ES2849425T3 - Método de fabricación de alcohol de cadena larga de ciclohexenona de alta pureza - Google Patents

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Abstract

Un método para producir un alcohol de cadena larga de ciclohexenona de alta pureza representado por la fórmula I, logrado mediante el siguiente esquema de reacción: **(Ver fórmula)** en donde R4 representa **(Ver fórmula)** R5 representa amino, comprendiendo el método las etapas de (1a) someter un producto en bruto de alcohol de cadena larga de ciclohexenona III y un derivado de hidrazina R4NHNH2 a una reacción de condensación para obtener un compuesto II, y (1b) hidrolizar el compuesto II en presencia de una sustancia ácida para obtener el compuesto I de alta pureza.

Description

DESCRIPCIÓN
Método de fabricación de alcohol de cadena larga de ciclohexenona de alta pureza
Campo técnico
La presente invención pertenece a los campos de la farmacoquímica y la química sintética, y se refiere específicamente a un método para producir un alcohol de cadena larga de ciclohexenona de alta pureza.
Antecedentes de la técnica
El factor de crecimiento nervioso (NGF) está presente principalmente en el hipocampo y el área de la corteza cerebral, jugando un papel en la regulación de la supervivencia, crecimiento y desarrollo, diferenciación, regeneración y mantenimiento funcional de las neuronas. El NGF actúa no solo sobre las neuronas catecolaminérgicas del sistema nervioso periférico, sino también sobre las neuronas colinérgicas del cerebro. Se cree que la enfermedad de Alzheimer está asociada con la degeneración y pérdida de neuronas colinérgicas. Una vez, los investigadores intentaron tratar la enfermedad de Alzheimer administrando NGF en el cerebro, pero este tipo de enfoque terapéutico no era adecuado para los humanos porque el NGF es una proteína macromolecular con un peso molecular de hasta 12000, que no puede atravesar la barrera hematoencefálica. Por tanto, los investigadores han dedicado un esfuerzo continuo a buscar una sustancia similar al NGF que pueda penetrar a través de la barrera hematoencefálica o un compuesto de molécula pequeña que pueda estimular la síntesis de NGF en el cerebro, y el uso de tales sustancias en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Los alcoholes alifáticos de cadena larga, como los alcoholes de cadena larga de ciclohexenona, se clasifican como moléculas pequeñas que tienen una naturaleza similar a la del NGF y pueden estimular el crecimiento de neuronas en el cerebro, lo que resulta prometedor en la aplicación clínica.
En la bibliografía, Molecules (2000, 5, 1439 a 1460), informa un método para producir un alcohol de cadena larga de ciclohexenona como se muestra en el esquema 1.
Esquema 1:
Figure imgf000002_0001
Este método es desventajoso en la producción industrial porque la ciclohexanona insaturada, la cual es un material de partida en el esquema 1, es difícil de preparar; el porcentaje de rendimiento total del método es bajo; el método usa butillitio como reactivo de transmetalación; y varios disolventes de tipo I (que se refieren a carcinógenos humanos y disolventes orgánicos sospechosos de carcinógenos humanos o sustancias dañinas para el medio ambiente) están involucrados en el esquema.
En la bibliografía, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2000, 10, 2537 a 2539), informa un método de producción que se muestra en el esquema 2.
Esquema 2:
Figure imgf000003_0001
Este método es desventajoso en la producción industrial porque la sulfona, la cual es un material de partida en el esquema 2, es difícil de preparar; cuando se retira el grupo sulfona, es necesario usar Na(Hg) altamente tóxico; y cuando se introduce el grupo carbonilo, se usan rutenio, un metal muy caro e hidroperóxido de tere-butilo, una sustancia muy peligrosa.
El documento WO2004/087630 informa de un método de producción que se muestra en el esquema 3.
Esquema 3:
Figure imgf000003_0002
El esquema 3 usa un reactivo de Grignard para realizar una reacción de adición 1,2 con una cetona insaturada. Sin embargo, la productividad en la reacción de adición es meramente de aproximadamente el 30 %, y una gran cantidad de hidrocarburo halogenado protegido por silil éter se descompone durante la preparación del reactivo de Grignard, aumentando considerablemente el coste de producción. Adicionalmente, la baja productividad y la gran cantidad de subproductos generados en la preparación del reactivo de Grignard dificultan enormemente la purificación del producto. Por tanto, este esquema tampoco es adecuado para la producción industrial.
Además, la preparación de un fármaco de material de partida de alta pureza es un requisito importante en el desarrollo de un alcohol de cadena larga de ciclohexenona como sustancia medicinal y su aplicación clínica. Los alcoholes de ciclohexenona de cadena larga tienen un punto de fusión bajo y se transforman en un aceite a medida que aumenta la temperatura ambiente, lo cual dificulta su purificación. Los alcoholes de ciclohexenona de cadena larga descritos en la bibliografía anterior se preparan todos en productos de alta pureza mediante tratamiento con cromatografía en columna. Dado que la cromatografía en columna no es adecuada para la producción industrial debido al alto costo y la gran pérdida, ha habido una necesidad desesperada de un método de producción de un alcohol de cadena larga de ciclohexenona de alta pureza que se produzca en un esquema corto con un alto rendimiento, fácil de manejar y apto para la producción industrial.
ARKIVOC, 31 de diciembre de 2007, páginas 34-39 describe el uso de NaHSO4.H2O - CrO3 soportado para la escisión oxidativa de oximas, hidrazonas, semicarbazonas y azinas a sus correspondientes compuestos de carbonilo en condiciones de reacción suaves y completamente heterogéneas.
Sumario de la invención
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un método para producir un alcohol de cadena larga de ciclohexenona de alta pureza representado por la fórmula I, y el método se logra mediante el siguiente esquema de reacción:
Figure imgf000004_0001
en donde
R4 representa
Figure imgf000004_0002
en donde R5 representa amino,
comprendiendo el método las etapas de
(la) someter un producto en bruto de alcohol de cadena larga ciclohexenona III y un derivado de hidrazina R4NHNH2 a una reacción de condensación en condiciones adecuadas para obtener un compuesto II, y (lb) hidrolizar el compuesto II en presencia de una sustancia ácida para obtener un alcohol de cadena larga de ciclohexenona de alta pureza (compuesto I).
En este método, el alcohol de cadena larga de ciclohexenona de alta pureza (compuesto I) tiene una pureza por HPLC de más del 95 %; preferentemente, el alcohol de cadena larga de ciclohexenona de alta pureza tiene una pureza por HPLC de más del 99 %; y más preferentemente, el alcohol de cadena larga de ciclohexenona de alta pureza tiene una pureza por HPLC de más del 99,9 %.
En este método, las condiciones adecuadas indicadas en la etapa (1a) significan condiciones en las que está presente un ácido, un álcali o un desecante. El álcali es un miembro o dos o más miembros seleccionados entre alcóxido sódico, alcóxido potásico, óxido de magnesio, óxido de calcio, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de litio, carbonato de cesio, carbonato cálcico, acetato sódico, acetato potásico, acetato de litio, benzoato sódico, benzoato de potasio, benzoato de litio, trietilamina, trimetilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno y trietilendiamina, y preferentemente un miembro o dos o más miembros seleccionados entre ferc-butóxido sódico, ferc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, acetato sódico, acetato potásico, trietilamina, y diisopropiletilamina. El ácido es un miembro o dos o más miembros seleccionados entre ácido acético, ácido benzoico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, éter etílico de trifluoruro de boro, trifluorometanosulfonato de indio, trifluorometanosulfonato de indio y trifluorometanosulfonato de bismuto y preferentemente un miembro o dos o más miembros seleccionados entre ácido acético, ácido p-toluenosulfónico, éter etílico de trifluoruro de boro y trifluorometanosulfonato de bismuto. El desecante es un miembro o dos o más miembros seleccionados de desecantes, como un tamiz molecular, sulfato de magnesio, sulfato sódico e hidruro cálcico, y preferentemente un miembro o dos o más miembros seleccionados entre un tamiz molecular y sulfato de magnesio.
La relación molar de la hidrazina o su derivado R4NHNH2 al producto en bruto de alcohol de cadena larga de ciclohexenona III es de 0,8:1 a 3:1 y preferentemente de 0,9:1 a 2:1. La reacción de condensación se realiza en un disolvente, y el disolvente es un miembros o dos o más miembros seleccionados de metanol, etanol, isopropanol, nbutanol, ferc-butanol, ferc-pentanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, metil ferc-butil éter, éter isopropílico, dioxano, acetona, 2-butanona, acetato de etilo, acetato de isobutilo, tolueno, xileno, clorobenceno, benceno, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dietilformamida, N-metilpirrolidona, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, n-hexano, n-heptano, ciclohexano y agua, y preferentemente un miembro o dos o más miembros seleccionados entre metanol, etanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo y n-heptano.
La temperatura de la reacción de condensación es de 0 a 149 °C, y preferentemente de 20 a 129 °C, y el tiempo de reacción es de 0,5 a 24 horas y preferentemente de 1 a 10 horas.
En este método, la sustancia ácida indicada en la etaoa (1b) es un miembro o dos o más miembros de un ácido orgánico, un ácido inorgánico, un ácido de Lewis, una sal ácida y otra sustancia ácida. El ácido inorgánico es ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido polifosfórico o ácido fosfotúngstico. El ácido orgánico es ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico o ácido trifluorometanosulfónico. El ácido de Lewis es éter etílico de trifluoruro de boro, tricloruro de aluminio, tricloruro de hierro, trifluorometanosulfonato de bismuto o trifluorometanosulfonato de indio. La sal ácida es una sal ácida, tal como hidrogenosulfato sódico, hidrogenosulfato de amonio, hidrogenosulfato de magnesio, p-toluenosulfonato de piridinio, clorhidrato de trietilamina y clorhidrato de piridina. La otra sustancia ácida es el gel de sílice, resina ácida o resina ácida. Preferentemente, la sustancia ácida es ácido p-toluenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, hidrogenosulfato sódico o hidrogenosulfato de magnesio. La relación molar de la cantidad añadida del compuesto II a la cantidad añadida de la sustancia ácida es de 1:0,2 a 1:10 y preferentemente de 1:0,2 a 1:2.
La reacción de hidrólisis se realiza en un disolvente, y el disolvente es un miembro o dos o más miembros seleccionados de benceno, tolueno, clorobenceno, xileno, acetonitrilo, 2-butanona, acetona, 1,2-dimetil-2-imidazolona, dimetilsulfóxido, dimetilsulfona, sulfolano, triamida hexametilfosfórica, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N,N-dietilformamida, N-metilpirrolidona, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, etilenglicol, polietilenglicol, dioxano, metil terc-butil éter, éter isopropílico, tetrahidrofurano, n-hexano, ciclohexano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo y agua; y preferentemente, el disolvente es un miembro o dos o más miembros seleccionados entre tolueno, acetonitrilo, metanol, etanol, agua, tetrahidrofurano, metil terc-butil éter y diclorometano.
La temperatura de la reacción de hidrólisis se selecciona entre 20 a 139 °C y el tiempo de reacción es de 0,5 a 24 horas. Preferentemente, la temperatura de reacción es de 20 a 100 °C y el tiempo de reacción es de 0,5 a 10 horas. El producto en bruto de alcohol de cadena larga de ciclohexenona (compuesto III) se refiere a tal producto en el cual no se ha realizado una etapa de purificación. Cuando el contenido del alcohol de cadena larga de ciclohexenona es del 95 % o menos, el producto alcohólico se considera un producto en bruto. Normalmente, el contenido del producto en bruto de alcohol de cadena larga de ciclohexenona (compuesto III) es del 45 al 80 % cuando se usa el método de la presente invención (método convencional externo HPLC).
La presente invención proporciona además un método para producir un alcohol de cadena larga de ciclohexenona de alta pureza representado por la fórmula I, logrado mediante el siguiente esquema de reacción:
Figure imgf000005_0001
A representa alquileno C10-18;
R1, R2 y R3 cada uno representa independientemente H o metilo; y
R4 representa H, alquilo C1-7 sustituido o sin sustituir, arilo C6-14 sustituido o sin sustituir,
Figure imgf000005_0002
en donde "sustituido" significa sustituido con un sustituyente o dos o más sustituyentes seleccionados entre metilo, nitro, cloro y bromo; R5 representa H, metoxi, terc-butoxi, benciloxi, fenilo, 4-metilfenilo o amino; y R4 es preferentemente
Figure imgf000005_0003
comprendiendo el método las etapas de
(la) someter un producto en bruto de alcohol de cadena larga ciclohexenona III e hidrazina o su derivado R4NHNH2 a una reacción de condensación para obtener un compuesto II, y
(lb) hidrolizar el compuesto II en presencia de una sustancia ácida para obtener el compuesto I de alta pureza, en donde el producto en bruto de alcohol de cadena larga de ciclohexenona representado por la fórmula III se obtiene mediante el siguiente esquema de reacción.
Figure imgf000006_0001
Este método comprende las siguientes etapas:
(2a) someter un compuesto IV y un compuesto V a una reacción de Barbier mediada por metales para generar un compuesto VI, y
(2b) someter el compuesto VI a una reacción de desprotección en presencia de una sustancia ácida para retirar directamente un grupo protector obteniendo así el producto en bruto de alcohol de cadena larga de ciclohexenona III,
en donde X representa halógeno, R8 representa alquilo C1-7, arilo C6-14, o
Figure imgf000006_0002
R1, R2, R3 y A son como se han definido anteriormente, n representa de 1 a 12, PG representa
Figure imgf000006_0003
y PG es preferentemente
Figure imgf000006_0004
En este método, el metal en la etapa (2a) es litio, sodio, estroncio, magnesio o cinc, y preferentemente litio, estroncio o magnesio; y la relación molar del metal al compuesto IV es de 1:1 a 12:1 y preferentemente de 2:1 a 10:1.
La relación molar del compuesto V al compuesto IV es de 0,6:1 a 6:1 y preferentemente de 0,8:1 a 4:1.
La reacción de Barbier puede realizarse en presencia o ausencia de un catalizador, y el catalizador es un miembro o dos o más miembros seleccionados de tetrametiletilendiamina y triamida hexametilfosfórica, y la relación molar del catalizador al compuesto IV es de 0,2:1 a 2:1 y preferentemente de 0,4:1 a 1,2:1.
La reacción de Barbier se realiza en un disolvente adecuado, y el disolvente es un miembro o dos o más miembros seleccionados entre benceno, tolueno, clorobenceno, xileno, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, dioxano, metil íerc-butil éter, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, acetonitrilo, triamida hexametilfosfórica y sulfolano, y preferentemente un miembro o dos o más miembros de tolueno, xileno, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano y nhexano.
La temperatura de la reacción de Barbier se selecciona entre -20 a 100 °C, preferentemente de -10 a 50 °C, y el tiempo de reacción es de 1 a 36 horas, y preferentemente de 2 a 24 horas.
En este método, la sustancia ácida en la etapa (2b) es un miembro o dos o más miembros de ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, p-toluenosulfonato de piridinio, clorhidrato de trietilamina, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, hidrogenosulfato sódico, hidrogenosulfato de magnesio, y tamiz molecular ácido, resina ácida, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanosulfónico, tricloruro de hierro, éter etílico de trifluoruro de boro, trisililclorosilano y cloruro de acetilo, y preferentemente un miembro o dos o más miembros de ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ptoluenosulfonato de piridinio, ácido clorhídrico y ácido acético. La relación molar de la sustancia ácida al compuesto VI es de 0,02:1 a 1:1, y preferentemente de 0,05:1 a 0,2:1. La reacción de desprotección se realiza en un disolvente adecuado, y el disolvente es un miembro o dos o más miembros de metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, terc-butanol, terc-pentanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, metil terc-butil éter, éter isopropílico, dioxano, acetona, 2-butanona, acetato de etilo, acetato de isobutilo, tolueno, xileno, clorobenceno, benceno, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dietilformamida, N-metilpirrolidona, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, n-hexano, nheptano, ciclohexano y agua, y preferentemente un miembro o dos o más miembros de metanol, etanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, n-heptano y agua.
La temperatura de la reacción de desprotección se selecciona entre -20 a 100 °C y preferentemente de 0 a 50 °C. El tiempo de reacción es de 0,1 a 10 horas y preferentemente de 0,5 a 5 horas.
La etapa (2a) y la etapa (2b) pueden realizarse por etapas por separado, o pueden realizarse en un método de reacción de un solo recipiente.
La presente invención proporciona además un método para producir un alcohol de cadena larga de ciclohexenona de alta pureza representado por la fórmula I, logrado mediante el siguiente esquema de reacción:
Figure imgf000007_0001
en donde
A representa alquileno C10-18;
R1, R2 y R3 cada uno representa independientemente H o metilo; y
R4 representa H, alquilo C1-7 sustituido o sin sustituir, arilo C6-14 sustituido o sin sustituir,
Figure imgf000007_0002
en donde "sustituido" significa sustituido con un sustituyente o dos o más sustituyentes seleccionados entre metilo, nitro, cloro y bromo; R5 representa H, metoxi, terc-butoxi, benciloxi, fenilo, 4-metilfenilo o amino; y R4 es preferentemente
Figure imgf000007_0003
comprendiendo el método las etapas de
(la) someter un producto en bruto de alcohol de cadena larga ciclohexenona III e hidrazina o su derivado R4NHNH2 a una reacción de condensación para obtener un compuesto II, y
(lb) hidrolizar el compuesto II en presencia de una sustancia ácida para obtener el compuesto I de alta pureza, en donde el producto en bruto de alcohol de cadena larga de ciclohexenona representado por la fórmula III se obtiene mediante el esquema de reacción que se muestra a continuación. Específicamente, un compuesto IX se somete a una reacción de Barbier intermolecular mediada por metal, obteniendo así el producto en bruto de alcohol de cadena larga de ciclohexenona III. La reacción es como se muestra en el siguiente esquema de reacción:
Figure imgf000008_0001
en donde R1, R2, y R3 son como se han definido anteriormente, A representa alquileno C10-18 y X representa halógeno.
En este método, el metal es litio, sodio, estroncio, magnesio o cinc, y preferentemente litio, estroncio o magnesio. La relación molar del metal al compuesto IX es de 1:1 a 12:1 y preferentemente de 2:1 a 10:1.
La reacción de Barbier puede realizarse en presencia o ausencia de un catalizador, y el catalizador es un miembro o dos o más miembros seleccionados entre tetrametiletilendiamina y triamida hexametilfosfórica. La relación molar del catalizador al compuesto IX es de 0,2 a 2:1 y preferentemente de 0,4 a 1,2:1.
La reacción de Barbier se realiza en un disolvente adecuado, y el disolvente es un miembro o dos o más miembros seleccionados entre benceno, tolueno, clorobenceno, xileno, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, dioxano, metil ferc-butil éter, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, acetonitrilo, triamida hexametilfosfórica y sulfolano, y preferentemente un miembro o dos o más miembros de tolueno, xileno, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano y nhexano.
La temperatura de la reacción de Barbier se selecciona de -20 a 100 °C y preferentemente de -10 a 50 °C. El tiempo de reacción es de 1 a 36 horas, preferentemente de 2 a 24 horas.
Efecto ventajoso
La presente invención proporciona un método para producir y purificar un alcohol de cadena larga de ciclohexenona de alta pureza y logra la producción de un alcohol de cadena larga de ciclohexenona mediante un método de un solo recipiente usando una reacción de Barbier mediada por metales, en lugar de la reacción de Grignard (la cual requiere la producción separada de un reactivo de Grignard solo) descrito en la bibliografía. El producto se purifica mediante una reacción de condensación con hidrazina o su derivado, evitando así la operación de cromatografía en columna.
El método de la presente invención se realiza en un esquema breve, es fácil de manejar y realizar, fácil de controlar, proporciona un producto de alta pureza con un alto rendimiento y es un método de producción industrial simple, altamente eficiente, económico e industrial.
Descripción de las realizaciones
A continuación se describe la presente invención con más detalle con referencia a los Ejemplos. Sin embargo, las siguientes realizaciones se describen simplemente como ejemplos de la presente invención, y estos Ejemplos no pretenden limitar la presente invención de ninguna manera. Está claro que una persona experta en la materia puede realizar varios reemplazos o modificaciones dentro del alcance de la presente invención como se define en las reivindicaciones. Se debe interpretar que la presente invención pretende cubrir reemplazos y modificaciones realizadas dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas a esta especificación.
Preparación del Compuesto IV
Preparación del Ejemplo 1: 3-isobutoxi-2,6,6-trimetilciclohex-2-en-1-ona
Figure imgf000009_0001
Se añadieron 2,4,4-trimetilcidohexano-1,3-diona VII (80 g, 1 equiv.) e isobutanol (76,9 g, 2 equiv.) a ciclohexano (400 ml), y se añadió a la misma p-TSAH2O (5 g, 0,05 equiv.), seguido de calentamiento a reflujo durante 16 horas para separar agua. La mezcla de reacción se sometió a un postratamiento y se enfrió a temperatura ambiente. Después, el resultante se lavó secuencialmente con hidróxido sódico al 5 % (80 ml), agua (80 ml), y una solución saturada de cloruro sódico (80 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro, seguido de concentración mediante secado, obteniendo así 3-isobutoxi-2,6,6-trimetilciclohex-2-en-1-ona (103,65 g, 95 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 3,77 (d, 2 H, J = 6,4 Hz), 2,55-2,58 (m, 2 H), 1,95-2,05 (m, 1 H), 1,82 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 1,72 (s, 3 H), 1,11 (s, 6 H), 1,01 (d, 6 H, J = 6,4 Hz).
Preparación del Ejemplo 2: 3-ciclohexilmetoxi-2,6,6-trimetilciclohex-2-en-1-ona
Figure imgf000009_0002
Se añadieron 2,4,4-trimetilciclohexano-1,3-diona VII (10 g, 1 equiv.) y ciclohexil metanol (14,8 g, 2 equiv.) a ciclohexano (100 ml), y se añadió a la misma p-TSAH2O (0,62 g, 0,05 equiv.), seguido de calentamiento a reflujo durante 16 horas para separar agua. La mezcla de reacción se sometió a un postratamiento y se enfrió a temperatura ambiente. Después, el resultante se lavó secuencialmente con hidróxido sódico al 5 % (20 ml), agua (20 ml), y una solución saturada de cloruro sódico (20 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro, seguido de concentración mediante secado y purificación por cromatografía en columna, obteniendo así 3-ciclohexilmetoxi-2,6,6-trimetilciclohex-2-en-1-ona (14,8 g, 91 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 83,80 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 2,55 (td, 1 H, J = 6,2; 1,1 Hz), 1,83 (m, 6 H), 1,75 (m, 3 H), 1,72 (s, 3 H), 1,36-1,23 (m, 6 H), 1,12 (s, 6 H).
Preparación del Ejemplo 3: 3,3'-(etil-1,2-dioxi)-di(2,6,6-trimetilciclohex-2-en-1-ona)
Figure imgf000009_0003
Se añadieron 2,4,4-trimetilciclohexano-1,3-diona VII (5 g, 1 equiv.), etilenglicol (1,01 g, 0,5 equiv.), p-TSA-^O (311 mg, 0,05 equiv.) y tolueno (30 ml) a un matraz, y se calentó a reflujo durante 6 horas para separar agua. El tolueno se secó por rotación, y se añadieron una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y diclorometano, seguido de extracción. La capa de diclorometano se lavó adicionalmente una vez con una solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se secó por rotación. Un disolvente mezcla de éter de petróleo y acetato de etilo se añadió a la misma y los sólidos se precipitaron, seguido de agitación durante 3 horas y además seguido de filtración por succión y secado, obteniendo así 3,3'-(etil-1,2-dioxi)-di(2,6,6-trimetilciclohex-2-en-1-ona) (4,3 g, 80 %). El punto de fusión fue de 131 a 132 °C.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 84,25 (s, 4 H), 2,57 (t, 4 H, J = 6,2 Hz), 1,81 (t, 4 H, J = 6,3 Hz), 1,68 (s, 6 H), 1,07 (s, 12 H).
Preparación del Ejemplo 4: 3-metoxi-2,6,6-trimetilciclohex-2-en-1-ona
Figure imgf000010_0001
Se añadieron 2,4,4-trimetilcidohexano-1,3-diona VII (2,7 g, 1 equiv.) y ortoformiato de trimetilo (2,8 g, 1,5 equiv.) a metanol (40 ml), y se añadió a la misma p-TSAH2O (167 mg, 0,05 equiv.), seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se sometió a un postratamiento y se añadió diclorometano (30 ml) para la dilución. El resultante se lavó secuencialmente con hidróxido sódico al 5 % (20 ml), agua (10 ml) y una solución saturada de cloruro sódico (10 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro, seguido de concentración por secado y purificación por cromatografía en columna, obteniendo así 3-metoxi-2,6,6-trimetilciclohex-2-en-1-ona (2,19 g, 74,4%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 83,81 (s, 3 H), 2,55-2,58 (m, 2 H), 1,95-2,05 (m, 1 H), 1,82 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 1,72 (s, 3 H), 1,11 (s, 6 H).
Preparación del Ejemplo 5: 3,3'-(propil-1,2-dioxi)-di(2,6,6-trimetilciclohex-2-en-1-ona)
Figure imgf000010_0002
Se añadieron 2,4,4-trimetilciclohexano-1,3-diona VII (5 g, 1 equiv.), 1,3-propano diol (1,23 g, 0,5 equiv.), p-TSA-^O (311 mg, 0,05 equiv.) y tolueno (30 ml) a un matraz y se calentó a reflujo durante 6 horas para separar agua. El tolueno se secó por rotación y se añadieron una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y diclorometano, seguido de extracción. La capa de diclorometano se lavó adicionalmente una vez con una solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se secó por rotación, seguido de cromatografía en columna, obteniendo así 3,3'-(propil-1,2-dioxi)-di(2,6,6-trimetilciclohex-2-en-1-ona) (3,96 g, 70 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 84,13 (m, 4 H), 2,46 (t, 4 H, J = 6,2 Hz), 1,81 (t, J = 6,2 Hz, 4 H), 1,70 (s, 6 H), 1,32 (t, 2 H, J = 6,2 Hz), 1,08 (s, 12 H).
Preparación del Ejemplo 6: 3,3'-(butil-1,2-dioxi)-di(2,6,6-trimetilciclohex-2-en-1-ona)
Figure imgf000010_0003
Se disolvió 2,4,4-trimetilciclohexano-1,3-diona VII (5 g, 1 equiv.) en tolueno, y se añadieron a la misma p-TSA-^O (280 mg, 0,05 equiv.) y 1,4-butanodiol (1,46 g, 0,5 equiv.), seguido de calentamiento a reflujo para separar agua. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió una solución saturada de carbonato sódico, seguido de la adición de acetato de etilo para la extracción. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y se trituró con un disolvente mezcla de éter de petróleo acetato de etilo, seguido de filtración, obteniendo así un compuesto 3,3'-(butil-1,2-dioxi)-di(2,6,6-trimetilciclohex-2-en-1-ona) (4,3 g, 74 %). El punto de fusión fue de 132 a 134 °C.
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 84,10 (m, 4 H), 2,57 (t, 4 H, J = 6,2 Hz), 1,83 (m, 4 H), 1,78 (t, 4 H, J = 6,2 Hz) 1,70 (s, 6 H), 1,08 (s, 12 H).
Preparación del Ejemplo 7: 3,3'-(pentil-1,2-dioxi)-di(2,6,6-trimetilciclohex-2-en-1-ona)
Figure imgf000011_0001
Se disolvió 2,4,4-trimetilcidohexano-1,3-diona VII (5 g, 1 equiv.) en tolueno, y se añadieron a la misma P-TSA H2O (280 mg, 0,05 equiv.) y 1,4-pentano diol (1,69 g, 0,5 equiv.), seguido de calentamiento a reflujo para separar agua. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió una solución saturada de carbonato sódico, seguido de la adición de acetato de etilo para la extracción. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró, seguido de cromatografía en columna, obteniendo así un compuesto 3,3'-(pentil-1,2-dioxi)-di(2,6,6-trimetilciclohex-2-en-1-ona) (3,66 g, 60 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 84,10 (m, 4 H), 2,57 (t, 4 H, J = 6,2 Hz), 1,83 (m, 6H), 1,78 (t, 4H, J = 6,2 Hz) 1,70 (s, 6H), 1,08 (s, 12 H).
Preparación del Ejemplo 8: 3,3'-(hexil-1,2-dioxi)-di(2,6,6-trimetilciclohex-2-en-1-ona)
Figure imgf000011_0002
Se disolvieron 2,4,4-trimetilciclohexano-1,3-diona VII (5 g, 1 equiv.) y 1,6-hexano diol (1,92 g, 0,5 equiv.) en tolueno (50 ml), y se añadió a la misma ácido alcanforsulfónico (1,5 g, 0,2 equiv.), seguido de calentamiento a reflujo durante una noche para separar agua. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se lavó individualmente con hidróxido sódico al 5 % (20 ml), agua (10 ml) y una solución saturada de cloruro sódico (20 ml). El resultante se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se secó por concentración, seguido de trituración con metanol, obteniendo así 3,3'-(hexil-1,2-dioxi)-di(2,6,6-trimetilciclohex-2-en-1-ona) (4,7 g, 89%) en forma de sólidos de color blanco. EL punto de fusión fue de 92 a 94 °C.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 84,10 (m, 4 H), 2,47 (t, 4 H, J = 6,2 Hz), 1,88 (m, 4H), 1,78 (t, 4H, J = 6,2 Hz) 1,70 (s, 6H), 1,32 (m, 4 H) 1,08 (s, 12 H).
Preparación del Compuesto IX
Preparación del Ejemplo 9: 3-(15-cloropentadeciloxi-2,6,6-trimetilciclohex-2-en-1-ona)
Figure imgf000011_0003
Se añadieron 2,4,4-trimetilciclohexano-1,3-diona VII (1,3 g, 1,1 equiv.) y 15-cloropentadecanol VIII-1 (2 g, 1 equiv.) a ciclohexano (50 ml), y se añadió a la misma p-TSA-^O (70 mg, 0,05 equiv.), seguido de calentamiento a reflujo durante 16 horas para separar agua. La mezcla de reacción se sometió a un postratamiento, se enfrió a temperatura ambiente, y se lavó secuencialmente con hidróxido sódico al 5 % (20 ml), agua (10 ml) y una solución saturada de cloruro sódico (10 ml). El resultante se secó sobre sulfato sódico anhidro y se secó por concentración, obteniendo así 3-(15-cloropentadeciloxi)-2,6,6-trimetilciclohex-2-en-1-ona (2,46 g, 80,9 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 83,97 (t, 2 H, J = 6,8 Hz), 3,45 (m, 2 H, J = 6,8Hz), 2,54-2,55 (m, 2 H), 1,78-1,84 (m, 4 H), 1,68 (s, 3 H), 1,39-1,41 (m, 4 H), 1,22-1,35 (m, 21 H), 1,08 (s, 6 H).
Preparación del Ejemplo 10: 3-(15-bromopentadeciloxi)-2,6,6-trimetilciclohex-2-en-1-ona
Figure imgf000012_0001
Se añadieron 2,4,4-trimetilciclohexano-1,3-diona VII (1,5 g, 1 equiv.) 15-bromopentadecanol VIII-2 (2,5 g, 1 equiv.) a ciclohexano (50 ml), y se añadió a la misma p-TSAH2O (80 mg, 0,05 equiv.), seguido de calentamiento a reflujo durante 16 horas para separar agua. La mezcla de reacción se sometió a un postratamiento, se enfrió a temperatura ambiente, y se lavó secuencialmente con hidróxido sódico al 5 % (20 ml), agua (10 ml) y una solución saturada de cloruro sódico (10 ml). El resultante se secó sobre sulfato sódico anhidro y se secó por concentración, obteniendo así 3-(15-bromopentadeciloxi)-2,6,6-trimetilciclohex-2-en-1-ona (3,37 g, 93,6 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 83,97 (t, 2 H, J = 6,8Hz), 3,40 (m, 2 H, J = 6,8Hz), 2,54-2,55 (m, 2 H), 1,78-1,84 (m, 4 H), 1,68 (s, 3 H), 1,39-1,41 (m, 4 H), 1,22-1,35 (m, 21 H), 1,08 (s, 6 H).
Preparación del Ejemplo 11: 3-(15-yodopentadeciloxi)-2,6,6-trimetilciclohex-2-en-1-ona
Figure imgf000012_0002
Se añadieron 2,4,4-trimetilciclohexano-1,3-diona VII (2,55 g, 1,2 equiv.) y 15-yodopentadecanol VIII-3 (5 g, 1 equiv.) a ciclohexano (50 ml), y se añadió a la misma p-TSAH2O (130 mg, 0,05 equiv.), seguido de calentamiento a reflujo durante 16 horas para separar agua. La mezcla de reacción se sometió a un postratamiento, se enfrió a temperatura ambiente, se lavó secuencialmente con hidróxido sódico al 5 % (20 ml), agua (10 ml) y una solución saturada de cloruro sódico (10 ml). El resultante se secó sobre sulfato sódico anhidro y se secó por concentración, obteniendo así 3-(15-yodopentadeciloxi)-2,6,6-trimetilciclohex-2-en-1-ona (5,3 g, 76,6 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 83,97 (t, 2 H, J = 8,4 Hz), 3,18 (m, 2 H, J = 9,6 Hz), 2,54 (t, 2 H, J = 8,4 Hz), 1,78-1,83 (m, 2 H), 1,68 (s, 3 H), 1,21-1,50 (m, 25 H), 1,08 (s, 6 H).
Preparación del Compuesto VI
Ejemplo 1: 2,4,4-trimetil-3-[15-(tetrahidro-2-hidro-piranil)-2-oxi-pentadecil]ciclohex-2-en-1-ona
Figure imgf000012_0003
Se añadieron 3-isobutoxi-2,6,6-trimetilciclohex-2-en-1-ona IV-1 (3 g, 1 equiv.) y 2-(15-cloropentadecil)oxitetrahidro-2-hidro-pirano V-1 (5,44 g, 1,1 equiv.) a un matraz de tres bocas y se realizó tres veces la sustitución por gas nitrógeno. Se añadió a la misma tetrahidrofurano o tolueno y se realizó tres veces la sustitución por gas nitrógeno. Se añadió a la misma Li (297 g, 3 equiv.) y se realizó tres veces la sustitución por gas nitrógeno. La temperatura se controló entre 25 y 30 °C y se dejó que la reacción prosiguiera durante 16 horas. La TLC confirmó que los materiales de partida reaccionaron casi por completo. La mezcla de reacción se enfrió de 10 a 20 °C y se añadió gota a gota cloruro de amonio saturado (30 ml), seguido por la adición de agua (30 ml). La mezcla se agitó durante 5 minutos y se separó en capas. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0,5 M (20 ml), y se dejó reposar para que se separase en capas. El resultante se lavó con una solución saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro, seguido de concentración mediante secado, obteniendo así 2,4,4-trimetil-3-[15-(tetrahidro-2-hidro-piranil)-2-oxi-pentadecil]ciclohex-2-en-1-ona (producto en bruto: 6,6 g, 103 %) en forma de un aceite de color lima verde.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 54,59 (dd, 1 H, J = 4,5; 2,7 Hz), 3,89 (ddd, 1 H, J = 11,1, 7,4, 3,4 Hz), 3,75 (dt, 1 H, J = 9,5; 6,9 Hz), 3,59-3,47 (m, 1H), 3,40 (dt, 1 H, J = 9,6; 6,7 Hz), 2,51-2,43 (m, 2 H), 2,23-2,14 (m, 2 H), 1,89-1,80 (m, 4 H), 1,77 (s, 3 H), 1,67-1,48 (m, 6 H), 1,49-1,28 (m, 23 H), 1,17 (s, 6 H), 1,14 (d, 1 H, J = 14,2 Hz).
Ejemplo 2: 2,4,4-trimetil-3-[15-(tetrahidro-2-hidro-piranil)-2-oxi-pentadecil]ciclohex-2-en-1-ona
Figure imgf000013_0001
Se disolvieron 3-isobutoxi-2,6,6-trimetilciclohex-2-en-1-ona (5 g, 1 equiv.) y 2-(15-bromopentadecil)oxitetrahidro-2-hidropirano (12,1 g, 1,3 equiv.) en THF y tolueno, y se realizó la sustitución por gas nitrógeno. Se añadió a la misma Li (500 mg, 3 equiv.), y la mezcla se agitó de 15 a 25 °C durante una noche. Al día siguiente, la TLC confirmó que los materiales de partida reaccionaron completamente. La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 20 °C, y se añadió gota a gota una solución saturada de cloruro de amonio (20 ml) a la mezcla de reacción, seguido de suplementación con agua (20 ml) y agitación para separar la mezcla en capas. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0,5 N (20 ml) y se lavó con agua, seguido de secado y concentración por secado, obteniendo así 2,4,4-trimetil-3-[15-(tetrahidro-2-hidro-piranil)-2-oxi-pentadecil]ciclohex-2-en-1-ona (producto en bruto: 13,5 g, 126%) en forma de un aceite.
Ejemplo 3: 2,4,4-trimetil-3-[15-(tetrahidro-2-hidro-piranil)-2-oxi-pentadecil]ciclohex-2-en-1-ona
Figure imgf000013_0002
Se disolvieron 3-isobutoxi-2,6,6-trimetilciclohex-2-en-1-ona IV-1 (5 g, 1 equiv.) y 2-(15-yodopentadecil)oxitetrahidro-2-hidro-pirano V-3 (13,6 g, 1,3 equiv.) en THF y tolueno, y se realizó la sustitución por gas nitrógeno. Se añadió a la misma Li (500 mg, 3 equiv.), y la mezcla se agitó de 15 a 25 °C durante una noche. Al día siguiente, la TLC confirmó que los materiales de partida reaccionaron completamente. La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 20 °C, y se añadió gota a gota una solución saturada de cloruro de amonio (20 ml) a la mezcla de reacción, seguido de suplementación con agua (20 ml) y agitación para separar la mezcla en capas. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0,5 N (20 ml) y se lavó con agua, seguido de secado y concentración por secado, obteniendo así 2,4,4-trimetil-3-[15-(tetrahidro-2-hidro-piranil)-2-oxi-pentadecil]ciclohex-2-en-1-ona (13,5 g, 126%) en forma de un aceite.
Ejemplo 4: 3-(15-metoximetilenooxi-pentadecil)-2,4,4-trimetilciclohex-2-en-1-ona
Figure imgf000013_0003
Se añadieron 3-isobutoxi-2,6,6-trimetilciclohex-2-en-1-ona IV-1 (3 g, 1 equiv.) 1-cloro-15-metoximetilenooxipentadecano V-4 (4,82 g, 1,1 equiv.) a un matraz de tres bocas y se realizó tres veces la sustitución por gas nitrógeno. Se añadieron a la misma tetrahidrofurano y tolueno y se realizó tres veces la sustitución por gas nitrógeno. Se añadió a la misma Li (297 g, 3 equiv.) y se realizó tres veces la sustitución por gas nitrógeno. La temperatura se controló entre 25 y 30 °C y se dejó que una reacción prosiguiera durante 16 horas. La TLC confirmó que los materiales de partida reaccionaron casi por completo. La mezcla de reacción se enfrió de 10 a 20 °C y se añadió gota a gota una solución saturada de cloruro de amonio (30 ml) a la misma, seguido de la adición de agua (30 ml) y agitación durante 5 minutos para separar la mezcla en capas. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0,5 M (20 ml) y se dejó reposar para separar en capas. El resultante se lavó con una solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se secó por concentración, obteniendo así 3-(15-metoximetilenooxi-pentadecil)-2,4,4-trimetilciclohex-2-en-1-ona (producto en bruto: 6,8 g, 117%) en forma de un aceite de color lima verde.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 84,55 (s, 2 H), 3,49 (t, 2 H, J = 7,4 Hz), 3,16 (s, 3 H), 2,92 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,30-2,22 (m, 2 H), 1,99 (s, 2 H), 1,63-1,68 (m, 2 H), 1,52-1,42 (m, 2 H), 1,42-1,31 (m, 3 H), 1,34-1,25 (m, 22 H), 1,21 (s, 6H).
Ejemplo 5: 2,4,4-trimetil-3-[15-(tetrahidro-2-hidro-piranil)-2-oxi-pentadecil]ciclohex-2-en-1-ona
Figure imgf000014_0001
Se disolvieron 3-ciclohexilmetoxi-2,6,6-trimetilciclohex-2-en-1-ona IV-2 (2 g, 1 equiv.) y 2-(15-bromopentadecil)oxitetrahidro-2-hidropirano V-2 (3,44 g, 1,1 equiv.) en THF (30 ml) y se realizó la sustitución por gas nitrógeno. Se añadió a la misma Li (166 mg, 3 equiv.) y la mezcla se agitó de 20 a 30 °C durante una noche. Al día siguiente, la TLC confirmó que los materiales de partida reaccionaron completamente. Se añadieron gota a gota una solución saturada de cloruro de amonio (10 ml) y agua (10 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 10 minutos, seguido de la separación en capas. Se añadió EA a la capa orgánica para la dilución, y el resultante se lavó con agua, se lavó con una solución saturada de cloruro sódico y se secó, seguido de concentración mediante secado, obteniendo así 2,4,4-trimetil-3-[15-(tetrahidro-2-hidro-piranil)-2-oxi-pentadecil]ciclohex-2-en-1-ona (producto en bruto: 4,6 g, 128 %) en forma de un aceite.
Ejemplo 6: 2,4,4-trimetil-3-[15-(tetrahidro-2-hidro-piranil)-2-oxi-pentadecil]ciclohex-2-en-1-ona
Figure imgf000014_0002
Se añadieron 3-isometoxi-2,6,6-trimetilciclohex-2-en-1-ona IV-3 (10 g, 1 equiv.) y 2-(15-cloropentadecil)oxitetrahidro-2-hidropirano V-1 (22,7 g, 1,1 equiv.) a un matraz de tres bocas y se realizó tres veces la sustitución por gas nitrógeno. Se añadió a la misma tetrahidrofurano o tolueno y se realizó tres veces la sustitución por gas nitrógeno. Se añadió a la misma Li (1,24 g, 3 equiv.) y se realizó tres veces la sustitución por gas nitrógeno. La temperatura se controló entre 25 y 30 °C y se dejó que una reacción prosiguiera durante 16 horas. La TLC confirmó que los materiales de partida reaccionaron casi por completo. La mezcla de reacción se enfrió de 10 a 20 °C y se añadió gota a gota una solución saturada de cloruro de amonio (100 ml) a la misma, seguido de la adición de agua (100 ml) y agitación durante 5 minutos para separar la mezcla en capas. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0,5 M (60 ml), y se dejó reposar para que se separase en capas. El resultante se lavó con una solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se secó por concentración, obteniendo así 2,4,4-trimetil-3-[15-(tetrahidro-2-hidro-piranil)-2-oxi-pentadecil]ciclohex-2-en-1-ona (producto en bruto: 28,2 g, 106%) en forma de un aceite de color lima verde.
Preparación del Compuesto III
Ejemplo 7: 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilciclohex-2-en-1-ona
Figure imgf000015_0001
Se añadió 3-(15-doropentadeciloxi-2,6,6-trimetilcidohex-2-en-1-ona) IX-1 (2 g) a tetrahidrofurano anhidro (20 ml) y se protegió mediante gas nitrógeno. Se añadió a la misma litio (104 mg, 3 equiv.) y se realizó la sustitución por gas nitrógeno, seguido de agitación a temperatura ambiente durante más de 16 horas. La TLC confirmó que los materiales de partida reaccionaron completamente. Se añadieron gota a gota una solución saturada de cloruro de amonio (10 ml) y agua (10 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 10 minutos para separar la mezcla en capas. Se añadió EA a la capa orgánica para la dilución, y el resultante se lavó con agua, se lavó con una solución saturada de cloruro sódico y se secó, obteniendo así un producto en bruto de 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilciclohex-2-en-1-ona en forma de un aceite (1,82 g, 100 %). El contenido (método convencional externo HPLC) fue del 61,2 %.
Ejemplo 8: 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilciclohex-2-en-1-ona
Figure imgf000015_0002
Se añadió 3-(15-bromopentadeciloxi)-2,6,6-trimetilciclohex-2-en-1-ona IX-2 (2 g) a tetrahidrofurano anhidro (20 ml) y se protegió mediante gas nitrógeno. Se añadió a la misma litio (94 mg, 3 equiv.) y se realizó la sustitución por gas nitrógeno, seguido de agitación a temperatura ambiente durante más de 16 horas. La TLC confirmó que los materiales de partida reaccionaron completamente. Se añadieron gota a gota una solución saturada de cloruro de amonio (10 ml) y agua (10 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 10 minutos para separar la mezcla en capas. Se añadió EA a la capa orgánica para la dilución, y el resultante se lavó con agua, se lavó con una solución saturada de cloruro sódico y se secó, obteniendo así un producto en bruto de 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilciclohex-2-en-1-ona en forma de un aceite (1,67 g, 102 %). El contenido (método convencional externo HPLC) fue del 63,3 %.
Ejemplo 9: 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilciclohex-2-en-1-ona
Figure imgf000015_0003
Se añadió 3-(15-yodopentadeciloxi)-2,6,6-trimetilciclohex-2-en-1-ona IX-3 (2 g) a tetrahidrofurano anhidro (20 ml) y se protegió mediante gas nitrógeno. Se añadió a la misma litio (85 mg, 3 equiv.) y se realizó la sustitución por gas nitrógeno, seguido de agitación a temperatura ambiente durante más de 16 horas. La TLC confirmó que los materiales de partida reaccionaron completamente. Se añadieron gota a gota cloruro de amonio saturado (10 ml) y agua (10 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 10 minutos para separar la mezcla en capas. Se añadió EA a la capa orgánica para la dilución, y el resultante se lavó con agua, se lavó con una solución saturada de cloruro sódico y se secó, obteniendo así un producto en bruto de 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilciclohex-2-en-1-ona en forma de un aceite (1,50 g, 101 %). El contenido (método convencional externo HPLC) fue del 60,5 %.
Preparación del Compuesto VI
Ejemplo 10: 2,4,4-trimetil-3-[15-(tetrahidro-2-hidro-piranil)-2-oxi-pentadecil]ciclohex-2-en-1 -ona
Figure imgf000016_0001
Se disolvieron 3,3'-(etil-1,2-dioxi)-di(2,6,6-trimetilciclohex-2-en-1-ona) IV-3 (5 g, 1 equiv.) y 2-(15-bromopentadecil)oxitetrahidro-2-hidro-pirano (12,8 g, 2,2 equiv.) en THF (50 ml) y se realizó la sustitución por gas nitrógeno. Se añadió a la misma Li (623 mg, 6 equiv.) y se agitó de 25 a 35 °C durante una noche. Al día siguiente, la TLC confirmó el final de la reacción. La mezcla de reacción se enfrió de 0 a 10 °C, y se añadieron gota a gota un cloruro de amonio saturado (20 ml) y agua (10 ml), seguido de la separación en capas. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0,5 N (20 ml), se lavó con una solución saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro, seguido de filtración y concentración por secado, obteniendo así un producto en bruto de 2,4,4-trimetil-3-[15-(tetrahidro-2-hidro-piranil)-2-oxi-pentadecil]ciclohex-2-en-1-ona (13,9 g, 104 %).
Ejemplo 11: 2,4,4-trimetil-3-[15-(tetrahidro-2-hidro-piranil)-2-oxi-pentadecil]ciclohex-2-en-1 -ona
Figure imgf000016_0002
Se disolvieron 3,3'-(propil-1,2-dioxi)-di(2,6,6-trimetilciclohex-2-en-1-ona) (5 g, 1 equiv.) y 2-(15-bromopentadecil)oxitetrahidro-2-hidro-pirano (12,4 g, 2,2 equiv.) en THF (50 ml) y se realizó la sustitución por gas nitrógeno. Se añadió a la misma Li (597 mg, 6 equiv.) y la mezcla se agitó de 25 a 35 °C durante una noche. Al día siguiente, la TLC confirmó el final de la reacción. La mezcla de reacción se enfrió de 0 a 10 °C, y se añadieron gota a gota cloruro de amonio saturado (20 ml) y agua (10 ml) para separar la mezcla en capas. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0,5 N (20 ml), se lavó con una solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró, seguido de concentración mediante secado, obteniendo así 2,4,4-trimetil-3-[15-(tetrahidro-2-hidropiranil)-2-oxipentadecil]ciclohex-2-en-1-ona (producto en bruto: 7,05 g, 109 %).
Ejemplo 12: 2,4,4-trimetil-3-[15-(tetrahidro-2-hidro-piranil)-2-oxi-pentadecil]ciclohex-2-en-1 -ona
Figure imgf000016_0003
Se disolvieron 3,3'-(butil-1,2-dioxi)-di(2,6,6-trimetilciclohex-2-en-1-ona) IV-6 (5 g, 1 equiv.) y 2-(15-cloropentadecil)oxitetrahidro-2-hidro-pirano V-1 (10,5 g, 2,2 equiv.) en THF (50 ml) y se realizó la sustitución por gas nitrógeno. Se añadió a la misma Li (574 mg, 6 equiv.) y la mezcla se agitó de 25 a 35 °C durante una noche. Al día siguiente, la TLC confirmó el final de la reacción, y la mezcla de reacción se enfrió de 0 a 10 °C. Se añadieron gota a gota un cloruro de amonio saturado (20 ml) y agua (10 ml) a la misma para separar la mezcla en capas. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0,5 N (20 ml), se lavó con una solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró, seguido de concentración mediante secado, obteniendo así 2,4,4-trimetil-3
[15-(tetrahidro-2-hidro-piranN)-2-oxi-pentadecN]cidohex-2-en-1-ona (producto en bruto: 7,1 g, 115 %).
Ejemplo 13: 3-(15-metoximetilenooxi-pentadecil)-2,4,4-trimetil-cidohex-2-en-1-ona
Figure imgf000017_0001
Se disolvieron 3,3'-(pentil-1,1-dioxi)-di(2,6,6-trimetilcidohex-2-en-1-ona) IV-7 (5 g, 1 equiv.) y 1-cloro-15-metoximetilenooxipentadecano V-4 (8,97 g, 2,2 equiv.) en THF (50 ml) y se realizó la sustitución por gas nitrógeno. Se añadió a la misma Li (553 mg, 6 equiv.) y la mezcla se agitó de 25 a 35 °C durante una noche. Al día siguiente, la TLC confirmó el final de la reacción, y la mezcla de reacción se enfrió de 0 a 10 °C. Se añadieron gota a gota cloruro de amonio saturado (20 ml) y agua (10 ml) para separar la mezcla en capas. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0,5 N (20 ml), se lavó con una solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró, seguido de concentración mediante secado, obteniendo así 3-(15-metoximetilenooxi-pentadecil)-2,4,4-trimetilciclohex-2-en-1-ona (producto en bruto: 5,5 g, 101 %).
Ejemplo 14: 2,4,4-trimetil-3-[15-(tetrahidro-2-hidro-piranil)-2-oxi-pentadecil]ciclohex-2-en-1-ona
Figure imgf000017_0002
Se disolvieron 3,3'-(hexil-1,2-dioxi)-di(2,6,6-trimetilciclohex-2-en-1-ona) IV-8 (5 g, 1 equiv.) y 2-(15-bromopentadecil)oxitetrahidro-2-hidro-pirano (12,1 g, 2,2 equiv.) en THF (50 ml) y se realizó la sustitución por gas nitrógeno. Se añadió a la misma Li (530 mg, 6 equiv.) y la mezcla se agitó de 25 a 35 °C durante una noche. Al día siguiente, la TLC confirmó el final de la reacción, y la mezcla de reacción se enfrió de 0 a 10 °C. Se añadieron gota a gota cloruro de amonio saturado (20 ml) y agua (10 ml) para separar la mezcla en capas. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0,5 N (20 ml), se lavó con una solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró, seguido de concentración mediante secado, obteniendo así un producto en bruto de 2,4,4-trimetil-3-[15-(tetrahidro-2-hidro-piranil)-2-oxi-pentadecil]ciclohex-2-en-1-ona (13,6 g, 118 %).
Preparación del Compuesto III
Ejemplo 15: 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilciclohex-2-en-1-ona
Figure imgf000017_0003
Se disolvió 2,4,4-trimetil-3-[15-(tetrahidro-2-hidro-piranil)-2-oxi-pentadecil]ciclohex-2-en-1-ona VI-1 (51,7 g, 1 equiv.) en metanol (200 ml), y se añadió a la misma p-TSA-^O (1,8 g, 0,1 equiv.), seguido de agitación durante 3 horas. Se añadió hidrogenocarbonato sódico (2 g) y la mezcla se agitó durante 10 minutos, y se secó por concentración. Se añadieron a la misma diclorometano (100 ml) y agua (50 ml) para separar la mezcla en fases. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se secó por concentración, obteniendo así 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilciclohex-2-en-1-ona (producto en bruto: 39,8 g). El contenido (método convencional externo HPLC) fue del 70,2 %.
Ejemplo 16: 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilciclohex-2-en-1-ona
Figure imgf000018_0001
Se disolvió 3-(15-metoximetilenooxi-pentadecil)-2,4,4-trimetilcidohex-2-en-1-ona VI-2 (50 g, 1 equiv.) en metanol (200 ml), y se añadió a la misma p-TSAH2O (2,11 g, 0,1 equiv.), seguido de agitación durante 3 horas. Se añadió hidrogenocarbonato sódico (2 g) y la mezcla se agitó durante 10 minutos, y se secó por concentración. Se añadieron diclorometano (100 ml) y agua (50 ml) para separar la mezcla en capas. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se secó por concentración, obteniendo así 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilciclohex-2-en-1-ona (producto en bruto: 42,8 g). El contenido (método convencional externo HPLC) fue del 69,6 %.
Ejemplo 17: 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilciclohex-2-en-1-ona (método de un recipiente)
Figure imgf000018_0002
Se disolvieron 3-isobutoxi-2,6,6-trimetilciclohex-2-en-1-ona (50 g, 1 equiv.) y 2-(15-bromopentadecil)oxitetrahidro-2-hidro-pirano V-2 (121 g, 1,3 equiv.) en THF y se realizó la sustitución por gas nitrógeno. Se añadió a la misma Li (5 g, 3 equiv.), y la mezcla se agitó de 15 a 25 °C durante una noche. Al día siguiente, la TLC confirmó que los materiales de partida reaccionaron completamente. La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 20 °C, y se añadió gota a gota una solución saturada de cloruro de amonio (200 ml) a la mezcla de reacción, seguido de suplementación con agua (200 ml) y agitación para separar la mezcla en capas. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0,5 N (200 ml) y se lavó con agua. Se añadieron a la misma metanol (400 ml) y p-TSAH2O (4,7 g, 0,1 equiv.) y la mezcla se agitó durante 3 horas. Se añadió hidrogenocarbonato sódico (5,22 g) y la mezcla se agitó durante 10 minutos, seguido de concentración por secado. Se añadieron a la misma diclorometano (200 ml) y agua (100 ml) para separar la mezcla en capas. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico (100 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se secó por concentración, obteniendo así un producto en bruto de 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilciclohex-2-en-1-ona (103,9 g, 120%). El contenido (método convencional externo HPLC) fue del 68,5 %.
Preparación del Compuesto II
Ejemplo 18: [3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilciclohex-2-eno]-aminoformilhidrazona
Figure imgf000018_0003
Se disolvió el producto en bruto 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilciclohex-2-en-1-ona III (obtenida en el Ejemplo 17, contenido: 68,5 %) (10,4 g, 1 equiv.) en etanol (70 ml) y se añadió a la misma agua (35 ml). Se añadió clorhidrato de semicarbazida (3,98 g, 1,5 equiv.) y se añadió acetato sódico anhidro (3,9 g, 2 equiv.), seguido de agitación para disolverlos completamente. Después, la solución se calentó a reflujo durante una noche con agitación para precipitar sólidos. La TLC confirmó que los materiales de partida reaccionaron completamente. El disolvente se retiró por concentración y se añadió a la misma agua (50 ml), seguido de trituración a temperatura ambiente durante 30 minutos. El resultante se filtró y se lavó con agua, seguido de trituración de los sólidos con acetonitrilo (50 ml) durante 30 minutos. Después, el resultante se filtró y se secó por calentamiento, obteniendo así 8,14 g de 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilciclohex-2-eno-1-aminoformil-hidrazona en forma de sólidos de color blanquecino (calculado sobre la base del compuesto IV-1, rendimiento en tres etapas: 81,2 %). El punto de fusión fue de 150 a RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 58,98 (s, 1 H), 6,24 (s, 2 H), 4,32 (s, 1 H), 3,35 (d, 5 H, J = 13,8 Hz), 2,35 (d, 1 H, J = 7,3 Hz), 2,11 (s, 2 H), 1,79 (s, 2 H), 1,51 (s, 1 H), 1,39 (s, 2 H), 1,33 (s, 8 H), 1,25 (s, 16 H), 1,02 (s, 6 H).
Figure imgf000019_0003
Ejemplo 19: [3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilcidohex-2-eno]-4-metilbenzolsulfonilhidrazona
Figure imgf000019_0001
Se disolvió el producto en bruto 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilcidohex-2-en-1-ona III (5 g, 1 equiv.) (obtenida en el Ejemplo 15, contenido: 70,2%) en etanol (50 ml) y se añadió agua (25 ml) a la misma. Se añadió ptoluenosulfonil hidrazona (6,38 g, 2,5 equiv.),y se añadió trietilamina (2,78 g, 2 equiv.), seguido de agitación para disolverlos completamente. La solución se calentó hasta que la temperatura interna alcanzó de 60 a 70 °C y se agitó durante una noche para precipitar sólidos. La TLC confirmó que los materiales de partida reaccionaron completamente. El disolvente se retiró por concentración y se añadió a la misma agua (50 ml), seguido de trituración a temperatura ambiente durante 30 minutos. El resultante se filtró y se lavó con agua, seguido de trituración de los sólidos con acetonitrilo (50 ml) durante 30 minutos. El resultante se filtró y se secó por calentamiento, obteniendo así 3,56 g de 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilciclohex-2-eno-1-aminoformilhidrazona en forma de sólidos de color blanquecino (calculado sobre la base del compuesto IV-1, rendimiento en tres etapas: 81,2 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57,82-7,80 (m, 2 H), 7,33-7,31 (m, 2 H), 4,30 (t, 2 H, J = 7,0 Hz), 2,42 (s, 2 H), 2,30-2,22 (m, 2 H), 2,11 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,89 (s, 2 H), 1,49 (dt, J = 14,1, 7,0 Hz, 4 H), 1,42-1,22 (m, 25 H), 1,02 (s, 6H).
Figure imgf000019_0004
Preparación del Compuesto I
Ejemplo 20: 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilciclohex-2-en-1-ona
Figure imgf000019_0002
Se añadió [3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilciclohex-2-eno]-aminoformilhidrazona II-1 (100 g) a THF (200 ml) y ácido clorhídrico 3 N (500 ml) y se protegió mediante gas nitrógeno. La solución se calentó de 55 a 60 °C y se agitó durante 2 horas para separarla en capas para formar dos fases, seguido de enfriamiento a 45 °C, separándolo así en capas. La capa acuosa se separó y se retiró, y la capa orgánica se dispersó en n-heptano (200 ml), seguido de lavado secuencial con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (200 ml) y una solución saturada de cloruro sódico (100 ml). El resultante se secó sobre sulfato sódico anhidro y se añadió a la misma carbón activo (5 g), seguido de agitación durante 20 minutos. La mezcla se filtró y se secó por concentración. Se añadió n-heptano (1000 ml) para disolverlo y la temperatura se redujo de 0 a 10 °C con agitación, seguido de agitación durante 2 horas. El resultante se filtró y los sólidos se secaron a presión reducida, obteniendo así 3-(15-hidroxipentadecil)2,4,4-trimetilciclohex-2-en-1-ona (79 g, 91 %) en forma de sólidos de color blanquecino o un aceite de color pálido. El punto de fusión fue de 36 a 38 °C.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 83,61 (t, 2 H, J = 6,8 Hz), 2,43 (t, 2 H, J = 9,6 Hz), 2,13-2,17 (m, 2 H), 1,77-1,80 (m, 3 H), 1,73 (s, 3 H), 1,49-1,55 (m, 2 H), 1,21-1,42 (m, 24 H), 1,13 (s, 6 H). HPLC: 99,98 %, impurezas individuales < 0,05 % (210 nm, 254 nm).
Ejemplo 21: 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilciclohex-2-en-1-ona
Figure imgf000020_0001
Se añadieron [3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilciclohexil-2-eno]-metilbenzolsulfonil hidrazona II-2 (50 g) a THF (100 ml) y ácido clorhídrico 3 N (250 ml) y se protegió mediante gas nitrógeno. La solución se calentó de 55 a 60 °C y se agitó durante 2 horas para separarla en capas para formar dos fases, seguido de enfriamiento a 45 °C, separándolo así en capas. La capa acuosa se separó y se retiró, y la capa orgánica se dispersó en n-heptano (100 ml), seguido de lavado secuencial con hidrogenocarbonato sódico saturado (100 ml) y una solución saturada de cloruro sódico (50 ml). El resultante se secó sobre sulfato sódico anhidro y se añadió a la misma carbón activo (5 g), seguido de agitación durante 20 minutos. La mezcla se filtró y se secó por concentración. Se añadió n-heptano (1000 ml) para disolverlo y la temperatura se redujo de 0 a 10 °C con agitación, seguido de agitación durante 2 horas. El resultante se filtró y los sólidos se secaron a presión reducida, obteniendo de ese modo, 3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilciclohex-2-en-1-ona (27,4 g, 80 %) en forma de sólidos de color blanquecino o un aceite de color pálido.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 83,61 (t, 2 H, J = 6,8 Hz), 2,43 (t, 2 H, J = 9,6 Hz), 2,13-2,17 (m, 2 H), 1,77-1,80 (m, 3 H), 1,73 (s, 3 H), 1,49-1,55 (m, 2 H), 1,21-1,42 (m, 24 H), 1,13 (s, 6 H). HPLC: 99,95 %, impurezas individuales < 0,05 % (210 nm, 254 nm).

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un método para producir un alcohol de cadena larga de ciclohexenona de alta pureza representado por la fórmula I, logrado mediante el siguiente esquema de reacción:
Figure imgf000021_0001
en donde
R4 representa
Figure imgf000021_0002
R5 representa amino,
comprendiendo el método las etapas de
(la) someter un producto en bruto de alcohol de cadena larga de ciclohexenona III y un derivado de hidrazina R4NHNH2 a una reacción de condensación para obtener un compuesto II, y
(lb) hidrolizar el compuesto II en presencia de una sustancia ácida para obtener el compuesto I de alta pureza.
2. El método de producción de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el alcohol de cadena larga de ciclohexenona de alta pureza representado por la fórmula I tiene una pureza por HPLC de más del 95 %; preferentemente, el alcohol de cadena larga de ciclohexenona de alta pureza representado por la fórmula I tiene una pureza por HPLC de más del 99 %; y más preferentemente, el alcohol de cadena larga de ciclohexenona de alta pureza representado por la fórmula I tiene una pureza por HPLC de más del 99,9 %.
3. El método de producción de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
la etapa (1a) se realiza en presencia de un ácido, un álcali o un desecante;
el álcali es un miembro o dos o más miembros seleccionados entre alcóxido sódico, alcóxido potásico, óxido de magnesio, óxido de calcio, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de litio, carbonato de cesio, carbonato cálcico, acetato sódico, acetato potásico, acetato de litio, benzoato sódico, benzoato de potasio, benzoato de litio, trietilamina, trimetilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno y trietilendiamina, y preferentemente un miembro o dos o más miembros seleccionados entre ferc-butóxido sódico, ferc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, acetato sódico, acetato potásico, trietilamina y diisopropiletilamina;
el ácido es un miembro o dos o más miembros seleccionados entre ácido acético, ácido benzoico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, éter etílico de trifluoruro de boro, trifluorometanosulfonato de escandio, trifluorometanosulfonato de indio y trifluorometanosulfonato de bismuto y preferentemente un miembro o dos o más miembros seleccionados entre ácido acético, ácido p-toluenosulfónico, éter etílico de trifluoruro de boro y trifluorometanosulfonato de bismuto; y
el desecante es un miembro o dos o más miembros seleccionados de desecantes, tal como un tamiz molecular, sulfato de magnesio, sulfato sódico e hidruro cálcico, y preferentemente un miembro o dos o más miembros seleccionados entre un tamiz molecular y sulfato de magnesio.
4. El método de producción de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la relación molar de la hidrazina o su derivado R4NHNH2 al producto en bruto de alcohol de cadena larga de ciclohexenona III es de 0,8:1 a 3:1 y preferentemente de 0,9:1 a 2:1.
5. El método de producción de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
la reacción de condensación se realiza en un disolvente;
el disolvente es un miembro o dos o más miembros seleccionados entre metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, ferc-butanol, ferc-pentanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, metil íerc-butil éter, éter isopropílico, dioxano, acetona, 2-butanona, acetato de etilo, acetato de isobutilo, tolueno, xileno, clorobenceno, benceno, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dietilformamida, N-metilpirrolidona, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, nhexano, n-heptano, ciclohexano y agua, y preferentemente un miembro o dos o más miembros seleccionados entre metanol, etanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo y n-heptano;
la temperatura de la reacción de condensación es de 0 a 149 °C y preferentemente de 20 a 129 °C; y el tiempo de reacción de la reacción de condensación es de 0,5 a 24 horas y preferentemente de 1 a 10 horas.
6. El método de producción de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
la sustancia ácida mencionada en la etapa (1b) es un miembro o dos o más miembros de un ácido orgánico, un ácido inorgánico, un ácido de Lewis, una sal ácida y otra sustancia ácida;
el ácido inorgánico es ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido polifosfórico o ácido fosfotúngstico; el ácido orgánico es ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico o ácido trifluorometanosulfónico;
el ácido de Lewis es éter etílico de trifluoruro de boro, tricloruro de aluminio, tricloruro de hierro, trifluorometanosulfonato de bismuto o trifluorometanosulfonato de escandio;
la sal ácida es una sal ácida, tal como hidrogenosulfato sódico, hidrogenosulfato de amonio, hidrogenosulfato de magnesio, p-toluenosulfonato de piridinio, clorhidrato de trietilamina y clorhidrato de piridina;
la otra sustancia ácida es gel de sílice o resina ácida;
preferentemente la sustancia ácida es ácido p-toluenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, hidrogenosulfato sódico o hidrogenosulfato de magnesio; y
la relación molar de la cantidad añadida del compuesto II a la cantidad añadida de la sustancia ácida es de 1:0,2 a 1:10 y preferentemente de 1:0,2 a 1:2.
7. El método de producción de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
la reacción de hidrólisis se realiza en un disolvente;
el disolvente es un miembro o dos o más miembros seleccionados entre benceno, tolueno, clorobenceno, xileno, acetonitrilo, 2-butanona, acetona, 1,2-dimetil-2-imidazolona, dimetilsulfóxido, dimetilsulfona, sulfolano, triamida hexametilfosfórica, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N,N-dietilformamida, N-metilpirrolidona, metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, etilenglicol, polietilenglicol, dioxano, metil ferc-butil éter, éter isopropílico, tetrahidrofurano, n-hexano, ciclohexano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo y agua, y preferentemente el disolvente es un miembro o dos o más miembros seleccionados entre tolueno, acetonitrilo, metanol, etanol, agua, tetrahidrofurano, metil ferc-butil éter y diclorometano;
la temperatura de reacción de la reacción de hidrólisis es de 20 a 139 °C, y el tiempo de reacción de la reacción de hidrólisis es de 0,5 a 24 horas, y
preferentemente la temperatura de reacción de la reacción de hidrólisis es de 20 a 100 °C y el tiempo de reacción de la reacción de hidrólisis es de 0,5 a 10 horas.
8. Un método para producir un alcohol de cadena larga de ciclohexenona de alta pureza representado por la fórmula I, logrado mediante el siguiente esquema de reacción:
Figure imgf000022_0001
en donde
A representa alquileno C10-18;
R1, R2 y R3 cada uno representa independientemente H o metilo; y
R4 representa H, alquilo C1-7 sustituido o sin sustituir, arilo C6-14 sustituido o sin sustituir,
Figure imgf000023_0001
en donde "sustituido" significa sustituido con un sustituyente o dos o más sustituyentes seleccionados entre metilo, nitro, cloro y bromo; R5 representa H, metoxi, terc-butoxi, benciloxi, fenilo, 4-metilfenilo o amino; y R4 es preferentemente
Figure imgf000023_0002
comprendiendo el método las etapas de
(la) someter un producto en bruto de alcohol de cadena larga de ciclohexenona III e hidrazina o su derivado R4NHNH2 a una reacción de condensación para obtener un compuesto II, y
(lb) hidrolizar el compuesto II en presencia de una sustancia ácida para obtener el compuesto I de alta pureza, en donde el producto en bruto de alcohol de cadena larga de ciclohexenona IIII se obtiene mediante el siguiente esquema de reacción:
Figure imgf000023_0003
en donde n representa de 1 a 12,
PG representa
Figure imgf000023_0004
y PG es preferentemente
Figure imgf000024_0001
comprendiendo el método las etapas de
(2a) someter un compuesto IV y un compuesto V a una reacción de Barbier mediada por metales para generar un compuesto VI, y
(2b) someter el compuesto VI a una reacción de desprotección en presencia de una sustancia ácida para retirar un grupo protector, obteniendo así el producto en bruto de alcohol de cadena larga de ciclohexenona III.
9. El método de producción de acuerdo con la reivindicación 8, en donde en la etapa (2a),
el metal es litio, sodio, estroncio, magnesio o cinc, y preferentemente litio, estroncio o magnesio,
la relación molar del metal al compuesto IV es de 1:1 a 12:1 y preferentemente de 2:1 a 10:1, y
la relación molar del compuesto V al compuesto IV es de 0,6:1 a 6:1 y preferentemente de 0,8:1 a 4:1.
10. El método de producción de acuerdo con la reivindicación 8, en donde
la reacción de Barbier se realiza en presencia o en ausencia de un catalizador,
el catalizador es un miembro o dos o más miembros seleccionados entre tetrametiletilendiamina y triamida hexametilfosfórica,
la relación molar del catalizador al compuesto IV es de 0,2:1 a 2:1 y preferentemente de 0,4:1 a 1,2:1,
la reacción de Barbier se realiza en un disolvente adecuado,
el disolvente es un miembro o dos o más miembros seleccionados entre benceno, tolueno, clorobenceno, xileno, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, dioxano, metil ferc-butil éter, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, acetonitrilo, triamida hexametilfosfórica y sulfolano, y preferentemente un miembro o dos o más miembros de tolueno, xileno, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano y n-hexano,
la temperatura de la reacción de Barbier se selecciona entre -20 a 100 °C y preferentemente de -10 a 50 °C, y el tiempo de reacción de la reacción de Barbier es de 1 a 36 horas y preferentemente de 2 a 24 horas.
11. El método de producción de acuerdo con la reivindicación 8, en donde en la etapa (2b),
la sustancia ácida es un miembro o dos o más miembros del ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, p-toluenosulfonato de piridinio, clorhidrato de trietilamina, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, hidrogenosulfato sódico, hidrogenosulfato de magnesio, un tamiz molecular ácido, resina ácida, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanosulfónico, tricloruro de hierro, éter etílico de trifluoruro de boro y cloruro de acetilo y preferentemente un miembro o dos o más miembros de ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, p-toluenosulfonato de piridinio, ácido clorhídrico y ácido acético,
la relación molar de la sustancia ácida al compuesto VI es de 0,02:1 a 1:1 y preferentemente de 0,05:1 a 0,2:1, la reacción de desprotección se realiza en un disolvente adecuado, y el disolvente es un miembro o dos o más miembros de metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, ferc-butanol, ferc-pentanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, metil ferc-butil éter, éter isopropílico, dioxano, acetona, 2-butanona, acetato de etilo, acetato de isobutilo, tolueno, xileno, clorobenceno, benceno, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dietilformamida, N-metilpirrolidona, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, n-hexano, n-heptano, ciclohexano y agua, y preferentemente un miembro o dos o más miembros de metanol, etanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, n-heptano y agua,
la temperatura de reacción de la reacción de desprotección es de -20 a 100 °C y preferentemente de 0 a 50 °C, el tiempo de reacción de la reacción de desprotección es de 0,1 a 10 horas y preferentemente de 0,5 a 5 horas.
12. El método de producción de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la etapa (2a) y la etapa (2b) pueden realizarse de manera gradual por separado o pueden realizarse mediante un método de reacción de un solo recipiente.
13. Un método para producir un alcohol de cadena larga de ciclohexenona de alta pureza representado por la fórmula I, logrado mediante el siguiente esquema de reacción:
Figure imgf000025_0001
en donde
A representa alquileno C10-18;
R1, R2 y R3 cada uno representa independientemente H o metilo; y
R4 representa H, alquilo C1-7 sustituido o sin sustituir, arilo C6-14 sustituido o sin sustituir,
Figure imgf000025_0002
en donde "sustituido" significa sustituido con un sustituyente o dos o más sustituyentes seleccionados entre metilo, nitro, cloro y bromo; R5 representa H, metoxi, terc-butoxi, benciloxi, fenilo, 4-metilfenilo o amino; y R4 es preferentemente
Figure imgf000025_0003
comprendiendo el método las etapas de
(la) someter un producto en bruto de alcohol de cadena larga de ciclohexenona III e hidrazina o su derivado R4NHNH2 a una reacción de condensación para obtener un compuesto II, y
(lb) hidrolizar el compuesto II en presencia de una sustancia ácida para obtener el compuesto I de alta pureza, en donde el producto en bruto de alcohol de cadena larga de ciclohexenona IIII se obtiene mediante el siguiente esquema de reacción:
Figure imgf000025_0004
en donde un compuesto IX se somete a una reacción de Barbier intermolecular mediada por metales para obtener el producto en bruto de alcohol de cadena larga de ciclohexanona III, R1, R2, y R3 son como se han definido anteriormente, X representa halógeno y A representa alquileno C10-18.
14. El método de producción de acuerdo con la reivindicación 13, en donde
el metal es litio, sodio, estroncio, magnesio o cinc, y preferentemente litio, estroncio o magnesio, y
la relación molar del metal al compuesto IX es de 1:1 a 12:1 y preferentemente de 2:1 a 10:1.
15. El método de producción de acuerdo con la reivindicación 13, en donde
la reacción de Barbier se realiza en presencia o ausencia de un catalizador,
el catalizador es un miembro o dos o más miembros seleccionados entre tetrametiletilendiamina y triamida hexametilfosfórica,
la relación molar del catalizador al compuesto IX es de 0,2 a 2:1 y preferentemente de 0,4 a 1,2:1,
la reacción de Barbier se realiza en un disolvente adecuado, y el disolvente es un miembro o dos o más miembros seleccionados entre benceno, tolueno, clorobenceno, xileno, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, dioxano, metil terc-butil éter, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, acetonitrilo, triamida hexametilfosfórica y sulfolano, y preferentemente un miembro o dos o más miembros de tolueno, xileno, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano y n-hexano,
la temperatura de reacción de la reacción de Barbier es de -20 a 100 °C, y preferentemente de -10 a 50 °C, y el tiempo de reacción de la reacción de Barbier es de 1 a 36 horas y preferentemente de 2 a 24 horas.
16. [3-(15-hidroxipentadecil)-2,4,4-trimetilciclohex-2-eno]-aminoformilhidrazona
Figure imgf000026_0001
17. Un compuesto representado por la fórmula IX
Figure imgf000026_0002
en donde R1, R2 y R3 cada uno representa independientemente H o metilo, X representa halógeno y A representa alquileno C10-18.
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, el cual es uno seleccionado entre 3-(15-cloropentadeciloxi-2,6,6-trimetilciclohex-2-en-1-ona)
Figure imgf000026_0003
3-(15-bromopentadeciloxi)-2,6,6-trimetilciclohex-2-en-1-ona
Figure imgf000026_0004
y
3-(15-yodopentadeciloxi)-2,6,6-trimetilciclohex-2-en-1-ona
Figure imgf000027_0001
19. Uso del compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 17 o 18 para producir un compuesto representado por la fórmula III como se define en la reivindicación 1.
20. Uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 16 para producir un compuesto representado por la fórmula I como se define en la reivindicación 1.
21. 3-(15-metoximetilenooxi-pentadecil)-2,4,4-trimetilciclohex-2-en-1-ona
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