ES2841993T3 - Compuestos donantes de óxido nítrico a base de quinona para uso oftálmico - Google Patents

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ES2841993T3 ES13786435T ES13786435T ES2841993T3 ES 2841993 T3 ES2841993 T3 ES 2841993T3 ES 13786435 T ES13786435 T ES 13786435T ES 13786435 T ES13786435 T ES 13786435T ES 2841993 T3 ES2841993 T3 ES 2841993T3
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Abstract

**(Ver fórmula)** Un compuesto de fórmula (I) o sus estereoisómeros para uso en el tratamiento del glaucoma hipertensivo, glaucoma normotensivo, glaucoma secundario, hipertensión ocular, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, degeneración macular, enfermedad inflamatoria de la retina y uveítis **(Ver fórmula)** en donde R1 se selecciona de H, metilo, metoxi; R3 se selecciona de H, metilo, metoxi; o R1 y R3 juntos forman -CH=CH-CH=CH-; R2 es H, metilo; n es un número entero de 0 a 10; Q se selecciona del grupo que consiste en: **(Ver fórmula)** y **(Ver fórmula)** en donde m es un número entero de 0 a 6; p es un número entero de 0 a 1; X es O, S o es -CHONO2, con la condición de que cuando X es -CHONO2 entonces m es 0.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos donantes de óxido nítrico a base de quinona para uso oftálmico
La presente invención se refiere a compuestos donantes de óxido nítrico de fórmula (I) para su uso en el tratamiento y/o profilaxis del glaucoma y la hipertensión ocular.
La presente invención también se refiere a combinaciones que comprenden compuestos donantes de óxido nítrico de fórmula (I) y uno o más ingredientes activos adicionales para el uso en el tratamiento y/o profilaxis del glaucoma y la hipertensión ocular.
El glaucoma, incluido el glaucoma normotensivo e hipertensivo, es una enfermedad del ojo caracterizada por una pérdida progresiva del campo visual debido a un daño irreversible del nervio óptico hasta el punto en que, si no se trata, puede resultar en ceguera total. El glaucoma hipertensivo se produce cuando un desequilibrio en la producción y el drenaje de líquido en el ojo (humor acuoso) aumenta la presión ocular a niveles no saludables.
Por el contrario, el glaucoma normotensivo se produce a pesar de que la presión intraocular se mantenga en niveles razonablemente bajos.
La pérdida del campo visual, en una forma de glaucoma de ángulo abierto primario (GPAA), está asociada con un aumento sostenido de la presión intraocular del ojo enfermo. Además, se cree que la presión intraocular elevada sin pérdida del campo visual es indicativa de las primeras etapas de esta forma de GPAA.
El glaucoma normotensivo es una neuropatía óptica progresiva crónica que da como resultado cambios típicos de la cabeza del nervio óptico, defectos de la capa de fibras nerviosas de la retina y defectos característicos del campo visual. Además, el ángulo de la cámara está abierto y los valores de la IOP están dentro de los límites estadísticamente normales (inferiores a 22 mm Hg) (Lee et al. 1998; para una revisión, véase Hoyng and Kitazawa 2002). Existe evidencia de que el tratamiento del glaucoma normotensivo mediante la reducción de la IOP puede retrasar el proceso glaucomatoso. Es necesaria una reducción de al menos un 30% de la IOP para inducir una alteración favorable de esta enfermedad.
Aparte de estos dos tipos principales de glaucoma, otras patologías pueden conducir a una elevación de la IOP, a saber, glaucoma secundario que incluye glaucoma posuveítico y glaucoma inducido por esteroides. El tratamiento del glaucoma de la técnica anterior consiste en reducir la presión intraocular mediante la administración de fármacos que reducen la producción de humor acuoso dentro del ojo o aumentan el drenaje de líquidos, como betabloqueantes, aagonistas, agentes colinérgicos, inhibidores de la anhidrasa carbónica o análogos de prostaglandinas.
Varios efectos secundarios están asociados con los fármacos usados convencionalmente para tratar el glaucoma.
Los betabloqueantes tópicos muestran efectos secundarios pulmonares graves, depresión, fatiga, confusión, impotencia, caída del cabello, insuficiencia cardíaca y bradicardia.
Los a-agonistas tópicos tienen una incidencia bastante alta de reacciones alérgicas o tóxicas; los agentes colinérgicos tópicos (mióticos) pueden causar efectos secundarios visuales.
Los efectos secundarios asociados con los inhibidores de la anhidrasa carbónica oral incluyen fatiga, anorexia, depresión, parestesias y anomalías de los electrolitos séricos (The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Decimoséptima edición, Editores de MH Beers and R. Berkow, Sec. 8, Cap. 100).
Finalmente, los análogos tópicos de prostaglandinas (bimatoprost, latanoprost, travoprost, tafluprost y unoprostona) utilizados en el tratamiento del glaucoma pueden producir efectos secundarios oculares, tales como aumento de la pigmentación del iris, irritación ocular, hiperemia conjuntival, iritis, uveítis y edema macular (Martindale, trigésima tercera edición, p. 1445).
Las enfermedades de la mácula, como la degeneración macular relacionada con la edad y el edema macular diabético, explican las principales causas de ceguera. Los fármacos que se utilizan actualmente para tratar las enfermedades de la mácula son fármacos antiinflamatorios esteroideos como triamcinolona acetónido o fluocinolona. Sin embargo, las inyecciones intravítreas de triamcinolona se asocian con muchas complicaciones oculares, incluida la elevación de la presión intraocular.
La presión intraocular elevada es una de las complicaciones posquirúrgicas habituales que siguen a la cirugía ocular, como la vitrectomía pars plana, la cirugía vitreorretiniana, la cirugía de desprendimiento de retina, la fotocoagulación panretiniana.
Se sabe que en el ojo el óxido nítrico (NO) tiene un papel importante en ciertos procesos fisiológicos, por ejemplo, regulación de la dinámica del humor acuoso, tono vascular, neurotransmisión retiniana, muerte de células ganglionares retinianas por apoptosis, fototransducción y respuestas inmunológicas oculares; por otro lado, la sobreproducción de NO está involucrada en diversas enfermedades del ojo.
La Patente de los Estados Unidos 4,590,207 divulga una solución oftálmica que contiene mononitrato de isosorbida como ingrediente activo para tratar y/o prevenir la hipertensión intraocular y el glaucoma. La Solicitud de Patente Estadounidense 2002/0168424 divulga el uso de una mezcla de un donante de óxido nítrico (NO) tal como nitrovasodilatadores como minoxidil, nitroglicerina, L-arginina, dinitrato de isosorbida o nitroprusiato, y una guanosina cíclica 3',5'-monofosfato (cGMP) inhibidor específico de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) como el citrato de sildenafil para el tratamiento del glaucoma o la hipertensión ocular. Las combinaciones descritas promueven la relajación vascular sistémica, el flujo sanguíneo mejorado al nervio óptico, la dilatación de la red trabecular, el canal de Schlemm y los tejidos del canal de salida uveoescleral, el drenaje del humor acuoso mejorado y, por lo tanto, la presión intraocular (IOP) disminuida en el ojo de mamífero.
El documento EP 2707354 B1 (documento con derechos anteriores según el Art. 54(3) EPC) describe derivados de 1,4-benzoquinona que liberan óxido nítrico de la presente invención. El documento EP 2707354 B1 describe el uso de estos compuestos en el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne, de otras afecciones patológicas como hipertensión pulmonar, enfermedad de células falciformes, esclerosis sistémica, esclerodermia y en el tratamiento de afecciones patológicas en las que el estrés oxidativo juega un papel importante en su patogénesis.
Los nitratos orgánicos se han utilizado durante más de un siglo en el tratamiento de enfermedades cardíacas, sin embargo, se sabe que los nitratos orgánicos clásicos utilizados en terapia, como el trinitrato de glicerol, el dinitrato de isosorbida o el 5-mononitrato de isosorbida, sufren tolerancia y pierden su actividad tras la administración repetida. La tolerancia a los nitratos se desarrolla a pesar de una elevación en la concentración plasmática del fármaco que refleja una disminución de la sensibilidad vascular a niveles previamente terapéuticos. Esto se puede prevenir o reducir mediante la inclusión de un período libre de nitratos en el programa de dosificación.
Por tanto, el problema técnico que subyace a la presente invención es proporcionar agentes terapéuticos eficaces para el uso en el tratamiento y/o profilaxis del glaucoma hipertensivo, glaucoma secundario de glaucoma normotensivo e hipertensión ocular.
Sorprendentemente, se ha descubierto ahora que los donantes de óxido nítrico de la presente invención reducen la presión intraocular y desarrollan una tolerancia significativamente inferior a la de los donantes de óxido nítrico descritos en la técnica.
También se ha descubierto sorprendentemente que los donantes de óxido nítrico de la presente invención tienen propiedades antiinflamatorias y antioxidantes beneficiosas adicionales que funcionan sinérgicamente con el suministro de óxido nítrico para promover la regulación del flujo de salida del humor acuoso a través de la red trabecular, reparando y protegiendo las células.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) o estereoisómeros de los mismos para su uso en el tratamiento del glaucoma hipertensivo, glaucoma normotensivo, glaucoma secundario e hipertensión ocular.
Figure imgf000003_0001
en donde
R1 se selecciona de H, metilo, metoxi;
Rase selecciona de H, metilo, metoxi;
o R1 y R3 juntos forman -CH=CH-CH=CH-;
R2 es H, metilo;
n es un número entero de 0 a 10; preferiblemente n es un número entero de 0 a 6;
Q se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000004_0002
en donde
m es un número entero de 0 a 6; preferiblemente m es un número entero de 0 a 3;
p es un número entero de 0 a 1;
X es O, S o es -CHONO2, con la condición de que cuando X es -CHONO2 entonces m es 0.
En una realización de la invención, el compuesto de fórmula (I) o sus estereoisómeros para su uso en el tratamiento del glaucoma hipertensivo, glaucoma normotensivo, glaucoma secundario e hipertensión ocular es un compuesto representado por la fórmula (Ia)
Figure imgf000004_0001
en donde
R1 se selecciona de H, metilo, metoxi;
R3 se selecciona de H, metilo, metoxi;
o R1 y R3 juntos forman -CH=CH-CH=CH-;
R2 es H, metilo;
n es un número entero de 0 a 10; preferiblemente n es un número entero de 0 a 6;
m es un número entero de 0 a 6; preferiblemente m es un número entero de 0 a 3;
p es un número entero de 0 a 1;
X es O, S o es -CHONO2, con la condición de que cuando X es -CHONO2 entonces m es 0.
En otra realización de la invención, el compuesto de fórmula (I) o estereoisómeros del mismo para su uso en el tratamiento del glaucoma hipertensivo, glaucoma normotensivo, glaucoma secundario e hipertensión ocular es un compuesto representado por la fórmula (Ia)
Figure imgf000005_0001
en donde
R1 se selecciona de H, metilo, metoxi
R3 se selecciona de H, metilo, metoxi
o R1 y R3 juntos forman -CH=CH-CH=CH-;
R2 es H, metilo;
n es un número entero de 0 a 10; preferiblemente n es un número entero de 0 a 6;
m es un número entero de 0 a 6; preferiblemente m es un número entero de 0 a 3;
p es 0.
En otra realización de la invención, el compuesto de fórmula (I) o sus estereoisómeros para su uso en el tratamiento del glaucoma hipertensivo, glaucoma normotensivo, glaucoma secundario e hipertensión ocular es un compuesto representado por la fórmula (Ia)
Figure imgf000005_0002
en donde
R1 se selecciona de H, metilo, metoxi;
R3 se selecciona de H, metilo, metoxi;
o R1 y R3 juntos forman -CH=CH-CH=CH-;
R2 es H, metilo;
n es un número entero de 0 a 10; preferiblemente n es un número entero de 0 a 6;
m es un número entero de 0 a 6; preferiblemente m es un número entero de 0 a 3;
p es 1;
X es O.
En otra realización de la invención, el compuesto de fórmula (I) o sus estereoisómeros para su uso en el tratamiento del glaucoma hipertensivo, glaucoma normotensivo, glaucoma secundario e hipertensión ocular es un compuesto representado por la fórmula (Ib) o (Ic)
Figure imgf000006_0001
en donde:
n es un número entero de 0 a 10; preferiblemente n es un número entero de 0 a 6;
m es un número entero de 0 a 6; preferiblemente m es un número entero de 0 a 3;
p es un número entero de 0 a 1;
X es O, S o es -CHONO2, con la condición de que cuando X es -CHONO2 entonces m es 0.
En otra realización de la invención, el compuesto de fórmula (I) o sus estereoisómeros para su uso en el tratamiento del glaucoma hipertensivo, glaucoma normotensivo, glaucoma secundario e hipertensión ocular es un compuesto representado por la fórmula (Ib) o (Ic)
Figure imgf000006_0002
en donde
n es un número entero de 0 a 10; preferiblemente n es un número entero de 0 a 6;
m es un número entero de 0 a 6; preferiblemente m es un número entero de 0 a 3;
p es 0.
En otra realización de la invención, el compuesto de fórmula (I) o sus estereoisómeros para su uso en el tratamiento de glaucoma hipertensivo, glaucoma normotensivo, glaucoma secundario e hipertensión ocular es un compuesto representado por la fórmula (Ib) o (Ic)
Figure imgf000007_0001
en donde
n es un número entero de 0 a 10; preferiblemente n es un número entero de 0 a 6;
m es un número entero de 0 a 6; preferiblemente m es un número entero de 0 a 3;
p es 1 y X es O S.
En otra realización de la invención, el compuesto de fórmula (I) o sus estereoisómeros para su uso en el tratamiento del glaucoma hipertensivo, glaucoma normotensivo, glaucoma secundario e hipertensión ocular es un compuesto representado por la fórmula (Id) o (Ie)
Figure imgf000007_0002
en donde:
n es un número entero de 0 a 10; preferiblemente n es un número entero de 0 a 6;
m es un número entero de 0 a 6; preferiblemente m es un número entero de 0 a 3;
p es un número entero de 0 a 1;
X es O, S o es -CHONO2, con la condición de que cuando X es -CHONO2 entonces m es 0.
En otra realización de la invención, el compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de glaucoma hipertensivo, glaucoma normotensivo, glaucoma secundario e hipertensión ocular es un compuesto representado por la fórmula (Id) o (Ie)
Figure imgf000008_0001
en donde
n es un número entero de 0 a 10; preferiblemente n es un número entero de 0 a 6;
m es un número entero de 0 a 6; preferiblemente m es un número entero de 0 a 3;
p es 0.
En otra realización de la invención, el compuesto de fórmula (I) o sus estereoisómeros para su uso en el tratamiento del glaucoma hipertensivo, glaucoma normotensivo, glaucoma secundario e hipertensión ocular es un compuesto representado por la fórmula (Id) o (Ie)
Figure imgf000008_0002
en donde
n es un número entero de 0 a 10; preferiblemente n es un número entero de 0 a 6;
m es un número entero de 0 a 6; preferiblemente m es un número entero de 0 a 3;
p es 1 y X es O S.
En otra realización de la invención, el compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de glaucoma hipertensivo, glaucoma normotensivo, glaucoma secundario e hipertensión ocular es un compuesto representado por la fórmula (If)
Figure imgf000009_0001
en donde
n es un número entero de 0 a 10; preferiblemente n es un número entero de 0 a 6;
m es un número entero de 0 a 6; preferiblemente m es un número entero de 0 a 3;
p es 0.
En otra realización de la invención, el compuesto de fórmula (I) o los estereoisómeros del mismo para su uso en el tratamiento del glaucoma hipertensivo, glaucoma normotensivo, glaucoma secundario e hipertensión ocular es un compuesto representado por la fórmula (If)
Figure imgf000009_0002
en donde
n es un número entero de 0 a 10; preferiblemente n es un número entero de 0 a 6;
m es un número entero de 0 a 6; preferiblemente m es un número entero de 0 a 3;
p es 1;
X es O, S o es -CHONO2, con la condición de que cuando X es -CHONO2 entonces m es 0.
En otra realización de la invención, el compuesto de fórmula (I) o estereoisómeros del mismo para su uso en el tratamiento de glaucoma hipertensivo, glaucoma normotensivo, glaucoma secundario e hipertensión ocular es un compuesto representado por la fórmula (Ig) o (Ih)
Figure imgf000010_0001
en donde:
n es un número entero de 0 a 10; preferiblemente n es un número entero de 0 a 6.
En otra realización de la invención, el compuesto de fórmula (I) o sus estereoisómeros para su uso en el tratamiento del glaucoma hipertensivo, glaucoma normotensivo, glaucoma secundario e hipertensión ocular es un compuesto representado por la fórmula (Ii), (Il) o (Im)
Figure imgf000011_0001
en donde
n es un número entero de 0 a 10; preferiblemente n es un número entero de 0 a 6.
Otra realización de la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de glaucoma hipertensivo, glaucoma normotensivo, glaucoma secundario e hipertensión ocular seleccionado del grupo:
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Además, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, oclusión de la vena retiniana, degeneración macular, enfermedad inflamatoria de la retina, uveítis.
Otra realización de la presente divulgación se refiere a compuestos de fórmula (I) para el tratamiento de la presión intraocular alta resultante de edema orbitario, complicaciones posquirúrgicas, inflamación intraocular, bloqueo pupilar o causas idiopáticas.
La presente invención también se refiere a composiciones que comprenden un donante de óxido nítrico de fórmula (I) en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales seleccionados del grupo que consiste en agonista adrenérgico alfa, bloqueador beta, inhibidor de anhidrasa carbónica, análogos de prostaglandina, fármacos antiinflamatorios no esteroidales, antiinflamatorios esteroidales para su uso en el tratamiento del glaucoma hipertensivo, glaucoma normotensivo, glaucoma secundario, hipertensión ocular, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, degeneración macular, enfermedad inflamatoria de la retina o uveítis.
Ejemplos de agonistas alfa-adrenérgicos adecuados son brimonidina, apraclonidina, clonidina.
Ejemplos de betabloqueantes adecuados son timolol, carteolol, betaxolol, levobunolol.
Ejemplos de inhibidores de la anhidrasa carbónica adecuados son dorzolamida, acetazolamida, brinzolamida, dorzolamida, diclorfenamida, metazolamida.
Ejemplos de análogos de prostaglandina adecuados son bimatoprost, latanoprost, travoprost, unoprostona y tafluprost.
Ejemplos de fármacos antiinflamatorios no esteroideos son bromfenaco, flurbiprofeno, naproxeno, ketoprofeno.
Ejemplos de fármacos antiinflamatorios esteroides son dexametasona, acetónido de fluocinolona, triamcinolona acetónido, budesonida, prednisolona.
Otra realización de la presente invención es una composición descrita anteriormente para su uso en el tratamiento y/o profilaxis del glaucoma hipertensivo, glaucoma normotensivo, glaucoma secundario, hipertensión ocular, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, degeneración macular, enfermedad inflamatoria de la retina, uveítis.
Otra realización de la presente divulgación es una composición descrita anteriormente para su uso en el tratamiento de alta presión intraocular resultante de edema orbitario, complicaciones posquirúrgicas, inflamación intraocular, bloqueo pupilar o causas idiopáticas.
Otra realización de la presente invención proporciona una formulación farmacéutica para administración tópica, periocular o intraocular para su uso en el tratamiento del glaucoma hipertensivo, glaucoma normotensivo, glaucoma secundario, hipertensión ocular, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, degeneración macular, enfermedad inflamatoria de la retina y uveítis que comprende al menos un donante de óxido nítrico de fórmula (I) y al menos un componente oftálmicamente aceptable y/o un vehículo oftálmicamente aceptable.
Otra realización de la presente invención proporciona una formulación farmacéutica para administración tópica, periocular o intraocular que comprende al menos un donante de óxido nítrico de fórmula (I) uno o más ingredientes activos adicionales seleccionados del grupo que consiste en agonista adrenérgico alfa, bloqueador beta, inhibidor de la anhidrasa carbónica, análogos de prostaglandinas, fármacos antiinflamatorios no esteroides, fármacos antiinflamatorios esteroideos y al menos un componente y/o vehículo oftálmicamente aceptable para uso en el tratamiento del glaucoma hipertensivo, glaucoma normotensivo, glaucoma secundario, hipertensión ocular, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, degeneración macular, enfermedad inflamatoria de la retina y uveítis.
La vía de administración preferida de los compuestos y composiciones de la presente invención es tópica o intravítrea. Los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden administrar como soluciones, suspensiones o emulsiones (dispersiones) para uso tópico.
Los compuestos para su uso en la presente invención también pueden administrarse mediante administración periocular y pueden formularse en soluciones o suspensiones para administración periocular. Las formulaciones útiles para la administración periocular serán generalmente formulaciones de inyección periocular o soluciones de irrigación quirúrgica. La administración periocular se refiere a la administración a los tejidos cercanos al ojo, como la administración a los tejidos o espacios que rodean el globo ocular y dentro de la órbita. La administración periocular puede tener lugar mediante inyección, depósito o cualquier otro modo de colocación.
Los compuestos y las composiciones de las composiciones de la presente invención se pueden formular en soluciones o suspensiones para administración intraocular. Las composiciones útiles para la administración intraocular serán generalmente composiciones de inyección intraocular o soluciones de irrigación quirúrgica.
Un componente "oftálmicamente aceptable" se refiere a un componente que no causará ningún daño ocular significativo o malestar ocular a la concentración deseada y durante el tiempo de uso previsto. Los solubilizantes y estabilizadores no deben ser reactivos. Un "vehículo oftálmicamente aceptable" se refiere a cualquier sustancia o combinación de sustancias que no reaccionan con los compuestos y son adecuadas para su administración a un paciente.
La presente invención también se refiere a una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) y uno o más ingredientes activos adicionales seleccionados del grupo que consiste en agonistas alfa-adrenérgicos, betabloqueantes, inhibidores de anhidrasa carbónica y análogos de prostaglandinas.
Los donantes de óxido nítrico de la presente invención generalmente estarán contenidos en las formulaciones tópicas, perioculares o intraoculares contempladas en el presente documento en una cantidad de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 10.0% peso/volumen. Las concentraciones preferidas oscilarán entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 5.0% p/v.
Los ensayos realizados demostraron que los compuestos de fórmula (I) muestran una actividad vasodilatadora comparable a la del mononitrato de isosorbida. Además, manifiestan una tolerancia y/o efectos secundarios significativamente inferiores en comparación con los observados con el mononitrato de isosorbida.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos generales de síntesis descritos a continuación y los ejemplos.
1. Compuestos de fórmula (I)
Figure imgf000016_0001
en donde n, R1, R2 y R3 son como se definieron anteriormente y Q es el grupo de fórmula (II)
Figure imgf000016_0002
en donde p es 0 y m es como se definió anteriormente, se puede sintetizar nitrando un compuesto (V)
Figure imgf000017_0001
en donde Y es un átomo de halógeno o Y es -OH.
Cuando Y es un átomo de halógeno, el agente nitrato puede ser, por ejemplo, AgNO3 en acetonitrilo como se conoce en la bibliografía.
Cuando Y es OH, los compuestos (V) se pueden nitrar usando como agente nitrato una mezcla de anhídrido acético y HNO3 o sales de anhídrido tríflico y nitratos de tetraalquilamonio en presencia de una base como piridina, lutidina, 2,6-di-tert-butil-4-metilpiridina. Alternativamente, el grupo hidroxilo se convierte primero en el grupo mesilo o tosilo o triflato correspondiente y luego se nitra usando un agente de nitrato apropiado tal como los métodos conocidos de nitrato de tetraalquilamonio y nitrato de sodio.
Los compuestos de fórmula (V) en la que Y, n, m, R1, R2 y R3 son como se definieron anteriormente son conocidos en la literatura o se preparan a partir de métodos descritos en la literatura (Duveau D.Y. Bioor & Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441).
1.1 Alternativamente, compuestos de fórmula (I) en donde n, R1, R2 y R3 son como se definieron anteriormente y Q es el grupo de fórmula (II)
Figure imgf000017_0002
00
en donde p es 0 y m es como se definió anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto (VI) con un ácido carboxílico de fórmula (VII)
HOOC-(CH2)n-(CH2)m-CH2ONO2 en presencia de sales de ácido peroxidisulfúrico como las sales de amonio o potasio y AgNO3 en un disolvente apropiado como acetonitrilo o acetonitrilo/agua a reflujo, como lo describe Breyer, S. et al. en Chem Med Chem, 2009, 4(5), 761-768 o Duveau D, Y et al en Bioor & Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441 o Kayashima, Tomoko et al. en Bioor & Med Chemistry, 201018 (10), 6305-6309 cuando los dos grupos R1 y R3 tomados juntos forman -CH=CH-CH=CH-.
Los compuestos (VII) son conocidos en la literatura o pueden obtenerse por reacciones de nitración de los correspondientes hidroxiácidos de fórmula (VIIa) HOOC-(CH2)n-(CH2)mCH2-OH o ácidos halógenos de fórmula (VIIb) HOOC-(CH2)n-(CH2)mCH2-Hal mediante reacciones conocidas. Los compuestos (VIIa) y (VIIb) están disponibles comercialmente o se preparan a partir de métodos conocidos.
Los compuestos (VI) en los que R2 es H o metilo y R1 y R3 son metoxi o R1 y R3 tomados juntos de -CH=CH-CH=CH-están disponibles comercialmente.
Los compuestos (VI) en los que R1 y R2 y R3 son metilo se conocen en la bibliografía y se pueden preparar a partir de compuestos disponibles comercialmente (véase, por ejemplo, Duveau D. Y. Bioor & Med Chemistry 2010, 18, 6429­ 6441) y el Ejemplo 2).
Los compuestos (VI) en los que R2 es metilo y R1 y R3 son diferentes y son metilo o metoxi se conocen en la bibliografía y se pueden preparar a partir de compuestos disponibles comercialmente (véase, por ejemplo, Duveau D.Y. Bioor & Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441).
2. El compuesto de fórmula (I) en donde n, R1, R2 y R3 son como se definieron anteriormente y Q es el grupo de fórmula (II)
Figure imgf000018_0001
CU)
en donde p es 1 y X es O, se puede sintetizar haciendo reaccionar un compuesto (VIII) con un halógeno-alquil-nitrato de fórmula (IX) Hal-(CH2)m-ONO2, como se muestra en el siguiente esquema,
Figure imgf000018_0002
en presencia de una base, en un disolvente apropiado tal como acetonitrilo, tolueno, DMF, a una temperatura que varía de 25 a 100°C como se conoce en la literatura para la reacción de Williamson.
[El compuesto (VIII) se puede preparar como se describió anteriormente para los compuestos (V) en los que Y es -OH.]
2.1 Alternativamente, el compuesto de fórmula (I) se puede preparar mediante el siguiente procedimiento:
Figure imgf000018_0003
El compuesto (I) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) con un halógeno-alquil-alcohol protegido de fórmula (X) en donde PG es un grupo protector de hidroxilo tal como dimetil-tert-butilsililo u otro derivado de sililo, el grupo tritilo o grupo bencilo, en presencia de una base en un disolvente apropiado tal como acetonitrilo, tolueno, DMF a una temperatura que varía de 25 a 100°C como se conoce en la literatura para la reacción de Williamson. Los derivados de quinona resultantes (XI) se convierten en el compuesto de fórmula (I) por desprotección y nitración con métodos conocidos en la bibliografía.
Los compuestos de fórmula (VIII) se conocen en la bibliografía o se preparan a partir de métodos descritos en la bibliografía (Duveau D. Y. Bioor & Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441).
3. Compuestos de fórmula (I) en la que n, R1, R2 y R3 son como se definieron anteriormente y Q es el grupo de fórmula (II)
Figure imgf000019_0001
en donde m es 0, p es 1 y X es -CHONO2 se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto (VI) en presencia de sales de ácido peroxidisulfúrico como sales de amonio o potasio y AgNO3 en un disolvente apropiado como acetonitrilo o acetonitrilo/agua bajo reflujo, como se describe para los ácidos carboxílicos simples por Breyer, S. et al. en Chem Med Chem, 2009, 4(5), 761-768 o por Duveau D, Y et al en Bioor & Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441 o por Kayashima, Tomoko et al. en Bioor& Med Chemistry, 201018(10), 6305-6309 cuando los dos grupos R1 y R3 tomados juntos forman CH=CH-CH=CH-).
Figure imgf000019_0002
Los compuestos (XV) son conocidos en la bibliografía o pueden prepararse mediante reacciones de nitración de los ácidos insaturados correspondientes de fórmula (XVI) HOOC-(C^)n-CH=CH2 mediante reacciones conocidas como, por ejemplo, mediante la nitración directa con I2 y AgNO3 o primero convirtiendo los ácidos insaturados de fórmula (XVI) en el diol (XVII) HOOC-(CH2)n-CHOH-CH2OH y luego nitrando con HNO3 y anhídrido acético.
4. Compuesto de fórmula (I) en donde n, R1, R2 y R3 son como se definieron anteriormente y Q es el grupo de fórmula (II)
Figure imgf000019_0003
en donde p es 1 y X es S, se puede preparar como se muestra en el siguiente esquema
Figure imgf000020_0001
en donde Z es un átomo de halógeno o los grupos -O-mesilo u -O-tosilo y PGi es un grupo protector de hidroxilo tal como dimetil-tert-butilsililo u otros derivados de sililo o el grupo tritilo.
El compuesto (I) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto (XII) con un compuesto tiol de fórmula (XIII) con métodos conocidos dependiendo del significado de Y. El derivado de quinona resultante (XIV) se convierte en el compuesto de fórmula (I)) por métodos conocidos de desprotección/nitración.
El compuesto (XII) se conoce en la bibliografía o se elabora a partir de métodos descritos en la bibliografía (Duveau D. Y. Bioor&Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441).
5. El compuesto de fórmula (I) en donde n, R1, R2 y R3 son como se definieron anteriormente y Q es la fórmula (III)
Figure imgf000020_0002
se puede preparar de acuerdo con el proceso que se muestra a continuación:
Figure imgf000021_0001
en donde Ri, R2, R3, n son como se definieron anteriormente y PG2 es un grupo protector de oxígeno tal como el grupo metilo o -boc.
El compuesto (XVIII) se reduce primero a fenoles con, por ejemplo, NaBH4 o ditionito como se describe en la bibliografía (véase, por ejemplo, Duveau D. Y. Bioor & Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441). Los grupos hidroxilo del compuesto (XIX) se protegen y luego se oxidan a aldehído con PCC u otros reactivos oxidantes de alcohol adecuados. El aldehído (XX) se alquila con un compuesto MeM (XXIII) en donde M es el grupo -Li o -Mg y Hal es un átomo de halógeno usando procedimientos conocidos. A continuación, el alcohol (XXI) se nitra con métodos conocidos y luego el compuesto (XXII) se desprotege mediante métodos conocidos.
6. El compuesto de fórmula (I) en donde n, R1, R2 y R3 son como se definieron anteriormente y Q es el grupo de fórmula ( iV)
Figure imgf000022_0002
El compuesto (XXIV) se oxida al compuesto (XXV) y luego se vinila mediante métodos conocidos para obtener el compuesto (XXVI). El compuesto (XXVII) se obtiene mediante la reacción clásica de Williamson y se transforma en un derivado de furano (XXVIII) mediante un proceso de metátesis conocido. El compuesto (XXX) se prepara con una reacción de hidroxilación y nitración del compuesto (XXVIII). Los compuestos (I) se obtienen por hidrólisis y reoxidación del compuesto (XXX).
Los compuestos (XXIV), en los que R1, R2 y R3 son como se definieron anteriormente, son conocidos en la bibliografía o se preparan mediante métodos conocidos.
Ejemplo 1
Síntesis de nitrato de 10-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)decilo (compuesto (6))
Figure imgf000022_0001
Método A
Un matraz seco de fondo redondo de 500 ml que contiene 2-(10-hidroxidocil)-5,6-dimetoxi-3-metil ciclohexa-2,5-dieno-1,4-diona (7 g, 20.7 mmol), 2,6-di-tert-butil-4-metilpiridina (6.37 g, 31 mmol, 1.5 eq) y nitrato de tetrabutilamonio (7.5 g, 24.8 mmol, 1.2 eq) en diclorometano (250 ml) a -70°C fue enfriado y se mantuvo a esta temperatura con agitación durante la adición gota a gota de una solución de anhídrido tríflico (4 ml, 24.8 mmol, 1.2 eq) en diclorometano (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a -70°C durante 2 h y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con H2O. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SNAP 340, sistema de gradiente de acetato de etilo/nhexano 4/6 a acetato de etilo/n-hexano 60/40) para dar el compuesto del título como un aceite rojizo (6.0 g, 75%).
Método B
Paso 1: Síntesis de metanosulfonato de 10-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)decilo.
Una solución de 2-(10-hidroxidocil)-5,6-dimetoxi-3-metil ciclohexa-2,5-dieno-1,4-diona (2.0 g, 5.91 mmol) y trietilamina (0.9 ml, 6.5 mmol, 1.1 eq) en CH2Ch seco (20 ml) recibió la adición a 0°C de una solución de cloruro de metanosulfonilo (505 |jl, 6,5 mmol, 1.1 eq) en CH2Ch (5 ml) seguido de DMAP (10 mg). La reacción se dejó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se lavó sucesivamente con agua, NaHCO3 saturado, agua y salmuera. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SNAP 100, sistema de gradiente de acetato de etilo/n-hexano 20/80 a acetato de etilo/n-hexano 40/60 en 10 CV) para dar el compuesto del título como un sólido naranja (2.21 g, 91%).
1H RMN (300 MHz, CDCh) 84.22 (t, J = 6.6, 2H), 3.99 (s, 6H), 3.00 (s, 3H), 2.44 (t, J = 7.2, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.81­ 1.66 (m, 2H), 1.31 (m, 14H).
Paso 2: Síntesis de nitrato de 10-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)decilo
Una solución en agitación de metanosulfonato de 10-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)decilo (2.21 g, 5.3 mmol) en BuOAc/MeCN (3:1, 5 ml) recibió la adición de nitrato de tetrabutilamonio (0.32 g, 1.06 mmol, 0.2 eq) y nitrato de sodio (0.68 g, 7.95 mmol, 1.5 eq). La reacción se calentó a 80° C durante 18 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se extrajo, se lavó dos veces con agua y luego con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SNAP 100, sistema de gradiente de acetato de etilo/n-hexano 40/60 a acetato de etilo/n-hexano 60/40) para dar el compuesto del título como un aceite rojizo (1.81 g, 89%).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 84.44 (t, J = 6.6, 2H), 3.98 (s, 6H), 2.43 (d, J = 7.2, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.31 (m, 14H).
13C RMN (75 MHz, CDCla) 8184.40, 183.92, 144.73, 144.66, 142.35, 138.62, 74.24, 61.10, 29.59, 29.25, 29.19, 28.98, 28.53, 26.47, 26.12, 25.50, 11.97.
Ejemplo 2
Síntesis de nitrato de 5-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)pentilo (Compuesto (1))
Figure imgf000023_0001
Paso 1: Síntesis de 2,3,5-trimetil-p-benzoquinona
Figure imgf000023_0002
A una solución de trimetil-p-hidroquinona (1.5 g; 6.57 mmol), I2 (0.08 g; 0.33 mmol) y H2O2 ac. (0.33 ml; 2.90 mmol) en MeOH (20 ml) enfriada a 0°C, ) se añadió H2SO4 conc. (0.33 ml; 0.93 mmol. La solución se agitó 1 hora a 0°C y 2 horas a temperatura ambiente, luego se diluyó con Et2O (50 ml) y H2O (50 ml). Las dos fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con Et2O (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaS2O3 sat. (50 ml) y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (instrumento Biotage SP1, columna s Na P 100 g, Hex/EtAc 95:5, 10 CV) proporcionando 0.70 g (rendimiento: 71%) del compuesto del título en forma de un sólido naranja.
1H RMN (300 MHz, CDCh) 86.54 (s, 1H), 2.12-1.92 (m, 9H).
Paso 2: Síntesis de ácido 6-(nitrooxi)hexanoico
A una solución de ácido 6-bromohexanoico (0.50 g; 2.56 mmol) en CH3CN (10 ml), se añadió AgNO3 (0.52 g; 3.07 mmol). La solución se calentó a mw durante 20 minutos a 122°C. Se filtraron las sales y se evaporó el disolvente. Se añadió EtOAc y las sales se filtraron de nuevo, el disolvente se evaporó dando 0.40 g (rendimiento: 80%) del compuesto del título como un aceite transparente.
1H RMN (300 MHz, CDCh) 84.46 (t, J = 6.6, 2H), 2.39 (t, J = 7.3, 2H), 1.91-1.60 (m, 4H), 1.56-1.38 (m, 2H).
Paso 3: Síntesis de nitrato de 5-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)pentilo.
A una solución de 2,3,5-trimetil-p-benzoquinona (0.94 g, 6.28 mmol), ácido 6-(nitrooxi)hexanoico (1.12 g, 6.28 mmol) y AgNO3 (1.28 g, 7.54 mmol) en CH3CN (50 ml) calentado a 75°C, se añadió gota a gota una solución de K2S2O8 (2.04 g, 7.54 mmol) en H2O (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 5 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en H2O (50 ml). El producto se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaHCO3 saturada y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (instrumento Biotage SP1, columna SNAP 100 g, Hex/EtOAc 97:3, 10 cv, Hex/EtOAc 95:53 CV) proporcionando 390 mg (rendimiento: 22%) del compuesto del título como un aceite amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCh) 84.45 (m, 2H), 2.48 (t, J = 7.2, 2H), 2.11-1.92 (m, 9H), 1.87-1.66 (m, 2H), 1.53-1.35 (m, 4H).
Ejemplo 3
Síntesis de nitrato de 5-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)pentilo (compuesto (2))
Figure imgf000024_0001
A una solución de 2,3-dimetoxi-5-metil-p-benzoquinona (0.93 g, 5.12 mmol), ácido 6-(nitrooxi)hexanoico (0.93 g, 5.12 mmol) (preparado como se describe en el Ejemplo 2, Etapa 2) y AgNO3 (1.04 g, 6.14 mmol) en CH3CN (50 ml) calentado a 75°C, se añadió gota a gota una solución de K2S2O8 (1.66 g, 6.14 mmol) en H2O (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 5 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en H2O (50 ml). El producto se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaHCO3 saturada y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (instrumento Biotage SP1, columna SNAP de 100 g, EtOAc en Hex del 5% al 40% en 10 CV) proporcionando 130 mg (rendimiento: 8%) del compuesto del título como un aceite naranja.
1H RMN (300 MHz, CDCh) 84.53-4.59 (m, 2H), 3.98 (s, 6H), 2.55-2.38 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.87-1.64 (m, 2H), 1.52­ 1.37 (m, 4H).
Ejemplo 4
Síntesis de nitrato de 5-(3-metil-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)pentilo (Compuesto (12))
Figure imgf000025_0001
A una solución de 2-metil-1,4-naftoquinona (1.06 g, 6.15 mmol), ácido 6-(nitrooxi)hexanoico (0.93 g, 5.12 mmol) y AgNO3 (0.88 mg, 5.13 mmol) en CH3CN (50 ml) calentado a 75°C, se añadió gota a gota una solución de K2S2O8 (1.66 g, 6.15 mmol) en H2O (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 5 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en H2O (50 ml). El producto se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (instrumento Biotage SP1, columna SNAP de 100 g, Hex: EtOAc 95:5, 5 CV y 90:10, 5 CV) proporcionando 760 mg (Rendimiento: 48%) del compuesto del título como un acetie amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCh) 88.19-8.02 (m, 2H), 7.77-7.62 (m, 2H), 4.53-4.38 (m, 2H), 2.75-2.53 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.88-1.66 (m, 4H), 1.64-1.41 (m, 4H).
Ejemplo 5: Actividad antioxidante in vitro (prueba TEARS)
Las propiedades antioxidantes de los compuestos (6) (descritos en el ejemplo 1) y el compuesto (23) (divulgado en el ejemplo 19) y los compuestos antioxidantes de referencia se evaluaron después de la peroxidación lipídica de lípidos de membrana inducida por NADPH en hepatocitos de rata usando la detección de sustancias reactivas al ácido 2-tiobarbitúrico (TBARS) por espectroscopia visible.
Se prepararon membranas microsómicas hepáticas de ratas Wistar macho (200-250 g) mediante centrifugación diferencial (8000 g, 20 min; 120000 g, 1 h) en un regulador HEPES/sacarosa (10 mM, 250 mM, pH 7.4) y se almacenaron a -80°C. La incubación se realizó a 37°C en Tris-HCl/KCl (100 mM/150 mM, pH 7.4) que contenía membranas microsómicas (2 mg prot/ml), ascorbato de sodio (100 pM) y soluciones DMSO de los compuestos ensayados. La peroxidación lipídica se inició añadiendo ADP-FeCh y NADPH (Método A) o FeSO42.5 pM (Método B) (como lo describen Boschi D. et al., J. Med. Chem. 2006, 49: 2886-2897). Se tomaron alícuotas de la mezcla de incubación a los 5, 15 y 30 minutos y se trataron con ácido tricloroacético (TCA) al 10% p/v. La peroxidación lipídica se evaluó mediante determinación espectrofotométrica (543 nm) del TBARS que consiste principalmente en malondialdehído (MDA). Las concentraciones de TBARS (expresadas en nmol/mg de proteína) se obtuvieron por interpolación con una curva estándar de MDA. La actividad antioxidante de los compuestos probados se evaluó como el porcentaje de inhibición de la producción de TBARS con respecto a las muestras de control, utilizando los valores obtenidos después de 30 min de incubación. Los valores de IC50 se calcularon mediante análisis de regresión no lineal.
Los resultados presentados en la Tabla 1, mostraron que el compuesto (6) (IC50 = 2 pM) y (23) (IC50 = 14 pM) demostraron inhibir de una manera dependiente de la concentración la generación de TBARS con una potencia (IC50 = 2 pM) que es superior a los compuestos antioxidantes bien conocidos como los ácidos ferúlico o cafeico, edavarona o melatonina.
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000026_0001
Ejemplo 6: Actividad mediada por NO in vitro
La capacidad del compuesto (6) descrito en el ejemplo 1, para inducir vasorrelajación in vitro, que es un marcador funcional de la liberación de NO, se evaluó en anillos aórticos de conejo precontraídos con metoxamina.
Se utilizaron aortas torácicas de conejos machos de Nueva Zelanda o Sprague Dawley (SD) machos. Las aortas se colocaron inmediatamente en regulador Krebs-HEPES (pH 7.4; composición mM: NaCl 130.0, KCl 3.7, NaHCO314.9, KH2PO4 1.2, MgSOWH2O 1.2, glucosa 11.0, HEPES 10.0, CaC^2H2O 1.6). Se eliminó el tejido conectivo y se cortaron las aortas en segmentos de anillo (4-5 mm de longitud). Cada anillo se colocó en un baño de tejido de 5 ml lleno de regulador Krebs-HEPES (37°C) aireado con 95% de O2 y 5% de CO2 y se conectó a un transductor de fuerza (Grass FT03), conectado a un sistema BIOPAC MP150 para su medición. de la tensión isométrica. Se dejó que las preparaciones se equilibraran durante 1 h a una tensión de reposo de 2 g para las aortas de conejo y 1 g para las aortas de rata con cambios de regulador cada 15 min. Luego, los anillos se estimularon mediante la exposición a KCl 90 mM (3 veces) con lavados intermedios.
Aorta de conejo. Después del equilibrio, las aortas de conejo se precontrajeron submáximamente con metoxamina (3 |jM) y, cuando la contracción fue estable, se añadió acetilcolina (ACh, 3 jM ). Una respuesta relajante a la ACh indicó la presencia de un endotelio funcional. Después del lavado, los anillos se precontrajeron submáximamente con metoxamina 3 jM . Cuando se obtuvo un nivel de contracción en estado estable, se obtuvo una curva de concentraciónrespuesta acumulativa para los compuestos probados (0.01-100 jM ) en presencia de un endotelio funcional.
Aorta de rata. Después del equilibrio, las aortas de rata se precontrajeron con KCl (90 mM) y, cuando la contracción era estable, se añadió una curva de concentración-respuesta acumulada a acetilcolina (ACh, 0.01-100 jM ). Después del lavado, los anillos se precontrajeron de nuevo con KCl (90 mM). Cuando se obtuvo un nivel de contracción en estado estacionario, se obtuvo una curva de concentración-respuesta acumulada para los compuestos probados (0.01­ 100 jM).
Análisis de datos. Los resultados se dan como media ± SEM. Las respuestas vasculares se expresan como porcentaje de relajación y se representan frente a la concentración. La sensibilidad de la aorta aislada a diferentes vasodilatadores se expresa como la concentración que provocó el 50% de las respuestas máximas (EC50). Las respuestas se cuantifican en términos de valores de EC50 y Emax (efecto vasodilatador máximo), obtenidos de la curva de concentración-respuesta mediante el ajuste de la curva no lineal, utilizando el software GraphPad.
El compuesto (6) provocó relajación dependiente de la concentración con EC50 = 4.7 ± 0.2 jM , logrando una relajación del 89 ± 1% a la concentración más alta ensayada de 100 jM .
Ejemplo 7: Efectos del compuesto 6 y el isosorbida-5-mononitrato (5-ISMN) en la hipertensión inducida por L-NAME de rata
Para evaluar la actividad dependiente de NO in vivo, se evaluó la eficacia de reducción de la presión arterial sistólica (PAS) del Compuesto (6) en un modelo de rata de privación de NO inducida por L-NAME y se comparó con 5-ISMN.
Se trataron por vía oral ratas SD macho en ayunas (250-300 g, n = 3-5 por grupo), obtenidas de Harlan Italia (Correzzana, Milán, Italia) con compuestos ensayados o vehículo (DMSO: Metocel 1% 2/98 v/v) en un volumen total de 4 ml/kg por sonda. En cada momento (1, 3, 6 y 24 h), los animales se anestesiaron profundamente con Zoletil® 100 (3 mg/kg), administrado por vía intramuscular. A continuación, se introdujo un catéter de presión (Samba Sensors, Harvard Apparatus, Reino Unido) en la arteria carótida común para medir la presión arterial central. El transductor de presión se conectó a un ordenador personal para permitir la monitorización en tiempo real del trazado de la presión. Después de 10 minutos de registro basal, se administró L-NAME (50 mg/kg) por vía intraperitoneal y se controló el efecto sobre la PAS. Cuando la PAS se estabilizó (5 minutos sin variaciones) se detuvo el registro. Para confirmar adicionalmente que la actividad funcional era dependiente de NO, en cada momento se midieron los niveles de nitrito 15N en sangre siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 12.
Los resultados informados en la Tabla 2 mostraron que la inyección intraperitoneal de L-NAME 50 mg/kg a ratas anestesiadas indujo un aumento de la presión arterial sistólica (PAS) de aproximadamente 70 mm Hg (de 129±5 a 197±9 mm Hg). Cuando se administró por vía oral, el donante de NO de referencia 5-ISMN (30 mg/kg) contrarrestó la hipertensión inducida por L-NAME hasta 3 horas después del tratamiento, mientras que el Compuesto (6) (100 mg/kg) indujo un efecto más sostenido, evitando tal aumenta de la PAS durante 6 horas después de la administración oral única en ratas, lo que indica una liberación sistémica prolongada y eficaz de NO. Sorprendentemente, incluso si el compuesto (6) liberó menos NO en comparación con el 5-ISMN, como lo demuestran los niveles sanguíneos de nitrito 15N que se muestran en la Tabla 2, pudo inducir una eficacia comparable sobre la presión arterial.
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Ejemplo 8: Evaluación de tolerancia in vivo
Para investigar si el compuesto (6) inducía tolerancia a los nitratos, como se observa para la mayoría de los fármacos que pertenecen a la clase de los nitratos, se realizó el modelo de rata con hipertensión inducida por L-NAME descrito en el Ejemplo 7 después de un tratamiento oral repetido. Las ratas se trataron por vía oral durante 5 días con vehículo, compuesto (6) (100 mg/kg) o 5-ISMN (30 mg/kg). El compuesto (6) contrarrestó la hipertensión inducida por L-NAME después de un tratamiento oral de 5 días. Por el contrario, después de 5 días de tratamiento, el nitrato de referencia 5-ISMN no mantuvo su eficacia para prevenir la hipertensión inducida por L-NAME, lo que sugiere el desarrollo de tolerancia a los nitratos. Los experimentos se realizaron con el efecto máximo (1 hora para 5-ISMN y 3 horas para el Compuesto (6)), los resultados se muestran en la Tabla 3.
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Ejemplo 9: Evaluación de tolerancia ex vivo
Se investigó adicionalmente la tolerancia al nitrato evaluando los efectos vasculares del Compuesto (6) después de un tratamiento repetido en comparación con 5-ISMN. La respuesta vascular al propio compuesto se evaluó en aortas aisladas de ratas tratadas por vía oral durante 5 días con el Compuesto (6) (100 mg/kg). La respuesta vascular se realizó como se describe en el Ejemplo 6.
Las arterias de los animales tratados con el compuesto (6) mostraron la misma sensibilidad al Compuesto (6) que las arterias de los animales tratados solo con vehículo. Por el contrario, las aortas de animales tratados con la referencia 5-ISMN (30 mg/kg) mostraron una respuesta vascular reducida al 5-ISMN en comparación con las arterias control, lo que confirma el desarrollo de tolerancia a los nitratos. Las respuestas vasculares se realizaron 1 h (ISMN) o 3 h (Compuesto (6)) después de la última administración, las concentraciones del compuesto ensayado que provocaron el 50% de las respuestas máximas (EC50) se muestran en la Tabla 4.
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Ejemplo 10: Evaluación de disfunción endotelial
Se evaluó la vasodilatación dependiente del endotelio (respuesta vascular a la acetilcolina, ACh) después de un tratamiento de 5 días con el Compuesto (6) (100 mg/kg) o 5-ISMN (30 mg/kg). Una respuesta relajante a la ACh indicó la presencia de un endotelio funcional. La respuesta vascular se realizó como se describe en el Ejemplo 6. Los valores máximos del efecto vasodilatador (Emax) informados en la Tabla 5, mostraron que el Compuesto (6) no modificó la vasorrelajación dependiente del endotelio mientras que el 5-ISMN provocó una respuesta reducida a Ach.
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Ejemplo 11
Síntesis de nitrato de 6-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)hexilo (compuesto (15))
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Paso 1: Síntesis de 7-(nitrooxi)heptanoato de etilo
A una solución de 7-bromoheptanoato de etilo (1.40 g; 6.00 mmol) en CH3CN (20 ml), se añadió AgNO3 (1.23 g; 7.20 mmol). La solución se calentó a mw 22 minutos a 120°C. Se filtraron las sales y se evaporó el disolvente. Se añadió EtOAc y las sales se filtraron de nuevo, el disolvente se evaporó dando 1.3 g (rendimiento: 100%) del compuesto del título como un aceite transparente.
1H RMN (300 MHz, CDCh) 84.44 (t, 2H), 4.13 (q, 2H), 2.44-2.21 (m, 2H), 1.82-1.54 (m, 4H), 1.54-1.31 (m, 4H), 1.31­ 1.16 (m, 3H).
Paso 2: Síntesis de ácido 7-(nitrooxi)heptanoico
A una solución de 7-(nitrooxi)heptanoato de etilo (1.3 g; 6.0 mmol) enfriada a 4°C, se añadió gota a gota una solución de LiOH 2M (7.5 ml; 15.0 mmol). La solución se agitó a 4°C durante la noche, luego se acidificó con HCl 3N hasta pH = 1 y el producto se extrajo con CH2Ch (5 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron dando 0.91 g (Rendimiento: 79%) de un aceite transparente.
1H RMN (300 MHz, CDCh) 84.45 (t, 2H), 2.37 (t, 2H), 1.84-1.54 (m, 4H), 1.54-1.32 (m, 4H).
Paso 3: Síntesis de nitrato de 6-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)hexilo
A una solución de 2,3,5-trimetil-p-benzoquinona (0.71 g, 4.71 mmol), ácido 7-(nitrooxi)heptanoico (0.91 g, 4.71 mmol) y AgNO3 (0.80 g, 4.71 mmol) en CH3CN (20 ml) calentado a 75°C, se añadió gota a gota una solución de K2S2O8 (1.27 g, 4.71 mmol) en H2O (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 3 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en H2O (20 ml). El producto se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaHCO3 saturada y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (instrumento Biotage SP1, columna SNAP de 50 g, Hex/EtOAc 97:3, 20 cv) proporcionando 560 mg (rendimiento: 40%) del compuesto del título como un aceite amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCh) 84.44 (t, 2H), 2.56-2.37 (m, 2H), 2.01 (s, 9H), 1.81-1.64 (m, 2H), 1.50-1.37 (m, 6H). Ejemplo 12
Síntesis de nitrato de 4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butilo (compuesto (3))
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Paso 1: Síntesis de etil-5-(nitrooxi)valerato
A una solución de 5-bromovalerato de etilo (0.63 g; 3.00 mmol) en CH3CN (10 ml), se añadió AgNO3 (0.61 g; 3.6 mmol). La solución se calentó durante 22 minutos a 120°C. Se filtraron las sales y se evaporó el disolvente. Se añadió EtOAc y las sales se filtraron de nuevo, el disolvente se evaporó dando 0.55 g (rendimiento: 96%) del compuesto del título como un aceite transparente.
1H RMN (300 MHz, CDCh) 84.53-4.38 (m, 2H), 4.14 (q, 2H), 2.45-2.24 (m, 2H), 1.85-1.64 (m, 4H), 1.26 (q, 3H). Paso 2: Síntesis del ácido 5-(nitrooxi)pentanoico
A una solución de etil-5-(nitrooxi)valerato (0.55 g; 2.87 mmol) enfriada a 4°C, se añadió gota a gota una solución de LiOH 2N (4.0 ml; 7.50 mmol). La solución se agitó a 4°C durante la noche, luego se acidificó con HCl 3N hasta pH = 1 y el producto se extrajo con CH2Ch ( 5 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron proporcionando 0.47 g (Rendimiento: 100%) de un aceite transparente.
1H RMN (300 MHz, CDCh) 84.47 (t, 2H), 2.54-2.37 (m, 2H), 1.94-1.63 (m, 4H).
Paso 3: Síntesis de nitrato de 4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butilo
A una solución de 2,3,5-trimetil-p-benzoquinona (0.50 g, 3.34 mmol), ácido 5-(nitrooxi)pentanoico (0.47 g, 2.87 mmol) y AgNO3 (0.57 g, 3.34 mmol) en CH3CN (20 ml) calentado a 75°C, se añadió gota a gota una solución de K2S2O8 (1.08 g, 4.01 mmol) en H2O (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 3 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en H2O (20 ml). El producto se extrajo con EtOAc ( 2x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaHCO3 saturada y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (instrumento Biotage SP1, columna SNAP de 50 g, Hex/EtOAc 97:3, 15 cv) proporcionando 220 mg (rendimiento: 24%) del compuesto del título como un aceite amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCh) 84.47 (t, 2H), 2.61-2.44 (m, 2H), 2.01 (s, 9H), 1.86-1.68 (m, 2H), 1.61-1.42 (m, 2H). Ejemplo 13
Síntesis de dinitrato de 5-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)pentano-1,2-diilo (compuesto (10))
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Paso 1: Síntesis de 4-nitrofenil hex-5-enoato
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A una solución de 4-nitrofenol (2.0 g; 14.38 mmol) y ácido 5-hexenoico (1.7 ml; 14.38 mmol) en CH2Ch (30 ml) enfriada a 0°C, se añadieron clorhidrato de dimetilaminopropil n-etilcarbodiimida (EDAC) (3.3 g, 17.26 mmol) y dimetilaminopiridina (DMAP) (0.35 g; 2.88 mmol) en porciones. La mezcla se agitó dos horas a temperatura ambiente y luego se lavó con una solución al 5% de NaH2PO4 (30 ml), H2O (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró, proporcionando 3.2 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título como un aceite marrón que se usó sin purificación adicional.
Paso 2: Síntesis de 5,6-bis(nitrooxi)hexanoato de 4-nitrofenilo
A una solución de 4-nitrofenil hex-5-enoato (1.0 g; 4.25 g) en CH3CN (20 ml) enfriada a -10°C, se añadieron AgNO3 (0.87 g; 5.1 mmol) e I2 (1.3 g; 5.1 mmol). La mezcla se agitó 20 minutos a -l0°C, luego se añadió AgNO3 (1.3 g; 7.65 mmol) y la mezcla se calentó a 75°C durante 24 horas. Se filtraron las sales y se evaporó el disolvente. Se añadió EtOAc (30 ml), las sales se filtraron de nuevo y el disolvente se evaporó proporcionando 1.1 g del compuesto del título que se usó sin purificación adicional.
Paso 3: Síntesis de ácido 5,6-bis(nitrooxi)hexanoico
A una solución de 4-nitrofenil 5,6-bis(nitrooxi)hexanoato (1.1 g; 3.04 mmol) en THF/EtOH (2:1; 15 ml) enfriada a 0°C, se añadió gota a gota NaOH 2N (4.6 ml; 9.12 mmol). La solución se agitó durante 30 minutos a 0°C y luego se eliminó el disolvente. Se añadieron CH2Ch (10 ml) y H2O (10 ml) al residuo, se añadió HCl fumante hasta pH = 1. Se separaron las dos fases y la orgánica se extrajo con CH2Ch ( 2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron proporcionando 470 mg del compuesto del título que se usó sin purificación adicional.
1H RMN (300 MHz, CDCh) 85.40-5.19 (m, 1H), 4.83-4.68 (m, 1H), 4.57-4.40 (m, 1H), 2.54-2.35 (m, 2H), 1.94-1.66 (m, 4H).
Paso 4: Síntesis de dinitrato de 5-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)pentano-1,2-diilo
A una solución de 2,3,5-trimetil-p-benzoquinona (0.29 g, 1.96 mmol), ácido 5,6-bis(nitrooxi)hexanoico (0.47 g, 1.96 mmol) y AgNO3 (0.33 g, 1.96 mmol) mmol) en CH3CN (10 ml) calentado a 75°C, se añadió gota a gota una solución de K2S2O8 (0.53 g, 1.96 mmol) en H2O (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 3 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en H2O (10 ml). El producto se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (instrumento Biotage SP1, columna SNAP 50 g, Hex/EtOAc 90:10, 15 cv) proporcionando 266 mg (rendimiento: 39%) del compuesto del título como un aceite amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCh) 85.46-5.25 (m, 1H), 4.82-4.67 (m, 1H), 4.57-4.39 (m, 1H), 2.53 (t, 2H), 2.08-1.95 (m, 9H), 1.89-1.66 (m, 2H), 1.66-1.45 (m, 2H).
Ejemplo 14
Síntesis de nitrato de 3-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)propilo (Compuesto (8))
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Paso 1: Síntesis de 4,5-dimetoxi-2-metiltriciclo [6.2.1.02,7] undeca-4,9-dieno-3,6-diona
A una solución de 2,3-dimetoxi-5-metil-p-benzoquinona (4.0 g, 21.96 mmol) en ácido acético glacial (100 ml) se añadió ciclopentadieno recién destilado (2.8 ml, 32.94 mmol, 1.5 eq) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se enfrió a 0°C y se añadió hielo/agua. La capa acuosa se neutralizó usando NaOH acuoso 3 M y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron proporcionando el compuesto del título (5.4 g, rendimiento: 98%) como un aceite rojo oscuro.
1H RMN (300 MHz, CDCh) 86.16 (dd, J =5.6, 2.9, 1H), 6.01 (dd, J = 5.6, 2.8, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.42 (s, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.83 (d, J = 3.9, 1H), 2.07 (d, J =12.6, 3H), 1.71-1.62 (m, 1H), 1.54 (dt, J = 9.2, 1.6, 1H).
Paso 2: Síntesis de 2-alil-4,5-dimetoxi-7-metiltriciclo[6.2.1.02,7]-undeca-4,9-dieno-3,6-diona
A una solución en agitación de 4,5-dimetoxi-2-metiltricido [6.2.1.02,7]undeca-4,9-dieno-3,6-diona en bruto (5.4 g) en THF seco (100 ml) enfriado a 0°C se añadió en porciones tert-butóxido de potasio (4.0 g, 32.9 mmol, 1.5 eq). La reacción se volvió rojiza oscura y se agitó a esta temperatura durante otros 30 minutos, luego se añadió lentamente una solución de bromuro de alilo (2.9 ml, 35.1 mmol, 1.6 eq) en THF seco (30 ml). La reacción se agitó durante 2 h antes de la adición de agua (30 ml). La capa acuosa se acidificó a pH 2 y la solución se extrajo con Et2O (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (instrumento Biotage, columna SNAP 340, EtOAc en Hex de 20% a 40% en 10 CV) proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (4.22 g, rendimiento: 67%).
1H RMN (300 MHz, CDCh) 86.05 (d, J = 6.1, 2H), 5.90-5.69 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.05 (dd, J = 3.6, 2.1, 1H), 3.94­ 3.87 (m, 5H), 3.12 (d, J =1.6, 1H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.70 (dd, J =14.5, 7.6, 1H), 2.56 (dd, J =14.5, 6.7, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.49 (s, 1H).
Paso 3: Síntesis de 2-alil-3-metil-5,6-dimetoxi-1,4-benzoquinona
Una solución de 2-alil-4,5-dimetoxi-7-metiltriciclo [6.2.1.02,7]-undeca-4,9-dieno-3,6-diona (4.1 g, 14.22 mmol) en tolueno (50 ml) se calentó a reflujo durante 7 h. A continuación, se enfrió la reacción y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (instrumento Biotage, columna SNAP 340, EtOAc en Hex del 20% al 40% en 10 CV) proporcionando el compuesto del título como un aceite rojo (4.22 g, rendimiento: 67%).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 85.83-5.65 (m, 1H), 5.07 (dd, J = 3.9, 1.5, 1H), 5.02 (dd, J = 3.6, 1.6, 1H), 3.99 (d, J =1.1, 5H), 3.23 (t, J = 6.7, 2H), 2.08-1.96 (m, 3H).
Paso 4: Síntesis de 1-alil-2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbenceno
A una solución en agitación de 2-alil-3-metil-5,6-dimetoxi-1,4-benzoquinona (27 g, 121.5 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (2.0 g) en THF/agua (1/1, 700 ml cada uno) se añadió ditionito de sodio (211 g, 1.215 mol, 10 eq). La reacción se agitó durante 30 min, luego se enfrió a 0°C y NaOH (73 g, 15 eq). Después de 30 min de agitación, se añadió yoduro de metilo (100 ml, 1.215 mol, 10 eq) y la reacción se calentó durante la noche a 40°C. La reacción se diluyó con agua (1 l) y se extrajo 3 veces con Et2O (500 ml cada una). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, 3 columnas SNAP 340, EtOAc en Hex del 5% al 20% en 10 CV) proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro (19.7 g, rendimiento: 64%).
1H RMN (300 MHz, CDCh) 85.91 (ddt, J = 16.0, 10.2, 5.8, 1H), 5.04-4.97 (m, 1H), 4.92 (dq, J =17.1, 1.8, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.38 (dt, J =5.8, 1.8, 2H), 2.18 (s, 3H).
Paso 5: Síntesis de 1-(3-hidroxipropil)-2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbenceno
A una solución en agitación de 1-alil-2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbenceno (6.8 g, 26.95 mmol) en THF seco (100 ml) se añadió a 0°C una solución 0.5 M de 9-BBN en THF (108 ml, 53.9 mmol, 2 eq). La reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La reacción se enfrió a 0°C y simultáneamente se añadieron una solución acuosa de NaOH 3 M (44.1 ml) y una solución acuosa de H2O2 al 30% (44.1 ml). La reacción se agitó durante 30 min, luego se añadió agua y luego Et2O (150 ml) y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se volvió a extraer dos veces con Et2O (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (instrumento Biotage, columna SNAP 340, EtOAc en Hex del 30% al 60% en 10 CV) proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro (5.43 g, rendimiento: 74%).
1H RMN (300 MHz, CDCh) 83.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (d, J = 4.7, 3H), 3.77 (d, J = 6.6, 3H), 3.60-3.49 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7.1, 2H), 2.40 (t, J = 6.3, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.80-1.66 (m, 2H).
Paso 6: Síntesis de metanosulfonato de 3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)propilo
A una solución en agitación de 1-(3-hidroxipropil)-2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbenceno (5.4 g, 20 mmol) y Et3N (2.8 ml, 20.4 mmol, 1.02 eq) y DMAP (0.2 g) en CH2Ch seco (50 ml) a 0°C, se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (2.31 g, 20.2 mmol, 1.01 eq.) y la reacción se agitó durante 5 h a esta temperatura y luego se diluyó con agua. La capa orgánica se separó y se lavó sucesivamente con agua, HCl acuoso 0.1 M, agua.1
1H RMN (300 MHz, CDCh) 84.27 (t, J = 6.4, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.83 (d, J = 4.8, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.17 (s, 2H), 1.98-1.87 (m, 1H).
Paso 7: Síntesis de nitrato de 3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)propilo
Una solución con agitación de metanosulfonato de 3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)propilo (1.31 g, 3.77 mmol), nitrato de tetrabutilamonio (0.23 g, 0.75 mmol, 0.2 eq) y nitrato de sodio (0.43 g, 5.07 mmol, 1.5 eq) en una mezcla 3/1 de acetato de butilo y acetonitrilo (10 ml) se calentó a 90°C durante 16 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua y la capa orgánica se separó, se lavó con agua y luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (instrumento Biotage SP4, columna SNAP 100, EtOAc en nHex del 20% al 30% en 10 CV) proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro (0.73 g, Rendimiento: 45%).
1H RMN (300 MHz, CDCh) 84.47 (t, J = 6.5, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.76-2.63 (m, 2H), 2.16 (d, J =1.9, 3H), 1.98-1.82 (m, 2H).
Paso 8: Síntesis de nitrato de 3-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxo ciclohexa-1,4-dienil)propilo (Compuesto (8)) A una solución de nitrato de 3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)propilo (0.294 g, 0.929 mmol) en acetonitrilo/agua 1:1 (10 ml) enfriada a 0°C se añadió CAN (1.16 g, 2.05 mmol, 2 eq). Después de 3 h, la reacción se diluyó con H2O/EtOAc y la capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (instrumento Biotage SP4, columna SNAP 100, EtOAc en nHex del 20% al 30% en 10 CV) proporcionando el compuesto del título como un aceite naranja (0.198 g, rendimiento: 74%).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 84.47 (t, J = 6.3, 2H), 4.03-3.94 (m, 6H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.94-1.79 (m, 2H).
Ejemplo 15
Síntesis de nitrato de 6-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)hexilo (compuesto (16))
Figure imgf000032_0001
A una solución de 2,3-dimetoxi-5-metil-p-benzoquinona (1.04 g, 5.72 mmol), ácido 7-(nitrooxi)heptanoico (1.10 g, 5.72 mmol) y AgNO3 (0.97 g, 5.72 mmol) ) en C ^C N (50 ml) calentado a 75°C, se añadió gota a gota una solución de K2S2O8 (1.55 g, 5.72 mmol) en H2O (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 3 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en H2O (50 ml). El producto se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaHCO3 saturada y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (instrumento Biotage SP1, columna SNAP de 50 g, EtOAc en Hex del 5% al 50% en 10 CV) proporcionando 125 mg (Rendimiento: 7%) del compuesto del título y un aceite rojo.
1H RMN (300 MHz, CDCh) 84.50-4.38 (m, 2H), 3.96 (s, 6H), 2.54-2.36 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.83-1.64 (m, 2H), 1.52­ 1.31 (m, 6H).
Ejemplo 16
Síntesis de nitrato de 4-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butilo (compuesto (4))
Figure imgf000032_0002
A una solución de 2,3-dimetoxi-5-metil-p-benzoquinona (0.54 g, 2.95 mmol), ácido 5-(nitrooxi)pentanoico (0.48 g, 2.95 mmol) y AgNO3 (0.50 g, 2.95 mmol) ) en C ^C N (15 ml) calentado a 75°C, se añadió gota a gota una solución de K2S2O8 (0.96 g, 3.54 mmol) en H2O (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 3 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en H2O (10 ml). El producto se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaHCO3 saturada y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (instrumento Biotage SP1, columna SNAP de 50 g, EtOAc en Hex del 5% al 40% en 15 CV) proporcionando 90 mg de un aceite rojo (Rendimiento: 10%).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 84.47 (t, 2H), 3.99 (s, 6H), 2.61-2.42 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.86-1.69 (m, 2H), 1.60-1.41 (m, 2H).
Ejemplo 17
Síntesis de dinitrato de 11-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)undecano-1,2-diilo (Compuesto (17))
Figure imgf000033_0001
Paso 1: Síntesis de 10-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)decanal
A una solución de cloruro de oxalilo (1.0 ml, 11.82 mmol, 2 eq) en diclorometano seco (40 ml) enfriada a -78°C se añadió durante un período de 5 min DMSO (1.68 ml, 23.64 mmol, 4 eq.). Después de 10 min de agitación a esta temperatura, se añadió una solución de idebenona (2.0 g, 5.91 mmol) en CH2Ch (20 ml) durante un período de 5 min. Después de otros 5 min de agitación, Et3N (6.6 ml, 47.28 mmol, 8 eq) y la reacción se agitó durante 1 h y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió agua y la capa orgánica se extrajo, se lavó sucesivamente con HCl acuoso 0.1 M, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, columna SNAP 100, EtOAc en Hex del 20% al 40% en 10 Cv ) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (1.68 g Rendimiento: 84%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 89.76 (d, J =1.6, 1H), 3.99 (s, 6H), 2.42 (dt, J = 9.0, 4.4, 4H), 2.01 (s, 3H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.35-1.21 (m, 18H).
Paso 2: Síntesis de 2,3-dimetoxi-5-metil-6-(undec-10-enil)ciclohexa-2,5-dieno-1,4-diona
A una solución en agitación de bromuro de metiltrifenilfosfonio (860 mg, 2.4 mmol, 1.2 eq.) En THF seco se añadió a 0°C una solución 1 M de bis (trimetilsilil)amida de litio en THF (2.5 ml, 2.6 mmol, 1.3 eq.). Después de 30 min de agitación, se añadió 10-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)decanal (672 mg, 2.0 mmol). La solución se volvió verde y luego marrón. Luego se añadió agua para apagar la reacción y se acidificó a pH 4 con HCl 1 M. La reacción se extrajo con Et2O (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, columna s Na P 100, EtOAc en Hex del 15% al 40% en 10 CV) para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (132 mg Rendimiento: 10%).
Paso 3: Síntesis de dinitrato de 11-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)undecano-1,2-diilo (Compuesto (17)
A una solución en agitación de 2,3-dimetoxi-5-metil-6-(undec-10-enil)ciclohexa-2,5-dieno-1,4-diona (130 mg, 0.39 mmol) y nitrato de plata (660 mg, 0.39 mmol, 1 eq) en acetonitrilo enfriado a -15°C se añadió yodo (100 mg, 0.39 mmol, 1 eq). La reacción se agitó durante 30 min a esta temperatura, luego se añadió nitrato de plata (660 mg, 0.39 mmol, 1 eq) y la reacción se calentó a 40°C durante 8 h. La reacción se enfrió y se añadió salmuera. Después de 30 min de agitación, se añadió EtOAc y el precipitado se filtró. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, columna SNAP 100, EtOAc en Hex del 15% al 40% en 10 CV) para producir el compuesto del título como un aceite rojizo (71 mg Rendimiento: 40%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 85.27 (ddt, J =10.0, 6.7, 3.3, 1H), 4.74 (dt, J =12.8, 2.9, 1H), 4.47 (ddd, J =12.8, 6.7, 4.2, 1H), 3.99 (s, 6H), 2.45 (t, J = 7.2, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.81-1.61 (m, 2H), 1.50-1.19 (m, 14H).
Ejemplo 18
Síntesis de nitrato de 11-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)undecan-2-ilo (Compuesto (18))
Figure imgf000034_0001
Paso 1: Síntesis de 2-(10-hidroxidocil)-5,6-dimetoxi-3-metilbenceno-1,4-diol
Paso 2: Síntesis de 2-(10-hidroxidocil)-5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-fenilendicarbonato de tert-butilo
A una solución en agitación de 2-(10-hidroxidocil)-5,6-dimetoxi-3-metilbenceno-1,4-diol (1 g, 2.94 mmol) y Et3N (0.9 ml, 6.47 mmol, 2.2 eq) en THF seco (40 ml) se añadió a 0°C una solución de Boc2O (1.34 g, 6.17 mmol, 2.1 eq) en THF seco (5 ml). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con H2O/EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con HCl 0.1 M, agua, NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, columna SNAP 100, EtOAc en Hex del 20% al 40% en 10 CV) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (1.26 g, Rendimiento: 79%).
Paso 3: Síntesis de 2,3-dimetoxi-5-metil-6-(10-oxodecil)-1,4-fenilen dicarbonato de tert-butilo
A una solución en agitación de síntesis de 2-(10-hidroxidocil)-5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-fenilendicarbonato de tert-butilo (900 mg, 1.66 mmol) en CH2Ch seco enfriado a 0°C se añadió PCC (0.54 g, 2.5 mmol, 1.5 eq.) y la reacción se agitó durante 6 h a esta temperatura. A continuación, se filtró el sólido y se lavó con CH2Ch. La capa orgánica se lavó con agua, HCl 1 M, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, columna SNAP 50, EtOAc en Hex del 15% al 30% en 10 CV) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (640 mg, Rendimiento: 71%).
Paso 4: Síntesis de 2-(10-hidroxiundecil)-5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-fenilendicarbonato de tert-butilo
A una solución en agitación de 2,3-dimetoxi-5-metil-6-(10-oxodecil)-1,4-fenilendicarbonato de tert-butilo 430 mg, 0.835 mmol) en THF seco (10 ml) enfriado a -78°C se añadió lentamente una solución 3 M de yoduro de metilmagnesio en Et2O (0.4 ml, 1.2 mmol, 1.2 eq) y la reacción se agitó durante 1 h a temperatura y luego se dejó volver a temperatura ambiente. La reacción se detuvo mediante la adición de agua y luego HCl 1 M acuoso para disolver las sales de magnesio. Se añadió EtOAc y la capa orgánica se extrajo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (instrumento Biotage SP1, columna SNAP de 50 g, EtOAc en Hex del 10% al 30% en 10 CV) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (364 mg, Rendimiento: 79%).
Paso 5: Síntesis de dicarbonato de tert-butil 2,3-dimetoxi-5-metil-6-(10-(nitrooxi)undecil)-1,4-fenileno
A una solución en agitación de 2-(10-hidroxiundecil)-5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-fenilendicarbonato de tert-butilo (310 mg, 0.561 mmol), nitrato de tetrabutilamonio (180 mg, 5.89 mmol, 1.05 eq) y 2,6-di-tert-butil-4-metilpiridina (126 mg, 0.617 mmol, 1.1 eq) en CH2Ch seco enfriado a -78°C se añadió gota a gota anhídrido tríflico (0.1 mL, 5.89 mmol, 1.1 eq) y la reacción se agitó durante 1 h a -78°C y se dejó volver a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió con agua y la capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, columna SNAP 100, EtOAc en Hex del 20% al 30% en 10 CV) proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillento (126 mg, Rendimiento: 21%).
Paso 6: Síntesis de nitrato de 11-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxo ciclohexa-1,4-dienil)undecan-2-ilo (Compuesto (18))
Una solución de 2,3-dimetoxi-5-metil-6-(10-(nitrooxi)undecil)-1,4-fenilendicarbonato de tert-butilo (250 mg, 0.416 mmol) en EtOAc (10 ml) se trató con una solución 4 M de HCl en dioxano (0.41 ml, 1.66 mmol, 3 eq) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se evaporó a sequedad y luego se diluyó con Et2O y se añadió Ag2O (192 mg, 0.832 mmol, 2 eq) y la reacción se agitó durante 2 h. Las sales de plata se separaron por filtración y el residuo se purificó dos veces mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, columna SNAP 100, EtOAc en Hex del 20% al 40% en 10 CV) proporcionando el compuesto del título como un aceite rojo (94 mg, Rendimiento: 52%).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 85.06 (dd, J =12.6, 6.3, 1H), 3.99 (s, 6H), 2.45 (t, J = 7.2, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.76-1.46 (m, 6H), 1.45-1.20 (m, 18H).
Ejemplo 19
Síntesis de dinitrato de 3-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxocidohexa-1,4-dienil)propano-1,2-diilo (Compuesto (9))
Figure imgf000035_0001
Paso 1: Síntesis de tert-butildicarbonato de 2-alil-5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-fenileno
A una solución en agitación de 2-alil-5,6-dimetoxi-3-metilbenzo-1,4-quinona (1.2 g, 5.4 mmol) en EtOH (20 ml) se añadió en porciones borohidruro de sodio (0.51 g, 13.5 mmol, 2.5 eq) y la reacción se agitó durante 30 min. La reacción se enfrió a 0°C y se inactivó cuidadosamente mediante la adición de agua. Se añadió EtOAc y la capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se filtró y se evaporó. Después, el residuo se diluyó en THF seco (20 ml) y se añadieron Et3N (2.26 ml, 16.2 mmol, 3 eq) seguido de una solución de Boc2O (3.5 g, 16.2 mmol, 3 eq) en THF. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se lavó con agua, HCl 1 M, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, columna SNAP 100, EtOAc en n-Hex del 10% al 20% en 10 CV) proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro (1.27 g, Rendimiento: 55%).
Paso 2: Síntesis de tert-butildicarbonato de 2-(2,3-bis(nitrooxi)propil)-5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-fenileno
A una solución en agitación de tert-butildicarbonato de 2-alil-5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-fenileno (500 mg, 1.18 mmol) y nitrato de plata (200 mg, 1.18 mmol, 1 eq) en acetonitrilo (15 ml) enfriado a -15°C se añadió yodo (300 mg, 1.18 mmol, 1 eq) y la reacción se agitó a esta temperatura durante 30 min y luego se dejó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió nitrato de plata (200 mg, 1.18 mmol, 1 eq) y la reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Se añadió salmuera y la reacción se agitó durante 30 min. Las sales formadas se filtraron, se lavaron con EtOAc y la solución resultante se diluyó con agua (30 ml) y EtOAc (30 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage Sp4, columna SNAP 100, EtOAc en n-Hex del 10% al 30% en 10 CV) proporcionando el compuesto del título como un aceite rojo (361 mg, Rendimiento: 56%).
Paso 3: Síntesis de dinitrato de 3-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxo ciclohexa-1,4-dienil)propano-1,2-diilo (Compuesto (9)
Se trató una solución de tert-butildicarbonato de 2-(2,3-bis(nitrooxi)propil)-5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-fenileno (360 mg, 6.56 mmol) en Et2O con una solución 4 M de HCl en dioxano (0.5 ml) durante la noche. Después, la reacción se concentró hasta sequedad y se purificó directamente mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, columna SNAP 100, EtOAc en n-Hex del 20% al 40% en 10 CV) proporcionando el compuesto del título como un aceite rojo (31 mg, Rendimiento: 13%).
Espectro de masas (EI), m/z 348.25 (M+H)+ (C12H14N2O10 requiere 347.24)
Ejemplo 20
Síntesis de nitrato de 3-(3-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)propoxi)propilo (Compuesto (14))
Figure imgf000035_0002
Paso 1: Síntesis de 1-[3-(aliloxi)propil]-2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbenceno
A una solución en agitación de alcohol alílico (0.10 g, 1.72 mmol, 1.2 eq) en THF seco se añadió hidruro de sodio (0.046 g, 90% en aceite mineral, 1.4 eq) y después de 10 min, se añadieron 3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)propil metanosulfonato (0.5 g, 1.43 mmol) y una cantidad catalítica de 15-corona-5. La reacción se calentó a 70°C durante la noche y luego se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (instrumento Biotage SP4, columna s Na P 100, EtOAc en Hex del 15% al 30% en 8 CV) proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro (0.415 g, Rendimiento: 93%).
1H RMN (300 MHz, CDCh) 85.94 (ddd, J = 22.6, 10.7, 5.5, 1H), 5.29 (dd, J = 17.2, 1.2, 1H), 5.17 (dd, J = 10.4, 1.2, 1H), 4.00 (d, J = 5.5, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.49 (t, J= 6.5, 2H), 2.65 (dd, J= 9.0, 6.5, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.82-1.69 (m, 2H).
Paso 2: Síntesis de 2-[3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)propoxi]propanol
A una solución en agitación de 1-[3-(aliloxi)propil]-2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbenceno (0.415 g, 1.34 mmol) en THF se añadió a 0°C una solución 0.5 M de 9-BBN en THF (2.9 ml, 1.2 eq) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se enfrió a 0°C y simultáneamente se añadieron una solución acuosa 3 M de NaOH (2.2 ml) y una solución acuosa al 30% de H2O2 (2.2 ml). Después de 30 min, la capa orgánica se diluyó con Et2O (30 ml) y agua (50 ml) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, columna SNAP 100, EtOAc en Hex del 20% al 50% en 10 CV) proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro (0.165 g, Rendimiento: 37%).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 83.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.64 (t, J = 5.7, 2H), 3.48 (t, J = 6.4, 2H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 3H).
Paso 3: Síntesis de nitrato de 2-[3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)propoxi]etilo
A una solución de 2-[3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)propoxi]propanol (162 mg, 0.493 mmol), nitrato de tetrabutilamonio (158 mg, 0.518 mmol, 1.1 eq) y 2,6-di-tert-butil-4-metilpiridina (106 mg, 0.518 mmol, 1.1 eq) en diclorometano seco (5 ml) enfriada a -78°C se añadió lentamente anhídrido tríflico (87 pl, 0.518 mmol, 1.1 eq). La reacción se agitó a -78°C durante 30 min y luego se dejó volver a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió usando agua. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, columna SNAP 50, EtOAc en Hex del 20% al 40% en 10 CV) proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro (0.05472 g, Rendimiento: 29%) junto con el compuesto 14 como un aceite rojizo (0.036 g, rendimiento: 21%).
1H RMN (300 MHz, CDCh) 84.68-4.58 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.76-3.69 (m, 2H), 3.51 ( t,J = 6.4, 2H), 2.64 (dd, J= 8.9, 6.7, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.81-1.68 (m, 2H).
Paso 4: Síntesis de nitrato de 3-(3-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)propoxi)propilo (Compuesto (14))
A una solución de nitrato de 2-[3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)propoxi]etilo (54 mg, 0.144 mmol) en una mezcla 1/1 de agua y acetonitrilo (2 ml) a 0°C se añadió nitrato de amonio y cerio (c An , 0.171 g, 0.303 mmol, 2.1 eq). La reacción se agitó durante 3 h, luego se diluyó con agua y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, columna SNAP de 25 g, nHex/EtOAc 8/2 a 7/3, 8 CV) proporcionando el compuesto del título como un aceite rojo (37 mg, rendimiento: 74%).
1H RMN (300 MHz, CDCh) 84.57 (t, J = 6.4, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.49 (t, J = 6.0, 2H), 3.42 (t, J = 6.2, 2H), 2.58-2.49 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.97 (dd, J= 12.3, 6.2, 2H), 1.74-1.61 (m, 2H).
Ejemplo 21
Síntesis de nitrato de 2-(3-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)propoxi)etilo (Compuesto (20))
Figure imgf000036_0001
Paso 1: Síntesis de ((2-(3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)propoxi)etoxi)metanetriil)tribenceno
A una solución en agitación de 3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)propan-1-ol (0.54 g, 2.0 mmol) en DMF seco se añadió a 0°C hidruro de sodio (90% en aceite mineral, 0.057 g, 2.4 mmol, 1.2 eq) y una cantidad catalítica de 15-corona-5. La reacción se agitó durante 15 min y luego se añadió [(2-yodoetoxi)(difenil)metil]benceno (0.83 g, 2.0 mmol, 1 eq) y la reacción se calentó a 80°C durante la noche. Después, se añadieron agua y Et2O (20 ml de cada uno) a temperatura ambiente y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo una vez con Et2O y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, columna SNAP 100, EtOAc en Hex del 10% al 30% en 10 CV) proporcionando el compuesto del título como un aceite (0.25 g, Rendimiento: 22%).
1H RMN (300 MHz, CDCh) 87.56-7.43 (m, 6H), 7.34-7.16 (m, 12H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.64 (t, J= 5.1, 2H), 3.55 (t, J = 6.4, 2H), 3.25 (t, J = 5.1, 2H), 2.69 (dd, J = 9.1, 6.7, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.84-1.70 (m, 2H).
Paso 2: Síntesis de 2-[3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)propoxi]etanol
Una solución de ((2-(3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)propoxi)etoxi)metanetriil)tribenceno (0.25 g, 0.449 mmol) y paratoluenosulfonato de piridinio (56 mg, 0.224 mmol, 0.5 eq) en una mezcla 1/1 de CHCh/MeOH se agitó durante la noche. Después, la reacción se evaporó hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, columna SNAP 50, EtOAc en Hex desde 20% a 40% en 10 CV) proporcionando el compuesto del título como un aceite (0.121 g, Rendimiento: 86%).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 83.91 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 8.6, 4.5, 2H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.51 (t, J = 6.4, 2H), 2.67 (dd, J = 8.5, 6.9, 2H), 2.21 (t, J =4.5, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.83-1.71 (m, 2H).
Paso 3: Nitrato de 2-(3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)propoxi)etilo
A una solución de 2-[3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)propoxi]etanol (0.121 g, 0.385 mmol), nitrato de tetrabutilamonio (134 mg, 0.435 mmol, 1.1 eq) y 2,6-di-tert-butil-4-metilpiridina (106 mg, 0.518 mmol, 1.1 eq) en diclorometano seco (5 ml) enfriado a -78°C se añadió lentamente anhídrido tríflico (87 pl, 0.518 mmol, 1.1 eq). La reacción se agitó a -78°C durante 30 min y luego se dejó volver a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió usando agua. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, columna SNAP 50, EtOAc en Hex del 20% al 40% en 10 CV) proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro (0.072 g, Rendimiento: 37%) junto con el compuesto 14 como un aceite rojizo (0.036 g, rendimiento: 21%).
1H RMN (300 MHz, CDCh) 84.67-4.59 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.76-3.68 (m, 2H), 3.51 (t, J = 6.4, 2H), 2.64 (dd, J =8.9, 6.7, 2H), 1.81-1.68 (m, 2H).
Paso 4: Nitrato de 2-(3-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)propoxi)etilo (Compuesto (20))
A una solución de nitrato de 2-[3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)propoxi] etilo (72 mg, 0.144 mmol) en una mezcla 1/1 de agua y acetonitrilo (2 ml) a 0°C se añadió nitrato de amonio y cerio (CAN, 237 mg, 0.42 mmol, 2.1 eq). La reacción se agitó durante 3 h, luego se diluyó con agua y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, columna SNAP de 25 g, nHex/EtOAc de 8/2 a 7/3, 8 CV) proporcionando el compuesto del título como un aceite rojo (52 mg, rendimiento: 79%).
1H RMN (300 MHz, CDCh) 84.64-4.55 (m, 2H), 3.99 (s, 6H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.48 (t, J= 6.1, 2H), 2.55 (t, J = 7.6, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.76-1.63 (m, 2H).
Ejemplo 22
Síntesis de nitrato de 6-(3-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)propiltio)hexilo (Compuesto (21))
Figure imgf000037_0001
Paso 1: Síntesis de S-[3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)propil]etanotioato
A una solución de metanosulfonato de 3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)propilo (sintetizado como en el ejemplo 7, etapas 1-6) (3.0 g; 8.6 mmol) en DMF (30 ml), se añadieron tioacetato de potasio (2.0 g; 17.2 mmol) y NaI (0.26 g: 1.7 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, luego se añadieron H2O (30 ml) y EtOAc (30 ml). Las dos fases se separaron y la capa orgánica se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (5 x 20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida, proporcionando 2.8 g (rendimiento: 100%) del compuesto del título como un aceite transparente.
1H RMN (300 MHz, CDCh) 83.93-3.86 (m, 6H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.69-2.58 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.82-1.66 (m, 2H).
Paso 2: Síntesis de 3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)propano-1-tiol
A una solución de S-[3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)propil]etanotioato (0.10 g; 0.30 mmol) en MeOH (2 ml), se añadieron 3 gotas de solución de metóxido de sodio 25% en peso en MeOH. La solución se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente y luego se inactivó con resina de intercambio iónico Amberlite® IR-120H. La resina se separó por filtración y el disolvente se evaporó proporcionando 80 mg (Rendimiento: 92%) del compuesto del título.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 83.96-3.87(m, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.73-2.64 (m, 2H), 2.64-2.52 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.84-1.70 (m, 2H).
Paso 3: Síntesis de 6-(3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)propiltio)hexan-1-ol
A una solución de 3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)propano-1-tiol (0.59 g; 2.06 mmol) y 6-bromo-1-hexanol (0.32 pl; 2.47 mmol) ) en Dm F (10 ml) enfriado a 0°C, se añadió Cs2CO3 (0.80 g; 2.47 mmol). La mezcla se agitó 2 horas a temperatura ambiente, luego se añadieron H2O (10 ml) y EtOAc (10 ml). Se separaron las dos fases y la acuosa se extrajo con EtOAc (2x10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (5x10 ml), salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (instrumento Biotage SP1, columna SNAP de 50 g, EtOAc en Hex del 9% al 60% en 10 CV) proporcionando 590 mg (Rendimiento: 74%) del compuesto del título como un aceite transparente.
1H RMN (300 MHz, CDCh) 83.96-3.86 (m, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.71-3.58 (m, 3H), 2.73-2.62 (m, 2H), 2.62­ 2.47 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.66-1.48 (m, 4H), 1.51-1.27 (m, 4H).
Paso 4: Síntesis de nitrato de 6-(3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)propiltio)hexilo
A una solución de 6-(3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)propiltio)hexan-1-ol (0.59 g; 1.53 mmol), Et4NNO3 (0.35 g; 1.83 mmol) y 2,6-di-tert-butil-4-metilpiridina (0.38 g; 1.83 mmol) en CH2Ch seco (25 ml) bajo atmósfera de N2 y enfriada a -78°C, se añadió una solución de anhídrido trifluorometansulfónico (0.30 ml; 1.83 mmol) en CH2Ch (5 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a -78°C durante 3 horas, luego se añadió una solución saturada de NH4Cl (10 ml) y se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente. Se separaron las dos fases y la acuosa se extrajo con CH2Cl2 (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (instrumento Biotage SP1, columna SNAP de 25 g, Hex/EtOAc 94:6, 10 CV) proporcionando 108 mg (Rendimiento: 16%) del compuesto del título como un aceite transparente.
1H RMN (300 MHz, CDCh) 84.45 (t, 2H), 3.95-3.86 (m, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.75-2.62 (m, 2H), 2.62-2.48 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.82-1.67 (m, 4H), 1.49-1.37 (m, 4H).
Paso 5: Síntesis de nitrato de 6-(3-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)propiltio)hexilo
A una solución de nitrato de 6-(3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)propiltio)hexilo (0.18 g; 0.41 mmol) en C^CN:H2O 1:1 (8 ml), se añadió nitrato de cerio y amonio (0.58 g; 1.02 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, luego se añadieron H2O (5 ml) y Et2O (10 ml). Las dos fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con Et2O (10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (10 ml) y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (instrumento Biotage SP1, columna SNAP de 25 g, EtOAc en Hex del 5% al 50% en 10 CV) proporcionando 90 mg (Rendimiento: 55%) del compuesto del título como un aceite naranja.
1H RMN (300 MHz, CDCh) 84.45 (t, 2H), 4.05-3.94 (m, 6H), 2.63-2.44 (m, 6H), 2.04 (s, 3H), 1.81-1.51 (m, 6H), 1.51­ 1.35 (m, 4H).
Ejemplo 23
Síntesis de nitrato de 10-(3-metil-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)decilo (Compuesto (13))
Figure imgf000039_0001
Paso 1: Síntesis de ácido 11-(nitrooxi)undecanoico
A una solución de ácido 11-bromoundecanoico (1.50 g; 5.65 mmol) en CH3CN (20 ml), se añadió AgNO3 (1.15 g; 6.78 mmol). La solución se calentó a mw 22 minutos a 120°C. Se filtraron las sales y se evaporó el disolvente. Se añadió EtOAc y las sales se filtraron de nuevo, el disolvente se evaporó dando 1.3 g (rendimiento: 100%) del compuesto del título como un aceite transparente.
1H RMN (300 MHz, CDCh) 84.50-4.36(m, 2H), 2.35 (t, 2H), 1.81-1.54 (m, 4H), 1.48-1.21 (m, 12H).
Paso 2: Síntesis de nitrato de 10-(3-metil-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)decilo
A una solución de 2-metil-1,4-naftoquinona (0.97 g, 5.65 mmol), ácido 11-(nitrooxi)undecanoico (1.3 g, 5.65 mmol) y AgNO3 (0.96 mg, 5.65 mmol) en CH3CN (50 ml) calentado a 75°C, se añadió gota a gota una solución de K2S2O8 (1.83 g, 6.77 mmol) en H2O (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 5 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en H2O (50 ml). El producto se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (instrumento Biotage SP1, columna SNAP 100 g, Hex:EtOAc 95:5, 10 CV) proporcionando 419 mg (Rendimiento: 20%) del compuesto del título como un aceite amarillo.
Espectro de masas (EI), m/z 374.18 (M+H)+ (C21H27NO5 requiere 373.45)
Ejemplo 24
Síntesis de nitrato de 4-(3-metil-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)butilo (Compuesto (22))
Figure imgf000039_0002
A una solución de 2-metil-1,4-naftoquinona (0.63 g, 3.68 mmol), ácido 5-(nitrooxi)pentanoico (sintetizado como en el Ejemplo 4, pasos 2 y 3) (0.60 g, 3.68 mmol) y AgNO3 (0.62 g, 3.68 mmol) en CH3CN (20 ml) calentado a 75°C, se añadió gota a gota una solución de K2S2O8 (1.20 g, 4.41 mmol) en H2O (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 3 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en H2O (20 ml). El producto se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (instrumento Biotage SP1, columna SNAP 50 g, Hex:EtOAc 97:3, 24 CV) proporcionando 260 mg (Rendimiento: 24%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo.1
1H RMN (300 MHz, CDCh) 88.15-7.99 (m, 2H), 7.77-7.61 (m, 2H), 4.50 (t, 2H), 2.79-2.57 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.93­ 1.74 (m, 2H), 1.74-1.49 (m, 2H).
Síntesis de nitrato de 6-(3-metil-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)hexilo (Compuesto (23))
Figure imgf000040_0001
A una solución de 2-metil-1,4-naftoquinona (0.98 g, 5.72 mmol), ácido 7-(nitrooxi)heptanoico (sintetizado como en el Ejemplo 3, pasos 2 y 3) (1.1 g, 5.72 mmol) y AgNO3 (0.97 g, 5.72 mmol) en CH3CN (25 ml) calentado a 75°C, se añadió gota a gota una solución de K2S2O8 (1.55 g, 5.72 mmol) en H2O (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 3 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en H2O (25 ml). El producto se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (instrumento Biotage SP1, columna SNAP de 100 g, Hex:EtOAc 97:3, 15 CV) proporcionando 990 mg (Rendimiento: 54%) del compuesto del título como un aceite amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCh) 88.16-7.98 (m, 2H), 7.78-7.58 (m, 2H), 4.45 (t, 2H), 2.73-2.55 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.86­ 1.62 (m, 2H), 1.57-1.38 (m, 4H).
Ejemplo 26
Síntesis de nitrato de 3-(3-metil-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)propilo (Compuesto (24))
Figure imgf000040_0002
Paso 1: Síntesis del compuesto A
Figure imgf000040_0003
A una solución en agitación de menadiona (6.89 g, 40 mmol) en ácido acético se añadió ciclopentadieno recién destilado (5 ml, 60 mmol, 1.5 eq) y la reacción se agitó durante 2 días. Después, la reacción se vertió en agua/hielo y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con una solución acuosa saturada de NaHCO3, agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (7.76 g, rendimiento: 78%).1
1H RMN (300 MHz, CDCh) 88.07-7.96 (m, 2H), 7.72-7.63 (m, 2H), 6.09 (dd, J = 5.6, 2.9, 1H), 5.90 (dd, J = 5.6, 2.8, 1H), 3.51 (d, J =18.4, 1H), 3.21 (s, 1H), 3.05 (d, J = 3.8, 1H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.60-1.51 (m, 3H).
Paso 2: Síntesis del compuesto B
Figure imgf000041_0001
A una solución en agitación de A crudo (Etapa 1) (5.4 g) en THF seco (100 ml) enfriada a 0°C se añadió en porciones tert-butóxido de potasio (4.0 g, 32.9 mmol, 1.5 eq). La reacción se volvió rojiza oscura y se agitó a esta temperatura durante otros 30 minutos, luego se añadió lentamente una solución de bromuro de alilo (2.9 ml, 35.1 mmol, 1.6 eq) en THF seco (30 ml). La reacción se agitó durante 2 h antes de la adición de agua (30 ml). La capa acuosa se acidificó a pH 2 y la solución se extrajo con Et2O (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (instrumento Biotage, columna SNAP 340, EtOAc en Hex de 20% a 40% en 10 CV) proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (4.22 g, rendimiento: 67%).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 87.97-7.85 (m, 2H), 7.73-7.62 (m, 2H), 6.08-6.03 (m, 2H), 5.67 (ddt, J = 17.1, 10.1, 7.0, 1H), 5.35 (ddd, J= 13.8, 11.8, 1.5, 1H), 5.00 (dd, J = 23.0, 5.9, 2H), 3.25 (d, J = 1.6, 1H), 3.19-3.11 (m, 1H), 2.82 (dd, J =14.5, 7.2, 1H), 2.58 (dd, J =14.5, 6.9, 1H), 1.88 (t, J = 8.4, 1H), 1.59-1.54 (m, 3H).
Paso 3: Síntesis de 2-alil-3-metilnaftoquinona
Se calentó una solución de B (Etapa 2) (0.67 g, 2.4 mmol) en tolueno a 120°C durante 5 h. Los disolventes se evaporaron a presión reducida y el residuo se cristalizó en hexano/Et2O para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (480 mg, rendimiento: 94%).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 88.17-8.02 (m, 2H), 7.75-7.64 (m, 2H), 5.84 (ddt, J = 16.4, 10.1, 6.3, 1H), 5.08 (ddt, J = 13.7, 12.5, 6.3, 2H), 3.42 (d, J = 6.2, 2H), 2.16 (s, 3H).
Paso 4: Síntesis de 2-alil-1,4-dimetoxi-3-metilnaftaleno
A una solución en agitación de 2-alil-3-metilnaftoquinona (8.0 g, 37.7 mmol) y cloruro de tetrabutilamonio (0.5 g) en THF/agua (1/1, 500 ml cada uno) se añadió lentamente ditionito de sodio (65.6 g), 377 mmol, 10 eq). La reacción se agitó durante 30 min a esta temperatura, luego se enfrió a 0°C y se añadió sosa (22.6 g, 565 mmol, 15 eq) en porciones. Después de 10 min, se añadió yoduro de metilo (46 ml, 754 mmol, 20 eq) y la reacción se calentó a 40°C durante la noche. Después, la reacción se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con Et2O (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, 2 columnas SNAP de 340 g, nHex: EtOAc 95/5 a 85/15 en 10 CV) proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (7.5 g, rendimiento: 82%).
1H RMN (300 MHz, CDCh) 88.12-8.00 (m, 2H), 7.57-7.40 (m, 2H), 6.15-5.91 (m, 1H), 5.05 (dd, J =10.2, 1.7, 1H), 4.91 (dd, J =17.2, 1.8, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.64 (dt, J = 5.4, 1.7, 2H), 2.39 (s, 3H).
Paso 5: Síntesis de 3-(1,4-dimetoxi-3-metil-2-naftil)propan-1-ol
A una solución de 2-alil-1,4-dimetoxi-3-metilnaftaleno (7.5 g, 30.95 mmol) en THF seco (300 ml) enfriada a 0°C se añadió gota a gota una solución 0.5 M de 9-BBN en THF (124 ml, 62 mmol, 2 eq) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se enfrió a 0°C y simultáneamente se añadieron una solución acuosa 3 M de NaOH (81 ml) y una solución acuosa al 30% de H2O2 (81 ml). Después de 60 min de agitación, la capa orgánica se diluyó con Et2O (300 ml) y agua (500 ml) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O (300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, columna SNAP 340, EtOAc en Hex del 20% al 50% en 10 CV) proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro (5.62 g, Rendimiento: 70%).1
1H RMN (300 MHz, CDCh) 88.14-8.01 (m, 1H), 7.77-7.65 (m, 1H), 4.53 (td, J = 6.3, 2.8, 1H), 2.84-2.70 (m, 1H), 2.19 (d, J = 13.2, 2H), 1.94 (tt, J = 17.6, 8.8, 1H).
Paso 6: Síntesis de metanosulfonato de 3-(1,4-dimetoxi-3-metil-2-naftil)propilo
A una solución de 3-(1,4-dimetoxi-3-metil-2-naftil)propan-1-ol (5.6 g, 21.51 mmol), Et3N (3.6 ml, 25.8 mmol, 1.2 eq) y DMAP (0.2 g) en CH2Ch seco (70 ml) enfriado a 0°C se añadió gota a gota una solución de cloruro de mesilo (5.04 g, 23.6 mmol, 1.1 eq) en CH2CI2 (20 ml). La reacción se agitó durante 6 h a temperatura ambiente y luego se diluyó con agua (100 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con agua, HCl 0.1 M, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, columna SNAP 340, EtOAc en Hex del 20% al 50% en 10 CV) proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro (5.62 g, Rendimiento: 70%).
1H RMN (300 MHz, CDCh) 58.11-7.93 (m, 2H), 7.54-7.39 (m, 2H), 4.31 (t, J = 6.3, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.11-1.96 (m, 2H).
Paso 7: Síntesis de nitrato de 3-(1,4-dimetoxi-3-metil-2-naftil)propilo
Una solución de metanosulfonato de 3-(1,4-dimetoxi-3-metil-2-naftil)propilo (650 mg, 1.92 mmol), nitrato de tetrabutilamonio (117 mg, 0.38 mmol, 0.2 eq) y nitrato de sodio (151 mg, 2.3 mmol, 1.2 eq) en una mezcla 1/1 de acetato de butilo y acetonitrilo (10 ml) se calentó durante la noche a 90°C. Después, la reacción se enfrió y luego se diluyó con agua. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, columna SNAP de 100 g, nHex/EtOAc 80/20 a 40/60 en 10 CV) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite transparente (500 mg, rendimiento: 89%).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 58.08-7.97 (m, 2H), 7.53-7.41 (m, 2H), 4.53 (td, J = 6.5, 2.7, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.99-2.86 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.06-1.93 (m, 2H).
Etapa 8: Síntesis de nitrato de 3-(3-metil-1,4-dioxo-1,4-dihidro naftalen-2-il)propilo (compuesto 21).
A una solución de nitrato de 3-(1,4-dimetoxi-3-metil-2-naftil)propilo (500 mg, 1.63 mmol) en una mezcla 1/1 de agua y acetonitrilo (10 ml) se añadió a nitrato de cerio y amonio a 0°C (CAN, 1.94 g, 3.43 mmol, 2.1 eq). La reacción se agitó durante 3 h, luego se diluyó con agua y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, columna SNAP de 100 g, nHeX/EtOAc 8/2 a 7/3, 8 CV) proporcionando el compuesto del título como un aceite rojo (231 mg, rendimiento: 89%).
1H RMN (300 MHz, CDCh) 58.15-8.01 (m, 2H), 7.80-7.61 (m, 2H), 4.53 (td, J = 6.3, 2.8, 2H), 2.86-2.65 (m, 2H), 2.29­ 2.11 (m, 3H), 2.08-1.84 (m, 2H).
Ejemplo 27
Síntesis de nitrato de 3-(3-(3-metil-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)propoxi)propilo (Compuesto (25))
Figure imgf000042_0001
Paso 1: Síntesis de 2-[3-(aliloxi)propil]-1,4-dimetoxi-3-metilnaftaleno
Una solución de 3-(1,4-dimetoxi-3-metil-2-naftil)propan-1-ol (Ejemplo 21, Etapa 5) (900 mg, 3.46 mmol) en DMF enfriada a 0°C se añadió en porciones hidruro de sodio (90% en aceite mineral, 110 mg, 4.15 mmol, 1.2 eq). Después de 15 min, se añadieron bromuro de alilo (0.36 ml, 4.15 mmol, 1.2 eq) y 15-corona-5 (0.1 ml) y la reacción se calentó a 90°C durante la noche. La reacción se inactivó con agua y se añadió EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y luego con salmuera. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, columna SNAP de 100 g, nHex/EtOAc 85/15 a 7/3, 8 CV) proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro (750 mg, rendimiento: 72%).1
1H RMN (300 MHz, CDCls) 58.12-7.95 (m, 2H), 7.52-7.39 (m, 2H), 6.06-5.86 (m, 1H), 5.31 (ddd, J = 17.2, 3.3, 1.6, 1H), 5.19 (dd, J = 10.4, 1.5, 1H), 4.02 (dt, J = 5.5, 1.4, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.55 (t, J = 6.4, 2H), 2.99-2.81 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.88 (tt, J = 12.7, 6.4, 2H).
Paso 2: Síntesis de 3-[3-(1,4-dimetoxi-3-metil-2-naftil)propoxi]propan-1-ol
A una solución de 2-[3-(aliloxi)propil]-1,4-dimetoxi-3-metilnaftaleno (1.5 g, 4.99 mmol) en THF seco (40 ml) se añadió gota a gota una solución 0.5 M de 9-Bb N (26 ml, 13 mmol, 2.2 eq) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se enfrió a 0°C. Se añadieron una solución acuosa 3 M de hidróxido de sodio (8.2 ml, 25 mmol, 5 eq) y una solución acuosa al 30% de H2O2 (8.2 ml, 5 eq). La reacción se agitó durante 30 min y luego se diluyó con agua y Et2O. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo 3 veces con Et2O (10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, columna SNAP 100 g, nHex/EtOAc 7/3 a 5/5 en 8 CV) proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (510 mg, rendimiento: 32%).
1H RMN (300 MHz, CDCh) 88.09-7.97 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (dd, J = 10.9, 5.4, 2H), 3.66 (t, J =5.7, 2H), 3.53 (t, J = 6.3, 2H), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.55 (t, J = 5.5, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.92-1.80 (m, 4H).
Paso 3: Síntesis de nitrato de 3-[3-(1,4-dimetoxi-3-metil-2-naftil)propoxi]propilo
A una solución de 3-[3-(1,4-dimetoxi-3-metil-2-naftil)propoxi]propan-1-ol (0.51 g, 1.60 mmol), Bu4NNO3 (0.586 g, 1.92 mmol, 1.2 eq) y 2,6-di-tert-butil-4-metilpiridina (0.362 g, 1.76 mmol) en CH2Ch seco (20 ml) bajo atmósfera de N2 y enfriada a -78°C, se añadió gota a gota una solución de anhídrido trifluorometansulfónico (0.29 ml, 1.76 mmol) en CH2Cl2 (5 ml). La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora, luego se añadió una solución saturada de NH4Cl (10 ml) y se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente. Se separaron las dos fases y la acuosa se extrajo con CH2Cl2 (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, columna SNAP 100, Hex/EtOAc 80/20 a 60/40 en 10 CV) proporcionando el compuesto del título como un aceite transparente (354 mg, Rendimiento: 60%).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 88.11-7.97 (m, 2H), 7.51-7.39 (m, 2H), 4.60 (td, J= 6.5, 3.0, 2H), 3.89 (d, J= 4.9, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.58-3.45 (m, 4H), 2.88 (dd, J= 8.9, 6.8, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.06-1.96 (m, 3H), 1.91-1.75 (m, 2H).
Paso 4: Síntesis de nitrato de 3-(3-(3-metil-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)propoxi)propilo (Compuesto (25)
A una solución en agitación de nitrato de 3-[3-(1,4-dimetoxi-3-metil-2-naftil)propoxi]propilo (354 mg, 0.971 mmol) en una mezcla 1:1 de agua y acetonitrilo (10 ml) enfriado a 0°C se añadió nitrato de amonio y cerio (1.15 g, 2.04 mmol, 2.1 eq). La reacción se agitó durante 3 h a 0°C y luego se diluyó con agua y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, columna SNAP 100, Hex/EtOAc 80/20 a 60/40 en 10 CV) proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillo (275 mg, Rendimiento: 85%).
1H RMN (300 MHz, CDCh) 88.08 (dt, J = 6.0, 3.1,2H), 7.74-7.64 (m, 2H), 4.54 (td, J = 6.4, 3.0, 2H), 3.49 (dd, J =10.5, 6.0, 4H), 2.79-2.65 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.94 (p, J = 6.2, 2H), 1.85-1.68 (m, 2H).
Ejemplo 28
Síntesis de dinitrato de 3-(3-metil-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)propano-1,2-diilo (Compuesto (27)
Figure imgf000043_0001
Paso 1: Síntesis de 3-(1,4-dimetoxi-3-metil-2-naftil)propano-1,2-diol
A una solución en agitación de 2-alil-1,4-dimetoxi-3-metilnaftaleno (2.42 g, 10 mmol) se añadió una solución de ADmix (7 g de ADmix a y 7 g de ADmix p) en un 1/1 mezcla de agua y tBuOH (50 ml cada uno). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y la reacción se diluyó con agua/EtOAc (20 ml cada uno). Se añadió lentamente ditionito de sodio (3.6 g) y después de 30 min de agitación, la capa orgánica se extrajo, se lavó con agua, salmuera, se filtró y se evaporó. El residuo se cristalizó durante la noche en Et2O para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2.03 g, 73%).1
1H RMN (300 MHz, CDCh) 88.11-7.97 (m, 1H), 7.54-7.45 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 2H), 3.88 (d, J =7.8, 2H), 3.70-3.56 (m, 1H), 3.56-3.43 (m, 1H), 3.06 (d, J = 7.0, 1H), 2.77 (d, J = 5.7, 0H), 2.62 (dd, J =11.8, 6.5, 0H), 2.44 (s, 2H).
Paso 2: Síntesis de dinitrato de 3-(3-metil-1,4-dioxo-1,4-dihidro naftalen-2-il)propano-1,2-diilo (Compuesto (27)).
A una solución de 3-(1,4-dimetoxi-3-metil-2-naftil)propano-1,2-diol (0.59 g, 1.53 mmol), BU4NNO3 (0.73 g, 1.83 mmol, 2.4 eq) y 2,6-di-tert-butil-4-metilpiridina (0.38 g, 1.83 mmol) en CH2Ch seco (25 ml) bajo atmósfera de N2 y enfriada a -78°C, se añadió una solución de anhídrido trifluorometansulfónico (0.30 ml; 1.83 mmol)) en CH2Ch (5 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a -78°C durante 3 horas, luego se añadió una solución saturada de NH4Cl (10 ml) y se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente. Se separaron las dos fases y la acuosa se extrajo con CH2Ch (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, columna SNAP 100, Hex/EtOAc80/20 a 60/40 en 10 CV) proporcionando el compuesto del título como un aceite rojo (51 mg, Rendimiento: 15%).
Espectro de masas (EI), m/z 360.18 (M-Na)+ (C14H12N2O8 requiere 337.25).
Ejemplo 29
Síntesis de nitrato de 6-(5-metoxi-2,4-dimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)hexilo (Compuesto (28))
Figure imgf000044_0001
Paso 1: Síntesis de 3,5-dimetil-2-metoxi-p-benzoquinona
Figure imgf000044_0002
El compuesto del título se sintetizó como se describe en la literatura (Bioorganic & Medicinal Chemistry 18 (2010) 6429-6441), partiendo de 2,6-dimetil-p-benzoquinona que había sido tratada con ácido acético, anhídrido y trifluoruroeterato de boro a 40°C proporcionando 1,2,4-triacetoxi-3,5-dimetilbenceno con un rendimiento del 92%. A continuación, se trató 1,2,4-triacetoxi-3,5-dimetilbenceno con hidróxido de sodio y dimetilsulfato en metanol a 23°C para proporcionar 3,5-dimetil-1,2,4-trimetoxibenceno con un rendimiento del 82%. Finalmente, se oxidó 3,5-dimetil-1,2,4-trimetoxibenceno usando diacetato de fenilodina (PIDA) para obtener 3,5-dimetil-2-metoxi-p-benzoquinona con un rendimiento del 65%.
Paso 2: Síntesis de nitrato de 6-(5-metoxi-2,4-dimetil-3,6-dioxo ciclohexa-1,4-dienil)hexilo (Compuesto (28))
A una solución de 3,5-dimetil-2-metoxi-p-benzoquinona (0.52 g, 3.12 mmol), ácido 7-(nitrooxi)heptanoico (sintetizado como en el Ejemplo 3, pasos 2 y 3) (0.6 g, 3.12 mmol) y AgNO3 (0.53 g, 3.12 mmol) en CH3CN (55 ml) calentado a 75°C, se añadió gota a gota una solución de K2S2O8 (1.00 g, 3.74 mmol) en H2O (55 ml). La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 3 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en H2O (55 ml). El producto se extrajo con EtOAc (2 X 35 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (instrumento Biotage SP1, columna s Na P 50 g, Hex:EtOAc 95:5, 10 CV) proporcionando 150 mg (Rendimiento: 15%) del compuesto del título como un aceite amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCh) 84.52-4.57 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.56-2.57 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.81-1.62 (m, 2H), 1.52-1.32 (m, 6H).
Ejemplo 30
Síntesis de nitrato de 6-(4-metoxi-2,5-dimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)hexilo (Compuesto (29))
Figure imgf000045_0001
Paso 1: Síntesis de 3,6-dimetil-2-metoxi-p-benzoquinona
Figure imgf000045_0002
El compuesto del título se sintetizó como se describe en la literatura (Bioorganic & Medicinal Chemistry 18 (2010) 6429-6441), partiendo de 2,5-dimetil-p-benzoquinona que se trató con anhídrido acético y trifluoruro-eterato de boro a 40°C proporcionando 1,2,4-triacetoxi-3,6-dimetilbenceno con un rendimiento del 92%. A continuación, se trató 1,2,4-triacetoxi-3,6-dimetilbenceno con hidróxido de sodio y dimetilsulfato en metanol a 23°C para proporcionar 3,6-dimetil-1,2,4-trimetoxibenceno con un rendimiento del 82%. Finalmente, se oxidó 3,6-dimetil-1,2,4-trimetoxibenceno usando diacetato de fenilodina (PIDA) para obtener 3,6-dimetil-2-metoxi-p-benzoquinona con un rendimiento del 65%.
Paso 2: Síntesis de nitrato de 6-(4-metoxi-2,5-dimetil-3,6-dioxo ciclohexa-1,4-dienil)hexilo
A una solución de 3,6-dimetil-2-metoxi-p-benzoquinona (0.52 g, 3.12 mmol), ácido 7-(nitrooxi)heptanoico (sintetizado como en el Ejemplo 3, pasos 2 y 3) (0.6 g, 3.12 mmol) y AgNO3 (0.53 g, 3.12 mmol) en CH3CN (55 ml) calentado a 75°C, se añadió gota a gota una solución de K2S2O8 (1.00 g, 3.74 mmol) en H2O (55 ml). La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 3 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en H2O (55 ml). El producto se extrajo con EtOAc (2 X 35 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (instrumento Biotage SP1, columna s Na P 50 g, Hex:EtOAc 95:5, 10 CV) proporcionando 140 mg (Rendimiento: 14%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 84.52-4.57 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.56-2.57 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.81-1.62 (m, 2H), 1.52-1.32 (m, 6H).
Ejemplo 31
Síntesis de nitrato de 10-(4-metoxi-2,5-dimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)decilo (Compuesto (30))
Figure imgf000045_0003
A una solución de 3,6-dimetil-2-metoxi-p-benzoquinona (0.52 g, 3.12 mmol), ácido 11-(nitrooxi)undecanoico (sintetizado como en el Ejemplo 18, etapa 1) (0.48 g, 2.89 mmol) y AgNO3 (0.49 g, 2.89 mmol) en CH3CN (15 ml) calentado a 75° C, se añadió gota a gota una solución de K2S2O8 (0.94 g, 3.47 mmol) en H2O (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 3 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en H2O (15 ml). El producto se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (instrumento Biotage SP1, columna SNAP de 50 g, Hex:EtOAc 97:3, 10 CV) proporcionando 350 mg (Rendimiento: 33%) del compuesto del título como un aceite amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCh) 84.51-4.37 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.55-2.36 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.80-1.63 (m, 2H), 1.48-1.16 (m, 14H).
Ejemplo 32
Síntesis de nitrato de 10-(5-metoxi-2,4-dimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)decilo (Compuesto (31))
Figure imgf000046_0001
A una solución de 3,5-dimetil-2-metoxi-p-benzoquinona (0.67 g, 4.03 mmol), ácido 11-(nitrooxi)undecanoico (sintetizado como en el Ejemplo 18, etapa 1) (1.00 g, 4.03 mmol) y AgNO3 (0.68 g, 4.03 mmol) en CH3CN (25 ml) calentado a 75°C, se añadió gota a gota una solución de K2S2O8 (1.31 g, 4.83 mmol) en H2O (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 3 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en H2O (25 ml). El producto se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (instrumento Biotage SP1, columna SNAP de 50 g, Hex:EtOAc 97:3, 10 CV) proporcionando 460 mg (Rendimiento: 31%) del compuesto del título como un aceite amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCh) 84.51-4.37 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.55-2.36 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.80-1.63 (m, 2H), 1.48-1.16 (m, 14H).
Ejemplo 33
Síntesis de nitrato de 8-(4-metoxi-2,5-dimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)octilo (Compuesto (32))
Figure imgf000046_0002
Paso 1: Síntesis del ácido 9-bromononanoico
A una solución de 9-Bromo-1-nonanol (1.50 g, 6.72 mmol) en acetona (27 ml) enfriada a 0°C, una solución saturada de NaHCO3 (9 ml), NaBr (0.14 g, 1.34 mmol) y se añadió el radical libre 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi- (TEMPO) (0.10 g, 0.67 mmol). Luego se añadió en porciones ácido tricloroisocianúrico (3.1 g, 13.44 mmol). La mezcla se agitó 30 minutos a 0°C y 3 horas a temperatura ambiente, luego se enfrió a 0°C y se añadió lentamente 2-propanol (8 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos más, luego se filtró el precipitado blanco y la mezcla se concentró a presión reducida. Se añadieron al residuo H2O (10 ml) y CH2Ch (10 ml). Las dos fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Ch (2x10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron dando 1.60 g (Rendimiento: 100%) del compuesto del título como un sólido blanco.
1H RMN (300 MHz, DMSO) 83.49 (t, 2H), 2.23-2.08 (m, 2H), 1.84-1.68 (m, 2H), 1.57-1.14 (m, 10H).
Paso 2: Síntesis de ácido 9-(nitrooxi)nonanoico
A una solución de ácido 9-bromononanoico (1.60 g; 6.72 mmol) en CH3CN (30 ml), se añadió AgNO3 (1.53 g; 8.96 mmol). La solución se calentó a mw 22 minutos a 120°C. Se filtraron las sales y se evaporó el disolvente. Se añadió EtOAc y las sales se filtraron de nuevo, el disolvente se evaporó dando 1.45 g (rendimiento: 98%) del compuesto del título como un aceite transparente.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) 54.50-4.37 (m, 2H), 2.41-2.29 (m, 2H), 1.79-1.54 (m, 4H), 1.44-1.25 (m, 8H).
Paso 3: Síntesis de nitrato de 8-(4-metoxi-2,5-dimetil-3,6-dioxo cidohexa-1,4-dienil)octilo
A una solución de 3,6-dimetil-2-metoxi-p-benzoquinona (0.54 g, 3.26 mmol), ácido 9-(nitrooxi)nonanoico (0.72 g, 3.26 mmol) y AgNO3 (0.55 g, 3.26 mmol) ) en CH3CN (20 ml) calentado a 75°C, se añadió gota a gota una solución de K2S2O8 (1.06 g, 3.91 mmol) en H2O (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 3 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en H2O (20 ml). El producto se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (instrumento Biotage SP1, columna SNAP 50 g, Hex:EtOAc 97:3, 15 CV) proporcionando 300 mg (Rendimiento: 25%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCh) 54.52-4.39 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.46 (t, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.84-1.65 (m, 2H), 1.49-1.23 (d, 10H).
Ejemplo 34
Síntesis de nitrato de 8-(5-metoxi-2,4-dimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)octilo (Compuesto (19))
Figure imgf000047_0001
A una solución de 3,5-dimetil-2-metoxi-p-benzoquinona (0.54 g, 3.26 mmol), ácido 9-(nitrooxi)nonanoico (0.72 g, 3.26 mmol) (sintetizado como en el Ejemplo 35, etapas 2 y 3) y AgNO3 (0.55 g, 3.26 mmol) en CH3CN (20 ml) calentado a 75°C, se añadió gota a gota una solución de K2S2O8 (1.06 g, 3.91 mmol) en H2O (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 3 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en H2O (20 ml). El producto se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (instrumento Biotage SP1, columna s Na P 50 g, Hex: EtOAc 97:3, 15 c V) proporcionando 80 mg (Rendimiento: 7%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo.1
1H RMN (300 MHz, CDCh) 54.52-4.39 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.46 (t, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.84-1.65 (m, 2H), 1.49-1.23 (d, 10H).
Ejemplo 35
Síntesis de nitrato de 10-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)decilo (Compuesto (5))
Figure imgf000047_0002
A una solución de 2,3,5-trimetil-p-benzoquinona (0.95 g, 6.33 mmol), ácido 11-(nitrooxi)undecanoico (sintetizado como en el Ejemplo 18, Etapa 1) (1.39 g, 5.65 mmol) y AgNO3 (0.96 g, 5.65 mmol) en CH3CN (50 ml) calentado a 75°C, se añadió gota a gota una solución de K2S2O8 (1.83 g, 6.77 mmol) en H2O (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 3 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en H2O (50 ml). El producto se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaHCO3 saturada y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (instrumento Biotage SP1, columna SNAP 50 g, Hex/EtOAc 97:3, 15 cv) proporcionando 600 mg (rendimiento: 27%) del compuesto del título como un aceite naranja.
Espectro de masas (EI), m/z 352.19 (M+H>+ (C19H29NO5 requiere 351.44)
Ejemplo 36
Síntesis de nitrato de 8-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxocidohexa-1,4-dienil)octilo (compuesto (33))
Figure imgf000048_0001
A una solución de 2,3-dimetoxi-5-metil-p-benzoquinona (0.774 g, 4.01 mmol), ácido 9-(nitrooxi)nonanoico (0.90 g, 4.01 mmol) (sintetizado como en el Ejemplo 28, etapas 2 y 3) y AgNO3 (0.68 g, 4.01 mmol) en CH3CN (25 ml) calentado a 75°C, se añadió gota a gota una solución de K2S2O8 (1.30 g, 4.81 mmol) en H2O (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 3 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en H2O (50 ml). El producto se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaHCO3 saturada y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (instrumento Biotage SP1, columna SNAP 50 g, Hex/EtOAc 9:1 en 15 CV) proporcionando 80 mg (Rendimiento: 6%) del compuesto del título y un aceite rojo.
1H RMN (300 MHz, CDCh) 84.50-4.36 (m, 2H), 3.99 (s, 6H), 2.53-2.36 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.81-1.62 (m, 2H), 1.45­ 1.26 (m, 10H).
Ejemplo 37
Síntesis de nitrato de 8-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)octilo (Compuesto (34))
Figure imgf000048_0002
A una solución de 2,3,5-trimetil-p-benzoquinona (0.49 g, 3.27 mmol), ácido 9-(nitrooxi)nonanoico (0.72 g, 3.27 mmol) (sintetizado como en el Ejemplo 28, pasos 2 y 3) y AgNO3 (0,55 g, 3,27 mmol) en CH3CN (20 ml) calentado a 75°C, se añadió gota a gota una solución de K2S2O8 (1.06 g, 3.92 mmol) en H2O (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 3 horas, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en H2O (50 ml). El producto se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (instrumento Biotage SP1, columna SNAp 50 g, Hex/EtOAc 97:3, 10 cv) proporcionando 195 mg (rendimiento: 17%) del compuesto del título como un aceite naranja.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 84.51-4.39 (m, 2H), 2.53-2.41(m, 2H), 2.02 (s, 9H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.47-1.27 (m, 10H).
Ejemplo 38
Síntesis de nitrato de 2-[2-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dien-1-il)etil]-4-(nitrooxi)tetrahidrofuran-3-ilo (compuesto (35))
Figure imgf000049_0001
Paso 1: Síntesis de 3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)propanal
A una solución en agitación de 1-(3-hidroxipropil)-2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbenceno (4.0 g, 14.8 mmol) en CH2CI2 (100 ml) enfriada a 0°C se añadió clorocromato de piridinio (4.8 g, 22.2 mmol, 1.5 eq) y la reacción se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. La reacción se filtró sobre un lecho de celite y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, columna SNAp 340, nHex/EtOAc del 15% al 30% en 10 CV) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (3.28 g, Rendimiento: 83%).
1H RMN (300 MHz, CDCh) 89.82 (t, J =1.4, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.90 (dd, J = 9.9, 5.7, 2H), 2.64-2.55 (m, 2H), 2.16 (s, 3H).
Paso 2: Síntesis de 5-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)pent-1-en-3-ol
A una solución de 3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)propanal (1.00 g, 3.72 mmol) en THF seco (20 ml) enfriada a -78°C se añadió una solución 1 M de bromuro de vinilmagnesio en THF (5 ml, 5 mmol, 1.3 eq). La reacción se agitó durante 1 h a -78°C y luego se inactivó mediante la adición de agua. Se añadió EtOAc y la capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, columna SNAP 100, nHex/EtOAc 80/20 a 55/45 en 10 CV) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (0.76 g, rendimiento: 69%).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 85.94 (ddt, J =17.2, 10.6, 5.4, 1H), 5.76 (ddd, J =17.7, 10.3, 7.5, 1H), 5.34-5.13 (m, 4H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.92-3.89 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.64 (qdd, J =13.1, 10.8, 5.8, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.83-1.59 (m, 2H).
Paso 3: Síntesis de 2-[3-(aliloxi)pent-4-enil]-3,4,5,6-tetrametoxi-1-metilbenceno
A una solución en agitación de 5-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)pent-1-en-3-ol (0.76 g, 2.57 mmol) en THF seco (10 ml) enfriada a -10°C se añadió gota a gota a una solución al 40% de NaHMDS en THF (0.565 g, 3.08 mmol, 1.2 eq). La reacción se agitó durante 5 min, luego 15-corona-5 (51 pl, 0.26 mmol, 0.1 eq) y bromuro de alilo (0.26 g, 3.08 mmol, 1.2 eq). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se añadieron agua y EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, columna SNAP 100, nHex/EtOAc del 15% al 35% en 10 c V) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (0.65 g, Rendimiento: 75%).
1H RMN (300 MHz, CDCh) 85.94 (ddt, J =17.2, 10.6, 5.4, 1H), 5.76 (ddd, J =17.2, 10.3, 7.5, 1H), 5.34-5.20 (m, 3H), 5.16 (ddd, J =10.4, 3.1, 1.4, 1H), 4.14-4.03 (m, 1H), 3.90 (d, J = 2.2, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.64 (qdd, J= 13.1, 10.8, 5.8, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.83-1.59 (m, 2H).
Paso 4: Síntesis de 2-[2-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)etil]-2,5-dihidrofurano
A una solución desgasificada de 2-[3-(aliloxi)pent-4-enil]-3,4,5,6-tetrametoxi-1-metilbenceno (0.65 g, 1.93 mmol) en CH2Cl2 seco (6 ml) se añadió catalizador de Grubbs de 1a generación (0.153 g, 0.19 mmol, 0.05 eq) y la reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, columna SNAP 100, nHex/EtOAc del 10% al 25% en 8 CV) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (0.52 g, Rendimiento: 87%).
1H RMN (300 MHz, CDCh) 85.95-5.89 (m, 1H), 5.85 (ddd, J =6.3, 3.7, 2.3, 1H), 4.89 (dd, J = 6.7, 3.0, 1H), 4.78-4.59 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.66 (qdd, J =13.0, 10.0, 6.3, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.79-1.61 (m, 2H).
Paso 5: Síntesis de 2-[2-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)etil] tetrahidrofuran-3,4-diol
Figure imgf000050_0001
A una solución de Admix p (5.44 g, 1.4 g/mmol) en una mezcla 1:1 de agua/tBuOH (20 ml de cada uno) se añadió 2-[2-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)etil]-2,5-dihidrofurano (1.2 g, 3.9 mmol) y luego metanosulfonamida (74 mg, 0.2 eq). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con agua/EtOAc. A la reacción se añadió ditionito de sodio (1.2 g) y se continuó agitando durante 30 min. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, columna SNAP 100, nHex/EtOAcdel 40% al 90% en 12 CV) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (1.16 g, rendimiento: 87%). Los dos diastereoisómeros no se separaron.
1H RMN (300 MHz, CDCh) 84.70 (s, 1H), 4.41 (td, J =11.9, 5.4, 1H), 4.28-4.05 (m, 6H), 3.93-3.71 (m, 28H), 3.71-3.56 (m, 2H), 3.16 (d, J= 5.3, 1H), 2.81-2.55 (m, 7H), 2.18 (2 s, 6H), 1.93-1.71 (m, 4H).
Paso 6: Nitrato de 2-[2-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dien-1-il)etil]-4-(nitrooxi)tetrahidrofuran-3-ilo
Figure imgf000050_0002
A una solución en agitación de 2-[2-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)etil]tetrahidrofuran-3,4-diol racémico (1.15 g, 3.36 mmol), Bu4NNO3 (2.35 g, 7.7 mmol, 2.2 eq) y 2,6-di-tert-butil-4-metilpiridina (1.51 g, 7.35 mmol, 2.05 eq) en CH2Ch seco (40 ml) enfriado a -78°C se añadió gota a gota una solución de anhídrido trifluorometansulfónico (1.21 ml, 7.2 mmol, 2.0 eq) en CH2Ch seco (5 ml). La reacción se agitó a -78°C durante 1 hora y se dejó que volviera a la temperatura ambiente en 30 minutos. La reacción se interrumpió mediante la adición de una solución saturada de NH4Cl (5 ml) y la capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, columna SNAP 100, EtOAc/nHex: 25/75 a 60/40 en 12 CV) para dar el compuesto del título como un aceite rojo (153 mg, rendimiento: 11%). Solo se aisló el diastereoisómero 1.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 85.60 (dd, J = 10.8, 7.9, 1H), 5.21-5.12 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 10.9, 6.0, 1H), 4.00 (s, 5H), 3.97-3.85 (m, 2H), 2.73-2.50 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.97-1.81 (m, 1H), 1.73 (ddd, J =19.9, 11.4, 7.2, 1H).
Ejemplo 39
Síntesis de 2-[2-(1,4-dimetoxi-3-metil-naftalen-2-il)-etil]-3,4-bis-nitrooxi-tetrahidrofurano (Compuesto (36) y (37))
Figure imgf000051_0001
Paso 1: Síntesis de 3-(1,4-dimetoxi-3-metil-naftalen-2-il)-propionaldehído
Se añadió a una solución en agitación de 3-(1,4-dimetoxi-3-metil-naftalen-2-il)-propan-1-ol (4.3 g, 16.5 mmol) en DCM seco enfriado a 0°C clorocromato de piridinio (5.34 g, 24.8 mmol, 1.5 eq). La reacción se agitó durante 5 h a temperatura ambiente y luego se filtró sobre un lecho de celite. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, columna SNAP 340, nHex/EtOAc 85/15 a 70/30 en 8 CV) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (1.76 g, rendimiento: 41%).
1H RMN (300 MHz, CDCh) 89.88 (s, 1H), 8.09-7.92 (m, 2H), 7.54-7.40 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.19-3.03 (m, 2H), 2.80-2.62 (m, 2H), 2.38 (s, 3H).
Paso 2: Síntesis de 5-(1,4-dimetoxi-3-metil-naftalen-2-il)-pent-1-en-3-ol
A una solución de 3-(1,4-dimetoxi-3-metil-naftalen-2-il)-propionaldehído (1.76 g, 6.82 mmol) en THF seco (40 ml) enfriada a -78°C se agregó una solución 1 M de bromuro de vinilmagnesio en THF (18 ml, 18 mmol, 2.6 eq). La reacción se agitó durante 1 h a -78°C y luego se inactivó mediante la adición de agua. Se añadió EtOAc y la capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, columna SNAP 100, nHex/EtoAc 80/20 a 55/45 en 10 CV) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (1.65 g, rendimiento: 85%).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 88.03 (dtd, J = 10.4, 6.8, 3.4, 3H), 7.56-7.40 (m, 3H), 5.90 (ddd, J =17.1, 10.5, 5.5, 1H), 5.26 (dt, J = 17.2, 1.5, 1H), 5.10 (dd, J = 10.5, 1.4, 1H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 4H), 3.87 (s, 4H), 3.05-2.85 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.83-1.73 (m, 2H).
Paso 3: Síntesis de 2-(3-aliloxi-pent-4-enil)-1,4-dimetoxi-3-metilnaftaleno
A una solución en agitación de 5-(1,4-dimetoxi-3-metil-naftalen-2-il)-pent-1-en-3-ol (1.65 g, 5.76 mmol) en THF seco (40 ml) enfriada a -10°C, se añadió una solución al 40% de bis-trimetilsililamida de sodio en THF (3.81 ml, 8.17 mmol, 1.4 eq). Después de 10 min de agitación, se añadieron 15-corona-5 (0.127 g, 0.58 mmol, 0.1 eq) y bromuro de alilo (0.99 g, 8.17 mmol, 1.2 eq) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, columna SNAP 100, nHex/EtOAc: 80/20 a 65/35 en 10 CV) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (0.89 g, rendimiento: 40%).
1H RMN (300 MHz, CDCh) 88.15-7.92 (m, 2H), 7.51-7.37 (m, 2H), 5.97 (ddt, J = 17.2, 10.6, 5.4, 1H), 5.79 (ddd, J = 17.5, 10.3, 7.5, 1H), 5.36-5.13 (m, 4H), 4.11 (dddd, J = 8.1, 5.1, 4.3, 2.7, 2H), 3.95-3.78 (m, 8H), 2.98-2.77 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.95-1.66 (m, 2H).
Paso 4: Síntesis de 2-[2-(1,4-dimetoxi-3-metil-naftalen-2-il)-etil]-2,5-dihidrofurano
Una solución de 2-(3-aliloxi-pent-4-enil)-1,4-dimetoxi-3-metilnaftaleno (0.889 g, 2.73 mmol) y catalizador de Grubbs de primera generación (99 mg, 0.121 mmol, 0.05 eq.) se calentó a reflujo durante 2 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, columna SNAP 100, nHex/EtOAc: 85/15 a 65/35 en 10 CV) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (0.749 g, rendimiento: 92%).
1H RMN (300 MHz, CDCh) 88.10-7.96 (m, 2H), 7.52-7.39 (m, 2H), 5.95 (dd, J = 6.2, 1.7, 1H), 5.91-5.81 (m, 1H), 5.03­ 4.89 (m, 1H), 4.82-4.57 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.01-2.77 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.92-1.69 (m, 2H).
Paso 5: Síntesis de 2-[2-(1,4-dimetoxi-3-metil-naftalen-2-il)-etil]-tetrahidro-furan-3,4-diol
A una solución de ADmix p (3.5 g, 1.4 g/mmol de sustrato) en una mezcla 1:1 de agua y tBuOH (7.5 ml cada uno) se añadió 2-[2-(1,4-dimetoxi-3-metil-naftalen-2-il)-etil]-2,5-dihidrofurano (0.749 g, 2.5 mmol)y metanosulfonamida (14 mg, 0.15 mmol, 0.2 eq). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con agua y EtOAc. La reacción se inactivó cuidadosamente con metabisulfito de sodio (2.3 g) y se agitó durante otros 30 min. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, columna SNAP 100, nHex/EtOAc: 60/40 a 10/90 en 10 CV) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (0.68 g, rendimiento: 82%).
1H RMN (300 MHz, CDCh) 88.03 (ddt, J = 5.7, 3.5, 2.6, 2H), 7.46 (dt, J = 9.9, 3.2, 2H), 4.41 (dd, J =11.7, 5.5, 1H), 4.28-4.05 (m, 3H), 3.97-3.80 (m, 8H), 3.75 (dd, J = 9.5, 5.3, 1H), 3.65 (dt, J = 12.5, 5.4, 1H), 2.93 (qdd, J = 13.2, 9.1, 5.9, 2H), 2.46-2.41 (m, 3H), 2.00-1.80 (m, 2H).
Paso 6: Síntesis de 2-[2-(1,4-dimetoxi-3-metil-naftalen-2-il)-etil]-3,4-bis-nitrooxi-tetrahidrofurano
A una solución en agitación de 2-[2-(1,4-dimetoxi-3-metil-naftalen-2-il)-etil]-tetrahidro-furan-3,4-diol racémico (200 mg, 0.602 mmol), Bu4NNO3 (404 mg, 1.32 mmol, 2.2 eq) y 2,6-di-tert-butil-4-metilpiridina (271 mg, 1.32 mmol, 2.2 eq) en CH2Cl2 seco (10 ml) enfriado a -78°C se añadió gota a gota una solución de anhídrido trifluorometansulfónico (205 pl, 1.25 mmol, 2.1 eq) en CH2Ch seco (3 ml). La reacción se agitó a -78°C durante 1 hora y se dejó que volviera a la temperatura ambiente en 30 minutos. La reacción se interrumpió mediante la adición de una solución saturada de NH4Cl (5 ml) y la capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (Biotage SP4, columna SNAP 100, EtOAc/nHex: 25/75 a 60/40 en 12 CV) para dar: F1: Compuesto 36, aceite rojo (34 mg, Rendimiento: 14%) 1H RMN (300 MHz, CDCla) 88.09 (dd, J = 8.6, 5.1, 2H), 7.72 (dd, J = 5.6, 3.3, 2H), 5.71-5.57 (m, 1H), 5.30-5.16 (m, 1H), 4.40 (dd, J =11.0, 6.0, 1H), 4.01 (td, J = 7.8, 4.0, 1H), 3.93 (dd, J =11.0, 4.4, 1H), 2.92-2.66 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.08-1.91 (m, 2H), 1.91-1.72 (m, 1H).
13C RMN (75 MHz, CDCh) 8185.01, 184.53, 145.56, 143.91, 133.53, 133.52, 132.11, 132.04, 126.35, 126.29, 81.03, 77.87, 77.85, 77.61, 68.87, 31.27, 22.98, 12.62.
y el segundo diastereoisómero F2: Compuesto 37, sólido amarillo pálido (30 mg, Rendimiento: 13%)
1H RMN (300 MHz, CDCls) 88.13-8.05 (m, 2H), 7.75-7.68 (m, 2H), 5.74-5.65 (m, 2H), 4.22-4.09 (m, 3H), 4.07-4.00 (m, 1H), 2.87 (ddd, J = 12.7, 9.0, 6.8, 1H), 2.78-2.66 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.93-1.82 (m, 2H).
13C RMN (75 MHz, CDCls) 8 185.02, 184.63, 145.59, 144.13, 133.53, 133.48, 132.12, 132.03, 126.30, 79.03, 78.89, 78.81, 67.80, 27.45, 23.41, 12.61.
Ejemplo 40
Actividad reductora de la presión intraocular (IOP) en el aumento de la IOP inducido por solución salina hipertónica en conejos.
Este modelo animal de IOP elevada se utilizó para evaluar las actividades reductoras de la presión intraocular (IOP) de algunos compuestos de la invención, timolol, dorzolamida y mononitrato de 5-isosorbida.
Compuestos probados:
• compuestos (6), (20) y (25)
• timolol y dorzolamida, que son fármacos de uso común para el tratamiento del glaucoma y la hipertensión ocular.
• Mononitrato de isosorbida (5-ISMN) que es un fármaco donante de óxido nítrico de uso común.
Se probaron timolol, dorzolamida y 5-ISMN como compuestos de referencia. En los experimentos se utilizaron conejos blancos de Nueva Zelanda machos adultos que pesaban 1.8-2.0 kg.
Se midió la IOP usando un Tono-Pen XL antes de la inyección de solución salina hipertónica (basal) y a los 30, 60, 120 y 240 minutos después. El vehículo (cremofor-EL al 5%; DMSO al 0.3%; BAK 0.2 mg/ml en PBS pH 6.0) y todos los compuestos ensayados disueltos en el vehículo se instilaron como gotas para los ojos inmediatamente después de la inyección de solución salina hipertónica. Los ojos se asignaron al azar a diferentes grupos de tratamiento. El vehículo y los compuestos probados se instilaron directamente en el bolsillo de la conjuntiva a las dosis deseadas. Se instiló una gota de hidrocloruro de oxibuprocaína al 0.4% (Novesine, Sandoz) en cada ojo inmediatamente antes de cada serie de mediciones de presión.
Los resultados se informan en la Tabla 6, las actividades hipotensivas oculares de los compuestos ensayados se expresan como cambio de IOP a los 60 y 120 minutos después de la administración tópica frente al vehículo y frente a la IOP basal.
Como se muestra en la Tabla 1, el efecto reductor de la IOP de los compuestos de la invención es comparable al del timolol y superior al de la dorzolamida. Además, 2 horas después de la instilación, el efecto reductor de la IOP en los grupos tratados con los compuestos de la invención es mayor que en los grupos tratados con timolol, dorzolamida y 5-ISMN, mostrando un efecto reductor de la IOP prolongado de los compuestos de la invención con respecto a los compuestos de referencia.
Los resultados experimentales revelaron que se obtuvieron un potente efecto hipotensor ocular y una acción prolongada usando los compuestos de la invención.
Figure imgf000053_0002
Ejemplo 41
Actividad reductora de la presión intraocular (IOP) en conejos neozelandeses normotensos oculares.
Compuestos probados:
• compuesto (6)
• timolol, que es un fármaco comúnmente utilizado para el tratamiento del glaucoma y la hipertensión ocular.
• Mononitrato de isosorbida (5-ISMN) que es un fármaco donante de óxido nítrico de uso común.
Se probaron timolol, dorzolamida y 5-ISMN como compuestos de referencia. En los experimentos se utilizaron conejos blancos de Nueva Zelanda machos adultos que pesaban 1.8-2.0 kg.
La IOP se midió usando un neumonómetro 30 CLASSIC™ antes de la aplicación tópica (basal) y en un momento diferente (30, 60, 120, 240 y 300 min) a partir de entonces. El vehículo (cremophor-EL al 5%; DMSO al 0.3%; BAK 0.2 mg/ml en PBS pH 6.0) o los compuestos ensayados disueltos en el vehículo se instilaron como gotas para los ojos en la bolsa de la conjuntiva. Los ojos se asignaron al azar a diferentes grupos de tratamiento. Se instiló una gota de hidrocloruro de oxibuprocaína al 0.4% (Novesine, Sandoz) en cada ojo inmediatamente antes de cada serie de mediciones de presión.
Los resultados de la prueba se informan en la Tabla 7, la actividad hipotensiva ocular se expresa como cambios de la IOP a los 30, 60, 120 y 300 minutos después de la administración tópica frente al vehículo y frente a la IOP basal.
Los resultados del experimento mostraron que, 5 horas después de la instilación, el compuesto de la invención mantuvo su actividad hipotensora ocular y el efecto reductor de la IOP en el grupo tratado con el compuesto de la invención es mayor que en los grupos tratados con timolol y 5-ISMN, que demuestra un efecto reductor de la IOP prolongado del compuesto de la invención con respecto a los compuestos de referencia.
Los resultados experimentales revelaron que se obtuvo un efecto reductor de la IOP prolongado usando los compuestos de la invención.
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001

Claims (24)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) o sus estereoisómeros para uso en el tratamiento del glaucoma hipertensivo, glaucoma normotensivo, glaucoma secundario, hipertensión ocular, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, degeneración macular, enfermedad inflamatoria de la retina y uveítis
Figure imgf000055_0001
en donde
R1 se selecciona de H, metilo, metoxi;
R3 se selecciona de H, metilo, metoxi;
o R1 y R3 juntos forman -CH=CH-CH=CH-;
R2 es H, metilo;
n es un número entero de 0 a 10;
Q se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000055_0002
en donde
m es un número entero de 0 a 6;
p es un número entero de 0 a 1;
X es O, S o es -CHONO2, con la condición de que cuando X es -CHONO2 entonces m es 0.
2. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Q es
Figure imgf000056_0001
en donde m, p, X son como se definen en la reivindicación 1.
3. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, que está representado por la fórmula (lb)
Figure imgf000056_0002
en donde n, m, p, Xson como se definen en la reivindicación 1.
4. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, que está representado por la fórmula (Ic)
Figure imgf000056_0003
en donde n, m, p, X son como se definen en la reivindicación 1
5. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, que está representado por la fórmula (Id)
Figure imgf000056_0004
en donde n, m, p, Xson como se definen en la reivindicación 1.
6. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, que está representado por la fórmula (Ie)
Figure imgf000056_0005
en donde n, m, p, X son como se definen en la reivindicación 1
7. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, que está representado por la fórmula (If)
Figure imgf000057_0001
en donde
Figure imgf000057_0002
8. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en donde p es 0.
9. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en donde p es 1 y X es O o S.
10. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en donde p es 1, X es -CHONO2 y m es 0.
11. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Q es
Figure imgf000057_0003
12. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, que está representado por la fórmula (Ig)
Figure imgf000057_0004
en donde n es un número entero de 0 a 10.
13. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, que está representado por la fórmula (Ih).
Figure imgf000057_0005
en donde n es un número entero de 0 a 10.
14. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que está representado por la fórmula (Ii)
Figure imgf000058_0001
en donde
n es un número entero de 0 a 6.
15. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que está representado por la fórmula (Il)
Figure imgf000058_0002
en donde
n es un número entero de 0 a 6.
16. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que está representado por la fórmula (Im)
Figure imgf000058_0003
en donde
n es un número entero de 0 a 6.
17. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
• Nitrato de 5-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)pentilo (Compuesto (1))
• Nitrato de 5-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)pentilo (Compuesto (2))
• Nitrato de 5-(3-metil-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)pentilo (Compuesto (12))
• Nitrato de 6-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)hexilo (Compuesto (15))
• Nitrato de 4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butilo (Compuesto (3))
• Dinitrato de 5-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)pentano-1,2-diilo (Compuesto (10))
• Nitrato de 3-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)propilo (Compuesto (8))
• Nitrato de 6-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)hexilo (Compuesto (16))
• Nitrato de 4-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butilo (Compuesto (4))
• Dinitrato de 11-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)undecano-1,2-diilo (Compuesto (17)) • Nitrato de 11-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)undecan-2-ilo (Compuesto (18))
• Dinitrato de 3-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxocidohexa-1,4-dienil)propano-1,2-diilo (Compuesto (9)) • Nitrato de 3-(3-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxocidohexa-1,4-dienil)propoxi)propilo (Compuesto (14))
• Nitrato de 2-(3-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)propoxi)etilo (Compuesto (20))
• Nitrato de 6-(3-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)propiltio)hexilo (Compuesto (21))
• Nitrato de 10-(3-metil-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)decilo (Compuesto (13))
• Nitrato de 4-(3-metil-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)butilo (Compuesto (22))
• Nitrato de 6-(3-metil-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)hexilo (Compuesto (23))
• Nitrato de 3-(3-metil-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)propilo (Compuesto (24))
• Nitrato de 3-(3-(3-metil-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)propoxi)propilo (Compuesto (25))
• Dinitrato de 3-(3-metil-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)propano-1,2-diilo (Compuesto (27)
• Nitrato de 6-(5-metoxi-2,4-dimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)hexilo (Compuesto (28))
• Nitrato de 6-(4-metoxi-2,5-dimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)hexilo (Compuesto (29))
• Nitrato de 10-(4-metoxi-2,5-dimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)decilo (Compuesto (30))
• Nitrato de 10-(5-metoxi-2,4-dimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)decilo (Compuesto (31))
• Nitrato de 8-(4-metoxi-2,5-dimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)octilo (Compuesto (32))
• Nitrato de 8-(5-metoxi-2,4-dimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)octilo (Compuesto (19))
• Nitrato de 10-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)decilo (Compuesto (5))
• Nitrato de 8-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)octilo (Compuesto (33))
• Nitrato de 8-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)octilo (Compuesto (34))
• 2-[2-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dien-1-il)etil]-4-(nitrooxi)tetrahidrofuran-3-il-nitrato (Compuesto (35))
• 2-[2-(1,4-dimetoxi-3-metil-naftalen-2-il)-etil]-3,4-bis-nitrooxi-tetrahidrofurano (Compuesto (36) y (37))
• Nitrato de 3-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)propilo (Compuesto (7))
• Dinitrato de 5-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)pentano-1,2-diilo (Compuesto (11))
• Dinitrato de 10-(3-metil-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)decano-1,2-diilo (Compuesto (26))
18. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es nitrato de 10-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)decilo (Compuesto (6)).
19. Un compuesto de fórmula (I) para uso según las reivindicaciones 1 a 18, que está formulado para administración tópica, periocular o intraocular.
20. Una composición oftálmica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y al menos un componente y/o vehículo oftálmicamente aceptable para uso en el tratamiento de glaucoma hipertensivo, glaucoma normotensivo, glaucoma secundario, hipertensión ocular, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, degeneración macular, enfermedad inflamatoria de la retina o uveítis.
21. Una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y uno o más ingredientes activos adicionales seleccionados del grupo que consiste en agonistas alfaadrenérgicos, betabloqueantes, inhibidores de la anhidrasa carbónica, análogos de prostaglandinas, fármacos antiinflamatorios no esteroides o fármacos antiinflamatorios esteroides para su uso en el tratamiento del glaucoma hipertensivo, glaucoma normotensivo, glaucoma secundario, hipertensión ocular, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, degeneración macular, enfermedad inflamatoria de la retina o uveítis.
22. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 21 y al menos un componente oftálmicamente aceptable y/o un vehículo oftálmicamente aceptable.
23. Una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en las reivindicaciones 1-18 y uno o más ingredientes activos adicionales seleccionados del grupo que consiste en agonistas alfa-adrenérgicos, betabloqueantes, inhibidores de la anhidrasa carbónica, análogos de prostaglandinas.
24. Una composición como se define en la reivindicación 23 que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 18 y uno o más ingredientes activos adicionales seleccionados del grupo que consiste en agonistas alfa-adrenérgicos, betabloqueantes, inhibidores de anhidrasa carbónica, análogos de prostaglandinas.
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