ES2843696T3

ES2843696T3 - Composiciones farmacéuticas en crema que comprenden oximetazolina para tratar la rosácea

Info

Publication number: ES2843696T3
Application number: ES16196317T
Authority: ES
Inventors: Stuart D Shanler; Christopher Powala; Luis Rios
Original assignee: EPI Health LLC
Current assignee: EPI Health LLC
Priority date: 2010-12-03
Filing date: 2011-12-01
Publication date: 2021-07-20
Anticipated expiration: 2031-12-01
Also published as: US20120149748A1; AU2011336449A1; PT2645993T; JP6030067B2; EP2645993B1; WO2012075319A2; PL2645993T3; HK1190307A1; US8883838B2; DK2645993T3; EP2645993A2; JP2014505026A; AU2016238909A1; WO2012075319A3; US20150045403A1; ES2618907T3; TWI533893B; AU2018229508A1; EP3181121B1; EP3181121A1

Abstract

Una composición farmacéutica para su uso en un método de tratamiento de la rosácea y/o síntomas asociados con la rosácea, en donde la composición comprende oximetazolina, alcohol cetoestearílico, estearato de polietilenglicol 6 (PEG-6), estearato de polietilenglicol 32 (PEG-32) y estearato de glicol, y en donde la composición es una crema.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones farmacéuticas en crema que comprenden oximetazolina para tratar la rosácea

Campo de la invención

La presente invención se dirige a composiciones en crema para tratar la rosácea y/o los síntomas asociados con la rosácea.

Antecedentes de la invención

La rosácea es una enfermedad crónica caracterizada más comúnmente por eritema facial (enrojecimiento). Hay al menos cuatro subtipos de rosácea identificados y los pacientes pueden tener más de un subtipo presente. Los cuatro subtipos mejor reconocidos son la rosácea eritematotelangiectásica (ETR); rosácea papulopustulosa; rosácea fimatosa; y rosácea ocular. Existen otras formas menos comunes y los signos y síntomas de cada subtipo no son exclusivos de ese subtipo y pueden superponerse o coexistir con cualquiera de las manifestaciones de cualquier otro subtipo. La ETR puede caracterizarse por eritema transitorio y/o permanente con tendencia a sonrojarse y ruborizarse fácilmente y telangiectasias, que en su forma más leve pueden parecerse o presentarse como eritema (enrojecimiento) y en su estado más pronunciado pueden manifestarse como vasos sanguíneos visibles discretos en la superficie de la piel. La rosácea papulopustulosa puede caracterizarse por eritema transitorio y/o permanente con pápulas (protuberancias rojas) y pústulas (protuberancias llenas de pus). Sin desear ceñirse a la teoría, aunque las pápulas y otras lesiones inflamatorias (por ejemplo, pústulas) de la rosácea papulopustulosa pueden confundirse con el acné, se cree que las pápulas y pústulas de la rosácea son diferentes de las pápulas y pústulas del acné y surgen de diferentes procesos fisiopatológicos subyacentes. La rosácea fimatosa puede caracterizarse por engrosamiento de la piel, nodularidades superficiales irregulares, agrandamiento de áreas faciales (por ejemplo, nariz y mejillas), eritema y telangiectasias. La rosácea ocular puede caracterizarse por ojos y párpados enrojecidos, secos e irritados. En cada subtipo, el eritema y las telangiectasias de grado variable pueden ser una característica.

Los pacientes con rosácea pueden necesitar medicación tópica u oral (sistémica) para aliviar su angustia; sin embargo, la piel de un paciente puede ser tan sensible que muchos productos son irritantes y, de hecho, pueden exacerbar los síntomas de la rosácea y pueden causar más enrojecimiento y malestar de lo que los pacientes pueden tolerar. Por lo tanto, la rosácea puede ser muy difícil de tratar de manera efectiva y, por lo tanto, no solo puede ser físicamente angustiosa sino además psicológicamente angustiosa. Por consiguiente, existe la necesidad de un agente terapéutico cosmética y farmacéuticamente aceptable que aborde la miríada de manifestaciones de la rosácea que incluyen, pero no se limitan a, el eritema o enrojecimiento asociado con la rosácea y las telangiectasias asociadas con la rosácea. Además, existe la necesidad de un agente terapéutico cosmética y farmacéuticamente aceptable que aborde las lesiones y manifestaciones inflamatorias asociadas con la rosácea, que incluyen las pápulas, pústulas y fimas (engrosamiento de la piel).

La patente de Estados Unidos núm. 7,812,049 de Shanler y otros describe el uso de oximetazolina para tratar el eritema resultante de la rosácea.

Existe una necesidad en la técnica de una composición farmacéutica tópica que comprenda oximetazolina que sea físicamente estable (es decir, sin separación de fases) y químicamente estable con el agente farmacéutico activo y que optimice el suministro de oximetazolina a la piel de tal manera que trate eficazmente la afección patológica. También existe la necesidad en la técnica de una formulación en crema tópica que sea físicamente estable (es decir, sin separación de fases) y químicamente estable, que sea bien tolerada y adecuada para su uso en personas con piel sensible, reactiva, fácilmente irritable o dañada.

Breve descripción:

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso en un método de tratamiento de la rosácea y/o síntomas asociados con la rosácea, en donde la composición comprende oximetazolina, alcohol cetoestearílico, estearato de polietilenglicol 6 (PEG-6), estearato de polietilenglicol 32 (PEG-32) y estearato de glicol, y en donde la composición es una crema.

Descripción de los dibujos:

Para una comprensión más completa de la naturaleza y las ventajas de las modalidades descritas en la presente, debe hacerse referencia a la siguiente descripción detallada tomada en relación con los dibujos adjuntos, en los que:

La Figura 1 es un gráfico de barras que muestra las puntuaciones medias de aceptabilidad cosmética, que incluye las puntuaciones de evaluación sensorial y de apariencia por categoría para las cremas del ensayo 36, ensayo 2, ensayo 11 y ensayo 20.

La Figura 2 es un gráfico de barras que muestra las puntuaciones medias de aceptabilidad cosmética, que incluye las puntuaciones de evaluación sensorial y de apariencia para las cremas del ensayo 36, ensayo 2, ensayo 11 y ensayo 20 en categorías clave.

La Figura 3 es un gráfico de barras que muestra las puntuaciones medias totales de aceptabilidad cosmética, que incluye las puntuaciones de evaluación sensorial y de apariencia para cada una de las cremas del ensayo 36, ensayo 2, ensayo 11 y ensayo 20.

Descripción detallada:

Antes de que se describan las presentes composiciones y métodos, debe entenderse que esta invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso en un método de tratamiento de la rosácea y/o síntomas asociados con la rosácea, en donde la composición comprende oximetazolina, alcohol cetoestearílico, estearato de polietilenglicol 6 (PEG-6), estearato de polietilenglicol 32 (PEG-32) y estearato de glicol, y en donde la composición es una crema. También debe entenderse que la terminología usada en la descripción tiene el propósito de describir únicamente las versiones o modalidades particulares, y no pretende limitar el alcance de la presente invención, que estará limitada únicamente por las reivindicaciones adjuntas. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente descripción tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto en la técnica. Aunque cualesquiera métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente pueden usarse en la práctica o evaluación de modalidades de la presente invención, ahora se describen los métodos, dispositivos y materiales preferidos.

También debe tenerse en cuenta que, como se usa en la presente descripción y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen la referencia en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a un "conservante" es una referencia a uno o más conservantes y equivalentes de estos conocidos por los expertos en la técnica, y así sucesivamente.

Como se usa en la presente descripción, el término "aproximadamente" significa más o menos el 10 % del valor numérico del número con el que se está mediante el uso de. Por lo tanto, aproximadamente el 50 % significa en el intervalo del 45 % al 55 %.

"Administrar", cuando se usa junto con un agente terapéutico, significa administrar un agente terapéutico directamente en o sobre un tejido diana o administrar un agente terapéutico a un sujeto de manera que el agente terapéutico impacte positivamente en el tejido al que se dirige. Por lo tanto, como se usa en la presente descripción, el término "administrar", cuando se usa junto con un agente terapéutico, puede incluir, pero no se limita a, proporcionar un agente terapéutico a un sujeto sistémicamente mediante, por ejemplo, inyección intravenosa, de manera que el agente terapéutico alcance el objetivo tejido. La administración de una composición o agente terapéutico puede lograrse, por ejemplo, mediante inyección, administración oral, administración tópica, o mediante estos métodos en combinación con otras técnicas conocidas. Tales técnicas de combinación pueden incluir calentamiento, radiación, ultrasonido y el uso de agentes de suministro. Preferentemente, la administración es una autoadministración, en donde el agente terapéutico o la composición se administra por el propio sujeto. Alternativamente, la administración puede ser la administración al sujeto por parte de un proveedor de atención médica.

"Proporcionar", cuando se usa junto con un agente terapéutico, significa administrar un agente terapéutico directamente en o sobre un tejido diana, o administrar un agente terapéutico a un sujeto de manera que el agente terapéutico impacte positivamente en el tejido al que se dirige.

El término "animal" como se usa en la presente descripción incluye, pero no se limita a, vertebrados humanos y no humanos tales como animales salvajes, domésticos y de granja.

El término "paciente" o "sujeto" como se usa en la presente descripción, es un animal, particularmente un ser humano, que padece una enfermedad o afección no deseada que puede tratarse mediante las composiciones terapéuticas y/o descritas en la presente.

El término "mejora" se usa para transmitir que la presente invención cambia las características y/o los atributos físicos del tejido al que se le proporciona, aplica o administra. El término "mejora" puede usarse además junto con un estado de enfermedad, de manera que cuando se "mejora" un estado de enfermedad, los síntomas o características físicas asociadas con el estado de enfermedad disminuyen, se reducen o se eliminan.

El término "inhibir" generalmente se refiere a la prevención de la aparición de los síntomas, el alivio de los síntomas, o la eliminación de la enfermedad, afección o trastorno.

"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir o no, y que la descripción incluye casos donde ocurre el evento y casos donde no.

Como se usa en la presente descripción, "temperatura ambiente" significa una temperatura interior de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C (68 a 77 °F).

A lo largo de la descripción de la solicitud, se usan varios términos como "primario", "secundario", "primero", "segundo", y similares. Estos términos son palabras de conveniencia para distinguir entre diferentes elementos, y tales términos no pretenden ser limitantes en cuanto a cómo pueden utilizarse los diferentes elementos.

Por "farmacéuticamente aceptable", "fisiológicamente tolerable" y variaciones gramaticales de estos, se refiere a composiciones, vehículos, diluyentes, y reactivos u otros ingredientes de la formulación, que pueden usarse indistintamente y representan que los materiales pueden administrarse sin que produzcan efectos fisiológicos indeseables tales como sarpullido, quemazón, irritación u otros efectos deletéreos hasta un grado tal que sea intolerable para el receptor de estos.

Como se usa en la presente descripción, el término "cosméticamente aceptable" y las variaciones gramaticales de este, se refieren a composiciones, vehículos, diluyentes y reactivos u otros ingredientes de la formulación, representan que los materiales usados y la composición final no son irritantes ni dañinos para la salud del paciente en general y para la piel, en particular, y preferentemente son agradables y bien tolerados con respecto a apariencia general, pH, color, olor y textura (tacto), que no son, por ejemplo, inaceptablemente adherentes (pegajosos), oleosos o que se secan, y que se extienden fácilmente, se absorben en la piel a una velocidad aceptable de absorción, y generalmente son humectantes.

Las "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen sales de adición tanto de ácido como de base. "Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres y que incluyen ácidos inorgánicos como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido fosfórico, y similares. Los ácidos orgánicos pueden seleccionarse de clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos, y sulfónicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido glutámico, ácido antranílico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido embónico, ácido fenilacético, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido salicílico, y similares.

Como se usa en la presente descripción, el término "terapéutico" significa un agente utilizado para tratar, combatir, mitigar, impedir o mejorar una afección o enfermedad no deseada de un sujeto. En parte, las modalidades de la presente invención pueden dirigirse al tratamiento de diversas enfermedades de la piel, afecciones o trastornos o síntomas de estas, que incluyen, pero no se limitan a, rosácea y síntomas asociados con la rosácea, que incluyen, por ejemplo, pápulas, pústulas, fimas (engrosamiento de la piel), telangiectasias o eritema asociado con rosácea, otros eritemas cutáneos, telangiectasias, púrpura o similares, y otras manifestaciones asociadas con los mismos; otras afecciones inflamatorias de la piel que incluyen, pero no se limitan a, queratosis pilar, lupus miliaris disemniatus faciei, eccema, dermatitis, como dermatitis por contacto, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis numular, dermatitis exfoliativa generalizada, dermatitis statis, neurodermatitis, liquen simple crónico, xerosis y dermatitis xerótica, dishidrosis y dermatitis dishidrótica, dermatitis asteotótica u otras afecciones caracterizadas por piel sensible o una alteración de la barrera epidérmica; trastornos caracterizados por piel áspera, seca, agrietada o fisurada, trastornos caracterizados por piel hiperqueratósica tales como queratodermas e ictiosis y dermatosis ictiosiformes; trastornos de los folículos pilosos y de las glándulas sebáceas, tales como acné, dermatitis perioral, y pseudofoliculitis de la barba; trastornos de las glándulas sudoríparas, tales como miliaria, que incluyen, pero no se limitan a, miliaria cristalina, miliaria rubra, miliaria profunda, miliaria pustulosa; quemaduras solares, daño actínico crónico, poiquilodermia, dermatitis por radiación, púrpura actínica ("púrpura solar"); otras dermatosis inflamatorias, reacciones y afecciones de la piel, que incluyen, pero no se limitan a, psoriasis, erupciones por fármacos, eritema multiforme, eritema nudoso, y granuloma anular; enfermedades y afecciones caracterizadas por sangrado o hematomas tales como petequias, equimosis, púrpura y similares, que incluye cualquier acumulación de sangre en la piel debido a la extravasación vascular, independientemente del tamaño o la causa, sangrado o hematomas debido a cualquier lesión en la piel que pueda incluir cualquier trauma que incluye trauma quirúrgico o de procedimiento; infección, dermatosis inflamatoria o inflamación debida a cualquier causa o combinaciones de estas. En parte, algunas modalidades pueden dirigirse a una formulación en crema que tenga propiedades hidratantes. Los términos "con eficacia terapéutica" o "eficaz", como se usan en la presente descripción, pueden usarse indistintamente y se refieren a una cantidad de una composición terapéutica de las modalidades de la presente invención (por ejemplo, una composición que comprende oximetazolina). Por ejemplo, una cantidad con eficacia terapéutica de una composición es una cantidad de la composición, y particularmente del ingrediente activo, tal como oximetazolina, que generalmente logra el efecto deseado.

Una "cantidad con eficacia terapéutica" o "cantidad eficaz" de una composición es una cantidad necesaria o suficiente para lograr el resultado deseado. La actividad contemplada por las modalidades en la presente descripción incluye tratamiento médicamente terapéutico, cosméticamente terapéutico y/o profiláctico, según sea apropiado. La dosis específica de un compuesto administrado de acuerdo con esta invención para obtener efectos terapéuticos y/o profilácticos estará, por supuesto, determinada por las circunstancias particulares que rodean el caso, lo que incluye, por ejemplo, el compuesto administrado, la vía de administración, y la afección que se trata. Sin embargo, el médico o el fabricante o el paciente pueden determinar la cantidad eficaz administrada a la luz de las circunstancias relevantes, que incluyen la afección a tratar, la elección del compuesto a administrar, y la vía de administración elegida y, por lo tanto, los intervalos de dosis anteriores no se destinan a limitar el alcance de la invención de ninguna manera. Una cantidad con eficacia terapéutica del compuesto de las modalidades de la presente es típicamente una cantidad tal que cuando se administra en una composición de excipiente fisiológicamente tolerable, es suficiente para lograr una concentración sistémica o concentración local eficaz en o sobre el tejido para lograr el resultado clínico o terapéutico deseado.

Los términos "tratar", "tratado" o " tratamiento" como se usan en la presente descripción se refieren a tratamiento terapéutico, tratamiento cosmético y/o medidas profilácticas o preventivas, en donde el objeto es impedir o ralentizar (disminuir) una afección fisiológica, trastorno o enfermedad no deseada, o para obtener resultados clínicos beneficiosos o deseados. Para los propósitos de esta invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, alivio de los síntomas; disminución de la magnitud de la afección, trastorno o enfermedad; estabilización (es decir, no empeoramiento) del estado de la afección, trastorno o enfermedad; retraso en la aparición o ralentización de la progresión de la afección, trastorno o enfermedad; mitigación de la afección, trastorno o estado de enfermedad; y remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o indetectable, o mejora de la afección, trastorno o enfermedad. El tratamiento incluye provocar una respuesta clínicamente significativa sin niveles excesivos de efectos secundarios.

Como se usa en la presente descripción, el término "consiste en" o "que consiste en" significa que la formulación incluye solo los elementos, etapas, o ingredientes específicamente mencionados en la modalidad o reivindicación particular reivindicada.

Como se usa en la presente descripción, el término "que consiste esencialmente en" o "consiste esencialmente en" significa que el único ingrediente farmacéutico activo en la formulación o método que trata la afección especificada (por ejemplo, eritema o enrojecimiento asociado con la enfermedad particular que se va a tratar) es la terapéutica específicamente mencionada en la modalidad o reivindicación particular.

En general, el término "tejido" se refiere a cualquier agregación de células especializadas de manera similar que están unidas en el desempeño de una función particular.

Como se usa en la presente descripción, el término "eritema" se refiere a cualquier enrojecimiento de la piel debido a hiperemia, congestión de la vasculatura o dilatación de la vasculatura de la piel y sus estructuras circundantes. El eritema puede ocurrir en muchas afecciones de la piel que incluyen, pero no se limitan a, rosácea y síntomas asociados con la rosácea, que incluyen, por ejemplo, pápulas, pústulas, fimas (engrosamiento de la piel), telangiectasias o eritema asociado con rosácea, otros eritemas cutáneos, telangiectasias, púrpura o similares, y otras manifestaciones asociadas con ellos; otras afecciones inflamatorias de la piel que incluyen, pero no se limitan a, queratosis pilar, lupus miliaris disemniatus faciei, eccema, dermatitis, como dermatitis de contacto, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis numular, dermatitis exfoliativa generalizada, dermatitis statis, neurodermatitis, liquen simple crónico, xerosis y dermatitis xerótica, dishidrosis y dermatitis dishidrótica, dermatitis asteotótica u otras afecciones caracterizadas por piel sensible o una alteración de la barrera epidérmica; trastornos caracterizados por piel áspera, seca, agrietada o fisurada, trastornos caracterizados por piel hiperqueratósica tales como queratodermas e ictiosis y dermatosis ictiosiformes; trastornos de los folículos pilosos y de las glándulas sebáceas, tales como acné, dermatitis perioral, y pseudofoliculitis de la barba; trastornos de las glándulas sudoríparas, tales como miliaria, que incluyen, pero no se limitan a, miliaria cristalina, miliaria rubra, miliaria profunda, miliaria pustulosa; quemaduras solares, daño actínico crónico, poiquilodermia, dermatitis por radiación, púrpura actínica ("púrpura solar"); otras dermatosis inflamatorias, reacciones y afecciones de la piel, que incluyen, pero no se limitan a, psoriasis, erupciones por fármacos, eritema multiforme, eritema nudoso, y granuloma anular; enfermedades y afecciones caracterizadas por sangrado o hematomas tales como petequias, equimosis, púrpura y similares, que incluye cualquier acumulación de sangre en la piel debido a la extravasación vascular, independientemente del tamaño o la causa, sangrado o hematomas debido a cualquier lesión en la piel que pueda incluir cualquier trauma que incluye trauma quirúrgico o de procedimiento; infección, dermatosis inflamatoria; inflamación debida a cualquier causa o una combinación de estas.

La queratosis pilaris (KP) es una afección folicular genética muy común que se manifiesta por la aparición de protuberancias ásperas en la piel y puede ir acompañada de eritema. El lupus miliaris diseminatus faciei (LMDF) es una dermatosis crónica poco común que se caracteriza por pápulas de color rojo a amarillo o amarillo marrón en la parte central de la cara, particularmente en y alrededor de los párpados, que pueden ir acompañadas de eritema.

Como se usa en la presente descripción, el término "púrpura" se refiere a cualquier acumulación de sangre en la piel debido a la extravasación vascular, independientemente del tamaño o la causa. Como se usa en la presente descripción, "púrpura" se refiere a afecciones médicas comúnmente denominadas "petequias" (puntos puntiformes), "equimosis" (parches maculares (planos) más grandes) y "púrpura" (puntos más grandes).

La púrpura, en general, es una hemorragia de sangre fuera de los espacios vasculares y dentro de la piel o los tejidos circundantes de la piel o las membranas mucosas. Esta hemorragia da como resultado una acumulación de sangre en la dermis y/o tejidos subdérmicos de la piel que es visible inicialmente como una decoloración púrpura/rojo oscuro que cambia de color a medida que se descompone y se reabsorbe.

En particular, la púrpura puede caracterizarse como plana (macular o no palpable) o elevada (palpable o papular).

La definición de subtipos purpúricos maculares incluye: petequias definidas como púrpura pequeña (menos de 4-5 milímetros (mm) de diámetro, púrpura-definida como mayor de 4-5 mm y menos de 1 cm (centímetro) de diámetro, y equimosis-definido como mayor de 1 cm de diámetro. Las divisiones de tamaño no son absolutas, pero son reglas prácticas útiles y, a menudo, existe un intervalo de tamaño de púrpuras clínicas en cualquier afección específica.

Un hematoma, llamado además contusión o equimosis, es una lesión del tejido biológico en la que los vasos sanguíneos, como los capilares, se dañan, lo que permite que la sangre se filtre en los tejidos circundantes. Los hematomas habitualmente son causados por un impacto contundente y su probabilidad y su severidad aumentan a medida que uno envejece debido al adelgazamiento y la pérdida de elasticidad de la piel.

Esta invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso en un método de tratamiento de la rosácea y/o los síntomas asociados con la rosácea, en donde la composición comprende oximetazolina, alcohol cetoestearílico, estearato de polietilenglicol 6 (PEG-6), estearato de polietilenglicol 32 (PEG-32) y estearato de glicol, y en donde la composición es una crema. Los síntomas asociados con la rosácea incluyen, por ejemplo, pápulas, pústulas, fimas (engrosamiento de la piel), telangiectasias o eritema asociado con la rosácea.

Oximetazolina es el nombre común del 3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-2,4-dimetil-6-terc-butil-fenol, que tiene la estructura química:

Como se usa en la presente descripción, la oximetazolina incluye tanto una base libre de oximetazolina como una sal de adición de ácido de oximetazolina. Por ejemplo, en algunas modalidades, la oximetazolina usada en la preparación de la composición farmacéutica puede incluir una sal farmacéutica, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido fosfórico, y similares, o una sustancia orgánica tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido maloneico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido glutámico, ácido antranílico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido embónico, ácido fenilacético, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y similares. En ciertas modalidades, la sal farmacéutica puede ser ácido clorhídrico

Una "crema", como se usa en la presente descripción, se refiere a una emulsión semisólida, es decir, un sistema disperso que tiene al menos dos fases inmiscibles donde una fase se dispersa en otra, con gotas que varían en diámetro de aproximadamente 0,1 pm a aproximadamente 100 pm que es capaz de penetrar la capa córnea de la piel. Las cremas de varias modalidades pueden tener una viscosidad de aproximadamente 2500 centipoises (cP) a aproximadamente 150 000 cP a aproximadamente 25 °C. En algunas modalidades, las cremas descritas en la presente pueden exhibir un punto de fusión mayor que aproximadamente 25 °C, mayor que mayor que aproximadamente 35 °C, mayor que aproximadamente 40 °C, de apr aproximadamente 80 °C, de aproximadamente 25 ° C a aproximadamente adamente 30 aproximadamente 80 °C, de aproximadamente 30

a aproximadamente adamente 35 aproximadamente 80 °C, de aproximadamente 35

a aproximadamente

adamente 35 aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 35 °C a aproximadamente adamente 40 aproximadamente 80 °C, o de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 60 °C.

Sujeto a las reivindicaciones adjuntas, en ciertas modalidades de la presente invención se proporciona una crema que comprende oximetazolina, como ingrediente farmacéutico activo (API), y excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la crema puede comprender de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 5 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 2,5 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 2 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 1,5 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 1 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 0,5 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 0,25 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 0,15 %, de aproximadamente

0,0075 % a aproximadamente 0,1 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 0,025 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 0,075 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 0,06 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 0,05 %, de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 5 %, de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 2,5 %, de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 2 %, de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 1,5 %, de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 1 %, de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,5 %, de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,25 %, de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,15 %, de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,1 %, de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,025 %, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 5 %, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 2,5 %, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 2 %, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 1 %, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 0,5 %, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 0,25 %, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 0,15 %, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 0,1 %, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 0,075 % de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 5 %, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 2,5 %, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 2 %, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1,5 %, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1 %, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 0,5 %, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 0,25 %, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 0,15 %, de aproximadamente 0,15 % a aproximadamente 5 %, de aproximadamente 0,15 % a aproximadamente 2,5 %, de aproximadamente 0,15 % a aproximadamente 2 %, de aproximadamente 0,15 % a aproximadamente 1,5 %, de aproximadamente 0,15 % a aproximadamente 1 %, de aproximadamente 0,15 % a aproximadamente 0,5 %, de aproximadamente 0,15 % a aproximadamente 0,25 % en peso de oximetazolina y excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la crema puede comprender aproximadamente 0,0075 %, aproximadamente 0,01 %, aproximadamente 0,025 %, aproximadamente 0,05 %, aproximadamente 0,06 %, aproximadamente 0,075 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,15 %, aproximadamente 0,2 % aproximadamente 0,25 % aproximadamente 0,3 %, aproximadamente 0,35 %, aproximadamente 0,4 % aproximadamente 0,45 % aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,55 %, aproximadamente 0,6 % aproximadamente 0,65 % aproximadamente 0,7 %, aproximadamente 0,75 %, aproximadamente 0,8 % aproximadamente 0,85 % aproximadamente 0,9 %, aproximadamente 0,95 %, aproximadamente 1 % aproximadamente 1,05 % aproximadamente 1,1 %, aproximadamente 1.15 %, aproximadamente 1,2 % aproximadamente 1,25 % aproximadamente 1,3 %, aproximadamente 1.35 %, aproximadamente 1,4 % aproximadamente 1,45 % aproximadamente 1,5 %, aproximadamente 1.55 %, aproximadamente 1,6 % aproximadamente 1,65 % aproximadamente 1,7 %, aproximadamente 1.75 %, aproximadamente 1,8 % aproximadamente 1,85 % aproximadamente 1,9 %, aproximadamente 1.95 %, aproximadamente 2 % aproximadamente 2,05 % aproximadamente 2,1 %, aproximadamente 2.15 %, aproximadamente 2,2 % aproximadamente 2,25 % aproximadamente 2,3 %, aproximadamente 2.35 %, aproximadamente 2,4 % aproximadamente 2,45 % aproximadamente 2,5 %, aproximadamente 2.55 %, aproximadamente 2,6 % aproximadamente 2,65 % aproximadamente 2,7 %, aproximadamente 2.75 %, aproximadamente 2,8 % aproximadamente 2,85 % aproximadamente 2,9 %, aproximadamente 2.95 %, aproximadamente 3 % aproximadamente 3,5 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 4,5 %, o aproximadamente 5 % en peso de oximetazolina y excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la crema puede comprender menos de aproximadamente 5 % en peso de oximetazolina y excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la crema puede comprender menos de aproximadamente 2,5 % en peso de oximetazolina y excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la crema puede comprender menos de aproximadamente 2 % en peso de oximetazolina y excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la crema puede comprender menos de aproximadamente 1 % en peso de oximetazolina y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que comprende oximetazolina, un vasoconstrictor y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que comprende oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que comprende oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa de imidazolina y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que comprende oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa distinto de imidazolina y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que comprende oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa-1 y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que comprende oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa-2 y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que comprende oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa selectivo y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que comprende oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa no selectivo y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que comprende oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa-1 selectivo y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que comprende oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa-2 selectivo y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que comprende oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa-1 no selectivo y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que comprende oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa-2 no selectivo y excipientes farmacéuticamente aceptables.

Sujeto a las reivindicaciones adjuntas, en ciertas modalidades de la presente invención se proporciona una crema que consiste esencialmente en oximetazolina y excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la crema puede consistir esencialmente de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 5 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 2,5 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 2 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 1,5 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 1 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 0,5 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 0,25 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 0,15 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 0,1 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 0,025 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 0,075 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 0,06 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 0,05 %, de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 5 %, de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 2,5 %, de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 2 %, de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 1,5 %, de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 1 %, de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,5 %, de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,25 %, de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,15 %, de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,1 %, de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,025 %, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 5 %, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 2,5 %, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 2 %, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 1,5 %, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 1 %, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 0,5 %, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 0,25 %, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 0,15 %, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 0,1 %, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 0,075 %, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 5 %, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 2,5 %, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 2 %, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1,5 %, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1 %, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 0,5 %, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 0,25 %, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 0,15 %, de aproximadamente 0,15 % a aproximadamente 5 %, de aproximadamente 0,15 % a aproximadamente 2,5 %, de aproximadamente 0,15 % a aproximadamente 2 %, de aproximadamente 0,15 % a aproximadamente 1,5 %, de aproximadamente 0,15 % a aproximadamente el 1 %, de aproximadamente el 0,15 % a aproximadamente el 0,5 %, de aproximadamente el 0,15 % a aproximadamente el 0,25 % en peso de oximetazolina y excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la crema puede consistir esencialmente en aproximadamente 0,0075 %, aproximadamente 0,01 %, aproximadamente 0,025 %, aproximadamente 0,05 %, aproximadamente 0,06 %, aproximadamente 0,075 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,15 %, aproximadamente 0,2 %, aproximadamente 0,25 %, aproximadamente 0,3 %, aproximadamente 0,35 %, aproximadamente 0,4 %, aproximadamente 0,45 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,55 %, aproximadamente 0,6 %, aproximadamente 0,65 %, aproximadamente 0,7 %, aproximadamente 0,75 %, aproximadamente 0,8 %, aproximadamente 0,85 %, aproximadamente 0,9 %, aproximadamente 0,95 %, aproximadamente 1 %, aproximadamente 1,05 %, aproximadamente 1,1 %, aproximadamente 1,15 %, aproximadamente 1,2 %, aproximadamente 1,25 %, aproximadamente 1,3 %, aproximadamente 1,35 %, aproximadamente 1,4 %, aproximadamente 1,45 %, aproximadamente 1,5 %, aproximadamente 1,55 %, aproximadamente 1,6 %, aproximadamente 1,65 %, aproximadamente 1,7 %, aproximadamente 1,75 %, aproximadamente 1,8 %, aproximadamente 1,85 %, aproximadamente 1,9 %, aproximadamente 1,95 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 2,05 %, aproximadamente 2,1 %, aproximadamente 2,15 %, aproximadamente 2,2 %, aproximadamente 2,25 %, aproximadamente 2,3 %, aproximadamente 2,35 %, aproximadamente 2,4 %, aproximadamente 2,45 %, aproximadamente 2,5 %, aproximadamente 2,55 %, aproximadamente 2,6 %, aproximadamente 2,65 %, aproximadamente 2,7 %, aproximadamente 2,75 %, aproximadamente 2,8 %, aproximadamente 2,85 %, aproximadamente 2,9 %, aproximadamente 2,95 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 3,5 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 4,5 % o aproximadamente 5 % en peso de oximetazolina y excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la crema puede consistir esencialmente en menos de aproximadamente 5 % en peso de oximetazolina y excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la crema puede consistir esencialmente en menos de aproximadamente 2,5 % en peso de oximetazolina y excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la crema puede consistir esencialmente en menos de aproximadamente 2 % en peso de oximetazolina y excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la crema puede consistir esencialmente en menos de aproximadamente 1 % en peso de oximetazolina y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que consiste esencialmente en oximetazolina, un vasoconstrictor y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que consiste esencialmente en oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que consiste esencialmente en oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa de imidazolina y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que consiste esencialmente en oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa distinto de imidazolina y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que consiste esencialmente en oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa-1 y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que consiste esencialmente en oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa-2 y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que consiste esencialmente en oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa selectivo y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que consiste esencialmente en oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa no selectivo y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que consiste esencialmente en oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa-1 selectivo y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que consiste esencialmente en oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa-2 selectivo y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que consiste esencialmente en oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa-1 no selectivo y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que consiste esencialmente en oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa-2 no selectivo y excipientes farmacéuticamente aceptables.

Sujeto a las reivindicaciones adjuntas, en ciertas modalidades de la presente invención se proporciona una crema que consiste en oximetazolina y excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la crema puede constar de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 5 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 2,5 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 2 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 1,5 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 1 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 0,5 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 0,25 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 0,15 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 0,1 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 0,025 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 0,075 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 0,06 %, de aproximadamente 0,0075 % aproximadamente 0,05 %, de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 5 %, de aproximadamente 0,01 % aproximadamente 2,5 %, de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 2 %, de aproximadamente 0,01 % aproximadamente 1,5 %, de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 1 %, de aproximadamente 0,01 % aproximadamente 0,5 %, de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,25 %, de aproximadamente 0,01 % aproximadamente 0,15 %, de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,1 %, de aproximadamente 0,01 % aproximadamente 0,025 %, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 5 %, de aproximadamente 0,05 % aproximadamente 2,5 %, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 2 %, de aproximadamente 0,05 % aproximadamente 1,5 %, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 1 %, de aproximadamente 0,05 % aproximadamente 0,5 %, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 0,25 %, de aproximadamente 0,05 % aproximadamente 0,15 %, de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 0,1 %, de aproximadamente 0,05 % aproximadamente 0,075 % de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 5 %, de aproximadamente 0,1 % aproximadamente 2,5 %, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 2 %, de aproximadamente 0,1 % aproximadamente 1,5 %, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1 %, de aproximadamente 0,1 % aproximadamente 0,5%, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 0,25 %, de aproximadamente 0,1 % aproximadamente 0,15 %, de aproximadamente 0,15 % a aproximadamente 5 %, de aproximadamente 0,15 % aproximadamente 2,5 %, de aproximadamente 0,15 % a aproximadamente 2 %, de aproximadamente 0,15 % aproximadamente 1,5 %, de aproximadamente 0,15 % a aproximadamente 1 %, de aproximadamente 0,15 % aproximadamente 0,5 %, de aproximadamente 0,15 % a aproximadamente 0,25 % en peso de oximetazolina y excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la crema puede consistir en aproximadamente 0,0075 %, aproximadamente 0,01 %, aproximadamente 0,025 %, aproximadamente 0,05 %, aproximadamente 0,06 %, aproximadamente 0,075 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,15 %, aproximadamente 0,2 % aproximadamente 0,25 % aproximadamente 0,3 %, aproximadamente 0,35 %, aproximadamente 0,4 % aproximadamente 0,45 % aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,55 %, aproximadamente 0,6 % aproximadamente 0,65 % aproximadamente 0,7 %, aproximadamente 0,75 %, aproximadamente 0,8 % aproximadamente 0,85 % aproximadamente 0,9 %, aproximadamente 0,95 %, aproximadamente 1 % aproximadamente 1,05 % aproximadamente 1,1 %, aproximadamente 1.15 %, aproximadamente 1,2 % aproximadamente 1,25 % aproximadamente 1,3 %, aproximadamente 1.35 %, aproximadamente 1,4 % aproximadamente 1,45 % aproximadamente 1,5 %, aproximadamente 1.55 %, aproximadamente 1,6 % aproximadamente 1,65 % aproximadamente 1,7 %, aproximadamente 1.75 %, aproximadamente 1,8 % aproximadamente 1,85 % aproximadamente 1,9 %, aproximadamente 1.95 %, aproximadamente 2 % aproximadamente 2,05 % aproximadamente 2,1 %, aproximadamente 2.15 %, aproximadamente 2,2 % aproximadamente 2,25 % aproximadamente 2,3 %, aproximadamente 2.35 %, aproximadamente 2,4 % aproximadamente 2,45 % aproximadamente 2,5 %, aproximadamente 2.55 %, aproximadamente 2,6 % aproximadamente 2,65 % aproximadamente 2,7 %, aproximadamente 2.75 %, aproximadamente 2,8 % aproximadamente 2,85 % aproximadamente 2,9 %, aproximadamente 2.95 %, aproximadamente 3 % aproximadamente 3,5 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 4,5 %, o aproximadamente 5 % en peso de oximetazolina y excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la crema puede consistir en menos de aproximadamente un 5 % en peso de oximetazolina y excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la crema puede consistir en menos de aproximadamente un 2,5 % en peso de oximetazolina y excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la crema puede consistir en menos de aproximadamente 2 % en peso de oximetazolina y excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la crema puede consistir en menos de aproximadamente 1 % en peso de oximetazolina y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que consiste en oximetazolina, un vasoconstrictor y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que consiste en oximetazolina, un adrenomimético y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que consiste en oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que consiste en oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa de imidazolina y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que consiste en oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa distinto de imidazolina y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que consiste en oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa-1 y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que consiste en oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa-2 y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que consiste en oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa selectivo y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se

proporciona una crema que consiste en oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa no selectivo y excipientes

farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que consiste en oximetazolina,

un agonista adrenérgico alfa-1 selectivo y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se

proporciona una crema que consiste en oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa-2 selectivo y excipientes

un agonista adrenérgico alfa-1 no selectivo y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se

proporciona una crema que consiste en oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa-2 no selectivo y excipientes

farmacéuticamente aceptables.

Sujeto a las reivindicaciones adjuntas, en algunas modalidades, la crema puede comprender un API distinto de la

oximetazolina en una cantidad que sea clínicamente eficaz. En algunas modalidades, la crema puede comprender

de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 40 %,

de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 35 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproxi

de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 25 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproxi

de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 15 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproxi

de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 5 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproxi

de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 3 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproxi

de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 2 %, de aproximadamente 0,0075 % a apro

de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 0,5 %, de aproximadamente 0,0075 % a

0,25 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 0,15 %, de aproximadame

aproximadamente 0,1 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 0,075 %, de

0,0075 % a aproximadamente 0,06 %, de aproximadamente 0,0075 % a aproximadam

aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 0,025 %, de aproximadamente 0,01 % a aproxi

de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 35 %, de aproximadamente 0,01 % a aproxima

aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 25 %, de aproximadamente 0,01 % a aproxima

aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 15 %, de aproximadamente 0,01 % a aproxima

aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 5 %, de aproximadamente 0,01 % a aproxima

aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 3 %, de aproximadamente 0,01 % a aproximada

aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 2 %, de aproximadamente 0,01 % a aproximad

aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,5 %, de aproximadamente 0,01 % a aproximada

aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,15 %, de aproximadamente 0,01 % a aproximad

aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,05 %, de aproximadamente 0,01 % a aproxima

de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 40 %, de aproximadamente 0,05 % a aproxima

aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 30 %, de aproximadamente 0,05 damente 25 %, aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 20 %, de aproximadamente 0,05 damente 15 %, aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 10 %, de aproximadamente 0,05 % a aproxima

aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 4 %, de aproximadamente 0,05 % a aproxima

aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 2,5 %, de aproximadamente 0,05 % a aproxima

aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 1 %, de aproximadamente 0,05 % a aproximada

aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 0,25 %, de aproximadamente 0,05 % a aproximada

aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 0,1 %, de aproximadamente 0,05 % a aproximada

aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 40 %, de aproximadamente 0,1 % a aproximada

aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 30 %, de aproximadamente 0,1 % a aproximada

aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 20 %, de aproximadamente 0,1 % a aproximada

aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10 %, de aproximadamente 0,1 % a aproximad

aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 4 %, de aproximadamente 0,1 % a aproxima

aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 2,5 %, de aproximadamente 0,1 % a aproxima

aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1 %, de aproximadamente 0,1 % a aproximada

aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 0,25 %, de aproximadamente 0,1 % a aproximada

aproximadamente 0,15 % a aproximadamente 40 %, de aproximadamente 0,15 damente 35 %, aproximadamente 0,15 %

aproximadamente 30 %, de aproximadamente 0,15 damente 25 %, aproximadamente 0,15 % a aproximadamente 20 %, de aproximadamente 0,15 damente 15 %, aproximadamente 0,15 % a aproximadamente 10 %, de aproximadamente 0,15 % a aproxim

aproximadamente 0,15 % a aproximadamente 4 %, de aproximadamente 0,15 % a aproxim

aproximadamente 0,15 % a aproximadamente 2,5 %, de aproximadamente 0,15 % a aproxim

aproximadamente 0,15 % a aproximadamente 1 %, de aproximadamente 0,15 % a aproximad

aproximadamente 0,15 % a aproximadamente 0,25 % en peso de un API distinto de oximetazolina y excipientes

farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la crema puede comprender aproximadamente 0,0075 %,

aproximadamente 0,01 %, aproximadamente 0,025 %, aproximadamente 0,05 %, aproximadamente 0,06 %,

aproximadamente 0,075 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,15 %, aproximadamente 0,2 %,

aproximadamente 0,25 %, aproximadamente 0,3 %, aproximadamente 0,35 %, aproximadamente 0,4 %,

aproximadamente 0,45 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,75 %, aproximadamente 1 %,

aproximadamente 2 %, aproximadamente 2,5 % o aproximadamente 5 % en peso de un API distinto de

oximetazolina y excipientes farmacéuticamente aceptables.

Sujeto a las reivindicaciones adjuntas, en ciertas modalidades, se proporciona una crema que comprende un API distinto de oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que comprende un API distinto de la oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa de imidazolina y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que comprende un API distinto de oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa distinto de imidazolina y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que comprende un API distinto de la oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa-1 y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que comprende un API distinto de la oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa-2 y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que comprende un API distinto de la oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa selectivo y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que comprende un API distinto de la oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa no selectivo y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que comprende un a Pi distinto de la oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa-1 selectivo y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que comprende un API distinto de la oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa-2 selectivo y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que comprende un API distinto de la oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa-1 no selectivo y excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades, se proporciona una crema que comprende un API distinto de la oximetazolina, un agonista adrenérgico alfa-2 no selectivo y excipientes farmacéuticamente aceptables.

En ciertas modalidades, la crema puede comprender una formulación que tenga un sistema tampón. En algunas modalidades, la crema puede comprender un agente tamponante. En algunas modalidades, el agente tamponante puede seleccionarse de un grupo que consiste en ácido cítrico, citrato de sodio, lactato de sodio, hidróxido de amonio, acetato de trizma, borato de sodio, ácido acético, acetato de sodio, ácido fosfórico, fosfato de sodio, citrato de sodio deshidratado y similares. En ciertas modalidades, la capacidad tampón puede ser de aproximadamente 0 mM a aproximadamente 600 mM; de aproximadamente 0 mM a aproximadamente 600 mM; de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 600 mM; de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 400 mM; de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 300 mM; de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 200 mM; de aproximadamente 200 mM a aproximadamente 400 mM; aproximadamente 0 mM, aproximadamente 100 mM, aproximadamente 200 mM, aproximadamente 300 mM, aproximadamente 400 mM, aproximadamente 500 mM, o aproximadamente 600 mM.

Sujeto a las reivindicaciones adjuntas, en ciertas modalidades, la crema puede comprender la formulación de cualquiera de los ensayos 1-51 descritos en la presente con oximetazolina como API. En otras modalidades, la crema puede comprender la formulación de cualquiera de los ensayos 1-51 con un API distinto de la oximetazolina. En ciertas modalidades de la presente invención, la crema puede comprender la formulación de cualquiera de los ensayos 22, 24, 25, o 35-51 como se describe en la presente descripción. En una modalidad de la presente invención, la crema consiste esencialmente en la formulación de cualquiera de los ensayos 22, 24, 25, o 35-51 como se describe en la presente descripción. En una modalidad de la presente invención, la crema consiste en la formulación de cualquiera de los ensayos 22, 24, 25, o 35-51 como se describe en la presente descripción. En algunas modalidades, la formulación en crema comprende el ensayo 38 como formulación base.

En ciertas modalidades, las formulaciones en crema no solo son "no irritantes" para la piel sensible de los pacientes con rosácea, sino que además son calmantes, o "relajantes" para la piel. Además, el efecto calmante o relajante e hidratante de la formulación en crema de ciertas modalidades de la presente puede durar un período de tiempo prolongado. En algunas modalidades, el efecto relajante puede durar hasta al menos aproximadamente cuatro horas, al menos aproximadamente cinco horas, al menos aproximadamente seis horas, al menos aproximadamente siete horas, al menos aproximadamente ocho horas, al menos aproximadamente diez horas, al menos aproximadamente 12 horas, al menos aproximadamente 15 horas, al menos aproximadamente 18 horas, al menos aproximadamente 21 horas, al menos aproximadamente 24 horas, o al menos aproximadamente 48 horas con una sola aplicación. En algunas modalidades, el efecto relajante puede durar de aproximadamente 1 a aproximadamente 48 horas; de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas; de aproximadamente 1 a aproximadamente 21 horas; de aproximadamente 1 a aproximadamente 18 horas; de aproximadamente 1 a aproximadamente 16 horas; de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas; de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 horas; de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 horas; de aproximadamente 2 a aproximadamente 824 horas; de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas; de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 horas; de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 horas; de aproximadamente 4 a aproximadamente 24 horas; de aproximadamente 4 a aproximadamente 16 horas; de aproximadamente 4 a aproximadamente 12 horas; de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 horas; de aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas; de aproximadamente 6 a aproximadamente 16 horas; de aproximadamente 6 a aproximadamente 12 horas; de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 horas; de aproximadamente 6 a aproximadamente 8 horas; de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 horas de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 horas o combinaciones de estas. En algunas modalidades, este efecto relajante puede mantenerse con la aplicación diaria de la formulación en crema a la piel. En algunas modalidades, este efecto relajante puede mantenerse mientras la formulación en crema se aplique a la piel diariamente. En algunas modalidades, este efecto relajante puede mantenerse con la aplicación diaria de la formulación en crema durante al menos aproximadamente 1 mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 4 meses, al menos aproximadamente 5 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 9 meses, o al menos aproximadamente 12 meses.

La formulación en crema de ciertas modalidades es cosméticamente aceptable tanto para pacientes con rosácea, un trastorno caracterizado por un defecto en la barrera epidérmica como por controles normales.

En ciertas modalidades, la formulación en crema es un humectante relajante, duradero que es cosméticamente elegante y bien tolerado incluso en sujetos con piel extremadamente sensible y altamente reactiva.

Sujeto a las reivindicaciones adjuntas, en algunas modalidades, la crema puede incluir un agente emulsionante o un emulsionante. El emulsionante puede proporcionarse para ajustar las propiedades de la crema, tales como densidad, viscosidad, punto de fusión, y/o tamaño de gota; y en algunas modalidades, el emulsionante puede aumentar la estabilidad de la crema. Varias emulsiones adecuadas para las modalidades descritas en la presente y los métodos para preparar tales emulsiones son bien conocidas en la técnica y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania, Estados Unidos. En algunas modalidades, la crema puede incluir un emulsionante en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 30 %, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 25 %, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20 %, o de aproximadamente 4 % a aproximadamente 12 % de emulsionante. En algunas modalidades, la crema puede incluir emulsionante en una cantidad mayor que 8 %. En algunas modalidades, la crema puede incluir de aproximadamente 8 % a aproximadamente 30 % de emulsionante. En algunas modalidades, la crema puede incluir de aproximadamente 8 % a aproximadamente un 25 % de emulsionante. En otras modalidades, la crema puede incluir de aproximadamente 8 % a aproximadamente 20 % de emulsionante. En aún otras modalidades, la crema puede incluir de aproximadamente 8 % a aproximadamente 10 % de emulsionante. Si se usa más de un emulsionante, la crema puede incluir de aproximadamente 1 % a aproximadamente 30 % de cada emulsionante, de aproximadamente 2 % a aproximadamente 30 % de cada emulsionante o de aproximadamente 2 % a aproximadamente 25 % de cada emulsionante.

Sujeto a las reivindicaciones adjuntas, las cremas de diversas modalidades pueden incluir cualquier emulsionante o combinación de emulsionantes. Por ejemplo, en algunas modalidades, la crema puede ser una emulsión común de aceite en agua o agua en aceite que incluye oximetazolina y agua o uno o más aceites comunes tales como, por ejemplo, semilla de algodón, maní, germen de maíz, aceites de oliva, ricino, soja, mineral, y de sésamo. En otras modalidades, la crema puede incluir uno o más emulsionantes, tales como, por ejemplo, sesquioleatos tales como sesquioleato o poligliceril-2-sesquioleato de sorbitán, ésteres etoxilados de derivados de aceites naturales como el éster polietoxilado de aceite de ricino hidrogenado, emulsionantes de silicona tales como polioles de silicona, emulsionantes aniónicos, jabones de ácidos grasos tales como estearato de potasio y sulfatos de ácidos grasos como cetoestearil sulfato de sodio, alcoholes grasos etoxilados, ésteres de sorbitán, ésteres de sorbitán etoxilados, ésteres de ácidos grasos etoxilados como estearatos etoxilados, mono, di-, etoxilados, di-, y triglicéridos, ceras autoemulsionantes no iónicas, ácidos grasos etoxilados, ésteres de metilglucosa tales como diestearato de poliglicerol-3 metil glucosa, y mezclas de estos. En modalidades particulares, el emulsionante puede ser un ácido graso etoxilado tal como, por ejemplo, la mezcla de PEG-6/PEG-32 /estearato de glicol comercializado bajo la marca comercial TEFOSE™ 63 por Gattefosse. Como se usa en la presente descripción, TEFOSE™ 63 se considera un emulsionante y, en ciertas modalidades descritas en la presente, se considerará una mezcla de uno o más estearatos de polietilenglicol (PEG) y uno o más estearatos de glicol. En algunas modalidades, el emulsionante puede comprender un estearato de polietilenglicol (PEG), un estearato de glicol o una mezcla de estos. En algunas modalidades, la crema puede incluir de aproximadamente 1 % a aproximadamente 30 % de TEFOSE™ 63. En algunas modalidades, la crema puede incluir de aproximadamente 1 % a aproximadamente un 20 % de TEFOSE™ 63. En otras modalidades, la crema puede incluir de aproximadamente 1 % a menos de aproximadamente 20 % de TEFOSE™ 63. En las modalidades, la crema puede incluir de aproximadamente 4 % a aproximadamente 12 % de TEFOSE™ 63. En algunas modalidades, la crema puede incluir más que aproximadamente 8 % de TEFOSE™ 63. En otras modalidades, la crema puede incluir de aproximadamente 8 % a aproximadamente 10 % de TEFOSE™. En aún otras modalidades, la crema puede incluir de aproximadamente 8 % a menos de aproximadamente 10 % de TEFOSE™ 63. En algunas modalidades, la crema puede comprender TEFOSE™ 63 en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20 %. En diversas modalidades, la crema puede comprender TEFOSE™ 63 en una cantidad de aproximadamente 3 % a aproximadamente 15 %, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 10 %, de aproximadamente 7 % a aproximadamente 10 %, aproximadamente 9 % o aproximadamente 8 %. En algunas modalidades, la crema puede comprender aproximadamente 7,1 %, aproximadamente 7,2 %, aproximadamente 7,3 %, aproximadamente 7,4 %, aproximadamente 7,5 %, aproximadamente 7,6 %, aproximadamente 7,7 %, aproximadamente 7,8 %, aproximadamente 7,9 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 8,1 %, aproximadamente 8,2 %, aproximadamente 8,3 %, aproximadamente 8,4 % o aproximadamente 8,5 % en peso de TEFOSE™ 63. En ciertas modalidades, TEFOSE™ 63 está compuesto por estearato de PEG-6, estearato de glicol y estearato de PEG-32. En las modalidades, la crema comprende estearato de PEG-6, estearato de glicol, y estearato de PEG-32 añadidos como TEFOSE™ 63 en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20 %, de aproximadamente 3 % a aproximadamente 15 %, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 10 %, de aproximadamente 7 % a aproximadamente 10 %, aproximadamente 9 % o aproximadamente 8 %. En algunas modalidades, la crema comprende estearato de PEG-6, estearato de glicol y estearato de PEG-32. En modalidades, la crema puede comprender estearato de PEG-6, estearato de glicol y estearato de PEG-32 en una relación de aproximadamente 63:18,5:18,5, aproximadamente 75:12,5:12,5, aproximadamente 50:25:25, aproximadamente 75:15:10 o intervalos de tales relaciones. En las modalidades, la crema puede comprender estearato de PEG-6, estearato de glicol y estearato de PEG-32 en una cantidad combinada de aproximadamente 1 % a aproximadamente 30 %, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20 %, de aproximadamente 3 % a aproximadamente 15 %, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 10 %, de aproximadamente 7 % a aproximadamente 10 %, aproximadamente 9 % o aproximadamente 8 %. En las modalidades, la crema puede comprender estearato de PEG-6 en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20 % en peso, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 % en peso, de aproximadamente 4 % a aproximadamente 10 % en peso o de aproximadamente 4 % a aproximadamente

6 % en peso. En algunas modalidades, la crema puede comprender estearato de glicol en una cantidad de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10 %, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 8 %, d aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 5 %, de aproximadamente 0,5

aproximadamente 3 %, d aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 2 %, o de aproximadamente 0,8 % a aproximadamente 2 %. E algunas modalidades, la crema puede comprender estearato de PEG-32 en una cantidad de aproximadamente

0,1 % a aproximadamente 10 %, de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 8 %, de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 5 %, de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 3 %, de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 2 %, o de aproximadamente el 0,8 % a aproximadamente 2 %. En algunas modalidades, la crema puede comprender PEG-6 que puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 5 % p/p; el estearato de glicol puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1,5 % p/p, el estearato de PEG-32 puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1,5 % p/p.

En algunas modalidades, el equilibrio hidrófilo-lipófilo ("HLB") de la fase oleosa (o fase interna) de la crema puede coincidir muy estrechamente con los valores de HLB de la mezcla de emulsionantes en la crema. Por ejemplo, los ingredientes en la fase oleosa pueden incluir valores HLB de:

Además, como ejemplo, la mezcla de emulsionantes puede incluir valores de HLB de:

En algunas modalidades, la crema puede comprender un emulsionante que tiene un equilibrio hidrófilo-lipófilo de aproximadamente 9,0 a aproximadamente 17,0. En algunas modalidades, el equilibrio hidrófilo-lipófilo se determina mediante el método de Griffin. Por ejemplo, en el ensayo 38, los valores de HLB para la fase oleosa y la mezcla de emulsionantes son los siguientes:

Puede entenderse a partir de los cálculos anteriores que cuando se varíen los porcentajes de los ingredientes de la fase oleosa, pueden obtenerse emulsiones físicamente estables tras variar los porcentajes de emulsionantes de la mezcla de modo que el HLB requerido de la fase oleosa permanezca muy similar. En las modalidades, e1HLB puede coincidir dentro de valor de HLB /-1, dentro valor de HLB de /- 0,5 o dentro de valor de HLB /- 0,1.

Sin desear ceñirse a la teoría, es sorprendente que, por ejemplo, en el ensayo 38, mediante el uso de cuatro emulsionantes neutrales a hidrófilos, como TEFOSE 63™ (que tiene un valor de HLB de aproximadamente 9,0 a aproximadamente 10,0) o éter cetoestearílico de macrogol (25) (que tiene un valor de HLB de aproximadamente 15,0 a aproximadamente 17,0), en las concentraciones o proporciones descritas, da como resultado una emulsión cosméticamente aceptable que no es irritante. Los tensoactivos no iónicos tales como los usados en las modalidades de la presente pueden contener irritantes tales como polietilenglicol (PEG). Tales tensoactivos PEGilados o que contienen PEG pueden ser irritantes y pueden causar dermatitis de contacto a niveles elevados. En algunas modalidades, la formulación en crema puede comprender un emulsionante que tiene un valor de HLB de aproximadamente 9,0 a aproximadamente 17,0 en las modalidades en crema descritas en la presente en donde la formulación en crema es cosméticamente aceptable y no irritante. En las modalidades, la formulación en crema puede no ser irritante incluso para pacientes con piel extremadamente reactiva y/o sensible, tal como, pero sin limitarse a, la que se observa típicamente en pacientes con rosácea, eccema, dermatitis y otras afecciones de la piel caracterizadas por una alteración de la barrera epidérmica.

Además, es sorprendente que, en algunas modalidades, la crema pueda producir además un efecto relajante duradero sobre la piel. El término "relajante", como se usa en la presente descripción, significa que la formulación es hidratante, suavizante, cosméticamente atractiva, no irritante o generalmente calmante y reconfortante para la piel o puede disminuir cualquier eritema (o enrojecimiento), si está presente.

Por tanto, en algunas modalidades, la formulación en crema es relajante para la piel. En algunas modalidades, el efecto relajante de las formulaciones en crema de las modalidades de este documento puede ser duradero. En algunas modalidades, el efecto relajante puede durar hasta al menos aproximadamente cuatro horas, al menos aproximadamente cinco horas, al menos aproximadamente seis horas, al menos aproximadamente siete horas, al menos aproximadamente ocho horas, al menos aproximadamente diez horas, al menos aproximadamente 12 horas, al menos aproximadamente 15 horas, al menos aproximadamente 18 horas, al menos aproximadamente 21 horas, al menos aproximadamente 24 horas o al menos aproximadamente 48 horas con una sola aplicación. En algunas modalidades, el efecto relajante puede durar de aproximadamente 1 a aproximadamente 48 horas; de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas; de aproximadamente 1 a aproximadamente 21 horas; de aproximadamente 1 a aproximadamente 18 horas; de aproximadamente 1 a aproximadamente 16 horas; de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas; de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 horas; de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 horas; de aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas; de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas; de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 horas; de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 horas; de aproximadamente 4 a aproximadamente 24 horas; de aproximadamente 4 a aproximadamente 16 horas; de aproximadamente 4 a aproximadamente 12 horas; de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 horas; de aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas; de aproximadamente 6 a aproximadamente 16 horas; de aproximadamente 6 a aproximadamente 12 horas; de aproximadamente 6 a aproximadamente 8 horas; de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 horas; de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 horas, o combinaciones de estos. En algunas modalidades, este efecto relajante puede mantenerse con la aplicación diaria de la formulación en crema a la piel. En algunas modalidades, este efecto relajante puede mantenerse mientras la formulación en crema se aplique a la piel diariamente. En algunas modalidades, este efecto relajante puede mantenerse con la aplicación diaria de la formulación en crema durante al menos aproximadamente 1 mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 4 meses, al menos aproximadamente 5 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 9 meses, o al menos aproximadamente 12 meses.

En algunas modalidades descritas en la presente, la formulación en crema es cosméticamente elegante y muy estable. Sin desear ceñirse a la teoría, se cree que tales emulsiones cosméticamente elegantes y estables pueden restaurar y reforzar la función de barrera epidérmica que normalmente proporciona el estrato córneo sano, ceramidas, colesterol y lípidos epidérmicos, lo que proporciona protección y restaura la hidratación de la piel.

En algunas modalidades, la formulación en crema comprende un emulsionante en una cantidad mayor que aproximadamente 5 % y no es irritante. En algunas modalidades, la formulación en crema comprende un emulsionante en una cantidad mayor que aproximadamente 10 % y no es irritante. En algunas modalidades, la formulación en crema comprende un emulsionante en una cantidad mayor que aproximadamente 15 % y no es irritante. En algunas modalidades, la formulación en crema comprende un emulsionante en una cantidad mayor que aproximadamente 20 % y no es irritante. En algunas modalidades, la formulación en crema comprende un emulsionante en una cantidad mayor que aproximadamente 25 % y no es irritante. En algunas modalidades, la formulación en crema comprende un emulsionante en una cantidad mayor que aproximadamente 30 % y no es irritante. En algunas modalidades, la formulación en crema comprende propilenglicol y no es irritante. En algunas modalidades, la formulación en crema comprende propilenglicol en una cantidad mayor que aproximadamente 4 % y no es irritante.

Las cremas de diversas modalidades pueden incluir cualquier número de componentes adicionales tales como, por ejemplo, conservantes, estabilizadores de emulsión, ajustadores de pH, agentes quelantes, modificadores de la viscosidad, antioxidantes, tensoactivos, emolientes, agentes opacificantes, acondicionadores de la piel, tampones, fragancias y combinaciones de estos. En algunas modalidades, dichos componentes adicionales pueden tener un doble propósito. Por ejemplo, ciertos tensoactivos pueden actuar además como emulsionantes, ciertos emolientes pueden actuar además como agentes opacificantes, y ciertos agentes tamponantes pueden actuar además como agentes quelantes.

En ciertas modalidades de la invención, la formulación puede comprender además un agente cosmético o farmacéutico tópicamente activo distinto de la oximetazolina, destinado en parte, a tener un efecto sinérgico o un efecto terapéutico asociado con otra dolencia, afección o padecimiento de la piel. Los ejemplos de estos agentes incluyen: agentes anti-rosácea tales como metronidazol, azufre precipitado, sulfacetamida sódica, o ácido azelaico; agentes antibacterianos (antibióticos) tales como fosfato de clindamicina, eritromicina, o antibióticos de la familia de las tetraciclinas; agentes antimicobacterianos como dapsona; otros agentes antiacné tales como retinoides, o peróxido de benzoílo; agentes antiparasitarios tales como metronidazol, permetrina, crotamitón, tiabendazol, ivermectina o piretroides; agentes antifúngicos tales como compuestos de la familia de imidazol tales como miconazol, clotrimazol, econazol, ketoconazol, o sales de estos, compuestos poliénicos tales como anfotericina B, compuestos de la familia de las alilaminas tales como terbinafina; agentes antiinflamatorios esteroideos tales como hidrocortisona, triamcinolona, fluocinonida, valerato de betametasona o propionato de clobetasol, o agentes antiinflamatorios no esteroideos tales como ibuprofeno y sus sales, naproxeno y sus sales, o acetaminofeno; agentes anestésicos tales como los anestésicos "amida" y "éster", que incluyen, pero no se limitan a, lidocaína, prilocaína, tetracaína, clorhidrato y derivados de estos; agentes antipruriginosos tales como tenaldina, trimeprazina, o pramoxina; agentes antivirales como aciclovir; agentes queratolíticos como alfa y beta-hidroxiácidos como ácido glicólico o ácido salicílico, o urea; agentes anti-radicales libres (antioxidantes) tales como vitamina E (alfa tocoferol) y sus derivados, vitamina C (ácido ascórbico), vitamina A (retinol) y sus derivados, y superóxido dismutasas; agentes antiseborreicos tales como piritiona de zinc y sulfuro de selenio; antihistamínicos tales como ciproheptadina o hidroxizina; antidepresivos tricíclicos como hidrocloruro de doxepina; agentes antipsoriásicos tales como calcipotrieno, antralinas, alquitrán de hulla; agentes inmunomoduladores tales como imiquimod, o los inhibidores de calcineurina pimecrolimus y tacrolimus, y agentes quimioterapéuticos tales como 5-fluorouracilo, mostaza nitrogenada, carmustina, bexaroteno, mitomicina-c o combinaciones de estos.

El agente cosmético o farmacéutico tópicamente activo puede incluir, sin limitación, uno o más de hidroxiácidos, polihidroxiácidos, polihidroxilactonas, cetoácidos y compuestos relacionados; ácidos fenil alfa aciloxialcanoicos y derivados; N-acil-aldosaminas, N-acilaminoácidos y compuestos N-acilo relacionados; N-(fosfonoalquil)-aminocarbohidratos, N-(fosfonoalquil)-aminoácidos y sus compuestos N-(fosfonoalquil) relacionados; analgésicos y anestésicos locales; agentes anti-acné; agentes antibacterianos; agentes anti-levadura; agentes antifúngicos; agentes antivirales; agentes antiinfecciosos; agentes anticaspa; agentes anti-dermatitis; agentes anti-eccema; agentes antihistamínicos; agentes antipruriginosos; antieméticos; agentes anti-mareo por movimiento; agentes antiinflamatorios; agentes antihiperqueratósicos; antitranspirantes; agentes antipsoriásicos; agentes anti-rosácea; agentes antiseborreicos; acondicionadores y agentes para el tratamiento del cabello; agentes anti-envejecimiento y anti-arrugas; agentes ansiolíticos; agentes anticonvulsivos; agentes antidepresivos; agentes bloqueadores solares y protectores solares; agentes para aclarar la piel; agentes despigmentantes; astringentes; agentes limpiadores; agentes para eliminar granos, callos y verrugas; agentes para rellenar la piel; agentes voluminizadores de la piel; agentes reafirmantes de la piel; inhibidores de metaloproteinasas de matriz (MMP); agentes cardiovasculares tópicos; agentes curativos de heridas; agentes para el cuidado bucal o para enfermedades de las encías; aminoácidos; péptidos; dipéptidos; tripéptidos; glutatión y sus derivados; oligopéptidos; polipéptidos; carbohidratos; aminocarbohidratos; vitaminas; corticosteroides; agentes bronceadores; hormonas, retinoides o combinaciones de estos.

En algunas modalidades, el agente cosmético o farmacéutico tópicamente activo puede incluir, sin limitación, abacavir, acebutolol, acetaminofeno, acetaminosalol, acetazolamida, ácido acetohidroxámico, ácido acetilsalicílico, éster etílico de N-acilglutatión y otros ésteres, éster etílico de N-acil prolina y otros ésteres, acitretina, aclovato, acrivastina, actiq, aciclovir, adalimumab, adapaleno, adefovir dipivoxil, adenosina, albuterol, alefacept, alfuzosina, alopurinol, aloxantina, almotriptán, alprazolam, alprenolol, acetato de aluminio, cloruro de aluminio, clorohidróxido de aluminio, hidróxido de aluminio, amantadina, amilorida, aminacrina, ácido p-aminobenzoico, ácido aminocaproico, ácido aminolevulínico, ácido aminosalicílico, amiodarona, amitriptilina, amlodipina, amocarzina, amodiaquina, amorolfina, amoxapina, anfetamina, ampicilina, anagrelida, anastrozol, antralina, apomorfina, aprepitant, arbutina, aripiprazol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, atazanavir, atenolol, atomoxetina, atropina, azatioprina, ácido azelaico, azelastina, azitromicina, bacitracina, dipropionato de beclometasona, bemegride, benazepril, ácido bencílico, bendroflumetiazida, benzocaína, benzonatato, benzofenona, peróxido de benzoílo, benztropina, bepridil, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, toxina botulinum, brimonidina, bromfeniramine, bupivacaina, buprenorfina, bupropión, burimamida, butenafina, butoconazol, cabergolina, ácido cafeico, cafeína, calcipotrieno, alcanfor, candesartán cilexetilo, capsaicina, carbamazepina, peróxido de carbamida, cefditoren pivoxilo, cefepima, cefpodoxina proxetil, celecoxib, cetirizine, cevimeline, quitosán, chlordiazepoxide, clorhexidina, cloroquina, clorotiazida, cloroxilenol, clorfeniramina, clorpromazina, clorpropamida, ciclopirox, cilostazol, cimetidina, cinacalcet, ciprofloxacina, citalopram, ácido cítrico, cladribina, claritromicina, clemastina, clindamicina, clioquinol, propionato de clobetasol, clocortolona pivalato, clomifene, clonidine, clopidogrel, clotrimazol, clozapina, cocaína, codeína, cromolin, crotamiton, ciclizina, ciclobenzaprina, cicloserina, citarabina, dacarbazina, dalfopristina, dapsona, daptomicina, daunorrubicina, deferoxamina, dehidroepiandrosterona, delavirdine, desipramina, desloratadina, desmopresina, desoximetasona, dexametasona, dexmedetomidina, dexmetilfenidato, dexrazoxano, dextroanfetamina, diazepam, diclofenaco, diciclomina, didanosina, dihidrocodeína, dihidromorfina, diltiazem, ácido 6,8-dimercaptooctanoico (ácido dihidrolipoico), difenhidramina, difenoxilato, dipiridamol, disopiramida, dobutamina, dofetilide, dolasetron, donepezilo, dopa ésteres, dopamida, dopamina, dorzolamida, doxepina, doxorrubicina, doxiciclina, doxilamina, doxipina, duloxetina, diclonina, econazol, efalizumab, eflornitina, eletriptano, emtricitabina, enalapril, efedrina, epinefrina, epinina, epirubicina, eptifibatida, ergotamina, erithromicina, escitalopram, esmolol, esomeprazole, estazolam, estradiol, etanercept, ácido etacrínico, etinilestradio l, piruvato de etilo, etidocaína, etomidato, famciclovir, famotidina, felodipina, fentanilo, ácido ferúlico, fexofenadina, finasterida, flecamida, fluconazol, flucitosina, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, 5-fluorouracilo, fluoxetina, flufenazina, flurazepam, propionato de fluticasona, fluvoxamine, formoterol, furosemida, galactarolactona, ácido galactónico, galactonolactona, galantamina, gatifloxacina, gefitinib, gemcitabina, gemifloxacina, glucarolactona, ácido glucónico, gluconolactona, ácido glucurónico, glucuronolactona, ácido glicólico, griseofulvina, guaifenesina, guanetidina, N-guanilhistamina, haloperidol, haloprogin, hexilresorcinol, homatropina, homosalato, hidralazina, hidroclorotiazida, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona 21, butirato de hidrocortisona 17, valerato de hidrocortisona 17, peróxido de hidrógeno, hidromorfona, hidroquinona, monoéter de hidroquinona, hidroxizina, hiosciamina, hipoxantina, ibuprofeno, ichthammol, idarubicina, imatinib, imipramina, imiquimod, indinavir, indometacina, infliximab, irbesartan, irinotecan, isoetarina, isoproterenol, itraconazol, kanamicina, ketamina, ketanserina, ketoconazol, ketoprofeno, ketotifeno, ácido kójico, labetalol, ácido láctico, ácido lactobiónico, lamivudina, lamotrigina, lansoprazol, letrozol, leuprolide, levalbuterol, levofloxacina, lidocaina, linezolid, lobelina, loratadina, loperamida, losartán, loxapina, dietilamida lisérgica, mafenida, ácido málico, ácido maltobiónico, ácido mandélico, maprotilina, mebendazol, mecamilamina, meclozina, meclociclina, memantina, mentol, meperidina, mepivacaina, mequinol, mercaptopurina, mescalina, metanefrina, metaproterenol, metaraminol, metformina, metadona, metanfetamina, metotrexato, metoxamina, ésteres de metildopa, metildopamida, 3,4-metilendioximetanfetamina, ácido metil-láctico, nicotinato de metilo, metilfenidato, salicilato de metilo, metiamida, metolazona, metoprolol, metronidazol, mexiletina, miconazol, midazolam, midodrina, miglustat, minociclina, minoxidil, mirtazapina, mitoxantrone, moexiprilato, molindona, monobenzona, morfina, moxifloxacina, moxonidina, mupirocina, nadolol, naftifina, nalbufina, nalmefeno, naloxona, naproxeno, nefazodona, nelfinavir, neomicina, nevirapina, nicardipina, nicotina, nifedipino, nimodipino, nisoldipino, nitrofurantoina, nizatidina, norepinefrina, nistatina, octopamina, octreotida, metoxicinamato de octilo, salicilato de octilo, ofloxacina, olanzapina, olmesartán medoxomilo, olopatadina, omeprazol, ondansetrón, oxiconazol, oxotremorina, oxibenzona, oxibutinina, oxicodona, oximetazolina, padimato O, palonosetron, ácido pantoténico, pantoil lactona, paroxetina, pemolina, penciclovir, penicilamina, penicilinas, pentazocina, pentobarbital, pentostatina, pentoxifilina, pergolida, perindopril, permetrina, fenciclidina, fenelzina, feniramina, fenmetrazina, fenobarbital, fenol, fenoxibenzamina, fentolamina, fenilefrina, fenilpropanolamina, feniloina, N-(fosfonometil)-glicina, N-(fosfonometil)-creatina, N-(fosfonometil)-tiramina, fisostigmina, pilocarpina, pimecrolimus, pimozida, pindolol, pioglitazona, pipamazina, butóxido de piperonilo, pirenzepina, podofilox, podofilina, yodo de povidona, pramipexol, pramoxina, prazosina, prednisona, prenalterol, prilocalne, procainamida, procaina, procarbazina, pralina, promazina, prometazina, propionato de prometazina, propafenona, propoxifeno, propranolol, propiltiouracilo, protriptilina, pseudoefedrina, piretrina, pirilamina, pirimetamina, quetiapina, quinapril, quinetazona, quinidina, quinupristina, rabeprazol, reserpina, resorcinol, retinal, ácido retinoico 13-cis, ácido retinoico, retinol, acetato de retinilo, palmitato de retinilo, ribavirina, ácido ribónico, ribonolactona, rifampina, rifapentina, rifaximina, riluzol, rimantadina, ácido risedrónico, risperidona, ritodrina, rivastigmina, rizatriptán, ropinirol, ropivacaina, salicilamida, ácido salicílico, salmeterol, scopolamina, selegilina, sulfuro de selenio, serotonina, sertaconazol, sertindol, sertralina, alquitrán de esquisto, sibutramina, sildenafilo, sotalol, estreptomicina, estricnina, sulconazol, sulfacetamida, sulfabenz, sulfabenzamida, sulfabromometazina, sulfacetamida (sulfacetamida sódica), sulfaclorpiridazina, sulfacitina, sulfadiazina, sulfadimetoxina, sulfadoxina, sulfaguanol, sulfaleno, sulfametizol, sulfametoxazol, sulfanilamida, sulfopirazina, sulfopiridina, sulfosalazina, sulfasomizol, sulfatiazol, sulfisoxazol, azufre, tacrolimus, tadalafil, tamsulosina, ácido tartárico, tazaroteno, tegaserol, telitromicina, telmisartán, temozolomida, tenofovir disoproxilo, terazosina, terbinafina, terbutalina, terconazol, terfenadina, tetracaina, tetraciclina, tetrahidrozolina, talidomida, teobromina, teofilina, tiabendazol, ácido tióctico (ácido lipoico), tioridazina, tiotixeno, timol, tiagabina, timolol, tinidazol, tioconazol, tirofiban, tizanidina, tobramicina, tocamida, tolazolina, tolbutamida, tolnaftato, tolterodina, tramadol tranilcipromina, trazodona, acetónido de triamcinolona, diacetato de triamcinolona, hexacetónido de triamcinolona, triamtereno, triazolam, triclosán, triflupromazina, trimetoprim, trimipramina, tripelennamina, triprolidina, trometamina, ácido trópico, tiramina, ácido undecilénico, urea, ácido urocánico, ursodiol, vardenafil, venlafaxina, verapamilo, acetato de vitamina E, voriconazol, warfarina, alquitrán de madera, xantina, zafirlukast, zaleplon, piritiona de zinc, ziprasidona, zolmitriptán, zolpidem o combinaciones de estos.

Las modalidades no están limitadas por el número o tipo de conservantes usados en las cremas descritas en la presente. Por ejemplo, los conservantes útiles en las modalidades pueden incluir, pero no se limitan a, pentilenglicol, etilendiamintetraacetato (EDTA) y sus sales, clorhexidina y su diacetato, diclorhidrato, derivados de digluconato, 1,1,1-tricloro-2-metil-2-propanol, paraclorometaxilenol, clorhidrato de polihexametilenbiguanida, ácido deshidroacético, diazolidinilurea, alcohol 2,4-diclorobencílico, 4,4-dimetil-1,3-oxazolidina, formaldehído, glutaraldehído, dimetilidantoína, imidazolidinilurea, 5-cloro-2-metil-4-isotiazolin-3-ona, orto-fenilfenol, alcohol bencílico, ácido benzoico y sus sales, ácido 4-hidroxibenzoico y sus ésteres de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo (parabenos), metilparabeno, propilparabeno, isopropilparabenos, isobutilparabenos, butilparabenos, etilparabeno, triclosán, 2-fenoxietanol, acetato fenilmercúrico, cuaternio-15, salicilato de metilo, ácido salicílico y sus sales, ácido sórbico y sus sales, iodopropanil butilcarbamato, sorbato de calcio, zinc piritiona, 5-bromo-Snitro-1,3-dioxano, 2-bromo-2-nitropropano-1,3-diol, sulfitos, bisulfitos, y cloruro de benzalconio, fenoxietanol, 2-fenoxietanol, cloroxilenol, diazolidinilurea y combinaciones de estos. En las modalidades, la crema puede incluir cualquier conservante, que incluye, pero no se limita a. los enumerados anteriormente o una combinación de estos. En ciertas modalidades, la crema puede incluir una combinación de metilparabeno, propilparabeno, y 2-fenoxietanol.

Los conservantes pueden proporcionarse en cualquier concentración conocida en la técnica. Por ejemplo, en algunas modalidades, la crema puede incluir de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 3 % en peso de cualquier conservante, y en otras modalidades, la crema puede incluir de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 1,2 % en peso de cualquier conservante. Por tanto, en las cremas que incluyen más de un conservante, cada conservante puede proporcionarse en de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 3 % en peso o de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 1,2 % en peso. En algunas modalidades, la crema puede comprender cada conservante en una cantidad de aproximadamente 0,05 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,15 %, aproximadamente 0,2 %, aproximadamente 0,25 %, aproximadamente 0,3 %, aproximadamente 0,35 %, aproximadamente 0,4 %, aproximadamente 0,45 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,55 %, aproximadamente 0,6 %, aproximadamente 0,65 %, aproximadamente 0,7 %, aproximadamente 0,75 %, aproximadamente 0,8 %, aproximadamente 0,85 %, aproximadamente 0,9 %, aproximadamente 0,95 %, o aproximadamente 1 % en peso.

Las cremas de diversas modalidades pueden incluir cualquier agente quelante o combinación de agentes quelantes. Los ejemplos de agentes quelantes útiles en varias modalidades incluyen, pero no se limitan a, alanina, polifosfato de sodio, metafosfato de sodio, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido etilendiamintetraacético (Edetato, EDTA) y sus derivados y sales, dihidroxietilglicina, y mezclas de estos. En modalidades particulares, el agente quelante puede ser EDTA o edetato disódico, dihidratado.

Los agentes quelantes pueden proporcionarse en cualquier cantidad eficaz. Por ejemplo, en algunas modalidades, la crema puede incluir de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 2 % en peso de agente quelante, y en otras modalidades, la crema puede incluir de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 1 % en peso de agente quelante. En algunas modalidades, la crema puede comprender aproximadamente 0,001 %, aproximadamente 0,002 %, aproximadamente 0,003 %, aproximadamente 0,004 %, aproximadamente 0,005 %, aproximadamente 0,006 %, aproximadamente 0,007 %, aproximadamente 0,008 %, aproximadamente 0,009 %, aproximadamente 0,01 %, aproximadamente 0,011 %, aproximadamente 0,012 %, aproximadamente 0,013 %, aproximadamente 0,014 %, aproximadamente 0,015 %, aproximadamente 0,016 %, aproximadamente 0,017 %, aproximadamente 0,018 %, aproximadamente 0,019 %, aproximadamente 0,02 %, aproximadamente 0,025 %, aproximadamente 0,03 %, aproximadamente 0,035 %, aproximadamente 0,04 %, aproximadamente 0,045 %, o aproximadamente 0,05 % en peso de agente quelante.

En algunas modalidades, la crema puede incluir uno o más modificadores de la viscosidad. El modificador de viscosidad de tales modalidades puede incluir generalmente un compuesto de alto peso molecular como, por ejemplo, polímero de carboxivinilo, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, goma natural como gelatina y goma de tragacanto, y varios alcoholes como alcohol polivinílico. En otras modalidades, el modificador de la viscosidad puede incluir etanol o alcohol isopropílico. En algunas modalidades, el modificador de la viscosidad puede ser un alcohol graso saturado e insaturado de alto peso molecular tal como, pero sin limitarse a, carbitol, alcohol laurílico, alcohol miristílico, alcohol cetílico, alcohol isocetílico, alcohol estearílico, alcohol isoestearílico, alcohol hidroxiestearílico, alcohol oleílico, alcohol ricinoleílico, alcohol behenílico, alcohol erucílico, alcohol 2-octildodecanílico, alcohol cetearílico, alcohol de lanolina, y similares, y en ciertas modalidades, el modificador de la viscosidad puede ser alcohol oleílico.

El modificador de la viscosidad puede proporcionarse en cualquier cantidad necesaria para crear una crema que se ajuste a la viscosidad descrita anteriormente, y en ciertas modalidades, la crema puede incluir de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 30 % en peso de modificador de la viscosidad. En algunas modalidades, la crema puede incluir de aproximadamente un 0,5 % a aproximadamente 20 % en peso de modificador de la viscosidad. En algunas modalidades, la crema puede incluir de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 10 % en peso de modificador de la viscosidad. En algunas modalidades, la crema puede incluir un modificador de la viscosidad en una cantidad de aproximadamente 2 % a aproximadamente 10 % en peso. En algunas modalidades, la crema puede comprender aproximadamente 2 %, aproximadamente 2,5 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 3,5 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 4,5 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 5,5 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 6,5 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 7,5 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 8,5 %, aproximadamente 9 %, aproximadamente 9,5 %, o aproximadamente 10 % en peso de modificador de la viscosidad.

La crema de ciertas modalidades puede incluir uno o más antioxidantes. Se conocen numerosos antioxidantes en la técnica, y cualquiera de dichos antioxidantes puede usarse para preparar las cremas de oximetazolina descritas en la presente. Los ejemplos de antioxidantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, aminoácidos tales como glicina, histidina, tirosina, triptófano y sus derivados, imidazoles tales como ácido urocánico y derivados de este, péptidos, tales como D, L-carnosina, D-carnosina, L-carnosina y sus derivados tales como anserina, carotenoides, carotenos tales como a-caroteno, p-caroteno, licopeno, y sus derivados, ácido clorogénico y sus derivados, ácido lipoico y sus derivados tales como ácido dihidrolipoico, aurotioglucosa, propiltiouracilo y otros tioles tales como tiorredoxina, glutatión, cisteína, cistina, cistamina y ésteres de glicosilo, N-acetilo, metilo, etilo, propilo, amilo, butilo, laurilo, palmitoilo, oleilo, a-linoleilo, colesterilo y glicerilo y sus sales, tiodipropionato de dilaurilo, tiodipropionato de diestearilo, ácido tiodipropiónico y sus derivados tales como ésteres, éteres, péptidos, lípidos, nucleótidos, nucleósidos, y sales, compuestos de sulfoximina tales como sulfoximinas de butionina, sulfoximina de homocisteína, sulfonas de butionina, sulfoximina de penta-, hexa-, hepta-tionina, ácidos grasos insaturados y sus derivados, tales como ácido a-imolénico, ácido linoleico, ácido oleico, ácido fólico y sus derivados, ubiquinona y ubiquinol y sus derivados, vitamina C sus y derivados como palmitato de ascorbilo, fosfato de ascorbilo de magnesio, acetato de ascorbilo, tocoferoles y derivados tales como acetato de vitamina E, vitamina A y derivados tales como palmitato de vitamina A, vitamina B y sus derivados, benzoato de coniferilo de resina de benjuí, ácido rutínico y sus derivados, aglicosilrutina, ácido ferúlico, furfurilidenglucitol, carnosina, butilhidroxitolueno, trihidroxi-butirofenona, ácido úrico y sus derivados, manosa y sus derivados, superóxido dismutasa, zinc y sus derivados tales como ZnO, ZnSO⁴, selenio y sus derivados tales como selenio metionina, estilbeno y derivados de este tales como óxido de estilbeno, óxido de trans-estilbeno y similares. En modalidades ilustrativas particulares, el o los antioxidantes pueden incluir vitamina B, ácido nordihidroguaiarético, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), galato de propilo, eritorbato ácido, eritorbato de sodio, palmitato de ascorbir, y estearato de ascorbir, butil hidroxianisol, y ésteres gálicos, y en algunas modalidades, el o los antioxidantes pueden incluir BHT.

El o los antioxidantes pueden proporcionarse en cualquier cantidad adecuada. Por ejemplo, en algunas modalidades, uno o más antioxidantes pueden ser de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 3 % en peso de la crema, y en otras modalidades, el o los antioxidantes pueden ser de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 1 % en peso de la crema o de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente un 0,50 % en peso de la crema. En algunas modalidades, la crema puede comprender aproximadamente 0,01 %, aproximadamente 0,015 %, aproximadamente 0,02 %, aproximadamente 0,025 %, aproximadamente 0,03 %, aproximadamente 0,035 %, aproximadamente 0,04 %, aproximadamente 0,045 %, aproximadamente 0,05 %, aproximadamente 0,055 %, aproximadamente 0,06 %, aproximadamente 0,065 %, aproximadamente 0,07 %, aproximadamente 0,075 %, aproximadamente 0,08 %, aproximadamente 0,085 %, aproximadamente 0,09 %, aproximadamente 0,095 %, o aproximadamente 0,1 % en peso de antioxidante.

En algunas modalidades, las cremas de oximetazolina descritas en la presente pueden incluir uno o más tensoactivos. Tales modalidades no están limitadas por el tipo de tensoactivo usado; por ejemplo, en algunas modalidades, el o los tensoactivos pueden ser tensoactivos aniónicos tales como alquilsulfatos, alquil éter sulfatos, alquilsulfonatos, alquilarilsulfonatos, alquilsuccinatos, alquilsulfosuccinatos, N-alcoilsarcosinatos, aciltauratos, acilisetionatos, alquilfosfatos, alquil éter fosfatos, alquil éter carboxilatos, a-olefinsulfonatos, y las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y sus sales de amonio y trietanolamina. Tales alquil éter sulfatos, alquil éter fosfatos y alquil éter carboxilatos pueden tener entre 1 y 10 unidades de óxido de etileno u óxido de propileno, y en algunas modalidades, de 1 a 3 unidades de óxido de etileno, por molécula. Los ejemplos más específicos incluyen, pero no se limitan a, lauril sulfato de sodio, lauril sulfato de amonio, lauril éter sulfato de sodio, lauril éter sulfato de amonio, lauril sarcosinato de sodio, oleil succinato de sodio, lauril sulfosuccinato de amonio, dodecilbencenosulfonato de sodio, dodecilbencenosulfonato de trietanolamina. En otras modalidades, el o los tensoactivos pueden ser tensoactivos anfóteros tales como, por ejemplo, alquilbetaínas, alquilamidopropilbetaínas, alquilsulfobetaínas, alquilglicinatos, alquilcarboxiglicinatos, alquilanfoacetatos o a-propionatos, alquilanfodiacetatos o a-dipropionatos, y más específicamente, cocodimetilsulfopropilbetaína, lauril betaína, cocamidopropilbetaína o cocanfopropionato de sodio.

En ciertas modalidades, el o los tensoactivos pueden ser tensoactivos no iónicos tales como, por ejemplo, los productos de reacción de alcoholes alifáticos o alquilfenoles que tienen de 6 a 20 átomos de carbono en una cadena de alquilo lineal o ramificada con óxido de etileno y/o óxido de propileno donde el óxido de alquileno puede ser de aproximadamente 6 moles a aproximadamente 60 moles por mol de alcohol. En modalidades particulares, los tensoactivos no iónicos pueden incluir óxidos de alquilamina, mono y dialquilalcanolamidas, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicoles, amidas de ácidos grasos etoxilados, alcoholes de ácidos grasos saturados que reaccionan con óxido de etileno, alquil poliglicósidos, y ésteres de éter de sorbitán, y en algunas modalidades, el tensoactivo no iónico puede ser ceteareth-2, ceteareth-3, ceteareth-4, ceteareth-5, ceteareth-6, ceteareth-7, ceteareth-8, ceteareth-9, ceteareth-10, ceteareth-11, ceteareth-12, ceteareth-13, ceteareth-14, ceteareth-15, ceteareth-16, ceteareth-17, ceteareth-18, ceteareth-20, ceteareth-22, ceteareth-23, ceteareth-24, ceteareth-25, ceteareth-27, ceteareth-28, ceteareth-29, ceteareth-30, ceteareth-33, ceteareth-34, ceteareth-40, ceteareth-50, ceteareth-55, ceteareth-60, ceteareth-80, ceteareth-100, y similares o combinaciones de estos, o uno o más ceteareth en combinación con un alcohol de ácido graso como alcohol estearílico, alcohol oleílico, alcohol linoleílico, alcohol araquidílico, alcohol cetílico, y similares. En ciertas modalidades, el o los tensoactivos pueden ser un ceteareth disponible comercialmente que contiene tensoactivos tales como CREMOPHOR EL®, c Re MOPHOR A-6®, CREMPHOR A-25® o combinaciones de estos.

El o los tensoactivos de diversas modalidades pueden constituir de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 50 % en peso de la crema y, en algunas modalidades, de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 20 % en peso de la crema. En modalidades en las que se proporciona más de un tensoactivo en la crema de oximetazolina, cada tensoactivo puede ser de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 12 % en peso de la crema, y en algunas modalidades, cada tensoactivo de la crema de oximetazolina que contiene dos o más tensoactivos puede ser de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 5 % en peso de la crema. En algunas modalidades, la crema puede comprender cada tensoactivo en una cantidad de aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 1 %, aproximadamente 1,5 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 2,5 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 3.5 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 4,5 %, o aproximadamente 5 % en peso.

En algunas modalidades, la crema de oximetazolina puede incluir uno o más emolientes. Generalmente, la función emoliente permite que la crema y por extensión el agente activo, permanezcan en la superficie de la piel o en el estrato córneo. Los emolientes se conocen bien en la técnica y se enumeran, por ejemplo, en International Cosmetic Ingredient Dictionary, octava edición, 2000. En ciertas modalidades, el o los emolientes pueden ser ésteres grasos, alcoholes grasos, o combinaciones de estos que incluyen, pero no se limitan a, adipato de diisopropilo, alcohol oleílico, lanolina, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, triglicéridos caprílico/cáprico, lactato de cetilo, cetil palmitato, aceite de ricino hidrogenado, ésteres de glicerilo, isoestearato de hidroxicetilo, fosfato de hidroxicetilo, isoestearato de isopropilo, isoestearato de isoestearilo, sebacato de diisopropilo, polioxipropileno (5) poloxietileno (20) éter cetílico (PpG-5- Ceteth-20), isononoato de 2-etilhexilo, estearato de 2-etilhexilo, alcohol graso de C¹²a C¹⁶, alcohol graso C¹²a C¹⁶lactato, lanolato de isopropilo, salicilato de 2-etilhexilo, y mezclas de estos. En algunas modalidades, el o los emolientes pueden ser una combinación de alcoholes grasos. En ciertas modalidades, el o los emolientes pueden ser 1-hexadecanol, lanolina acetilada, behenocil dimeticona, benzoato de alquilo C^12-15, octanoato de cetearilo, cocoglicéridos, dicaprilato/dicaprato de copoliol de dimeticona, dimeticonol, adipato de dioctilo, estearato de glicerilo, alcohol de isocetilo, isohexadecano, isopentilciclohexanona, palmitato de isopropilo, lactato de laurilo, aceite mineral, copolímero de metoxi peg-22/dodecil glicol, lactato de miristilo, neopentanoato de ocrildodecilo, cocoato de octilo, palmitato de octilo, estearato de octilo, neopentanoato de octildodecilo, isosterato de poliglicerilo 4, estearato de polioxilo 40, polioxilmetileno urea, sorbato de potasio, propilenglicol, acetato de propilenglicol isoceth-3, y acetato de propilenglicol miristiléter.

El emoliente puede proporcionarse en cualquier cantidad adecuada. Por ejemplo, en algunas modalidades, el o los emolientes pueden ser de aproximadamente 1 % a aproximadamente 50 % en peso de la crema, y en otras modalidades, el emoliente puede ser de aproximadamente 2 % a aproximadamente 7 % en peso de la crema de oximetazolina. En algunas modalidades, la crema puede comprender cada emoliente en una cantidad de aproximadamente 1 %, aproximadamente 1,5 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 2,5 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 3,5 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 4,5 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 5,5 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 6,5 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 7.5 %, o aproximadamente 8 % en peso. Como se indicó anteriormente, el emoliente puede proporcionarse además en una cantidad suficiente para proporcionar una relación de emulsionante a emoliente de aproximadamente 0,002:1 a aproximadamente 50:1. En algunas modalidades, la relación de emulsionante a emoliente es de aproximadamente 0,1:1 a aproximadamente 1,8:1, de aproximadamente 0,2:1 a aproximadamente 1,8:1, de aproximadamente 0,3:1 a aproximadamente 1,8:1, de aproximadamente 0,4:1 a aproximadamente 1,8:1, de aproximadamente 0,5:1 a aproximadamente 1,8:1, de aproximadamente 0,7:1 a aproximadamente 1,8:1, de aproximadamente 0,3:1 a aproximadamente 1,5:1, de aproximadamente 0,3:1 a aproximadamente 1,285:1, de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 1:1, aproximadamente 0,4:1 a aproximadamente 1,5:1, aproximadamente 0,4:1 a aproximadamente 1,285:1, aproximadamente 0,4:1 a aproximadamente 1:1, aproximadamente 0,7:1 a aproximadamente 1,8:1, aproximadamente 0,7:1 a aproximadamente 1,5:1, aproximadamente 0,7:1 a aproximadamente 1,285:1, aproximadamente 0,7:1 a aproximadamente 1:1, aproximadamente 0,73:1 a aproximadamente 1,8:1, aproximadamente 0,73:1 a aproximadamente 1,5:1, aproximadamente 0,73:1 a aproximadamente 1,285:1, aproximadamente 0,73:1 a aproximadamente 1:1, aproximadamente 0,87:1 a aproximadamente 1,5:1, aproximadamente 0,87:1 a aproximadamente 1,285:1, aproximadamente 0,87:1 a aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1,285:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1,25:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1,2:1, aproximadamente 1:1, aproximadamente 0,87:1, aproximadamente 0,73:1, o aproximadamente 0,7:1, o combinaciones de estos. En tales modalidades, el porcentaje en peso de emoliente en la crema estará dentro de estos intervalos. En algunas modalidades, el emulsionante puede comprender TEFOSE™ 63, alcohol cetoestearílico de macrogol (6) éter cetoestearílico, éter cetoestearílico de macrogol (25) o combinaciones de estos. En algunas modalidades, la crema puede comprender un emulsionante de polietilenglicol(es) de bajo peso molecular o sus ésteres (por ejemplo, estearato de PEG-32, estearato de PEG-6). En algunas modalidades, la relación de TEFOSE™ 63 a alcohol cetoestearílico es de aproximadamente 0,7:1 a aproximadamente 1,8:1, aproximadamente 0,7:1 a aproximadamente 1,5:1, aproximadamente 0,7:1 a aproximadamente 1,285:1, aproximadamente 0,7 a aproximadamente 1:1, aproximadamente 0,73:1 a aproximadamente 1,8:1, aproximadamente 0,73:1 a aproximadamente 1,5:1, aproximadamente 0,73:1 a aproximadamente 1,285:1, aproximadamente 0,73:1 a aproximadamente 1:1, aproximadamente 0,87:1 a aproximadamente 1,5:1, aproximadamente 0,87:1 a aproximadamente 1,285:1, aproximadamente 0,87:1 a aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1,285:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1,25:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1,2:1, aproximadamente 1:1, aproximadamente 0,87:1, aproximadamente 0,73:1, o aproximadamente 0,7:1 o combinaciones de estos. En algunas modalidades, el emoliente puede comprender triglicéridos de cadena media, adipato de diisopropilo, alcohol oleílico, lanolina o combinaciones de estos.

Sin desear ceñirse a la teoría, desde el punto de vista de la estabilidad de la emulsión, si un éster no se emulsiona adecuadamente, la emulsión exhibirá "formación de crema": separación de la fase no polar en la parte superior de la crema y la capa acuosa debajo. Se cree que las modalidades descritas en la presente no contienen fase oleosa "verdadera" y los triglicéridos de cadena media, adipato de diisopropilo y alcohol oleílico no son aceites "verdaderos", por lo tanto, forman una emulsión sin fase oleosa. Esto puede hacer que la formulación en crema de las modalidades de la presente descripción sea extremadamente difícil de emulsionar y puede explicar por qué hay tantos emulsionantes variados.

En ciertas modalidades, la crema de oximetazolina puede incluir uno o más agentes opacificantes. Los agentes opacificantes proporcionan color o blancura a una composición que, de otro modo, podría estar clara y tendría un color indeseable. En algunas modalidades, componentes tales como, por ejemplo, emolientes, tensoactivos, y/o emulsionantes pueden proporcionar suficiente opacidad. En otras modalidades, pueden proporcionarse a la crema uno o más agentes opacificantes. Los agentes opacificantes se conocen bien en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, alcoholes grasos superiores tales como alcohol cetílico, estearílico, cetoestearílico, alcoholes araquidílicos y behenílicos, ésteres sólidos tales como palmitato de cetilo, laurato de glicerilo, estearato de estearamida MEA, amidas y alcanolamidas grasas de alto peso molecular y diversos derivados de ácidos grasos tales como ésteres de propilenglicol y polietilenglicol. En otras modalidades, los agentes opacificantes pueden incluir materiales inorgánicos tales como, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, óxido de zinc, dióxido de titanio u otros agentes bloqueadores solares.

En modalidades en las que se usa un agente opacificante, el agente opacificante puede proporcionarse en cualquier cantidad necesaria para proporcionar la opacidad deseada. En tales modalidades, el agente opacificante puede ser generalmente de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 20 % en peso de la crema, y en algunas modalidades, el agente opacificante puede ser de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 5 % o aproximadamente 0,02 % a aproximadamente 2 % en peso de la crema. En algunas modalidades, la crema puede comprender aproximadamente 2 %, aproximadamente 2,5 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 3,5 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 4,5 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 5,5 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 6,5 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 7,1 %, aproximadamente 7,2 %, aproximadamente 7,3 %, aproximadamente 7,4 %, aproximadamente 7,5 %, aproximadamente 7,6 %, aproximadamente 7,7 %, aproximadamente 7,8 %, aproximadamente 7,9 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 8,1 %, aproximadamente 8,2 %, aproximadamente 8,3 %, aproximadamente 8,4 %, aproximadamente 8,5 %, aproximadamente 8,6 %, aproximadamente 8,7 %, aproximadamente 8,8 %, aproximadamente 8,9 %, aproximadamente 9 %, aproximadamente 9,5 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 10,5 %, aproximadamente 11 %, aproximadamente 11,5 %, o aproximadamente 12 % en peso de agente opacificante.

En algunas modalidades, la crema de oximetazolina puede incluir uno o más acondicionadores de la piel. Los acondicionadores de la piel son componentes que generalmente pueden mejorar la retención de humedad en la piel, retrasar la evaporación del agua de la piel, y causar plastificación/suavización de la piel. Los acondicionadores de piel comunes incluyen, por ejemplo, aceite mineral, vaselina, alcoholes alifáticos, lanolina y sus derivados, ácidos grasos, ácidos grasos de glicol, azúcares, glicerina, propilenglicol, sorbitoles y polietilenglicoles, vitaminas y derivados de hierbas. Pueden encontrarse acondicionadores de piel adicionales en CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, 1era edición, 1988. En algunas modalidades, el o los acondicionadores de la piel pueden incluir, pero no se limitan a, humectantes, tales como fructosa, glucosa, glicerina, propilenglicol, glycereth-26, manitol y urea, ácido carboxílico pirrolidona, lecitina hidrolizada, coco-betaína, clorhidrato de cisteína, glutamina, polioxipropileno (15) polioxietileno (PPG-15), gluconato de sodio, aspartato de potasio, oleil betaína, clorhidrato de tiamina, laureth sulfato de sodio, hialuronato de sodio, proteínas hidrolizadas, queratina hidrolizada, aminoácidos, óxidos de amina, derivados de las vitaminas A, E y D solubles en agua, siliconas aminofuncionales, glicerina etoxilada, a-hidroxiácidos y sus sales, derivados de aceites grasos solubles en agua, tales como lanolina hidrogenada PEG-24, aceite de almendras, aceite de semilla de uva y aceite de ricino; otros numerosos acondicionadores de piel solubles en agua enumerados, y mezclas de estos. En ciertas modalidades, los acondicionadores de la piel pueden incluir lanolina o derivados de lanolina, cáprico caprílico/triglicérido, adipato de diisopropilo, y combinaciones de estos.

Pueden proporcionarse acondicionadores de la piel a las cremas de diversas modalidades en cualquier cantidad conocida en la técnica, y la cantidad de acondicionador de la piel proporcionada puede variar en dependencia del tipo de afección de la piel o combinación de acondicionadores de la piel usados. En general, las cremas de las modalidades pueden incluir un acondicionador en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 50 % en peso de la crema o de aproximadamente 1 % a aproximadamente 25 % en peso de la crema. En algunas modalidades, la crema puede comprender cada acondicionador de la piel en una cantidad de aproximadamente 1 %, aproximadamente 1,5 %, aproximadamente 1,6 %, aproximadamente 1,7 %, aproximadamente 1,8 %, aproximadamente 1,9 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 2,1 %, aproximadamente 2,2 %, aproximadamente 2,3 %, aproximadamente 2,4 %, aproximadamente 2,5 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 3,5 %, aproximadamente 3,6 %, aproximadamente 3,7 %, aproximadamente 3,8 %, aproximadamente 3,9 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 4,1 %, aproximadamente 4,2 %, aproximadamente 4,3 %, aproximadamente 4,4 %, aproximadamente 4,5 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 5,5 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 6,5 %, aproximadamente 6,6 %, aproximadamente 6,7 %, aproximadamente 6,8 %, aproximadamente 6,9 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 7,1 %, aproximadamente 7,2 %, aproximadamente 7,3 %, aproximadamente 7,4 %, aproximadamente 7,5 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 8,5 %, aproximadamente 9 %, aproximadamente 9,5 % o aproximadamente 10 % en peso.

Las cremas de oximetazolina de diversas modalidades pueden tener un pH de neutro a ligeramente ácido para permitir una aplicación cómoda a la piel del sujeto, particularmente a la luz del estado de enfermedad o afección que padece el sujeto. Por ejemplo, en varias modalidades, el pH de las cremas puede ser de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 7,0, de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 7,0, o de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 5,5 a temperatura ambiente. En otras modalidades, el pH de tales cremas puede ser de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 5,5 a temperatura ambiente, y en modalidades particulares, el pH de las cremas puede ser de aproximadamente 4,5 a temperatura ambiente. Puede usarse cualquier componente o combinación de componentes conocidos y útiles en la técnica para lograr un pH apropiado tal como, por ejemplo, reguladores de pH que incluyen, pero no se limitan a, ácido láctico, ácido cítrico, citrato de sodio, ácido glicólico, ácido succínico, ácido fosfórico, fosfato monosódico, fosfato disódico, ácido oxálico, ácido dl-málico, carbonato de calcio, hidróxido de sodio y carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, e hidrogenocarbonato de amonio. En ciertas modalidades, los reguladores de pH comprenden ácido cítrico anhidro y citrato de sodio dihidratado. En varias modalidades, la capacidad tampón total puede ser de aproximadamente 0 mM a aproximadamente 600 mM; de aproximadamente 0 mM a aproximadamente 600 mM; de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 600 mM; de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 400 mM; de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 300 mM; de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 200 mM; de aproximadamente 200 mM a aproximadamente 400 mM; aproximadamente 0 mM, aproximadamente 100 mM, aproximadamente 200 mM, aproximadamente 300 mM, aproximadamente 400 mM, aproximadamente 500 mM, o aproximadamente 600 mM. En algunas modalidades, la crema comprende cada regulador de pH en una cantidad de aproximadamente 0,05 %, aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,15 %, aproximadamente 0,16 %, aproximadamente 0,17 %, aproximadamente 0,18 %, aproximadamente 0,19 %, aproximadamente 0,2 %, aproximadamente 0,21 %, aproximadamente 0,22 %, aproximadamente 0,23 %, aproximadamente 0,24 %, aproximadamente 0,25 %, aproximadamente 0,26 %, aproximadamente 0,27 %, aproximadamente 0,28 %, aproximadamente 0,29 %, aproximadamente 0,3 %, aproximadamente 0,31 %, aproximadamente 0,32 %, aproximadamente 0,33 %, aproximadamente 0,34 %, aproximadamente 0,35 %, aproximadamente 0,36 %, aproximadamente 0,37 %, aproximadamente 0,38 %, aproximadamente 0,39 %, aproximadamente 0,4 %, aproximadamente 0,45 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,55 %, aproximadamente 0,6 %, aproximadamente 0,65 %, aproximadamente 0,7 %, aproximadamente 0,75 %, aproximadamente 0,8 %, aproximadamente 0,85 %, aproximadamente 0,9 %, aproximadamente 0,95 %, o aproximadamente 1 % en peso.

En la presente se describen métodos para preparar composiciones farmacéuticas como se describió anteriormente mediante, por ejemplo, mezclas convencionales y similares. Por ejemplo, en algunas modalidades, la oximetazolina puede combinarse con cualquier combinación de componentes descritos anteriormente en agua purificada mediante el uso de una mezcla convencional, y después que se forma una emulsión estable, el pH y la viscosidad pueden ajustarse mediante el uso de métodos conocidos para lograr una crema que tenga un pH apropiado. En otras modalidades, pueden combinarse varias combinaciones de componentes en agua purificada mediante mezcla convencional y después puede añadirse oximetazolina a la mezcla. El pH, la viscosidad, la opacidad, y/o la densidad pueden ajustarse para lograr una crema que sea cosméticamente aceptable.

También se describen métodos para preparar la formulación en crema que comprenden preparar una primera solución que comprende las etapas de disolver conservantes, como metilparabeno y propilparabeno, en un disolvente, como polietilenglicol 300, mezclar con un agitador magnético hasta que la mezcla se vuelva homogénea, añadir otros conservantes, como 2-fenoxietanol, a la mezcla; preparar una segunda solución que comprende las etapas de calentar agua purificada, y un agente quelante, como edetato disódico (EDTA); preparar una fase oleosa que comprende la adición de emulsionantes, tales como Tefose 63, alcohol cetoestearílico, Cremophor A-6 y Cremophor A-25; antioxidantes, como hidroxitolueno butilado; emolientes, como lanolina, adipato de diisopropilo, triglicéridos de cadena media; y modificadores de la viscosidad, tales como alcohol cetoestearílico; calentar y mezclar la fase oleosa; disolver oximetazolina en la segunda solución para crear una fase acuosa; añadir la primera solución a la fase acuosa para preparar una solución de fase acuosa; y añadir la solución de la fase acuosa a la fase oleosa para preparar una crema.

También se describen métodos para preparar la formulación en crema que comprenden un proceso de "one-pot ". En el proceso one-pot, el lote puede fabricarse en una vasija, caldera o recipiente que puede calentarse por medio de vapor o un fluido calentado. Primero, puede prepararse una fase oleosa que comprende añadir emulsionantes, tales como Tefose 63, alcohol cetoestearílico, Cremophor A-6 y Cremophor A-25; antioxidantes, como hidroxitolueno butilado; emolientes, como lanolina, adipato de diisopropilo, triglicéridos de cadena media; y modificadores de la viscosidad como alcohol cetoestearílico, calentar y mezclar la fase oleosa, después por separado en un recipiente pequeño preparar una mezcla auxiliar tras disolver conservantes, como metilparabeno y propilparabeno, en un disolvente, como polietilenglicol 300, mezclar con un agitador magnético hasta que la mezcla se vuelva homogénea, añadir otros conservantes, como 2-fenoxietanol, a la mezcla; y un agente quelante, como edetato disódico (EDTA) y añadir esta solución a la fase oleosa, mezclar y calentar esta solución a alta temperatura y después añadir lentamente el agua purificada, el agua se añade a una velocidad que la temperatura en la olla se mantiene por encima de aproximadamente 70 grados C; una vez que se ha añadido toda el agua y se ha preparado la crema, disolver el API (por ejemplo, oximetazolina) en la crema. Alternativamente, el API puede añadirse en cualquier momento durante el proceso que sea factible o cuando se añada convencionalmente.

Sujeto a las reivindicaciones adjuntas, las cremas de oximetazolina descritas en la presente pueden administrarse tópicamente a la piel, y en algunas modalidades, las cremas de oximetazolina pueden aplicarse a partes de la piel que exhiben o pueden ser propensas a pápulas, pústulas, otras lesiones inflamatorias, fimas (engrosamiento de la piel) o eritema asociado con rosácea, púrpura, telangiectasias, queratosis pilaris, lupus miliaris diseminatus faciei o similares. En otras modalidades, la crema de oximetazolina puede aplicarse sobre un área completa de la piel, que incluye aquellas áreas que actualmente no presentan o son propensas a pápulas, pústulas, otras lesiones inflamatorias, fimas (engrosamiento de la piel) o eritema asociado con rosácea, púrpura, telangiectasias, queratosis pilar, lupus miliaris diseminatus faciei o similares. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse en una cantidad eficaz a un área de la piel que presenta o es propensa a una afección cutánea (por ejemplo, sequedad).

Sujeto a las reivindicaciones adjuntas, las composiciones farmacéuticas pueden aplicarse para proporcionar una cantidad eficaz de oximetazolina al sujeto, y en ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse en una cantidad eficaz en un área de la piel que presente o sea propensa a los síntomas de la rosácea, telangiectasias, engrosamiento de la piel, pústulas, pápulas, otros eritemas cutáneos, púrpura, queratosis pilar, lupus miliaris diseminatus faciei o similares. En algunas modalidades, puede aplicarse una cantidad eficaz de la crema (por ejemplo, crema de oximetazolina) a la piel del sujeto que necesita tratamiento como resultado de una sola aplicación. En otras modalidades, la crema (por ejemplo, crema de oximetazolina) puede volver a aplicarse en el transcurso de, por ejemplo, un día, una semana, un mes, varios meses, o varios años o hasta que se resuelva la afección. Por ejemplo, en una modalidad ilustrativa, un método terapéutico puede incluir la aplicación de las cremas de oximetazolina descritas en la presente a un área de la piel que presente o sea propensa a síntomas de rosácea, engrosamiento de la piel, telangiectasias, pústulas, pápulas, otros eritemas cutáneos, púrpura, queratosis pilar, lupus miliaris diseminatus faciei o similar una vez al día mientras persistan los síntomas. En otras modalidades, la crema de oximetazolina puede aplicarse como una terapia de mantenimiento, en donde la crema se aplica continuamente según sea necesario o se aplica de forma programada a lo largo del tiempo mientras el sujeto necesita tal tratamiento. En modalidades, un método terapéutico puede incluir aplicar la crema una vez al día, 2 veces al día, 3 veces al día, 4 veces al día o según sea necesario o prescrito. En algunas modalidades, un método terapéutico puede incluir la aplicación de la crema pro re nata (PRN o según sea necesario). En otras modalidades, un método terapéutico puede incluir aplicar la crema de oximetazolina 2 veces al día, por ejemplo, cada 4 horas, mientras persistan los síntomas. En otras modalidades ilustrativas, un método terapéutico puede incluir aplicar las cremas de oximetazolina 2 o más veces, por ejemplo, cada 6 horas o cada 12 horas, por día mientras persistan los síntomas. En tales modalidades, la aplicación de las cremas de oximetazolina puede llevarse a cabo hasta que los síntomas de rosácea, engrosamiento de la piel, telangiectasias, pústulas, pápulas, otros eritemas cutáneos, púrpura, queratosis pilar, lupus miliaris diseminatus faciei o similares se hayan reducido o eliminado sustancialmente, y en algunas modalidades, la cantidad de crema de oximetazolina aplicada o la frecuencia de aplicación pueden modificarse a lo largo del curso del tratamiento basado en la reacción del sujeto a la composición farmacéutica y las recomendaciones del médico. Por ejemplo, después de observar la reducción o eliminación de los síntomas, puede modificarse la cantidad de crema de oximetazolina aplicada o la frecuencia de las aplicaciones para mantener un efecto terapéutico.

Las cremas de diversas modalidades pueden aplicarse mediante cualquier método. Por ejemplo, en algunas modalidades, el sujeto u otra persona, como un médico, puede aplicar la crema de oximetazolina a mano. En otras modalidades, la crema puede envasarse con un aplicador tal como una varita, una franja de tela, o una almohadilla aplicadora, y en aún modalidades, las dosis medidas de la crema pueden envasarse para su aplicación a mano. Sin desear ceñirse a la teoría, proporcionar la crema con un aplicador preenvasado o en dosis medidas puede proporcionar una dosis más controlada. En general, el sujeto y/o el médico se asegurarán de que la crema se aplique uniformemente sobre el área de la piel a tratar.

Sujeto a las reivindicaciones adjuntas, en una modalidad una formulación comprende oximetazolina y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la formulación es una crema. En un aspecto, la formulación comprende una cantidad de oximetazolina con eficacia terapéutica. En un aspecto, la formulación es cosméticamente aceptable. En un aspecto, la formulación comprende un emulsionante y un emoliente. En un aspecto adicional, el equilibrio hidrófilo-lipófilo del emulsionante es de aproximadamente 9,0 a aproximadamente 17,0. En un aspecto adicional, el emulsionante está presente en una cantidad total de aproximadamente 1 % a aproximadamente 30 % en peso. En un aspecto adicional, el emulsionante comprende Tefose™ 63. En un aspecto adicional, el emulsionante comprende un estearato de PEG, un estearato de glicol o una mezcla de estos. En un aspecto adicional, el emulsionante es polietilenglicol 6 (PEG-6), polietilenglicol 32 (PEG-32), y estearato de glicol. En un aspecto adicional, el emulsionante comprende ácidos grasos etoxilados. En un aspecto adicional, el emoliente está presente en una cantidad total de aproximadamente 1 % a aproximadamente 50 % en peso. En un aspecto adicional, el emoliente comprende alcohol cetoestearílico. En un aspecto adicional, la relación del emulsionante al emoliente comprende de aproximadamente 0,7:1 a aproximadamente 1,8:1. En un aspecto adicional, la relación del emulsionante al emoliente comprende de aproximadamente 0,7:1 a aproximadamente 1,5:1. En un aspecto, la formulación comprende un aditivo seleccionado del grupo que consiste en conservantes, estabilizadores de emulsión, ajustadores de pH, agentes quelantes, modificadores de la viscosidad, antioxidantes, tensoactivos, emolientes, agentes opacificantes, acondicionadores de la piel, tampones y combinaciones de estos. En un aspecto adicional, el o los conservantes están presentes en una cantidad de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 5 % en peso. En un aspecto adicional, el o los agentes quelantes están presentes en una cantidad de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 2 % en peso. En un aspecto adicional, el o los modificadores de la viscosidad están presentes en una cantidad de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 30 % en peso. En un aspecto adicional, el o los antioxidantes están presentes en una cantidad de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 3 % en peso. En un aspecto adicional, el o los tensoactivos están presentes en una cantidad de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 50 % en peso. En un aspecto adicional, el o los agentes opacificantes están presentes en una cantidad de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 20 % en peso. En un aspecto adicional, el o los acondicionadores de la piel están presentes en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 50 % en peso. En un aspecto adicional, el o los reguladores de pH están presentes en una cantidad suficiente para proporcionar un pH de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 7,0 para la formulación. En un aspecto, la formulación comprende además un agente farmacéutico o agente cosmético tópicamente activo. En un aspecto adicional, el agente farmacéutico tópicamente activo se selecciona del grupo que consiste en un agente antimicobacteriano, un agente anti-rosácea y una mezcla de estos. En un aspecto adicional, la formulación comprende además dapsona o metronidazol. En un aspecto, la formulación comprende un pH de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 7,0 a temperatura ambiente. En un aspecto, el pH de la formulación no disminuye después de aproximadamente 4 semanas de almacenamiento a aproximadamente 25 °C/60 % de HR, aproximadamente 30 °C/75 % de HR o aproximadamente 40 °C/75 % de HR. En un aspecto, el pH de la formulación no disminuye después de aproximadamente 1 semana de almacenamiento (por ejemplo, cuando la formulación en crema se envasa en tubos, por ejemplo, en tubos de polietileno de 30 g o tubos Glaminate de 30 g) a aproximadamente 60 °C. En un aspecto, el pH de la formulación no cambia después de aproximadamente 4 semanas de almacenamiento a aproximadamente 25 °C/60 % de HR, aproximadamente 30 °C/75 % de HR o aproximadamente 40 °C/75 % de HR. En un aspecto, el pH de la formulación no cambia después de aproximadamente 1 semana de almacenamiento a aproximadamente 60 °C. En un aspecto, la formulación mantiene un pH de aproximadamente 4,30 a aproximadamente 4,70 después de aproximadamente 4 semanas de almacenamiento a aproximadamente 25 °C/60 % de HR, aproximadamente 30 °C/75 % de HR o aproximadamente 40 °C/75 % de HR. En un aspecto, la formulación mantiene un pH de aproximadamente 4,30 a aproximadamente 4,70 después de aproximadamente 1 semana de almacenamiento a aproximadamente 60 °C. En un aspecto, la formulación mantiene un pH de aproximadamente 4,30 a aproximadamente 4,70 después de aproximadamente 9 meses de almacenamiento a aproximadamente 25 °C/60 % de HR, o después de aproximadamente 6 meses de almacenamiento a aproximadamente 40 °C/75 % de HR. En un aspecto, la formulación mantiene un pH de aproximadamente 4,10 a aproximadamente 4,60 después de aproximadamente 3 meses de almacenamiento a aproximadamente 25 °C/60 % de HR o después de aproximadamente 3 meses a aproximadamente 40 °C/75 % de HR. En un aspecto, la formulación mantiene un pH de aproximadamente 4,5 después de aproximadamente 4 semanas de almacenamiento a aproximadamente 25 °C/60 % de HR, aproximadamente 30 °C/75 % de HR o aproximadamente 40 °C/75 % de HR. En un aspecto, la formulación mantiene un pH de aproximadamente 4,5 después de aproximadamente 1 semana de almacenamiento a aproximadamente 60 °C. En un aspecto, la apariencia (por ejemplo, viscosidad, consistencia y/o color) de la formulación no cambia después de aproximadamente 4 semanas de almacenamiento a aproximadamente 25 °C/60 % de HR, aproximadamente 30 °C/75 % de HR o aproximadamente 40 °C/75 % de HR. En un aspecto, la apariencia de la formulación no cambia después de aproximadamente 1 semana de almacenamiento a aproximadamente 60 °C. En un aspecto, la oximetazolina está presente en una cantidad de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 5 % en peso. En un aspecto, la oximetazolina está presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 1,0 % o aproximadamente 1,5 % en peso. En un aspecto, la formulación comprende un vasoconstrictor. En un aspecto adicional, el vasoconstrictor es un agonista adrenérgico alfa. En un aspecto adicional, el vasoconstrictor es un agonista adrenérgico alfa de tipo imidazolina, un agonista adrenérgico alfa de tipo distinto de imidazolina, un agonista adrenérgico alfa-1, un agonista adrenérgico alfa-2, un agonista adrenérgico alfa selectivo, un agonista adrenérgico alfa no selectivo, un agonista adrenérgico alfa-1 selectivo, un agonista adrenérgico alfa-2 selectivo, un agonista adrenérgico alfa-1 no selectivo, un agonista adrenérgico alfa-2 no selectivo o una combinación de estos.

Sujeto a las reivindicaciones adjuntas, en una modalidad una formulación en crema comprende un ingrediente farmacéutico activo distinto de la oximetazolina, un emulsionante y un emoliente. En un aspecto, la relación del emulsionante al emoliente es de aproximadamente 0,7:1 a aproximadamente 1,8:1. En un aspecto adicional, la formulación comprende un emulsionante en una cantidad total de aproximadamente 1 % a aproximadamente 30 % en peso. En un aspecto adicional, el emulsionante comprende Tefose™ 63. En un aspecto adicional, el emulsionante comprende un estearato de PEG, un estearato de glicol o una combinación de estos. En un aspecto adicional, el emulsionante es polietilenglicol 6 (PEG-6), polietilenglicol 32 (PEG-32), y estearato de glicol. En un aspecto adicional, el equilibrio hidrófilo-lipófilo del emulsionante es de aproximadamente 9,0 a aproximadamente 17,0. En un aspecto adicional, el emulsionante comprende ácidos grasos etoxilados. En un aspecto adicional, el emulsionante comprende alcohol cetoestearílico. En un aspecto adicional, la formulación comprende un emulsionante y un emoliente, y la relación del emulsionante al emoliente comprende de aproximadamente 0,7:1 a aproximadamente 1,5:1. En un aspecto adicional, la formulación comprende además un aditivo seleccionado del grupo que consiste en conservantes, estabilizadores de emulsión, ajustadores de pH, agentes quelantes, modificadores de la viscosidad, antioxidantes, tensoactivos, emolientes, agentes opacificantes, acondicionadores de la piel, tampones, fragancias y combinaciones de estos. En un aspecto adicional, el ingrediente farmacéutico activo es un agente cosmético o farmacéutico tópicamente activo. En un aspecto adicional, el ingrediente farmacéutico activo es un agente cosmético o farmacéutico sistémicamente activo. En un aspecto adicional, la formulación comprende un pH de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 7,0 a temperatura ambiente. En un aspecto adicional, la formulación comprende un pH de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 5,5 a temperatura ambiente. En un aspecto adicional, el ingrediente farmacéutico activo está en una cantidad de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 50 % en peso. En otro aspecto, el ingrediente farmacéutico activo es un agonista adrenérgico alfa de imidazolina, un agonista adrenérgico alfa distinto de imidazolina, un agonista adrenérgico alfa-1, un agonista adrenérgico alfa-2, un agonista adrenérgico alfa selectivo, un agonista adrenérgico alfa no selectivo, un agonista adrenérgico alfa-1 selectivo, un agonista adrenérgico alfa-2 selectivo, un agonista adrenérgico alfa-1 no selectivo, un agonista adrenérgico alfa-2 no selectivo o una combinación de estos.

En una modalidad, una formulación en crema comprende un emulsionante y un emoliente, en donde la relación del emulsionante al emoliente es de aproximadamente 0,7:1 a aproximadamente 1,8:1 y en donde la formulación no contiene un ingrediente farmacéutico activo.

En una modalidad, una composición farmacéutica comprende un API distinto de la oximetazolina; un emulsionante; y un emoliente; en donde la relación del emulsionante al emoliente comprende de aproximadamente 0,7:1 a aproximadamente 1,8:1, y en donde la composición es una crema.

En una modalidad, una composición farmacéutica comprende un API distinto de la oximetazolina en una cantidad de aproximadamente 0,0075 % a aproximadamente 50 % en peso de la composición farmacéutica; un emulsionante en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 30 % en peso de la composición farmacéutica; y un emoliente en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 50 % en peso de la composición farmacéutica.

Ejemplos

Se ilustrarán varios aspectos de la presente invención con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplo 1

La cantidad por lote (kg) de cada componente de la crema de oximetazolina preparada como se describe a continuación se proporciona con su concentración por peso de la crema total en la Tabla 1. La Tabla 2 ilustra una función y cantidad por lote (kg) para cada componente de la crema preparada como se describe a continuación con la concentración de cada componente por peso de la crema total en donde Tefose™ 63 se reemplaza por una mezcla de estearato de PEG-6, estearato de glicol y estearato de PEG-32.

Solución 1: En un vaso de precipitados de vidrio de 2 l, se disolvieron 44,0 g de metilparabeno, NF y 11,0 g de propilparabeno, NF se disolvió en 880 g de polietilenglicol mediante la mezcla con un agitador magnético hasta que la mezcla se volvió homogénea. Una vez que se disolvieron los parabenos, se añadieron a la mezcla 176,0 g de fenoxietanol Ph Eur.

Solución 2: En un vaso de precipitados de acero inoxidable separado de 36 l de capacidad, se calentaron de 75 °C a 78 °C mediante el uso de una plancha caliente, 11305 g de agua purificada con calor y se añadió al agua calentada 2,2 g de edetato disódico (EDTA), USP, 44,0 g de ácido cítrico anhidro, USP, y 66,0 g de citrato de sodio deshidratado, USP, mediante el uso de una baja velocidad de mezcla (450 rpm) mientras se mantenía la temperatura de la solución entre 75 °C y 78 °C.

Fase oleosa: En una vasija de reactor, preferentemente una vasija de reactor equipada con hélice de tipo ancla, 11,0 g de hidroxitolueno butilado, NF, 1760 g de Tefose™ 63 (PEG- y glicol y estearato de PEG-32), 1760 g de alcohol cetoestearílico, NF, 1540g de triglicéridos de cadena media, NF (triglicéridos caprílicos cápricos), 1540g de adipato de diisopropilo, 1540g de alcohol oleílico, NF, 440g de lanolina, USP, 440g de éter cetoestearílico de macrogol (6) (Cremophor A-6), Ph Eur, y 440 g de éter cetoestearílico de macrogol (25) (Cremophor A-25), Ph Eur, y la mezcla se calentó de 73 °C a 75 °C mientras se mezclaba a baja velocidad de mezclado (50 rpm).

Mientras se fundía la fase oleosa, se disolvió hidrocloruro de oximetazolina, USP, en la Solución 2 para crear la fase acuosa, y el agua evaporada se reemplazó tras añadir 10,9 g de agua purificada al vaso de precipitados de acero inoxidable. A continuación, se añadió la solución 1 a la fase acuosa mientras se mantenía la temperatura entre 75 °C y 78 °C con mezclado a baja velocidad (250 rpm). Después, la solución de fase acuosa resultante se añadió a una velocidad moderada a la fase oleosa en la vasija del reactor, preferentemente una vasija de reactor equipada con hélice de tipo ancla, con mezclado a baja velocidad (50 rpm), y se continuó la agitación hasta que la temperatura en el reactor era de 40 °C. Después, la velocidad de mezcla se redujo a 30 rpm, y la temperatura se redujo a 35 °C. Cuando se alcanzaron los 35 °C, la velocidad de mezcla se redujo de nuevo a 20 rpm. La crema blanca resultante se descargó manualmente del reactor y se almacenó en dos vasos de precipitados de acero inoxidable de 12 l.

Ejemplo 2

Se prepararon cremas de oximetazolina que tenían una variedad de formulaciones como se describe en el Ejemplo 1 con el fin de obtener una crema que fuera cosméticamente aceptable y que tuviera la consistencia suficiente para soportar una exposición prolongada a 40 °C sin perder su integridad física. El ensayo 1 fue una formulación base sin ningún API. El ensayo 2 incluyó API 0,1 % para determinar el impacto que tendría el API en la formulación base. La consistencia (valor de viscosidad) reveló que no hubo un impacto físico inmediato del agente activo a una concentración del 0,1 % sobre la integridad física de la base de la crema en comparación con la base simple en el ensayo 1. Los ensayos 3, 5 y 6 fueron formulaciones preparadas durante el trabajo de desarrollo. Los ensayos 7-11 fueron formulaciones preparadas para el primer estudio de estabilidad. Los ensayos 12-13 fueron formulaciones que contenían concentraciones más altas de oximetazolina (2 % y 1 %, respectivamente). Los ensayos 15-18 fueron formulaciones preparadas para estudios de toxicología. Los lotes A y B eran iguales y se combinaron para preparar un lote más grande para los estudios de toxicología. El ensayo 19 fue una formulación sin conservantes para el desarrollo de métodos analíticos. Los ensayos 20-34 fueron la primera ronda de las formulaciones de optimización. Los ensayos 35-37 se tamponaron a pH 4,5 e incluyeron un alto contenido de alcohol cetoestearílico y Tefose™ 63. Los ensayos 38-41 optimizaron adicionalmente la formulación del ensayo 36 con un API de 0,5 %, 1 %, 2 % y un placebo. Los ensayos 42-43 optimizaron adicionalmente la formulación del ensayo 36 con 0,01 % y 0,15 % del API y se usaron en los estudios de flujo de permeación. El ensayo 45 era un lote grande modificado por ingeniería genética de la formulación del ensayo 36. Los ensayos 46-48 y 51 se realizaron para el desarrollo de métodos analíticos. Los ensayos 49-50 se realizaron para estudios de toxicología y contienen 0,05 % y 0 % del API, respectivamente.

El propósito de este protocolo fue realizar un estudio de estabilidad de las cremas tópicas de oximetazolina, 0,05 %, 0,10 % y 0,15 %. Las cremas se envasaron en dos configuraciones de envase; tubos de polietileno de 30 g y tubos Glaminate de 30 g. Se prepararon aproximadamente 120 tubos de cada concentración de crema. Las cremas se colocaron en estabilidad durante hasta 36 meses en la condición de almacenamiento nominal de 25 °C/60 % de HR y durante 6 meses en condiciones aceleradas de 40 °C/75 % de HR. Algunas muestras se almacenaron además en condiciones intermedias, 30 °C/75 % de HR. Los resultados de este estudio de estabilidad pueden encontrarse en las Tablas 11-13. El pH del producto mostró una tendencia a disminuir con el tiempo. Esta tendencia pareció ser más pronunciada en las muestras almacenadas a 40 °C/75 % de HR. La apariencia observada del producto a 40 °C/75 % de HR indicó que había una porción de la crema que se derritió hasta el punto de convertirse en un líquido. Ambos problemas representaron una preocupación por la estabilidad a largo plazo de la formulación en crema. Se observa desde el punto de vista de la estabilidad química del fármaco, que no hubo una caída apreciable en la potencia y hubo una presencia muy baja de impurezas en las muestras analizadas.

Las cremas de los ensayos 20-34 se envasaron en tubos Glaminate de 30 g. Las cremas se mantuvieron estables durante hasta 4 semanas en condiciones de almacenamiento de 25 °C/60 % de HR en condiciones aceleradas de 60 °C y 40 °C/75 % de HR y en condiciones intermedias 30 °C/75 % de HR. Los ensayos 20-34 se evaluaron inicialmente y después de 1 semana. La viscosidad se midió mediante el uso de un Brookfield RVT, C/P, Spindle CPE-52, 25 rpm, RT. Los resultados se describen en la Tabla 14.

(continuación)

Basado en los estudios de estabilidad de los ensayos 20-34, parece que los sistemas tampón estabilizan el pH de la formulación. Las formulaciones con alto contenido de alcohol cetoestearílico y Tefose™ 63 muestran una viscosidad mayor y una consistencia física estable cuando se exponen a una temperatura de 60 °C durante 1 semana. Sin desear ceñirse a la teoría, esto puede explicarse debido a la consistencia similar a la cera de los dos excipientes y como tales imparten una estructura más rígida a la crema. La evaluación adicional de los datos de estabilidad apuntó a formulaciones que se optimizaron por tampones y un mayor contenido de material similar a cera. Se seleccionó un tampón que podía mantener un pH de aproximadamente 4,5 para los ensayos 35-37.

Ejemplo 3

Las cremas de oximetazolina formuladas como los ensayos 35-37 se introdujeron en tubos de 30 gramos y se almacenaron a 25 °C, 30 °C, 40 °C, y 60 °C. Cada crema se evaluó inicialmente para determinar su apariencia (Ap), punto de fusión (mDSC), potencial zeta (ZP), pH, y viscosidad (V), y cada muestra se reevaluó una vez por semana durante 4 semanas para evaluar la estabilidad de la siguiente manera:

Inicial: Ap; mDSC; ZP; pH; y V

Semana 1 (25; 40; 60): Ap; mDSC; ZP; pH; y V (si aprueba Ap)

Semana 2 (25; 40): Ap; mDSC; ZP; pH; y V (si aprueba Ap)

Semana 4 (25; 40): Ap; mDSC; pH; y V (si aprueba Ap)

Se realizó una evaluación sensorial por un panel a ciegas. La evaluación del panel de aceptabilidad cosmética se basó en los criterios proporcionados en la Tabla 15:

Las puntuaciones medias por categoría se proporcionan en la Figura 1, y los resultados medios para las categorías de evaluación clave se proporcionan en la Figura 2. La puntuación media total se proporciona en la Figura 3. Como se indica en la Figura 1-3, cada formulación mostró una apariencia aceptable. En general, el panel seleccionó la formulación del ensayo 36 por contener los mejores atributos sensoriales de acuerdo con los criterios de la Tabla 15. Se realizaron determinaciones de calorimetría diferencial de barrido modulada (mDSC) y potencial zeta (ZP) en muestras de los ensayos 20 a 34 y para las tres formulaciones de alto contenido de cera de los ensayos 36, 37 y 38. Las muestras de las cremas se sometieron a ciclos de mDSC de calentamiento y enfriamiento de aproximadamente 7 °C a 60 °C y viceversa. Se encontró que una formulación óptima combina un sistema tampón a pH 4,5, como el ensayo 22, con un alto contenido de material similar a la cera (alcohol cetoestearílico y Tefose 63) que demostró una formulación físicamente estable.

Se realizaron estudios confirmatorios de mDSC y potencial zeta en la formulación del ensayo 36. La formulación del ensayo 36 se comparó con la formulación del ensayo 27. Resultados: La formulación del ensayo 36 mostró que no se producen cambios importantes con respecto a la estructura del compuesto hasta 42,5 °C, excepto cambios en las propiedades físicas del material después de 39 °C en el primer calentamiento y después de 33 °C en el segundo calentamiento. La formulación del ensayo 27 mostró que la mDSC inicial a 25 °C y después de 1 semana era menos estable que las formulaciones del ensayo 36. Los cambios físicos están presentes desde aproximadamente 26 °C y los cambios estructurales muestran un aumento de actividad después de aproximadamente 40 °C. Al mismo tiempo, el gráfico de la formulación del ensayo 36 es muy similar al de la formulación del ensayo 27 graficado después de 1 semana a 60 °C de estabilidad. La mejora en la mDSC del ensayo 36 parece estar relacionada con el resultado combinado de ajustar la relación de alcohol cetoestearílico a Tefose™ 63 a 1:1, la optimización de las concentraciones de Tefose y alcohol cetoestearílico, y la optimización de las concentraciones totales generales y la relación de emulsionante a emoliente.

El pH del ensayo 36 se ajustó a 4,5 mediante el uso de ácido cítrico anhidro (0,2 % en peso) y citrato de sodio dihidratado (0,3 % en peso), y el potencial zeta de esta fórmula fue -5.

Ejemplo 4

La formulación del ensayo 36 se seleccionó para un estudio formal de estabilidad acelerada. Para este estudio se prepararon los ensayos 42 a API 0,01 % y ensayo 43 a API 0,15 %. El propósito de este protocolo fue realizar un estudio de estabilidad en las cremas tópicas de oximetazolina 0,01 % y 0,15 % basado en el ensayo 36. Las cremas se envasaron en tubos Glaminate de 30 g. Se prepararon aproximadamente 60 tubos de cada concentración de crema. Las cremas se colocaron en estabilidad en la condición de almacenamiento nominal de 25 °C/60 % de HR y en condiciones aceleradas de 40 °C/75 % de HR. Las muestras se almacenaron además en condiciones intermedias, 30 °C/75 % de HR. La viscosidad se midió mediante el uso de un Brookfield RVT, C/P, Spindle CPE-52, 25 rpm, RT. RESULTADOS: La apariencia, la viscosidad, el pH y los resultados del ensayo de las muestras fueron consistentes para las submuestras de la parte superior, media e inferior del tubo, así como para la muestra compuesta. Esto muestra que el procedimiento de fabricación se llevó a cabo de manera eficiente. Los resultados indican que la preparación es una formulación estable.

Ejemplo 5

Se desarrolló un procedimiento de permeación in vitro para la crema de oximetazolina mediante el uso de la crema de oximetazolina 0,01 y 0,10 % p/p. Los experimentos in vitro se llevaron a cabo mediante el uso de un aparato Hanson Microette Franz Cell y PBS 0,01 N (pH 7,4) como medio receptor. Se evaluaron otros parámetros críticos como el tipo de membrana semisintética, la sincronización de la muestra (perfil de liberación-permeabilidad dependiente del tiempo), la sensibilidad del método, la especificidad y la linealidad.

La caracterización de la permeabilidad de la crema de oximetazolina de diferentes concentraciones (0,01 % p/p, 0,05 % p/p, 0,10 % p/p y 0,15 % p/p) se basó en un estudio de flujo a través de dos membranas artificiales diferentes (acetato de celulosa y polisulfona). Se midió la concentración de oximetazolina permeada a través de las membranas mediante el uso de un ensayo de HPLC.

RESULTADOS: La tasa de permeación de oximetazolina en el intervalo de concentración estudiado exhibió un perfil de descarga y terminado, que alcanzó un pico después de 0,5 horas de la aplicación de la crema. Después de este período, la liberación del fármaco disminuyó gradualmente durante las siguientes 24 horas. La permeabilidad a la oximetazolina (AUC^0-24h) aumentó linealmente en el intervalo de concentración 0,01-0,10 % p/p. Un aumento adicional de la concentración de fármaco (0,10-0,15 % p/p) no condujo a un aumento proporcional en la cantidad de fármaco suministrada a través de la membrana. El transporte de membrana in vitro alcanzó la saturación por encima del nivel de 0,1 % p/p independientemente del tipo de membrana usado.

La eficiencia de la permeabilidad a través de las membranas de acetato de celulosa y polisulfona (expresada como por ciento del fármaco total permeado en función del tiempo) fue similar para las cuatro concentraciones (30-40 %) después del período de aplicación de 24 horas. Se observó una menor liberación de oximetazolina en el caso de polisulfona al nivel más bajo de 0,01 % p/p. Sin desear ceñirse a la teoría, este efecto puede ser causado por la unión del fármaco a esta membrana a este nivel de concentración bajo.

Ejemplo 6

Se hicieron formulaciones adicionales mediante el uso del ensayo 38 como formulación base y se varió la cantidad de oximetazolina. Tales formulaciones incluían oximetazolina 0,01 %, 0,05 %, 0,06 %, 0,1 %, 0,15 %, 0,25 %, 0,5 %, 1 % y 2,5 %, y se encontró que eran estables.

Ejemplo 7

Se realizaron estudios de estabilidad en cremas de oximetazolina: crema 0,01 %, crema 0,10 %, y crema 0,15%, después de 9 meses a 25 °C/60 % de HR, y después de 6 meses a 40 °C/75 % de HR.

RESULTADOS: La apariencia de todas las muestras en condiciones normales y aceleradas está de acuerdo con la apariencia inicial, lo que indica que no hay cambios de la apariencia inicial. Los resultados del ensayo (potencia de API) de las muestras a 25 °C/60 % de HR y 40 °C/75 % de HR son todos superiores al 100 %, lo que indica la estabilidad química del fármaco en la formulación. Los valores de pH en ambas condiciones de almacenamiento están dentro del estrecho intervalo de 4,30 y 4,70, lo que indica que el sistema tampón mantiene el pH de la formulación. No se informan problemas microbianos que demuestren que el conservante es eficaz. La viscosidad de las muestras en ambas condiciones de almacenamiento parece subir y en algunos casos bajar. Esto no es inusual para los sistemas de emulsión que contienen una matriz cerosa. En tales sistemas, la fusión y recristalización de lípidos producen una mezcla de materiales de cera de diferentes formas cristalinas que tienen un impacto en el comportamiento reológico de la crema. Ref.: Theory and Practice of Industrial Pharmacy. Lachman, Lieberman y Kanig).

Ejemplo 8

Se realizaron estudios de estabilidad en cremas de oximetazolina: cremas 0,25 % y 0,50 %, después de 3 meses a 25 °C/60 % de HR y después de 3 meses a 40 °C/75 % de HR.

RESULTADOS: La apariencia de todas las muestras en condiciones normales y aceleradas está en conformidad con la apariencia inicial, lo que indica que no hubo cambios de la apariencia inicial. Los resultados del ensayo (potencia de API) de las muestras a 25 °C/60 % de HR y 40 °C/75 % de HR son todos superiores al 100 %, lo que indica la estabilidad química del fármaco en la formulación. Los valores de pH en ambas condiciones de almacenamiento están dentro del estrecho intervalo de 4,10 y 4,60, lo que indica que el sistema tampón mantiene el pH de la formulación. No se informan problemas microbianos que demuestren que el conservante es eficaz. La viscosidad de las muestras en ambas condiciones de almacenamiento parece subir y en algunos casos bajar. Esto no es inusual para los sistemas de emulsión que contienen una matriz cerosa. En tales sistemas la fusión y recristalización de lípidos producen una mezcla de materiales de cera de diferentes formas cristalinas que tienen un impacto en el comportamiento reológico de la crema (Ref.: Theory and Practice of Industrial Pharmacy. Lachman, Lieberman y Kanig).

Ejemplo 9

Se prepararon las siguientes formulaciones y se encontró que eran estables.

Ejemplo 10

Se llevó a cabo un estudio de biodisponibilidad relativa cruzado de dos vías, en un solo centro, de la crema V-101 (oximetazolina) 0,50 % administrada tópicamente, y la solución de oximetazolina HCl (Afrin®) 0,05 % administrada por vía intranasal a sujetos con rosácea eritematosa de moderada a severa.

Objetivos: Evaluar la biodisponibilidad relativa de la crema V-101 0,50 % y el pulverizador nasal de oximetazolina 0,05 % en condiciones de uso máximo y evaluar la seguridad de la crema V-101 0,50 % administrada tópicamente en la cara en sujetos masculinos y femeninos con rosácea eritematosa de moderada a severa en condiciones máximas de uso.

Metodología: Este fue un estudio a doble ciego, aleatorizado, cruzado de 2 vías, de la crema V-101 0,50 % y el pulverizador nasal de oximetazolina 0,05 % administrados en sujetos adultos con rosácea eritematosa de moderada a severa. Los sujetos se examinaron hasta 28 días antes de la visita de tratamiento 1. Los sujetos que fueron elegibles para la aleatorización tuvieron 2 visitas de tratamiento separadas por un período de lavado de 6 a 21 días. En la visita de tratamiento 1, los sujetos se trataron con una aplicación facial de 0,5 g de la crema V 101 0,50 % más 3 pulverizaciones de pulverizador nasal control (solución salina normal) en cada fosa nasal (Tratamiento A) o una aplicación facial de 0,5 g de la crema del vehículo más 3 pulverizaciones del pulverizador nasal de oximetazolina 0,05 % en cada fosa nasal (Tratamiento B). Se aleatorizó la secuencia de tratamiento (A después B o B después A). Los sujetos recibieron el tratamiento opuesto en la visita de tratamiento 2. Las evaluaciones y la toma de muestras de sangre para la determinación de las concentraciones plasmáticas de oximetazolina se llevaron a cabo durante las 12 horas posteriores a la dosificación en cada visita de tratamiento.

Número de sujetos (planificados y analizados): Se planificaron aproximadamente 28 sujetos (14 por secuencia de tratamiento) para garantizar que al menos 20 sujetos completaran 2 visitas de tratamiento; 28 sujetos se aleatorizaron e incluyeron en los análisis.

Diagnóstico y criterios principales de inclusión: Diagnóstico: rosácea eritematosa de moderada a severa. Criterios de inclusión principales: Hombres y mujeres de edad > 18 años en buen estado de salud general con un diagnóstico clínico de rosácea eritematosa, puntuaciones de autoevaluación del sujeto (SSA) y evaluación clínica del eritema (CEA) de > 3, < 3 lesiones inflamatorias (pápulas y/o pústulas) dentro del área de tratamiento, presión intraocular (PIO) > 10 mm Hg y < 21 mm Hg, y mujeres con prueba de embarazo negativa que no estaban lactando y que usaban un método anticonceptivo activo.

Producto de ensayo, dosis y modo de administración, número de lote: La crema V-101 (oximetazolina) 0,50 % (lote B10013) se aplicó tópicamente en la cara por un miembro del personal del centro a una dosis de 0,5 g después de que el sujeto administrara el pulverizador nasal asignado.

Duración del tratamiento: El estudio incluyó 2 tratamientos separados por un período de lavado de 6 a 21 días. El tratamiento A consistió en la crema V-101 0,50 % y el pulverizador nasal de solución salina control. El tratamiento B fue la crema del vehículo y el pulverizador nasal de oximetazolina 0,05 %.

Criterios de evaluación: La eficacia se evaluó como la severidad general del eritema en el área de tratamiento en las visitas del estudio por parte del sujeto, mediante el uso de la escala SSA de 5 puntos y por el investigador, mediante el uso de la escala CEA de 5 puntos en 0 (justo antes de dosis del medicamento del estudio), 2, 3, 4, 6, 9 y 12 horas después de la dosis. La farmacocinética y la biodisponibilidad relativa se evaluarían basado en la cuantificación de los niveles de oximetazolina de las muestras de sangre recogidas en cada visita de tratamiento a las 0 (justo antes de la dosis del medicamento del estudio), 1, 2, 3, 4, 6, 9, y 12 horas después de la dosis. La seguridad se evaluó mediante eventos adversos emergentes del tratamiento (AA), evaluaciones de laboratorio, signos vitales, electrocardiogramas (ECG), y presión intraocular (IOP).

Análisis de eficacia: Evaluación clínica del eritema (CEA): la variable primaria de eficacia, el cambio medio desde la dosis previa en el AUC para la CEA, fue -9,107 después del tratamiento con la crema V-101 0,50 % y el pulverizador nasal control en comparación con -0,411 después del tratamiento con la crema del vehículo y el pulverizador nasal de oximetazolina 0,05 %. La diferencia entre los tratamientos fue estadísticamente significativa, p <0,001. En ambas secuencias de tratamiento combinadas, la dosis previa de CEA y el cambio de los valores de dosis previa se resumen en la Tabla 17. Se observó una mejora estadísticamente significativa después del tratamiento con la crema V-101 0,50 % y el pulverizador nasal control en comparación con la crema del vehículo y el pulverizador nasal de oximetazolina 0,05 % en todos los puntos de tiempo de 2 a 12 horas después de la dosis (p<0,003).

Se realizó un análisis en el cual el éxito del tratamiento se definió como una puntuación de 0 o 1 o una reducción del valor inicial de al menos 2 grados en la CEA. La tasa de éxito fue significativamente mayor estadísticamente para el tratamiento con la crema V-101 0,50 % y el pulverizador nasal control que para el tratamiento con la crema del vehículo y el pulverizador nasal de oximetazolina 0,05 % de 2 a 6 horas (p < 0,010 por la prueba de chi-cuadrado. Para la puntuación media de las Horas 3-6, donde la tasa de éxito se definió como una puntuación de 0 o 1 o una reducción del valor inicial de al menos 1,5 grados en la CEA, 9 de 28 (32 %) sujetos después del tratamiento con la crema V-101 0,50 % y el pulverizador nasal control y ninguno de los 28 sujetos (0 %) que siguieron el tratamiento con la crema del vehículo y el pulverizador nasal de oximetazolina 0,05 % logró el éxito del tratamiento (p = 0,010 por la prueba de chi cuadrado).

Autoevaluación del sujeto (SSA): El cambio medio desde la dosis previa en el AUC para la SSA fue de 6,661 después del tratamiento con la crema V 101 0,50 % y el pulverizador nasal control en comparación con 0,339 después del tratamiento con la crema del vehículo y el pulverizador nasal de oximetazolina 0,05 %. La diferencia entre los tratamientos fue estadísticamente significativa, p <0,001.

En ambas secuencias de tratamiento combinadas, la dosis previa de SSA y el cambio de los valores de dosis previa se resumen en la Tabla 18. Se observó una mejora estadísticamente significativa después del tratamiento con la crema V-101 0,50 % y el pulverizador nasal control en comparación con la crema del vehículo y el pulverizador nasal de oximetazolina 0,05 % en todos los puntos de tiempo de 2 a 12 horas después de la dosis (p <0,001).

Se realizó un análisis en el cual el éxito del tratamiento se definió como una puntuación de 0 o 1 o una reducción del valor inicial de al menos 2 grados en la SSA. La tasa de éxito fue mayor para el tratamiento con la crema V-101 0,50 % y el pulverizador nasal control que para el tratamiento con la crema del vehículo y el pulverizador nasal de oximetazolina 0,05 % de 2 a 12 horas, pero las diferencias entre los tratamientos no fueron estadísticamente significativas. Para la puntuación promedio de las Horas 3-6, donde la tasa de éxito se definió como una puntuación de 0 o 1 o una reducción del valor inicial de al menos 1,5 grados en la SSA, 2 de 28 (7 %) sujetos después del tratamiento con la crema V-101 0,50 % y el pulverizador nasal control y ninguno de los 28 sujetos (0 %) que siguieron el tratamiento con la crema del vehículo y el pulverizador nasal de oximetazolina 0,05 % logró el éxito del tratamiento.

En un análisis que definió el éxito del tratamiento como una puntuación de 0 o 1 o una reducción del valor inicial de al menos 2 grados tanto en la CEA como en el SSA, la tasa de éxito fue mayor para el tratamiento con la crema V-101 0,50 % y el pulverizador nasal control que para el tratamiento con la crema del vehículo y el pulverizador nasal de oximetazolina 0,05 % de 2 a 12 horas, pero las diferencias entre tratamientos no fueron estadísticamente significativas. Para la puntuación promedio de las Horas 3-6, donde la tasa de éxito se definió como una puntuación de 0 o 1 o una reducción del valor inicial de al menos 1,5 grados tanto en la CEA como en la SSA, 2 de 28 (7 %) sujetos después del tratamiento con la crema V 101 0,50 % y el pulverizador nasal control y ninguno de los 28 sujetos (0 %) después del tratamiento con la crema del vehículo y el pulverizador nasal de oximetazolina 0,05 % logró el éxito del tratamiento.

Farmacocinética: En general, se observó una exposición sistémica mínima de oximetazolina después de la aplicación facial tópica de la crema V-101 0,50 % en sujetos con rosácea eritematosa de moderada a severa. La concentración plasmática máxima media observada (Cmax) y el área bajo la curva de concentración plasmáticatiempo desde 0 horas hasta la última concentración plasmática medible (AUCü-t) después del tratamiento con la crema V-101 0,50 % y el pulverizador nasal control fueron 34,7 pg/ml y 295 pg- h/ml respectivamente. Después del tratamiento con la crema del vehículo y el pulverizador nasal de oximetazolina 0,05 %, el tiempo medio hasta la Cmax (Tmax) fue de 3,00 horas y la Cmax media, el AUCü-t, el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo extrapolada al infinito (AUC^^), la constante de velocidad de la fase terminal aparente (A^z), y la vida media aparente de la fase terminal plasmática (ty2) fueron 245 pg/ml, 1741 pgh/ml, 1859 pgh/ml, 0,143 (1/h), y 4,99 horas, respectivamente.

Conclusión: Una sola administración facial tópica de la crema V-101 0,50 % en condiciones de uso máximo en sujetos con rosácea eritematosa de moderada a severa da como resultado una exposición sistémica mínima en comparación con una sola administración del pulverizador nasal Afrin 0,05 %. La aplicación facial tópica de la crema V-101 0,50 % fue bien tolerada y redujo significativamente el eritema de 2 a 12 horas después de la dosis.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica para su uso en un método de tratamiento de la rosácea y/o síntomas asociados con la rosácea, en donde la composición comprende oximetazolina, alcohol cetoestearílico, estearato de polietilenglicol 6 (PEG-6), estearato de polietilenglicol 32 (PEG-32) y estearato de glicol, y en donde la composición es una crema.

2. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la oximetazolina está presente en una cantidad de 0,0075 % a 5 % en peso.

3. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene estearato de PEG-6, estearato de glicol y estearato de PEG-32 en una cantidad combinada de 1 % a 30 % en peso.

4. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición comprende además un agente farmacéutico tópicamente activo seleccionado del grupo que consiste en un agente antimicobacteriano, un agente anti-rosácea, y una mezcla de estos.

5. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición comprende un pH de 2,0 a 7,0 a temperatura ambiente.

6. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el pH no cambia después de 4 semanas de almacenamiento a 25 °C/60 % de HR, 30 °C/75 % de HR o 40 °C/75 % de HR.

7. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el pH no cambia después de 1 semana de almacenamiento a 60 °C.

8. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además un vasoconstrictor.

9. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde tratar la rosácea significa tratar la rosácea eritematotelangiectásica, la rosácea papulopustulosa, la rosácea fimatosa, la rosácea ocular o combinaciones de estas.

10. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde tratar los síntomas asociados con la rosácea significa tratar las pápulas, pústulas, fimas, telangiectasias, o eritema asociado con la rosácea.