ES2842579T3 - Degradadores de los receptores de estrógenos selectivos y sus usos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (II) **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual: A es -CRA= o -N=, en la medida en que lo permita la valencia; W es -NH-, -O- o -S-; a es 1, 2 o 3; cada ejemplo de R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, -RA o -CN; R2 es hidrógeno, alquilo, carbociclilo; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, -ORA o -N(RB)2; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, -ORA o -N(RB)2; R3 y R4 se toman conjuntamente con los átomos que intervienen para formar un grupo carbocíclico o heterocicliclo; R8 es hidrógeno, halógeno o metilo; RA1 es alquilo, cloro o flúor; RA2 es alquilo, cloro o flúor, en que al menos uno de RA1 y RA2 es cloro; RA es hidrógeno o alquilo; y RB es hidrógeno o alquilo, u opcionalmente dos RB se toman conjuntamente con los átomos que intervienen para formar un grupo heterociclilo o heteroarilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Degradadores de los receptores de estrógenos selectivos y sus usos
Antecedentes de la invención
El cáncer de mamas es la causa más común de muerte para mujeres en todo el mundo. La mayor parte del cáncer de mamas (~80%) depende de la trayectoria señalizadora mediada por el receptor de estrógenos (ER) para el crecimiento. Por lo tanto, la dirección a diana del ER o su trayectoria señalizadora continúa siendo clave en el desarrollo de un fármaco para tratar el cáncer de mamas. Los receptores de estrógenos (incluidos ERa y Erp) son un grupo de receptores que están activados por el estrógeno de hormona (17p-estradiol). La terapia actual para el cáncer de mamas positivo para ER (ER+) incluye agentes que inhiben la actividad de ER a través de la unión directa al dominio de unión del ligando del receptor (por ejemplo, tamoxifeno); bloqueando la síntesis de estrógeno (por ejemplo, inhibidor de aromatasa como anastrozol y letrozol o induciendo la degradación de ER (por ejemplo, fulvestrant).
Los fármacos que inhiben el receptor de estrógenos o bloquean la producción de estrógenos son comúnmente usados en el tratamiento y gestión del cáncer de mamas ER+ y otros cánceres dependientes de hormonas. Sin embargo, la resistencia a los fármacos continúa siendo un desafío en el tratamiento del cáncer de mamas, particularmente el tratamiento de cánceres en fases avanzadas. Los degradadores de los receptores de estrógenos selectivos (SERD) son una clase de moléculas pequeñas que se unen al receptor de estrógenos, dando lugar a una degradación del receptor de estrógenos. Hay estudios que han mostrado que los SERD son específicamente útiles para tratar cánceres que son resistentes a otros fármacos como tamoxifeno y/o inhibidores de aromatasa (McDonnell et al., J. Med. Chem. 2015, 58, 4883-4887). El fulvestrant es un SERD que ha sido aprobado para el tratamiento de cáncer de mamas ER+. Sin embargo, el fulvestrant es metabolizado rápidamente y administrado mediante inyección intramuscular mensualmente, lo que limita la degradación eficaz de ER (degradación de ~50% de ER en muestras clínicas) en comparación con la degradación completa de ER observada en un estudio in vitro. Recientemente se han detectado mutaciones de ER en muestras de biopsias de pacientes de cáncer de mamas que han desarrollado resistencia al tratamiento de inhibidor de aromatasa. Estas mutaciones se producen lo más frecuentemente en los aminoácidos 537 y 538 en el dominio de unión de ligando de ER. De forma interesante, estos ER mutados siguen uniéndose y son inhibidos por tamoxifeno y fulvestrant en alguna medida (Li et al., 2013 Cell Reports 4, 1116-1130; Toy et al., 2013, 45, 1439-1445; Robinson et al., Nature Genetics 2013, 45, 1446-1451). Se ha mostrado también que el fulvestrant puede degradar eficazmente la proteína de ER Try537Ser mutada. Esto presenta una oportunidad para que un compuesto que dirige a diana la degradación de ER similar a fulvestrant podría degradar eficazmente la proteína de ER mutada Además de ser útil para tratar pacientes de cáncer de mamas que desarrollaron resistencia al inhibidor de aromatasa. Por lo tanto, es de gran importancia desarrollar SERD nuevos y no esteroidales para ser usados en la terapia del cáncer de mamas y otras enfermedades relacionadas con el ER.
En el documento WO 2010/138706 A1 se describen métodos para tratar cáncer de mamas que implican la administración de un compuesto que inhibe selectivamente la producción patológica de factor de crecimiento endotelial vascular humano (VEGF). El compuesto puede ser administrado como una terapia de agente único o en combinación con una o más terapias adicionales a un ser humano que necesita este tratamiento. El documento WO 2014/19726 A1 describe compuestos basados en AZD9496 o sus sales farmacéuticamente aceptables, procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de trastornos de proliferación celular. Los documentos WO 2016/202161 A1 y EP 3.312.184 A1 se refieren a derivados de piperidina y el método de preparación y uso farmacéutico del mismo. En particular se refieren al derivado de piperidina y el método de preparación del mismo y una composición farmacéutica que lo contiene y a su uso como un modulador de receptores de estrógenos y una composición farmacéutica que lo contiene y a su uso como regulador de receptores de estrógenos en el tratamiento de enfermedades o estados mediados o dependientes de receptores de estrógenos, en que las enfermedades son de forma particularmente preferida cáncer de mamas. El documento WO 2017/080338 A1 y EP 3.378.861 A1 se refieren a un derivado de ácido acrílico, un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, su método de preparación y una composición farmacéutica que lo contiene, y a su uso como agentes terapéuticos, en particular, como degradadores de los receptores de estrógenos selectivos, (SRED). El documento WO 2016/ 097072 A1 describe compuestos de tetrahidro-pirido[,4-b]indol-1-ilo con actividad moduladora o función de modulación de receptores de estrógenos y estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. También se describen composiciones farmacéuticas y medicamentos que incluyen los compuestos de la invención, así como métodos para usar estos moduladores de receptores de estrógenos solos o en combinación con otros agentes terapéuticos, para tratar enfermedades o estados que están mediados o son dependientes de receptores de estrógenos. El documento WO 2017/059139 A proporciona compuestos de tetrahidro-1H-pirido[3,4b]indol o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, profármaco, estereoisómero, tautómero, rotámero, N-óxido y/o derivado sustituido del mismo, opcionalmente en una composición farmacéutica para la modulación de trastornos mediados por estrógeno.
Sumario de la invención
La presente descripción proporciona compuestos, como compuestos de fórmula (I) y fórmula (II), que son degradadores de los receptores de estrógenos selectivos (SERD). Los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva pueden ser útiles para tratar el cáncer de mamas, particularmente cáncer de mamas ER+ y enfermedades asociadas con ER. Se proporcionan también composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva.
En un aspecto, la presente descripción proporciona compuestos de fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
o sales farmacéuticamente aceptables, en la que A es -CRA= o -N=, en la medida en que lo permita la valencia; W es -NH-, -O- o -S-; a es 1,2 o 3; y n es 1,2, 3 o 4. Además,
cada ejemplo de R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, o -RA o -CN;
R2 es hidrógeno, alquilo, carbociclilo;
R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, -ORA o -N(RB)2 ;
R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, -ORA o -N(RB)2 ;
R5 es cloro;
R6 es flúor o cloro;
R7 es CH2 F;
RA es hidrógeno o alquilo; Y
RB es hidrógeno o alquilo, u opcionalmente dos RB se toman conjuntamente con los átomos que intervienen para fomar un heterociclilo o heteroarilo.
En ciertas realizaciones, un compuesto de fórmula (I) es de la fórmula:
Figure imgf000004_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, W, a y n son como se describen en la presente memoria descriptiva.
Ejemplos de compuestos de fórmula (I) incluyen, pero sin limitación:
Figure imgf000004_0002
o sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona compuestos de formula (II):
Figure imgf000004_0003
o sales farmacéuticamente aceptables, en la que A es -CRA= o -N=, en la medida en que lo permita la valencia W es -NH-, -O-, o -S-; y a es 1,2 o 3. Además,
Cada ejemplo de R1es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, -ORA o -CN;
RB es hidrógeno o alquilo, o bien opcionalmente dos RB se toman conjuntamente con los átomos que intervienen para formar un heterociclilo o heteroarilo.
En ciertas realizaciones, un compuesto de fórmula (II) es de la fórmula:
Figure imgf000005_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, en la que R1, R2, R3, R4, R8, RA1, RA2, A, W y a son como se describen en la presente memoria descriptiva.
Al menos uno de RA1 y RA2 de fórmula (II) pueden ser cloro. En algunas realizaciones, RA1 y RA2 de la fórmula (II) pueden ser cloro.
Estos ejemplos de compuestos de fórmula (II) incluyen, pero sin limitación:
Figure imgf000005_0002
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona composiciones farmacéuticas que incluyen uno o más de los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva y un excipiente farmacéuticamente aceptables. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria descriptiva incluyen una cantidad eficaz de compuesto SERD como se describe en la presente memoria descriptiva. Una cantidad eficaz descrita en la presente memoria descriptiva puede ser una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad profilácticamente eficaz.
Todavía en otro aspecto, la presente descripción proporciona compuestos y composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria descriptiva para ser usados en el tratamiento de una enfermedad proliferativa como cáncer, como se describe en la presente memoria descriptiva y/o para la elaboración de un medicamento para ser usado en el tratamiento de la enfermedad diana.
Los detalles de una o más realizaciones de la descripción se exponen en la presente memoria descriptiva. Otras características, objetos y ventajas de la descripción serán evidentes a partir de la descripción detallada, los ejemplos y las reivindicaciones.
Definiciones
Se exponen más en detalle a continuación definiciones de grupos funcionales específicos y términos químicos. Los elementos químicos están identificados de acuerdo con la Tabla periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., cubierta interior, y los grupos funcionales específicos se definen generalmente como se describen en dicha publicación, adicionalmente, los principios generales de química orgánica así como los restos funcionales específicos y la reactividad, se describen en las publicaciones de Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; y Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987. La descripción no se pretende que esté limitada en modo alguno por los ejemplos de listas de sustituyentes descritas en la presente memoria descriptiva.
Los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva pueden comprender uno o más centros asimétricos y, por tanto, pueden existir en diversas formas isómeras, por ejemplo, enantiómeros y/o diastereómeros. Por ejemplo, los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva pueden estar en la forma de un enantiómero, diastereómero o isómero geométrico individual o pueden estar en la forma de una mezcla de estereoisómeros, incluidas mezclas racémicas y mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros. Los isómeros pueden ser aislados a partir de las mezclas mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica que incluyen cromatografía líquida a presión elevada quiral (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales; o se pueden preparar isómeros preferidos mediante síntesis asimétricas. Véanse, por ejemplo, las publicaciones de Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). La descripción abarca adicionalmente los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva como isómeros individuales sustancialmente exentos de otros isómeros y, alternativamente como mezclas de varios isómeros. Cuando se cita un intervalo de valores, está previsto que abarque cada valor y la sub-intervalo dentro del intervalo. Por ejemplo, “CW está previsto que abarque, C1, C2 , C3 , C4 , C5 , C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6 , C4-5, y C5-6.
El término “alifático” incluye hidrocarburos alifáticos, tanto saturados como insaturados, de cadena lineal (es decir, sin ramificar), ramificados, alicíclicos, cíclicos o policíclicos, que están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos funcionales. Como se apreciará por un experto en la técnica, “alifático” está previsto que incluya en la presente memoria descriptiva, pero sin limitación, restos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo. Por tanto, el término “alquilo” incluye grupo alquilo lineales, ramificados y cíclicos. Una convención análoga se aplica a otros términos genéricos como “alquenilo”, “alquinilo” y similares. Además, los términos “alquilo”, “alquenilo”, “alquinilo” y similares abarcan grupos tanto sustituidos como sin sustituir. En ciertas realizaciones, “alquilo inferior” se usa para indicar los grupos alquilo (cíclicos, acíclicos, sustituidos, sin sustituir, ramificados o sin ramificar, que tienen 1-6 átomos de carbono.
En ciertas realizaciones, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la descripción contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En otras ciertas realizaciones, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la descripción contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. Todavía en otras realizaciones, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la descripción contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. Todavía en otras realizaciones, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la descripción contienen 1-6 átomos de carbono alifátics. Todavía en otras realizaciones, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la descripción contienen 1-4 átomos de carbono. Por tanto, los grupos alifáticos ilustrativos incluyen, pero sin limitación, por ejemplo los grupos metilo, etilo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, -CH2-ciclopropilo, vinilo, alilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, ciclobutilo, -CH2-ciclobutilo, n-pentilo, sec-pentilo, isopentilo, terc-pentilo, ciclopentilo, -CH2-ciclopentilo, n-hexilo, sec-hexilo, ciclohexilo, -CH2-ciclohexilo y similares, que nuevamente pueden portar uno o más sustituyentes. Los grupos alquenilo incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, 1-metil-2-buten-1-ilo y similares. Los grupos alquinilo representativos incluyen, pero sin limitación, etinilo, 2-propinilo (propargilo), 1 -propinilo y similares.
El término “alquilo" se refiere a un radical de un grupo de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono (“alquilo C1-10”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 9 átomos de carbono (“alquilo C1-9”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 8 átomos de carbono (“alquilo C1-8”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 7 átomos de carbono (“alquilo C1-7”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono (“alquilo C1-6”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 5 átomos de carbono (“alquilo C1-5”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono (“alquilo C1-4”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono (“alquilo C1-3”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 a 2 átomos de carbono (“alquilo C1-2”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 1 átomo de carbono (“alquilo C1”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono (“alquilo C2-6”). Ejemplos de grupos alquilo C1-6 incluyen metilo (C1), etilo (C2), propilo (C3) (por ejemplo, n-propilo o isopropilo), butilo (C4) (por ejemplo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, iso-butilo), pentilo (C5) (por ejemplo, n-pentilo, 3-pentanilo, amilo, neopentilo, 3-metil-2-butanilo, amilo terciario) y hexilo (C6) (por ejemplo, n-hexilo). Ejemplos adicionales de grupos alquilo incluyen n-heptilo (C7), n-octilo (C8) y similares. Salvo que se especifique otra cosa, cada caso de un grupo alquilo está independientemente sin sustituir (un “alquilo sin sustituir”) o sustituido (un “alquilo sustituido) con uno o más sustituyentes (por ejemplo, halógeno, como F. En ciertas realizaciones, el grupo alquilo es un alquilo C1-10 sin sustituir (como alquilo C1-6 sin sustituir, por ejemplo, -CH3). En ciertas realizaciones, el grupo alquilo es un alquilo C1-10 sustituido (como alquilo C1-6 sustituido, por ejemplo, -CF3).
“Alquenilo” se refiere a un radical de un grupo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, uno o más enlaces dobles carbono-carbono y ningún enlace triple (“alquenilo C2-20”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono (“alquenilo C2-20”). ”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono (“alquenilo C2-9”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono (“alquenilo C2-8”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo 6 átomos de carbono (“alquenilo C2-6”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono (“alquenilo C2-5”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono (“alquenilo C2-4”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono (“alquenilo C2-3”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 átomos de carbono (“alquenilo C2”). En uno o más enlaces dobles carbono-carbono pueden ser internos (como en 2-butenilo) o terminales (como en 1 -butenilo). Ejemplos de grupos alquenilo C2-4 incluyen etenilo (C2), 1-propenilo (C3), 2-propenilo (C3), 1 -butenilo (C4), 2-butenilo (C4), butanodienilo (C4) y similares. Ejemplos de grupos alquenilo C2-6 incluyen los anteriormente mencionados grupos alquenilo C2-4 así como pentenilo (C5), pentanodienilo (C5), hexenilo (C6) y similares. Ejemplos adicionales de alquenilo incluyen heptenilo (C7 ), octenilo (C8), octatrienilo (C8) y similares. Salvo que se especifique otra cosa, cada caso de un grupo alquenilo está sustituido de forma opcionalmente independiente, es decir, sin sustituir (un “alquenilo sin sustituir”) o sustituido (un “alquenilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo alquenilo es alquenilo C2-10 sin sustituir. En ciertas realizaciones, el grupo alquenilo es alquenilo C2-10 sustituido. En un ru o alquenilo, un enlace
C=C para el que no se específica la estereoquímica (por ejemplo, -CH=CHCH3 o
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puede ser un enlace doble (E) o (Z).
“Alquinilo” se refiere a un radical de un grupo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, uno o más enlaces triples carbono-carbono y, opcionalmente, uno o más enlaces dobles (“alquinilo C2-20”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono (“alquinilo C2-10”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 9 átomos de carbono (“alquinilo C2-9”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 8 átomos de carbono (“alquinilo C2-8”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 7 átomos de carbono (“alquinilo C2-7”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono (“alquinilo C2-6”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 5 átomos de carbono (“alquinilo C2-5”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono (“alquinilo C2-4”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 a 3 átomos de carbono (“alquinilo C2-3”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 2 átomos de carbono (“alquinilo C2”). El 1 o más enlaces triples carbocarbono pueden ser internos (como en 2-butinilo) o terminales (como en 1 -butinilo). Ejemplos de grupos alquinilos C2-4 incluyen sin limitación, etinilo (C2), 1 -propinilo (C3), 2-propinilo (C3), 1 -butinilo (C4), 2-butinilo (C4) y similares. Ejemplos de grupos alquenilo C2-6 incluyen los grupos alquinilo C2-4 anteriormente mencionados, así como pentinilo (C5), hexinilo (C6) y similares. Ejemplos adicionales de alquinilo incluyen heptinilo (C7), octinilo (C8) y similares. Salvo que se especifique otra cosa, cada caso de un grupo alquinilo está independientemente sustituido de forma opcional, es decir, sin sustituir (un “alquinilo sin sustituir”) o sustituido (un “alquinilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo alquinilo es alquinilo C2-10 sin sustituir. En ciertas realizaciones, el grupo alquinilo es alquinilo C2-10 sustituido.
“Carbociclilo” o “carcíclico” se refiere a un radical de un grupo de hidrocarburo cíclico no aromático que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo (“carbociclilo C3-10”) y cero heteroátomos en el sistema de anillos no aromáticos. En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (“carbociclilo C 3-8”). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo (“carbociclilo C3-6”). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo (“carbociclilo C3-6”). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono en el anillo (“carbociclilo C5-10”). Ejemplos de grupos carbociclilo C3-6 incluyen, sin limitación, ciclopropilo (C3), ciclopropenilo (C3), ciclobutilo (C4), Cciclobutenilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclopentenilo (C5), ciclohexilo (C6), ciclohexenilo (C6), ciclohexadienilo (C6) y similares. Ejemplos de grupos carbociclilo C3-8 incluyen, sin limitación, los grupos carbociclilo C3-6 anteriormente mencionados, así como cicleheptilo (C7), cicloheptenilo (C7), cicloheptadienilo (C7), ciclohectatrienilo (C7), ciclooctilo (C8), ciclooctenilo (C8), biciclo[2.2.1]heptanilo (C7), biciclo[2.2.2]octanilo (C8) y similares. Ejemplos de grupos carbociclilo C3-10 incluyen, sin limitación, los grupos carbociclilo C3-8 anteriormente mencionados así como ciclononilo (C9), ciclononenilo (C9), ciclodecilo (C10), ciclodecenilo (C10), octahidro-1H-indenilo (C9), decahidronaftenilo (C10), espiro[4.5]decanilo (C10) y similares. Como los ejemplos que anteceden ilustran, en ciertas ilustraciones, el grupo carbociclilo es monocíclico (“carbociclilo monocíclico”) o contiene un sistema de anillos condensados, de puente o espiro como un sistema bicíclico (“carbociclilo bicíclico”) y pueden ser saturados o pueden estar parcialmente insaturados. “carbociclilo” incluye también sistemas de anillos en los que el anillo carbocíclico como se definió anteriormente, está condensado con uno o más grupos arilo o heteroarilo en los que el punto de unión está en el anillo carbocíclico y, en algunos casos, el número de átomos de carbono continúa indicando el número de átomos de carbono en el sistema de anillo carbocíclicos. Salvo que se especifique otra cosa, cada caso de un grupo carbocíclico está independientemente sustituido de forma opcional, es decir, sin sustituir (un "carbociclilo sin sustituir”) o sustituido (un "carbociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo carbociclilo es un carbociclilo C3-10 sin sustituir. En ciertas realizaciones, el grupo carbociclilo es carbociclilo C3-10 sustituido.
En algunas realizaciones, “carbociclilo” es un grupo carbocíclico saturado monocíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo (“cicloalquilo C3-10”). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (“clicloalquilo C3-8”). En algunos caos, un grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo (“clicloalquilo C3-6”). En algunos caos, un grupo cicloalquilo tiene de 5 a 6 átomos de carbono en el anillo (“clicloalquilo C5-6”). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene de 5 a 10 átomos de carbono en el anillo (“clicloalquilo C5-10”). Ejemplos de grupos cicloalquilo C5-6 incluyen ciclopentilo (C5) y ciclohexilo (C6). Ejemplos de grupos cicloalquilo C3-6incluyen los grupos cicloalquilos C5-6 anteriormente mencionados, así como ciclopropilo (C3) y ciclobutilo (C4). Ejemplos de grupos cicloalquilo C3-8incluyen los grupos cicloalquilo C3-6 anteriormente mencionados, así como cicloheptilo (C7) y ciclooctilo (C8). Salvo que se especifique otra cosa, cada caso de un grupo cicloalquilo está independientemente sin sustituir (un “cicloalquilo sin sustituir”) o sustituido (un “cicloalquilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo cicloalquilo es cicloalquilo C3-10 sin sustituir. En ciertas realizaciones, el grupo cicloalquilo es cicloalquilo C3-10 sustituido.
“Heterociclilo” o “heterocíclico” se refiere a un radical de un sistema de anillos no aromático de 3 a 10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 a 4 heteroátomos, en que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno, azufre, boro, fosforo y silicio (“heterociclilo de 3-10 miembros”). En los grupos heterociclilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, puede ser un átomo de carbono o nitrógeno, en la medida en que la valencia lo permita. Un grupo heterociclilo puede ser monocíclico (“heterociclilo monocíclico”) o un sistema condensando, de puente o espiro como un sistema bicíclico (“heterociclilo bicíclico”) y puede estar saturado o puede estar parcialmente insaturado. Los sistemas de anillos bicíclicos heterocíclicos pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o los dos anillos. “Heterociclilo” incluye también sistemas de anillos en los que el anillo heterocíclico como se definió anteriormente, está condensado con uno o más grupos carbocíclicos en los que el punto de unión está en el anillo carbocíclico o heterocíclico, o sistemas de anillos en los que el anillo heterocíclico, como se definió anteriormente, está condensado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en los que el punto de unión está en el anillo heterocíclico y, en estos casos, el número de miembros del anillo continúa indicando el número de miembros del anillo en el sistema de anillos heterocíclicos. Salvo que se especifique otra cosa, cada caso de heterociclilo está independientemente sustituido de forma opcional, es decir, sin sustituir (un “heterociclilo sin sustituir”) o sustituido (un “heterociclilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heterociclilo es heterociclilo de 3-10 miembros sin sustituir. En ciertas realizaciones, el grupo heterociclilo es heterociclilo de 3-10 miembros sustituido.
En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillos no aromáticos de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono en los anillos y 1-4 heteroátomos en los anillos, en que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno, azufre, boro y silicio (“heterociclilo de 5-10 miembros”). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillos no aromáticos de 5-8 miembros que tiene átomos de carbonos en los anillos y 1-4 heteroátomos en los anillos, en que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre (“heterociclilo de 5-miembros”). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillos no aromáticos de 5-6 miembros que tienen átomos de carbono en los anillos y 1-4 heteroátomos en los anillos, en que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre (“heterociclilo de 5-6 miembros”). En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene un heteroátomo en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
Ejemplos de grupos heterociclilo de 3 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, aziridinilo, oxiranilo o tioranilo. Ejemplos de grupos heterociclilo de 4 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azetidinilo, oxetanilo y tietanilo. Ejemplos de grupos heterociclilos de 5 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidrotiofenilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo y pirrolil-2,5-diona. Ejemplos de grupos heterociclilo de 5 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, dioxolanilo, oxasulfuranilo, disulfuranilo y oxazolidin-2-ona. Ejemplos de grupos heterociclilo de 5 miembros que contienen tres eteroátomos incluyen sin limitación, triazolinilo, oxadiazolinilo y tiadiazolinilo. Ejemplos de grupos heterociclilo de 6 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, piperidinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridinilo y tianilo. Ejemplos de grupos heterociclilo de 6 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, piperazinilo, morfolinilo, ditianilo y dioxanilo. Ejemplos de grupos heterociclilo que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, triazinanilo. Ejemplos de grupos heterociclilo de 7 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azepanilo, oxepanilo y tiepanilo. Ejemplos de grupos heterociclilo de 8 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azocanilo, oxecanilo y tiocanilo. Ejemplos de grupos heterociclilo de 5 miembros condensados a un anillo arilo C6 (también denominado en la presente memoria descriptiva un anillo heterocíclico 5,6-bicíclico) incluyen, sin limitación, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, benzoxazolinonilo y similares. Ejemplos de grupos heterociclilo de 6 miembros que condensados a un anillo arilo (también denominado en la presente memoria descriptiva un anillo heterocíclico 6,6-bicíclico) incluyen, sin limitación, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y similares.
“Arilo” se refiere a un radical de un sistema de anillos aromáticos monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico o tricíclico, 4 n 2 (por ejemplo, que tiene 6, 10 o 14 electrones y pi compartidos en una agrupación cíclica) que tiene 6-14 átomos de carbono en los anillos y cero heteroátomos, proporcionados en el sistema de anillos aromáticos (“arilo C6-14”). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene seis átomos de carbono en el anillo (“arilo C6”, por ejemplo, fenilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene diez átomos de carbono en el anillo (“arilo C10”, por ejemplo, naftilo como 1-naftilo y 2-naftilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene catorce átomos de carbono en el anillo (“arilo C14”, por ejemplo, antracilo). “Arilo” incluye también sistema de anillos en los que el anillo arilo, como se define con anterioridad, está condensado con uno o más grupos carbocíclicos o heterocíclicos, en los que el radical o punto de unión está en el anillo arilo y, en algunos casos, el número de átomos de carbono continúa indicando el número de átomos de carbono en el sistema del anillo arilo. Salvo que se especifique otra cosa, cada caso de un grupo arilo está independientemente sustituido de forma opcional, es decir, sin sustituir (un arilo sin sustituir”) o sustituido (“un arilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo arilo es arilo Ca-14 sin sustituir. En ciertas realizaciones, el grupo arilo es arilo C6-14 sustituido.
“Aralquilo” es un conjunto de alquilo y arilo y se refiere a un grupo alquilo opcionalmente sustituido que está sustituido con un grupo arilo opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, el aralquilo es bencilo opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, el aralquilo es bencilo. En ciertas realizaciones, el aralquilo es fenetilo opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, el aralquilo es fenetilo.
“Heteroanlo” se refiere a un radical de un sistema de anillos monocíclico de 5-10 miembros o bicíclico 4n 2 (por ejemplo, que tiene 6 o 10 electrones pi compartidos en una agrupación cíclica) que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillos aromáticos, en que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre (“heteroarilo de 5-10 miembros”). En los grupos heteroarilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o nitrógeno, en la medida en que lo permita la valencia. Los sistemas de anillos bicíclicos heteroarilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o en los dos anillos. “Heteroarilo” incluye sistemas de anillos en los que el anillo heteroarilo, como se definió con anterioridad está condensado con uno o más grupos carbocíclicos o heterocíclicos en los que el puente de unión está en el anillo heteroarilo y, en estos casos el número de miembros del anillo continúa indicando el número de miembros del anillo del sistema de anillos heteroarilo. “Heteroarilo” incluye también sistemas de anillos en los que el anillo heteroarilo, como se define con anterioridad, está condensado con uno o más grupos arilo, en los que el punto de unión está en el anillo arilo o heteroarilo, y en estos casos, el número de miembros del anillo indica el número de miembros del anillo en el sistema de anillos condensados (arilo/heteroarilo). En grupos heteroarilo bicíclicos, un anillo no contiene un heteroátomo (por ejemplo, indolilo, quinilinilo, carbazolilo y similares) y el punto de unión puede estar en cualquier anillo, es decir, el anillo que porta un heteroátomo (por ejemplo 2-indolilo) o el anillo no contiene un heteroátomo (por ejemplo, 5-indolilo).
En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillos aromáticos de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en los anillos proporcionados en el sistema de anillos aromáticos, en que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre (“heteroarilo de 5-10 miembros”). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillos aromáticos de 5-8 miembros que tiene átomos de carbono en los anillos y 1-4 heteroátomos en los anillos proporcionados en el sistema de anillos aromáticos, en que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre (“heteroarilo de 5-8 miembros”). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillos aromáticos de 5-6 miembros que tiene átomos de carbono en los anillos y 1-4 heteroátomos en los anillos proporcionados en el sistema de anillos aromáticos, en que cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre (“heteroarilo de 5-6 miembros”). En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunos casos, el heteroarilo de 5-6 miembros tienen 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1 heteroátomo en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Salvo que se especifique otra cosa, cada caso de un grupo heteroarilo está independientemente sustituido de forma opcional, es decir, sin sustituir (“un heteroarilo sin sustituir”) o sustituido (un “heteroarilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo es heteroarilo de 5-14 miembros sin sustituir. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo es heteroarilo de 5-14 miembros sustituido.
Ejemplos de grupos heteroarilo de 5 miembros que contienen un heteroátomo, incluyen, sin limitación, pirrolilo, furanilo y tiofenilo. Ejemplos de grupos heteroarilo de 5 miembros que contienen dos heteroátomos, incluyen, sin limitación, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo. Ejemplos de grupos heteroarilo de 5 miembros que contienen tres heteroátomos, incluyen, sin limitación, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo. Ejemplos de grupos heteroarilo de 5 miembros que contienen cuatro heteroátomos incluyen, sin limitación, tetrazolilo. Ejemplos de grupos heteroarilo de 6 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, piridinilo. Ejemplos de grupos heteroarilo de 6 miembros que contienen dos heteroátomos incluyen, sin limitación, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Ejemplos de grupos heteroarilo de 6 miembros que contienen tres o cuatro heteroátomos incluyen, sin limitación, triazinilo y tetrazinilo, respectivamente. Ejemplos de grupos heteroarilo de 7 miembros que contienen un heteroátomo incluyen, sin limitación, azepinilo, oxepinilo y tiepinilo. Ejemplos de grupos heteroarilo 5,6-bicíclicos incluyen, sin limitación azepinilo, oxepinilo y tiepinilo. Exemplary 5,6-biciclic heteroarilo groups include, witout limitation, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, benzofuranilo, benzoisofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benztiazolilo, bencisotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo y purinilo. Ejemplos de grupos heteroarilo 6,6-bicíclicos incluyen, sin limitación, naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo y quinazolinilo.
“Heteroaralquilo” es un conjunto de alquilo y heteroarilo y se refiere a un grupo alquilo opcionalmente sustitu ido que está sustituido con un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido.
“Insaturado” o parcialmente insaturado” se refiere a un grupo que incluye al menos un enlace doble o enlace triple. Un sistema de anillos “parcialmente insaturado” está previsto adicionalmente que abarque anillos que tienen múltiples sitios de insaturación, pero no está previsto que incluya grupos aromáticos (por ejemplo, grupos arilo o heteroarilo). Análogamente, “saturado” se refiere a un grupo que no contienen un enlace doble o t riple, es decir, contiene todos los enlaces sencillos.
Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, que son grupos de puente divalentes, se citan también usando el sufijo -eno por ejemplo, alquileno, alquenileno, alquinileno, carbociclileno, heterociclileno, arileno y heteroarileno.
Un átomo, resto o grupo descrito en la presente memoria descriptiva puede estar sin sustituir o sustituido, en la medida en que la valencia lo permita, salvo que se proporcione otra cosa expresamente. La expresión “opcionalmente sustituido” se refiere a sustituido o sin sustituir.
Un grupo está opcionalmente sustituido salvo que se proporcione expresamente otra cosa. La expresión “opcionalmente sustituido” se refiere a sustituido o sin sustituir. En ciertas realizaciones, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos (por ejemplo, un grupo alquilo “sustituido” o “sin sustituir”, alquenilo “sustituido” o “sin sustituir”, alquinilo “sustituido” o “sin sustituir”, carbociclilo “sustituido” o “sin sustituir”, heterociclilo “sustituido” o “sin sustituir”, arilo “sustituido” o “sin sustituir” o heteroarilo “sustituido” o “sin sustituir”). En general el término “sustituido”, tanto si va precedido del término “opcionalmente” o no, significa que al menos un hidrógeno presente en un grupo (por ejemplo, un átomo de carbono o nitrógeno está sustituido con un sustituyente permisible, por ejemplo, un sustituyente que tras la sustitución da lugar a un compuesto estable, por ejemplo, un compuesto que no experimenta de forma espontánea una transformación como un reagrupamiento ciclación eliminación u otra reacción. Salvo que se indique otra cosa, un grupo “sustituido” tiene un sustituyente en una o más posiciones sustituibles del grupo y, cuando más de una posición en cualquier estructura dada está sustituida, el sustituyente es igual o diferente en cada posición. El término “sustituido” está previsto que incluya la sustitución con todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos, y cualquiera de los sustituyentes descritos en la presente memoria descriptiva que da lugar a la formación de un compuesto estable. La presente descripción contempla cualquiera y la totalidad de estas combinaciones con el fin de conducir a un compuesto estable. Para los fines de esta descripción, los heteroátomos como nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente adecuado como se describe en la presente memoria descriptiva que satisfaga las valencias de los heteroátomos y dé lugar a la formación de un resto estable. En ciertas realizaciones, el sustituyente es un sustituye de átomo de carbono. En ciertas realizaciones, el sustituyente es un sustituyente de átomo de nitrógeno. En ciertas realizaciones, como el sustituyente es un sustituyente de átomo de oxígeno. En ciertas realizaciones, como el sustituyente es un sustituyente de átomo de azufre.
Ejemplos de sustituyentes de átomos de carbono incluyen, pero sin limitación, halógeno, -CN, -NO2 , -N3 , -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2 , -N(Rbb)2 , -N(Rbb)a+X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa,-P(=O) (Raa)2, -P(=O) (ORcc)2, -OP(=O) (Raa)2, -OP(=O) (ORcc)2,-P(=O)(N(Rbb)2)2, -OP(=O)(N(Rbb)2)2, -NRbbP(=O)(Raa)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2,-NRbbP(=O)(N(Rbb)2)2, -P(Rcc)2, -P(ORcc)2, -P(Rcc)3+X-, -P(ORcc)3+X-, -P(Rcc)4, -P(ORcc)4, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3+X-, -OP(ORcc)2, -OP(ORcc)3+X-, -OP(Rcc)4, -OP(ORcc)4, -B(Raa)2 , -B(ORcc)2 , -BRaa (Orcc), alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, en que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd; en que X' es un contraión;
o dos hidrógenos germinales en un átomo de carbono están sustituidos con el grupo =O, =S, =NN(Rbb)2 , =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb o =NORcc; cada caso de Raa se selecciona independientemente, entre alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros o dos grupos Raa están unidos para formar un heterociclilo de 3-14 miembros o un anillo heteroarilo de 5-14 miembros, en que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd;
cada caso de Rbb se selecciona, independientemente, entre hidrógeno, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2 , -CN, -C(=O)Raa, C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2 , -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O) (Raa)2 , -P(=O) (ORcc)2 ,-P(=O) (N(Rcc)2)2 , alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros o dos grupos Rbb están unidos para formar un anillo heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros, en que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd; en que X' es un contraión; cada caso de Rcc se selecciona independientemente, entre hidrógeno, alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros o 2 grupos Rcc están unidos para formar un anillo heterociclilo de 3-14 miembros heteroarilo de 5-14 miembros, en que cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxiciclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo estén dependientemente sustituido con 0, 1, 2, 3, 4, o 5 grupos Rdd;
cada caso de Rdd se selecciona, independientemente, entre halógeno, -CN, -NO2 , -N3 , -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2 , -N(Rff)2 , -N(Rff)3+X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O) (ORee)2 , -P(=O) (Ree)2 , -OP(=O) (Ree)2 , -OP(=O) (ORee)2 , alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros en que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg o dos sustituyentes Rdd germinales pueden estar unidos para formar = O o = S; en que X- es un contraión;
cada caso de Ree se selecciona, independientemente, entre alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3-10 miembros y heteroarilo de 3-10 miembros, en que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y perhaloalquilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg;
cada caso de Rff se selecciona, independientemente, entre hidrógeno, alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5-10 miembros, o dos grupos Rff están unidos para formar un anillo heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros, en que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rgg; y
cada caso de Rgg es independientemente, halógeno, -CN, -NO2 , -N3 , -SO2H, -SO3H, -OH, -O-alquilo C1-6, -ON(alquilo C1-6)2 , -N(alquilo C1-6)2 , -N(alquilo C1-6)a+X‘, -NH (alquilo C1-6)2+X‘, -NH2 (alquilo C1-6)+X‘, -NH3+X -N(O-alquilo C1-6)(alquilo C1-6), -N(OH)(alquilo C1-6), -NH (OH), -SH, -S-alquilo C1-6, -SS(alquilo C1-6), -C(=O)(alquilo C1-6), -CO2H, -CO2(alquilo C1-6), -OC(=O)(alquilo C1-6), -OCO2(alquilo C1-6), -C(=O)NH2 , -C(=O)N(alquilo C1-6)2 , -OC(=O)NH(alquilo C1-6), -NHC(=O)(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)C(=O)(alquilo C1-6), -NHCO2(alquilo C1-6), -NHC(=O)N(alquilo C1-6)2, -NHC(=O)NH (alquilo C1-6), -NHC(=O)NH2 , -C(=NH)O (alquilo C1-6),-OC(=NH)(alquilo C1-6), -OC(=NH)O-alquilo C1-6, -C(=NH)N(alquilo C1-6)2 , -C(=NH)NH(alquilo C1-6), -C(=NH)NH2 , -OC(=NH)N(alquilo C1-6)2 , -OC(NH)NH (alquilo C1-6), -OC(NH)NH2 , -NHC(NH)N(alquilo C1-6)2 , -NHC(=NH)NH2 , -NHSO2 (alquilo C1-6), -SO2N(alquilo C1-6)2 , -SO2NH(alquilo C1-6), -SO2NH2 ,-SO2-alquilo C1-6, -SO2O-alquilo C1-6, -OSO2-alquilo C1-6, -SO-alquilo C1-6, -Si(alquilo C1-6)3, -OSi(alquilo C1-6)3-C(=S)N(alquilo C1-6)2 , C(=S)NH(alquilo C1-6), C(=S)NH2 , -C(=O)S(alquilo C1-6), -C(=S)S-alquilo C1-6, -SC(=S)S-alquilo C1-6, -P(=O)(O-alquilo C1-6)2 , -P(=O)(alquilo C1-6)2 , -OP(=O)(alquilo C1-6)2 , -OP(=O)(O-alquilo C1-6)2 , alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros, o dos sustituyentes Rgg geminales pueden estar unidos para formar = O o = S; en que X- es un contraión;
cada caso de Rgg es, independientemente, halógeno, -CN, -NO2 , -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -O-alquilo C1-6, -ON(alquilo C1-6)2 , -N(alquilo C1-6)2 , -N(alquilo C1-6)a+X‘, -NH (alquilo C1-6)2+X-, -NH2 (alquilo C1-6)+X-, -NH3+X-, -N(O-alquilo C1-6)(alquilo C1-6), -N(OH)(alquilo C1-6), -NH (OH), -SH, -S-alquilo C1-6, -SS(alquilo C1-6), -C(=O)(alquilo C1-6), -CO2H, -CO2(alquilo C1-6), -OC(=O)(alquilo C1-6), -OCO2(alquilo C1-6), -C(=O)NH2 , -C(=O)N(alquilo C1-6)2 , -OC(=O)NH (alquilo C1-6), -NHC(=O)(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)C(=O)(alquilo C1-6), -NHCO2 (alquilo C1-6), -NHC(=O)N(alquilo C1-6)2 , -NHC(=O)NH (alquilo C1-6), -NHC(=O)NH2 , -C(=NH)O (alquilo C1-6),-OC(=NH)(alquilo C1-6), -OC(=NH)O-alquilo C1-6, -C(=NH)N(alquilo C1-6)2 , -C(=NH)NH (alquilo C1-6), -C(=NH)NH2 , -OC(=NH)N(alquilo C1-6)2 , -OC(NH)NH (alquilo C1-6), -OC(NH)NH2 , -NHC(NH)N(alquilo C1-6)2, -NHC(=NH)NH2 , -NHSO2 (alquilo C1-6), -SO2N(alquilo C1-6)2 , -SO2NH (alquilo C1-6), -SO2NH2 ,-SO2-alquilo C1-6, -SO2O-alquilo C1-6, -OSO2-alquilo C1-6, -SO-alquilo C1-6, -Si(alquilo C1-6)3, OSi(alquilo Ci-6)3 -C(=S)N(alquilo Ci-a)2 , C(=S)NH (alquilo Ci-a), C(=S)NH2 , -C(=O)S(alquilo Ci-e), -C(=S)S-alquilo Ci-6, -SC(=S)S-alquilo Ci-a, -P(=O)(O-alquilo Ci-a)2 , -P(=O)(alquilo Ci-a)2 , -OP(=O)(alquilo Ci-a)2 , -Op(=O)(O-alquilo Cia)2 , alquilo Ci-a, perhaloalquilo Ci-a , alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, carbociclilo C3-i0, arilo Ca-i0, heterociclilo de 3-i0 miembros, heteroarilo de 5-i 0 miembros, o dos sustituyentes Rgg geminales pueden estar unidos para formar = O o = S; en que X- es un contraión.
Un “contraión” o contra ion aniónico” en un grupo con carga negativa asociado con un grupo de carga positiva con el fin de mantener la neutralidad electrónica. Un contraión aniónico puede ser monovalente (es decir, que incluye una carga negativa formal). Un contraión aniónico puede ser también multivalente (es decir, que incluye más de una carga negativa formal) como divalente o trivalente. Ejemplos de contraiones incluyen iones de haluros (por ejemplo, F-, Cl-, Br-, I-), NO3-, ClO4-, OH-, H2PO4-, HSO4-, iones sulfonato (por ejemplo, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, sulfonato de i0-alcanfor, naftaleno-2-sulfonato, ácido naftaleno-i-sulfónico-sulfonato, ácido etano-i-sulfónico sulfonato y similares), iones carboxilato (por ejemplo, acetato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato, gluconato y similares), BF4-, PF4-, PFa-, AsFa-, SbFa-, B[3,5-(CF3)2CaH3]4]-, BF4-, Al(OC(CF3)3)4- y un anión carborano (por ejemplo, CBiiHi2- o (HCBiiMesBra)-)). Ejemplo de contraiones que pueden ser multivalentes incluyen CO32-, HPO42-, PO43-, B4O72-, SO42-, S2O32-, aniones carboxilato (por ejemplo, tartrato, citrato, fumarato, maleato, malato, malonato, gluconato, succinato, glutarato, adipato, pimelato, suberato, azelato, sebacato, salicilato, ftalatos, aspartato, glutamato y similares) y carboranos. “Halo” o “halógeno” se refiere a flúor (fluoro, -F), cloro (cloro, -Cl), bromo (bromo, -Br) o yodo (yodo -I).
“Acilo” se refiere a un resto seleccionado entre el grupo que consiste en -C(=O)Raa,-CHO, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2 , -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2 , -C(=O)NRbbSO2Raa, -C(=S)N(Rbb)2 , -C(=O)SRaa o -C(=S)SRaa, en que Raa y Rbb son como se definen en la presente memoria descriptiva.
Los átomos de nitrógeno pueden estar sustituidos o sin sustituir en la medida en que lo permita la valencia e incluyen átomos de nitrógeno, primarios, secundarios, terciarios y cuaternarios. Ejemplos de sustituyentes de átomos de nitrógeno incluyen, pero sin limitación, hidrógeno, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2 , -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2 , -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)(ORcc)2 , -P(=O)(Raa)2 ,-P(=O)(N(Rcc)2)2 , alquilo Ci-i0 , perhaloalquilo Ci-i0 , alquenilo C2-i0 , alquinilo C2-i0 , carbociclilo C3-i0, heterociclilo de 3-i4 miembros, arilo Ca-i4, y heteroarilo de 5-i4 miembros o dos grupos Rcc unidos a un átomo de nitrógeno están unidos para formar un anillo heterociclilo de 3-i4 miembros o heteroarilo de 5-i4 miembros, en que cada alquilo, alquenilo, alquilenilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, i, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd, en que Raa, Rbb, Rcc y Rdd son como se definieron con anterioridad.
En ciertas realizaciones, el sustituyente presente en un átomo de nitrógeno es un grupo protector de nitrógeno (también denominado grupo protector de amino). Los grupos protectores de nitrógeno incluyen, pero sin limitación, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2 , -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2 , -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, alquenilo Ci-i0 , alquenilo C2-i0 , alquinilo C2-i0 , carbociclilo C3-i0, heterociclilo de 3-i4 miembros, arilo Ca-i4, y grupos heteroarilo de 5-i4 miembros, en que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, aralquilo, arilo y heteroarilo está independientemente sustituido con 0, i, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd y en que Raa, Rbb, Rcc y Rdd son como se define en la presente memoria descriptiva. Los grupos protectores de nitrógeno son bien conocidos en la técnica e incluyen los descritos en detalle en la publicación Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, i999.
Por ejemplo, los grupos protectores de nitrógeno como grupos amido (por ejemplo, -C(=O)Raa) incluyen, pero sin limitación, formamido, acetamido, cloracetamido, tricloroacetamido, trifluoroacetamido, fenilacetamido, 3-fenilpropanamido, 3-fenilpropanamido, picolinamido, 3-piridilcarboxamido, derivado de N-benzoilfenilalanilo, benzamido, p-fenilbenzamido, o-nitrofenilacetamido, o-nitrofenoxiacetamido, acetoacetamido, (N'-ditiobenciloxiacilamino)acetamido, 3-(p-hidroxifenil)propanamido, 3-(o-nitrofenil)propanamido, 2-metil-2-(onitrofenoxi)propanamido, 2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propanamido, 4-clorobutanamido, 3-metil-3-nitrobutanamido, onitrocinamido, derivado de N-acetilmetionina, o-nitrobenzamido y o-(benzoiloximetil)benzamido.
Los grupos protectores de nitrógeno como los grupos carbamato (por ejemplo, -C(=O)ORaa) incluyen, pero sin limitación, carbamato de metilo, carbamato de etilo, 9-fluorenilmetilo carbamato de, 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo
i3
carbamato (Fmoc), carbamato de 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo, carbamato de 2,7-dií-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metilo (DBD-Tmoc), carbamato de 4-metoxifenacilo (Phenoc), carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), caramato de 2-trimetilsililetilo (Teoc), carbamato de 2-feniletilo (hZ), carbamato de 1-(1-adamantil)-1-metiletilo (Adpoc), carbamato de 1, 1 -dimetil-2-haloetilo, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo (DB-f-BOC), carbamato de 1, 1 -dimetil-2,2,2-tricloroetilo (TCBOC), carbamato de 1 -metil-1 -(4-bifenilil)etilo (Bpoc), carbamato de 1-(3,5-di-í-butilfenil)-1 -metiletilo (f-Bumeoc), carbamato de 2-(2'- y 4'-piridil)piridil)etilo (Pyoc), carbamato de 2-(N,N-diciclohexilcarboxamido)etilo, carbamato de f-butilo (BOC o Boc), carbamato de 1-adamantilo (Adoc), carbamato de vinilo (Voc), carbamato de alilo (Alloc), carbamato de 1-isopropilalilo (Ipaoc), carbamato de cinamilo (Coc), carbamato de 4-nitrocinamilo (Noc), carbamato de 8-quinolilo, carbamato de N-hidroxipiperidinilo, alquilditiocarbanato, carbamato de bencilo (Cbz), carbamato de p-metoxibencilo (Moz), carbamato de p-nitrobencilo, carbamato de p-bromobencilo, carbamato de p-clorobencilo, carbamato de 2,4-diclorobencilo, carbamato de 4-metilsulfinilbencilo (Msz), carbamato de 9-antrilmetilo, carbamato de difenilmetilo, carbamato de 2-metiltioetilo, carbamato de 2-metilsulfoniletilo, carbamato de 2-(p-toluenosulfonil)etilo, carbamato de [2-(1,3-ditianil)]metilo (Dmoc), carbamato de 4-metiltiofenilo (Mtpc), carbamato de 2,4-dimetiltiofenilo (Bmpc), carbamato de 2-fosfonioetilo (Peoc), carbamato de 2-trifenilfosfonioisopropilo (Ppoc), carbamato de 1,1 -dimetil-2-cianoetilo, carbamato de mcloro-p-aciloxibencilo, carbamato de p-(dihidroxiboril)bencilo, carbamato de 5-bencisoxazolilmetilo, carbamato de 2-(trifluormetil)-6-cromonilmetilo (Tcroc), carbamato de m-nitrofenilo, carbamato de 3,5-dimetoxibencilo, carbamato de o-nitrobencilo, carbamato de 3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo, carbamato de fenil(o-nitrofenil)metilo, carbamato de f-amilo, tiocarbanato de S-bencilo, carbamato de p-cianobencilo, carbamato de ciclobutilo, carbamato de ciclohexilo, carbamato de ciclopentilo, carbamato de ciclopropilmetilo, carbamato de p-deciloxibencilo, carbamato de 2,2-dimetoxiacilvinilo, carbamato de o-(N,N-dimetilcarboxamido)bencilo, carbamato de 1,1-dimetil-3-(N,N-dimetilcarboxamido)propilo, carbamato de 1,1-dimetilpropynilo, carbamato de di (2-piridil)metilo, carbamato de 2-furanilmetilo, carbamato de 2-yodoetilo, carbamato de isobornilo, carbamato de isobutilo, carbamato de isónicootinilo, carbamato de p-(p '-metoxifenilazo)bencilo, carbamato de 1-metilciclobutilo, carbamato de 1-metilciclohexilo, carbamato de 1 -metil-1 -ciclopropilmetilo, carbamato de 1 -metil-1 -(3,5-dimetoxifenil)etilo, carbamato de 1 -metil-1 -(p-fenilazofenil)etilo, carbamato de 1 -metil-1-feniletilo, carbamato de 1-metil-1-(4-piridil)etilo, carbamato de fenilo, carbamato de p-(fenilazo)bencilo, carbamato de 2,4,6-tri-f-butilfenilo, carbamato de 4-(trimetilammonium)bencilo y carbamato de 2,4,6-trimetilbencilo.
Los grupos protectores de nitrógeno como los grupos sulfonamido (por ejemplo, -S(=O)2Raa) incluyen, pero sin limitación, p-toluenosulfonamida (Ts), bencenosulfonamida, 2,3,6,-trimetil-4-metoxibencenosulfonamida (Mtr), 2,4,6-trimetoxibencenosulfonamida (Mtb), 2,6-dimetil-4-metoxibencenosulfonamida (Pme), 2,3,5,6-tetrametil-4-metoxibencenosulfonamida (Mte), 4-metoxibencenosulfonamida (Mbs), 2,4,6-trimetilbencenosulfonamida (Mts), 2,6-dimetoxi-4-metilbencenosulfonamida (iMds), 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonamida (Pmc), metanosulfonamida (Ms), p-trimetilsililetanosulfonamida (SES), 9-antracenosulfonamida, 4-(4',8'-dimetoxinaftilmetil)bencenosulfonamida (DNMBS), bencilsulfonamida, trifluormetilsulfonamida y fenacilsulfonamida.
Otros grupos protectores de nitrógeno incluyen, pero sin limitación, derivado de fenotiazinil-(10)-acilo, derivado de N'-p-toluenosulfonilaminoacilo, derivado de N'-fenilaminotioacilo, derivado de N-benzoilfenilalanilo, derivado de N-acetilmetionina, 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona, N-ftalimida, N-ditiasuccinimida (Dts), N-2,3-difenilmaleimida, N-2,5-dimetilpirrol, aducto de N-1,1,4,4-tetrametildisililazaciclopentano (STABASE), 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida, 1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida, 3,5-dinitro-4-piridina, N-metilamina, N-alilamina 1 -sustituida, N-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilamina (SEM), N-3-acetoxipropilamina, N-^1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-piroolin-3-il)amina, sales de amonio cuaternario, N-bencilamina, N-di (4-metoxifenil)metilamina, N-5-dibenzosuberilamina, N-trifenilmetilamina (Tr), N-[(4-metoxifenil)difenilmetil]amina (MMTr), N-9-fenilfluorenilamina (PhF), N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetilenoamina, N-ferrocenilmetilamina (Fcm), N-óxido de N-2-picolilamina , N-1,1-dimetiltiometilenoamina, N-bencilidenoamina, N-p-metoxibencilidenoamina, N-difenilmetilenoamina, N-[(2-piridil)mesitil]metilenoamina, N-(N',N'-dimetilaminometileno)amina, N,N'-isopropilidenodiamina, N-p-nitrobencilidenoamina, N-salicilidenoamina, N-5-clorosalicilidenoamina, N-(5-cloro-2-hidroxifenil)fenilmetilenoamina, N-ciclohexilidenoamina, N-(5,5-dimetil-3-oxo-1-ciclohexenil)amina, derivado de N-borano, derivado de ácido N-difenilborínico, N-[fenil(pentaacil-cromo o -wolframio)acil]amina, quelato de N-cobre, quelato de N-zinc, N-nitroamina, N-nitrosoamina, amina N-oxide, difenilfosfinamida (Dpp), dimetiltiofosfinamida (Mpt), difeniltiofosfinamida (Ppt), fosforamidatos de dialquilo, fosforamidato de dibencilo, fosforamidato de difenilo, bencenosulfenamida, o-nitrobencenosulfenamida (Nps), 2,4-dinitrobencenosulfenamida, pentaclorobencenosulfenamida, 2-nitro-4-metoxibencenosulfenamida, trifenilmetilsulfenamida y 3-nitropiridosulfenamida (Npys).
Ejemplos de sustituyentes de átomos de oxígeno incluyen, pero sin limitación, -Raa, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3+X-, -P(ORcc)2 , -P(ORcc)3+X-, -P(=O)(Raa)2 ,-P(=O)(ORcc)2 y -P(=O)(N(Rbb)2)2 , en que X-, Raa, Rbb y Rcc son como se definen en la presente memoria descriptiva. En ciertas realizaciones, el sustituyente de átomos de oxígeno presente en el átomo de oxígeno es un grupo protector de oxígeno (también denominado un grupo protector de hidroxilo). Los grupos protectores de oxígeno son bien conocidos en la técnica e incluyen los descritos en detalle en la publicación Protecting Groups in Organic Syntesis, T. W. Greeno y P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999. Ejemplos de grupos protectores de oxígeno incluyen, pero sin limitación, metilo, f-butiloxicarbonilo (BOC o Boc), metoxilmetilo (m Om ), metiltiometilo (MTM), f-butiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo (Sm OM), benciloximetilo (BOM), p-metoxibenciloximetilo (PMBM), (4-metoxifenoxi)metilo (p-AOM), guaiacolmetilo (GUM), fbutoximetilo, 4-penteniloximetilo (POM), siloximetilo, 2-metoxietoximetilo (MEM), 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis (2-cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEMOR), tetrahidropiranilo (TP), 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo (MTP), 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo S,S-dioxide, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo (CTMP), 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo, 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1 -metil-1-benciloxietilo, 1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, f-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, pcianobencilo, p-fenilbencilo, 2-picolilo, 4-picolilo, 3-metil-2-picolilo N-oxido, difenilmetilo, p,p'-dinitrobenzohidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di (p-metoxifenil)fenilmetilo, tri (p-metoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxifenil)difenilmetilo, 4,4',4"-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4"-tris(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4',4"-tris (benzoiloxifenil)metilo, 3-(imidazol-1-il)bis (4',4"-dimetoxifenil)metilo, 1,1 -bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzodisulfuran-2-ilo, bencisotiazolilo S,S-dioxido, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), dimetilisopropilsililo (IPDMS), dietilisopropilsililo (DEIPS), dimetiltexilsililo, f-butildimetilsililo (TBDMS), f-butildifenilsililo (TBDPS), tribencilsililo, tri-pxililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo (DPMS), f-butilmetoxifenilsililo (TBMPS), formiato, benzoilformato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, pclorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenoditio)pentanoato (levulinoilditioacetal), pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato), carbonato de alquil-metilo, carbonato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbonato de alquil-etilo, carbonato de alquil-2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbonato de 2-(trimetilsilil)etilo (TMSEC), carbonato de 2-(fenilsulfonil)etilo (Psec), carbonato de 2-(trifenilfosfonio)etilo (Peoc), carbonato de alquil-isobutilo, carbonato de alquil-vinilo, carbonato de alquil-alilo, carbonato de alquil-p-nitrofenilo, carbonato de alquil-bencilo, carbonato de alquil-p-metoxibencilo, carbonato de alquil-3,4-dimetoxibencilo, carbonato de alquil-o-nitrobencilo, carbonato de alquil-p-nitrobencilo, tiocarbonato de alquil-S-bencilo, carbonato de 4-etoxi-1-naftilo, ditiocarbonato de metilo, 2-yodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbencenosulfonato, 2-(metiltiometoxi)etilo, 4-(metiltiometoxi)butirato, 2-(metiltiometoximetil)benzoato, 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinato, butenoato de (E)-2-metilo, o-(metoxiacil)benzoato, a-naftoato, nitrato, alquil-W,W,W,W-tetrametilfosforodiamidoato, N-fenilcarbamato de alquilo, borato, dimetilfosfinotioilo, 2,4-dinitrofenilsulfenato de alquilo, sulfato, metanosulfonato (mesilato), bencilsulfonato y tosilato (Ts)..
Ejemplos de sustituyentes de átomos de azufre incluyen, pero sin limitación, -Raa, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)s, -P(Rcc)2, -P(Rcc)a+X‘, -P(ORcc)2 , -P(ORcc)3+X-, -P(=O)(Raa)2 , -P(=O)(ORcc)2 y -P(=O)(N(Rbb)2)2 , en que Raa, Rbb y Rcc son como se definen en la presente memoria descriptiva.
Una “cadena hidrocarbonada” se refiere a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo divalente, sustituido o sin sustituir. Una cadena hidrocarbonada incluye (1) una o más cadenas de átomos de carbono inmediatamente entre los dos radicales de la cadena hidrocarbonada; (2) opcionalmente, uno o más átomos de hidrógeno en la(s) cadena(s) de átomos de carbono y (3) opcionalmente, uno o más sustituyentes (“sustituyentes que no son de la cadena” que no son hidrógeno) en la(s) cadena(s) de átomos de carbono. Una cadena de átomos de carbono consiste en átomos de carbono conectados de forma consecutiva (“átomos de la cadena” o “unidades de carbono”) y no incluye los átomos de hidrógeno o heteroátomos. Sin embargo, un sustituyente que no es de la cadena de una cadena hidrocarbonada puede incluir cualesquiera átomos que incluyen átomos de hidrógeno, átomos de carbono y heteroátomos. Por ejemplo, la cadena hidrocarbonada -CAH (CBH2CCH3 )- incluye un átomo de la cadena CA, un átomo de hidrógeno en CA, y un sustituyente que no es de la cadena -(CBH2CCH3). La expresión “cadena hidrocarbonada de Cx”, en que x es un número entero positivo, se refiere a una cadena hidrocarbonada que incluye un número x de átomo(s) de la(s) cadena(s) entre los dos radicales de la cadena hidrocarbonada. Si hay más de un valor posible de x, se usa el valor más pequeño posible de x para la definición de la cadena hidrocarbonada. Por ejemplo, -CH(C2H5)- es una cadena hidrocarbonada C1 y
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es una cadena hidrocarbonada C3. Cuando se usa un intervalo de valores, el significado del intervalo es como se describe en la presente memoria descriptiva. Por ejemplo, una cadena hidrocarbonada C3-10 se refiere a una cadena hidrocarbonada en la que el número de átomos de carbono de la cadena más corta de átomos de carbono inmediatamente entre los dos radicales de la cadena hidrocarbonada es 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10. Una cadena hidrocarbonada puede ser saturada (por ejemplo, -(CH2)4- ). Una cadena hidrocarbonada puede ser también insaturada e incluye uno o más enlaces C = C y/o C = C en cualquier lugar en la cadena hidrocarbonada. Por ejemplo, -CH=CH-(CH2)2-, -CH2-C=C-CH2- y -C=C-CH=CH- son todos ejemplos de una cadena hidrocarbonada sin sustituir e insaturada. En ciertas realizaciones, la cadena hidrocarbonada está sin sustituir (por ejemplo, -C = C- o -(CH2)4-). En ciertas realizaciones, la cadena hidrocarbonada está sustituida (por ejemplo, -CH (C2H5)- y -CF2)-). Cualquiera de los dos sustituyentes en la cadena hidrocarbonada puede estar unido para formar un anillo carbociclilo, opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo,
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son ejemplos de una cadena hidrocarbonada. Por el contrario, en ciertas realizaciones,
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no están dentro del ámbito de las cadenas hidrocarbonadas descritas en la presente memoria descriptiva. Cuando un átomo de la cadena de una cadena hidrocarbonada Cx está sustituido con un heteroátomo, el grupo resultante se denomina cadena hidrocarbonada Cx en el que el átomo de la cadena está sustituido con un heteroátomo, contrariamente a una cadena hidrocarbonada Cx-1. Por ejemplo,
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no están dentro del alcance de las cadenas hidrocarbonadas descritas en la presente memoria descriptiva. Cuando un átomo de la cadena de una cadena hidrocarbonada Cx es sustituido con un heteroátomo, el grupo resultante se denomina una cadena hidrocarbonada de Cx en la que un átomo de carbono está sustituido con un heteroátomo, contrariamente a una cadena hidrocarbonada Cx-1. Por ejemplo,
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es una cadena hidrocarbonada C3 en la que un átomo de la cadena está sustituido con un átomo de oxígeno.
A la expresión “grupo lábil” se le proporciona su significado ordinario en la técnica de la química orgánica sintética y se refiere a un átomo o un grupo capaz de ser desplazado por un nucleófilo. Véase, por ejemplo, la publicación de Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502). Ejemplos de grupos lábiles adecuados incluyen, pero sin limitación, halógeno, como F, Cl, Br, o I (yodo)), alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, alcanosulfoniloxi, arenosulfoniloxi, alquil-carboniloxi (por ejemplo, acetoxi), arilcarboniloxi, ariloxi, metoxi, N,O-dimetilhidroxilamino, pixilo y haloformiatos. En algunos casos, el grupo lábil es un grupo hidroxilo sustituido activado (por ejemplo, -OC(=O)SRaa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -OC(=O)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -OS(=O)Raa, -OSO2Raa, -OP(Rcc)2 , -OP(Rcc)3, -OP(=O)2Raa, -OP(=O)(Raa)2 , -OP(=O)(ORcc)2 , -OP(=O)2N(Rbb)2 y -OP(=O)(NRbb)2 , en que Raa, Rbb y Rcc son como se definen en la presente memoria descriptiva). En algunos casos, el grupo lábil es un éster de ácido sulfónico, como toluenosulfonato (tosilato, -OTs), metanosulfonato (mecilato, OMs), p-bromobencenosulfoniloxi (brosilato, OBs), -OS(=O)2 (CF2)3CF3 (nonaflato, -ONf) o trifluorometanosulfonato (triflato, -OTf). En algunos casos, el grupo lábil es un brocilato, como p-bromobencenosulfoniloxi. En algunos casos, el grupo lábil es un nocilato, como 2-nitrobencenosulfoniloxi. En algunos casos, el grupo lábil es un grupo que contiene sulfonato. En algunas realizaciones, el grupo lábil es un grupo tosilato. El grupo lábil puede ser también un fosfinóxido (por ejemplo, formado durante una reacción de Mitsunobu) o un grupo lábil interno como un epóxido o sulfato cíclico. Otros ejemplos no limitativos de grupos lábiles son agua, amoniaco, alcoholes, restos de éter, restos de tioéter, haluros de zinc, restos de magnesio, sales de diazonio y restos de cobre.
La expresión “sal farmacéuticamente aceptable” que, dentro del ámbito de un juicio médico, son adecuadas para ser usadas sin contacto con los tejidos de los seres humanos y animales inferiores sin una excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y son razonables en una relación beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, Berge et al., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en la publicación J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables en los compuestos escritos en la presente memoria descriptiva incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Ejemplos de sales por adición de ácidos no tóxicas farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido málico o usando otros métodos conocidos en la técnica como intercambio de iones. Otras sales farmacéuticamente aceptable incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, cansoforsulfonato, citrato, ciclopentano propionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril-sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato peptinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+ (alquilo C1-4K. Las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio calcio, magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, cationes de amonio no tóxicos, amonio cuaternario y aminas formadas mediante el uso de contraiones como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilo inferior-sulfonato y aril-sulfonato.
El término “solvato” se refiere a formas del compuesto que están asociadas con un disolvente, habitualmente mediante una reacción de solvolisis. La asociación típica puede incluir enlaces de hidrógeno. Los disolventes convencionales incluyen agua, metanol, etanol, ácido acético, DMSO, THF, dietil-éter y similares. Los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva se pueden preparar, por ejemplo, en forma cristalina y pueden estar solvatados. Los disolventes adecuados incluyen solvatos farmacéuticamente aceptables e incluyen adicionalmente solvatos estequiométricos, así como solvatos no estequiométricos. En ciertos casos, el solvato será capaz de un aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas del disolvente son incorporadas en el retículo cristalino de un sólido cristalino. “solvato” abarca solvatos en fase de solución, así como aislables. Los solvatos representativos incluyen hidratos, etanolatos y metanolatos.
El término “hidrato” se refiere a un compuesto que está asociado con agua. Normalmente, el número de moléculas de agua contenida en un hidrato de un compuesto está en una relación definida respecto al número de moléculas de compuesto en el hidrato. Pr lo tanto, un hidrato de un compuesto puede ser representado, por ejemplo, mediante la fórmula general R.x H2O, en que R es el compuesto y x es un número mayor que 0. Un compuesto dado puede formar más de un tipo de hidrato que incluye, por ejemplo, monohidratos (x es 1), hidratos inferiores (x es un número mayor que 0 y más pequeño que 1, por ejemplo, hemihidratos (R.0,5 H2O) y polihidratos (x es un número mayor que 1, por ejemplo, dihidratos (R.2 H2O) y hexahidratos (R.6 H2O)).
El término “tautómeros” o “tautoméricos” se refiere a dos o más compuestos interconvertibles que resultan de al menos un desplazamiento formal de un átomo de hidrógeno y al menos una carga de valencia (por ejemplo, un enlace ensillo a un enlace doble, un enlace triple a un enlace sencillo o viceversa). La relación exacta de los tautómeros depende de varios factores que incluyen la temperatura, el disolvente y el pH. Las tautomerizaciones, es decir, la reacción que proporciona un par tautómero) pueden ser catalizadas mediante un ácido o base. Ejemplos de tautomerizaciones incluyen tautomerizaciones de ceto a enol, amida a imida, lactama a lactima, enamida a imina y enamina a (una enamina diferente).
Debe entenderse también que los compuestos que tienen la misma fórmula molecular, pero difieren en la naturaleza o secuencia del enlace de sus átomos o la reagrupación de sus átomos en el espacio, se denominan “isómeros”. Los isómeros que difieren en el reagrupamiento de sus átomos en el espacio se denominan “estereoisómeros”.
Los estereoisómeros que no son imágenes especulares unos de otros se denominan “diasteriómeros” y los que son imágenes no superimponibles unos de otros se denominan “enantiómeros”. Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, y es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero puede estar caracterizado por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe mediante las reglas de secuenciado R- y S- de Cahn y Prelog o mediante la manera en que la molécula rota en el plano de luz polarizada y denomina dextrorrotatorio o levorrotratorio (es decir, como isómeros (+) o (-), respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como un enantiómero individual o como una mezcla de ellos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se denomina “una mezcla racémica”.
El término “polimorfos” se refiere a una forma cristalina de un compuesto (o una sal, hidrato o solvato del mismo) en un reagrupamiento de empaquetamiento cristalino particular. Todos los polimorfos tienen la misma composición elemental. Las diferentes formas cristalinas habitualmente tienen diferentes modelos de difracción de rayos X, espectros infrarrojos, puntos de fusión, densidad, dureza, forma cristalina, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y solubilidad. La recristalización en disolvente, velocidad de cristalización temperatura de almacenamiento y otros factores pueden provocar que una forma cristalina predomine. Pueden ser preparados varios polimorfos de un compuesto mediante cristalización bajo condiciones diferentes.
El término “profármacos” se refiere a compuestos que tienen grupos escindibles y mediante solvolisis o bajo condiciones fisiológicas se convierten en los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva, que son farmacéuticamente activos in vivo. Estos ejemplos incluyen, pero sin limitación, derivados de ésteres de colina y similares, ésteres de N-alquilmorfolina y similares. Otros derivados de los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva tienen actividad en sus formas tanto de ácidos como de derivados de ácidos, pero en la forma sensible de ácidos aportan a menudo ventajas de solubilidad, compatibilidad con los tejidos o liberación retardada en el organismo de mamíferos (véase la publicación de Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Los profármacos incluyen derivados de ácidos bien conocidos por los que practican la técnica, por ejemplo, ésteres preparados mediante la reacción de un ácido parental con un alcohol adecuado o amidas preparadas mediante la reacción del compuesto de ácido parental con una amina sustituida o sin sustituir o anhídridos ácidos o anhídridos mixtos. Los ésteres alifáticos o aromáticos simples, amidas y anhídridos derivados de grupos ácidos que cuelgan de los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva son profármacos particulares. En algunos casos, es deseable preparar profármacos de tipo éster doble como ésteres (aciloxi)alquílicos o ésteres ((alcoxicarbonil)oxi)alquílicos. Pueden ser preferidos los ésteres de alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C8 , arilo, arilo sustituido C7-C12 y arilalquilo C7-C12 de los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva.
Los términos “inhibición”, “inhibiendo”, “inhibir” o inhibidor” se refieren a la capacidad de un compuesto para reducir, ralentizar, detener o evitar la actividad de un procedimiento biológico particular en una célula con relación a un vehículo.
Cuando un compuesto, composición farmacéutica, modo o estuche de ensayo se cita que se une “selectivamente”, “específicamente” o “competitivamente” a una primera proteína, el compuesto se une a la primera proteína con una afinidad de unión superior (por ejemplo, no menos de aproximadamente 2 veces, no menos de aproximadamente 5 veces, no menos de aproximadamente 10 veces, no menos de aproximadamente 30 veces, no menos de aproximadamente 100 veces, no menos de aproximadamente 1000 veces o no menos de aproximadamente 10.000 veces) respecto a la unión de a una segunda proteína que es diferente de la primera proteína. Cuando un compuesto se cita que modula “selectivamente”, “específicamente” o “competitivamente” (por ejemplo, aumentando o inhibiendo) la actividad de una proteína, el compuesto modula la actividad de la proteína hasta un alcance mayor (por ejemplo, no menos de aproximadamente dos veces, no menos de aproximadamente 5 veces, no menos de aproximadamente 10 veces, no menos de aproximadamente 30 veces, no menos de aproximadamente 100 veces, no menos de aproximadamente 1000 veces o no menos de aproximadamente 10.000 veces) respecto a la actividad de al menos una proteína que es diferente de la primera proteína.
La expresión “actividad aberrante” se refiere a la actividad que deriva de una actividad normal. La expresión “actividad aumentada” se refiere a una actividad mayor que la actividad normal.
Los términos “composición” y “formulación” se usan de forma intercambiable.
Un “sujeto” para el que está contemplada una administración se refiere a un ser humano (es decir, macho o hembra de cualquier grupo de edad, por ejemplo, un sujeto pediátrico (por ejemplo, un bebé, niño o adolescente) o un sujeto adulto (por ejemplo, adulto joven, adulto de edad media o adulto mayor)) o un animal no humano. Un “paciente” se refiere a un sujeto humano que necesita el tratamiento de una enfermedad.
Los términos “administrar”, “administrando” o “administración” se refieren a implantar, absorber, ingerir, inyectar, inhalar o introducir de algún otro modo un compuesto descrito en la presente memoria descriptiva, o una composición del mismo, en o sobre un sujeto.
Los términos “tratamiento”, “tratar” y “tratando” se refieren a revertir, aliviar, retrasar la aparición o inhibir el progreso de una enfermedad como se describe en la presente memoria descriptiva. En algunas realizaciones, el tratamiento puede ser administrado después de uno o más indicios o síntomas de que la enfermedad se ha desarrollado o ha sido observada. En otras realizaciones, el tratamiento puede ser administrado en ausencia de indicios o síntomas de la enfermedad. Por ejemplo, el tratamiento puede ser administrado a un sujeto susceptible antes de la aparición de los síntomas (por ejemplo, considerando un historial de síntomas y/o exposición ligera a un agente patógeno) para retrasar o evitar la aparición de la enfermedad. El tratamiento se puede continuar también después de que se han resuelto los síntomas, por ejemplo, para retrasar la aparición de una recaída.
Los términos “estado”, “enfermedad” y “trastorno” se usan de forma intercambiable.
Una “cantidad eficaz” de un compuesto descrito en la presente memoria descriptiva se refiere a una cantidad suficiente para provocar la respuesta bilógica deseada, es decir, tratar el estado. Como se apreciará por los expertos en esta técnica, la cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente memoria descriptiva puede variar dependiendo de factores como el punto final biológico deseado, las características farmacocinéticas del compuesto, el estado que está siendo tratado, el modo de administración y la edad y el estado de salud del sujeto. En ciertas realizaciones, una cantidad eficaz es una cantidad terapéuticamente eficaz. En ciertas realizaciones, una cantidad eficaz es un tratamiento profiláctico. En ciertas realizaciones, una cantidad eficaz es la cantidad de compuesto descrito en la presente memoria descriptiva en una dosis única. En ciertas realizaciones, una cantidad eficaz es las cantidades combinadas de un compuesto descrito en la presente memoria descriptiva en dosis múltiples.
Una “cantidad terapéuticamente eficaz” de un compuesto descrito en la presente memoria descriptiva es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento de un estado o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con el estado. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento del estado. La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” puede abarcar una cantidad que mejora la terapia global, reduce o evita los síntomas, indicios o causas del estado y/o aumenta la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
Una “cantidad profilácticamente eficaz” de un compuesto descrito en la presente memoria descriptiva es una cantidad suficiente para prevenir un estado o uno o más síntomas asociados con el estado o prevenir su recaída. Una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de un agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención del estado. La expresión “cantidad profilácticamente eficaz” puede abarcar una cantidad que mejora la profilaxis global o aumenta la eficacia profiláctica de otro agente terapéutico.
Una “enfermedad proliferativa” se refiere a una enfermedad que se produce debido a un crecimiento o extensión anormal por la multiplicación de células (Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, Reino Unido, 1990). Una enfermedad proliferativa puede estar asociada con: 1) la proliferación patológica de células normalmente inactivas; 2) el desplazamiento patológico de células desde su ubicación normal (por ejemplo, metástasis de células neoplásticas); 3) la expresión patológica de un gen mutado (por ejemplo, p53, Ras y EGFR) o 4) la angiogénesis patológica como en retinopatía proliferativa y metástasis tumoral. Ejemplos de enfermedades proliferativas incluyen cánceres, es decir, “neoplasmas malignos”, neoplasmas benignos, angiogénesis, enfermedades inflamatorias y enfermedades autoinmunes.
Los términos “neoplasma” y “tumor” se usan en la presente memoria descriptiva de forma intercambiable y se refieren a una masa anormal de tejido en la que el crecimiento de la masa sobrepasa y no está coordinad con respecto al crecimiento de un tejido normal. Un neoplasma o tumor puede ser “benigno” o “maligno” dependiendo de las siguientes características: grado de diferenciación celular (incluidas la morfología y funcionalidad), velocidad de crecimiento, invasión local y metástasis. Un “neoplasma benigno” está generalmente bien diferenciado, tiene característicamente un crecimiento más lento que un neoplasma maligno y permanece localizado en el sitio de origen. Además, un neoplasma benigno tiene capacidad de infiltrarse, invadir o mestatasizar hasta sitios distantes. Ejemplos de neoplasmas benignos incluyen, pero sin limitación, lipoma, condroma, adenomas, acrocordón, acrocordones, angiomas seniles, queratosis seborreica, lentigos e hiperplasias sebáceas. En algunos casos, ciertos tumores “benignos” pueden dar lugar posteriormente a neoplasmas malignos, que pueden dar lugar cambios genéticos adicionales en una subpoblación de células neoplásticas del tumor y estos tumores se denominan “neoplasmas premalignos”. Un ejemplo de neoplasma premaligno es un teratoma. Por el contrario, un “neoplasma maligno” generalmente está escasamente diferenciado (anaplasia) y tiene un crecimiento rápido característico acompañado de infiltración progresiva, invasión y destrucción del tejido circundante. Además, un neoplasma maligno tiene generalmente la capacidad de formar metástasis en sitios distantes. Los términos “metástasis”, “metastático” o “formar metástasis” se refieren a la extensión o desplazamiento de células cancerosas desde un tumor primario u original hasta otro órgano o tejido y, normalmente, es identificable por la presencia de un “tumor secundario” o “masa celular secundario” del tipo de tejido del tumor primario u original y no el del órgano o tejido en el que está ubicado el tumor secundario (metastático). Por ejemplo, un cáncer de mamas que se ha desplazado al pulmón, hígado y huesos se dice que es un cáncer de mamas metastasizado e incluye células de cáncer de mamas cancerosas que crecen en el pulmón, el hígado y el tejido óseo.
El término cáncer se refiere a una clase de enfermedades caracterizadas por el desarrollo de células anormales que proliferan de forma descontrolada y tienen la capacidad de infiltrarse y destruir los tejidos corporales normales. Véase, por ejemplo, la publicación Stedman's Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990. Ejemplos de cánceres incluyen, pero sin limitación enfermedades malignas hematológicas. Ejemplos de cánceres incluyen, pero sin limitación cáncer de vejiga, cáncer de mamas (por ejemplo, adenocarcinoma de las mamas, carcinoma papilar de las mamas, cáncer mamario, carcinoma medular de las mamas), cáncer cervical, cáncer de uretra, cáncer de vagina y cáncer de vulva (por ejemplo, enfermedad de Paget de la vulva).
Breve descripción de los dibujos
Se describirán realizaciones no limitativas de la presente invención a modo de ejemplo haciendo referencia a las figuras que se acompañan, que son esquemáticas y no está previsto que estén trazadas a escala. En las figuras, cada componente igual o casi igual ilustrado está representado normalmente por un único número. Para fines de claridad, no todos los componentes están marcados en todas las figuras, ni todo componente de cada realización de la invención está mostrado en la ilustración si no es necesario para permitir que los expertos en la técnica comprendan la invención.
La Figura 1 es un gráfico que muestra el cambio de volumen tumoral en un estudio de la eficacia xenográfica de xMCF-7 de cáncer de mamas humano en un modelo de ratón, bajo tratamiento con el ejemplo de compuesto 25, comparado con fulvestrant, GDC-0810 y AZD9496.
La Figura 2 es un gráfico que muestra el cambio de volumen tumoral en un estudio de eficacia de xenográfica de xMCF-7 de cáncer de mamas humano en un modelo de ratón, bajo tratamiento con ejemplos de compuestos 12, 21 y 25, en comparación con AZD9496.
La Figura 3 es un gráfico que muestra el efecto de un tratamiento con una combinación de ejemplo de compuesto 25 con inhibidor de CDK4/6 palbocilib en el cambio de volumen tumoral en un estudio de eficacia xenográfica de xMCF-7 de cáncer de mamas humano en un modelo de ratón.
Descripción detallada
La presente descripción proporciona compuestos degradadores de los receptores de estrógeno selectivos (CERD), por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) que se unen selectivamente a un receptor de estrógeno y conducen a la degradación del receptor. Los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva son útiles para reducir el nivel de un receptor de estrógenos (de tipo salvaje o mutado) y tratar una enfermedad asociada a una hormona esteroide como estrógeno (por ejemplo, cáncer de mamas como cáncer de mamas ER+). Por ejemplo, los ejemplos de compuestos SERD descritos en la presente memoria descriptiva inducen satisfactoriamente la degradación de ER e inhiben el crecimiento de la célula cancerígena MCF-7, una línea celular de cáncer de mamas humano ER+. También se proporcionan en la presente descripción composiciones farmacéuticas para tratar cualquiera de las enfermedades dianas descritas en la presente memoria descriptiva.
Degradadores de los receptores de estrógenos selectivos
Un aspecto de la presente descripción se refiere a los compuestos SERD descritos en la presente memoria descriptiva, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos, polimorfos, cocristales, tautómeros, estereoisómeros o derivados isotópicamente marcados. Estos compuestos son útiles para tratar y/o prevenir enfermedades proliferativas (como cáncer de mamas ER+) o enfermedades asociadas con e R en un sujeto. En ciertas realizaciones, un compuesto descrito en la presente memoria descriptiva es de fórmula (I):
Figure imgf000021_0001
en la que R1-R7, A, W, a y n son como se describen en la presente memoria descriptiva, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, polimorfo, cocristal, tautómero, estereoisómero o derivado isotópicamente marcado del mismo.
En la fórmula (I) A y W están en un anillo tricíclico. En algunas realizaciones, A puede ser -CRA = o -N =. En algunas realizaciones, A puede ser -CRA =, en que RA es como se define en la presente memoria descriptiva. En algunas realizaciones, RA puede ser hidrógeno. En algunas realizaciones, RA puede ser alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo o propilo). En un ejemplo, A puede ser -CH=. En otro ejemplo, A puede ser -Cme=. En otras realizaciones A puede ser -NH=.
En algunas realizaciones, W puede ser -NH-. En algunas realizaciones, W puede ser -O-. En algunas realizaciones, W puede ser -S-.
La fórmula (I) incluye uno o más casos de R1. En algunas realizaciones a puede ser 1. En algunas realizaciones, a puede ser 2. En algunas realizaciones, a puede ser 3. En algunas realizaciones, al menos un caso de R1 puede ser hidrógeno. En algunas realizaciones, al menos un caso de R1 puede ser halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I). En algunas realizaciones, al menos un caso de R1 puede ser flúor. En algunas realizaciones, al menos un caso de R1puede ser cloro. En algunas realizaciones, al menos un caso de R1 puede ser alquilo Ci-6 (por ejemplo, metilo, etilo o propilo). En algunas realizaciones, al menos un caso de R1 puede ser -CF3. En algunas realizaciones, al menos un caso de R1 puede ser -ORA, en que RA es como se define en la presente memoria descriptiva. En algunos casos, al menos un caso de R1 puede ser -Ome. En algunas realizaciones, al menos un caso de R1 puede ser -Oet. En algunas realizaciones, al menos un caso de R1 puede ser -Cn.
En la fórmula (I), en algunas realizaciones, R2 puede ser hidrógeno. En algunas realizaciones, R2 puede ser alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo o propilo). En algunas realizaciones, R2 puede ser metilo. En algunas realizaciones, R2 puede ser etilo. En algunas realizaciones, R2 puede ser propilo. En algunas realizaciones, R2 puede ser -CF3. En algunas realizaciones, R2 puede ser carbociclilo (por ejemplo, de 3 a 7 miembros, carbociclilo monocíclico que comprende cero, uno o dos enlaces dobles en el sistema de anillos carbocíclicos). En algunas realizaciones, R2 puede ser ciclopropilo. En algunas realizaciones, R2 puede ser ciclobutilo.
En la fórmula (I), en algunas realizaciones, R3 y/o R4 pueden ser hidrógeno. En algunas realizaciones, R3 y/o R4 pueden ser halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o i). En algunas realizaciones, R3 y/o R4 pueden ser flúor. En algunas realizaciones, R3 y/o R4 pueden ser alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo o propilo). En algunas realizaciones, R3 y/o R4 pueden ser metilo. En algunas realizaciones, R3 y/o R4 pueden ser etilo. En algunas realizaciones, R3 y/o R4 pueden ser propilo. En algunas realizaciones, uno de R3 y R4 puede ser flúor y el otro de R3 y/ R4 puede ser alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo). En algunas realizaciones, uno de R3 y R4 puede ser flúor y el otro de R3 y R4 puede ser metilo. En algunas realizaciones, ambos de R3 y R4 pueden ser flúor. En algunas realizaciones, ambos de R3 y R4 pueden ser metilo. En algunas realizaciones, R3 y/o R4 pueden ser carbociclilo (por ejemplo, carbociclilo monocíclico de 3 a 7 miembros que comprende cero, uno o dos enlaces dobles en el sistema de anillos carbocíclicos. En algunas realizaciones, R3 y/o R4 pueden ser heterociclilo (por ejemplo, un anillo heterocíclico, monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, en que uno o dos átomos en el anillo heterocíclico son independientemente nitrógeno, oxígeno o azufre). En algunos casos, R3 y/o R4 pueden ser arilo (por ejemplo, fenilo o bencilo). En algunas realizaciones, R3 y/o R4 pueden ser heteroarilo monocíclico de 5 a 7 miembros, en que uno, dos, tres o cuatro átomos en el sistema de anillos heteroarilo son independientemente nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, R3 y/o R4 pueden ser -ORA, en que RA es como se define en la presente memoria descriptiva (por ejemplo, -OH, -O(alquilo C1-6) (por ejemplo, -OMe)). En algunas realizaciones, R3 y/o R4 pueden ser -N(RB)2 en que RB es como se define en la presente memoria descriptiva (por ejemplo, -NH2).
En la fórmula (I), en algunas realizaciones, R5 y R6 pueden ser ambos cloro. En algunas realizaciones, uno de R5 y R6 puede ser cloro y el otro puede ser flúor.
En la fórmula (I), R7 debe ser -CH2F.
En la fórmula (I), en algunas realizaciones, n puede ser 1. En algunas realizaciones n puede ser 2. En algunas realizaciones n puede ser 3. En algunas realizaciones n puede ser 4.
En ciertas realizaciones, un compuesto en la presente memoria descriptiva es de fórmula (II)
Figure imgf000022_0001
en la que R1-R4, R8-RA1, RA2, A, W y a son como se describen en la presente memoria descriptiva, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, polimorfo, cocristal, tautómero, estereoisómero o derivado isotópicamente marcado del mismo.
En la fórmula (II), A y W están en un anillo tricíclico. En algunas realizaciones, A puede ser -CRA= o N=. En algunas realizaciones, A puede ser ion CRA=, en que RA es como se define en la presente memoria descriptiva. En algunas realizaciones, RA puede ser hidrógeno. En algunas realizaciones, RA puede ser alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo o propilo). En un Ejemplo, A puede ser -CH=. En un ejemplo, A puede ser -CMe=. En otras realizaciones A puede ser -NH=.
En algunas realizaciones, W puede ser NH-. En algunas realizaciones, W puede ser -O-. En algunas realizaciones, W puede ser -S-.
La fórmula (II) incluye uno o más casos de R1. En algunas realizaciones, a puede ser 1. En algunas realizaciones, a puede ser 2. En algunas realizaciones, a puede ser 3. En algunas realizaciones, al menos un caso de R1 puede ser hidrógeno. En algunas realizaciones, al menos un caso de R1 puede ser halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br o I). En algunas realizaciones, al menos un caso de R1 puede ser flúor. En algunas realizaciones, al menos un caso de R1 puede ser cloro. En algunas realizaciones, al menos un caso de R1 puede ser alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo o propilo). En algunas realizaciones, al menos un caso de R1 puede ser metilo. En algunas realizaciones, al menos un caso de R1 puede ser -CF3. En algunas realizaciones, al menos un caso de R1 puede ser etilo. En algunas realizaciones, al menos un caso de R1 puede ser propilo. En algunas realizaciones, al menos un caso de R1 puede ser -ORA, en que RA es como se define en la presente memoria descriptiva. En algunas realizaciones, al menos un caso de R1 puede ser -OH. En algunas realizaciones, al menos un caso de RA puede ser alquilo C1-6. En algunas realizaciones, al menos un caso de R1 puede ser -OMe. En algunas realizaciones, al menos un caso de R1 puede ser -CN.
En la fórmula (II), en algunas realizaciones, R2 puede ser hidrógeno. En algunas realizaciones, R2 puede ser alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo o propilo). En algunas realizaciones, R2 puede ser metilo. En algunas realizaciones, R2 puede ser -CF3. En algunas realizaciones, R2 puede ser etilo. En algunas realizaciones, R2 puede ser propilo. En algunas realizaciones, R2 puede ser carbociclilo (por ejemplo, carbociclilo monocíclico de 3 a 7 miembros que comprende cero, uno o dos enlaces dobles en el sistema de anillos carbocíclisos). En algunas realizaciones, R2 puede ser ciclopropilo.
En la fórmula (II), en algunas realizaciones, R3 y/o R4 puede ser hidrógeno. En algunas realizaciones, R3 y/o R4 puede ser halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br o I). En algunas realizaciones, R3 y/o R4 pueden ser flúor. En algunas realizaciones, R3 y R4 pueden ser ambos flúor. En algunas realizaciones, R3 y/o R4 pueden ser alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo o propilo). En algunas realizaciones, R3 y/o R4 pueden ser metilo. En algunas realizaciones, uno de R3 y R4 puede ser flúor y el otro puede ser metilo. En algunas realizaciones, uno de R3 y R4 puede ser flúor y el otro puede ser hidrógeno. En algunas realizaciones, uno de R3 y R4 puede ser metilo y el otro puede ser hidrógeno. En algunas realizaciones, R3 y/o R4 pueden ser carbociclilo (por ejemplo, carbociclilo monocíclico de 3 a 7 miembros que comprende cero, uno o dos enlaces dobles en el sistema de anillos carbocíclicos). En algunas realizaciones, R3 y/o R4 pueden ser heterociclilo (por ejemplo, un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, en el que uno o dos átomos en el anillo heterocíclico son independientemente nitrógeno, oxígeno o azufre). En algunas realizaciones, R3 y/o R4 pueden ser arilo (por ejemplo, fenilo o bencilo). En algunas realizaciones, R3 y/o R4 pueden ser heteroarilo monocíclico de 5 a 7 miembros, en el que 1, 2, 3 o 4 átomos en el sistema de anillos heteroarilo son independientemente nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, R3 y/o R4 pueden ser -ORA, en que RA es como se define en la presente memoria descriptiva (por ejemplo, -OH, -O(alquilo C1-6) (por ejemplo, -OMe)). En algunas realizaciones, R3 y/o R4 pueden ser -N(RB)2 , en que RB es como se define en la presente memoria descriptiva (por ejemplo, -NH2). En algunas realizaciones, R3 y R4 se pueden tomar conjuntamente con los átomos que intervienen para formar un grupo carbocíclico (por ejemplo, carbociclilo monocíclico de 3 a 7 miembros que comprende cero, uno o dos enlaces dobles en el sistema de anillos carbocíclicos). En algunas realizaciones, R3 y R4 se pueden tomar conjuntamente con los átomos que intervienen para formar un grupo ciclopropilo. En algunas realizaciones, R3 y R4 se pueden tomar conjuntamente con los átomos que intervienen para formar un grupo ciclopropilo sin sustituir y R8 puede ser flúor. En algunas realizaciones, R3 y R4 se pueden tomar conjuntamente con los átomos que intervienen para formar un grupo ciclopropilo sin sustituir y R8 puede ser metilo. En algunas realizaciones, R3 y R4 se pueden tomar conjuntamente con los átomos que intervienen para formar un grupo heterociclilo (por ejemplo, un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, en el que uno o dos átomos en el anillo heterocíclico son independientemente nitrógeno, oxígeno o azufre).
En la fórmula (II) en algunas realizaciones, R8 puede ser hidrógeno. En algunas realizaciones, R8 puede ser halógeno (por ejemplo, f, Cl, Br, o I). En algunas realizaciones, R8 puede ser flúor. En algunas realizaciones, R8 puede ser metilo. En algunas realizaciones, R8 puede ser metilo.
En la fórmula (II), RA1 es alquilo, cloro o flúor, RA2 es alquilo, cloro o flúor, en que al menos uno de RA1 y RA2 es cloro. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) puede ser de la fórmula de los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, polimorfo, cocristal, tautómero, estereoisómero o derivado isotópicamente marcado del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (II) puede ser de la fórmula de los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, polimorfo, cocristal, tautómero, estereoisómero o derivado isotópicamente marcado del mismo.
Los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponible usando métodos conocidos en la técnica. Se apreciará que cuando se proporcionan condiciones del procedimiento típicas o preferidas, (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones en moles de reactantes, disolventes y presiones, etc.) se pueden usar también otras condiciones del procedimiento salvo que se establezca otra cosa. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactantes o disolvente particulares usado, pero estas condiciones pueden ser determinadas por los expertos en la técnica mediante procedimientos de optimización rutinarios. Los productos químicos usados en las vías sintéticas anteriormente descritas pueden incluir, por ejemplo, disolventes, reactivos, catalizadores y reactivos de grupos protectores y grupos desprotectores. Los métodos anteriormente descritos pueden incluir adicionalmente etapas, ya sea antes o después de las etapas específicamente descritas en la presente memoria descriptiva, para añadir o separar grupos protectores adecuados con el fin de permitir finalmente la síntesis de los compuestos. Además, se pueden realizar varias etapas sintéticas en secuencia alternada con el fin de proporcionar los compuestos deseados. Las transformaciones de química sintética y las metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles para sintetizar los compuestos aplicables son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, las descritas en la publicación de R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y las ediciones posteriores.
Los compuestos de fórmula (I) y (II) proporcionados en la presente memoria descriptiva se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando los siguientes métodos y procedimiento generales. Se proporcionan a continuación ejemplos de ilustraciones esquemáticas para sintetizar los compuestos de la invención descritos en la presente memoria descriptiva. Cuando se proporcionan las condiciones del procedimiento típicas o preferidas (por ejemplo, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones en moles de reactantes, disolventes, presiones, etc.), se pueden usar también otras condiciones del procedimiento salvo que se establezca otra cosa. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactantes particulares o disolventes usados, pero estas condiciones pueden ser determinadas por los expertos en la técnica mediante procedimientos de optimización rutinaria.
Los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva, por ejemplo, los compuestos de fórmula (I), se pueden preparar según el esquema general A. Los compuestos A1, están disponibles en el comercio o pueden ser sintetizados mediante transformaciones estándar conocidas por los expertos en la técnica de la química orgánica/ médica. Los compuestos A3 se pueden preparar mediante reacción de Pictet-Spengler de A1 con el aldehído A2 (X =I, Br o Cl). La alquilación de A3 con a 4 podría producir el compuesto A5. Alternativamente A5 se podría preparar mediante la alquilación de A1 con A4, seguida de reacción de Pictet-Spengler de A6 con el aldehído a 2. La formación del enlace C-O favorecida por cobre o paladio del compuesto A5 con etilenglicol podría producir el compuesto A7. La derivación del grupo OH de A7 hasta un grupo lábil, seguida de desplazamiento con la amina A8, podría suministrar (I).
Esquema A. Ejemplo de esquema para la preparación de compuestos de fórmula (I)
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Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar según el esquema general (B). Los compuestos B3 están disponibles en el comercio o pueden ser constituidos mediante transformaciones estándar conocidos por los conocedores de la técnica de la química orgánica/medicinal. Los compuestos B2 pueden ser preparados mediante alquilación de A1 con B1. La reacción de Pictet-Spengler de B2 con el aldehído B3 podría producir B4. La saponificación de B4 hasta (II) se podría realizar de forma general mediante el uso de un hidróxido de metal alcalino en disolventes acuosos o mixtos acuosos/orgánicos.
Esquema B. Ejemplo de esquema para la preparación de compuestos de fórmula (II)
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Alternativamente, los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar según el esquema general C. La reacción de Pictet-Spengler de B2 con el aldehído C1 (X = I, Br o Cl) podría producir C2. Los compuestos C4 se podrían preparar mediante reacción de Heck mediada por paladio de C2 con C3. La saponificación de C4 hasta (II) se podría realizar de forma general mediante el uso de un hidróxido de metal alcalino en disolventes acuosos o mixtos acuoso/orgánicos.
Esquema C. Ejemplo de esquema para la preparación de compuestos de fórmula (II)
Figure imgf000026_0002
Composiciones farmacéuticas y estuches de ensayo
La presente descripción proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto descrito en la presente memoria descriptiva o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, opcionalmente, un excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica descrita en la presente memoria descriptiva comprende un compuesto descrito en la presente memoria descriptiva, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria descriptiva son útiles para tratar y/o prevenir enfermedades proliferativas (por ejemplo, cáncer de mamas ER+) o enfermedades asociadas con ER.
En ciertas realizaciones la célula puesta en contacto con una cantidad eficaz de un compuesto o composición farmacéutica descrita en la presente memoria descriptiva es in vitro. En ciertas realizaciones, la célula puesta en contacto es ex vivo. En ciertas realizaciones, la célula descrita en la presente memoria descriptiva es in vivo. En ciertas realizaciones, la célula descrita en la presente memoria descriptiva es una célula maligna (por ejemplo, célula de cáncer de mamas maligno).
En ciertas realizaciones, el compuesto descrito en la presente memoria descriptiva se proporciona en una cantidad eficaz en la composición farmacéutica. En ciertas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad terapéuticamente eficaz (por ejemplo, una cantidad eficaz para tratar una enfermedad proliferativa en un sujeto que lo necesita). En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es cáncer, por ejemplo, cáncer de mamas ER+. En ciertas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad profilácticamente eficaz (por ejemplo, una cantidad eficaz para prevenir una enfermedad proliferativa en un sujeto que lo necesita y/o para mantener a un sujeto que lo necesita en la renición de una enfermedad proliferativa).
Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria descriptiva se pueden preparar mediante cualquier método conocido en la técnica de la farmacología. En general, estos métodos preparatorios incluyen llevar el compuesto descrito en la presente memoria descriptiva (es decir, “el ingrediente activo”) en asociación con un vehículo o excipiente y/o uno o más de otros ingredientes accesorios y, seguidamente, si es necesario y/o deseable, conformar y/o envasar el producto en una dosis unitaria o múltiple.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser preparadas envasadas y/o comercializadas en volumen, en forma de una dosis unitaria única y/o en forma de una pluralidad de dosis unitarias únicas. Una “dosis unitaria” es una cantidad discreta de la composición farmacéutica que comprende una cantidad predeterminada del ingrediente activo. La cantidad del ingrediente activo es generalmente igual a la dosificación del ingrediente activo que sería administrada a un sujeto y/o una fracción conveniente de esta dosificación, como la mitad o un tercio de esta dosificación.
Las cantidades relativas del ingrediente activo, el excipiente farmacéuticamente aceptable y/o cualesquiera ingredientes adicionales en una composición farmacéutica descrita en la presente memoria descriptiva variarán dependiendo de la identidad, tamaño y/o estado del sujeto tratado y dependiendo adicionalmente de la vía por la cual se va a administrar la composición. La composición puede comprender entre 0,1% y 100% (p/p) de ingrediente activo.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables usados en la fabricación de las composiciones farmacéuticas proporcionadas incluyen diluyentes inertes, agentes dispersantes y/o de granulación, agentes tensioactivos y/o emulsionantes, agentes disgregantes, agentes de unión, conservantes, agentes tamponantes, agentes lubricantes y/o aceites. Ejemplos como manteca de cacao y ceras de supositorios, agentes colorantes, agentes de revestimiento, agentes edulcorantes, para dar sabor y de perfume pueden estar presentes también en la composición.
Las formas de dosificación líquidas y para una administración parenteral incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además de los ingredientes activos, las formas de dosificación líquidas pueden comprender diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica como, por ejemplo agua y otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (por ejemplo, aceites de semilla de algodón, cacahuete triturado, maíz, germen de maíz, oliva, risino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y sus mezclas. A parte de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir adyuvantes como agentes humectantes, agentes emulsionantes y suspensores, agentes edulcorantes, para dar sabor y de perfume. En ciertas realizaciones para una administración parenteral, los conjugados descritos en la presente memoria descriptiva se mezclan con agentes solubilizantes como Cremophor®, alcoholes, aceites, aceites modificados, glicoles, polisorbatos, ciclodextrinas, polímeros y sus mezclas.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables esterilizadas pueden ser formuladas según la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes suspensores. La preparación inyectable esterilizada puede ser una solución inyectable esterilizada, suspensión o emulsión en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo, una solución de 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden ser empleados están agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos esterilizados como disolvente o medio suspensor. Para esta finalidad, se puede emplear cualquier aceite fijo suave que incluya mono- o di-glicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos como ácido oleico en la preparación de productos inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención bacteriana o incorporando agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas esterilizadas que pueden ser disueltas o dispersadas en agua esterilizada u otro medio inyectable esterilizado antes de su uso.
Con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, a menudo es deseable ralentizar la absorción del fármaco respecto a la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede realizar mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño de los cristales y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrado por vía parenteral se puede realizar disolviendo o poniendo en suspensión el fármaco en un vehículo de aceite.
Las formas de dosificación sólidas para una administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En estas formas de dosificación sólidas, el ingrediente activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o (a) materiales de carga o diluyentes como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, (b) aglutinantes como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga, (c) humectantes como glicerol, (d) agentes disgregantes como agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, (e) agentes retardadores de la solución como parafina, (f) aceleradores de la absorción como compuestos de amonio cuaternario (g) agentes humectantes, por ejemplo, alcohol cetílico como monoestearato de glicerol, (h) absorbente como caolín y arcilla de bentonita y (i) lubricantes como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril-sulfato de sodio y sus mezclas. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación puede incluir un agente tamponante.
Se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como materiales de relleno en cápsulas de gelatina blanda y dura rellenas, usando excipientes como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de peso molecular elevado o similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grajeas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden ser preparadas con revestimientos y envolturas como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de la farmacología. Pueden comprender opcionalmente agentes de opacidad y pueden ser de una composición que liberen el (o los) ingrediente(s) activo(s) solamente o, preferentemente, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente de una manera retardada. Ejemplos de composiciones encapsulantes que pueden ser usadas incluyen sustancias polímeras y ceras. Pueden ser empleadas composiciones sólidas de un tipo similar como materiales de carga en capsulas de gelatina blanda y dura rellenas usando excipientes como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de peso molecular elevado y similares.
El ingrediente activo puede estar en una forma microencapsulada con uno o más excipientes, como se indicó con anterioridad. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grajeas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden ser preparadas con revestimientos y envolturas como revestimientos entéricos, revestimientos de control de la liberación y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En estas formas de dosificación sólidas, el ingrediente activo puede ser mezclado con al menos diluyente inerte como sacarosa, lactosa o almidón. Estas formas de dosificación pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de granulación y otros adyuvantes de granulación como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación pueden comprender agentes tamponantes. Pueden comprender adicionalmente agentes de opacidad y pueden ser de una composición que libere el (o los) ingrediente(s) activo(s) solamente o, preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente de una manera retardada. Ejemplos de agentes encapsulantes que pueden ser usados incluyen sustancias polímeras y ceras.
Aunque las descripciones de composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria descriptiva se dirigen principalmente a composiciones farmacéuticas que son adecuadas para una administración a seres humanos, estas composiciones generalmente son adecuadas para una administración a animales de todos los tipos. La modificación de las composiciones farmacéuticas adecuadas para una administración a seres humanos con el fin de hacer las composiciones adecuadas para una administración a diversos animales es bien conocida, y el experto en la técnica de la farmacología veterinaria puede diseñar y/o realizar esta modificación con una experimentación ordinaria.
Los compuestos proporcionados en la presente memoria descriptiva se fórmula normalmente en una forma de dosificación unitaria para una facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Sin embargo, se apreciará que el uso diario total de las composiciones descritas en la presente memoria descriptiva se decidirá por un facultativo en el ámbito de una estimación médica prudencial. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier sujeto u organismo particular dependerá de una diversidad de factores que incluyen la enfermedad que está siendo tratada y la gravedad del trastorno; la actividad del ingrediente activo específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo y dieta del sujeto; el tiempo de administración la vía de administración y la velocidad de excreción del ingrediente activo específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o de forma coincidente con el ingrediente activo específico empleado y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
También están abarcados por la descripción los estuches de ensayo (por ejemplo, envases farmacéuticos). Los estuches de ensayo proporcionados pueden comprender una composición o compuesto farmacéuticos descritos en la presente memoria descriptiva y un recipiente (por ejemplo, un vial, ampolla, jeringuilla y/o envase suministrador u otro recipiente adecuado). En algunos aspectos, los estuches de ensayo proporcionados pueden incluir de forma opcionalmente adicional un segundo recipiente que comprende un excipiente farmacéutico para una dilución o suspensión de una composición farmacéutica o compuesto descrito en la presente memoria descriptiva. En algunos aspectos, la composición farmacéutica o compuesto descrito en la presente memoria descriptiva proporcionados en el primer recipiente y el segundo recipiente se combinan para formar una forma de dosificación unitaria.
En ciertos aspectos, un estuche de ensayo descrito en la presente memoria descriptiva incluye un primer recipiente que comprende un compuesto o composición farmacéutica descritos en la presente memoria descriptiva. En ciertos aspectos, un estuche de ensayo descrito en la presente memoria descriptiva es útil para tratar una enfermedad proliferativa (por ejemplo, cáncer de mamas ER+) en un sujeto que lo necesita y/o para prevenir una enfermedad proliferativa en un sujeto que lo necesita. En algunos aspectos, las SERD descritas en la presente memoria descriptiva son útiles para tratar enfermedades y/o trastornos asociados con una hormona esteroidal como estrógeno.
En ciertos aspectos, un estuche de ensayo descrito en la presente memoria descriptiva incluye instrucciones para el uso del compuesto para una composición farmacéutica, incluido en el estuche de ensayo. Un estuche de ensayo descrito en la presente memoria descriptiva puede incluir información en la medida necesaria por una agencia reguladora como la entidad U.S. Food and Drug Administration (FDA). En ciertos aspectos, la información incluida en los estuches de ensayo es información sobre preinscripción. En ciertos aspectos, los estuches de ensayo y las instrucciones proporcionan un tratamiento para una enfermedad proliferativa en un sujeto que lo necesita y/o para prevenir una enfermedad proliferativa en un sujeto que lo necesita. Un estuche de ensayo descrito en la presente memoria descriptiva puede incluir uno o más agentes farmacéuticos adicionales descritos en la presente memoria descriptiva en forma de una composición separada.
Métodos de tratamiento
Como se muestra en los ejemplos posteriores, los ejemplos de compuestos SERD descritos en la presente memoria descriptiva inducen satisfactoriamente la degradación de ER e inhiben el crecimiento de células de cáncer de mamas ER+ y exhiben una mejor desaparición de hepatocitos humanos que un fármaco de la misma clase como fulvestrant, así como los actualmente en ensayos clínicos como GDC-0810 y AXD9496. En estudios en ratones, estos compuestos han mostrado unos perfiles farmacocinéticos superiores (por ejemplo, desaparición, semivida y AUC) en los fármacos actualmente en usos clínicos o ensayos clínicos.
Consecuentemente, la presente descripción proporciona métodos para tratar una enfermedad proliferativa y/o una enfermedad asociada con una hormona esteroidal como un estrógeno, en un sujeto que lo necesita, comprendiendo los métodos administrar al sujeto una cantidad eficaz (por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz) de un compuesto o una composición farmacéutica del mismo como se describe en la presente memoria descriptiva.
Otro aspecto de la presente descripción se refiere a métodos para prevenir enfermedades proliferativas en un sujeto que lo necesita, comprendiendo los métodos administrar al sujeto una cantidad eficaz (por ejemplo, una cantidad profilácticamente eficaz) de un compuesto o una composición farmacéutica del mismo, descrito en la presente memoria descriptiva.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria descriptiva son útiles para tratar y/o prevenir enfermedades proliferativas. En ciertos aspectos, la enfermedad proliferativa es un cáncer. En ciertos aspectos, la enfermedad proliferativa es cáncer de mamas. En ciertos aspectos, la enfermedad proliferativa es una enfermedad ginecológica o cáncer asociado con ER como cáncer de ovarios, cuello uterino o endometrio y cáncer de mamas, particularmente cáncer de mamas ER+.
En ciertos aspectos, el método descrito en la presente memoria descriptiva incluye adicionalmente la administración al sujeto de un agente farmacéutico adicional. En ciertos aspectos, el método descrito en la presente memoria descriptiva incluye adicionalmente poner en contacto la muestra biológica con un agente farmacéutico adicional. En ciertos aspectos, el método descrito en la presente memoria descriptiva incluye adicionalmente poner en contacto el tejido con un agente farmacéutico adicional. En ciertos aspectos, el método descrito en la presente memoria descriptiva incluye adicionalmente poner en contacto la célula con un agente farmacéutico adicional. En ciertos aspectos, el método descrito en la presente memoria descriptiva incluye adicionalmente radioterapia, inmunoterapia y/o trasplantes (por ejemplo, trasplante de médula ósea).
Los compuestos y composiciones proporcionados en la presente memoria descriptiva pueden ser administrados por cualquier vía, incluidas la enteral (por ejemplo, oral), parenteral, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intramedular, intratecal, subcutánea, intraventricular, transdermal, interdermal, rectal, intravaginal, intraperitoneal o tópica (como mediante polvos, ungüentos, cremas y/o gotas). Las vías específicamente contempladas son la administración oral, administración intravenosa (por ejemplo, inyección intravenosa sistémica), administración regional a través del suministro en sangre y/o linfático y/o una administración directa en un sitio afectado. En general, la vía más apropiada de administración dependerá de una diversidad de factores que incluyen la naturaleza del agente (por ejemplo, su estabilidad en el entorno del tracto gastrointestinal y/o el estado del sujeto (por ejemplo, si el sujeto es capaz de tolerar una administración oral).
La cantidad exacta de un compuesto requerida para conseguir una cantidad eficaz variará de un sujeto a otro dependiendo, por ejemplo, de la especie, edad y estado general de un sujeto, la gravedad de los efectos secundarios o trastorno la identidad del compuesto particular, el modo de administración y similares. Una cantidad eficaz puede ser incluida en una dosis única (por ejemplo, dosis oral única) o dosis múltiples (por ejemplo, dosis orales múltiples). En ciertos aspectos, cuando se administran dosis múltiples a un sujeto o se aplican a una muestra biológica, tejido o célula, dos dosis cualesquiera de las dosis múltiples incluyen cantidades diferentes o sustancialmente iguales de un compuesto descrito en la presente memoria descriptiva. En ciertos aspectos, las dosis múltiples son administradas a un sujeto o aplicadas a una muestra biológica, tejido o célula, y la frecuencia de administración de las dosis múltiples al sujeto o la aplicación de las dosis múltiples al tejido o célula es de tres dosis al día, dos dosis al día, una dosis al día, una dosis en días alternados, una dosis cada tres días o una dosis cada semana. En ciertos aspectos, la frecuencia de administración de las dosis múltiples al sujeto o la aplicación de las dosis múltiples al tejido o célula es de una dosis por día. En ciertos aspectos, la frecuencia de administración de las dosis múltiples al sujeto o la aplicación de las dosis múltiples al tejido o célula es de dos dosis por día. En ciertos aspectos cuando se administran dosis múltiples a un sujeto o se aplican a una muestra biológica, tejido o célula, la duración entre la primera dosis y la última dosis de las dosis múltiples es de un día, dos días, cuatro días, una semana, dos semanas, tres semanas, un mes, dos meses, tres meses, cuatro meses, seis meses, nueve meses, un año, dos años, tres años, cuatros años, cinco años, siete años, diez años, quince años, veinte años o el tiempo de vida del sujeto, muestra biológica, tejido o célula. En ciertos aspectos, la duración entre la primera dosis y la última dosis de las dosis múltiples es de tres meses, seis meses o un año. En ciertos aspectos, la duración entre la primera dosis y la última dosis de la dosis múltiple es el tiempo de vida del sujeto, muestra biológica, tejido o célula. En ciertos aspectos, una dosis (por ejemplo, una dosis única o cualquier dosis de las dosis múltiples) descrita en la presente memoria descriptiva incluye independientemente entre 1 mg y 3 mg, entre 3 mg y 10 mg, entre 10 mg y 30 mg, entre 30 mg y 100 mg, entre 100 mg y 300 mg, entre 300 mg y 1.000 mg o entre 1 g y 10 g inclusive, de un compuesto descrito en la presente memoria descriptiva. En ciertos aspectos, una dosis descrita en la presente memoria descriptiva incluye independientemente entre 3 mg y 10 mg inclusive, de un compuesto descrito en la presente memoria descriptiva. En ciertos aspectos, una dosis descrita en la presente memoria descriptiva incluye independientemente entre 10 mg y 30 mg inclusive, de un compuesto descrito en la presente memoria descriptiva. En ciertos aspectos, una dosis descrita en la presente memoria descriptiva incluye independientemente entre 30 mg y 100 mg inclusive, de un compuesto descrito en la presente memoria descriptiva. En ciertos aspectos, una dosis descrita en la presente memoria descriptiva incluye independientemente entre 100 mg y 300 mg inclusive, de un compuesto como se describe en la presente memoria descriptiva. En ciertos aspectos, una dosis descrita en la presente memoria descriptiva incluye independientemente entre 300 mg y 1.000 mg inclusive de un compuesto descrito en la presente memoria descriptiva.
Los intervalos de dosis descritos en la presente memoria descriptiva proporcionan una guía para la administración de las composiciones farmacéuticas proporcionadas a un adulto. La cantidad que va a ser administrada, por ejemplo, a un niño o un adolescente se puede determinar por el facultativo médico o persona experta en la técnica y puede ser inferior o igual que la administrada a un adulto.
Un compuesto o composición como se describe en la presente memoria descriptiva, puede ser administrado en combinación con uno o más agentes farmacéuticos adicionales (por ejemplo, agentes terapéuticamente y/o profilácticamente activos) útiles en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad proliferativa. Los compuestos o composiciones pueden ser administrados en combinación con agentes farmacéuticos adicionales que mejoren su actividad (por ejemplo, potencia y/o eficacia) en el tratamiento de una enfermedad proliferativa en un sujeto que lo necesita y/o en la prevención de una enfermedad proliferativa en un sujeto que lo necesita, mejorar la biodisponibilidad, mejorar la seguridad, reducir la resistencia al fármaco, reducir y/o modificar el metabolismo, inhibir la excreción y/o modificar la distribución en un sujeto, muestra biológica, tejido o célula. Se apreciará también que la terapia empleada puede conseguir un efecto deseado para el mismo trastorno y/o puede conseguir efectos diferentes. En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica descrita en la presente memoria descriptiva, que incluye un compuesto en la presente memoria descriptiva y un agente farmacéutico adicional, muestra un efecto sinérgico que está ausente en una composición farmacéutica que incluya uno del compuesto y el agente farmacéutico adicional, pero no ambos.
El compuesto o composición puede ser administrado de forma simultánea, anterior o posterior a uno o más agentes farmacéuticos adicionales que pueden ser útiles, por ejemplo, terapias de combinación en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad proliferativa. Los agentes farmacéuticos incluyen agentes terapéuticamente activos. Los agentes farmacéuticos pueden incluir también agentes profilácticamente activos. Los agentes farmacéuticos incluyen moléculas orgánicas pequeñas como compuestos de fármacos (por ejemplo, compuestos aprobados para un uso humano o veterinario por la entidad U.S. Food and Drug Administration como se proporciona en el Código de Regulaciones Federales (CFR)), péptidos, proteínas, hidratos de carbono, monosacáridos, oligosacáridos, polisacáridos, nucleoproteínas, mucoproteínas lipoproteínas, polipéptidos o proteínas sintéticos, anticuerpos, moléculas pequeñas conectadas a proteínas como anticuerpos, glicoproteínas, esteroides, ácidos nucleicos, DNAs, RNAs, nucleótidos, nucleósidos,, oligonucleótidos, oligonucleótidos antisentido, lípidos, hormonas, vitaminas y células. En ciertas realizaciones, el agente farmacéutico adicional es un agente farmacéutico útil para tratar una enfermedad proliferativa. En ciertas realizaciones, el agente farmacéutico adicional es un agente farmacéutico útil para prevenir una enfermedad proliferativa. En ciertas realizaciones, el agente farmacéutico adicional es un agente farmacéutico aprobado por una agencia reguladora (por ejemplo, la US FDA) para tratar y/o prevenir una enfermedad proliferativa. Cada agente farmacéutico adicional puede ser administrado a una dosis y/o en un esquema de tiempo determinado para ese agente farmacéutico. Los agentes farmacéuticos adicionales pueden ser administrados también conjuntamente con otros y/o con el compuesto o composición descrito en la presente memoria descriptiva en una dosis única o administrados separadamente en dosis diferentes. La combinación particular para ser empleada en un régimen tendrá en cuenta la compatibilidad del compuesto descrito en la presente memoria descriptiva con el (o los) agente(s) farmacéutico(s) y/o el efecto terapéutico y7o profiláctico deseado que quiere conseguir. En general, se espera que el (o los) agente(s) farmacéutico(s) adicional(es) en combinación se utilizará a niveles que no sobrepasen los niveles a los que son utilizados de forma individual. En algunas realizaciones, los niveles utilizados en combinación serán inferiores a los utilizados de forma individual.
En ciertas realizaciones, el agente farmacéutico adicional es un agente antiproliferativo (por ejemplo, un agente anticancerígeno, por ejemplo, un agente antioncológico (por ejemplo, anticuerpo anti-PD-1) o células (por ejemplo, células CAR-T)). En ciertas realizaciones, el agente farmacéutico adicional es un agente anti-angiogénesis, un agente antiinflamatorio, inmunosupresor, un agente antibacteriano, un agente antiviral, un agente cardiovascular, un agente para disminuir el colesterol, un agente antidiabético, un agente antialérgico, un agente para aliviar el dolor o una combinación de los mismos. En ciertas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria descriptivas o las composiciones farmacéuticas pueden ser administrados en combinación con una terapia anticancerígena que incluye, pero sin limitación, terapia dirigida a diana (por ejemplo, inhibidor de la trayectoria señalizadora mTOR), terapia celular, cirugía, terapia de radiación, inmunoterapia y quimioterapia (por ejemplo, docetaxel o doxorubicina).
Sin una elaboración adicional, se cree que un experto en la técnica, basándose en la descripción que antecede puede utilizar la presente invención en su alcance más completo. Las siguientes realizaciones específicas, por lo tanto, están concebidas como meramente ilustrativas y no limitativas del resto de la descripción en modo alguno. Ejemplos
Con el fin de que la presente descripción se comprenda más en detalle, se exponen los siguientes ejemplos. Los ejemplos sintéticos y biológicos descritos en esta solicitud se ofrecen para ilustrar los compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos proporcionados en la presente memoria descriptiva y no están concebidos en modo alguno como una limitación de su alcance.
Ejemplo 1: Síntesis de compuesto 1 y sus derivados
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Etapa 1. Síntesis de 1-2
Una solución de (2R)-1-(1H-indol-3-il)propan-2-amina (2 g, 11,48 mmol), ácido acético (1 ml) y 2,6-difluoro-4-yodobenzaldehído (3 g, 11,19 mmol) en tolueno (20 ml) se agitó a 80°C durante 12 h. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/100-1/10) como eluyente para proporcionar el producto deseado (2 g, 42% de rendimiento).
Etapa 2. Síntesis de 1-3
A una solución de 1-2 (2 g, 4,71 mmol) en 1,4 dioxano (20 ml) se añadieron n-n-diisopropiletilamina (920 mg, 7,08 mmol) y trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoropropilo (1,61 g, 7,06 mmol). La solución resultante se agitó a 100° C durante 12 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y seguidamente se inactivó con agua (50 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y se concentró bajo vacío para proporcionar el producto deseado (1,5 gen bruto).
Etapa 3. Síntesis de 1-4
A una solución de 1-3 (500 mg, 1,00 mmol) en 1,2-etanodiol (5 ml) se añadieron yoduro de cobre (94,6 mg, 0,50 mmol), 1,10-fenaltrolina (18 mg, 0,10 mmol) y carbonato de cesio (649 mg, 1,99 mmol). La mezcla seguidamente se agitó a 100° C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml) y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1/100-1/10) para proporcionar el producto deseado (200 mg, 46% de rendimiento).
Etapa 4. Síntesis de 1-5
A una solución de 1-4 (50 mg, 0,11 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se añadieron trietilamina (13,9 mg, 0,14 mmol), y cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (26 mg, 0,14 mmol). La mezcla resaltante se agitó seguidamente a temperatura ambiente durante 3 La mezcla se diluyo con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío para suministrar el producto deseado (50 mg, 74% de rendimiento).
Etapa 5. Síntesis de 1
Una solución de 1-5 (50 mg, 0,08 mmol), 3-fluorometil)azetidina (20,47 mg, 0,23 mmol) y carbonato de cesio (41,5 mg, 0,13 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se agitó a 80°C durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). La fase orgánica se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1/100-1/5) para suministrar el producto deseado (19,7 mg, 46%). LCMS(ES, m/z): 508,4, 1H RMN (300 MHz, CDCb, ppm): 5 7,41 (d, J = 6,9 Hz, 1 H) ,7,19-7,17 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,03-6,95 (m, 2 H) 6,64-6,59 (m, 2 H), 5,24 (s, 1 H), 4,61 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 4,46 (d, J =3,9 Hz, 1 H), 4,18-4,10 (m, 4 H), 3,96-3,90 (m, 2 H), 3,57-3,55 (m, 1 H), 3,44-3,41 (m, 2 H), 3,31-3,10 (m, 1 H), 3,10-2,95 (m, 2 H), 2,65-2,60 (m, 2 H), 1,42 (t, J = 18,9 Hz, 3 H), 1,13 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). Usando procedimientos similares a los anteriormente descritos, se prepararon los siguientes compuestos adicionales de la invención.
Tabla 1: Ejemplos de derivados de compuesto 1
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Ejemplo 2: síntesis de compuesto 13 B y sus derivados
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Etapa 1. Síntesis de 13-1
A una solución de 5-fluoro-1H-indol-3-carbaldehído (2,0 g, 12,3 mmol, 1,00 equiv) en tolueno (20 ml) se añadieron acetato de amonio (1,14 g, 14,8 mmol, 1,20 equiv) y nitroetano (24 ml) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó a 130° C durante 5 h. El sólido se separó por filtración y la torta de filtración se lavó con acetato de etilo (10 ml x 3). El filtrado se concentró bajo vacío y el residuo se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (35 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (40 ml x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío para suministrar en forma de un sólido amarillo.
Etapa 2. Síntesis de 13-2
A una solución de 5-fluoro-3-[(1Z)-2-nitroprop-1-en-1-il]-1H-indol (2,0 g, 9,1 mmol, 1,00 equiv) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió hidruro de litio-aluminio (1,37 g, 36,0 mmol, 4,00 equiv) a 0° C y la mezcla de reacción se agitó a 65° C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se inactivó mediante la adición de agua (1,4 ml), solución acuosa de hidróxido de sodio (4,2 ml, 10%). El sólido se separó por filtración y la torta de filtración se lavó con tetrahidrofurano (15 ml x 3). El filtrado se concentró bajo vacío para suministrar 1-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propan-2-amina (1,8 g, 102 %) en forma de un aceite marrón.
Etapa 3. Síntesis de 13-3
A una solución de 1-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propan-2-amina (1,0 g, 5,2 mmol, 1,00 equiv) en 1,4-dioxano (24 ml) se añadieron N,N-diisopropiletilamina (1,01 g, 7,8 mmol, 1,50 equiv) y trifluorometanosulfonato de 2-fluoro-2-metilpropilo (1,28 g, 5,7 mmol, 1,10 equiv). La solución resultante se agitó a 70° C durante una noche. La reacción se inactivó durante la adición de agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4) como eluyente para suministrar [1-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propan-2-il](2-fluoro-2-metilpropil)amina (610 mg, 44 %) en forma de un sólido marrón.
Etapa 4. Síntesis de 13-4
A una solución de [1-(5-fluoro-1H-indol-3-il)propan-2-il](2-fluoro-2-metilpropil)amina (510 mg, 1,92 mmol, 1,00 equiv) en tolueno (20 ml) se añadieron ácido acético (460 mg, 7,67 mmol, 4,00 equiv) y 2,6-difluoro-4-yodobenzaldehído (514 mg, 1,92 mmol, 1,00 equiv). La solución resultante se agitó a 80° C durante una noche. La reacción se inactivó mediante la adición de agua (15 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3), la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:50), como eluyente para suministrar 1-(2,6-difluoro-4-yodofenil)-6-fluoro-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-1H,2H,3H,4H,9H-pirido[3,4-b]indol (800 mg, 81 %) en forma de un sólido amarillo claro.
Etapa 5. Síntesis de 13-5
A una solución de 1-(2,6-difluoro-4-yodofenil)-6-fluoro-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-1H,2H,3H,4H,9H-pirido[3,4-b]indol (680 mg, 1,32 mmol, 1,00 equiv) en etilenglicol (20 ml) bajo protección con N2 se añadieron carbonato de cesio (859 mg, 2,64 mmol, 2,00 equiv) y se añadió yoduro cuproso (126 mg, 0,66 mmol, 0,50 equiv). La solución resultante se agitó durante una noche a 100° C y la reacción se enfrió a temperatura ambiente. Seguidamente la reacción se inactivó mediante la adición de agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (40 ml x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) como eluyente para suministrar en forma de un aceite amarillo claro.
Etapa 6. Síntesis de 13-6
A una solución de 2-[3,5-difluoro-4-[6-fluoro-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-1H,2H,3H,4H,9H-pirido[3,4-b]indol-1-il]fenoxi]etan-1-ol (550 mg, 1,22 mmol, 1,00 equiv) en diclorometano (16 ml) se añadieron trietilamina(247 mg, 2,44 mmol, 2,00 equiv) y N,N-dimetilaminopiridina (15 mg, 0,12 mmol, 0,10 equiv) bajo N2. Se añadió trietilamina (247 mg, 2,44 mmol, 2,00 equiv) y N,N-dimetilaminopiridina (15 mg, 0,12 mmol, 0,10 equiv) under N2, 4-metilbenceno-1-sulfonilo cloride (280 mg, 1,45 mmol, 1,20 equiv) a 0° C. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La reacción se inactivó mediante la adición de agua (15 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (20 ml x 3). La capa orgánica combinada se inactivó con salmuera (30 ml x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5) como eluyente para suministrar 4-metilbenceno-1-sulfonato de 2-[3,5-difluoro-4-[6-fluoro-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-1H,2H,3H,4H,9H-piridina[3,4-b]indol-1-il]fenoxi]etilo (400 mg, 54%) en forma de un sólido amarillo claro.
Etapa 7. Síntesis de 13
A una solución de 2-[3,5-difluoro-4-[6-fluoro-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-1H,2H,3H,4H,9H-pirido[3,4-b]indol-1-il]fenoxi]etilo 4-metilbenceno-1-sulfonato (300 mg, 0,49 mmol, 1,00 equiv) en acetonitrilo (18 ml) se añadió carbonato de cesio (1,13 g, 3,48 mmol, 7,00 equiv), bajo N2. Seguidamente se añadió 3-(fluormetil)azetidina trifluoroacetilo (462 mg, 2,48 mmol, 5,00 equiv) a 0° C. La solución resultante se agitó a 80° C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la reacción se inactivó mediante la adición de agua (20 ml), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparatoria [columna, Xbridge, RP18, 19 x 150 mm; fase móvil, A: NH4CO3 (acuoso) (5 mmol/l), B: acetonitrilo (70%-90% en 8 minutos); velocidad, 25 ml/min; Detector, 254 nm] para suministrar compuesto 111 (100 mg, 38%) en forma de un sólido blanco. El compuesto 111 se resolvió mediante HPLC prreparatoria quiral [columna quiral, IA-3, 250 x 20 mm, 5 pm; fase móvil, A: hexano (91%), B: etanol (9%); velocidad, 20 ml/min; detector 254 nm] para suministrar 13 A (tiempo de retención: 13,91 min) y 13 B (tiempo de retención: 22,37 min).
13A: 13,9 mg, sólido blanco. HPLC quiral [columna: IA, 100 mm, 4,6 mm, 0,6 ml/min, fase móvil: hexano (0,1 % DEA) /IPA; gradiente: 10% IPA; detector: 254 nm], tiempo de retención= 7,22 min. LCMS(ES, m/z) [M+H]+: 522.40, 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 57,13 (dd, J = 4,5 Hz, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J = 2,4 Hz, 6,9 Hz, 1H), 6.76 (td, J= 2,4 Hz, 9,0 Hz, 1 H), 6,58-6,53 (m, 2 H), 5,19 (s, 1H), 4,58 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,42 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,01 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,71-3,65 (m, 1H), 3,55 (t, J = 10,0 Hz, 2 H), 3,24 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 3,06-2,99 (m, 1H), 2.91- 2,86 (m, 3H), 2,57 (dd, J = 2,7 Hz, J = 14,7 Hz, 1H), 2,40 (dd, J = 15,0 Hz, J = 26,4 Hz, 1H), 1,23-1,10 (m, 9H).
13B: 17,8 mg, sólido blanco. HPLC quiral [columna: IA, 100 mm, 4,6 mm, 0,6 ml/min, fase móvil: hexano (0,1 % DEA) /IPA; gradiente: 10% IPA; detector: 254 nm], tiempo de retención= 12,34 min. LCMS(ES, m/z) [M+H]+: 522.40, 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) 57,13 (dd, J = 4,2 Hz, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J = 2,4 Hz, 6,9 Hz, 1H), 6.77 (td, J = 2,4 Hz, 9,0 Hz, 1 H), 6,58 - 6,53 (m, 2 H), 5,19 (s, 1H), 4,58 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,42 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,01 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 3,71-3,65 (m, 1H), 3,56 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 3,24 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,06-2,99 (m, 1H), 2.91- 2,86 (m, 3H), 2,57 (dd, J = 2,7 Hz, J = 14,7 Hz, 1H), 2,40 (dd, J = 15,0 Hz, J = 26,4 Hz, 1H), 1,23-1,10 (m, 9H). Usando procedimientos similares a los anteriormente descritos, se prepararon los siguientes compuestos adicionales de la invención.
Tabla 2: Ejemplos de derivados de compuestos 13B
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Ejemplo 3: Síntesis de compuesto 16 B
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Etapa 1. Síntesis de 16-1
A una solución de 3-bromo-1,1,1-trifluoropropan-2-ona (10 g, 52,37 mmol) en triclorometano (60 ml) a temperatura ambiente, se añadió una solución de N^OH-HCl (5,46 g, 78,56 mmol) en agua (10 ml) gota a gota. La solución resultante se agitó a 65° C durante 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con diclorometano (40 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (5 ml x 2) se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante destilación bajo presión reducida (0,1 MP) y la fracción se recogió a 70-80° C para suministrar el producto deseado (4,6 g, 43% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 2. Síntesis de 16-2
A una solución de (E)-N-(3-bromo-1,1,1-trifluoropropan-2-ilideno)hidroxilamina (4 g, 19,42 mmol) en metil-tercbutiléter (800 ml) se añadieron 1 H-indol (9,1 g, 77,68 mmol) y carbonato de sodio (12,5 g, 116,83 mmol). La solución resultante se agitó seguidamente a temperatura ambiente durante 1 día. Los sólidos se separaron por filtración y la torta de filtración se lavó con diclorometano (50 ml x 2). El filtrado se lavó con salmuera (50 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío para suministrar el producto deseado (4 g, 85% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo claro.
Etapa 3. Síntesis de 16-3
A una solución de 16-2 (4 g, 16,52 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) a 0°C se añadió hidruro de litio-aluminio (2,6 g, 68,51 mmol por partes. La mezcla se agitó a 0° C durante 10 min y seguidamente a 70° C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de NH4Cl acuoso saturado (200 ml). El sólido se separó por filtración y la torta de filtración se lavó con acetato de etilo (100 ml x 2). El filtrado se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/3) como eluyente para suministrar el producto deseado (2,4 g, 64% de rendimiento).
Etapa 4. Síntesis de 16-4
A una solución de 16-3 (264 mg, 1,16 mmol) y trifluormetanosulfonato de 2-fluoro-2-metilpropilo (430 mg, 1,92 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) se añadieron 18-corona-6 (422 mg, 1,60 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (620 mg, 4,80 mmol). La solución resultante se agitó seguidamente a 110°C durante 26 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (50 ml) y se lavó con salmuera (30 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparatoria rápida con las siguientes condiciones [columna: gel de sílice C18; fase móvil: MeCN/H2O (0,1% de TfA), 25-70% de MeCN; detector: 254 nm] para suministrar el producto deseado (270 mg).
Etapa 5. Síntesis de 16-5
A una solución de 16-4 (600 mg, 1,98 mmol) en tolueno (6 ml) se añadieron 2,6-difluoro-4-yodobenzaldehído (590 mg, 2,20 mmol) y ácido acético (0,2 ml). La mezcla de reacción se agitó seguidamente a 80° C durante 16 h. Después de enfriar, la mezcla se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/29) como eluyente para suministrar el producto deseado (600 mg, 55% de rendimiento).
Etapa 6. Síntesis de 16-6
A una solución de 16-5 (600 mg, 1,09 mmol) y etano-1,2-diol (12 ml) se añadieron 1,10-fenantrolina (20 mg, 0,11 mmol), Cul (105 mg, 0,55 mmol) y carbonato de cesio (711 mg, 2,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100° C durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). La fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) como eluyente para suministrar el producto deseado (270 mg, 51% de rendimiento).
Etapa 7. Síntesis de 16-7
A una solución de 16-6 (270 mg, 0,56 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadieron cloruro de p-toluenosulfonilo (128 mg, 0,67 mmol), 4-dimetilaminopiridina (13 mg, 0,11 mmol) y trietilamina (68 mg, 0,67 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 30° C durante 16 h antes de ser concentrada bajo vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2:1) como eluyente para suministrar el producto deseado (120 mg, 34% de rendimiento).
Etapa 8. Síntesis de 16
A una solución de 3-(fluormetil)azetidina (261 mg, 1,39 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se añadieron carbonato de cesio (1,02 g, 3,13 mmol) y 16-7 (100 mg, 0,16 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80° C durante 16 h. Después de enfriar, los sólidos se separaron por filtración y el filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparatoria rápida [columna, gel de sílice C18; fase móvil (A: H2O (0,05% de NH4CHO3), B: MeCN) 40% de MeCN hasta 69% de MeCN en 10 min; velocidad: 80 ml/min; detector, UV 254 nm]. El producto en bruto se purificó seguidamente mediante HPLC preparatoria [columna, Xbridge RP C18, 19 x 150 nm; fase móvil (A: H2O (0,05% NH4HCO3), B: MeCN) MeCN=50% a MeCN=80% en 8 min, velocidad: 25 ml/min; detector, UV 254 nm] para suministrar el producto deseado en forma de un racemato (25 mg, 29% de rendimiento).
El producto racémico 16 se resolvió mediante HPLC preparatoria quiral [columna, IA, fase móvil, 12% de etanol/hexano (0,1% de dietilamina); 20 ml/min; 18 min; detector, 254 nm] para suministrar los productos deseados. Compuesto 16A: tiempo de retención = 7,7 min. LCMS(ES, m/z): 558,20 [M H]+; 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm): ó 7,45 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,06 - 6,96 (m, 2 H), 6,56 (d, J = 11,1 Hz, 2 H), 5,52 (s, 1 H), 4,55 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,39 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,28-4,16 (m, 1 H), 4,01-3,98 (m, 2 H), 3,63-3,47 (m, 2 H), 3,37-3,22 (m, 4 H), 3,19-3,02 (m, 2 H), 2,91-2,59 (m, 3 H), 1,28-1,09 (m, 6 H).
Compuesto 16B: tiempo de retención = 14,15 min. LCMS(ES, m/z): 558,20 [M H]+; 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm): ó 7,44 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,05-6,96 (m, 2 H), 6,56 (d, J = 13,8 Hz, 2 H), 5,52 (s, 1 H), 4,55 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,40 (d, J = 5,4Hz, 1 H), 4,28-4,02 (m, 1 H), 4,01-3,98 (m, 2 H), 3,58-3,53 (m, 2 H), 3,34-3,25 (m, 4 H), 3,13-3,10 (m, 2 H), 2,92-2,88 (m, 2 H), 2,73-2,59 (m, 1 H), 1,28-1,09 (m, 6H).
Ejemplo 4: síntesis de compuestos 17A y 17 B y sus derivados
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Etapa 1. Síntesis de 17-2
A una solución de 1-(1-benzofurano-3-il)propan-2-amina (1,2 g, 6,85 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) se añadieron N,N-diisopropiletilamina (2,6 g, 20,12 mmol) y trifluormetanosulfonato de 2-fluoro-2-metilpropilo (1,54 g, 6,87 mmol). La solución resultante se agitó a 75° C durante 16 h. después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua con hielo (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío para suministrar el producto deseado (1,5 g, 88% de rendimiento). Etapa 2. Síntesis de 17-3
A una mezcla de 17-2 (820 mg, 3,29 mmol) en tolueno (30 ml) se añadieron ácido acético (593 mg, 9,88 mmol) y 2,6-difluoro-4-yodobenzaldehído (883 mg, 3,29 mmol). La solución resultante se agitó a 100° C durante 2 días. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua con hielo (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío para suministrar el producto deseado (0,3 g, 18% de rendimiento.
Etapa 3. Síntesis de 17-4
A una mezcla de 17-3 (300 mg, 0,60 mmol) en 1,2-etanodiol (100 ml) se añadieron carbonato de cesio (585 mg, 1,80 mmol) y yoduro de cobre (I) (114,2 mg). La solución resultante se agitó a 100° C durante una noche. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con solución saturada de cloruro de amonio (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (30 ml x 2, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío para suministrar el producto deseado (150 mg, 58% de rendimiento.
Etapa 4. Síntesis de 17-5
A una solución de 17-4 (150 mg, 0,35 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadieron trietilamina (35 mg, 0,35 mmol), cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (79 m, 0,41 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (5 mg, 0,04 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción seguidamente se inactivo por medio de agua (30 ml). La solución resultante se extrajo con diclorometano (20 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por medio de columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) como eluyente para suministrar el producto deseado (0,17 g, 84% de rendimiento).
Etapa 5. Síntesis de 17A y 17 B
A una solución de 17-5 (170 mg, 0,29 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se añadieron 3-(fluorometil)azetidina) (103 mg, 1,16 mmol) y carbonato de cesio (376 mg, 1,14 mmol). La solución resultante se agitó a 80° C durante una noche. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua con hielo (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparatoria (columna: C18; fase móvil: CH3CN/H2O (0,05% NH4HCO3); Gradiente: 70%-86% de MeCN, 8 min; detectado: 254 nm] para suministrar el racemato 17 (0 mg, 21% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
El racemato 17 se resolvió mediante HPLC quiral preparatoria [columna: AD-H; fase móvil: Hex/EtOH; gradiente: 13% de EtOH, 18 min; velocidad: 20 ml/min; detector: 254 nm] para proporcionar los productos deseados.
Compuesto 17A: HPLC quiral [columna: AD, 100 mm, 4,6 mm, 0,6 ml/min, fase móvil: hexano (0,1% de TFA)/ etanol; gradiente: 15% de EtOH; detector: 254 nm], tiempo de retención = 3,03 min. LC-MS(ES, m/z): 505,4 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm): 57,49-7,46 (m, 1 H), 7,32-7,29 (m, 1 H), 7,21-7,18 (m, 2 H) 6,54 (d, J = 10,8 Hz , 2 H), 5,14 (s, 1 H), 4,55 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,40 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,01-3,98 (m, 2 H), 3,90 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 3,69­ 3,51 (m, 2 H), 3,32-3,19 (m, 2 H), 2,97- 2,86 (m, 5 H), 2,86-2,57 (m, 1 H), 2,53-2,38 (m, 1 H), 1,28-1,10 (m, 9H). Compuesto 17B. HPLC quiral [columna: AD, 100 mm, 4,6 mm, 0,6 ml/min, fase móvil: hexano (0,1% de TFA)/ etanol; gradiente: 15% de EtOH; detector: 254 nm], tiempo de retención = 5,20 min. LC-MS(ES, m/z): 505,4 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm): 57,47 (s, 1 H), 7,30-7,19 (m, 3 H), 6,54 (d, J = 11,1 Hz, 2 H), 5,14 (s, 1 H), 4,55 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 4,40 (d, J= 4,8 Hz, 1 H), 4,06 (s, 2 H), 3,68 (s, 1 H), 3,56-3,51 (m, 2 H), 3,31-3,20 (m, 2 H), 3,07- 2,88 (m, 5 H), 2,67-2,33 (m, 2 H), 1,63-1,40 (m, 9 H).
Usando procedimientos similares a los anteriormente descritos, se prepararon los siguientes compuestos adicionales de la invención.
Tabla 3: ejemplos de derivados de compuesto 17A y compuesto 17B
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Ejemplo 5: Síntesis de compuesto 20
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Etapa 1. Síntesis de 20-1
A una solución de 4-bromo-2-cloro-6-fluorobenzaldehído (1,0 g, 4,21 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml), se añadieron trietilamina (840 mg, 8,30 mmol), acetato de paladio 47 mg, 0,21 mmol), P(ot-l)3 (130 mg, 0,43 mmol) y 2-propenoato de etilo (630 mg, 6,29 mmol). La mezcla de reacción se purgó seguidamente tres veces con nitrógeno y se agitó a 100° C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó seguidamente mediante la adición de agua con hielo. La mezcla se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (30 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/5) como eluyente para suministrar el producto deseado (0,8 g, 74% de rendimiento).
Etapa 2. Síntesis de 20-2
A una solución de (2R)-1-(1H-indol-3-il)propan-2-amina (340 mg, 1,95 mmol) en tolueno (10 ml) se añadieron (2E)-3-(3-cloro-5-fluoro-4-formilfenil)prop-2-enoato de etilo (600 mg, 2,34 mmol) y ácido acético (230 mg, 383 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80° C durante una noche y seguidamente se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2/5 para suministrar el producto deseado (0,7 g, 87% de rendimiento).
Etapa 3. Síntesis de 20-3
A una solución de 20-2 de etilo (700 mg, 1,70 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se añadieron N,N-diisopropiletilamina (1,09 g, 8,43 mmol) y trifluormetanosulfonato de 2-fluoro-2-metilpropilo (1,14 g, 5,09 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120° C durante una noche, seguidamente se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparatoria [columna: SunFire Prep C18, 5 pm, 19 x 150 mm; fase móvil: MeCN/agua (0,1% de FA); gradiente: 71%-86% de MeCN, 6 min, 25 ml/min; detector: 220 nm] para suministrar el producto deseado (0,25 g, 30% de rendimiento).
Etapa 4. Síntesis de 20
A una solución de 20-3 de etilo (250 mg, 0,51 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) y agua (3 ml) se añadió hidróxido de litio (25 mg, 1,04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y seguidamente se concentró bajo vacío. El pH del residuo se ajustó a 5-6 con cloruro de hidrógeno (1 N). La reacción se extrajo con diclorometano (3 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en MeCN/H2Ü y se secó mediante liofilización para suministrar el producto deseado (75,4 mg, 32% de rendimiento). LCMS(ES, m/z): 459,16 [M+H]+; 1H RMN : (300 MHz, DMSO-d6, ppm): ó 12,55 (br s, 1 H), 10,44 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,59-7,52 (m, 2 H), 7,41 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,01-6,92 (m, 2 H), 6,69 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 5,35 (s, 1 H), 3,68-3,61 (m, 1 H), 3,08-2,90 (m, 2 H), 2,64-2,59 (m, 1 H), 2,50-2,20 (m, 1 H), 1,16-1,05 (m, 9 H).
Ejemplo 6: Síntesis de compuesto 21
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Etapa 1. Síntesis de 21-1
A una solución de (2R)-1-(1H-indol-3-il)propan-2-amina (700 mg, 4,02 mmol) y trifluormetanosulfonato de 2-fluoro-2-metilpropilo (1,082 g, 4,80 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml), se añadió N,N-diisopropiletilamina (1,56 g, 12,06 mmol). La solución resultante se agitó a 70° C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío para suministrar el producto deseado (830 mg, 83% de rendimiento).
Etapa 2. Síntesis de 21-2
Una solución de 21-1 (830 mg, 3,34 mmol) 4-bromo-2,6-diclorobenzaldehído (710 mg, 2,80 mmol) y ácido acético (350 mg, 5,83 mmol) en tolueno (10 ml) se agitó a 80° C durante una noche. La mezcla se enfrió seguidamente a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío para suministrar el producto deseado (1 g, 74% de rendimiento).
Etapa 3. Síntesis de 21-3
Una solución de 21-2 (100 mg, 0,21 mmol), 2-propenoato de etilo (31 mg, 0,31 mmol), Pd(OAc)2 (95 mg, 0,42 mmol), Ph3P (110 mg) y trietilamina (42 mg, 0,42 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se agitó a 100° C durante 48 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en DMF y se purificó mediante HPLC preparatoria con las siguientes condiciones [columna: X Bridge Shield RP18 OBD, 5 pm, 19 x 150 mm; fase móvil A: agua (0,05% de NH4CO3 , fase móvil B: MeCN; gradiente: 25% de MeCN a 54% en 8 min; detector: UV 254 nm] para suministrar el producto deseado (76 mg, 73% de rendimiento).
Etapa 4. Síntesis de 21
A una solución de 21-3 (76 mg, 0,15 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y agua (1 ml) se añadió hidróxido de litio (13 mg, 0,31 mmol). La solución resultante se agitó a 25° C durante 15 h. La mezcla se diluyó seguidamente con agua (20 ml). El pH de la solución se ajustó a 6 con cloruro de hidrógeno (1 N) y se extrajo con acetato de etilo (5 ml x 2). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío. El residuo se diluyó con acetonitrilo/agua y se secó por liofilización para suministrar el producto deseado (15,6 mg, 22% de rendimiento). LCMS(ES, m/z): 476,38 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDaOD-d4, ppm): ó 7,66 (s, 1H), 7,44-7,34 (m, 3H), 7,17 (dd, J = 1,8, 6,6 Hz, 1H), 7,00-6,92 (m, 2H), 6,54 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,71 (s, 1H), 3,87-3,83 (m, 1H), 3,22­ 3,19 (m, 1H), 3,16-2,97 (m, 1H), 2,68-2,64 (m, 1H), 2,37-2,22 (m, 1H), 1,14-1,11 (m, 6H), 1,09 (d, J = 10,2 Hz, 3 H). Ejemplo 7: síntesis de compuesto 22
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Etapa 1. Síntesis de 22-2
A una solución de 6-metoxi-1H-indol-3-carbaldehído (2 g, 11,42 mmol) en tolueno (20 ml), se añadieron ácido acético (4,4 g, 57,08 mmol) y nitroetano (10 ml). La solución resultante se agitó a 130° C durante 6 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo vacío. La solución resultante se diluyó con acetato de etilo (100 ml). La mezcla se lavó con agua (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío para suministrar el producto deseado (2,5 g, en bruto).
Etapa 2. Síntesis de 22-3
A una solución de 22-2 (2,5 g, 10,76 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió hidruro de litio-aluminio (1,63 g, 42,95 mmol) por partes a 0° C. La solución resultante se agitó seguidamente a 65° C durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se activó seguidamente mediante la adición de agua con hielo (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). La fase orgánica se lavó con agua (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío para suministrar el producto deseado (1,5 g, en bruto).
Etapa 3. Síntesis de 22-4
Una mezcla de 1-(6-metoxi-1H-indol-3-il)propan-2-amina (1,5 g, 7,34 mmol), trifluormetanosulfonato de 2-fluoro-2-metilpropilo (1,8 g, 8,03 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,05 g, 8,08 mmol) en dioxano (20 ml) se agitó a 70° C durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1/10-1/1 para suministrar el producto deseado (1 g, 49% de rendimiento).
Etapa 4. Síntesis de 22-6A y 22-6B
Una mezcla de (2-fluoro-2-metilpropil)[1-(6-metoxi-1H-indol-3-il)propan-2-il]amina (1 g, 3,59 mmol), (2E)-3-(3,5-difluoro-4-formilfenil)prop-2-enoato de etilo (860 mg, 3,58 mmol) y ácido acético (1 ml) en tolueno (10 ml) se agitó a 80° C durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase orgánica se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 1/100-1/10) para suministrar el producto deseado en forma de un racemato (750 mg). El racemato se separó mediante HPLC preparatoria quiral [columna 1A; fase móvil: Hex: EtOH = 80:20, 20 ml/min; detector: UV =254 nm] para suministrar 22-6 A (TR=4,45 min) en forma de un sólido blanco y 22-6B (TR =9,27 min) en forma de un sólido blanco.
Etapa 5. Síntesis de 22A y 22B
A una solución de 22-6A (30 mg, 0,06 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y agua (0,5 ml) se añadió hidróxido de litio (4,32 mg, 0,18 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, seguidamente se diluyó con agua (5 ml). El pH de la solución se ajustó a 6 con cloruro de hidrógeno (1 N) y se extrajo con acetato de etilo (5 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío para suministrar el producto deseado 22 A (12,5 mg, 44% de rendimiento). LCMS(ES, m/z): 473,2 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm): 67,57 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,29 (m, 3H), 6,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J =15,9 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,69-3,67 (m, 1H), 3,05-2,98 (m, 2H), 2,62-2,38 (m, 2H), 1,20-1,11 (m, 9H).
De una manera similar, se efectuó la hidrolisis de 22-6B para obtener 22B. LCMS(ES, m/z): 473,2 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm): 67,57 (d, J =16,2 Hz, 1H), 7,29-7,18 (m, 3H), 6,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J =15,9 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,69-3,67 (m, 1H), 3,05-2,98 (m, 2H), 2,62-2,38 (m, 2H), 1,20-1,11 (m, 9H).
Ejemplo 8: Síntesis de compuesto 23
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Etapa 1. Síntesis de 23-2
A una solución de 5-(benciloxi)-1H-indol-3-carbaldehído (2 g, 7,96 mmol) en tolueno (20 ml), se añadieron nitroetano (24 ml) y acetato de amonio (600 mg, 8,00 mmol). La mezcla se agitó seguidamente a 130° C durante 4 h, Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío para suministrar el producto deseado (2,45 g, en bruto).
Etapa 2. Síntesis de 23-3
A una solución de hidruro de aluminio (1,2 g, 31,62 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió 5-(benciloxi)-3-[(1Z)-2-nitroprop-1-en-1-il]-1H-indol (2,45 g, 7,95 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a 0° C durante 30 min y se agitó seguidamente a 65° C durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua con hielo (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3) . La fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío para suministrar el producto deseado (2,2 g en bruto).
Etapa 3. Síntesis de 23-4
A una solución de 1-[5-(benciloxi)-1H-indol-3-il]propan-2-amina (1,2 g, 4,28 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml), se añadieron 2-fluoro-2-metilpropilo trifluormetanosulfonato 2-fluoro-2-metilpropilo (960 mg, 4,28 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (770 mg). La mezcla seguidamente se agitó a 70° C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml x2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2/3) como eluyente para suministrar el producto deseado (430 mg, 28% de rendimiento).
Etapa 4. Síntesis de 23-5
A una solución de [1-[5-(benciloxi)-1H-indol-3-il]propan-2-il](2-fluoro-2-metilpropil)amina (430 mg, 1,21 mmol) en metanol (20 ml) se añadió paladio sobre carbono (100 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm). La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró bajo vacío para suministrar el producto deseado (280 mg, 87% de rendimiento).
Etapa 5. Síntesis de 23-6
A una solución de 3-[2-[(2-fluoro-2-metilpropil)amino]propil]-1H-indol-5-ol (280 mg, 1,06 mmol) en tolueno (30 ml), se añadieron (2E)-3-(3,5-difluoro-4-formilfenil)prop-2-enoato de etilo (250 mg, 1,04 mmol) y ácido acético (200 mg, 3,33 mmol). La mezcla se agitó seguidamente a 80° C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) como eluyente para suministrar el producto deseado (180 mg, 36% de rendimiento).
Etapa 6. Síntesis de 23
A una solución de 23-6 (100 mg, 0,21 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y agua (1 ml) se añadió hidróxido de litio (10 mg, 0,42 mmol). La mezcla se agitó seguidamente a temperatura ambiente durante una noche, seguidamente se diluyó con agua (20 ml). El pH de la solución se ajustó a 6 con cloruro de hidrógeno (1 N) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío para suministrar el producto deseado (11,9 mg, 13% de rendimiento). LCMS(ES, m/z): 459,18 [M+H]+; 1H RMN : (300 MHz, CD3OD, ppm): 67,53 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,7Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,59-6,50 (m, 2H), 5,26 (s, 1 H), 3,69-3,63 (m, 1H), 3,08-2,87 (m, 2H), 2,56-2,50 (m, 1H), 2,46-2,32 (m, 1H), 1,32-1,09 (m, 9H).
Ejemplo 9: Síntesis de compuesto 24 y sus derivados
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Etapa 1. Síntesis de 24-1
A una solución de ácido 1-fluorociclopropano-1-carboxílico (700 mg, 6,73 mmol) en (N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadieron N,N-diisopropiletilamina (1,5 g, 11,61 mmol) Ha Tu (2,4 g, 6,32 mmol) y y (2R)-1-(1H-indol-3-il)propan-2-amina (1 g, 5,74 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla seguidamente se inactivó mediante la adición de agua con hielo (20 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) como eluyente para suministrar el producto deseado (600 mg, 40% de rendimiento).
Etapa 2. Síntesis de 24-2
Una solución de 24-1 (600 mg, 2,30 mmol) en BH3.THF (1 M) (20 ml) se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo vacío, el residuo se disolvió en metanol (20 ml) y seguidamente se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo vacío. El residuo se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío. La mezcla en bruto se purificó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) como eluyente para suministrar el producto deseado (350 mg, 62% de rendimiento).
Etapa 3. Síntesis de 24-3
A una solución de (R)-N-( (1-fluorociclopropil)metil)-1-(1H-indol-3-il)propan-2-amina (350 mg, 1,42 mmol) y (2E)-3-(3,5-difluoro-4-formilfenil)prop-2-enoato de etilo (341,5 mg, 1,42 mmol) en tolueno (5 ml) se añadió ácido acético (1 gota). Después de agitar a 80° C durante 2 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2) como eluyente para suministrar el producto deseado (120 mg, 18% de rendimiento).
Etapa 4. Síntesis de 24
A una solución de 24-3 (120 mg, 0,26 mmol) en tetrahidrofurano (0,9 ml) y agua (0,1 ml) se añadió hidróxido de litio (12,3 mg, 0,51 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El pH de la solución se ajustó a 6 con cloruro de hidrógeno (1 N) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) como eluyente para suministrar el producto deseado (49,9 mg, 44% de rendimiento). LRMS(ES, m/z): 441,30[M+H]+. 1H RMN : (300 MHz, DMSO-d6, ppm) : 512,50 (br s, 1H), 10,59 (s, 1H), 7,56-7,40 (m, 4H), 7,19 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 700-7,6,95 (m, 2H), 6,67 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,23 (s, 1H), 3,58-3,56 (m, 1H), 3,09-2,88 (m, 2H),2,67-2,63 (m, 2H), 1,07 (d, J = 5,1 Hz, 3H) 0,94-0,89 (m, 2H), 0,56-0,51 (m, 2H).
Usando procedimientos similares a los anteriormente descritos, se prepararon los siguientes compuestos adicionales de la invención.
Tabla 4: Ejemplo de derivados de compuesto 24
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Ensayos biológicos de los ejemplos de compuestos descritos en la presente memoria descriptiva
Ejemplo 9. Ensayo de degradación de MCF-7 ER
El nivel de degradación de ER por SERD descrito en esta patente se analizó mediante el método de formación de imágenes de contenido elevado basado en células. Brevemente, se sembraron células MCF-7 de cáncer de mamas ER+ humano en placas de 96 pocillos Grenier 96 a una densidad de 5.000 células por pocillo y se hicieron crecer en RPMI 1640 complementado con 10% de FBS(Gibco) a 37° C con 5% de CO2 durante 48 horas. Seguidamente se añadió 1 pl de solución de compuesto (en DMSO) a las células para constituir una concentración final de 1 nM por cada pocillo de células tratadas. Se usó DMSO a la misma concentración final (%) por cada pocillo para que sirviera como testigo negativo en cada placa. Después de 4 horas o 24 horas de tratamiento a 37°C con 5% de CO2 , las células fueron fijadas y permeabilizadas. Se aspiraron medios de cada pocillo y las células se lavaron suavemente con 1 x PBS durante 5 minutos y se repitió el procedimiento de lavado 3 veces. Las células se fijaron seguidamente con formaldehído al 4% recientemente preparado en 1 x PBS a temperatura ambiente durante 20 minutos, seguido de lavado suave con 1 x PBS, tres veces durante 5 minutos cada vez. La placa de ensayo se incubó con 200 pl de 1 x PBS que contenía 0,2% de Triton-X100 durante 5 minutos a temperatura ambiente, las células se lavaron a continuación otra vez con 1 x PBS tres veces durante 5 minutos cada vez. Después de esto, las células se incubaron con el tampón de bloqueo (1 x PBS con 5% de BSA) a temperatura ambiente durante 1 hora. Para la inmunotinción, se separó tampón de bloqueo y se añadió anticuerpo anti-ER primario (ER1D5, Santa Cruz) diluido en tampón de bloqueo (1:400) a cada pocillo y las células se incubaron durante una noche a 4° C. Al día siguiente, las células se lavaron con 1 x PBS por tres veces con 5 minutos cada vez. Se añadió a cada pocillo anticuerpo secundario marcado con fluorocromo (anticuerpo IgG anti-ratón de cabra, conjugado Alexa Fluor 488, ThermoFisher, Cat#: A-11001) diluido en BSA al 1% en 1 x PBS(1:1000) y se incubó con las células durante 45 minutos a 37° C en un entorno húmedo en la oscuridad. Las células se lavaron con 1 x PBS por tres veces con 5 minutos cada vez. Las células se incubaron con DAPI (Beyotime; 1 pg/ml) durante 10 minutos y se lavaron con 1 x PBS por 3 veces con 5 minutos cada vez. Para un análisis de formación de formación de imágenes de contenido elevado, las placas se leyeron en un dispositivo Cellomics ArrayScan® XTI High Content Platform (ASN00002P) con excitación a 485 nm y los datos de formación de imágenes se recogieron con un mínimo de 1.000 células por pocillo. La degradación de ER inducida por SERD en células MCF-7 se midió usando un testigo negativo de DMSO como referencia.
Tabla 6: degradación de ER en células MCF-7
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Figure imgf000062_0001
Ejemplo 10. Estudio de crecimiento de células MCF-7
La actividad del compuesto se analizó usando un ensayo de viabilidad luminiscente celltiter-glo (Promega# G7572) en la línea celular de cáncer de mamas MCF-7. Las células que se hicieron crecer en fase logarítmica se tripsinizaron y se sembraron en una placa de cultivo de 96 pocillos a una densidad de 2 x 103 por pocillo y se incubaron durante una noche a 37° C con 5 % de CO2 en una cámara de cultivo humidificada. Al día siguiente, se prepararon compuestos en 100 % de DMSO y se diluyeron en serie y se añadieron a células en las siguientes concentraciones finales: 316, 100, 31,6, 10, 3,16 , 1, 0,32, 0,1, 0,03, 0,01, 0,003 y 0,001 nM. Como testigo, se añadió el mismo volumen y concentración de solución testigo de vehículo de DMSO a los pocillos testigos en cada placa. Las células se incubaron con los compuestos a 37° C en la cámara de cultivo durante 6 días. Se utilizó un estuche de ensayo celltiter-glo de la empresa Promega para analizar la viabilidad celular, según las instrucciones del fabricante. Brevemente, se añadieron 50 microlitros de reactivo celltiter-glo a cada pocillo, la placa (cubierta con una lámina de aluminio) se hizo vibrar suavemente durante 10 minutos para inducir la lisis celular a temperatura ambiente. Se midió la luminiscencia usando un lector SPECTRAmax i3. La inhibición del crecimiento celular IC50 se calcula usando la aplicación informática GraphPad Prism V5.0. % inhibición= 1-(señal máxima/señal mínima)) x 100%.
Tabla 5. Actividad inhibidora de compuestos representativos
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000063_0001
Ejemplo 11. Estudio de desaparición de hepatocitos humanos
Se estudió la desaparición de hepatocitos in vitro del compuesto descrito usando hepatocitos humanos agrupados adquiridos de la entidad BioreclamationIVT (Westbury, NY,Cat# X008001, Lot# TQJ). El ensayo se realizó según las instrucciones del fabricante. En resumen, se prepararon soluciones madre 10 mM de compuesto del ensayo y testigo positivo (Verapamil) en 100% de DMSo . Los medios de descongelación (50 ml) usados en el estudio consistieron en: 31 ml de medio Williams E (GIBCO Cat# 12551-032); 15 ml de percoll isotónico (GE Healthcare Cat# 17-0891-09); 500 ul de 100XGlutaMax (GIBCO Cat# 35050); 750 ul de HEPES(GIBCO Cat# 15630-080); 2.5 ml de FBS(Corning Cat# 35-076-CVR); 50 ul de insulina humana (GIBCO Cat# 12585-014) y 5 pl de dexametasona (NICPBB). La incubación de los medios se hizo en medio Williams E complementado con 1 x glutamax. El medio de descongelación y el medio de incubación complementario (exento de suero, se colocaron en un baño de agua 37°C durante al menos 15 minutos antes de su uso. Se diluyeron soluciones madre del compuesto hasta 100 pM combinando 198 pl de 50% de acetonitrilo/50% de agua y 2 pl de solución madre 10 mM. Se usó verapamil como testigo positivo en el ensayo. Los viales de hepatocitos crioconservados se retiraron del almacenamiento y se descongelaron en un baño de agua a 37° C con agitación suave. El contenido de los viales se vertió en un tubo cónico de medio de descongelación de 50 ml. Los viales se centrifugaron a 100 g durante 10 minutos a temperatura ambiente. El medio de descongelación se aspiró y los hepatocitos se volvieron a poner en suspensión en medio de incubación exento de suero para producir ~ 1,5 x 106 células/ml. La viabilidad y la densidad de los hepatocitos se contabilizaron usando una exclusión con azul Tripán y seguidamente las células se diluyeron con medio de incubación exento de suero hasta una densidad celular de trabajo de 0,5 x 106 células viables/ml. Seguidamente, una parte de los hepatocitos a 0,5 x 106 células viables/ml se llevó a ebullición durante 5 minutos antes de añadirlo a la placa como un testigo negativo para eliminar la actividad enzimática, de forma que no se observara renovación del sustrato. Los hepatocitos en ebullición se usaron para preparar muestras negativas. Se suministraron partes alícuotas de 198 pl de hepatocitos en cada pocillo de una placa no revestida de 96 pocillos. La placa se colocó en el incubador en una centrifugadora orbital a 500 rpm durante aproximadamente 10 minutos. Se añadieron partes alícuotas de 2 pl del compuesto de ensayo 100 pM o testigo positivo en los respectivos pocillos de una placa de 96 pocilios no revestida para comenzar la reacción. Este ensayo se realizó por duplicado. La placa se incubó en el incubador de un centrifugador orbital a 500 rpm para los valores de tiempo indicados. Se transfirieron 25 microlitos del contenido y se mezclaron con 6 volúmenes (150 pl) de acetonitrilo frío con IS(imipramina 20 nM, labetalol 200 nM y diclofenaco 200 nM) para terminar la reacción en los valores de tiempo de 0,15, 30, 60, 90 y 120 minutos. Las muestras se centrifugaron a 3220 g durante 25 minutos y se utilizaron partes alícuotas de 150 pl de las materias sobrenadantes para un análisis LC-MS/MS. Para el análisis de los datos, se llevaron a cabo cálculos usando Microsoft Excel. Las áreas de los picos se determinaron a partir de cromatogramas iónicos extraídos. La semivida in vitro (t1/2) del compuesto parental se determinó mediante un análisis de regresión de la curva del porcentaje de desaparición parental frente al tiempo. La semivida in vitro (t1/2 in vitro) se determinó a partir del valor de la pendiente: t1/2 in vitro= 0,693/k. La conversión de t1/2 in vitro (en minutos) en la desaparición intrínseca no unida a escala (Clint no unida a escala, en ml/min/kg) se hizo usando la siguiente ecuación (media de determinaciones por duplicado): Clint no unida a escala = k V/N x factor de escala, en la que V = volumen de incubación (0,5 ml); N= número de hepatocitos por pocillo (0,25 x 106 células). Los factores a escala para la predicción de la desaparición intrínseca in vivo usando hepatocitos humanos se registraron como: peso de hígado (g de hígado/kg de peso corporal): 25,7; concentración de hepatocitos (106 células/g de hígado): 99; factor de escala: 2544,3.
Tabla 7: Desaparición de hepatocitos humanos de SERD seleccionados
Figure imgf000064_0001
Ejemplo 12. Estudios de PK de ratón
El estudio de PK de ratón (3 mpk iv y 30 mpk po) se realizó usando ratones CD1 machos (25-33 g) obtenidos del laboratorio SLAC Laboratory Animal Co., LTD de Shanghai). El compuesto se preparó con la siguiente formulación: 5% de DMSO, 5% de Solutol HS 15 y 9% HPBCD en agua. Para una dosis intravenosa (iv) a 3 mpk y una dosis oral (po) a 30 mpk, el compuesto se formula a la concentración de 0,2 mg/ml y 1 mg/ml, respectivamente. La formulación de compuesto se prepara recientemente antes de la dosificación por la mañana. La dosificación oral es a través del uso de zonda oral a 10 ml/kg, mientras que la dosificación iv es a través de vena de cola a 5 ml/kg. Se usaron tres ratones para cada vía de dosificación por compuesto y por dosis. La muestra de sangre en serie (30 pl de sangre completa para cada valor del tiempo) se recoge en tubos de K2EDTA a través de la vena facial para los siguientes valores del tiempo: 5 min (para vía iv solamente), 30 min, 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas. Para cada muestra de sangre recogida, se transfirieron inmediatamente 20 pl de muestra de sangre y se mezclaron bien con 60 pl de agua en una placa de 96 pocillos (sangre completa: agua= 1:3 uv/uv). Las muestras de sangre diluidas se almacenaron en un congelador a -80° C hasta el análisis. Para el análisis, se añadió una parte alícuota de 20 pl de muestra con 200 pl de IS(Glipizide, 100 ng/ml) en ACN. La mezcla se agitó durante 2 min y se centrifugó a 5600 rpm durante 10 min. Se inyectó una parte alícuota de 2 pl para un análisis LC-MS/MS. Se usó el compuesto a 2,0-3000 ng/ml en sangre diluida de ratón CD1 para la curva de calibración. Se obtuvieron los datos farmacocinéticos y se describen en la tabla siguiente:
Tabla 8: Datos Pk de compuestos SERD seleccionados
Figure imgf000065_0001
Ejemplo 13. Estudio de la eficacia de xenoinjerto de xMCF-7 de cáncer de mamas humano en ratón
Para investigar la eficacia in vivo de compuesto SERD descritos en esta solicitud, ratones hembras desprovistos de sistema inmunológico fueron inoculados con células de cáncer de mamas ER+ humano x MCF-7. Las células x MCF-7 son derivadas de tumor MCF-7 (ATCC) hecho crecer en ratones desprovistos de sistema inmune. Brevemente, los ratones BALB/C hembras (de 6-7 semanas de edad) fueron inoculados en primer lugar por vía subcutánea en el dorso con granulado de estrógeno (0,5 mg, sesión de 60 días de la entidad Innovative Research of America, Cat# SE-121). Dos días más tarde, cada ratón fue inoculado con 5 millones de células de x MCF-7, preparadas en forma de una suspensión celular de 0,2 ml en una mezcla 1:1 de MEM de Eagle para medios de cultivos celulares y Matrigel (Corning Cat#354234) para cada inyección. Después de que se alcanzó un tamaño del tumor ~ 235 mm3, los ratones con tumor de xenoinjerto de xMCF-7 fueron distribuidos al azar hasta 10 ratones por grupo y comenzaron a recibir el tratamiento de fármacos. Cada compuesto se preparó en vehículo de dosificación (5% de DMSO, 5% de Solutol HS15 y 10% de HPBCD en agua) y les proporcionó por vía oral a 5 mg/kg o 30 mg/kg, una vez al día durante 28 días, excepto para Fulvestrant que fue preparado en aceite de cacahuete y proporcionado a 250 mg/kg por vía subcutánea, una vez al día durante 28 días. En este estudio, el tratamiento con fármacos dio lugar a una inhibición del crecimiento tumoral casi completa, en el que el compuesto 25 mostró ser más eficaz in vivo que fulvestrant, GDC-0810 y AZD9496 (Figura 1).
En otro estudio de xMCF-7, el tratamiento se inició cuando el tumor alcanzó ~ 250 mm3. Cada fármaco fue proporcionado a 2 mg/kg por vía oral, una vez al día durante 28 días. Se observó una inhibición del crecimiento tumoral significativa y una regresión tumoral y los compuestos 12, 25 mostraron ser más eficaces que ACD9496 (Figura 2).
Ejemplo 14: Combinación de compuesto 25 SERD con palbocilib inhibidor de CDK4/6 en modelo de xMCF-7 Un inhibidor de CDK6/4 como palbociclib fue aprobado para el cáncer de mamas metastático positivo ER y negativo Her2, para investigar si la combinación de SERD con inhibidor CDK4 aumentaría adicionalmente la eficacia en cáncer de mamas positivo ER, se ensayó el compuesto 25 SERD en combinación con palbociclib inhibidor de CDK4/6 en el modelo de xonoinjerto de cáncer de mamas humano de xMCF-7. En este estudio, cuando el tumor de xMCF-7 alcanzó ~ 250 mm3, el compuesto 25 fue proporcionado por vía oral, una vez a día durante 28 días y el palbociclib fue proporcionado por vía oral a 50 mg/kg, una vez al día durante 14 días. Como se muestra en la Figura 3, la combinación de palbociclib y compuesto 25 da lugar a una mejor regresión del crecimiento tumoral que con palbociclib o compuesto 25 usados de forma aislada.
Equivalencias y alcance
En las reivindicaciones, los artículos como “uno”, “una”, “el” y “la” pueden significar uno o más salvo que se indique lo contrario o sea evidente de algún otro modo a partir del contexto. Las reivindicaciones o descripciones que incluyen “o” entre uno o más números o un grupo se considera que se cumplen si uno o más de uno de todos los miembros del grupo están presentes o son empleados o son de algún otro modo relevantes para un producto o procedimiento dado, salvo que se indique lo contrario o sea evidente de algún otro modo a partir del contexto. La invención incluye realizaciones en las que exactamente un miembro del grupo está presente, es empleado o es de algún otro modo relevante para un producto o procedimiento dado. La invención incluye realizaciones en las que más de uno o la totalidad de los miembros del grupo están presentes, son empleados o son de algún otro modo relevantes para un producto o procedimiento dado.
Además, la invención abarca todas las variaciones, combinaciones y permutaciones en las que una o más limitaciones, elementos, condiciones y términos descriptivos de una o más de las reivindicaciones citadas son introducidos en otra reivindicación. Por ejemplo, cualquier reivindicación que sea dependiente de otra reivindicación puede ser modificada para incluir una o más limitaciones encontradas en cualquier otra reivindicación que sea dependiente de la misma reivindicación de base. Cuando están presentes elementos como listas, por ejemplo, en formato de grupo de Markush, cada grupo del elemento está también descrito y cualquier elemento(s) puede(n) ser separado(s) del grupo. Debe entenderse que, en general, cuando la invención o aspectos de la invención es o son citados por comprender elementos y/o características particulares, ciertas realizaciones de la invención o aspectos de la invención consisten, o consisten esencialmente, en estos elementos y/o características. Para fines de simplicidad, las realizaciones no han sido específicamente expuestas de forma literal en la presente memoria descriptiva. Debe apreciarse también que las expresiones “que comprende” y “que contiene” está previsto que tengan un significado amplio y permitan la inclusión de elementos o etapas adicionales. Cuando se proporcionan intervalos, los valores extremos están incluidos. Además, salvo que se indique otra cosa o sea evidente de algún otro modo a partir del contexto y la comprensión por un experto en la técnica, los valores que están expresados como intervalos pueden asumir cualquier valor o subintervalo específico en los intervalos establecidos en realizaciones diferentes de la invención, hasta la décima parte de la unidad del límite inferior del intervalo, salvo que el contexto establezca claramente otra cosa.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000067_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la cual:
A es -CRA= o -N=, en la medida en que lo permita la valencia;
W es -NH-, -O- o -S-;
a es 1,2 o 3;
cada ejemplo de R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, -RA o -CN;
R2 es hidrógeno, alquilo, carbociclilo;
R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, -ORA o -N(RB)2 ;
R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, -ORA o -N(RB)2 ;
R3 y R4 se toman conjuntamente con los átomos que intervienen para formar un grupo carbocíclico o heterocicliclo; R8 es hidrógeno, halógeno o metilo;
RA1 es alquilo, cloro o flúor;
RA2 es alquilo, cloro o flúor, en que al menos uno de RA1 y RA2 es cloro;
RA es hidrógeno o alquilo; y
RB es hidrógeno o alquilo, u opcionalmente dos RB se toman conjuntamente con los átomos que intervienen para formar un grupo heterociclilo o heteroarilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es de fórmula (IIA):
Figure imgf000068_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A es -CH= o -N=.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que W es -NH-.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que a es 1.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que al menos un caso de R1 es hidrógeno, flúor o cloro o -ORA, en que RA es hidrógeno o alquilo C1-6.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que al menos un caso de R1 es -OH, -OMe o alquilo C1-6.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es alquilo C1-6 preferentemente R2 es metilo, etilo o -CF3.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que al menos uno de R3, R4 o R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor y alquilo C1-6 o R3 y R4 se toman conjuntamente con el (o los) átomo(s) que interviene(n) para formar un grupo carbociclilo o heterociclilo, preferentemente R3 y R4 se toman conjuntamente con el (o los) átomo(s) que interviene(n) para formar un grupo ciclopropilo.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en que el compuesto es de fórmula:
Figure imgf000069_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, para ser usada en el tratamiento de un cáncer en un sujeto que lo necesita.
13. La composición farmacéutica para ser usada según la reivindicación 12, en que el cáncer es cáncer de mamas o una enfermedad o cáncer ginecológico.
14. La composición farmacéutica para ser usada según la reivindicación 13, en la que el cáncer es cáncer de mamas ER+ o una enfermedad o cáncer ginecológico asociado con ER.
15. Un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000069_0002
en la cual
A es -CRA= o -N=, en la medida en que lo permita la valencia;
W es -NH-, -O- o -S-;
a es 1, 2 o 3;
n es 1, 2, 3 o 4;
cada ejemplo de R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, -RA o -CN;
R2 es hidrógeno, alquilo, carbociclilo;
R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, -ORA o -N(RB)2 ;
R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, -ORA o -N(RB)2 ;
R5 es cloro;
R6 es flúor o cloro;
R7 es -CH2F;
RA es hidrógeno o alquilo; y
RB es hidrógeno o alquilo, u opcionalmente dos RB se toman conjuntamente con los átomos que intervienen para formar un grupo heterociclilo o heteroarilo.
16. El compuesto de la reivindicación 15, en que el compuesto es de fórmula:
Figure imgf000070_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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