahr de menos de 5 en el estado apagado; y/o duración media de la etapa OFF >1.5 h durante las horas de vigilia. Se permitió la medicación antiparkinsoniana concomitante (distinta de apomorfina, entacapona o tolcapona) en dosis estables durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización.
La manipulación de la dosis y la frecuencia de la administración de levodopa es el enfoque terapéutico común para la aparición de complicaciones motoras. Esto generalmente se describe como optimización de la terapia con levodopa. La terapia "óptima" con levodopa/AADCi es el régimen de dosificación y administración de levodopa/AADCi, que produce la mejor respuesta motora en un paciente, es decir, ausencia o reducción a un mínimo del deterioro (desaparecimiento) al final de la dosis y/o complicaciones motoras.
El estudio consistió en cuatro períodos de tratamiento consecutivos, correspondientes a las 4 opciones de tratamiento diferentes (Compuesto A 25 mg, 50 mg, 100 mg o placebo). En cada uno de los cuatro períodos de tratamiento, los sujetos debían ser admitidos en el sitio de estudio 2 días antes de recibir la administración de Compuesto A/Placebo (Día 1) y debían permanecer hospitalizados ("en el paciente") hasta 48 h después de recibir la administración de Compuesto A/Placebo. El período de lavado entre administraciones debía ser de al menos 10 días. Se debía realizar una visita de seguimiento aproximadamente 2 semanas después de la última administración del tratamiento o de la interrupción temprana. Durante cada período, las cápsulas del COMPUESTO A/Placebo debían coadministrarse con la dosis matutina de levodopa/carbidopa 100/25 mg (1 comprimido de Sinemet® 25/100) o levodopa/benserazida 100/25 mg (1 comprimido de Madopar®/Restex® 125) el día 3.
Se inscribieron un total de 10 sujetos en este estudio: 10 sujetos completaron 3 períodos de tratamiento y 9 sujetos completaron los 4 períodos de tratamiento. La edad, altura y peso medios (±SD) fueron 58.40±10.24 (intervalo: 42 70) años, 1.69±0.14 (1.52-1.95) m, 71.5±15.06 (50-100) kg, respectivamente.
Los resultados de este estudio se pueden encontrar en la tabla 3 y la tabla 4.
Tabla 4. Estimaciones puntuales (PE} y Cl del 90% de los parámetros PK medios de levodopa tras la administración oral única de Sinemet® 25j'100 o Madopar®/Restex® 125 y placebo, 25 mg, 50 mg y 1DC mg COMPUESTO A el Día 2, Día 3 y Día 4.
^significativamente diferente
COMPUESTO A 100 mg - Día 4/Día 2 120.03 (79.59; ¡*3.74) 132.36 (86.S6; 20139)
Ejemplo 3d: ensayo clínico en pacientes con enfermedad de Parkinson: dosificación antes de dormir
En este estudio, el Compuesto A se prueba como terapia de investigación y entacapona y placebo como terapias de referencia. El compuesto A está disponible en cápsulas de 5 mg, 25 mg y 50 mg. Se usan comprimidos de entacapona de 200 mg. Para asegurar el cegamiento durante el período de doble ciego (DB), las cápsulas del Compuesto A y los comprimidos de entacapona están sobreencapsuladas de manera idéntica. Las cápsulas de placebo se preparan llenando cápsulas idénticas con relleno (también usado como relleno). Todas las cápsulas de placebo contienen, en promedio, 1 mg de riboflavina para imitar la decoloración urinaria que se ve como un efecto secundario inofensivo de la entacapona.
Programa de dosificación
Durante el período de DB, los sujetos toman 1 cápsula de tratamiento de forma concomitante con cada administración diurna de levodopa/AADCi (3 a 8 administraciones diarias). Se administra un tratamiento adicional (administración "antes de acostarse" o "antes de dormir") al menos 1 hora después de la última administración del día de levodopa/AADCi.
Para las administraciones diurnas (esto es, tomadas de forma concomitante con cada administración de levodopa/AADCi), la administración del tratamiento es la siguiente:
• Grupos del compuesto A: placebo.
• Grupo de entacapona: 200 mg de entacapona.
• Grupo placebo: placebo.
Para la dosis a la hora de acostarse (al menos 1 hora después de la última administración diaria de levodopa/AADCi), la administración del tratamiento es la siguiente:
• Grupos del compuesto A: 5, 25 o 50 mg.
• Grupo de entacapona: placebo.
• Grupo placebo: placebo.
Ejemplo 3e: Ensayo clínico en pacientes con enfermedad de Parkinson: dosificación antes de dormir y 1 hora después de la ingesta de alimentos
En un estudio doble ciego controlado con placebo, los pacientes con enfermedad de Parkinson mantenidos con levodopa/AADCi se tratan de la siguiente manera. Los pacientes toman ya sea el placebo o el compuesto A (25 mg o 50 mg) por la noche al menos una hora después de la última dosis del día de la terapia con levodopa/AADCi (la dosis a la hora de acostarse (administración)).
Se requiere que los sujetos ayunen durante 1 hora antes y durante al menos 1 hora después de la ingesta del tratamiento.
Se espera que los pacientes que toman el compuesto A muestren efectos mejorados en relación con los que toman el placebo.
Claims (13)
1. El compuesto 5-[3-(2,5-didoro-4,6-dimetil-1-oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenceno-1,2-diol o sus sales, ésteres, carbamatos y fosfatos farmacológicamente aceptables, para su uso en combinación con el fármaco catecolamina levodopa, para la profilaxis o el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, en el que el compuesto se administra por vía oral en una única dosis diaria al menos una hora antes o después de la última dosis diaria del fármaco catecolamina.
2. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que la dosis diaria eficaz del compuesto es de 25 a 300 mg/día.
3. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que la dosis diaria específica del compuesto es 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 800 mg o 1200 mg.
4. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que la dosis diaria específica del compuesto es de 50 mg.
5. El compuesto para su uso según una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto se administra de 0.25 a 12 horas, preferiblemente de 0.5 a 6 horas, más preferiblemente de 0.75 a 4 horas, después de una ingesta de alimentos.
6. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto se administra desde 0.25 a 2 horas, preferiblemente desde 0.5 a 1.5 horas, antes de la ingesta de alimentos.
7. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto se administra sin alimentos y/o al menos una hora después de la última ingesta de alimentos y al menos una hora antes de la siguiente ingesta de alimentos.
8. El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el compuesto se administra menos de 90 minutos antes de acostarse, preferiblemente menos de una hora antes de acostarse.
9. El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el compuesto se administra a la hora de acostarse.
10. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la dosis posterior de catecolamina es al menos dos, preferiblemente al menos seis horas después de la administración del compuesto.
11. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el fármaco catecolamina se administra secuencial o de forma concomitante con un AADCi, tal como carbidopa o benserazida.
12. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la enfermedad de Parkinson es la enfermedad de Parkinson con complicaciones motoras.
13. El compuesto 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenceno-1,2-diol o sus sales, ésteres, carbamatos y fosfatos, farmacológicamente aceptables, para su uso en combinación con el fármaco catecolamina levodopa, para la profilaxis o el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, en la que el compuesto se administra por vía oral una vez al día al menos una hora antes o después de la última dosis diaria del fármaco catecolamina, y menos de 90 minutos antes de acostarse o a la hora de acostarse, y al menos una hora después de la última ingesta de alimentos y al menos una hora antes de la siguiente ingesta de alimentos.
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