ES2833506T3 - Composición farmacéutica líquida - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica líquida que comprende: de 20 a aproximadamente 70 mg/ml de etanercept (incluyendo cualquier biosimilar del mismo); un sistema tampón de 10 a 40 mM, siendo el sistema tampón un sistema tampón de fosfato y/o un sistema tampón de citrato; cloruro de sodio de 20 a 150 mM; de un 0,5 a un 5% en peso de sacarosa; y bien ácido aspártico, bien una combinación de lisina y prolina; en donde: la composición farmacéutica líquida tiene un pH entre 6,1 y 6,5; la composición farmacéutica líquida está libre de arginina o comprende arginina en una concentración de a lo sumo 0,1 mM; la composición farmacéutica líquida está libre de aminoácido(s) que contiene(n) azufre o comprende aminoácido(s) que contiene(n) azufre en una concentración de a lo sumo 0,1 mM; el producto farmacéutico líquido está libre de agente(s) quelante(s) que contiene(n) nitrógeno o comprende agente(s) quelante(s) que contiene(n) nitrógeno en una concentración de a lo sumo 0,1 mM; y la composición farmacéutica líquida que contiene una combinación de lisina y prolina contiene de un 3,5 a un 4,5% en peso de sacarosa.

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica líquida
Introducción
La presente invención se refiere a una nueva formulación de proteína líquida. En particular, la invención se refiere a una composición farmacéutica líquida de etanercept, a un método de preparación de la composición, a un kit que incluye la composición, a un envase que incluye la composición, a un método de fabricación del envase y a métodos de tratamiento en los que se utiliza la composición y/o el envase.
Antecedentes
El tratamiento de enfermedades autoinmunes relacionadas con el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), como la artritis reumatoide (incluida la artritis reumatoide juvenil), la artritis psoriásica, la psoriasis en placas y la espondilitis anquilosante, se ha logrado mediante el uso de medicamentos aprobados por la FDA tal como Etanercept (ENBREL®, Amgen, Wyeth) - Número de Registro CAS: 185243-69-0; Nombre CAS: proteína de fusión del receptor del factor de necrosis tumoral (humano) 1-235 con 236-467-inmunoglobulina G1 (fragmento Fc de la cadena g1 humana)). En particular, el Etanercept es una proteína de fusión recombinante que contiene el receptor p75 de TNF soluble humano unido a la porción Fc de la inmunoglobulina humana G1, que se dimeriza a través de los residuos de cisteína en el fragmento Fc para formar una estructura de tipo inmunoglobulina. Su preparación y sus usos se han descrito previamente en la literatura, incluyendo los documentos WO91/03553 y WO 9406476 y US 5605690 (todos de Immunex), mientras que su uso clínico se analiza en B. Goffe, J. C. Cather, J. Am. Acad. Dermatol. 49, S105-S111 (2003); S. Nanda, J. M. Bathon, Expert Opin. Pharmacother. 5, 1175-1186 (2004). Se cree que las propiedades inhibidoras del TNFa del etanercept son las responsables de sus efectos clínicos.
Inicialmente, debido a problemas de estabilidad durante el almacenamiento, el etanercept (Enbrel®) se proporcionaba a los médicos y/o pacientes en viales de uso múltiple como un polvo liofilizado estéril, blanco, sin conservantes, para reconstitución con 1 ml de agua estéril para inyección suministrada, que contenía alcohol bencílico al 0,9%, antes de la inyección subcutánea. Las soluciones reconstituidas tenían un pH de aproximadamente 7,4 y eran transparentes e incoloras. Cada vial contenía 25 mg de etanercept, 40 mg de manitol, 10 mg de sacarosa y 1,2 mg de trometamina.
Sin embargo, debido a los inconvenientes de la reconstitución para los médicos e igualmente para los usuarios finales, se desarrollaron formulaciones líquidas más estables (véase WO03/072060 - Immunex), que podían almacenarse durante un período de tiempo en jeringas precargadas de un solo uso, que se podían usar directamente para la administración de etanercept mediante inyección subcutánea. Dichas formulaciones líquidas de etanercept (Enbrel®) comprenden una solución acuosa de 50 mg/ml de etanercept, sacarosa al 1% p/v, cloruro de sodio 100 mM, fosfato de sodio 25 mM, clorhidrato de L-arginina 25 mM, que tiene un pH de aproximadamente 6,3. Como se explica en el documento WO03/072060, la presencia de L-arginina se consideró esencial para la estabilidad y viabilidad de la proteína de fusión de etanercept, en particular para prevenir la agregación. El documento WO03/072060 describe diversos análisis, incluyendo la Cromatografía de Exclusión por Tamaños (SEC, por sus siglas en inglés), la Cromatografía de Interacción Hidrofóbica (HIC, por sus siglas en inglés), la electroforesis en gel de poliacrilamida y dodecilsulfato de sodio (SDS-PAGE, por sus siglas en inglés), para ilustrar la eficacia de la L-arginina como antiagregante para etanercept.
La dificultad de conseguir de formulaciones líquidas de etanercept alternativas viables y estables ha despertado el interés de una variedad de investigadores. Por ejemplo, publicaciones más recientes como el documento WO2011141926 (Intas) describen formulaciones líquidas de etanercept alternativas que emplean una gama compleja de excipientes, que incluyen tensioactivos y quelantes, entre otros. El documento WO2012165914 (LG Life Sciences) describe formulaciones líquidas de etanercept alternativas en las que algunos aminoácidos que contienen azufre se consideraron como posibles estabilizadores de etanercept. El documento WO2013006454 (Biogen) describe otra formulación líquida de etanercept alternativa en la que la L-arginina se reemplaza por un alto contenido de sal.
A pesar de una cantidad significativa de actividad de investigación en esta área, sigue siendo muy difícil conseguir formulaciones libres de arginina estables y viables, sin duda debido a la delicada interacción de factores que afectan a la estabilidad de dichas formulaciones. Sin embargo, es deseable evitar la L-arginina, especialmente en formulaciones inyectables, en vista de sus efectos secundarios bien conocidos, que incluyen anafilaxia, acidosis metabólica hiperclorémica, edema cerebral, hiperpotasemia, incompatibilidades con otras clases determinadas de fármacos (por ejemplo, inhibidores de la fosfodiesterasa como sildenafilo/Viagra®), hinchazón, diarrea, hematuria, urticaria, cambios hormonales, aumento del nitrógeno ureico, la creatina sérica y la creatinina sérica en sangre, aumento de la respuesta inflamatoria (por ejemplo, en personas con asma o fibrosis quística), inquietud en las piernas, dolor lumbar, náuseas, sudores y sofocos nocturnos (por ejemplo, con retirada de arginina), entumecimiento (especialmente con inyecciones que contienen arginina), erupción cutánea, reducción del hematocrito, daño tisular grave (especialmente con inyecciones que contienen arginina), malestar estomacal e intestinal, acidosis sistémica e irritación venosa.
Por tanto, existe la necesidad de una formulación líquida de etanercept alternativa o mejorada. De forma deseable, cualquier formulación nueva resolvería al menos uno de los problemas anteriormente mencionados y/o al menos un problema inherente a la técnica anterior, y puede resolver adecuadamente dos o más de dichos problemas. De forma deseable, cualquier nueva formulación evitaría o minimizaría la aparición de otros problemas. De forma deseable, el (los) problema(s) de la técnica anterior se puede(n) resolver reduciendo al mismo tiempo la complejidad de la formulación.
Compendio de la invención
Según un primer aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica líquida que comprende etanercept (que incluye adecuadamente cualquier biosimilar del mismo); un sistema tampón (o agente tampón); un regulador de tonicidad; y un estabilizador de azúcar. La composición comprende (o excluye) de manera adecuada uno o más componentes adicionales definidos en la presente memoria en relación con una composición farmacéutica líquida (incluyendo, por ejemplo, uno o más aminoácidos particulares; excluyendo arginina, etc.), opcionalmente en cualquier cantidad, concentración o forma estipulada en la presente memoria. La composición presenta adecuadamente uno o más parámetros o propiedades indicados en la presente memoria en relación con una composición farmacéutica líquida (por ejemplo, pH, osmolalidad, agregación, fragmentación, despliegue de proteínas, turbidez, etc.).
Según un segundo aspecto de la presente invención se proporciona un envase (por ejemplo, una jeringa precargada, pluma, bolsa intravenosa o un envase/recipiente que contiene cualquiera de los arriba mencionados) que comprende una composición farmacéutica líquida tal como se define en la presente memoria.
Según un tercer aspecto de la presente invención se proporciona un dispositivo de administración de fármacos (por ejemplo, jeringa o pluma precargada, o bolsa intravenosa) que comprende una composición farmacéutica líquida tal como se define en la presente memoria.
Según un cuarto aspecto de la presente invención se proporciona un kit de partes que comprende un dispositivo de administración de fármacos, una composición farmacéutica líquida (o dos o más partes de la misma que, cuando se reconstituyen, producen juntas la composición farmacéutica líquida) tal como se define en la presente memoria (opcionalmente contenida en un envase o recipiente) y, opcionalmente, un conjunto de instrucciones con indicaciones sobre la administración (por ejemplo, subcutánea) de la composición farmacéutica líquida.
Según un quinto aspecto de la presente invención se proporciona un método de preparación de una composición farmacéutica líquida, comprendiendo el método mezclar entre sí etanercept (que incluye adecuadamente cualquier biosimilar del mismo); un sistema tampón (o agente tampón); un regulador de tonicidad; y un estabilizador de azúcar; y opcionalmente uno o más componentes adicionales definidos en la presente memoria en relación con una composición farmacéutica líquida, opcionalmente en cualquier cantidad, concentración o forma estipulada; y opcionalmente ajustar uno o más parámetros dados en este documento en relación con una composición farmacéutica líquida (por ejemplo, pH, osmolalidad).
Según un sexto aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica líquida que se puede obtener, que se obtiene a través de o que se obtiene directamente mediante un método de preparación de una composición farmacéutica líquida tal como se define en la presente memoria.
Según un séptimo aspecto de la presente invención se proporciona un método para fabricar un envase o un dispositivo de administración de fármacos, comprendiendo el método incorporar una composición farmacéutica líquida tal como se define en la presente memoria dentro de un envase o dispositivo de administración de fármacos.
Según un octavo aspecto de la presente invención se proporciona un envase o un dispositivo de administración de medicamentos que se puede obtener, que se obtiene a través de o que se obtiene directamente mediante un método de fabricación de un envase o un dispositivo de administración de medicamentos tal como se define en la presente memoria.
Según un noveno aspecto de la presente invención se proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno médico en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica líquida tal como se define en la presente memoria.
Según un décimo aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica líquida tal como se define en la presente memoria para su uso en terapia.
Según un undécimo aspecto de la presente invención se proporciona el uso de una composición farmacéutica líquida tal como se define en la presente memoria en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno.
Según un duodécimo aspecto de la presente invención se proporciona un método para tratar una enfermedad autoinmune relacionada con el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica líquida tal como se define en la presente memoria.
Según un decimotercer aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica líquida tal como se define en la presente memoria para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmune relacionada con el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a).
Según un decimocuarto aspecto de la presente invención se proporciona el uso de una composición farmacéutica líquida tal como se define en la presente memoria en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad autoinmune relacionada con el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a).
Según un decimoquinto aspecto de la presente invención se proporciona un método para tratar la artritis reumatoide, la artritis reumatoide juvenil, la artritis psoriásica, la psoriasis en placas y/o la espondilitis anquilosante en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica líquida tal como se define en la presente memoria.
Según un decimosexto aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica líquida tal como se define en la presente memoria para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide, la artritis reumatoide juvenil, la artritis psoriásica, la psoriasis en placas y/o la espondilitis anquilosante.
Según un decimoséptimo aspecto de la presente invención se proporciona el uso de una composición farmacéutica líquida tal como se define en la presente memoria en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la artritis reumatoide, la artritis reumatoide juvenil, la artritis psoriásica, la psoriasis en placas y/o la espondilitis anquilosante.
En aspectos adicionales, la invención proporciona una composición farmacéutica líquida, un envase, un dispositivo de administración de fármacos, un kit de partes, un método de preparación de una composición farmacéutica líquida, un método de fabricación de un envase o un dispositivo de administración de fármacos, un método de tratamiento, una composición farmacéutica líquida para su uso, y un uso de una composición farmacéutica líquida en la fabricación de un medicamento, esencialmente tal como se define en la presente memoria (incluyendo en cualquiera de los veinte aspectos arriba mencionados) excepto que, en lugar de ser específica de "etanercept" (y biosimilares del mismo), la invención se puede aplicar (y por lo tanto definir como relacionada) con cualquier proteína inhibidora del TNF-a, incluyendo una proteína de fusión, anticuerpo (anticuerpo anti-TNF-a), fragmento de anticuerpo o cualquier biosimilar del mismo, aunque de forma totalmente adecuada una proteína de fusión que inhibe la actividad del TNF-a humano. Adecuadamente, la proteína de fusión es un medicamento terapéuticamente eficaz (al menos cuando se administra en cantidades adecuadas a un paciente que lo necesita) (o un biosimilar del mismo; véanse más abajo las definiciones de biosimilares en relación con etanercept, que se aplica igualmente a todas las proteínas inhibidoras del TNFa), adecuadamente uno que haya recibido la aprobación de la FDA. Como tal, cualquier referencia en la presente memoria a "etanercept" se puede interpretar, a menos que sea incompatible con ello, como una referencia a cualquier proteína inhibidora del TNFa para el propósito de estos aspectos adicionales de la invención (independientemente de que esto se refiera a cantidades absolutas o relativas, concentraciones, parámetros o propiedades, o independientemente de que esto se refiera a ciertas definiciones, como en qué consiste un biosimilar).
Uno de estos aspectos adicionales de la presente invención proporciona una composición farmacéutica líquida que comprende una proteína inhibidora del TNFa (que incluye adecuadamente cualquier biosimilar de la misma); un sistema tampón (o agente tampón); un regulador de tonicidad; y un estabilizador de azúcar; comprendiendo (o excluyendo) la composición opcionalmente uno o más componentes adicionales definidos en la presente memoria en relación con una composición farmacéutica líquida (por ejemplo, incluyendo uno o más aminoácidos particulares; excluyendo arginina, etc.), opcionalmente en cualquier cantidad, concentración o forma estipuladas en la presente memoria; y presentando la composición opcionalmente uno o más parámetros o propiedades indicados en la presente memoria en relación con una composición farmacéutica líquida (por ejemplo, pH, osmolalidad, agregación, fragmentación, despliegue de proteínas, turbidez, etc.).
De forma adecuada, la proteína inhibidora del TNFa trata la inflamación. De forma adecuada, la proteína inhibidora del TNFa se puede usar para tratar la artritis reumatoide, la artritis reumatoide juvenil, la artritis psoriásica, la psoriasis en placas, la espondilitis anquilosante, la enfermedad inflamatoria intestinal, la psoriasis, la hidradenitis supurativa y el asma refractaria. En una realización particular, la proteína inhibidora del TNFa se selecciona entre una proteína de fusión y un anticuerpo monoclonal. En una realización particular, la proteína de fusión es etanercept. En una realización particular, el anticuerpo monoclonal se selecciona entre el grupo que consiste en infliximab, adalimumab y certolizumab pegol.
Cualquier característica, incluidas las características opcionales, adecuadas y preferidas, descritas en relación con cualquier aspecto particular de la invención también pueden ser características, incluidas las características opcionales, adecuadas y preferidas, de cualquier otro aspecto de la presente invención.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos utilizados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones tienen los siguientes significados que se presentan más abajo.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones de esta memoria descriptiva, las palabras "comprende" y "contiene" y sus variaciones significan "que incluye, pero no se limita a", y no pretenden excluir (ni excluyen) otros restos, aditivos, componentes, números enteros o etapas. A lo largo de la descripción y las reivindicaciones de esta memoria descriptiva, el singular abarca el plural a menos que el contexto requiera lo contrario. En particular, cuando se usa el artículo indeterminado, debe entenderse que la memoria descriptiva contempla tanto la pluralidad como la singularidad, a menos que el contexto requiera lo contrario.
Las particularidades, números enteros, características, compuestos, restos químicos o grupos descritos junto con un aspecto, realización o ejemplo particular de la invención deben entenderse como aplicables a cualquier otro aspecto, realización o ejemplo descrito en la presente memoria a menos que sea incompatible con los mismos. Todas las características descritas en esta memoria descriptiva (incluyendo cualquiera de las reivindicaciones adjuntas, el resumen y los dibujos) y/o todas las etapas de cualquier método o proceso así revelado, se pueden combinar en cualquier combinación, excepto combinaciones en las que al menos algunas de dichas características y/o etapas sean mutuamente excluyentes. La invención no se limita a los detalles de ninguna de las realizaciones anteriores. La invención se extiende a cualquier característica nueva, o a cualquier combinación nueva de las características descritas en esta memoria descriptiva (incluyendo cualquiera de las reivindicaciones adjuntas, el resumen y los dibujos), o a cualquier etapa nueva, o combinación nueva de las etapas de cualquier método o proceso así revelado.
Se dirige la atención del lector a todos los artículos y documentos que están presentados al mismo tiempo o antes de esta memoria descriptiva en relación con esta solicitud y que están abiertos a la inspección pública con esta memoria descriptiva, y el contenido de todos esos artículos y documentos se incorpora aquí como referencia.
Para evitar dudas, por la presente se establece que la información descrita anteriormente en esta memoria descriptiva bajo el encabezado "Antecedentes" es relevante para la invención y debe leerse como parte de la descripción de la invención.
Adecuadamente, a menos que se indique lo contrario, cuando se hace referencia a un parámetro (por ejemplo, pH, pKa, etc.) o a un estado de un material (por ejemplo, líquido, gas, etc.) que puede depender de la presión y/o la temperatura, adecuadamente en ausencia de una mayor aclaración, dicha referencia está relacionada con dicho parámetro a presión y temperatura ambiente estándar (SATP, por sus siglas en inglés). SATP consiste en una temperatura de 25 °C (298,15 K, 77 °F) y una presión absoluta de 100 kPa (14,504 psi, 0,987 atm).
A menos que se indique lo contrario, cualquier referencia en la presente memoria a un valor "de promedio" está concebida para estar relacionada con el valor medio.
Las referencias en la presente memoria a "etanercept" incluyen el fármaco disponible comercialmente como Enbrel®, así como etanercept tal como se define en los documentos WO91/03553 y WO 9406476 y US 5605690 (todos de Immunex) y en otras partes en la técnica, y también biosimilares de los mismos. El etanercept es una proteína de fusión homodimérica formada a partir de la combinación de dos receptores del TNF de 75 kilodaltons humanos solubles, cada uno unido a una porción Fc de una IgG1. El etanercept se produce adecuadamente mediante ADN recombinante. Éste fusiona adecuadamente el receptor de TNF con la porción Fc del anticuerpo de IgG1. El ADN recombinante relevante se puede producir aislando la secuencia de ADN que codifica el gen humano para el receptor 2 de TNF soluble (es decir, un receptor que se une a TNFa); y también la secuencia de ADN que codifica el gen humano para la porción Fc de IgG 1; antes de unir estas dos secuencias de ADN entre sí. La secuencia de ADN unida se expresa luego para producir una proteína que contiene la secuencia de proteínas para el fragmento soluble del receptor 2 de TNF unido a la proteína para Fc de IgG 1. El listado de secuencias para el componente monomérico de etanercept y un método para formar una forma cristalina del mismo también se describen en el documento US7276477 (identificado en el mismo como SEQ ID N°: 4). Los dímeros de estas proteínas de fusión se forman cuando los monómeros se mantienen unidos por tres enlaces disulfuro que se forman entre las porciones de inmunoglobulina de los dos monómeros.
Las referencias en la presente memoria a "etanercept" pueden incluir biosimilares que, por ejemplo, pueden compartir al menos un 75%, adecuadamente al menos un 80%, adecuadamente al menos un 85%, adecuadamente al menos un 90%, adecuadamente al menos un 95%, adecuadamente al menos un 96%, adecuadamente al menos un 97%, adecuadamente al menos un 98% o de forma totalmente adecuada al menos un 99% de identidad de secuencia de proteínas con cualquiera de las secuencias de proteínas descritas en la técnica relacionada con el etanercept. Alternativa o adicionalmente, las referencias en la presente memoria a "etanercept" pueden incluir biosimilares que presentan al menos un 75%, adecuadamente al menos un 80%, adecuadamente al menos un 85%, adecuadamente al menos un 90%, adecuadamente al menos un 95%, adecuadamente al menos un 96%, adecuadamente al menos un 97%, adecuadamente al menos un 98% o de forma totalmente adecuada al menos un 99% de homología de secuencia de proteínas con cualquiera de las secuencias de proteínas descritas en la técnica relacionada con el etanercept. Alternativa o adicionalmente, un biosimilar puede tener un perfil de glicosilación (ligeramente) diferente, incluso si la secuencia de proteínas es sustancialmente igual o diferente en la extensión arriba especificada.
En la presente memoria, adecuadamente, el etanercept empleado en las composiciones y métodos de la invención está "sustancialmente purificado", lo que significa adecuadamente que el etanercept es un polipéptido que está sustancialmente libre de otros polipéptidos presentes en el entorno en el que se presenta de forma natural o en el que ha sido producido; una preparación de un polipéptido que ha sido sustancialmente purificado contiene al menos un 90% en peso (o al menos un 95%, al menos un 98% o al menos un 99% en peso) de ese polipéptido, en donde el peso del polipéptido incluye cualquier carbohidrato, lípido u otros residuos unidos covalentemente al polipéptido. Una preparación polipeptídica sustancialmente purificada puede contener variación entre moléculas polipeptídicas dentro de la preparación, con respecto al grado y el tipo de glicosilación u otra modificación posterior a la traducción, o con respecto a la conformación o el grado de multimerización.
El término "biosimilar" (también conocido como productos biológicos de continuación) es bien conocido en la técnica, y el experto en la materia apreciaría fácilmente cuándo una sustancia farmacéutica se consideraría un biosimilar de etanercept. Además, dichos "biosimilares" tendrían que ser aprobados oficialmente como "biosimilares" para su comercialización antes de que dicho "biosimilar" se venda en el mercado abierto. El término "biosimilar" se usa generalmente para describir versiones posteriores (generalmente de una fuente diferente) de "productos biofarmacéuticos innovadores" ("productos biológicos" cuya sustancia farmacéutica es producida por un organismo vivo o derivada de un organismo vivo o mediante metodologías de ADN recombinante o de expresión génica controlada) que hayan obtenido previamente una autorización de comercialización oficial. Dado que los productos biológicos tienen un alto grado de complejidad molecular y, en general, son sensibles a los cambios en los procesos de fabricación (por ejemplo, si se utilizan diferentes líneas celulares en su producción), y dado que los fabricantes de continuación generalmente no tienen acceso al clon molecular del creador, banco de células, conocimientos sobre el proceso de producción, ni al propio principio activo (sólo al producto farmacéutico comercializado por el innovador), cualquier "biosimilar" puede no ser exactamente el mismo que el producto farmacéutico innovador.
Para los objetivos de diversos cálculos molares (por ejemplo, para las relaciones molares entre etanercept y otro componente de la composición farmacéutica líquida de la invención), se puede asumir que el peso molecular del etanercept es de 51.234,90 g/mol (peso molecular de referencia) basado en los detalles descritos en la base de datos CAS para el Número de Registro CAS: 185243-69-0, Etanercept, donde la fórmula molecular se asume como C2224H3475N621O698S36. Como tal, una composición farmacéutica líquida que contiene 50 mg/ml de etanercept se puede considerar una solución de etanercept 0,976 mM (o 976 pM). No se pretende que esto sea de ningún modo limitante con respecto a la naturaleza de los biosimilares de etanercept cubiertos por el alcance de la presente invención, ni al nivel de glicosilación, cualquiera de los cuales puede afectar al peso molecular real. Sin embargo, cuando un biosimilar tiene un peso molecular diferente, adecuadamente se ha de utilizar el peso molecular de referencia arriba mencionado con el fin de evaluar si dicho biosimilar entra o no dentro del alcance de cualquier definición molar estipulada dentro de esta memoria descriptiva. Por tanto, se ha de calcular el número de moles en un peso conocido de dicho biosimilar, solo para los fines de esta invención, utilizando el peso molecular de referencia arriba indicado.
En la presente memoria, los términos "tampón" o "solución tampón" se refieren a una solución generalmente acuosa que comprende una mezcla de un ácido (normalmente un ácido débil, por ejemplo, ácido fosfórico o una o más especies de hidrógeno fosfato) y su base conjugada (por ejemplo, un fosfato, por ejemplo fosfato de sodio o derivados del mismo) o alternativamente una mezcla de una base (normalmente una base débil, por ejemplo, histidina) y su ácido conjugado (por ejemplo, sal de histidina protonada). El pH de una "solución tampón" cambiará sólo ligeramente con la adición de una pequeña cantidad de ácido o base fuerte debido al "efecto tampón" impartido por el "agente tampón".
En la presente memoria, un "sistema tampón" comprende uno o más agentes tampón y/o conjugado(s) de ácido/base del mismo, y más adecuadamente comprende uno o más agentes tampón y conjugado(s) de ácido/base del mismo. A menos que se indique lo contrario, cualquier concentración estipulada en la presente memoria en relación con un "sistema tampón" (es decir, una concentración tampón) se refiere adecuadamente a la concentración combinada del o de los agentes tampón y/o del o de los conjugados de ácido/base de los mismos. En otras palabras, las concentraciones aquí estipuladas en relación con un "sistema tampón" se refieren adecuadamente a la concentración combinada de todas las especies tampón relevantes (es decir, las especies en equilibrio dinámico entre sí, por ejemplo fosfato(s)/ácido(s) fosfórico(s)). Como tal, una concentración dada de un sistema tampón de fosfato y/o histidina se refiere en general a la concentración combinada de histidina y la forma de imidazolio de histidina y/o fosfato(s) y/o ácido(s) fosfórico(s). En el caso de los sistemas tampón de fosfato, dichas concentraciones suelen ser fáciles de calcular con referencia a las cantidades de entrada de sales de fosfato (incluyendo cualquier sal de hidrógeno fosfato, por ejemplo monohidrógeno fosfato, dihidrógeno fosfato y/o trihidrógeno fosfato). En el caso de la histidina, dichas concentraciones suelen ser fáciles de calcular con referencia a las cantidades de entrada de histidina o una sal de la misma. El pH total de la composición que comprende el sistema tampón relevante es generalmente un reflejo de la concentración de equilibrio de cada una de las especies tampón relevantes (es decir, el equilibrio entre el o los agentes tampón y el o los conjugados de ácido/base de los mismos).
En la presente memoria, la expresión "agente tampón" se refiere a un componente de ácido o base (normalmente un ácido débil o una base débil) de un tampón o de una solución tampón. Un agente tampón ayuda a mantener el pH de una solución dada en un valor predeterminado o cerca del mismo, y los agentes tampón generalmente se eligen para complementar el valor predeterminado. Un agente tampón es adecuadamente un solo compuesto que da lugar a un efecto tampón deseado, especialmente cuando dicho agente tampón se mezcla con (y es adecuadamente capaz de intercambiar protones con) una cantidad apropiada (dependiendo del pH deseado predeterminado) de su "conjugado de ácido/base" correspondiente, o si la cantidad requerida de su "conjugado de ácido/base" correspondiente se forma in situ - esto se puede lograr agregando ácido o base fuerte hasta que se alcance el pH requerido. A modo de ejemplo:
• Un "agente tampón" de fosfato es adecuadamente una sal de fosfato, por ejemplo un fosfato de sodio (que puede incluir uno o una mezcla de dos o más fosfatos, como una mezcla de fosfato monosódico, fosfato disódico monobásico y/o fosfato trisódico) adecuadamente mezclado con su conjugado de ácido/base, ácido fosfórico. Un sistema tampón de este tipo se puede formar simplemente mezclando una cantidad determinada de sal(es) de fosfato con una cantidad determinada de ácido fosfórico. Alternativamente, sin embargo, dicho tampón se puede formar agregando una cantidad dada de una base, adecuadamente una base fuerte (por ejemplo, hidróxido de sodio) al ácido fosfórico hasta que se alcance el pH deseado (y, por lo tanto, el equilibrio deseado de acetato de sodio/ácido acético). En la presente memoria, salvo que se indique lo contrario, cualquier concentración dada en relación con un tampón de fosfato o un agente tampón de fosfato se refiere adecuadamente a la concentración combinada del o de los agentes tampón (por ejemplo, fosfato de sodio) y/o conjugado(s) de ácido/base de los mismos (por ejemplo, ácido fosfórico). El experto en la materia podrá calcular fácilmente dichas concentraciones. Dichas concentraciones se pueden calcular con referencia a las concentraciones combinadas de agente(s) tampón y conjugado(s) de ácido/base, cuando un sistema tampón se forma simplemente mezclando entre sí agente(s) tampón y conjugado(s) de ácido/base. Alternativamente, cuando un sistema tampón se forma mezclando el o los agentes tampón o el o los conjugados de ácido/base con un ajustador de pH (por ejemplo, ácido fuerte o base fuerte) para producir una mezcla de cada uno, estas concentraciones se pueden calcular adecuadamente con referencia a las cantidades/concentraciones iniciales del o de los agentes tampón o del o de los conjugados de ácido/base, respectivamente. Por ejemplo, cuando un sistema tampón se forma usando una cantidad/concentración conocida de ácido fosfórico que se mezcla con un ajustador de pH (por ejemplo, hidróxido de sodio) hasta que se alcanza el pH deseado, la concentración del sistema tampón se puede calcular con referencia a la cantidad inicial de ácido fosfórico.
• Un "agente tampón" de citrato es adecuadamente una sal de citrato, por ejemplo citrato de sodio, adecuadamente mezclada con su conjugado de ácido/base, ácido cítrico. Dicho "sistema tampón" se puede formar simplemente mezclando una cantidad dada de citrato de sodio con una cantidad dada de ácido de citrato. Alternativamente, sin embargo, dicho tampón se puede formar agregando una cantidad dada de una base, adecuadamente una base fuerte (por ejemplo, hidróxido de sodio) al ácido cítrico hasta que se alcance el pH deseado (y, por lo tanto, el equilibrio deseado de citrato de sodio/ácido cítrico). En la presente memoria, salvo que se indique lo contrario, cualquier concentración dada en relación con un tampón de citrato o un agente tampón de citrato se refiere adecuadamente a la concentración combinada del o de los agentes tampón (por ejemplo, citrato de sodio) y/o el o los conjugados de ácido/base del mismo (por ejemplo, ácido cítrico). El experto en la materia podrá calcular fácilmente dicha concentración. Dichas concentraciones se pueden calcular con referencia a las concentraciones combinadas de agente(s) tampón y conjugado(s) de ácido/base, cuando un sistema tampón se forma simplemente mezclando entre sí agente(s) tampón y conjugado(s) de ácido/base. Alternativamente, cuando un sistema tampón se forma mezclando el o los agentes tampón o el o los conjugados de ácido/base con un ajustador de pH (por ejemplo, ácido fuerte o base fuerte) para producir una mezcla de cada uno, estas concentraciones se pueden calcular adecuadamente con referencia a las cantidades/concentraciones iniciales del o de los agentes tampón o del o de los conjugados de ácido/base, respectivamente. Por ejemplo, cuando un sistema tampón se forma usando una cantidad/concentración conocida de ácido cítrico que se mezcla con un ajustador de pH (por ejemplo, hidróxido de sodio) hasta que se alcanza el pH deseado, la concentración del sistema tampón se puede calcular con referencia a la cantidad inicial de ácido cítrico.
En la presente memoria, un "conjugado de ácido/base" se refiere al ácido conjugado o la base conjugada (lo que sea relevante con un pH particular, normalmente el ácido conjugado en el contexto de la presente invención) de un "agente tampón" particular. El conjugado de ácido/base de un agente tampón de fosfato (por ejemplo, fosfato de sodio) es adecuadamente ácido fosfórico (aunque éste puede incluir adecuadamente sales de hidrógeno fosfato superiores, como mono- o di-hidrógeno fosfatos, que son ácidos potencialmente conjugados con fosfato, o sales de hidrógeno fosfato inferiores del mismo). El conjugado de ácido/base de un agente tampón de citrato (por ejemplo, citrato de sodio) es adecuadamente ácido cítrico.
En la presente memoria, la expresión "especie tampón" se refiere a las especies en particular (excluyendo cualquier contraanión o contracatión asociados, es decir, ignorando los contraiones de sodio para los sistemas de fosfato(s)/ácido(s) fosfórico(s), e ignorando los contraiones de cloruro o hidróxido para los sistemas de histidina/imidazolio-histidina) de un sistema tampón dado que están en equilibrio dinámico (y en intercambio de protones) entre sí. Por ejemplo, los aniones de fosfato, monohidrógeno fosfato y dihidrógeno fosfato y el ácido fosfórico pueden constituir juntos "especies tampón de fosfato" de un "sistema tampón de fosfato" (aunque, dependiendo del pH, algunos pueden prevalecer más que otros dentro del sistema tampón). Por ejemplo, los aniones de citrato y el ácido cítrico juntos constituyen una "especie tampón de citrato" de un "sistema tampón de citrato".
Dado que a menudo es algo difícil definir las cantidades (ya sean absolutas o relativas) de un sistema tampón con referencia al peso (ya que el peso total dependerá del pH deseado, que influirá en la cantidad de contraiones presentes), en la presente memoria las cantidades basadas en el peso se pueden determinar, en cambio, con referencia a un peso teórico de una "especie tampón" relevante o arbitraria. Por lo general, en cualquier conjunto dado de "especies tampón" están presentes al menos dos especies (en cantidades relativas que solo se pueden determinar con referencia al pH), cada una con un peso molecular diferente (que generalmente difiere solo en 1, aunque para los tampones de fosfato pueden estar presentes múltiples especies de fosfato). Por lo tanto, para permitir cálculos y referencias de peso viables, para los fines de esta memoria descriptiva, el peso de cualquier conjunto dado de "especies tampón" se da como un peso teórico basado en solo una de las especies tampón. Dependiendo del sistema tampón en cuestión, ésta puede ser adecuadamente la más ácida de las especies tampón (es decir, la forma más protonada con cualquier pH dado) o la más básica de las especies tampón (es decir, la forma menos protonada con cualquier pH dado), o puede ser simplemente una de las especies tampón. A modo de ejemplo, en un sistema de fosfato, la especie tampón de fosfato puede consistir en aniones de fosfato (ignorando los contracationes) y ácido fosfórico (y/o uno o más hidrógeno fosfatos correspondientes). Por lo tanto, el peso de la "especie tampón" se puede calcular como si el ácido fosfórico fuera la única especie presente en el sistema tampón (aunque haya claramente especies de fosfato presentes junto con el ácido fosfórico, e incluso si solo está presente realmente un mínimo de ácido fosfórico con el pH dado). Por tanto, cualquier referencia a un peso o una relación en peso que implique una "especie tampón de fosfato" está relacionada adecuadamente con el peso teórico de equivalentes de ácido fosfórico dentro del sistema tampón. Como tal, cuando se forma una composición agregando un ajustador de pH (por ejemplo, hidróxido de sodio) a una cantidad fija de ácido fosfórico, el peso original de ácido fosfórico se puede considerar como el peso de la "especie tampón" independientemente del pH final. Alternativamente, si se conoce la concentración (es decir, la molaridad) de un sistema tampón (o si el sistema tampón relevante se forma agregando un ajuste de pH ácido, como ácido fosfórico, a una cantidad fija de especies de fosfato), ésta se puede convertir en un peso de "especies tampón" con referencia al peso molecular de la forma más ácida de las especies tampón relevantes (por ejemplo, ácido fosfórico), e ignorando el hecho de que también están presentes aniones de fosfato. Un principio similar es aplicable al ácido cítrico para los sistemas tampón de citrato.
Los expertos en la técnica entenderán que muchas especies tampón pueden adoptar diversas formas diferentes. Además, los ácidos, tales como el ácido fosfórico, pueden adoptar por sí mismos diversas formas - colectivamente "ácidos fosfóricos" - y la presente invención incluye adecuadamente cualquiera de estas formas.
A menos que se indique lo contrario, las referencias en la presente memoria a un "aminoácido" o a "aminoácidos", ya sean específicos (por ejemplo, arginina, histidina) o generales (por ejemplo, cualquier aminoácido), en el contexto de su presencia o de otro modo dentro de las composiciones (especialmente composiciones líquidas farmacéuticas de la invención) están relacionadas con el o los aminoácidos libres correspondientes (independientemente de su estado de protonación y/o forma de sal, aunque para mantener la coherencia, las cantidades se calculan adecuadamente con referencia al aminoácido libre per se). Esto puede incluir adecuadamente aminoácidos naturales y/o artificiales. A menos que se indique lo contrario, dichas referencias no están concebidas para estar relacionadas con residuo(s) de aminoácido incorporado(s) covalentemente como parte de un compuesto más grande (a diferencia de una composición que comprende múltiples compuestos), como un péptido o una proteína (donde dichos residuos de aminoácidos están unidos a través de enlaces peptídicos). Como tal, aunque el etanercept, como proteína, contiene residuos de aminoácidos, no se considera que comprenda ningún "aminoácido libre". A modo de ejemplo, una composición definida como "libre de arginina” no contiene nada de arginina libre, pero aún puede incluir una o más proteínas (por ejemplo, etanercept) que sí comprenden residuos de arginina.
A menos que se indique lo contrario, las referencias en la presente memoria a uno o más "aminoácidos", ya sean específicos o generales, están relacionadas adecuadamente con los estereoisómeros L o al menos con una mezcla que comprende los estereoisómeros L. De forma totalmente adecuada, dichos "aminoácidos" son L-aminoácidos.
La expresión "sustancialmente libre", cuando se usa en relación con un componente dado de una composición (por ejemplo, "una composición farmacéutica líquida sustancialmente libre de arginina"), se refiere a una composición a la que esencialmente no se ha agregado ninguno de dichos componentes. Tal como se ha explicado más arriba, dichas referencias no tienen ninguna relación con la presencia de residuo(s) de aminoácido dentro de una estructura de proteína. Cuando una composición está "sustancialmente libre" de un componente dado, dicha composición comprende adecuadamente no más de un 1,0% en peso de dicho componente, adecuadamente no más de un 0,1% en peso de dicho componente, adecuadamente no más de un 0,01% en peso de dicho componente, adecuadamente no más de un 0,001% en peso de dicho componente, adecuadamente no más de un 0,0001% en peso de dicho componente, adecuadamente no más de un 0,00001% en peso, adecuadamente no más de un 0,000001% en peso, adecuadamente no más de un 0,0000001% en peso del mismo, de forma totalmente adecuada no más de 0,0001 partes por billón (en peso).
La expresión "completamente libre", cuando se usa en relación con un componente dado de una composición (por ejemplo, "una composición farmacéutica líquida sustancialmente libre de arginina"), se refiere a una composición que no contiene ninguno de dichos componentes. Tal como se ha explicado más arriba, dichas referencias no tienen relación con la presencia de residuo(s) de aminoácido dentro de una estructura de proteína.
En este documento, en el contexto de la presente memoria descriptiva, un "ácido fuerte" es adecuadamente uno que tiene un pKa de -1,0 o menos, mientras que un "ácido débil" es adecuadamente uno que tiene un pKa de 2,0 o más. En este documento, en el contexto de la presente memoria descriptiva, una "base fuerte" es adecuadamente una cuyo ácido conjugado tiene un pKa de 12 o más (adecuadamente 14 o más), mientras que una "base débil" es adecuadamente una cuyo ácido conjugado tiene un pKa de 10 o menos.
En la presente memoria, un "estabilizador" se refiere a un componente que facilita el mantenimiento de la integridad estructural del fármaco biofarmacéutico, en particular durante la congelación y/o liofilización y/o almacenamiento (especialmente cuando se expone a estrés). Este efecto estabilizador puede surgir por una variedad de razones, aunque normalmente dichos estabilizadores pueden actuar como osmolitos que mitigan la desnaturalización de las proteínas. Los estabilizadores típicos incluyen estabilizadores de azúcar, tales como un poliol de azúcar (por ejemplo, manitol, sorbitol) y/o un disacárido (por ejemplo, trehalosa, sacarosa, maltosa, lactosa), aunque las composiciones farmacéuticas líquidas de la invención incluyen un estabilizador, siendo al menos uno de ellos un estabilizador de azúcar (es decir, un poliol de azúcar o un disacárido).
En la presente memoria, un "modificador de tonicidad" o "regulador de tonicidad" se refiere a un reactivo cuya inclusión dentro de una composición contribuye adecuadamente a (o aumenta) la osmolalidad y osmolaridad generales de la composición. De manera adecuada, un regulador de tonicidad, tal como se usa en la presente memoria, incluye un agente cuya función consiste en hacer que una solución sea similar en características osmóticas a los fluidos fisiológicos.
En la presente memoria, las referencias a cantidades específicas de un componente dado de una composición, especialmente un agente tampón (o sistema tampón), estabilizador, aminoácido, tensioactivo o regulador de tonicidad, están relacionadas adecuadamente con las cantidades de la forma anhidra pura del componente relevante (o composiciones formadas mediante el uso de dichas cantidades de la forma anhidra pura), aunque dicho componente se pueda usar en una forma no anhidra al formar la composición. Las cantidades de cualquier forma no anhidra correspondiente (por ejemplo monohidratos, dihidratos, etc.) se pueden calcular fácilmente usando simplemente el multiplicador apropiado.
En la presente memoria, las referencias a cualquier componente dado de una composición, a menos que se indique lo contrario, incluyen adecuadamente formas alternativas de dicho componente o incluyen dicho componente cuando está formado a partir de formas alternativas, como cualquier sal, base libre, ácido libre, solvato o complejo de los mismos, especialmente con respecto a un agente tampón (o sistema tampón), estabilizador, aminoácido, tensioactivo o regulador de tonicidad. Como tal, la referencia a una composición que comprende un compuesto dado (por ejemplo, arginina) incluye cualquier composición equivalente que comprenda dicho componente en una forma alternativa (por ejemplo, clorhidrato de arginina), o cualquier composición equivalente formada mediante la incorporación de una forma alternativa de arginina (por ejemplo, clorhidrato de arginina). Sin embargo, a menos que se indique lo contrario, cualquier cantidad estipulada con respecto al componente dado (especialmente cuando se da en términos de peso o de concentración/relación en peso) se referirá adecuadamente a la cantidad de la forma estipulada de dicho componente, no a la cantidad de cualquier forma alternativa del mismo (por ejemplo, sal). Será necesario aplicar un factor de conversión para establecer la cantidad equivalente de dicho componente en cualquier forma alternativa, como sal, base libre, ácido libre, solvato o complejo del mismo; esto puede ser calculado por el experto en la materia, simplemente con referencia a pesos moleculares relevantes de las especies relevantes. Como tal, donde quiera que la invención se defina con referencia a una cantidad estipulada de "arginina", esto cubre las composiciones que contienen esa cantidad de arginina en forma iónica híbrida, incluso si la fuente de arginina es una forma alternativa, e incluso si la arginina existe dentro de la composición en una forma alternativa (por ejemplo, que bien puede depender del pH).
En la presente memoria, la expresión "composición farmacéutica" se refiere a una formulación de un principio activo farmacéutico que hace que la actividad biológica del ingrediente activo sea terapéuticamente eficaz, pero que no incluye otros ingredientes que son obviamente tóxicos para un sujeto al que se pretende administrar la formulación.
En la presente memoria, el término "estable" se refiere en general a la estabilidad física y/o la estabilidad química y/o la estabilidad biológica de un componente, normalmente un principio activo farmacéutico o una composición del mismo, durante la conservación/almacenamiento.
Se ha de señalar que las referencias a "tratar" o "tratamiento" incluyen tanto la profilaxis como la mitigación de los síntomas establecidos de una afección. Por lo tanto, "tratar" o "tratamiento" de un estado, trastorno o afección incluye: (1) prevenir o retrasar la aparición de síntomas clínicos del estado, trastorno o afección que se desarrolla en un ser humano que puede estar afectado por el estado, trastorno o afección o predispuesto al mismo, pero aún no experimenta ni muestra síntomas clínicos o subclínicos del estado, trastorno o afección, (2) inhibir el estado, trastorno o afección, es decir, detener, reducir o retrasar el desarrollo de la enfermedad o una recaída de la misma (en caso de tratamiento de mantenimiento) o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos, o (3) aliviar o atenuar la enfermedad, es decir, provocar la regresión del estado, trastorno o condición o de al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos.
En el contexto de la presente invención, una "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" del etanercept significa una cantidad que es eficaz cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad o trastorno, en el aspecto profiláctico y terapéutico, y el anticuerpo es eficaz en el tratamiento de las enfermedades en cuestión.
La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del mamífero que ha de ser tratado.
El término "TNF-a humano" se refiere a la citoquina humana que existe en una forma secretada de 17 kD y una forma asociada a membrana de 26 kD, y en una forma biológicamente activa, el TNF-a podría observarse como un trímero de una molécula de 17 kD unida covalentemente. Su estructura específica se puede encontrar en Pennica, D. et al. (1984) Nature 312: 724-729; Davis, J. M. et al. (1987) Biochemistry 26, 1322-1326; y Jones, E. Y. et al. (1989) Nature 338: 225-228.
En la presente memoria, las cantidades estipuladas para componentes e ingredientes, independientemente de que se especifiquen en términos de "partes", ppm (partes por millón), porcentajes (%, por ejemplo % en peso) o proporciones, están concebidas como cantidades en peso, a menos que se indique lo contrario.
Cuando la cantidad o la concentración de un componente particular de una composición dada se especifica como un porcentaje en peso (% en peso o % p/p), dicho porcentaje en peso se refiere al porcentaje de dicho componente en peso con respecto al peso total de la composición en conjunto. Los expertos en la técnica entenderán que la suma de los porcentajes en peso de todos los componentes de una composición (estén o no especificados) será en total del 100% en peso. Sin embargo, cuando no se enumeran todos los componentes (por ejemplo, cuando se dice que las composiciones "comprenden" uno o más componentes particulares), el porcentaje en peso restante puede estar compuesto opcionalmente hasta el 100% en peso por ingredientes no especificados (por ejemplo un diluyente, como agua, u otros aditivos no esenciales pero adecuados).
En la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, el término "partes" (por ejemplo partes en peso, pep), cuando se usa en relación con múltiples ingredientes/componentes, se refiere a relaciones relativas entre dichos múltiples ingredientes/componentes. Expresar relaciones molares o en peso de dos, tres o más componentes da lugar al mismo efecto (por ejemplo, una relación molar de x, y, z es x i : y i : z i respectivamente, o un intervalo X1-X2 : y i - y 2 : Z1-Z2). Aunque en muchas realizaciones las cantidades de componentes individuales dentro de una composición se pueden indicar como un valor de "% en peso", en realizaciones alternativas cualquiera de estos valores de % en peso o todos ellos se pueden convertir en partes en peso (o proporciones relativas) para definir una composición de múltiples componentes. Esto es así porque las proporciones relativas entre los componentes son a menudo más importantes que las concentraciones absolutas de los mismos en las composiciones farmacéuticas líquidas de la invención. Cuando una composición que comprende múltiples ingredientes se describe solo en términos de partes en peso (es decir, para indicar solo proporciones relativas de ingredientes), no es necesario estipular las cantidades o concentraciones absolutas de dichos ingredientes (ya sea en total o individualmente), ya que las ventajas de la invención pueden derivarse de las proporciones relativas de los ingredientes respectivos en lugar de sus cantidades o concentraciones absolutas. Sin embargo, en ciertas realizaciones, dichas composiciones consisten o consisten esencialmente en los ingredientes estipulados y un diluyente (por ejemplo, agua).
Cuando se dice que una composición comprende una pluralidad de ingredientes estipulados (opcionalmente en cantidades estipuladas de concentraciones), dicha composición puede incluir opcionalmente ingredientes adicionales distintos de los estipulados. Sin embargo, en ciertas realizaciones, cuando se dice que una composición comprende una pluralidad de ingredientes estipulados, ésta puede de hecho consistir o consistir esencialmente en todos los ingredientes estipulados.
En la presente memoria, cuando se dice que una composición "consiste esencialmente en" un componente particular, dicha composición comprende adecuadamente al menos un 85% en peso de dicho componente, adecuadamente al menos un 90% en peso del mismo, adecuadamente al menos un 95% en peso del mismo, de forma totalmente adecuada al menos un 99% en peso del mismo. De manera adecuada, cuando se dice que una composición "consiste esencialmente en" un componente particular, la misma consiste en dicho componente excepto por una o más impurezas traza.
En la presente memoria, la expresión "tamaño de partícula" o "tamaño de poro" se refiere respectivamente a la longitud de la dimensión más larga de una partícula o un poro dados. Ambos tamaños se pueden medir utilizando un analizador de tamaño de partículas láser y/o microscopios electrónicos (por ejemplo, microscopio electrónico con efecto de túnel, TEM por sus siglas en inglés, o microscopio electrónico de barrido, SEM por sus siglas en inglés). El recuento de partículas (para cualquier tamaño dado) se puede obtener utilizando los protocolos y equipos descritos en los Ejemplos, que se refieren al recuento de partículas de las partículas subvisibles.
En la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, toda la nomenclatura química se puede definir de acuerdo con las definiciones de la IUPAC.
Composición farmacéutica líquida
La presente invención proporciona una composición farmacéutica líquida, adecuadamente tal como se define en la presente memoria. La composición comprende adecuadamente una proteína, adecuadamente una que inhibe la actividad de TNF-a humano, de manera adecuada para evitar que active los receptores de TNF. De manera adecuada, la composición farmacéutica líquida comprende una proteína de fusión, adecuadamente una proteína de fusión que comprende un receptor de TNF unido a una porción Fc de una IgG1. De forma totalmente adecuada, la composición farmacéutica comprende etanercept, incluyendo cualquier biosimilar del mismo.
La composición comprende adecuadamente un sistema tampón o un agente tampón. La composición comprende adecuadamente un sistema tampón, y el pH de la composición está adecuadamente entre pH 5,7 y 6,9. Adecuadamente, el sistema tampón mantiene la composición a un pH (sustancialmente) constante (variando adecuadamente en no más de /- 0,5 unidades de pH, adecuadamente en no más de /- 0,2 unidades de pH, adecuadamente en no más de /- 0,1 unidades de pH en condiciones estándar de almacenamiento y uso).
La composición comprende adecuadamente un regulador de tonicidad. De forma adecuada, el regulador de tonicidad sirve para proporcionar a la composición una osmolalidad o tonicidad cercana la de los fluidos corporales o (sustancialmente) isotónica con los mismos.
La composición comprende adecuadamente un estabilizador, adecuadamente un estabilizador de azúcar.
Adecuadamente, la composición está (sustancial o totalmente) libre de arginina o comprende arginina en una concentración de a lo sumo 0,1 mM, o en una relación en peso entre arginina y etanercept de a lo sumo 1 : 3.000 (es decir, menor o igual a una parte por peso de arginina por cada 3.000 partes en peso de etanercept). Alternativa o adicionalmente, la composición puede incluir adecuadamente uno o más componentes adicionales definidos en la presente memoria en relación con una composición farmacéutica líquida (por ejemplo, incluyendo aminoácido(s) particular(es), excluyendo aminoácido(s) particular(es)), opcionalmente en cualquier cantidad, concentración, o forma estipulada en la presente memoria; y en donde la composición presenta opcionalmente uno o más parámetros o propiedades indicados en la presente memoria en relación con una composición farmacéutica líquida (por ejemplo, pH).
De manera ventajosa, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas líquidas alternativas y mejoradas, que generalmente presentan mejor estabilidad y viabilidad que las de la técnica anterior. Tal como se ilustra en la presente memoria (véanse los ejemplos), las formulaciones farmacéuticas líquidas de la presente invención tienen características comparables o incluso mejoradas en comparación con las formulaciones convencionales de etanercept, por ejemplo la formulación comercialmente disponible Enbrel®, cuando se someten a diferentes condiciones de estrés (térmico, mecánico y luminoso). Dado que de forma totalmente preferible las composiciones de la invención están (sustancialmente) libres de arginina, ofrecen beneficios significativos asociados con la evitación de los efectos secundarios específicos de la arginina. Se consideró sorprendente que se pueda lograr un rendimiento de estabilidad tan bueno usando formulaciones menos complejas, con menos excipientes y generalmente sin arginina, a la vista de las enseñanzas generales de la técnica anterior.
Etanercept
Como se detalla en la sección de definiciones, las referencias en la presente memoria a "etanercept" incluyen la sustancia farmacológica original (disponible comercialmente como Enbrel®), así como etanercept tal como se define en los documentos WO91/03553 y Wo 9406476 y US 5605690 (todos de Immunex) y en otras partes de la técnica, y también biosimilares de los mismos.
Además, las referencias a "etanercept" en la presente memoria pueden incluir biosimilares, como los definidos en la sección de definiciones. El experto en la materia apreciará fácilmente el alcance del término "etanercept" en el contexto de la invención.
El etanercept usado en las composiciones de la invención se purifica sustancialmente de manera adecuada.
En la presente memoria, el etanercept empleado en las composiciones y métodos de la invención está "sustancialmente purificado" de manera adecuada, conteniendo adecuadamente al menos un 90% en peso, más adecuadamente al menos un 95% en peso, del polipéptido relevante, incluyendo el peso del polipéptido cualquier carbohidrato, lípido u otros residuos unidos covalentemente al polipéptido, a pesar de alguna variación tolerable en el grado y el tipo de glicosilación u otra modificación posterior a la traducción, o con respecto a la conformación o el grado de multimerización.
Más arriba se aclaran las indicaciones médicas y la función del etanercept.
En una realización, la composición farmacéutica líquida comprende etanercept en una concentración de aproximadamente 5 a aproximadamente 150 mg/ml, adecuadamente de aproximadamente 20 a aproximadamente 70 mg/ml, adecuadamente de aproximadamente 15 a 35 mg/ml o de aproximadamente 40 a 60 mg/ml. En una realización, el etanercept está presente en una concentración de aproximadamente 20 a aproximadamente 30 mg/ml, de forma totalmente adecuada en una concentración de aproximadamente 25 mg/ml. En una realización, el etanercept está presente en una concentración de aproximadamente 45 a aproximadamente 55 mg/ml, de forma totalmente adecuada en una concentración de aproximadamente 50 mg/ml.
Sistemas tampón y pH
De forma adecuada, la composición farmacéutica líquida es una solución tamponada. El pH de la solución tamponada se estabiliza adecuadamente mediante un agente tampón (o un sistema tampón), de forma adecuada en combinación con un conjugado de ácido/base del agente tampón. Como tal, la composición farmacéutica líquida comprende adecuadamente un agente tampón (o al menos un agente tampón) tal como se define en la presente memoria. Preferiblemente, la composición farmacéutica líquida comprende adicionalmente un conjugado de ácido/base, en donde dicho conjugado de ácido/base corresponde al ácido conjugado o la base conjugada del agente tampón, dependiendo de si el propio agente tampón es una base o un ácido, respectivamente. En conjunto, el agente tampón y su conjugado de ácido/base (que puede ser plural en algunos casos, como los sistemas tampón de fosfato que comprenden numerosas especies tampón) pueden considerarse un "sistema tampón". Por tanto, la composición farmacéutica líquida comprende adecuadamente un "sistema tampón" (que comprende adecuadamente uno más agentes tampón y uno o más conjugados de ácido/base del mismo), y cualquier concentración estipulada en relación con el sistema tampón se refiere generalmente a las concentraciones combinadas del o de los agentes tampón y cualquier conjugado de ácido/base del mismo. Cualquier "sistema tampón" comprende adecuadamente un ácido débil y una base débil (véanse las definiciones más arriba).
De forma adecuada, el sistema tampón es un sistema tampón de fosfato y/o un sistema tampón de citrato. De forma adecuada, la composición farmacéutica líquida comprende a lo sumo un sistema tampón, que de forma totalmente adecuada consiste en un sistema tampón de fosfato o un sistema tampón de citrato.
De forma adecuada, el agente tampón es un agente tampón de fosfato. De manera adecuada, el agente tampón de fosfato es un fosfato (o sal de hidrógeno fosfato), que comprende adecuadamente especies de fosfato aniónico y uno o más contracationes farmacéuticamente aceptables. Una sal de fosfato adecuada puede incluir una sal de fosfato metálico (por ejemplo, un fosfato de metal alcalino o un fosfato de metal alcalinotérreo, que puede incluir uno o más de los diversos hidrógeno fosfatos), o una sal de fosfato no metálico (por ejemplo, fosfato de amonio, fosfato de trietilamonio, que puede incluir uno o más de los diversos hidrógeno fosfatos). En una realización particular, el agente tampón (y la sal de fosfato) comprende fosfato(s) de sodio (que pueden incluir hidrógeno fosfato de sodio y/o dihidrógeno fosfato de sodio, así como opcionalmente incluir fosfato trisódico).
De forma adecuada, la composición farmacéutica líquida comprende uno o más conjugados de ácido/base del o de los agentes tampón, de forma totalmente adecuada ácido fosfórico (o un hidrógeno fosfato) como el ácido conjugado de una sal de fosfato. La combinación del o de los agentes tampón y su(s) conjugado(s) de ácido/base constituye un sistema tampón. Adecuadamente, la composición farmacéutica líquida comprende el o los agentes tampón y su(s) correspondiente(s) conjugado(s) de ácido/base, adecuadamente de modo que el o los agentes tampón y su(s) conjugado(s) de ácido/base juntos estén presentes a un nivel (es decir, cantidad absoluta o concentración) y en una cantidad (o concentración) relativa suficiente para proporcionar el pH deseado para la composición. El sistema tampón se puede formar de diversas formas, especialmente cuando se trata de sistemas tampón de fosfato, donde pueden estar presentes múltiples especies tampón. El sistema tampón se puede formar simplemente mezclando el o los agentes tampón con su(s) conjugado(s) de ácido/base, o alternativamente se puede formar mezclando un ácido o base con el o los agentes tampón o su(s) conjugado(s) de ácido/base para formar in situ la mezcla deseada de agente(s) tampón y conjugado(s) de ácido/base. Por ejemplo, el sistema tampón se puede formar simplemente mezclando un agente tampón de fosfato (por ejemplo, fosfato de sodio y/o hidrógeno fosfato(s) relacionados) con su conjugado de ácido/base (es decir, ácido fosfórico) o de hecho con un ácido fuerte (por ejemplo ácido clorhídrico), adecuadamente en una proporción apropiada para proporcionar el pH deseado. Alternativamente, el sistema tampón se puede formar agregando una base (por ejemplo, hidróxido de sodio) al conjugado de ácido/base (es decir, ácido fosfórico y/o hidrógeno fosfato(s) relacionados) del agente tampón de fosfato, adecuadamente en una cantidad apropiada para proporcionar el pH y la mezcla deseados del agente tampón (por ejemplo, fosfato(s) de sodio) y conjugado(s) de ácido/base correspondiente(s) (es decir, ácido fosfórico). Alternativamente, se puede emplear cualquiera de los dos métodos de formación del sistema tampón, y el pH se puede ajustar juiciosamente añadiendo bien más ácido (adecuadamente ácido fuerte, como HCl), bien más base (adecuadamente base fuerte, como hidróxido de sodio).
De forma totalmente adecuada, el sistema tampón es o al menos comprende un sistema tampón de fosfato, que comprende adecuadamente una mezcla de una o más sales de fosfato (adecuadamente seleccionadas entre sales de fosfato tribásico, sales de hidrógeno fosfato dibásico o sales de dihidrógeno fosfato monobásico) y/o ácido fosfórico.
En algunas realizaciones, el sistema tampón comprende dos o más sistemas tampón, por ejemplo un sistema tampón de fosfato y otro sistema tampón, tal como un sistema tampón de citrato o histidina. Con respecto al sistema tampón de fosfato, el agente tampón y la especie tampón pueden ser tal como se ha descrito más arriba. Un sistema tampón de citrato y/o de histidina se puede formar siguiendo los mismos principios o principios similares a los del sistema tampón de fosfato.
De manera adecuada, la composición farmacéutica líquida tiene un pH mayor o igual que pH 5,5, más adecuadamente mayor o igual que pH 5,8, de forma totalmente adecuada mayor o igual que pH 6,2.
De forma adecuada, la composición farmacéutica líquida tiene un pH menor o igual que pH 7,0, más adecuadamente menor o igual que pH 6,8, de forma totalmente adecuada menor o igual que pH 6,4.
De forma adecuada, la composición farmacéutica líquida tiene un pH entre 6,1 y 6,5. Más adecuadamente, la composición farmacéutica líquida tiene un pH entre pH 6,2 y 6,4, de forma totalmente adecuada un pH de 6,3 (opcionalmente /- 0,2).
Dentro de estos intervalos de pH, las especies tampón predominantes presentes dentro de un sistema tampón de fosfato son monohidrógeno fosfato y dihidrógeno fosfato.
Dentro de estos intervalos de pH, las especies tampón predominantes presentes dentro de un sistema tampón de citrato son monohidrógeno citrato (es decir, dianión de citrato) y el citrato (es decir, trianión de citrato).
De manera adecuada, la composición farmacéutica líquida comprende un sistema tampón (adecuadamente un sistema tampón de fosfato, que comprende adecuadamente un agente tampón de fosfato; o un sistema tampón de citrato, que comprende adecuadamente un agente tampón de citrato) en una concentración de aproximadamente 1 a 50 mM, más adecuadamente de aproximadamente 10 a 40 mM, de forma totalmente adecuada de aproximadamente 20 mM a 30 mM. En una realización particular, la composición farmacéutica líquida comprende un sistema tampón en una concentración de aproximadamente 25 mM.
En una realización, la composición farmacéutica líquida comprende un sistema tampón de fosfato que comprende dos o más especies tampón seleccionadas entre ácido fosfórico, dihidrógeno fosfato, monohidrógeno fosfato y fosfato (y/o derivados de los mismos, por ejemplo, ácido o-fosfórico), adecuadamente con contraiones de sodio para cualquier especie de fosfato, en una concentración colectiva de aproximadamente 1 a 50 mM, adecuadamente de aproximadamente 10 a 40 mM, más adecuadamente de aproximadamente 20 mM a 30 mM, de forma totalmente adecuada en una concentración colectiva de aproximadamente 25 mM.
En una realización, la composición farmacéutica líquida comprende un sistema tampón de citrato que comprende dos 0 más especies tampón, adecuadamente seleccionadas entre ácido de citrato, dihidrógeno citrato, monohidrógeno citrato y citrato (y/o derivados de los mismos), adecuadamente con contraiones de sodio para cualquier especie de citrato, en una concentración colectiva de aproximadamente 1 a 50 mM, adecuadamente de aproximadamente 10 a 40 mM, más adecuadamente de aproximadamente 20 mM a 30 mM, de forma totalmente adecuada en una concentración colectiva de aproximadamente 25 mM.
En una realización, cuando está presente más de un sistema tampón (por ejemplo, un sistema tampón de citrato y un sistema tampón de fosfato), la suma de las concentraciones individuales de cada uno de los respectivos sistemas tampón (es decir, la concentración colectiva) puede caer adecuadamente dentro de una cualquiera de las concentraciones del sistema tampón arriba mencionadas.
De manera adecuada, la composición farmacéutica líquida comprende un sistema tampón de fosfato, en donde las especies tampón de fosfato están presentes dentro de la composición en una concentración (definida con referencia a equivalentes de ácido fosfórico, es decir, suponiendo hipotéticamente que todas las especies tampón están en forma de ácido fosfórico, MW = 98) de aproximadamente 2,45 pg/ml a 24,5 mg/ml (es decir, de 2,45 pg/ml a 24,5 mg/ml de equivalentes de ácido fosfórico), adecuadamente de aproximadamente 0,245 mg/ml a aproximadamente 12,25 mg/ml, adecuadamente de aproximadamente 1,225 mg/ml a aproximadamente 3,675 mg/ml, de forma totalmente adecuada aproximadamente 2,45 mg/ml.
Adecuadamente, la relación en peso de especies tampón de fosfato (en términos de equivalentes de ácido fosfórico) con respecto a etanercept dentro de la composición farmacéutica líquida está entre 1 : 200 y 1 : 2, adecuadamente entre 1 : 100 y 1 : 4, adecuadamente entre 1 : 50 y 1 : 10, adecuadamente alrededor de 1 : 20,4.
De manera adecuada, la composición farmacéutica líquida comprende un sistema tampón de citrato, en donde las especies tampón de citrato están presentes dentro de la composición en una concentración (definida con referencia a equivalentes de ácido cítrico, es decir, suponiendo hipotéticamente que todas las especies tampón están en forma de ácido cítrico, MW = 192,12 g mol-1) de aproximadamente 4,8 pg/ml a 48 mg/ml (es decir, de 4,8 pg/ml a 48 mg/ml de equivalentes de ácido cítrico), adecuadamente de aproximadamente 0,48 mg/ml a aproximadamente 24 mg/ml, adecuadamente de aproximadamente 2,4 mg/ml a aproximadamente 7,2 mg/ml, de forma totalmente adecuada alrededor de 4,8 mg/ml.
Adecuadamente, la relación en peso de especies tampón de citrato (en términos de equivalentes de ácido cítrico) con respecto a etanercept dentro de la composición farmacéutica líquida está entre 1 : 100 y 1 : 1, adecuadamente entre 1 : 50 y 1 : 2, adecuadamente entre 1 : 25 y 1 : 5, adecuadamente alrededor de 1 : 10.
De manera adecuada, la composición farmacéutica líquida comprende el sistema tampón (adecuadamente un sistema tampón de fosfato y/o citrato) en una relación molar de sistema tampón (en términos de moles de especies tampón) con respecto a etanercept de aproximadamente 5 : 1 a aproximadamente 100 : 1. En una realización, el sistema tampón está presente en una relación molar de sistema tampón con respecto a etanercept de aproximadamente 10 : 1 a aproximadamente 50 : 1, de forma totalmente adecuada aproximadamente 25 : 1. Esto incluye cuando el o los "agente(s) tampón" (por ejemplo, citrato de sodio) se forma(n) mediante la adición de una base fuerte (por ejemplo, hidróxido de sodio) al ácido conjugado del agente tampón (por ejemplo, ácido cítrico).
Tal como se ilustra en la sección de Ejemplos, las composiciones farmacéuticas líquidas de la invención que incluyen un sistema tampón de acetato se comportan particularmente bien en las pruebas de estrés, validando así la estabilidad y la viabilidad del producto farmacéutico de las composiciones de la invención.
Regulador de tonicidad
La composición farmacéutica líquida de la invención comprende adecuadamente un "modificador de tonicidad" (o "regulador de tonicidad") o uno o más reguladores de tonicidad, adecuadamente tal como se definen en la presente memoria.
La inclusión de un regulador de tonicidad contribuye adecuadamente a (o aumenta) la osmolalidad y osmolaridad generales de la composición. De manera adecuada, dentro de la composición está presente un regulador de tonicidad en una cantidad o concentración suficiente para que la composición sea (sustancialmente) isotónica con los fluidos corporales. Sin embargo, el regulador de tonicidad (adecuadamente en combinación con el estabilizador) también es potencialmente importante en la estabilización de etanercept.
Se puede utilizar cualquier regulador de tonicidad adecuado. Sin embargo, el regulador de tonicidad se selecciona adecuadamente entre el grupo que incluye sales metálicas solubles en agua (por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio), azúcares/alcoholes de azúcar reguladores de tonicidad solubles en agua (aunque diferentes de cualquier componente que sirva como estabilizador) y/u otros polioles solubles en agua. De forma adecuada, el o los reguladores de tonicidad no son tampón (es decir, dan lugar a un efecto tampón pequeño o nulo). Como tal, cualquier regulador de tonicidad de sales metálicas adecuadamente no es un agente tampón.
La composición farmacéutica líquida puede comprender uno o más reguladores de tonicidad, aunque preferiblemente solo está presente un único "regulador de tonicidad" (a pesar de cualquier efecto regulador de tonicidad impartido a la composición por componentes destinados a cumplir otra función tal como se define la presente memoria, como un estabilizador).
De forma totalmente adecuada, el regulador de tonicidad es o comprende una sal metálica (preferiblemente una sal metálica soluble en agua no tampón). De manera adecuada, dicha sal metálica es o comprende un haluro metálico, adecuadamente un haluro de metal alcalino o alcalinotérreo, adecuadamente un cloruro de metal alcalino.
En una realización particular, el regulador de tonicidad es o comprende cloruro de sodio. En una realización particular, el regulador de tonicidad es cloruro de sodio. El cloruro de sodio es un regulador de tonicidad particularmente ventajoso para usarlo junto con un estabilizador de sacarosa o trehalosa, especialmente con un sistema tampón de fosfato o citrato.
De manera adecuada, la composición farmacéutica líquida comprende el o los reguladores de tonicidad (más adecuadamente cloruro de sodio) en una concentración de aproximadamente 10 a aproximadamente 200 mM, más adecuadamente de aproximadamente 20 a aproximadamente 150 mM, más adecuadamente de aproximadamente 25 a aproximadamente 75 mM o de aproximadamente 75 mM a aproximadamente 125 mM. En una realización, el o los reguladores de tonicidad están presentes en una concentración entre 40 y 60 mM, de forma totalmente adecuada alrededor de 50 mM. Una realización presenta cloruro de sodio en una concentración de 50 mM. En una realización, el o los reguladores de tonicidad están presentes en una concentración entre 90 y 110 mM, de forma totalmente adecuada alrededor de 100 mM. Una realización presenta cloruro de sodio en una concentración de 100 mM.
De manera adecuada, la composición farmacéutica líquida comprende el o los reguladores de tonicidad (más adecuadamente cloruro de sodio) en una concentración de aproximadamente 0,58 mg/ml a aproximadamente 11,6 mg/ml, más adecuadamente de aproximadamente 1,16 mg/ml a aproximadamente 8,76 mg/ml, más adecuadamente de aproximadamente 1,46 mg/ml a aproximadamente 4,38 mg/ml o de aproximadamente 4,38 mg/ml a aproximadamente 7,3 mg/ml. En una realización, el o los reguladores de tonicidad están presentes en una concentración entre 2,34 mg/ml y 3,50 mg/ml, de forma totalmente adecuada aproximadamente 2,92 mg/ml. Una realización presenta cloruro de sodio en una concentración de 2,92 mg/ml. En una realización, el o los reguladores de tonicidad están presentes en una concentración entre 5,26 mg/ml y 6,42 mg/ml, más adecuadamente alrededor de 5,84 mg/ml. Una realización presenta cloruro de sodio en una concentración de 5,84 mg/ml.
De manera adecuada, la composición farmacéutica líquida comprende el o los reguladores de tonicidad (de forma totalmente adecuada cloruro de sodio) en una relación molar de regulador de tonicidad con respecto a etanercept de aproximadamente 10 : 1 a aproximadamente 200 : 1, más adecuadamente de aproximadamente 20 : 1 a aproximadamente 150 : 1, de forma totalmente adecuada de aproximadamente 25 : 1 a aproximadamente 75 : 1 o de aproximadamente 75 : 1 a aproximadamente 125 : 1. En una realización, el o los reguladores de tonicidad están presentes en una relación molar de regulador de tonicidad con respecto a etanercept de aproximadamente 40 : 1 a aproximadamente 60 : 1, de forma totalmente adecuada aproximadamente 50 : 1. Una realización presenta cloruro de sodio en una relación molar de cloruro de sodio con respecto a etanercept de aproximadamente 50 : 1. En una realización, el o los reguladores de tonicidad están presentes en una relación molar de regulador de tonicidad con respecto a etanercept de aproximadamente 90 : 1 a aproximadamente 110 : 1, de forma totalmente adecuada de aproximadamente 100 : 1. Una realización presenta cloruro de sodio en una relación molar de cloruro de sodio con respecto a etanercept de aproximadamente 100 : 1.
Como se ilustra en la sección de Ejemplos, las composiciones farmacéuticas líquidas de la invención que incluyen un regulador de tonicidad tal como se define en la presente memoria se comportan particularmente bien en las pruebas de estrés, teniendo un comportamiento particularmente bueno las composiciones que comprenden cloruro de sodio en un intervalo de cantidades tal como se ha estipulado.
Estabilizador
De manera adecuada, la composición farmacéutica líquida comprende un estabilizador, más adecuadamente un estabilizador de azúcar. De manera adecuada, dicho componente facilita el mantenimiento de la integridad estructural del fármaco biofarmacéutico, en particular durante la congelación y/o liofilización y/o almacenamiento (especialmente cuando se expone a estrés).
La composición farmacéutica líquida puede comprender uno o más estabilizadores de azúcar, aunque en realizaciones preferidas solo está presente un único estabilizador de azúcar.
De manera adecuada, el estabilizador de azúcar es un disacárido.
El estabilizador de azúcar es sacarosa y/o trehalosa.
En una realización particular, el estabilizador de azúcar es sacarosa.
De manera adecuada, la composición farmacéutica líquida comprende a lo sumo un estabilizador de azúcar, adecuadamente a lo sumo un poliol de azúcar y/o disacárido. De forma adecuada, la composición farmacéutica líquida comprende sacarosa como único estabilizador de azúcar.
De forma adecuada, la sacarosa usada para formar la composición farmacéutica líquida es sacarosa anhidra. Independientemente del estado de hidratación utilizado, cualquier cantidad estipulada en relación con la sacarosa (a menos que se indique lo contrario) corresponde a la sacarosa pura anhidra. Estas cantidades se pueden convertir en una cantidad de hidrato de sacarosa aplicando un multiplicador apropiado. Además, con el fin de evaluar si una formulación dada entra dentro del alcance de cualquiera de las definiciones de cantidad de sacarosa dadas en la presente memoria, una cantidad de hidrato de sacarosa se puede convertir fácilmente en una cantidad correspondiente de sacarosa pura anhidra (con un número igual de moles) mediante la aplicación de dicho multiplicador a la inversa. Este principio se puede adoptar para cualquier componente estabilizador de azúcar. Evidentemente, las concentraciones, cuando se dan como concentración molar, serán las mismas independientemente del estado de hidratación del estabilizador de azúcar.
De forma adecuada, la composición farmacéutica líquida comprende el estabilizador o los estabilizadores de azúcar (de forma totalmente adecuada sacarosa) en una concentración en peso de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 10% en peso, más adecuadamente de aproximadamente un 0,5 a aproximadamente un 5% en peso, más adecuadamente de aproximadamente un 0,75 a aproximadamente un 1,25% en peso o de aproximadamente un 3,5 a aproximadamente un 4,5% en peso. En una realización, el estabilizador o los estabilizadores de azúcar están presentes en una concentración en peso de aproximadamente un 1% en peso. En una realización, el estabilizador o los estabilizadores de azúcar están presentes en una concentración en peso de aproximadamente un 4% en peso.
De forma adecuada, la composición farmacéutica líquida comprende el estabilizador o los estabilizadores de azúcar (de forma totalmente adecuada sacarosa) en una concentración de aproximadamente 5 a aproximadamente 200 mM, más adecuadamente de aproximadamente 10 a aproximadamente 150 mM, más adecuadamente de aproximadamente 20 a aproximadamente 40 mM o de aproximadamente 110 a aproximadamente 130 mM. En una realización, el estabilizador o los estabilizadores de azúcar están presentes en una concentración de aproximadamente 30 mM. En una realización, el estabilizador o los estabilizadores de azúcar están presentes en una concentración de 120 mM.
De forma adecuada, la composición farmacéutica líquida comprende el estabilizador o los estabilizadores de azúcar (de forma totalmente adecuada sacarosa) en una concentración de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml, más adecuadamente de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml, más adecuadamente de aproximadamente 7,5 mg/ml a aproximadamente 12,5 mg/ml o de aproximadamente 35 mg/ml a aproximadamente 45 mg/ml. En una realización, el estabilizador o los estabilizadores de azúcar están presentes en una concentración de aproximadamente 10 mg/ml. En una realización particular, el estabilizador o los estabilizadores de azúcar están presentes en una concentración de aproximadamente 40 mg/ml.
De forma adecuada, la composición farmacéutica líquida comprende el estabilizador o los estabilizadores de azúcar (de forma totalmente adecuada sacarosa) en una relación molar de estabilizador o estabilizadores de azúcar con respecto a etanercept de aproximadamente 10 : 1 a aproximadamente 200 : 1, más adecuadamente de aproximadamente 20 : 1 a aproximadamente 150 : 1, más adecuadamente de aproximadamente 25 : 1 a aproximadamente 125 : 1. En una realización, el estabilizador o los estabilizadores de azúcar están presentes en una relación molar de estabilizador o estabilizadores de azúcar con respecto a etanercept de aproximadamente 20 : 1 a aproximadamente 40 : 1 o de aproximadamente 110 : 1 a aproximadamente 130 : 1. En una realización, el estabilizador o los estabilizadores de azúcar están presentes en una relación molar de estabilizador o estabilizadores de azúcar con respecto a etanercept de aproximadamente 30 : 1. En una realización, el estabilizador o los estabilizadores de azúcar están presentes en una relación molar de estabilizador o estabilizadores de azúcar con respecto a etanercept de aproximadamente 120 : 1.
Como se ilustra en la sección de Ejemplos, las composiciones farmacéuticas líquidas de la invención que incluyen un estabilizador de azúcar tal como se define en la presente memoria se comportan particularmente bien en las pruebas de estrés. Además, las composiciones farmacéuticas líquidas que comprenden sacarosa como estabilizador de azúcar funcionan particularmente bien.
Aminoácidos ionizables polares (y aminoácidos adicionales opcionales)
La composición farmacéutica líquida comprende adecuadamente un aminoácido ionizable polar, excluyendo adecuadamente la arginina (y también excluyendo adecuadamente cualquier aminoácido que contenga azufre). El aminoácido ionizable polar es adecuadamente un aminoácido natural. El aminoácido ionizable polar es tanto un aminoácido polar (o hidrófilo) como un aminoácido ionizable (o cargado). Estas categorizaciones de aminoácidos son bien conocidas en la técnica. La expresión "aminoácido polar" se refiere a aminoácidos que portan una cadena lateral polar, mientras que la expresión "aminoácido ionizable" se refiere a aminoácidos que portan una cadena lateral que es o es capaz de ionización (por ejemplo, protonación o desprotonación). Por lo tanto, los aminoácidos ionizables son aminoácidos ácidos o aminoácidos básicos.
Para los fines de la presente divulgación, los aminoácidos naturales polares incluyen adecuadamente: arginina, asparagina, ácido aspártico, glutamina, ácido glutámico, histidina, lisina, serina y treonina. Los aminoácidos naturales ionizables incluyen adecuadamente: ácido aspártico, ácido glutámico, histidina, cisteína, lisina, tirosina y arginina. Por lo tanto, los aminoácidos naturales ionizables polares incluyen: ácido aspártico y ácido glutámico, que se pueden considerar "aminoácidos ácidos"; e histidina, lisina y arginina, que se pueden considerar "aminoácidos básicos". Por tanto, de forma adecuada, el aminoácido ionizable polar se selecciona entre el grupo que consiste en ácido aspártico, ácido glutámico, histidina y lisina.
En una realización particular, el aminoácido ionizable polar se selecciona entre el grupo que consiste en ácido aspártico, histidina y lisina.
Cuando el aminoácido ionizable polar es un aminoácido básico, especialmente uno de los aminoácidos más fuertemente básicos (es decir, cuando el pKa del conjugado de ácido/forma protonada de la cadena lateral es mayor o igual que 10,0, excluyendo así la histidina), la composición farmacéutica líquida puede comprender adecuadamente un aminoácido no polar adicional, excluyendo adecuadamente la arginina (y también excluyendo adecuadamente cualquier aminoácido que contenga azufre). El aminoácido no polar es adecuadamente un aminoácido natural. La expresión "aminoácido no polar" se refiere a aminoácidos que portan una cadena lateral no polar (o hidrófoba). Para los fines de la presente divulgación, los aminoácidos naturales no polares incluyen adecuadamente: alanina, cisteína, glicina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, triptófano, tirosina y valina.
Adecuadamente, el aminoácido no polar es uno cuyo grupo a-amino tiene un valor pKa relativamente alto (es decir, con respecto al pKa de su conjugado de ácido/forma protonada), adecuadamente un pKa valor que es similar al pKa de la cadena lateral de su aminoácido básico acompañante. Adecuadamente el pKa del conjugado de ácido/forma protonada del grupo a-amino del aminoácido no polar es mayor o igual que 10,0). En una realización particular, el aminoácido no polar es prolina.
De manera adecuada, cuando la composición farmacéutica líquida comprende tanto un aminoácido ionizable polar como un aminoácido no polar (por ejemplo, lisina y prolina), cualquier cantidad, concentración o proporción estipulada en la presente memoria en relación con el aminoácido ionizable polar solo puede representar cantidades, concentraciones o proporciones totales del aminoácido ionizable polar y el aminoácido no polar en combinación. Como tal, se puede incluir un aminoácido no polar para reemplazar una porción del aminoácido ionizable polar. La combinación de lisina y prolina es especialmente viable a este respecto, en particular en ciertas proporciones preferidas.
Cuando la composición farmacéutica líquida comprende tanto un aminoácido ionizable polar como un aminoácido no polar (por ejemplo, lisina y prolina), adecuadamente la relación molar de aminoácido ionizable polar con respecto a aminoácido no polar está entre 10 : 1 y 1 :10, más adecuadamente entre 5 : 1 y 1 : 5, más adecuadamente entre 2 : 1 y 1 : 2, de forma totalmente adecuada aproximadamente 1 : 1 (adecuadamente /- 10%). Como tal, en una realización particular, la composición farmacéutica líquida comprende lisina y prolina en una de las proporciones molares arriba mencionadas, más adecuadamente 1 : 1, y adecuadamente las cantidades, concentraciones o proporciones totales (por ejemplo, en relación con otro componente no aminoácido) de los dos aminoácidos combinados están definidas por las cantidades, concentraciones o proporciones estipuladas en la presente memoria en relación con el aminoácido ionizable polar solo.
De manera adecuada, por lo tanto, la composición farmacéutica líquida comprende adecuadamente un aminoácido ionizable polar seleccionado entre el grupo que consiste en:
- ácido aspártico;
- histidina; y
- lisina (opcionalmente y de forma totalmente adecuada en combinación con un aminoácido no polar, de forma totalmente adecuada prolina).
De manera adecuada, siempre que la composición farmacéutica líquida comprenda un aminoácido básico ionizable polar con una cadena lateral cuyo conjugado de ácido/forma protonada tenga un pKa mayor o igual que 10, la composición farmacéutica líquida comprende adicionalmente un aminoácido no polar (excluyendo adecuadamente cualquier aminoácido que contenga azufre). Adecuadamente, no hay presentes más aminoácidos.
De forma adecuada, siempre que la composición farmacéutica líquida comprenda un aminoácido ionizable polar con una cadena lateral cuyo conjugado de ácido/forma protonada tenga un pKa menor que 10, la composición farmacéutica líquida está (sustancial o totalmente) libre de cualquier aminoácido no polar, y adecuadamente está (sustancial o totalmente) libre de cualquier otro aminoácido.
De forma adecuada, la composición farmacéutica líquida comprende adecuadamente:
- ácido aspártico;
- histidina; o
- una combinación de lisina y prolina;
adecuadamente en una cantidad, concentración o proporción (por ejemplo, en relación con otro componente que no sea un aminoácido) definida por cualquiera de las cantidades, concentraciones o proporciones estipuladas en la presente memoria en relación con el aminoácido ionizable polar solo.
De manera adecuada, la composición farmacéutica líquida comprende un aminoácido ionizable polar (opcionalmente en combinación con un aminoácido no polar tal como se define más arriba) en una concentración de aproximadamente 1 a 50 mM, más adecuadamente de aproximadamente 10 a 40 mM, de forma totalmente adecuada de aproximadamente 20 mM a 30 mM. En una realización particular, la composición farmacéutica líquida comprende un aminoácido ionizable polar (opcionalmente en combinación con un aminoácido no polar tal como se define más arriba) en una concentración de aproximadamente 25 mM.
De manera adecuada, la composición farmacéutica líquida comprende el aminoácido ionizable polar (opcionalmente en combinación con un aminoácido no polar tal como se define más arriba) en una relación molar de aminoácido ionizable polar (opcionalmente en combinación con un aminoácido no polar tal como se define más arriba) con respecto a etanercept de aproximadamente 5 : 1 a aproximadamente 100 : 1. En una realización, el aminoácido ionizable polar (opcionalmente en combinación con un aminoácido no polar tal como se define más arriba) está presente en una relación molar de aminoácido ionizable polar (opcionalmente en combinación con un aminoácido no polar tal como se define más arriba) con respecto a etanercept de aproximadamente 10 : 1 a aproximadamente 50 : 1, más adecuadamente aproximadamente 25 : 1.
El o los aminoácidos descritos en esta sección se pueden proporcionar de forma adecuada en forma de ion híbrido o en forma de sal (por ejemplo, sal de HCl). Adecuadamente, a menos que se indique lo contrario, cualquier cantidad o concentración (ya sea absoluta o relativa) dada en la presente memoria en relación con los aminoácidos se refiere adecuadamente a las cantidades o concentraciones de los respectivos aminoácidos híbridos libres, incluso aunque dichos aminoácidos se puedan proporcionar en una forma diferente o incluso puedan existir dentro de la composición farmacéutica líquida en una forma diferente con el pH predominante.
Diluyente
Las composiciones farmacéuticas líquidas de la invención pueden incluir uno o más diluyentes farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, de forma totalmente adecuada la composición farmacéutica líquida es una composición farmacéutica acuosa. De forma totalmente adecuada el diluyente consiste en agua y, de manera adecuada, en agua sola. El agua es adecuadamente agua para inyección (WFI, por sus siglas en inglés).
De forma adecuada, el diluyente puede constituir el resto de ingredientes en cualquier composición farmacéutica líquida, por ejemplo, de modo que los porcentajes en peso sumen el 100%. De manera adecuada, cualquier concentración dada en la presente memoria en relación con cualquier componente de la composición farmacéutica líquida representa concentraciones de dicho componente en (y adecuadamente disuelto en) el diluyente en mezcla con cualquier otro componente.
La composición farmacéutica líquida de la invención es adecuadamente una solución y de forma adecuada está (sustancial o totalmente) libre de partículas o precipitados.
Componentes no presentes o de bajo nivel
Contenido bajo/inexistente de arginina
Adecuadamente, la composición farmacéutica líquida está (sustancial o totalmente) libre de arginina o comprende arginina en una concentración de a lo sumo 0,1 mM, más adecuadamente a lo sumo 0,01 mM, de forma totalmente adecuada a lo sumo 0,001 mM.
Adecuadamente, la composición farmacéutica líquida está (sustancial o totalmente) libre de arginina o comprende arginina en una relación molar de arginina con respecto a sistema tampón de a lo sumo 1 : 150 (es decir, menor o igual a un mol de arginina por cada 150 moles de sistema tampón), más adecuadamente a lo sumo 1 : 1.500, de forma totalmente adecuada a lo sumo 1 : 15.000.
Adecuadamente, la composición farmacéutica líquida está (sustancial o totalmente) libre de arginina o comprende arginina en una relación en peso de arginina con respecto a etanercept de a lo sumo 1 : 3.000 (es decir, menor o igual a una parte en peso de arginina por cada 3.000 partes por etanercept), más adecuadamente a lo sumo 1 : 30.000, de forma totalmente adecuada a lo sumo 1 : 300.000.
Adecuadamente, la composición farmacéutica líquida está (sustancial o totalmente) libre de arginina o comprende arginina en una relación molar de arginina con respecto a etanercept de a lo sumo 1 : 3,75 (es decir, menor o igual a un mol de aminoácido(s) por cada 3,75 moles de etanercept), más adecuadamente a lo sumo 1 : 37,5, de forma totalmente adecuada a lo sumo 1 : 375.
Como se explica en la presente memoria, dichas referencias a "aminoácidos" (en este caso arginina) en el contexto de su presencia o de otro modo dentro de composiciones farmacéuticas líquidas se refieren al o a los aminoácido(s) libre(s) correspondiente(s) y no a residuo(s) de aminoácido incorporado(s) covalentemente como parte de un compuesto más grande, como un péptido o una proteína.
Como se ilustra en la sección de Ejemplos, las composiciones farmacéuticas líquidas de la invención que excluyen (sustancial o totalmente) la arginina se comportan particularmente bien en las pruebas de estrés y son mucho más estables con respecto a la agregación, fragmentación y despliegue de proteínas de lo esperado en vista de la técnica anterior.
Contenido de aminoácido con un contenido bajo/inexistente de azufre
Adecuadamente, la composición farmacéutica líquida está (sustancial o totalmente) libre de aminoácido(s) que contiene(n) azufre (por ejemplo, cisteína o metionina, especialmente metionina) o comprende aminoácido(s) que contiene(n) azufre (por ejemplo, cisteína o metionina, especialmente metionina) en una concentración de a lo sumo 0,1 mM, más adecuadamente a lo sumo 0,01 mM, de forma totalmente adecuada a lo sumo 0,001 mM.
Adecuadamente, la composición farmacéutica líquida está (sustancial o totalmente) libre de aminoácido(s) que contiene(n) azufre (por ejemplo, cisteína o metionina, especialmente metionina) o comprende aminoácido(s) que contiene(n) azufre (por ejemplo, cisteína o metionina, especialmente metionina) en una relación molar de aminoácido(s) que contiene(n) azufre con respecto a sistema tampón de a lo sumo 1 : 150 (es decir, menor o igual a un mol de aminoácido(s) que contiene(n) azufre por cada 150 moles de sistema tampón), más adecuadamente a lo sumo 1 : 1.500, de forma totalmente adecuada a lo sumo 1 : 15.000.
Adecuadamente, la composición farmacéutica líquida está (sustancial o totalmente) libre de aminoácido(s) que contiene(n) azufre (por ejemplo, cisteína o metionina, especialmente metionina) o comprende aminoácido(s) que contiene(n) azufre (por ejemplo, cisteína o metionina, especialmente metionina) en una relación en peso de aminoácido(s) que contiene(n) azufre con respecto a etanercept de a lo sumo 1 : 3.000 (es decir, menor o igual a una parte en peso de aminoácido(s) que contiene(n) azufre por cada 3.000 partes en peso de etanercept), más adecuadamente a lo sumo 1 : 30.000, de forma totalmente adecuada a lo sumo 1 : 300.000.
Adecuadamente, la composición farmacéutica líquida está (sustancial o totalmente) libre de aminoácido(s) que contiene(n) azufre o comprende aminoácido(s) que contiene(n) azufre en una relación molar de aminoácido(s) que contiene(n) azufre con respecto a etanercept de a lo sumo 1 : 3,75 (es decir, menor o igual a un mol de aminoácido(s) por cada 3,75 moles de etanercept), más adecuadamente a lo sumo 1 : 37,5, de forma totalmente adecuada a lo sumo 1 : 375.
Adecuadamente, la composición farmacéutica líquida está (sustancial o totalmente) libre de cisteína y/o metionina (de forma totalmente preferible ambas), o comprende cisteína y/o metionina (de forma totalmente preferible ambas) en una cantidad, concentración, relación molar o relación en peso de a lo sumo lo estipulado en cualquiera de los párrafos anteriores de esta subsección en relación con "aminoácido(s) que contiene(n) azufre" de manera más general.
Tal como se explica en la presente memoria, dichas referencias a "aminoácidos" (en este caso, aminoácido(s) que contiene(n) azufre) en el contexto de su presencia o de otro modo dentro de las composiciones farmacéuticas líquidas se refieren al o a los aminoácido(s) libre(s) correspondiente(s) y no a residuo(s) de aminoácido incorporado(s) covalentemente como parte de un compuesto más grande, como un péptido o una proteína.
Como se ilustra en la sección de Ejemplos, las composiciones farmacéuticas líquidas de la invención que excluyen (sustancial o totalmente) aminoácido(s) que contiene(n) azufre (por ejemplo, cisteína o metionina, especialmente metionina) se comportan particularmente bien en las pruebas de estrés.
Contenido bajo/inexistente de aminoácidos no estipulados
Adecuadamente, la composición farmacéutica líquida está (sustancial o totalmente) libre de aminoácido(s) no estipulado(s) (es decir, aminoácidos distintos de los estipulados como presentes) o comprende aminoácido(s) no estipulado(s) en una concentración de a lo sumo 0,1 mM, más adecuadamente a lo sumo 0,01 mM, de forma totalmente adecuada a lo sumo 0,001 mM.
Tal como se explica en la presente memoria, dichas referencias a "aminoácidos" (en este caso aminoácidos no estipulados) en el contexto de su presencia o de otro modo dentro de las composiciones farmacéuticas líquidas se refieren al o a los aminoácido(s) libre(s) correspondiente(s) y no a residuo(s) de aminoácido incorporado(s) covalentemente como parte de un compuesto más grande, como un péptido o una proteína.
Contenido bajo/inexistente de tensioactivos
Adecuadamente, la composición farmacéutica líquida está (sustancial o totalmente) libre de tensioactivos (ya sean catiónicos, aniónicos, anfóteros o no iónicos) o comprende uno o más de dichos tensioactivos en una concentración (colectiva) de a lo sumo 1 mM, más adecuadamente a lo sumo 0,1 mM, más adecuadamente a lo sumo 0,01 mM, más adecuadamente a lo sumo 0,001 mM, de forma totalmente adecuada a lo sumo 0,0001 mM.
Adecuadamente, la composición farmacéutica líquida está (sustancial o totalmente) libre de tensioactivos (ya sean catiónicos, aniónicos, anfóteros o no iónicos) o comprende uno o más de dichos tensioactivos en una relación molar (colectiva) de tensioactivo(s) con respecto a sistema tampón de a lo sumo 1 : 10, más adecuadamente a lo sumo 1 : 100, de forma totalmente adecuada a lo sumo 1 : 1.000, más adecuadamente a lo sumo 1 : 10.000, de forma adecuada a lo sumo 1 : 100.000.
Adecuadamente, la composición farmacéutica líquida está (sustancial o totalmente) libre de tensioactivos (ya sean catiónicos, aniónicos, anfóteros o no iónicos) o comprende uno o más de dichos tensioactivos en una relación en peso (colectiva) de tensioactivo(s) con respecto a etanercept de a lo sumo 1 : 50 (es decir, menor o igual a una parte en peso de tensioactivo(s) por cada 50 partes en peso de etanercept), más adecuadamente a lo sumo 1 : 500, más adecuadamente a lo sumo 1 : 5.000, más adecuadamente a lo sumo 1 : 50.000, de forma adecuada a lo sumo 1 : 500.000.
Adecuadamente, la composición farmacéutica líquida está (sustancial o totalmente) libre de tensioactivos (ya sean catiónicos, aniónicos, anfóteros o no iónicos) o comprende uno o más de dichos tensioactivos en una relación molar (colectiva) de tensioactivo(s) con respecto a etanercept de a lo sumo 3 : 1, más adecuadamente a lo sumo 0,3 : 1, más adecuadamente 0,003 : 1, más adecuadamente 0,0003 : 1, de forma adecuada 0,00003 : 1.
Adecuadamente, el o los tensioactivos a los que se hace referencia en esta sección (y que por lo tanto se consideran inexistentes o presentes sólo en cantidades muy bajas) pueden ser tensioactivos catiónicos, aniónicos, anfóteros o no iónicos. De manera adecuada, el o los tensioactivos mencionados en esta sección (y que se consideran inexistentes o presentes solo en cantidades muy bajas) son tensioactivos no iónicos (por ejemplo, polisorbatos o rangos). Por lo tanto, la composición farmacéutica líquida adecuadamente está (sustancial o totalmente) libre de tensioactivos no iónicos (especialmente polisorbato 20 y polisorbato 80), o comprende uno o más de dichos tensioactivos no iónicos en una cantidad, concentración, relación molar o relación en peso de a lo sumo la estipulada en cualquiera de los párrafos anteriores de esta subsección en relación con "tensioactivo(s)" de manera más general.
Tal como se ilustra en la sección de Ejemplos, las composiciones farmacéuticas líquidas de la invención que excluyen (sustancial o totalmente) los tensioactivos o ciertos tensioactivos, tal como se han definido más arriba, se comportan particularmente bien en las pruebas de estrés. Esto puede considerarse sorprendente a la vista de la técnica anterior, que a menudo emplea un tensioactivo cuando no hay arginina.
Agentes quelantes con un contenido bajo/inexistente de nitrógeno
Adecuadamente, la composición farmacéutica líquida está (sustancial o totalmente) libre de agente(s) quelante(s) que contiene(n) nitrógeno (por ejemplo, EDTA o sales del mismo) o comprende agente(s) quelante(s) que contiene(n) nitrógeno (por ejemplo, EDTA o sales del mismo) en una concentración de a lo sumo 0,1 mM, más adecuadamente a lo sumo 0,01 mM, de forma totalmente adecuada a lo sumo 0,001 mM.
Adecuadamente, la composición farmacéutica líquida está (sustancial o totalmente) libre de agente(s) quelante(s) que contiene(n) nitrógeno (por ejemplo, EDTA o sales del mismo) o comprende agente(s) quelante(s) que contiene(n) nitrógeno (por ejemplo, EDTA o sales del mismo) en una relación molar de agente(s) quelante(s) que contiene(n) nitrógeno (por ejemplo, EDTA o sales del mismo) con respecto a sistema tampón de a lo sumo 1 : 150 (es decir, menor o igual a un mol de agente(s) quelante(s) que contiene(n) nitrógeno por cada 150 moles de sistema tampón), más adecuadamente a lo sumo 1 : 1.500, de forma totalmente adecuada a lo sumo 1 : 15.000.
Adecuadamente, la composición farmacéutica líquida está (sustancial o totalmente) libre de agente(s) quelante(s) que contiene(n) nitrógeno (por ejemplo, EDTA o sales del mismo) o comprende agente(s) quelante(s) que contiene(n) nitrógeno (por ejemplo, EDTA o sales del mismo) en una relación en peso de agente(s) quelante(s) que contiene(n) nitrógeno (por ejemplo, EDTA o sales del mismo) con respecto a etanercept a lo sumo 1 : 3.000 (es decir, menor o igual a una parte en peso de agente(s) quelante(s) que contiene(n) nitrógeno por cada 3.000 partes en peso etanercept), más adecuadamente a lo sumo 1 : 30.000, de forma totalmente adecuada a lo sumo 1 : 300.000.
Adecuadamente, la composición farmacéutica líquida está (sustancial o totalmente) libre de agente(s) quelante(s) que contiene(n) nitrógeno (por ejemplo, EDTA o sales del mismo) o comprende agente(s) quelante(s) que contiene(n) nitrógeno (por ejemplo, EDTA o sales del mismo) en una relación molar de agente(s) quelante(s) que contiene(n) nitrógeno (por ejemplo, EDTA o sales del mismo) con respecto a etanercept a lo sumo 1 : 3,75 (es decir, menor o igual a un mol de agente(s) quelante(s) que contiene(n) nitrógeno por cada 3,75 moles de etanercept), más adecuadamente a lo sumo 1 : 37,5, de forma totalmente adecuada a lo sumo 1 : 375.
Adecuadamente, la composición farmacéutica líquida está (sustancial o totalmente) libre de EDTA o una sal del mismo, o comprende EDTA o una sal del mismo en una cantidad, concentración, relación molar o relación en peso de a lo sumo la estipulada en cualquiera de los párrafos anteriores de esta subsección en relación con los "agente(s) quelante(s) que contiene(n) nitrógeno" de manera más general.
Dichas referencias a "agente(s) quelante(s) que contiene(n) nitrógeno" en el contexto de su presencia o de otro modo dentro de las composiciones farmacéuticas líquidas se refieren al o a los agente(s) quelante(s) libre(s) y no a residuos quelantes incorporados covalentemente como parte de un péptido o proteína.
Tal como se ilustra en la sección de Ejemplos, las composiciones farmacéuticas líquidas de la invención que excluyen (sustancial o totalmente) el o los agente(s) quelante(s) que contiene(n) nitrógeno (por ejemplo, EDTA) se comportan particularmente bien en las pruebas de estrés.
Realizaciones particulares
En una realización particular, la composición farmacéutica líquida comprende un sistema tampón de citrato y bien histidina o bien ácido aspártico como aminoácido ionizable polar. En una realización particular, la composición farmacéutica líquida comprende un sistema tampón de citrato e histidina como aminoácido ionizable polar.
En una realización particular, la composición farmacéutica líquida comprende un sistema tampón de fosfato y: está (sustancial o completamente) libre de cualquier aminoácido; comprende ácido aspártico (y adecuadamente ningún otro aminoácido); o comprende una combinación de lisina y prolina (y adecuadamente ningún otro aminoácido). Las concentraciones molares del estabilizador (por ejemplo, sacarosa) y el regulador de tonicidad (por ejemplo, cloruro de sodio) se pueden poner en interrelación mediante la Ecuación (1):
[estabilizador]moi * [regulador de tonicidad]moi = Amol * 2n Ecuación (1)
donde [estabilizador]moi es la concentración molar del estabilizador; [regulador de tonicidad]moi es la concentración molar del regulador de tonicidad; Amoi es una constante de concentración molar de referencia (el producto de las concentraciones molares cuando n = 0); y n es cualquier número (positivo o negativo).
Las concentraciones en peso del estabilizador (por ejemplo, sacarosa) y el regulador de tonicidad (por ejemplo, cloruro de sodio) se pueden poner en interrelación mediante la Ecuación (2):
[estabiiizador]peso * [reguiador de tonicidad]peso = Apeso * 2n Ecuación (2)
donde [estabiiizador]peso es la concentración en peso del estabilizador; [reguiador de tonicidad]peso es la concentración en peso del regulador de tonicidad; Apeso es una constante de concentración en peso de referencia (el producto de las concentraciones en peso cuando n = 0); y n es cualquier número (positivo o negativo).
En relación con la Ecuación (1), adecuadamente Amoi está entre 1.000 y 5.000 mM2 (unidades = milimoles cuadrados, mM2), adecuadamente entre 2.000 y 4.000 mM2, más adecuadamente entre 2.900 y 3.100 mM2, de forma totalmente adecuada alrededor de 3.000 mM2.
En relación con la ecuación (1), adecuadamente n es un número entre -5 y 5, adecuadamente un número entre -2 y 2, más adecuadamente un número entre -1 y 1, de forma totalmente adecuada 0 o 1.
En relación con la Ecuación (2), adecuadamente Apeso está entre 20 y 100 (mg/ml)2 (unidades = miligramos cuadrados por mililitro, (mg/ml)2), adecuadamente entre 40 y 80 (mg/ml)2, más adecuadamente entre 50 y 70 (mg/ml)2, de forma totalmente adecuada alrededor de 58 (mg/ml)2.
En relación con la ecuación (2), adecuadamente n es un número entre -5 y 5, adecuadamente un número entre -2 y 2, más adecuadamente un número entre -1 y 1, de forma totalmente adecuada 0 o 1.
A modo de ejemplo, los pesos molares y las concentraciones de sacarosa (estabilizador) y cloruro de sodio (regulador de tonicidad) se pueden poner en interrelación de la siguiente manera:
Figure imgf000020_0001
donde Amoi es 3.000 mM2 y Apeso es 58 (mg/ml)2.
La variación de las concentraciones molares o en peso del azúcar y la sal de acuerdo con las Ecuaciones (1) y/o (2) generalmente produce composiciones farmacéuticas líquidas que presentan características viables de rendimiento y almacenamiento.
En realizaciones preferidas, la concentración en peso mínima de estabilizador es de un 0,5% en peso. En realizaciones preferidas, la concentración molar mínima de estabilizador es 15 mM. En realizaciones preferidas, la concentración en peso mínima de estabilizador es de 5 mg/ml.
En una realización, la composición farmacéutica líquida comprende:
- etanercept;
- un sistema tampón (por ejemplo, tampón de fosfato o tampón de citrato);
- un regulador de tonicidad (por ejemplo, cloruro de sodio);
- un estabilizador de azúcar (por ejemplo, sacarosa y/o trehalosa); y
- agua (para inyección);
en donde la composición tiene un pH entre 6,1 y 6,5; y
en donde la composición está (sustancial o totalmente) libre de aminoácido(s) o comprende (preferiblemente como sustancial o completamente el único o los únicos aminoácidos) un aminoácido natural ionizable polar y opcionalmente un aminoácido no polar adicional.
En una realización, la composición farmacéutica líquida comprende:
- etanercept;
- un sistema tampón (por ejemplo, tampón de fosfato o tampón de citrato);
- un regulador de tonicidad (por ejemplo, cloruro de sodio);
- un estabilizador de azúcar (por ejemplo, sacarosa y/o trehalosa); y
- agua (para inyección);
en donde la composición tiene un pH entre 6,1 y 6,5; y
en donde la composición está (sustancial o totalmente) libre de aminoácido(s) o comprende (preferiblemente como sustancial o completamente el único o los únicos aminoácidos) un aminoácido natural ionizable polar y opcionalmente un aminoácido no polar adicional;
en donde la composición está (sustancial o totalmente) libre de arginina o comprende arginina en una concentración de a lo sumo 0,1 mM, más adecuadamente a lo sumo 0,01 mM, de forma totalmente adecuada a lo sumo 0,001 mM; en donde la composición está (sustancial o totalmente) libre de aminoácido(s) que contiene(n) azufre (especialmente metionina) o comprende aminoácido(s) que contiene(n) azufre en una concentración de a lo sumo 0,1 mM, más adecuadamente a lo sumo 0,01 mM, de forma totalmente adecuada a lo sumo 0,001 mM;
en donde la composición está (sustancial o totalmente) libre de tensioactivos (especialmente tensioactivos no iónicos como polisorbatos y rangos) o comprende uno o más de dichos tensioactivos en una concentración (colectiva) de a lo sumo 1 mM, más adecuadamente a lo sumo 0,1 mM, más adecuadamente a lo sumo 0,01 mM, más adecuadamente a lo sumo 0,001 mM, de forma totalmente adecuada a lo sumo 0,0001 mM; y
en donde la composición está (sustancial o totalmente) libre de agente(s) quelante(s) que contiene(n) nitrógeno (especialmente EDTA o sales del mismo) o comprende agente(s) quelante(s) que contiene(n) nitrógeno en una concentración de a lo sumo 0,1 mM, más adecuadamente a lo sumo 0,01 mM, de forma totalmente adecuada a lo sumo 0,001 mM.
En una realización, la composición farmacéutica líquida comprende:
- etanercept;
- un sistema tampón (por ejemplo, tampón de fosfato o tampón de citrato);
- un regulador de tonicidad (por ejemplo, cloruro de sodio);
- un estabilizador de azúcar (por ejemplo, sacarosa y/o trehalosa); y
- agua (para inyección);
en donde la composición tiene un pH entre 6,1 y 6,5; y
en donde las concentraciones molares del estabilizador (por ejemplo, sacarosa) y el regulador de tonicidad (por ejemplo, cloruro de sodio) se ponen en interrelación mediante la Ecuación (1):
[estabilizador]moi * [regulador de tonicidad\moi = Amoi * 2n Ecuación (1)
donde [estabilizador]moi es la concentración molar del estabilizador; [regulador de tonicidad]moi es la concentración molar del regulador de tonicidad; Amoi es una constante de concentración molar de referencia entre 2.000 y 4.000 mM2; y n es un número entre -2 y 2;
en donde la composición está (sustancial o totalmente) libre de aminoácido(s) o comprende (preferiblemente como sustancial o totalmente el único o los únicos aminoácidos) un aminoácido natural ionizable polar en una concentración entre 10 y 30 mM y opcionalmente un aminoácido no polar adicional en una concentración entre 10 y 30 mM.
En una realización, la composición farmacéutica líquida comprende:
- etanercept;
- un sistema tampón (por ejemplo, tampón de fosfato o tampón de citrato);
- un regulador de tonicidad (por ejemplo, cloruro de sodio);
- un estabilizador de azúcar (por ejemplo, sacarosa y/o trehalosa); y
- agua (para inyección);
en donde la composición tiene un pH entre 6,1 y 6,5;
en donde las concentraciones molares del estabilizador (por ejemplo, sacarosa) y el regulador de tonicidad (por ejemplo, cloruro de sodio) se ponen en interrelación mediante la Ecuación (1):
[estabiiizador]moi * [reguiador de tonicidad]moi = Amoi * 2n Ecuación (1)
donde [estabiiizador]moi es la concentración molar del estabilizador; [reguiador de tonicidad]moi es la concentración molar del regulador de tonicidad; Amoi es una constante de concentración molar de referencia entre 2.000 y 4.000 mM2; y n es un número entre -2 y 2;
en donde la composición está (sustancial o totalmente) libre de aminoácido(s) o comprende (preferiblemente como sustancial o totalmente el único o los únicos aminoácidos) un aminoácido natural ionizable polar en una concentración entre 10 y 30 mM y opcionalmente un aminoácido no polar adicional en una concentración entre 10 y 30 mM; en donde la composición está (sustancial o totalmente) libre de arginina o comprende arginina en una concentración de a lo sumo 0,1 mM, más adecuadamente a lo sumo 0,01 mM, de forma totalmente adecuada a lo sumo 0,001 mM; en donde la composición está (sustancial o totalmente) libre de aminoácido(s) que contiene(n) azufre (especialmente metionina) o comprende aminoácido(s) que contiene(n) azufre en una concentración de a lo sumo 0,1 mM, más adecuadamente a lo sumo 0,01 mM, de forma totalmente adecuada a lo sumo 0,001 mM;
en donde la composición está (sustancial o totalmente) libre de tensioactivos (especialmente tensioactivos no iónicos como polisorbatos y rangos) o comprende uno o más de dichos tensioactivos en una concentración (colectiva) de a lo sumo 1 mM, más adecuadamente a lo sumo 0,1 mM, más adecuadamente a lo sumo 0,01 mM, más adecuadamente a lo sumo 0,001 mM, de forma totalmente adecuada a lo sumo 0,0001 mM; y
en donde la composición está (sustancial o totalmente) libre de agente(s) quelante(s) que contiene(n) nitrógeno (especialmente EDTA o sales del mismo) o comprende agente(s) quelante(s) que contiene(n) nitrógeno en una concentración de a lo sumo 0,1 mM, más adecuadamente a lo sumo 0,01 mM, de forma totalmente adecuada a lo sumo 0,001 mM.
En una realización, la composición farmacéutica líquida comprende:
- etanercept;
- un sistema tampón (por ejemplo, tampón de fosfato o tampón de citrato);
- un regulador de tonicidad (por ejemplo, cloruro de sodio);
- un estabilizador de azúcar (por ejemplo, sacarosa y/o trehalosa); y
- agua (para inyección);
en donde la composición tiene un pH entre 6,1 y 6,5; y
en donde la composición está (sustancial o totalmente) libre de aminoácido(s) o comprende (preferiblemente como sustancial o totalmente el único o los únicos aminoácidos):
- ácido aspártico (preferiblemente con un tampón de fosfato);
- histidina (preferiblemente con un tampón de citrato); o
- una combinación de lisina y prolina.
En una realización, la composición farmacéutica líquida comprende:
- etanercept;
- un sistema tampón (por ejemplo, tampón de fosfato o tampón de citrato);
- un regulador de tonicidad (por ejemplo, cloruro de sodio);
- un estabilizador de azúcar (por ejemplo, sacarosa y/o trehalosa); y
- agua (para inyección);
en donde la composición tiene un pH entre 6,1 y 6,5; y
en donde la composición está (sustancial o totalmente) libre de aminoácido(s) o comprende (preferiblemente como sustancial o totalmente el único o los únicos aminoácidos):
- ácido aspártico (preferiblemente con un tampón de fosfato);
- histidina (preferiblemente con un tampón de citrato); o
- una combinación de lisina y prolina; y
en donde la composición está (sustancial o totalmente) libre de arginina o comprende arginina en una concentración de a lo sumo 0,1 mM, más adecuadamente a lo sumo 0,01 mM, de forma totalmente adecuada a lo sumo 0,001 mM; en donde la composición está (sustancial o totalmente) libre de aminoácido(s) que contiene(n) azufre (especialmente metionina) o comprende aminoácido(s) que contiene(n) azufre en una concentración de a lo sumo 0,1 mM, más adecuadamente a lo sumo 0,01 mM, de forma totalmente adecuada a lo sumo 0,001 mM;
en donde la composición está (sustancial o totalmente) libre de tensioactivos (especialmente tensioactivos no iónicos como polisorbatos y rangos) o comprende uno o más de dichos tensioactivos en una concentración (colectiva) de a lo sumo 1 mM, más adecuadamente a lo sumo 0,1 mM, más adecuadamente a lo sumo 0,01 mM, más adecuadamente a lo sumo 0,001 mM, de forma totalmente adecuada a lo sumo 0,0001 mM; y
en donde la composición está (sustancial o totalmente) libre de agente(s) quelante(s) que contiene(n) nitrógeno (especialmente EDTA o sales del mismo) o comprende agente(s) quelante(s) que contiene(n) nitrógeno en una concentración de a lo sumo 0,1 mM, más adecuadamente a lo sumo 0,01 mM, de forma totalmente adecuada a lo sumo 0,001 mM.
En una realización, la composición farmacéutica líquida comprende:
- 40-60 mg/ml (o alternativamente 20-30 mg/ml) de etanercept;
- sistema tampón 20-30 mM (por ejemplo, tampón de fosfato o tampón de citrato);
- regulador de tonicidad 40-120 mM (por ejemplo, cloruro de sodio) (adecuadamente 40-60 mM o 90-110 mM); - un 0,5-5,0% en peso de estabilizador de azúcar (por ejemplo, sacarosa y/o trehalosa) (adecuadamente de un 0,5 a un 1,5% en peso o de un 3,5 a un 4,5% en peso); y
- agua (para inyección);
en donde la composición tiene un pH entre 6,1 y 6,5; y
en donde la composición está (sustancial o totalmente) libre de aminoácido(s) o comprende (preferiblemente como sustancial o totalmente el único o los únicos aminoácidos):
- ácido aspártico 20-30 mM (preferiblemente con un tampón de fosfato);
- histidina 20-30 mM (preferiblemente con un tampón de citrato); o
- una combinación de lisina 10-15 mM y prolina 10-15 mM.
En una realización, la composición farmacéutica líquida comprende:
- 40-60 mg/ml (o alternativamente 20-30 mg/ml) de etanercept;
- sistema tampón 20-30 mM (por ejemplo, tampón de fosfato o tampón de citrato);
- regulador de tonicidad 40-120 mM (por ejemplo, cloruro de sodio) (adecuadamente 40-60 mM o 90-110 mM); - un 0,5-5,0% en peso de estabilizador de azúcar (por ejemplo, sacarosa y/o trehalosa) (adecuadamente de un 0,5 a un 1,5% en peso o de un 3,5 a un 4,5% en peso); y
- agua (para inyección);
en donde la composición tiene un pH entre 6,1 y 6,5; y
en donde la composición está (sustancial o totalmente) libre de aminoácido(s) o comprende (preferiblemente como sustancial o totalmente el único o los únicos aminoácidos):
- ácido aspártico 20-30 mM (preferiblemente con un tampón de fosfato);
- histidina 20-30 mM (preferiblemente con un tampón de citrato); o
- una combinación de lisina 10-15 mM y prolina 10-15 mM; y
en donde la composición está (sustancial o totalmente) libre de arginina o comprende arginina en una concentración de a lo sumo 0,1 mM, más adecuadamente a lo sumo 0,01 mM, de forma totalmente adecuada a lo sumo 0,001 mM; en donde la composición está (sustancial o totalmente) libre de aminoácido(s) que contiene(n) azufre (especialmente metionina) o comprende aminoácido(s) que contiene(n) azufre en una concentración de a lo sumo 0,1 mM, más adecuadamente a lo sumo 0,01 mM, de forma totalmente adecuada a lo sumo 0,001 mM;
en donde la composición está (sustancial o totalmente) libre de tensioactivos (especialmente tensioactivos no iónicos como polisorbatos y rangos) o comprende uno o más de dichos tensioactivos en una concentración (colectiva) de a lo sumo 1 mM, más adecuadamente a lo sumo 0,1 mM, más adecuadamente a lo sumo 0,01 mM, más adecuadamente a lo sumo 0,001 mM, de forma totalmente adecuada a lo sumo 0,0001 mM; y
en donde la composición está (sustancial o totalmente) libre de agente(s) quelante(s) que contiene(n) nitrógeno (especialmente EDTA o sales del mismo) o comprende agente(s) quelante(s) que contiene(n) nitrógeno en una concentración de a lo sumo 0,1 mM, más adecuadamente a lo sumo 0,01 mM, de forma totalmente adecuada a lo sumo 0,001 mM.
En una realización, la composición farmacéutica líquida consiste esencialmente en:
- 40-60 mg/ml (o alternativamente 20-30 mg/ml) de etanercept;
- sistema tampón 20-30 mM (por ejemplo, tampón de fosfato o tampón de citrato);
- regulador de tonicidad 40-120 mM (cloruro de sodio);
- 0,5-5,0% en peso de estabilizador de azúcar (por ejemplo, sacarosa y/o trehalosa); y
- agua (para inyección);
en donde la composición tiene un pH entre 6,1 y 6,5; y
en donde la composición está (sustancial o totalmente) libre de aminoácido(s) o comprende (preferiblemente como sustancial o totalmente el único o los únicos aminoácidos):
- ácido aspártico 20-30 mM (preferiblemente con un tampón de fosfato);
- histidina 20-30 mM (preferiblemente con un tampón de citrato); o
- una combinación de lisina 10-15 mM y prolina 10-15 mM.
En una realización, la composición farmacéutica líquida consiste esencialmente en:
- 45-55 mg/ml (o alternativamente 20-30 mg/ml) de etanercept;
- sistema tampón 20-30 mM (por ejemplo, tampón de fosfato);
- regulador de tonicidad 90-110 mM (por ejemplo, cloruro de sodio);
- un 0,9-1,1% en peso (o 30 mM /- 5 mM) de estabilizador de azúcar (por ejemplo, sacarosa y/o trehalosa); y - agua (para inyección);
en donde la composición tiene un pH entre 6,1 y 6,5.
En una realización, la composición farmacéutica líquida consiste esencialmente en:
- 45-55 mg/ml (o alternativamente 20-30 mg/ml) de etanercept;
- sistema tampón 20-30 mM (por ejemplo, tampón de fosfato);
- regulador de tonicidad 90-110 mM (por ejemplo, cloruro de sodio);
- un 0,9-1,1% en peso (o 30 mM /- 5 mM) de estabilizador de azúcar (por ejemplo, sacarosa y/o trehalosa); - ácido aspártico 20-30 mM; y
- agua (para inyección);
en donde la composición tiene un pH entre 6,1 y 6,5.
En una realización, la composición farmacéutica líquida consiste esencialmente en:
- 45-55 mg/ml (o alternativamente 20-30 mg/ml) de etanercept;
- sistema tampón 20-30 mM (por ejemplo, tampón de citrato);
- regulador de tonicidad 90-110 mM (por ejemplo, cloruro de sodio);
- un 0,9-1,1% en peso (o 30 mM /- 5 mM) de estabilizador de azúcar (por ejemplo, sacarosa y/o trehalosa); - histidina 20-30 mM; y
- agua (para inyección);
en donde la composición tiene un pH entre 6,1 y 6,5.
En una realización, la composición farmacéutica líquida consiste esencialmente en:
- 45-55 mg/ml (o alternativamente 20-30 mg/ml) de etanercept;
- sistema tampón 20-30 mM (por ejemplo, tampón de fosfato);
- regulador de tonicidad 45-55 mM (por ejemplo, cloruro de sodio);
- un 3,5-4,5% en peso (o 120 mM /- 30 mM) de estabilizador de azúcar (por ejemplo, sacarosa y/o trehalosa); - 10-15 mM de lisina;
- 10-15 mM de prolina; y
- agua (para inyección);
en donde la composición tiene un pH entre 6,1 y 6,5.
En una realización, la composición farmacéutica líquida consiste esencialmente en:
- 50 mg/ml (o alternativamente 25 mg/ml) de etanercept;
- sistema tampón 25 mM (por ejemplo, tampón de fosfato);
- regulador de tonicidad 100 mM (por ejemplo, cloruro de sodio);
- un 1% en peso (o 30 mM /- 1 mM) de estabilizador de azúcar (por ejemplo, sacarosa y/o trehalosa); y - agua (para inyección);
en donde la composición tiene un pH de 6,3.
En una realización, la composición farmacéutica líquida consiste esencialmente en:
- 50 mg/ml (o alternativamente 25 mg/ml) de etanercept;
- sistema tampón 25 mM (por ejemplo, tampón de fosfato);
- regulador de tonicidad 100 mM (por ejemplo, cloruro de sodio);
- un 1% en peso (o 30 mM /- 1 mM) de estabilizador de azúcar (por ejemplo, sacarosa y/o trehalosa);
- ácido aspártico 25 mM; y
- agua (para inyección);
en donde la composición tiene un pH de 6,3.
En una realización, la composición farmacéutica líquida consiste esencialmente en:
- 50 mg/ml (o alternativamente 25 mg/ml) de etanercept;
- sistema tampón 25 mM (por ejemplo, tampón de citrato);
- regulador de tonicidad 100 mM (por ejemplo, cloruro de sodio);
- un 1% en peso (o 30 mM /- 1 mM) de estabilizador de azúcar (por ejemplo, sacarosa y/o trehalosa);
- histidina 25 mM; y
- agua (para inyección);
en donde la composición tiene un pH de 6,3.
En una realización, la composición farmacéutica líquida consiste esencialmente en:
- 50 mg/ml (o alternativamente 25 mg/ml) de etanercept;
- sistema tampón 25 mM (por ejemplo, tampón de fosfato);
- regulador de tonicidad 50 mM (por ejemplo, cloruro de sodio);
- un 4% en peso (o 120 mM /- 4 mM) de estabilizador de azúcar (por ejemplo, sacarosa y/o trehalosa);
- lisina 12,5 mM;
- prolina 12,5 mM; y
- agua (para inyección);
en donde la composición tiene un pH de 6,3.
En una realización, la composición farmacéutica líquida comprende:
- 40-60 mg/ml (o alternativamente 20-30 mg/ml) de etanercept;
- sistema tampón 20-30 mM seleccionado entre un sistema tampón de fosfato o un sistema tampón de citrato; - cloruro de sodio 40-120 mM (adecuadamente 40-60 mM o 90-110 mM);
- un 0,5-5,0% en peso de sacarosa (adecuadamente de 0,5 a un 1,5% en peso o de un 3,5 a un 4,5% en peso); y - agua (para inyección);
en donde la composición tiene un pH entre 6,1 y 6,5; y
en donde la composición está (sustancial o totalmente) libre de aminoácido(s) o comprende (preferiblemente como sustancial o totalmente el único o los únicos aminoácidos):
- ácido aspártico 20-30 mM (preferiblemente con un tampón de fosfato);
- histidina 20-30 mM (preferiblemente con un tampón de citrato); o
- una combinación de lisina 10-15 mM y prolina 10-15 mM.
En una realización, la composición farmacéutica líquida comprende:
- 40-60 mg/ml (o alternativamente 20-30 mg/ml) de etanercept;
- sistema tampón 20-30 mM seleccionado entre un sistema tampón de fosfato o un sistema tampón de citrato; - cloruro de sodio 40-120 mM (adecuadamente 40-60 mM o 90-110 mM);
- un 0,5-5,0% en peso de sacarosa (adecuadamente de un 0,5 a un 1,5% en peso o de un 3,5 a un 4,5% en peso); y
- agua (para inyección);
en donde la composición tiene un pH entre 6,1 y 6,5; y
en donde la composición está (sustancial o totalmente) libre de aminoácido(s) o comprende (preferiblemente como sustancial o totalmente el único o los únicos aminoácidos):
- ácido aspártico 20-30 mM (preferiblemente con un tampón de fosfato);
- histidina 20-30 mM (preferiblemente con un tampón de citrato); o
- una combinación de lisina 10-15 mM y prolina 10-15 mM; y
en donde la composición está (sustancial o totalmente) libre de arginina o comprende arginina en una concentración de a lo sumo 0,1 mM, más adecuadamente a lo sumo 0,01 mM, de forma totalmente adecuada a lo sumo 0,001 mM; en donde la composición está (sustancial o totalmente) libre de aminoácido(s) que contiene(n) azufre (especialmente metionina) o comprende aminoácido(s) que contiene(n) azufre en una concentración de a lo sumo 0,1 mM, más adecuadamente a lo sumo 0,01 mM, de forma totalmente adecuada a lo sumo 0,001 mM;
en donde la composición está (sustancial o totalmente) libre de tensioactivos (especialmente tensioactivos no iónicos como polisorbatos y rangos) o comprende uno o más de dichos tensioactivos en una concentración (colectiva) de a lo sumo 1 mM, más adecuadamente a lo sumo 0,1 mM, más adecuadamente a lo sumo 0,01 mM, más adecuadamente a lo sumo 0,001 mM, de forma totalmente adecuada a lo sumo 0,0001 mM; y
en donde la composición está (sustancial o totalmente) libre de agente(s) quelante(s) que contiene(n) nitrógeno (especialmente EDTA o sales del mismo) o comprende agente(s) quelante(s) que contiene(n) nitrógeno en una concentración de a lo sumo 0,1 mM, más adecuadamente a lo sumo 0,01 mM, de forma totalmente adecuada a lo sumo 0,001 mM.
En una realización, la composición farmacéutica líquida consiste esencialmente en:
- 40-60 mg/ml (o alternativamente 20-30 mg/ml) de etanercept;
- sistema tampón 20-30 mM seleccionado entre un sistema tampón de fosfato o un sistema tampón de citrato; - de cloruro de sodio 40-120 mM;
- un 0,5-5,0% en peso de sacarosa; y
- agua (para inyección);
en donde la composición tiene un pH entre 6,1 y 6,5; y
en donde la composición está (sustancial o totalmente) libre de aminoácido(s) o comprende (preferiblemente como sustancial o totalmente el único o los únicos aminoácidos):
- ácido aspártico 20-30 mM (preferiblemente con un tampón de fosfato);
- histidina 20-30 mM (preferiblemente con un tampón de citrato); o
- una combinación de lisina 10-15 mM y prolina 10-15 mM.
En una realización, la composición farmacéutica líquida consiste esencialmente en:
- 45-55 mg/ml (o alternativamente 20-30 mg/ml) de etanercept;
- sistema tampón de fosfato 20-30 mM (adecuadamente fosfato(s) de sodio como agente tampón);
- cloruro de sodio 90-110 mM;
- un 0,9-1, 1 % en peso (o 30 mM /- 5 mM) de sacarosa; y
- agua (para inyección);
en donde la composición tiene un pH entre 6,1 y 6,5.
En una realización, la composición farmacéutica líquida consiste esencialmente en:
- 45-55 mg/ml (o alternativamente 20-30 mg/ml) de etanercept;
- sistema tampón de fosfato 20-30 mM (adecuadamente fosfato(s) de sodio como agente tampón); - cloruro de sodio 90-110 mM;
- un 0,9-1,1 % en peso (o 30 mM /- 5 mM) de sacarosa;
- ácido aspártico 20-30 mM; y
- agua (para inyección);
en donde la composición tiene un pH entre 6,1 y 6,5.
En una realización, la composición farmacéutica líquida consiste esencialmente en:
- 45-55 mg/ml (o alternativamente 20-30 mg/ml) de etanercept;
- sistema tampón de citrato 20-30 mM (adecuadamente citrato(s) de sodio como agente tampón); - cloruro de sodio 90-110 mM;
- un 0,9-1,1% en peso (o 30 mM /- 5 mM) de sacarosa;
- histidina 20-30 mM; y
- agua (para inyección);
en donde la composición tiene un pH entre 6,1 y 6,5.
En una realización, la composición farmacéutica líquida consiste esencialmente en:
- 45-55 mg/ml (o alternativamente 20-30 mg/ml) de etanercept;
- sistema tampón de fosfato 20-30 mM (adecuadamente fosfato(s) de sodio como agente tampón); - cloruro de sodio 45-55 mM;
- un 3,5-4,5% en peso (o 120 mM /- 30 mM) de sacarosa;
- lisina 10-15 mM;
- prolina 10-15 mM; y
- agua (para inyección);
en donde la composición tiene un pH entre 6,1 y 6,5.
En una realización, la composición farmacéutica líquida consiste esencialmente en:
- 50 mg/ml (o alternativamente 25 mg/ml) de etanercept;
- sistema tampón de fosfato 25 mM (adecuadamente fosfato(s) de sodio como agente tampón); - cloruro de sodio 100 mM;
- un 1% en peso (o 30 mM /- 1 mM) de sacarosa; y
- agua (para inyección);
en donde la composición tiene un pH de 6,3.
En una realización, la composición farmacéutica líquida consiste esencialmente en:
- 50 mg/ml (o alternativamente 25 mg/ml) de etanercept;
- sistema tampón de fosfato 25 mM (adecuadamente fosfato(s) de sodio como agente tampón); - cloruro de sodio 100 mM;
- un 1% en peso (o 30 mM /- 1 mM) de sacarosa;
- ácido aspártico 25 mM; y
- agua (para inyección);
en donde la composición tiene un pH de 6,3.
En una realización, la composición farmacéutica líquida consiste esencialmente en:
- 50 mg/ml (o alternativamente 25 mg/ml) de etanercept;
- sistema tampón de citrato 25 mM (adecuadamente citrato(s) de sodio como agente tampón);
- cloruro de sodio 100 mM;
- un 1% en peso (o 30 mM /- 1 mM) de sacarosa;
- histidina 25 mM; y
- agua (para inyección);
en donde la composición tiene un pH de 6,3.
En una realización, la composición farmacéutica líquida consiste esencialmente en:
- 50 mg/ml (o alternativamente 25 mg/ml) de etanercept;
- sistema tampón de fosfato 25 mM (adecuadamente fosfato(s) de sodio como agente tampón);
- cloruro de sodio 50 mM;
- un 4% en peso (o 120 mM /- 4 mM) de sacarosa;
- lisina 12,5 mM;
- prolina 12,5 mM; y
- agua (para inyección);
en donde la composición tiene un pH de 6,3.
De manera adecuada, la composición farmacéutica líquida puede ser tal como se establece en cualquiera de las realizaciones precedentes, excepto que, en lugar de definirse por las cantidades y/o concentraciones arriba indicadas de componentes particulares (independientemente de que estén presentes o en cantidades mínimas), se definen en cambio o adicionalmente con referencia a las correspondientes relaciones molares o en peso del componente con respecto al sistema tampón; o las correspondientes relaciones molares o en peso del componente con respecto a etanercept. El experto en la materia deducirá fácilmente para cada componente, a partir de la sección relevante de esta memoria descriptiva relativa a ese componente específico, qué relaciones molares y en peso corresponden a qué concentraciones. Se apreciará que el agente tampón o el sistema tampón de cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria se pueden incorporar directamente en las composiciones o se pueden producir in situ, por ejemplo, a través de una reacción ácido-base, adecuadamente sometiendo a reacción un ácido conjugado (por ejemplo, ácido fosfórico o cítrico) con una base (por ejemplo, hidróxido de sodio); o una base/base conjugada (por ejemplo, especies de fosfato de sodio o especies de citrato de sodio) con un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico). Independientemente del método utilizado para proporcionar o producir el agente tampón o el sistema tampón, adecuadamente la composición resultante comprende en última instancia un equilibrio apropiado del agente tampón y cualquier conjugado de ácido/base para proporcionar el pH deseado. El experto en la materia podrá calcular fácilmente o determinar experimentalmente, sin esfuerzo excesivo, el equilibrio apropiado de agente tampón y conjugado de ácido/base, y/o la cantidad de base que debe añadirse a un ácido conjugado para producir la cantidad apropiada de agente tampón y proporcionar el pH deseado.
Método de preparación de una composición farmacéutica líquida
La presente invención proporciona un método de preparación de una composición farmacéutica líquida (adecuadamente tal como se define en la presente memoria) que incluye de manera adecuada mezclar entre sí los respectivos ingredientes estipulados con respecto a la composición farmacéutica líquida, opcionalmente en cualquier cantidad, concentración o forma estipulada; y opcionalmente ajustar uno o más parámetros dados en la presente memoria en relación con una composición farmacéutica líquida (por ejemplo, pH).
El método comprende de manera adecuada mezclar entre sí, en cualquier orden particular que se considere apropiado, cualquier componente relevante requerido para formar una composición farmacéutica líquida tal como se define en la presente memoria. El experto en la materia puede consultar los Ejemplos o técnicas bien conocidas en este campo para formar composiciones farmacéuticas líquidas (especialmente aquellas para inyección mediante jeringa). Diferentes realizaciones requerirán de manera adecuada que se mezclen diferentes combinaciones de componentes, potencialmente en diferentes cantidades. El experto en la materia puede deducir fácilmente dichas combinaciones y cantidades con referencia a la descripción anterior relacionada con la composición farmacéutica líquida.
De manera adecuada, el método incluye mezclar entre sí los componentes relevantes de manera adecuada, en un diluyente (por ejemplo, agua), adecuadamente de modo que todos los componentes se disuelvan (sustancial o totalmente) en el diluyente.
El método puede incluir preparar en primer lugar una mezcla previa (o solución previa) de algunos o todos los componentes (opcionalmente con parte del diluyente o con todo el diluyente) excluyendo etanercept, y después se puede mezclar el propio etanercept (opcionalmente con parte del diluyente o disuelto previamente en el mismo) con la mezcla previa (o solución previa) para producir la composición farmacéutica líquida, o una composición a la que después se añaden los componentes finales para proporcionar la composición farmacéutica líquida final. Más adecuadamente, la mezcla previa contiene todos los componentes excepto el etanercept y opcionalmente también algo de diluyente (que se puede usar para disolver previamente el etanercept), de manera adecuada para añadir el etanercept a una mezcla que ofrece una estabilización óptima del etanercept. De forma adecuada, la mezcla previa arriba mencionada se prepara con el pH deseado para la formulación farmacéutica líquida final.
De forma adecuada, el método implica formar un sistema tampón, adecuadamente un sistema tampón que comprende un agente tampón tal como se define en la presente memoria. El sistema tampón se forma adecuadamente en una mezcla previa antes de la adición de etanercept, aunque el sistema tampón se puede formar opcionalmente con etanercept presente. El sistema tampón se puede formar simplemente mezclando el agente tampón (suministrado listo para usar) con su conjugado de ácido/base (adecuadamente en cantidades relativas apropiadas para proporcionar el pH deseado; esto puede ser determinado por el experto en la materia, ya sea teórica o experimentalmente). En el caso de un sistema tampón de fosfato (o citrato), esto puede significar mezclar entre sí especies de fosfato de sodio (o citrato de sodio) y ácido fosfórico (o ácido cítrico). Alternativamente, el sistema tampón se puede formar agregando un ácido fuerte (por ejemplo, HCl) al agente tampón (por ejemplo, especies de fosfato de sodio) para formar in situ el conjugado de ácido/base (por ejemplo, ácido fosfórico o hidrógeno fosfatos) (de nuevo adecuadamente en cantidades relativas apropiadas para proporcionar el pH deseado). Alternativamente, el sistema tampón se puede formar agregando una base fuerte (por ejemplo, hidróxido de sodio) al conjugado de ácido/base (por ejemplo, ácido fosfórico o fosfato(s) de hidrógeno) del agente tampón (por ejemplo, fosfato(s) de sodio) para formar in situ el agente tampón (de nuevo adecuadamente en cantidades relativas apropiadas para proporcionar el pH deseado). El pH de la mezcla previa de la composición farmacéutica líquida final se puede ajustar juiciosamente añadiendo la cantidad requerida de base fuerte o ácido fuerte, o incluso una cantidad de agente tampón o conjugado de ácido/base.
En ciertas realizaciones, el agente tampón y/o el sistema tampón se forman previamente como una mezcla separada y el sistema tampón se transfiere a un precursor de la composición farmacéutica líquida (que comprende algunos de los componentes o todos ellos, excepto el agente tampón y/o el sistema tampón, que comprende adecuadamente etanercept y potencialmente solo etanercept) a través de intercambio de tampón (por ejemplo, mediante diafiltración hasta alcanzar las concentraciones o la osmolalidad pertinentes). A continuación se pueden añadir excipientes adicionales si es necesario para producir la composición farmacéutica líquida final. El pH se puede ajustar una vez que están presentes todos los componentes o antes de ello.
Cualquiera, algunos o todos los componentes se pueden disolver o mezclar previamente con un diluyente antes de mezclarlos con otros componentes.
La composición farmacéutica líquida final se puede filtrar, de forma adecuada para eliminar material en forma de partículas. De manera adecuada, la filtración se realiza a través de filtros con un tamaño igual o inferior a 1 pm, adecuadamente 0,22 pm. De manera adecuada, la filtración se realiza a través de filtros PES o filtros PVDF, adecuadamente con filtros PES de 0,22 pm.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica líquida que se puede obtener, que se obtiene a través de o que se obtiene directamente mediante el método de fabricación descrito en la presente memoria.
Dispositivo de administración de fármacos
La presente invención también proporciona un dispositivo de administración de fármacos que comprende una composición farmacéutica líquida tal como se define en la presente memoria. De forma adecuada, el dispositivo de administración de fármacos comprende una cámara dentro de la cual se encuentra la composición farmacéutica. De forma adecuada, el dispositivo de administración de fármacos es estéril.
El dispositivo de administración de fármacos consistir en un vial, ampolla, jeringa, pluma de inyección (por ejemplo, que incorpora esencialmente una jeringa) o bolsa intravenosa. Más adecuadamente, el dispositivo de administración de fármacos consiste en una jeringa, adecuadamente una pluma de inyección. De forma adecuada, la jeringa es una jeringa de vidrio. Adecuadamente, la jeringa comprende una aguja, adecuadamente una aguja de 29G de 1V ”.
La presente invención proporciona un método de fabricación de un dispositivo de administración de fármacos, adecuadamente tal como se define en la presente memoria, comprendiendo el método incorporar una composición farmacéutica líquida tal como se define en la presente memoria dentro de un dispositivo de administración de fármacos. Dicha fabricación implica normalmente cargar la composición farmacéutica líquida tal como se define en la presente memoria en una jeringa, adecuadamente a través de una aguja fijada a la misma. Posteriormente, la aguja se puede quitar, reemplazar o mantener.
De acuerdo con un undécimo aspecto de la presente invención se proporciona un dispositivo de administración de fármacos que se puede obtener, que se obtiene a través de o que se obtiene directamente mediante el método de fabricación descrito en la presente memoria.
Envase
La presente invención también proporciona un envase que comprende una composición farmacéutica líquida tal como se define en la presente memoria. Adecuadamente, el envase comprende un dispositivo de administración de fármacos tal como se define en la presente memoria, adecuadamente una pluralidad de dispositivos de administración de fármacos. El envase puede comprender cualquier recipiente adecuado para contener uno o más dispositivos de administración de fármacos.
La presente invención proporciona un método de fabricación de un envase, comprendiendo el método incorporar una composición farmacéutica líquida tal como se define en la presente memoria dentro de un envase. De forma adecuada, esto se logra incorporando dicha composición farmacéutica líquida dentro de uno o más dispositivos de administración de fármacos, e incorporando después el o los dispositivos de administración de fármacos precargados en un recipiente presente dentro del envase.
El envase puede comprender adecuadamente instrucciones para usar la composición farmacéutica líquida, de manera adecuada para una o más indicaciones médicas estipuladas en la presente memoria.
La presente invención proporciona un envase que se puede obtener, que se obtiene a través de o que se obtiene directamente mediante un método de fabricación definido en la presente memoria.
Kit de partes
La presente invención también proporciona un kit de partes que comprende un dispositivo de administración de fármacos (sin la composición farmacéutica líquida incorporada en el mismo), una composición farmacéutica líquida tal como se define en la presente memoria (opcionalmente contenida en un envase o recipiente separado) y opcionalmente un conjunto de instrucciones con indicaciones con respecto a la administración (por ejemplo, subcutánea) de la composición farmacéutica líquida. El usuario puede llenar el dispositivo de administración de fármacos con la composición farmacéutica líquida (que se puede proporcionar en un vial o ampolla o similar) antes de la administración.
Usos de la composición líquida farmacéutica y métodos de tratamiento
La presente invención también proporciona:
- un método para tratar una enfermedad o trastorno médico, adecuadamente una enfermedad autoinmune relacionada con el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), adecuadamente una enfermedad seleccionada entre artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artritis psoriásica, psoriasis en placas y/o espondilitis anquilosante;
- una composición farmacéutica líquida para su uso en terapia, adecuadamente en el tratamiento de una enfermedad autoinmune relacionada con el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), adecuadamente una enfermedad seleccionada entre artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artritis psoriásica, psoriasis en placas y/o espondilitis anquilosante;
- un uso de composiciones farmacéuticas líquidas en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno, adecuadamente una enfermedad autoinmune relacionada con el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), adecuadamente una enfermedad seleccionada entre artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artritis psoriásica, psoriasis en placas y/o espondilitis anquilosante;
tal como se definen en cualquier lugar de la presente memoria.
Las composiciones farmacéuticas líquidas se administran adecuadamente por vía parenteral, de manera adecuada mediante inyección subcutánea.
Ejemplos
Materiales y equipos
Las siguientes muestras se utilizaron en (o para producir) los Ejemplos y Experimentos de Cribado descritos en la presente memoria:
Figure imgf000032_0003
Todos los excipientes e ingredientes usados en la preparación de las formulaciones de Ejemplos descritas en la presente memoria se obtuvieron comercialmente con facilidad.
Los siguientes equipos se utilizaron en los Ejemplos y Experimentos de Cribado descritos en la presente memoria:
Figure imgf000032_0001
Técnicas y protocolos analíticos
A continuación se describen sucesivamente los protocolos individuales para cada uno de los métodos analíticos arriba indicados, y en las referencias en los Ejemplos y Experimentos de Cribado a dichos métodos analíticos se utilizaron estos protocolos.
Preparación de muestras analíticas
Los métodos analíticos arriba indicados, y para los que más abajo se proporcionan los protocolos, se llevaron a cabo en muestras de cada una de las formulaciones ejemplificadas, y que se describen con más detalle a continuación, que se expusieron a diversas pruebas de estabilidad. Se sometieron muestras de cada una de estas formulaciones a: T0 (muestras no sometidas a ningún estrés), Tmec (muestras sometidas a estrés mecánico), Tcalor (muestras sometidas a estrés por calor), T1mes (muestras almacenadas a temperatura ambiente durante 1 mes).
Después de la preparación, las formulaciones se cargaron en las jeringas. En la prueba de esfuerzo mecánico Tmec, las jeringas se agitaron horizontalmente durante 2 horas en un agitador de control IKA KS 4000ic a 25 ± 3 °C y a 400 rpm. En la prueba de estrés por calor Tcalor, las jeringas se colocaron durante 1 semana a 40 °C. En la prueba de almacenamiento T1mes, las jeringas se almacenaron durante 1 mes a 25 °C. En la prueba de almacenamiento T3meses, las jeringas se almacenaron durante 3 meses a 25 °C.
A1 - Cromatografía de exclusión por tamaños de alto rendimiento (HP-SEC)
La HP-SEC se realizó de acuerdo con los siguientes protocolos y parámetros:
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000033_0001
A2 - Cromatografía de interacción hidrofóbica (HIC)
El análisis por HIC de las formulaciones 1-4 y la formulación de control se realizó en un sistema HP1100 equipado con un detector UV (Agilent Technology, EE. UU.).
Antes de la inyección, el material de etanercept a -20 mg/ml se diluyó 1 1 con tampón de dilución de muestra que contenía fosfato de sodio 25 mM pH 6,3 a -10 mg/ml. Posteriormente se realizó una mezcla 1 1 con Eluyente A (tampón de unión compuesto por citrato de sodio 0,1 M y sulfato de sodio 0,8 M, pH 6,0) hasta una concentración final de ~ 5 mg/ml.
Se utilizaron los siguientes parámetros de análisis:
Figure imgf000033_0002
A3 - Inspección visual
Para la inspección visual, las jeringas se inspeccionaron para detectar la presencia o ausencia de partículas visibles bajo una suave agitación radial manual durante 5 segundos frente a un fondo blanco y durante 5 segundos frente a un fondo negro de acuerdo con la Farmacopea Europea. La inspección fue realizada por dos examinadores independientes. Para clasificar aún más el contenido de partículas, se utilizó el método descrito en el "Deutscher Arzneimittel-Codex" (DAC). La clasificación se puede describir de la siguiente manera:
Figure imgf000033_0003
A4 - Espectroscopia UV-Vis
La espectroscopia UV se realizó usando un lector de placas Tecan Safire2 en placas de 96 pocilios a 280 nm. Para cada muestra se midieron 3 pocillos (n = 3), cada uno con 200 pl de solución en una concentración de 1 mg/ml, para minimizar los errores de medición. Después de la medición, todos los datos se restaron por espectro en blanco y se corrigieron por la longitud de trayecto (A998nm/A900nm). La concentración de proteína se calculó usando un coeficiente de absorbancia específico de 1,13 a 280 nm para una concentración de proteína de 1,0 mg/ml a una longitud de trayecto de 1 cm. La concentración de etanercept se calculó mediante la siguiente fórmula:
A280nm = £280nm X C X d
Donde:
A280nm = absorbancia medida a 280 nm
£280nm = coeficiente de extinción a 280 nm en ml mg-1 cm-1
(£280 nm = 1,13 ml mg-1 cm-1)
C = concentración en mg/ml
d = longitud de trayecto en cm
A5 - SDS-PAGE
Se realizó SDS-PAGE como sigue.
En resumen, para condiciones no reductoras se mezclaron 40 pl de una muestra de etanercept (~ 1,0 mg/ml) con 50 pl de tampón de muestra Tris Glicina (2x) y 10 pl de solución de maleimida 10 mM. Para las condiciones reductoras se mezclaron 40 pl de una muestra de etanercept (~ 1,0 mg/ml) con 50 pl de tampón de muestra T ris Glicina (2x) y 10 pl de una solución de DTT de 100 mg/ml. Ambas muestras se incubaron en un bloque calefactor (Thermo Mixer Compact, Eppendorf AG, Alemania) a 85 °C durante 4 minutos antes de la carga del gel. Después de calentarlas, las muestras se enfriaron a TA y luego se cargaron 12,5 pl de muestra en los respectivos pocillos de geles Novex 4-20% Tris-Glicina (1 mm x 12 pocillos, Life Technologies, EE. UU.). Los geles se procesaron en una corriente constante de 30 mA durante -60 minutos en una XCell SureLock Mini-Cell (Invitrogen, EE. UU.) en combinación con una fuente de alimentación PowerPac 200 (BioRad, EE. UU.). Como marcador de peso molecular se utilizó una parte alícuota de 10 pl de patrón de proteína previamente teñido SeeBlue Plus2 (Life Technologies, EE. UU.).
Una vez procesados los geles, se liberaron inmediatamente de los casetes y se dispusieron en 50 ml de Simply Blue Stain Solution (Life Technologies, EE. UU.). La tinción se realizó en una bandeja de tinción en un agitador horizontal (GFL 3012, Gesellschaft für Labortechnik, Alemania) durante la noche. La decoloración de los geles se realizó con agua altamente purificada durante un mínimo de 3 horas, incluyendo varias etapas de lavado (3 enjuagues durante 5 minutos con 50 ml de agua altamente purificada y 5 enjuagues durante 15 minutos con 50 ml de agua altamente purificada).
Ejemplo 1: métodos generales de preparación de formulaciones
Se usó el producto comercial de referencia Enbrel® (RMP, formulado a 50 mg/ml, 0,5 ml por jeringa) para preparar todas las formulaciones descritas en este Ejemplo.
El material se extrajo de las jeringas a una botella de PETG estéril en condiciones de flujo laminar empujando suavemente los émbolos. Después de la agrupación, dos examinadores realizaron una inspección visual.
Se prepararon cuatro partes alícuotas a partir de la solución a granel agrupada transfiriendo el material a botellas de PETG estériles. Las botellas se han colocado a 2-8 °C para fases posteriores del proyecto. Se utilizaron 14 ml de la solución agrupada para las formulaciones. Además, se transfirieron 500 pl del material agrupado a un tubo de polipropileno (Eppendorf) y se almacenaron a -80 °C para posibles fines analíticos.
El material de RMP se dializó en un tampón libre de aminoácidos que contenía fosfato 25 mM, cloruro de sodio 100 mM y sacarosa al 1 % p/v con pH 6,3. La diálisis se realizó a 4 °C utilizando dos casetes de diálisis slide-a-lyzer (Thermo Scientific) con un límite de peso molecular de 10 kDa y hasta 12 ml de capacidad. Posteriormente, ambas fracciones de etanercept dializadas se combinaron en un tubo de PP de 15 ml sin partículas (Greiner bio-one). Posteriormente, dos examinadores realizaron una inspección visual.
Además, se realizaron dos preparaciones de diálisis adicionales (i) y (ii) durante la noche a 4 °C en casetes de diálisis slide-a-lyzer (Thermo Scientific) con un límite de peso molecular de 10 kDa y hasta 12 ml de capacidad.
Para estas diálisis adicionales se prepararon los siguientes tampones:
i) Ácido cítrico 25 mM
cloruro de sodio 50 mM
pH 6,3
ii) Fosfato 25 mM
cloruro de sodio 50 mM
pH 6,3
Después de la diálisis se determinó la concentración de proteína mediante espectroscopia UV de 280 nm en una dilución 1 : 50.
i) 43,4 mg/ml; ii) 38,6 mg/ml
Las concentraciones de proteína determinadas se tuvieron en cuenta durante la preparación de las formulaciones finales. Las formulaciones se transfirieron a tubos de PP de 15 ml sin partículas (Greiner bio-one).
En jeringas siliconizadas de 1 ml (BD Hypak SCF combinadas con una aguja 29G) se introdujeron manualmente 520 pl de placebo o del RMP agrupado a ~ 20 mg/ml en condiciones de flujo de aire laminar. Se utilizaron puntas de pipeta libres de partículas (SafeSeal-Tips Professional, Biozym, Alemania) para transferir los materiales a las jeringas. Se evitó la entrada de burbujas de aire agregando el líquido lentamente a la jeringa en la pared. Las jeringas se cerraron con émbolos (HYPAK b Sc F 1MLL W4023 FLUR DAIKYO LID) utilizando una máquina de inserción y cierre Bausch & Strobel SVP100. Los émbolos se colocaron sistemáticamente en la misma posición de modo que se creó un espacio de cabeza considerable dentro de las jeringas, lo que permitió interacciones aire-líquido durante el estrés mecánico. Los procedimientos arriba mencionados se emplearon en la preparación de las formulaciones de ejemplo detalladas en la Tabla 1.
Tabla 1 - Formulaciones de ejemplo
Figure imgf000035_0001
Formulación 1
El material de RMP Enbrel dializado se diluyó a -20 mg/ml usando tampón filtrado estéril compuesto por fosfato 25 mM, NaCl 100 mM, sacarosa al 1% p/v con pH 6,3. No se requirió ajuste de pH. Esto produjo una formulación líquida acuosa final que contenía:
- 20 mg/ml de etanercept;
- tampón de fosfato 25 mM;
- NaCl 100 mM;
- sacarosa al 1% p/v
con pH 6,3.
Formulación 2
El material de RMP Enbrel se dializó usando tampón filtrado estéril compuesto por fosfato 25 mM, NaCl 100 mM, sacarosa al 1% p/v con pH 6,3 para producir finalmente -40 mg/ml de etanercept en dicha solución tampón. Se formó una solución separada de aspartato/ácido aspártico 50 mM, pH 6,3, dentro del mismo tampón filtrado estéril arriba descrito. Esta solución de aspartato/ácido aspártico 50 mM se añadió luego (solución de RMP : aminoácidos en dilución 1 : 1) a la solución de RMP para obtener una concentración final de aspartato/ácido aspártico de 25 mM y una concentración final de RMP de ~ 20 mg/ml. No se requirió ajuste de pH. Esto produjo una formulación líquida acuosa final que contenía:
- 20 mg/ml de etanercept;
- tampón de fosfato 25 mM;
- NaCI 100 mM;
- sacarosa al 1% p/v;
- ácido aspártico 25 mM;
con pH 6,3.
Formulación 3
El material de RMP Enbrel dializado procedente de la diálisis (i) se diluyó a -20 mg/ml usando tampón filtrado estéril hasta una composición final de citrato 25 mM, NaCl 100 mM, sacarosa al 1% e histidina 25 mM con pH 6,3. Esto produjo una formulación líquida acuosa final que contenía:
- 20 mg/ml de etanercept;
- tampón de citrato 25 mM;
- NaCl 100 mM;
- sacarosa al 1% p/v;
- histidina 25 mM;
con pH 6,3.
Formulación 4
El material de RMP Enbrel dializado procedente de la diálisis (ii) se diluyó a -20 mg/ml usando tampón filtrado estéril hasta una composición final de fosfato 25 mM, NaCl 50 mM, sacarosa al 4% y lisina 12,5 mM prolina 12,5 mM con pH 6,3. Esto produjo una formulación líquida acuosa final que contenía:
- 20 mg/ml de etanercept;
- tampón de fosfato 25 mM;
- NaCl 50 mM;
- sacarosa al 4% p/v;
- lisina 12,5 mM;
- prolina 12,5 mM;
con pH 6,3.
Formulación de control
El material de RMP Enbrel dializado se diluyó a -40 mg/ml usando tampón filtrado estéril compuesto por fosfato 25 mM, NaCl 100 mM, sacarosa al 1% p/v con pH 6,3. Se añadió una solución de L-Arg HCl 50 mM, pH 6,3 (solución de RMP : aminoácidos en dilución 1 : 1) a la solución de RMP para obtener una concentración final de aminoácidos de 25 mM y una concentración final de RMP de -20 mg/ml. No se requirió ajuste de pH. Esto produjo una formulación líquida acuosa final que contenía:
- 20 mg/ml de etanercept;
- tampón de fosfato 25 mM;
- NaCl 100 mM;
- sacarosa al 1% p/v;
- clorhidrato de L-arginina 25 mM;
con pH 6,3.
Ejemplo 2 - Análisis de formulación y estudios de estabilidad
Las formulaciones de la Tabla 1 se sometieron a análisis por medio de los métodos analíticos A1-A5 arriba descritos. Los resultados de estas pruebas analíticas se presentan más abajo en forma tabulada. Cada resultado de prueba se refiere a 1 de 4 muestras seleccionadas de To (muestras no sometidas a ningún estrés), Tmec (muestras sometidas a estrés mecánico), Tcalor (muestras sometidas a estrés por calor), T1mes (muestras almacenadas a temperatura ambiente durante 1 mes).
A1 - Resultados de la cromatografía de exclusión por tamaños de alto rendimiento (HP-SEC)
Tabla 2 - Cromatografía de exclusión por tamaños de alto rendimiento (HP-SEC)
Figure imgf000037_0002
A2 - Resultados de la cromatografía de interacción hidrofóbica (HIC)
Tabla 3 - Análisis por cromatografía de interacción hidrofóbica (HIC)
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
A3 - Resultados de la inspección visual
T a b la 4 - R e s u l ta d o s d e la in s p e c c ió n v is u a l
Figure imgf000038_0003
A4 - Resultados de la espectroscopia UV-Vis
T a b la 5 - R e s u l ta d o s d e l a n á l is is e s p e c t r o s c ó p ic o U V - V is
Figure imgf000038_0002
A5 - Resultados de SDS-PAGE
Tabla 6 - Resultados del análisis SDS-PAGE
Figure imgf000039_0001
Ejemplo 3: métodos generales de preparación de formulaciones
Se usó el producto comercial de referencia Enbrel® (RMP, formulado a 50 mg/ml, 0,5 ml por jeringa) para preparar la formulación de control descrita en este Ejemplo.
Este material de RMP para la formulación de control se combinó en un tubo Falcon de 15 ml en condiciones de flujo de aire laminar. La agrupación se realizó suavemente a través de la aguja primaria unida a las jeringas de RMP, para evitar la formación de burbujas de aire. El material de RMP agrupado se dializó frente a un tampón que contenía arginina-HCl 25 mM, fosfato 25 mM, cloruro de sodio 100 mM y sacarosa al 1% p/v con pH 6,3. La diálisis se realizó a 2-8 °C, utilizando casetes de diálisis slide-a-lyzer (Thermo Scientific) con un límite de peso molecular de 10 kDa y hasta 12 ml de capacidad. El material RMP dializado se filtró (de forma estéril) usando filtros de jeringa PVDF de 0,22 pm. La concentración final de Enbrel® en la formulación de control se ajustó a 20 mg/ml y 50 mg/ml usando un tampón que contenía arginina-HCl 25 mM, fosfato 25 mM, cloruro de sodio 100 mM y sacarosa al 1% p/v con pH 6,3.
Además, se usó una sustancia farmacológica de etanercept distinta del material de RMP para preparar todas las demás formulaciones en este Ejemplo. En primer lugar se concentró una solución del fármaco etanercept utilizando un concentrador centrífugo Amicon Ultra-15 con un límite de peso molecular de 30 kDa para obtener una solución acuosa que contenía etanercept en una concentración de aproximadamente 70 mg/ml.
Los procedimientos arriba mencionados se emplearon para la preparación de las formulaciones de ejemplo detalladas en la Tabla 7.
Tabla 7 - Formulaciones de ejemplo (cada una en una concentración de proteína de 20 y 50 mg/ml)
Figure imgf000040_0001
Formulación A
La solución acuosa de material de etanercept se dializó usando un tampón filtrado estéril compuesto por fosfato 25 mM, NaCl 100 mM, sacarosa al 1% p/v y ácido L-aspártico 25 mM con pH 6,3 para producir finalmente 55,7 mg/ml de etanercept en dicha solución tampón. La solución de etanercept dializada así obtenida se diluyó con el mismo tampón filtrado estéril para dar como resultado una formulación líquida que contenía 20 mg/ml de etanercept y una formulación líquida que contenía 50 mg/ml de etanercept. Esto produjo una formulación líquida acuosa final (Formulación A - 20 mg/ml) que contenía:
- 20 mg/ml de etanercept;
- tampón de fosfato 25 mM;
- NaCl 100 mM;
- sacarosa al 1% p/v;
- ácido aspártico 25 mM;
con pH 6,3,
y una formulación líquida acuosa final (Formulación A - 50 mg/ml) que contenía:
- 50 mg/ml de etanercept;
- tampón de fosfato 25 mM;
- NaCl 100 mM;
- sacarosa al 1% p/v;
- ácido aspártico 25 mM;
con pH 6,3.
Formulación B
La solución acuosa de material de etanercept se dializó usando tampón filtrado estéril compuesto por fosfato 25 mM, NaCl 50 mM, sacarosa al 4% p/v, L-lisina HCl 12,5 mM y L-prolina 12,5 mM con pH 6,3 para producir finalmente 63,9 mg/ml de etanercept en dicha solución tampón. La solución dializada de etanercept así obtenida se diluyó con el mismo tampón filtrado estéril para dar como resultado una formulación líquida que contenía 20 mg/ml de etanercept y una formulación líquida que contenía 50 mg/ml de etanercept. Esto produjo una formulación líquida acuosa final (Formulación B - 20 mg/ml) que contenía:
- 20 mg/ml de etanercept;
- tampón de fosfato 25 mM;
- NaCl 50 mM;
- sacarosa al 4% p/v;
- lisina 12,5 mM;
- prolina 12,5 mM;
con pH 6,3,
y una formulación líquida acuosa final (Formulación B - 50 mg/ml) que contenía:
- 50 mg/ml de etanercept;
- tampón de fosfato 25 mM;
- NaCl 100 mM;
- sacarosa al 1% p/v;
- lisina 12,5 mM;
- prolina 12,5 mM;
con pH 6,3
Formulación C
La solución acuosa de material de etanercept se dializó usando un tampón filtrado estéril compuesto por fosfato 25 mM, NaCl 100 mM, sacarosa al 1% p/v con pH 6,3 para producir finalmente 60,5 mg/ml de etanercept en dicha solución tampón. La solución de etanercept dializada así obtenida se diluyó con el mismo tampón filtrado estéril para dar como resultado una formulación líquida que contenía 20 mg/ml de etanercept y una formulación líquida que contenía 50 mg/ml de etanercept. Esto produjo una formulación líquida acuosa final (Formulación C - 20 mg/ml) que contenía: - 20 mg/ml de etanercept;
- tampón de fosfato 25 mM;
. NaCl 100 mM;
- sacarosa al 1% p/v;
con pH 6,3,
y una formulación líquida acuosa final (Formulación C - 50 mg/ml) que contenía:
- 50 mg/ml de etanercept;
- tampón de fosfato 25 mM;
- NaCl 100 mM;
- sacarosa al 1% p/v;
con pH 6,3.
Formulación D
La solución acuosa del material de etanercept se dializó usando un tampón filtrado estéril compuesto por citrato 25 mM, NaCl 100 mM, sacarosa al 1% p/v, y L-histidina 25 mM con pH 6,3 para producir finalmente 59,8 mg/ml de etanercept en dicha solución tampón. La solución de etanercept dializada así obtenida se diluyó con el mismo tampón filtrado estéril para dar como resultado una formulación líquida que contenía 20 mg/ml de etanercept y una formulación líquida que contenía 50 mg/ml de etanercept. Esto produjo una formulación líquida acuosa final (Formulación D - 20 mg/ml) que contenía:
- 20 mg/ml de etanercept;
- tampón de citrato 25 mM;
- NaCl 100 mM;
- sacarosa al 1% p/v;
- histidina 25 mM;
con pH 6,3,
y una formulación líquida acuosa final (Formulación D - 50 mg/ml) que contenía:
- 50 mg/ml de etanercept;
- tampón de fosfato 25 mM;
- NaCl 100 mM;
- sacarosa al 1% p/v;
- histidina 25 mM;
con pH 6,3.
Formulación de control
Se diluyó adicionalmente un material de RMP Enbrel dializado a -60 mg/ml en tampón filtrado estéril compuesto por fosfato 25 mM, NaCl 100 mM, sacarosa al 1% p/v y L-arginina HCl 25 mM con pH 6,3. Esto produjo una formulación líquida acuosa final (Control - 20 mg/ml) que contenía:
- 20 mg/ml de etanercept;
- tampón de fosfato 25 mM;
- NaCl 100 mM;
- sacarosa al 1% p/v;
- clorhidrato de L-arginina 25 mM;
con pH 6,3,
y una formulación líquida acuosa final (Control - 50 mg/ml) que contenía:
- 50 mg/ml de etanercept;
- tampón de fosfato 25 mM;
- NaCl 100 mM;
- sacarosa al 1% p/v;
- clorhidrato de L-arginina 25 mM;
con pH 6,3.
En jeringas siliconizadas de 1 ml (BD Hypak SCF combinado con una aguja 29G) se introdujeron manualmente 510 pl de control (material de RMP) o de la sustancia farmacológica etanercept a 20 mg/ml o 50 mg/ml en condiciones de flujo de aire laminar. Se utilizaron puntas de pipeta libres de partículas (SafeSeal-Tips Professional, Biozym, Alemania) para transferir los materiales a las jeringas. Se evitó la entrada de burbujas de aire agregando el líquido lentamente a la jeringa en la pared. Las jeringas se cerraron con émbolos (HYPAK BSCF 1MLL W4023 FLUR DAIKYO LID) utilizando una máquina de inserción y cierre Bausch & Strobel SVP100. Los émbolos se colocaron sistemáticamente en la misma posición de modo que se creó un espacio de cabeza considerable dentro de las jeringas, lo que permitió interacciones aire-líquido durante el estrés mecánico.
Ejemplo 4 - Análisis de formulación y estudios de estabilidad
Las formulaciones de la Tabla 7 se sometieron a análisis por medio de los métodos analíticos A1-A5 arriba descritos. Los resultados de estas pruebas analíticas se presentan más abajo en forma tabulada. Cada resultado de prueba se refiere a 1 de 5 muestras seleccionadas de T0 (muestras no sometidas a ningún estrés), Tmec (muestras sometidas a estrés mecánico), Tcalor (muestras sometidas a estrés por calor), T1mes (muestras almacenadas a temperatura ambiente durante 1 mes), y T3meses (muestras almacenadas a temperatura ambiente durante 3 meses).
A1 - Resultados de la cromatografía de exclusión por tamaños de alto rendimiento (HP-SEC)
Tabla 8 - Cromatografía de exclusión por tamaños de alto rendimiento (HP-SEC) con formulaciones que contienen 20 mg/ml de etanercept.
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Tabla 9 - Cromatografía de exclusión por tamaños de alto rendimiento (HP-SEC) con formulaciones que contienen 50 mg/ml de etanercept.
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000044_0001
Tabla 10 - Contenido de monómero HP-SEC/SDS-PAGE *
Figure imgf000044_0003
A2 - Resultados de la cromatografía de interacción hidrofóbica (HIC)
Tabla 11 - Análisis por cromatografía de interacción hidrofóbica (HIC) con formulaciones que contienen 20 mg/ml de etanercept
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000045_0002
Tabla 12 - Análisis por cromatografía de interacción hidrofóbica (HIC) con formulaciones que contienen 50 mg/ml de etanercept
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
A3 - Resultados de la inspección visual
Tabla 13 - Resultados de la inspección visual
Figure imgf000046_0002
A5 - Resultados de SDS-PAGE
Tabla 14 - Resultados del análisis SDS-PAGE
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Lista de abreviaciones:
A absorbancia
Arg arginina
Asp ácido aspártico
Glu ácido glutámico
His histidina
Lys lisina
Pro prolina
AUC área bajo la curva
cIEF enfoque isoeléctrico capilar
DLS dispersión dinámica de la luz
DS substancia farmacológica
pDSC calorimetría diferencial de barrido
DSF fluorimetría de barrido dinámico
FNU unidad nefelométrica de formazina
HIC cromatografía de interacción hidrofóbica
HP-SEC cromatografía de exclusión por tamaños de alta presión MFI Imágenes de microflujo
OD densidad óptica
PDI índice de polidispersidad
PETG polietileno tereftalato glicol
PFS jeringas precargadas
Ph.Eur. Farmacopea Europea
PP polipropileno
RMM medición de masa resonante
RMP producto comercial de referencia (Enbrel®)
SDS-PAGE electroforesis en gel de dodecil poliacrilamida de sodio Tm temperatura de fusión
UV ultravioleta

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica líquida que comprende:
de 20 a aproximadamente 70 mg/ml de etanercept (incluyendo cualquier biosimilar del mismo);
un sistema tampón de 10 a 40 mM, siendo el sistema tampón un sistema tampón de fosfato y/o un sistema tampón de citrato;
cloruro de sodio de 20 a 150 mM;
de un 0,5 a un 5% en peso de sacarosa; y
bien ácido aspártico, bien una combinación de lisina y prolina;
en donde:
la composición farmacéutica líquida tiene un pH entre 6,1 y 6,5;
la composición farmacéutica líquida está libre de arginina o comprende arginina en una concentración de a lo sumo 0,1 mM;
la composición farmacéutica líquida está libre de aminoácido(s) que contiene(n) azufre o comprende aminoácido(s) que contiene(n) azufre en una concentración de a lo sumo 0,1 mM;
el producto farmacéutico líquido está libre de agente(s) quelante(s) que contiene(n) nitrógeno o comprende agente(s) quelante(s) que contiene(n) nitrógeno en una concentración de a lo sumo 0,1 mM; y
la composición farmacéutica líquida que contiene una combinación de lisina y prolina contiene de un 3,5 a un 4,5% en peso de sacarosa.
2. La composición farmacéutica líquida según la reivindicación 1, en donde, cuando la composición farmacéutica líquida comprende tanto lisina como prolina, la relación molar de lisina con respecto a prolina está entre 2 : 1 y 1 : 2.
3. La composición farmacéutica líquida según la reivindicación 1 o 2, que comprende lisina en combinación con prolina, en una concentración (colectiva) de 10 a 40 mM.
4. La composición farmacéutica líquida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende un sistema tampón de fosfato.
5. La composición farmacéutica líquida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde las concentraciones molares de sacarosa y cloruro de sodio se ponen en interrelación mediante la Ecuación (1):
[estabilizador]moi * [regulador de tonicidad]moi = Amoi * 2n Ecuación (1)
donde [estabilizador]m oi es la concentración molar del sacarosa; [reguladorde tonicidad]m oi es la concentración molar del cloruro de sodio; Amoi es una constante de concentración molar de referencia; y n es cualquier número positivo o negativo; en donde Amoi está entre 2.000 y 4.000 mM2; y n está entre -2 y 2.
6. La composición farmacéutica líquida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición farmacéutica líquida comprende:
- 40-60 mg/ml (o alternativamente 20-30 mg/ml) de etanercept;
- sistema tampón 20-30 mM seleccionado entre un sistema tampón de fosfato o un sistema tampón de citrato;
- cloruro de sodio 40-120 mM (adecuadamente 40-60 mM o 90-110 mM);
- un 0,5-5,0% en peso de sacarosa (adecuadamente de un 0,5 a un 1,5% en peso o de un 3,5 a un 4,5% en peso); y
- agua (para inyección);
en donde la composición tiene un pH entre pH 6,1 y 6,5; y
en donde la composición comprende:
- ácido aspártico 20-30 mM; o
- una combinación de lisina 10-15 mM y prolina 10-15 mM; y
en donde la composición está libre de arginina o comprende arginina en una concentración de a lo sumo 0,1 mM; en donde la composición está libre de aminoácido(s) que contiene(n) azufre o comprende aminoácido(s) que contiene(n) azufre en una concentración de a lo sumo 0,1 mM;
en donde la composición está libre de tensioactivos no iónicos o comprende uno o más de dichos tensioactivos en una concentración (colectiva) de a lo sumo 0,1 mM; y
en donde la composición está libre de agente(s) quelante(s) que contiene(n) nitrógeno o comprende agente(s) quelante(s) que contiene(n) nitrógeno en una concentración de a lo sumo 0,1 mM.
7. La composición farmacéutica líquida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición farmacéutica líquida consiste esencialmente en:
- 40-60 mg/ml (o alternativamente 20-30 mg/ml) de etanercept;
- sistema tampón 20-30 mM seleccionado entre un sistema tampón de fosfato o un sistema tampón de citrato;
- cloruro de sodio 40-120 mM;
- un 0,5-5,0% en peso de sacarosa; y
- agua (para inyección);
en donde la composición tiene un pH entre pH 6,2 y 6,4; y en donde la composición comprende:
- ácido aspártico 20-30 mM; o
- una combinación de lisina 10-15 mM y prolina 10-15 mM.
8. La composición farmacéutica líquida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición farmacéutica líquida consiste esencialmente en:
- 50 mg/ml (o alternativamente 25 mg/ml) de etanercept;
- sistema tampón de fosfato 25 mM;
- cloruro de sodio 100 mM;
- sacarosa al 1% en peso (o 30 mM /- 1 mM);
- ácido aspártico 25 mM; y
- agua (para inyección);
en donde la composición tiene un pH de 6,3.
9. La composición farmacéutica líquida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición farmacéutica líquida consiste esencialmente en:
- 50 mg/ml (o alternativamente 25 mg/ml) de etanercept;
- sistema tampón de fosfato 25 mM;
- cloruro de sodio 50 mM;
- un 4% en peso (o 120 mM /- 4 mM) de sacarosa;
- lisina 12,5 mM;
- prolina 12,5 mM; y
- agua (para inyección);
en donde la composición tiene un pH de 6,3.
10. Un dispositivo de administración de fármacos (por ejemplo, jeringa o pluma precargada, o bolsa intravenosa) que comprende una composición farmacéutica líquida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
11. Una composición farmacéutica líquida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en terapia.
12. Una composición farmacéutica líquida reivindicada en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide, la artritis reumatoide juvenil, la artritis psoriásica, la psoriasis en placas y/o la espondilitis anquilosante.
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