CN111072636B - 氟马替尼的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种甲磺酸氟马替尼的合成方法，具体是以4‑甲基‑3‑(三氟甲基)苯甲腈为起始原料经溴代、取代和偶联三步反应制备得到氟马替尼。该方法路线合理、操作简单，避免引入基因毒性杂质，并且收率和纯度较高，利于氟马替尼的工业化生产和提高药品质量。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及甲磺酸氟马替尼的合成方法。
背景技术
近年来，伊马替尼成为治疗慢性粒细胞白血病的一线药物，但是使用后易产生耐药性。甲磺酸氟马替尼就是在伊马替尼基础上开发的新一代白血病治疗药物，主要用于慢性粒细胞白血病的治疗，可较好的解决耐药性问题。
甲磺酸氟马替尼的化学名是：4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[6-甲基-5-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺甲磺酸盐，具体结构如下：
甲磺酸氟马替尼是我国自主研发的新型二代BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。临床研究结果显示，与伊马替尼相比，氟马替尼治疗慢性期慢性髓性白血病(CML-CP)，细胞遗传学、分子学治疗反应更快、反应率更高，而水肿、肢体疼痛、皮疹、中性粒细胞减少等不良事件发生率更低。血液学毒性方面，氟马替尼组中性粒细胞减少和贫血发生率明显低于伊马替尼。非血液学毒性上，氟马替尼组的皮疹、眼睑水肿发生显著低于伊马替尼。该研究证实了相比伊马替尼，氟马替尼一线治疗新诊断CML-CP患者，具有更快更深的分子学反应。氟马替尼治疗具有良好的安全性和耐受性。
WO2006069525公开了氨基嘧啶类化合物的制备方法，并涉及通过缩合反应来制备产物的方法，同时公开了一些具体的缩合剂。但通常情况下，要确保产品质量，缩合剂的使用会导致较繁琐的反应后处理，具体就是通过硅胶柱层析来除去由于缩合剂的使用而产生的大量副产物，最终会增加生产成本，且影响反应收率，不适合工业化生产。
文献Synthetic Communications,40:2564-2570报道了甲磺酸氟马替尼的合成路线，具体如下：
但是反应过程中需要用到中间体7，中间体7的残留会对及基因产生毒性，不利于药物生产。CN102796079A公开伊马替尼制备方法中需要用到会产生基因毒性的中间体，不利于药物生产，影响药品质量。
CN107663151A公开氟马替尼中间体4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-三氟甲基苯甲酸的制备方法，具体步骤如下：
但是该方法需要先使用溴化试剂进行取代反应，再进行羧基保护，再与N-甲基哌嗪反应，最后再脱去羧基保护基，操作步骤较多，收率低。
CN105884746A公开一种氟马替尼的合成方法，但是该方法用到加氢还原步骤，操作危险，对设备和反应条件的控制要求较高，不利于大规模工业化生产。
因此，需要开发出一种操作简单，路线合理，利于工业化生产，避免引入基因毒性杂质的利于工业化生产的氟马替尼合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简便的合成氟马替尼的方法，该反应路线合理，操作简单，后处理方便，收率和纯度较高，避免引入基因毒性杂质，适合工业化生产。
本发明公开了一种式(I)所示的氟马替尼的制备方法，具体如下：
4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备：
具体包括以下工艺步骤：
步骤a)以4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲腈为原料，与卤化剂、引发剂和N-甲基哌嗪在溶剂中反应制备得到4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲腈(中间体2)；
步骤b)中间体2在催化剂和有机溶剂条件下反应得到4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(中间体3)。
其中，所述步骤a)卤化剂选自溴化剂或氯化剂；
优选地，溴化剂选自N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、苯基三甲基三溴化铵(TBAB)、溴水、三溴化吡啶(PHBP)或二溴海因，优选N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、溴水或二溴海因，更优选N-溴代丁二酰亚胺(NBS)或溴水，进一步优选N-溴代丁二酰亚胺。
优选地，氯化剂选自氯气、氯化氢、PCl3、PCl5、SO2Cl2或COCl2，优选PCl3、PCl5、SO2Cl2或COCl2，更优选PCl3、PCl5或SO2Cl2，进一步优选PCl5。
引发剂选自偶氮二异丁腈、过氧化异丙苯、叔丁基过氧化氢、异丙苯过氧化氢或过氧化苯甲酰。
溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、***、石油醚、苯或二硫化碳中的一种或多种，优选N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、四氯化碳或***中的一种或多种，更优选N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯或四氯化碳中的一种或多种，进一步优选四氢呋喃或乙腈。
卤化剂的用量为式1化合物的1.5～2.5倍，优选1.5～2.0倍，更优选1.8倍；引发剂的用量为卤化剂的0.02～0.15倍，优选为0.03～0.10倍，更优选0.05～0.08倍，进一步优选0.06倍；所述用量指的是摩尔质量之比。
反应温度选自60～110℃，优选70～100℃，更优选80～90℃，进一步优选85℃。
所述步骤b)中催化剂选自金属催化剂，优选醋酸钯、溴化亚铜、氯化镍、V2O5、氧化锌或氧化镍中的一种或多种，优选醋酸钯、溴化亚铜、氯化镍或氧化镍中的一种或多种，更优选醋酸钯、溴化亚铜或氯化镍，进一步优选醋酸钯；
所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、苯、***、甲苯、二甲苯、乙腈、DMF、THF或乙酸乙酯中的一种或多种，优选乙醇、异丙醇、***、二甲苯、乙腈或DMF中的一种或多种，更优选异丙醇、乙腈或DMF，进一步优选乙腈；
所述醋酸钯用量为式1化合物的0.05-0.20倍，优选0.05-0.15倍，更优选0.05-0.10倍，进一步优选0.06倍；所述用量比为摩尔比。
所述反应温度为120-160℃，优选120-140℃，更优选135℃。
N-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的制备
具体包括以下工艺步骤：
步骤c)以N-(2-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺为原料与氯化剂，存在下反应制备得到N-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(中间体5)。
本发明优选的实施方案为，步骤c)所述氯化剂选自三(4-氯苯基)膦、氯气、五氯化磷或二氯苯基膦，优选三(4-氯苯基)膦、五氯化磷或二氯苯基膦，更优选三(4-氯苯基)膦或二氯苯基膦，进一步优选三(4-氯苯基)膦；
步骤c)所用溶剂选自苯基膦酰二氯、乙酸乙酯、四氢呋喃、***、二甲基亚砜、乙醇或丙酮中的一种或多种，优选苯基膦酰二氯、四氢呋喃、***或丙酮中的一种或多种，更优选苯基膦酰二氯、四氢呋喃或丙酮中的一种或多种，进一步优选苯基膦酰二氯；
步骤c)所用氯化剂与N-(2-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺用量的摩尔比为1.5～2.5:1，优选1.5～2.0:1，更优选1.8:1；
步骤c)反应温度为160～220℃，优选180～220℃，更优选200℃。
N-(6-甲基-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)甲基)吡啶-3-基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备
具体包括以下工艺步骤：
步骤d)4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(中间体3)与N-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(中间体5)在极性溶剂、抗氧化剂、催化剂及碱性试剂存在下反应制备得到氟马替尼；
其中，步骤d)所述的极性溶剂选自水、DMSO、DMF、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、乙腈或甲酰胺中的一种或多种，优选水、DMSO、DMF、甲醇、乙醇、乙腈或甲酰胺中的一种或多种，更优选水、DMSO、DMF、乙醇或甲酰胺中的一种或多种，进一步优选水与DMF的混合溶剂；
极性溶剂水：DMF为1:200-600，优选1:200-400，更优选1:300(体积比)；
所述抗氧化剂选自抗坏血酸钠、生育酚、丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、叔丁基对苯二酚(TBHQ)或抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或多种，优选抗坏血酸钠、生育酚、二丁基羟基甲苯(BHT)或叔丁基对苯二酚(TBHQ)中的一种或多种，更优选叔丁基对苯二酚；
所述催化剂选自碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜或铜-锌，优选碘化亚铜或溴化亚铜，更优选碘化亚铜；
所述碱性试剂选自碳酸钾、碳酸铵、碳酸钠、乙二胺、四甲基乙二胺、N,N'-二甲基乙二胺或四乙基乙二胺中的一种或多种，优选碳酸钾、碳酸钠、乙二胺、四甲基乙二胺或N,N'-二甲基乙二胺中的一种或多种，更优选碳酸钾、乙二胺或N,N'-二甲基乙二胺中的一种或多种，进一步优选碳酸钾或乙二胺的混合物；
所述碱性试剂碳酸钾：乙二胺为5-20:1，优选10-20:1，更优选15:1(摩尔比)；
所述4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺与N-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的摩尔比为1.5-2.5:1，优选1.5-2.0:1，更优选1.5:1。
所述反应温度为90-150℃，优选100-140，更优选110-130℃，进一步优选120℃。
本发明另一目的在于提供一种氟马替尼的中间体，其结构如下：
具体实施方式
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
实施例1 4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备
称取4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲腈(100.0mg)放入反应瓶中，并向反应瓶中加入四氢呋喃(250mL)搅拌溶液至溶解，向反应液中加入N-溴代丁二酰亚胺(173.0mg)，偶氮二异丁腈(5.3mg)，N-甲基哌嗪(120mL)，反应液加热到85℃，并反应6小时得到反应液。向上述反应液中加入乙腈溶剂(200mL)，醋酸钯(7.3mg)，并加热反应液至135℃，并继续反应2小时，旋蒸除去有机溶剂，得到浓缩液，并向浓缩液中加入碳酸氢钠溶液(200mL)和乙酸乙酯/正己烷体积比为3:1的混合液(200mL)，搅拌15分钟，静止分层，得到有机相，重复两次，合并有机相，减压浓缩并用无水硫酸镁干燥，得到中间体3，即4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺155.5mg，收率为95.6％。
MS m/z(ESI):302.3[M+H]+.
实施例2 4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备
称取4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲腈(100.0mg)放入反应瓶中，并向反应瓶中加入乙腈(250mL)搅拌溶液至溶解，向反应液中加入N-溴代丁二酰亚胺(173.0mg)，偶氮二异丁腈(5.3mg)，N-甲基哌嗪(120mL)，反应液加热到85℃，并反应6小时得到反应液。向上述反应液中加入异丙醇溶剂(200mL)，醋酸钯(7.3mg)，并加热反应液至135℃，并继续反应2小时，旋蒸除去有机溶剂，得到浓缩液，并向浓缩液中加入碳酸氢钠溶液(200mL)和乙酸乙酯/正己烷体积比为3:1的混合液(200mL)，搅拌15分钟，静止分层，得到有机相，重复操作两次，合并有机相，减压浓缩并用无水硫酸镁干燥，得到中间体3，即4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺152.6mg，收率为93.8％。
实施例3 4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备
称取4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲腈(100.0mg)放入反应瓶中，并向反应瓶中加入四氢呋喃(250mL)搅拌溶液至溶解，向反应液中加入三溴化吡啶(310.9mg)，偶氮二异丁腈(5.3mg)，N-甲基哌嗪(120mL)，反应液加热到85℃，并反应6小时，得到反应液。向上述反应液中加入乙腈溶剂(200mL)，氯化镍(4.2mg)，并加热反应液至135℃，并继续反应2小时，旋蒸除去有机溶剂，得到浓缩液，并向浓缩液中加入碳酸氢钠溶液(200mL)和乙酸乙酯/正己烷体积比为3:1的混合液(200mL)，搅拌15分钟，静止分层，得到有机相，重复操作两次，合并有机相，减压浓缩并用无水硫酸镁干燥，得到中间体3，即4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺153.3mg，收率为94.2％。
实施例4 N-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的制备
向反应瓶中加入苯基膦酰二氯(200mL)，并加入三(4-氯苯基)膦(213.5mg)，加热溶液至30℃，搅拌均匀，并将N-(2-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(100mg)置于上述溶液中，将反应液加热到200℃，反应3小时，得到反应液。将上述反应液冷却至室温，并加入冰水混合物(200mL)和50％无水氢氧化钠中和反应液，并用乙酸乙酯进行萃取(200mL)，保留有机相，重复操作两次，合并有机相，并将有机相用饱和食盐水洗涤，减压浓缩得到残留物，并用无水硫酸镁干燥得到中间体5，即N-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(92.1mg)，收率为96.7％。
MS m/z(ESI):298.8[M+H]+.
实施例5 N-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的制备
向反应瓶中加入苯基膦酰二氯(200mL)，并加入二氯苯基膦(103.1mg)，加热溶液至30℃，搅拌均匀，并将N-(2-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(100mg)置于上述溶液中，将反应液加热到200℃，反应3小时，得到反应液。将上述反应液冷却至室温，并加入冰水混合物(200mL)和50％无水氢氧化钠中和反应液，并用乙酸乙酯进行萃取(200mL)，保留有机相，重复两次，合并有机相，并将有机相用饱和食盐水洗涤，减压浓缩得到残留物，并用无水硫酸镁干燥得到中间体5，即N-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(91.7mg)，收率为96.2％。
MS m/z(ESI):298.8[M+H]+.
实施例6 N-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的制备向反应瓶中加入溶剂苯基膦酰二氯(200mL)，并加入三(4-氯苯基)膦(234.0mg)，加热溶液至30℃，搅拌均匀，并将N-(2-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(100mg)置于上述溶液中，将反应液加热到200℃，反应3小时，得到反应液。将上述反应液冷却至室温，并加入冰水混合物(200mL)和50％无水氢氧化钠中和反应液，并用乙酸乙酯进行萃取(200mL)，保留有机相，重复两次，合并有机相，并将有机相用饱和食盐水洗涤，减压浓缩得到残留物，并用无水硫酸镁干燥得到中间体5，即N-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(91.3mg)，收率为95.8％。
MS m/z(ESI):298.8[M+H]+.
实施例7氟马替尼的制备
称取N-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(29.8mg)，4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(45.2mg)，碘化亚铜(3.8mg)，碳酸钾(20.7mg)，乙二胺(0.6mg)，叔丁基对苯二酚(1.7mg)，水(1mL)，DMF(300mL)放入反应瓶中，并搅拌均匀，加热反应液至120℃，反应6小时，冷却至室温并过滤得到固体物质，加入沸水(200mL)和甲苯(100mL)洗涤固体两次，并干燥固体，得到氟马替尼52.9mg，收率为94.3％，纯度为99.9％。
MS m/z(ESI):562.6[M+H]+.
1H NMR(500MHz,d6-DMSO，25℃)δ2.357(s,3H),2.426-2.449(m,3H),2.814(s,3H),2.907-2.931(m,2H),3.073(t,2H),3.405(br,1H),3.793(s,2H),7.525–7.551(m,2H),7.944(d,1H),8.291(d,1H),8.320(s,1H),8.516(d,1H),8.579(d,1H),8.625(s,1H),8.649-8.653(m,1H),8.699(d,1H),9.260(s,1H),9.301-9.304(br,1H),10.706(s,1H)ppm.
实施例8氟马替尼的制备
称取N-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(29.8mg)，4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(45.2mg)，碘化亚铜(3.8mg)，碳酸钾(20.7mg)，乙二胺(0.6mg)，叔丁基对苯二酚(1.7mg)，水(1mL)，DMSO(300mL)放入反应瓶中，并搅拌均匀，加热反应液至120℃，反应6小时，冷却至室温并过滤得到固体物质，加入沸水(200mL)和甲苯(100mL)洗涤固体两次，并干燥固体物，得到氟马替尼51.6mg，收率为92.0％，纯度为99.9％。
经确认，其质谱和氢谱与实施例7一致。
实施例9氟马替尼的制备
称取N-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(29.8mg)，4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(45.2mg)，碘化亚铜(3.8mg)，碳酸钾(20.7mg)，乙二胺(0.6mg)，叔丁基对苯二酚(1.7mg)，水(1mL)，DMF(600mL)放入反应瓶中，并搅拌均匀，加热反应液至120℃，反应6小时，冷却至室温并过滤得到固体物质，加入沸水(200mL)和甲苯(100mL)洗涤固体两次，并干燥固体物，得到氟马替尼52.4mg，收率为93.4％，纯度为99.9％。
经确认，其质谱和氢谱与实施例7一致。
实施例10氟马替尼的制备
称取N-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(29.8mg)，4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(45.2mg)，碘化亚铜(3.8mg)，碳酸钾(20.7mg)，乙二胺(0.6mg)，二丁基羟基甲苯(2.2mg)，水(1mL)，DMF(300mL)放入反应瓶中，并搅拌均匀，加热反应液至120℃，反应6小时，冷却至室温并过滤得到固体物质，加入沸水(200mL)和甲苯(100mL)洗涤固体两次，并干燥固体，得到氟马替尼52.3mg，收率为93.1％，纯度为99.9％。
经确认，其质谱和氢谱与实施例7一致。
Claims (15)
1.一种氟马替尼的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤d)中间体3与中间体5在极性溶剂、抗氧化剂、催化剂及碱性试剂存在下反应制备得到氟马替尼；
其中，
极性溶剂选自水与DMF的混合溶剂；
抗氧化剂选自二丁基羟基甲苯或叔丁基对苯二酚；
催化剂选自碘化亚铜；
碱性试剂选自碳酸钾和乙二胺的混合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体3与中间体5的摩尔比为1.5-2.5:1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体3与中间体5的摩尔比为1.5-2.0:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中间体3与中间体5的摩尔比为1.5:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，极性溶剂水：DMF的体积比为4-8:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，极性溶剂水：DMF的体积比为4-6:1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，极性溶剂水：DMF的体积比为5:1。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，碱性试剂碳酸钾：乙二胺的摩尔比为5-20:1。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，碱性试剂碳酸钾：乙二胺的摩尔比为10-20:1。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，碱性试剂碳酸钾：乙二胺的摩尔比为15:1。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述中间体5的制备方法为：
步骤c)以N-(2-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺为原料在有机溶剂中与氯化剂反应制备得到中间体5；
其中，所述氯化剂选自三(4-氯苯基)膦或二氯苯基膦；
所述有机溶剂选自苯基膦酰二氯。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，步骤c)所用氯化剂与N-(2-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺用量的摩尔比为1.5～2.5:1。
13.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，步骤c)所用氯化剂与N-(2-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺用量的摩尔比为1.5～2.0:1。
14.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，步骤c)所用氯化剂与N-(2-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺用量的摩尔比为1.8:1。
15.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述中间体3的制备方法包括：
步骤a)以4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲腈为原料，与卤化剂、引发剂和N-甲基哌嗪反应制备得到4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲腈；
步骤b)中间体2经催化剂反应得到4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
其中，
步骤a)中所述卤化剂选自N-溴代丁二酰亚胺或三溴化吡啶；
步骤a)中所述引发剂选自偶氮二异丁腈；
步骤a)中反应溶剂选自四氢呋喃或乙腈；
步骤b)中所述催化剂选自醋酸钯或氯化镍；
步骤b)中反应溶剂选自异丙醇、乙腈或DMF。
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