CN107205925B - 液体药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的液体蛋白制剂，特别是依那西普的不含精氨酸的液体药物组合物。本发明采用特定的缓冲***、张力剂和糖稳定剂的组合和类型，任选地与极性可离子化的氨基酸(例如，天冬氨酸、谷氨酸、组氨酸和赖氨酸)一起，以提供有活力的和可储存的药物产品。
Description
引言
本发明涉及新的液体蛋白制剂。具体地，本发明涉及依那西普的液体药物组合物、制备该组合物的方法、包括该组合物的试剂盒、包括该组合物的套件、制备该套件的方法、以及使用该组合物和/或套件的治疗方法。
背景
已经通过使用FDA批准的药物如依那西普(
Amgen,Wyeth)-CAS登记号：185243-69-0；CAS名称：1-235-肿瘤坏死因子受体(人)与236-467-免疫球蛋白G1(人g1-链Fc片段)的融合蛋白)实现了肿瘤坏死因子-α(TNF-α)相关的自身免疫病，如类风湿性关节炎(包括幼年型类风湿性关节炎)、银屑病关节炎、斑块状银屑病和强直性脊柱炎的治疗。具体来说，依那西普是包含连接到人免疫球蛋白G1的Fc部分的人可溶性TNF受体p75的重组融合蛋白，其通过Fc片段中的半胱氨酸残基进行二聚化，以形成免疫球蛋白样结构。之前已经在文献中描述了其制备和用途，所述文献包括WO91/03553和WO9406476和US5605690(均为Immunex的)，而其临床用途在B.Goffe,J.C.Cather,J.Am.Acad.Dermatol.49,S105-S111(2003)；S.Nanda,J.M.Bathon,Expert Opin.Pharmacother.5,1175-1186(2004)中综述。认为依那西普的TNFα-抑制特性是其临床疗效的原因。
最初，由于储存稳定性问题，依那西普
在多用途小瓶中以无菌、白色、无防腐剂的冻干粉末的形式向医疗从业者和/或患者提供，用以在皮下注射之前使用1mL所提供的包含0.9％苯甲醇的无菌注射用水重新配制。重新配制的溶液的pH为约7.4，并且是澄清无色的。每个小瓶包含25mg依那西普、40mg甘露醇、10mg蔗糖和1.2mg氨丁三醇。
然而，由于重新配制对医疗从业者和最终使用者等的不便，开发了更稳定的液体制剂(参见WO03/072060-Immunex)，其可以在一次性使用的预装载注射器中储存一段时间，所述预装载注射器可以直接用于通过皮下注射给予依那西普。这样的依那西普
液体制剂包含50mg/mL依那西普、1％w/v蔗糖、100mM氯化钠、25mM磷酸钠、25mML-精氨酸盐酸盐的水溶液，其pH为约6.3。如WO03/072060中所解释的，L-精氨酸的存在被视为对依那西普融合蛋白的稳定性和活力是至关重要的，特别是用以防止聚集。WO03/072060描述了各种分析方法，包括体积排阻色谱(SEC)、疏水作用色谱(HIC)、十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)，以说明L-精氨酸作为依那西普的抗聚集剂(antiaggregant)的有效性。
依那西普的有活力的和稳定的供选择的液体制剂的难以捉摸(elusiveness)激发了许多研究者的兴趣。例如，更近的出版物如WO2011141926(Intas)描述了供选择的依那西普液体制剂，其采用一系列复杂的赋形剂，特别是包括表面活性剂和螯合剂。WO2012165914(LG Life Sciences)描述了供选择的依那西普液体制剂，其中认为含硫氨基酸是依那西普的可能的稳定剂。WO2013006454(Biogen)描述了另一种供选择的依那西普液体制剂，其中用高盐含量代替L-精氨酸。
尽管在该领域中有大量的研究活动，但稳定和有活力的不含精氨酸的制剂仍然是非常难以捉摸的，毫无疑问是由影响这样的制剂的稳定性的因素的微妙相互作用引起的。然而，鉴于L-精氨酸的熟知的副作用，包括过敏性反应，高氯血代谢性酸中毒，脑水肿，高钾血症，与某些其他类别的药物(例如，磷酸二酯酶抑制剂，如西地那非/
)不相容，腹胀，腹泻，血尿症，荨麻疹，激素变化，血尿素氮、血清肌酸和血清肌酸酐升高，炎症反应增强(例如，在患有哮喘或囊性纤维化的人中)，腿部不适，下背痛，恶心，盗汗和潮红(例如，在精氨酸停用的情况下)，麻痹(尤其是在含精氨酸的注射剂的情况下)，皮疹，红细胞压积降低，严重组织损伤(尤其是在含精氨酸的注射剂的情况下)，胃肠道不适，全身酸中毒和静脉刺激，期望避免L-精氨酸，尤其是在注射制剂中避免L-精氨酸。
因此，需要供选择的或改善的依那西普的液体制剂。期望任何新的制剂将解决上述问题中的至少一个和/或现有技术中固有的至少一个问题，并且可以适宜地解决两个或更多个所述问题。期望任何新的制剂将避免其他问题的出现或使其他问题的出现最少。期望可以解决现有技术的问题(多个问题)，同时降低制剂的复杂性。
发明概述
根据本发明的第一个方面，提供了液体药物组合物，其包含：依那西普(适宜地包括其任何生物仿制药)；缓冲***(或缓冲剂)；张力剂；和糖稳定剂。组合物任选地以本文规定的任何量、浓度或形式适宜地包含(或不包含)本文定义的任何一种或多种与液体药物组合物有关的另外的成分(例如，包括一种或多种特定氨基酸；不包括精氨酸等)。组合物适宜地显示与液体药物组合物有关的本文给出的任何一个或多个参数或任何一种或多种性质(例如，pH、重量摩尔渗透压浓度(osmolality)、聚集、片段化、蛋白质去折叠、浊度等)。
根据本发明的第二个方面，提供了套件(例如，预填充注射器、笔、静脉输注袋(intravenous bag)或包括上述任一种的套件/容器)，其包含如本文所定义的液体药物组合物。
根据本发明的第三个方面，提供了药物递送装置(例如，预填充注射器或笔，或静脉输注袋)，其包含如本文所定义的液体药物组合物。
根据本发明的第四个方面，提供了多部分试剂盒(a kit of parts)，其包括药物递送装置、如本文所定义的液体药物组合物(或其两个或多个部分，当重新配制时，它们一起产生液体药物组合物)(任选地包含在套件或容器中)和任选地包含一组具有关于液体药物组合物的给予(例如，皮下)的指导的说明书。
根据本发明的第五个方面，提供了制备液体药物组合物的方法，所述方法包括：任选地以规定的任何量、浓度或形式将以下混合在一起：依那西普(其适宜地包括其任何生物仿制药)；缓冲***(或缓冲剂)；张力剂；和糖稳定剂；和任选的本文定义的任何一种或多种与液体药物组合物有关的另外的组分；和任选地调节任何一个或多个与液体药物组合物有关的本文给出的参数(例如，pH、重量摩尔渗透压浓度)。
根据本发明的第六个方面，提供了液体药物组合物，其可通过如本文定义的制备液体药物组合物的方法获得，通过如本文定义的制备液体药物组合物的方法获得，或通过如本文定义的制备液体药物组合物的方法直接获得。
根据本发明的第七个方面，提供了制备套件或药物递送装置的方法，所述方法包括将如本文所定义的液体药物组合物加入套件或药物递送装置内。
根据本发明的第八个方面，提供了套件或药物递送装置，其可通过如本文定义的制备套件或药物递送装置的方法获得，通过如本文定义的制备套件或药物递送装置的方法获得，或通过如本文定义的制备套件或药物递送装置的方法直接获得。
根据本发明的第九个方面，提供了治疗需要该治疗的患者的疾病或医学障碍的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的如本文所定义的液体药物组合物。
根据本发明的第十个方面，提供了用于治疗的如本文所定义的液体药物组合物。
根据本发明的第十一个方面，提供了如本文所定义的液体药物组合物在制备用于治疗疾病或障碍的药物中的用途。
根据本发明的第十二个方面，提供了治疗需要该治疗的患者的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)相关的自身免疫病的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的如本文所定义的液体药物组合物。
根据本发明的第十三个方面，提供了如本文所定义的液体药物组合物，其用于***坏死因子-α(TNF-α)相关的自身免疫病。
根据本发明的第十四个方面，提供了如本文所定义的液体药物组合物在制备用于***坏死因子-α(TNF-α)相关的自身免疫病的药物中的用途。
根据本发明的第十五个方面，提供了治疗需要该治疗的患者的类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、银屑病关节炎、斑块状银屑病和/或强直性脊柱炎的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的如本文所定义的液体药物组合物。
根据本发明的第十六个方面，提供了如本文所定义的液体药物组合物，其用于治疗类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、银屑病关节炎、斑块状银屑病和/或强直性脊柱炎。
根据本发明的第十七个方面，提供了如本文所定义的液体药物组合物在制备用于治疗类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、银屑病关节炎、斑块状银屑病和/或强直性脊柱炎的药物中的用途。
在另外的方面，本发明提供了液体药物组合物、套件、药物递送装置、多部分试剂盒、制备液体药物组合物的方法、制备套件或药物递送装置的方法、治疗方法、用于制备药物的液体药物组合物和液体药物组合物在制备药物中的用途，基本上如本文所定义(包括上述二十个方面中的任一个)，例外的是，与特定于“依那西普”(及其生物仿制药)不同，本发明还可以适用于(且因此可以定义为涉及)任何TNF-α抑制蛋白，包括融合蛋白、抗体(抗-TNF-α抗体)、抗体片段或其任何生物仿制药，但是最适用于抑制人TNF-α活性的融合蛋白。适宜地，所述融合蛋白是治疗有效的药物(至少当以适宜的量给予需要其的患者时)(或其生物仿制药-参见以下关于依那西普的生物仿制药的定义，其同样适用于所有TNFα抑制蛋白)，适宜地，是已经获得FDA批准的药物。因此，出于本发明的这些另外的方面的目的，除非与其不相容，本文对“依那西普”的任何提及都可以解释为对任何TNFα抑制蛋白的提及(不论其涉及绝对的或相对的量、浓度、参数或性质与否，或不论其是否涉及某些定义，如什么构成生物仿制药)。
本发明的这些另外的方面之一提供了液体药物组合物，其包含TNFα抑制蛋白(其适宜地包括其任何生物仿制药)；缓冲***(或缓冲剂)；张力剂；和糖稳定剂；其中所述组合物任选地以本文规定的任何量、浓度或形式任选地包含(或不包含)本文定义的任何一种或多种与液体药物组合物有关的另外的组分(例如，包含一种或多种特定氨基酸；不包含精氨酸等)；并且其中所述组合物任选地显示本文给出的关于液体药物组合物的任何一个或多个参数或性质(例如，pH、重量摩尔渗透压浓度、聚集、片段化、蛋白质去折叠、浊度等)。
适宜地，TNFα-抑制蛋白治疗炎症。适宜地，TNFα-抑制蛋白可以用于治疗类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、银屑病关节炎、斑块状银屑病、强直性脊柱炎、炎性肠病、银屑病、化脓性汗腺炎和难治性哮喘。在具体实施方案中，TNFα-抑制蛋白选自融合蛋白和单克隆抗体。在具体实施方案中，融合蛋白为依那西普。在具体实施方案中，单克隆抗体选自英夫利昔单抗、阿达木单抗和赛妥珠单抗。
就本发明的任何特定方面描述的任何特征，包括任选的、适合的和优选的特征，也可以是本发明的任何其他方面的特征，包括任选的、适合的和优选的特征。
发明详述
定义
除非另有说明，说明书和权利要求书中使用的以下术语具有以下所述的以下含义。
在本申请文件的整个说明书和权利要求中，词语“包含(comprise)”和“含有(contain)”及其变型是指“包括但不限于”，并且其不旨在(并且不)排除其他部分、添加剂、组分、整数或步骤。在本申请文件的整个说明书和权利要求中，单数包括复数，除非上下文另有要求。特别地，在使用不定冠词的情况下，申请文件应理解为考虑复数以及单数，除非上下文另有要求。
本文结合本发明的具体方面、实施方案或实施例描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文描述的任何其他方面、实施方案或实施例，除非与其不相容。本申请文件(包括任何所附权利要求书、摘要和附图)中公开的所有特征和/或如所公开的任何方法或过程的所有步骤可以以任意组合进行组合，除了其中至少一些这样的特征和/或步骤相互排斥的组合以外。本发明不限于任何前述实施方案的细节。本发明延及本申请文件(包括任何所附权利要求书、摘要和附图)中公开的特征中的任何新的一种，或任何新的组合，或延及如所公开的任何方法或过程的步骤中的任何新的一种或任何新的组合。
读者的注意力涉及与本申请文件同时提交的或在本申请文件之前提交的与本申请有关的并且与本申请文件一起公开供公众查阅的所有资料和文件，并且所有这些资料和文件的内容通过引用被并入本文。
为了避免疑义，在此指出，本申请文件中先前在标题“背景”下描述的信息与本发明相关，并且将被作为本发明的公开内容的一部分来阅读。
适宜地，除非另有说明，当提及可能依赖压力和/或温度的参数(例如pH、pKa等)或材料状态(例如液体、气体等)时，适宜地在没有进一步阐明的情况下，这种提及是指在标准环境温度和压力(SATP)下的所述参数。SATP是298.15K(25℃，77°F)的温度和100kPa(14.504psi，0.987atm)的绝对压力。
除非另有说明，本文中对“平均”值的任何提及旨在涉及平均值。
本文对“依那西普”的提及包括作为
市售的药物，以及如在WO91/03553和WO9406476和US5605690(均为Immunex的)中和本领域别处定义的依那西普，还有其生物仿制药。依那西普为由各自连接到IgG1的Fc部分的两个可溶性人75-千道尔顿TNF受体的组合形成的同型二聚体融合蛋白。依那西普适宜地由重组DNA产生。这样适宜地使TNF受体融合到IgG1抗体的Fc部分。相关的重组DNA可以通过以下产生：分离编码可溶性TNF受体2(即结合至TNFα的受体)的人基因的DNA序列；还有编码IgG1的Fc部分的人基因的DNA序列；然后将这两个DNA序列连接在一起。随后使连接的DNA序列表达以产生蛋白，其包含连接到IgG1Fc的蛋白的TNF受体2的可溶性片段的蛋白序列。依那西普的单体组分的序列表，以及形成其结晶形式的方法也公开在US7276477中(其中确定为SEQ ID NO:4)。当单体通过在两个单体的免疫球蛋白部分之间形成的三个二硫键保持在一起时，形成这些融合蛋白的二聚体。
本文对“依那西普”的提及可以包括生物仿制药，其例如可以与涉及依那西普的现有技术公开的蛋白序列中的任一种共享至少75％、适宜地至少80％、适宜地至少85％、适宜地至少90％、适宜地至少95％、适宜地至少96％、适宜地至少97％、适宜地至少98％或最适宜地至少99％的蛋白序列同一性。供选择地或另外地，本文对“依那西普”的提及可以包括生物仿制药，其显示与涉及依那西普的现有技术公开的蛋白序列中的任一种至少75％、适宜地至少80％、适宜地至少85％、适宜地至少90％、适宜地至少95％、适宜地至少96％、适宜地至少97％、适宜地至少98％或最适宜地至少99％的蛋白序列同源性。供选择地或另外地，生物仿制药可以具有(略微)不同的糖基化谱，即使蛋白序列基本相同或有以上规定的程度的不同。
在本文中，在本发明的组合物和方法中采用的依那西普适宜地为“基本上纯化的”，适宜地意味着依那西普是这样的多肽，其基本上不含其天然存在的或在其被制备的环境中存在的其他多肽；基本上纯化的多肽的制剂包含基于重量至少90％(或基于重量至少95％、至少98％或至少99％)的该多肽，其中该多肽的重量包括任何碳水化合物、脂质或共价连接到该多肽的其他残基。基本上纯化的多肽制剂可以包含涉及糖基化或其他翻译后修饰的程度和类型，或涉及多聚化的构象或程度的制剂内的多肽分子之间的变化。
术语“生物仿制药”(也称为后续生物药)在本领域中是熟知的，并且当药物被认为是依那西普的生物仿制药时，技术人员将容易理解。此外，在公开市场出售所述“生物仿制药”之前，这样的“生物仿制药”将需要正式被批准为用于销售的“生物仿制药”。术语“生物仿制药”通常用于描述之前已被正式批准上市许可的“创新生物制药产品”的后续形式(通常来自不同的来源)(“生物药”，其药物由活生物体制备，或源自活生物体或通过重组DNA或可控基因表达方法制备)。由于生物药具有高度的分子复杂性，并且通常对制备方法的变化敏感(例如，如果在其制备中使用不同的细胞系)，并且由于随后的后续生产商通常不能获得原创者的分子克隆、细胞库、关于生产过程的专业知识，也不能获得活性药物本身(只有创新者的商业化药物产品)，因此，任何“生物仿制药”不可能与创新药物产品完全相同。
出于各种摩尔计算(例如，针对依那西普和本发明的液体药物组合物的另一组分之间的摩尔比)的目的，基于CAS数据库就CAS登记号：185243-69-0，依那西普公开的细节，其中分子式为C2224H3475N621O698S36，将依那西普的分子量定为51234.90g/mol(参考分子量)。因此，包含50mg/mL依那西普的液体药物组合物可以视为0.976mM(或976μM)的依那西普溶液。这不旨在作为以任何方式对本发明的范围涵盖的依那西普的任何生物仿制药的性质以及糖基化水平的限定，其中任一种可以影响实际分子量。然而，在生物仿制药确实具有不同的分子量的情况下，上述参考分子量应适宜地用于评估这样的生物仿制药是否落入本申请文件规定的任何摩尔定义的范围内的目的。因此，仅出于本发明的目的，应使用以上参考分子量，计算在已知重量的所述生物仿制药中的摩尔数。
本文中，术语“缓冲液”或“缓冲溶液”通常是指包含酸(通常为弱酸，例如，磷酸或一种或多种磷酸氢盐物质)及其共轭碱(例如，磷酸盐，例如，磷酸钠或其衍生物)的混合物，或供选择地包含碱(通常是弱碱，例如，组氨酸)及其共轭酸(例如，质子化的组氨酸盐)的混合物的水溶液。在添加少量的强酸或强碱时，由于“缓冲剂”带来的“缓冲作用”，“缓冲溶液”的pH将仅轻微改变。
在本文中，“缓冲***”包含一种或多种缓冲剂和/或其共轭酸/共轭碱(多种共轭酸/共轭碱)，并且更适宜地包含一种或多种缓冲剂及其共轭酸/共轭碱(多种共轭酸/共轭碱)。除非另有说明，本文规定的与“缓冲***”有关的任何浓度(即缓冲浓度)适宜地指缓冲剂(多种缓冲剂)和/或其共轭酸/共轭碱(多种共轭酸/共轭碱)的组合浓度。换言之，本文规定的与“缓冲***”有关的浓度适宜地指所有相关的缓冲物质(即彼此处于动态平衡的物质，例如，磷酸盐(多种磷酸盐)/磷酸(多种磷酸))的组合浓度。因此，磷酸盐和/或组氨酸缓冲***的给定的浓度通常涉及组氨酸和组氨酸的咪唑鎓形式和/或磷酸盐(多种磷酸盐)和/或磷酸(多种磷酸)的组合浓度。在磷酸盐缓冲***的情况下，这样的浓度通常参考磷酸盐(包括任何磷酸氢盐，例如，磷酸一氢盐、磷酸二氢盐和/或磷酸三氢盐)的投入量直接计算。在组氨酸的情况下，该浓度通常参考组氨酸或其盐的投入量直接计算。包含相关的缓冲***的组合物的总体pH通常反映每种相关缓冲物质的平衡浓度(即缓冲剂(多种缓冲剂)与其共轭酸/共轭碱(多种共轭酸/共轭碱)的平衡)。
在本文中，术语“缓冲剂”是指缓冲液或缓冲溶液的酸或碱(通常是弱酸或弱碱)组分。缓冲剂有助于将给定溶液的pH维持在预定值或接近预定值，并且通常选择缓冲剂以补充预定值。缓冲剂适宜地为产生期望的缓冲作用的单一化合物，尤其是当所述缓冲剂与适宜量的(取决于期望的预定pH)其相应的“共轭酸/共轭碱”混合(并适宜地能够与其进行质子交换)时，或如果所需量的其相应的“共轭酸/共轭碱”原位形成—这可以通过添加强酸或强碱直到达到所需的pH来实现。举例来说：
·磷酸盐“缓冲剂”适宜地为与其共轭酸/共轭碱，磷酸适宜地混合的磷酸盐，例如，磷酸钠(其可以包括一种磷酸盐或两种或多种磷酸盐的混合物，如磷酸一钠、磷酸氢二钠和/或磷酸三钠的混合物)。这样的缓冲***可以通过简单地使给定量的磷酸盐(多种磷酸盐)与给定量的磷酸混合来形成。然而，供选择地，这样的缓冲液可以通过将给定量的碱，适宜地为强碱(例如，氢氧化钠)添加到磷酸，直到达到期望的pH(且因此达到乙酸钠/乙酸的期望的平衡)来形成。在本文中，除非有相反说明，给出的关于磷酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲剂任何浓度适宜地指缓冲剂(多种缓冲剂)(例如，磷酸钠(多种磷酸钠))和/或其共轭酸/共轭碱(多种共轭酸/共轭碱)(例如，磷酸)的组合浓度。技术人员能够容易地计算这样的浓度。这样的浓度可以通过参考缓冲剂(多种缓冲剂)和共轭酸/共轭碱(多种共轭酸/共轭碱)的组合浓度计算，其中缓冲***通过简单地将缓冲剂(多种缓冲剂)和共轭酸/共轭碱(多种共轭酸/共轭碱)混合在一起来形成。供选择地，在通过使缓冲剂(多种缓冲剂)或共轭酸/共轭碱(多种共轭酸/共轭碱)中任一种与pH调节剂(例如，强酸或强碱)混合以产生各自的混合物来形成缓冲***的情况下，这样的浓度可以适宜地通过分别参考缓冲剂(多种缓冲剂)或共轭酸/共轭碱(多种共轭酸/共轭碱)的起始量/浓度来计算。例如，在使用与pH调节剂(例如，氢氧化钠)混合直到达到期望的pH的已知量/浓度的磷酸形成缓冲***的情况下，可以参考磷酸的初始量计算缓冲***的浓度。
·柠檬酸盐“缓冲剂”适宜地为与其共轭酸/共轭碱，柠檬酸适宜地混合的柠檬酸盐，例如，柠檬酸钠。这样的“缓冲***”可以通过简单地使给定量的柠檬酸钠与给定量的柠檬酸混合来形成。然而，供选择地，这样的缓冲液可以通过将给定量的碱，适宜地为强碱(例如，氢氧化钠)添加到柠檬酸，直到达到期望的pH(且因此达到柠檬酸钠/柠檬酸的期望的平衡)来形成。在本文中，除非有相反说明，给出的关于柠檬酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲剂的任何浓度适宜地指缓冲剂(多种缓冲剂)(例如，柠檬酸钠)和/或其共轭酸/共轭碱(多种共轭酸/共轭碱)(例如，柠檬酸)的组合浓度。技术人员能够容易地计算这样的浓度。这样的浓度可以通过参考缓冲剂(多种缓冲剂)和共轭酸/共轭碱(多种共轭酸/共轭碱)的组合浓度计算，其中缓冲***通过简单地将缓冲剂(多种缓冲剂)和共轭酸/共轭碱(多种共轭酸/共轭碱)混合在一起来形成。供选择地，在通过使缓冲剂(多种缓冲剂)或共轭酸/共轭碱(多种共轭酸/共轭碱)中任一种与pH调节剂(例如，强酸或强碱)混合以产生各自的混合物来形成缓冲***的情况下，这样的浓度可以适宜地通过分别参考缓冲剂(多种缓冲剂)或共轭酸/共轭碱(多种共轭酸/共轭碱)的起始量/浓度来计算。例如，在使用与pH调节剂(例如，氢氧化钠)混合直到达到期望的pH的已知量/浓度的柠檬酸形成缓冲***的情况下，可以参考柠檬酸的初始量计算缓冲***的浓度。
在本文中，“共轭酸/共轭碱”是指特定“缓冲剂”的共轭酸或共轭碱(在特定pH下任何一个都是相关的—通常是本发明上下文中的共轭酸)。磷酸盐缓冲剂(例如，磷酸钠)的共轭酸/共轭碱适宜地为磷酸(但是这可以适宜地包括较高级磷酸氢盐，如磷酸一氢盐或磷酸二氢盐，其为磷酸盐或其较低级磷酸氢盐的潜在共轭酸)。柠檬酸盐缓冲剂(例如，柠檬酸钠)的共轭酸/共轭碱适宜地为柠檬酸。
在本文中，术语“缓冲物质”是指彼此处于动态平衡(并且彼此质子交换)的给定缓冲***的特定物质(不包括任何相关的抗衡阴离子或抗衡阳离子—即忽略磷酸盐(多种磷酸盐)/磷酸(多种磷酸)***的钠抗衡离子，以及忽略组氨酸/咪唑鎓-组氨酸***的氯或氢氧根抗衡离子)。例如，磷酸根、磷酸一氢根和磷酸二氢根阴离子和磷酸可以一起构成“磷酸盐缓冲***”的“磷酸盐缓冲液物质”(但是根据pH，一些在缓冲***内可能比其他更普遍)。例如，柠檬酸根阴离子和柠檬酸一起构成“柠檬酸盐缓冲***”的“柠檬酸盐缓冲物质”。
由于通过参考重量定义缓冲***的(无论是绝对的还是相对的)量通常有些困难(因为总重量将取决于期望的pH，这将影响存在的抗衡离子的量)，因此在本文中，基于重量的量反而可以参考相关或任意“缓冲物质”的理论重量来确定。至少两种物质通常(以仅可以通过参考pH确定的相对量)存在于任何给定组的“缓冲物质”中，各自具有不同的分子量(其通常仅相差1，但是对于磷酸盐缓冲液而言，可以存在多种磷酸盐物质)。因此，出于本申请文件的目的，为了实现可行的重量计算和参考，任何给定组的“缓冲物质”的重量作为仅基于缓冲物质之一的理论重量给出。根据所讨论的缓冲***，这可以便利地是缓冲物质中酸性最强的(即在任何给定的pH下最多质子化的形式)或缓冲物质中碱性最强的(即在任何给定的pH下最少质子化的形式)，或可以简单地为缓冲物质之一。举例来说，在磷酸盐***中，磷酸盐缓冲物质可以由磷酸盐阴离子(忽略抗衡阳离子)和磷酸(和/或一种或多种相应的磷酸氢盐)组成。因此可以将磷酸当作是缓冲***中存在的唯一物质来计算“缓冲物质”的重量(即使磷酸盐物质明显与磷酸一起存在，并且即使在给定pH下仅有最少的磷酸实际存在)。因此，对涉及“磷酸盐缓冲物质”的重量或重量比的任何提及适宜地指缓冲***内的磷酸等同物的理论重量。因此，在通过将pH调节剂(例如，氢氧化钠)添加到固定量的磷酸来形成组合物的情况下，无论最终pH如何，都可以将磷酸的原始重量视为“缓冲物质”的重量。供选择地，如果已知缓冲***的浓度(即摩尔浓度)(或如果通过将酸性pH调节剂如磷酸添加到固定量的磷酸盐物质来形成相关的缓冲***)，这可以通过参考相关缓冲物质(例如，磷酸)的酸性最强的形式的分子量被转化为“缓冲物质”的重量，并忽略还存在磷酸根阴离子的事实。类似的原理也适用于柠檬酸盐缓冲***的柠檬酸。
本领域技术人员将理解，许多缓冲物质可以采用多种不同的形式。此外，酸，如磷酸，本身可以采用多种形式—统称为“磷酸”，并且本发明适宜地包括这些形式的任一种。
除非另有说明，本文对“氨基酸”或“多种氨基酸”的提及，无论是具体的(例如，精氨酸、组氨酸)还是一般的(例如，任何氨基酸)，在其存在或以另外方式在组合物(尤其是本发明的药物液体组合物)内的情况下，涉及相应的游离氨基酸(多种游离氨基酸)(不论其/它们的质子化状态和/或盐形式如何，但是为了一致，通过参考游离氨基酸本身适宜地计算量)。这可以适宜地包括天然和/或人工氨基酸。除非有相反说明，这些提及不旨在涉及作为更大的化合物的部分共价结合的氨基酸残基(多种氨基酸残基)(与包含多种化合物的组合物相反)，所述更大的化合物如肽或蛋白(其中这样的氨基酸残基通过肽键连接)。因此，尽管依那西普作为蛋白包含氨基酸残基，但不认为其包含任何“游离氨基酸(多种游离氨基酸)”。举例来说，定义为“不含精氨酸”的组合物不包含任何游离精氨酸，但其仍然可以包括自身包含精氨酸残基的一种或多种蛋白(例如，依那西普)。
除非另有说明，本文对任何一种或多种“氨基酸”的提及，无论是具体的还是一般的，适宜地涉及L-立体异构体或至少涉及包含L-立体异构体的混合物。最适宜地，这样的“氨基酸”为L-氨基酸。
术语“基本上不含”当与组合物的给定组分关联使用时(例如，“基本上不含精氨酸的液体药物组合物”)，是指基本上没有被添加的所述组分的组合物。如上所解释的，这样的提及与蛋白结构内的氨基酸残基(多种氨基酸残基)的存在无关。当组合物“基本上不含”给定组分时，所述组合物适宜地包含不多于1.0重量％的所述组分，适宜地不多于0.1重量％的所述组分，适宜地不多于0.01重量％的所述组分，适宜地不多于0.001重量％的所述组分，适宜地不多于0.0001重量％的所述组分，适宜地不多于其0.00001重量％，适宜地不多于其0.000001重量％，适宜地不多于其0.0000001重量％，最适宜地不多于十亿分之0.0001份(按重量计)。
术语“完全不含”当与组合物的给定组分关联使用时(例如，“基本上不含精氨酸的液体药物组合物”)，是指不包含任何所述组分的组合物。如上所解释的，这样的提及与蛋白结构内的氨基酸残基(多种氨基酸残基)的存在无关。
在本文中，在本申请文件的上下文中，“强酸”适宜地为pKa为-1.0或更低的酸，而“弱酸”适宜地为pKa为2.0或更高的酸。在本文中，在本申请文件的上下文中，“强碱”适宜地为其共轭酸的pKa为12或更高(适宜地为14或更高)的碱，而“弱碱”适宜地为其共轭酸的pKa为10或更低的碱。
在本文中，“稳定剂”是指有助于维持生物药物的结构完整性的组分，特别是在冷冻和/或冻干和/或储存期间(尤其是当暴露于应力时)。可以由于多种原因产生该稳定作用，但是通常这样的稳定剂可以充当减缓蛋白变性的渗透剂。典型的稳定剂包括糖稳定剂，如糖多元醇(例如，甘露醇、山梨醇)和/或二糖(例如，海藻糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖)，但本发明的液体药物组合物包含稳定剂，其中至少一种是糖稳定剂(即糖多元醇或二糖中的任一种)。
在本文中，“张力调节剂”或“张力剂”是指这样的试剂，其包含在组合物内适宜地提供(或升高)组合物的总体重量摩尔渗透压浓度(osmolality)和重量摩尔渗透压浓度(osmolarity)。适宜地，如本文使用的张力剂包括起到使溶液在渗透特性方面与生理流体相似的作用的试剂。
在本文中，对组合物的给定组分，尤其是缓冲剂(或缓冲***)、稳定剂、氨基酸、表面活性剂或张力剂的具体量的提及适宜地涉及有关组分的纯的无水形式(或使用所述量的纯的无水形式形成的组合物)的量，即使这样的组分当形成组合物时可以以非无水形式使用。任何相应的非无水形式(例如，一水合物、二水合物等)的量可以通过简单地使用适宜的乘数容易地计算。
在本文中，除非另有说明，对组合物的给定组分的提及适宜地包括所述组分的供选择的形式，或在其由供选择的形式，如任何盐、游离碱、游离酸、溶剂化物或其复合物形成的情况下，包括所述组分，特别是涉及缓冲剂(或缓冲***)、稳定剂、氨基酸、表面活性剂或张力剂。因此，对包含给定化合物(例如，精氨酸)的组合物的提及包括包含呈供选择的形式的所述组分(例如，精氨酸盐酸盐)的任何等同的组合物，或通过引入精氨酸的供选择的形式(例如，精氨酸盐酸盐)形成的任何等同的组合物。然而，除非另有规定，就给定组分规定的任何量(尤其是当以重量或重量浓度/比例给出时)将适宜地涉及所述组分的规定形式的量，而不是其任何供选择的形式(例如，盐)的量。将需要应用转换因子以确定呈任何供选择的形式，如盐、游离碱、游离酸、溶剂化物或其复合物的所述组分的当量—这可以由技术人员通过参考相关物质的相关分子量简单地计算。因此，在参考“精氨酸”的规定量限定本发明的任何情况下，即使精氨酸的来源是供选择的形式，并且即使精氨酸以供选择的形式存在于组合物内(例如，这在很大程度上可能取决于pH)，这也涵盖包含所述量的呈两性离子形式的精氨酸的组合物。
在本文中，术语“药物组合物”是指药学活性物质的制剂，其使活性成分的生物活性具有治疗有效性，但其不包含对意图给予该制剂的受试者具有明显毒性的其他成分。
在本文中，术语“稳定的”一般是指在保存/储存期间，组分，通常是药物活性物质或其组合物的物理稳定性和/或化学稳定性和/或生物稳定性。
应当理解，对“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”的提及包括预防以及减轻病症的已经明确的症状。因此，病情、障碍或其病症的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括：(1)预防或延迟在可能患有或易患病情、障碍或病症，但尚未经历或显示病情、障碍或病症的临床或亚临床症状的人中发展的病情、障碍或病症的临床症状的出现，(2)抑制病情、障碍或病症，即阻止、减少或延迟疾病的发展或其复发(在维持治疗的情况下)或其至少一种临床或亚临床症状，或(3)缓解或减轻疾病，即导致病情、障碍或病症或其临床或亚临床症状中的至少一种消退。
在本发明的上下文中，依那西普的“治疗有效量”或“有效量”是指当给予哺乳动物用于治疗疾病或障碍时，在预防和治疗方面有效的量，并且抗体在治疗有关的疾病中有效。
“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度和待治疗的哺乳动物的年龄、体重等变化。
术语“人TNF-α”是指以17kD分泌形式和26kD膜相关形式，以及以生物活性形式存在的人细胞因子，可以观察到作为共价结合的17kD分子的三聚体的TNF-α。其具体结构可以见于Pennica,D.等人.(1984)Nature 312:724-729；Davis,J.M.等人(1987)Biochemistry26,1322-1326；和Jones,E.Y.等人(1989)Nature 338:225-228。
在本文中，针对组分和成分规定的量，无论是以“份”、ppm(百万分率)、百分比(％，例如重量％)或比例限定，均意图按重量计，除非另有说明。
在给定组合物的特定组分的量或浓度被指定为重量百分比(重量％或％w/w)的情况下，所述重量百分比是指所述组分按重量计相对于作为整体的组合物的总重量的百分比。本领域技术人员将理解，组合物的所有组分的重量百分比的总和(无论是否指定)将总计100重量％。然而，在未列出所有组分的情况下(例如，在组合物被称为“包含”一种或多种特定组分的情况下)，重量百分比余量可以任选地由未指定的成分(例如，稀释剂，如水或其他非必需但适合的添加剂)补足至100重量％。
在本文中，除非另有说明，术语“份”(例如，重量份，pbw)当与多种成分/组分关联使用时，是指所述多种成分/组分之间的相对比例。表示两种、三种或更多种组分的摩尔或重量比产生相同的效果(例如，x、y和z的摩尔比分别为x1:y1:z1，或x1-x2:y1-y2:z1-z2的范围)。虽然在许多实施方案中，组合物内的单个组分的量可以作为“重量％”值给出，但在供选择的实施方案中，任何或所有这样的重量％值可以被转化为重量份(或相对比例)以限定多组分组合物。因为在本发明的液体药物组合物中，组分之间的相对比例通常比其绝对浓度更重要，所以是这样。在仅以重量份来描述包含多种成分的组合物(即仅表示成分的相对比例)的情况下，不必规定所述成分(无论是全部或是单独的)的绝对量或浓度，因为本发明的优点可以源自各成分的相对比例而不是其绝对量或浓度。然而，在某些实施方案中，这样的组合物基本上由规定的成分和稀释剂(例如，水)组成，或由规定的成分和稀释剂(例如，水)组成。
在据称组合物(任选地以规定量的浓度)包含多种规定的成分的情况下，所述组合物可以任选地包含除规定的那些以外的另外的成分。然而，在某些实施方案中，据称包含多种规定的成分的组合物事实上可以基本上由所有规定的成分组成，或由所有规定的成分组成。
在本文中，在组合物被称为“基本上由特定组分组成”的情况下，所述组合物适宜地包含至少85重量％的所述组分，适合地包含至少90重量％的所述组分，适宜地包含至少95重量％的所述组分，最适宜地包含至少99重量％的所述组分。适宜地，被称为“基本上由特定组分组成”的组合物由除了一种或多种痕量杂质以外的所述组分组成。
在本文中，术语“粒度”或“孔径”分别是指给定的颗粒或孔的最长尺寸的长度。两种尺寸均可以使用激光粒度分析仪和/或电子显微镜(例如，隧道电子显微镜，TEM，或扫描电子显微镜，SEM)测量。可以使用涉及亚可见(sub-visible)颗粒的颗粒计数的实施例中概述的方案和仪器获得(针对任何给定尺寸的)颗粒计数。
在本文中，除非另有说明，所有化学命名可以根据IUPAC定义来定义。
液体药物组合物
本发明提供了液体药物组合物，适宜地如本文所述。组合物适宜地包含蛋白，所述蛋白适宜地为抑制人TNF-α活性的蛋白，适宜地以便于防止其激活TNF受体。适宜地，液体药物组合物包含融合蛋白，所述融合蛋白适宜地为包含连接到IgG1的Fc部分的TNF受体的融合蛋白。最适宜地，药物组合物包含依那西普，包括其任何生物仿制药。
组合物适宜地包含缓冲***或缓冲剂。组合物适宜地包含缓冲***，并且组合物的pH适宜地为pH5.7至6.9。适宜地，缓冲***将组合物维持在(基本上)恒定的pH下(在标准储存和使用条件下，适宜地变化不超过+/-0.5pH单位，适宜地不超过+/-0.2pH单位，适宜地不超过+/-0.1pH单位)。
组合物适宜地包含张力剂。适宜地，所述张力剂用于为组合物提供与体液的重量摩尔渗透压浓度或张力接近的重量摩尔渗透压浓度或张力，或使组合物(基本上)与体液等渗。
组合物适宜地包含稳定剂，所述稳定剂适宜地为糖稳定剂。
组合物适宜地(基本上或完全)不含精氨酸，或以至多0.1mM的浓度或至多1:3000的精氨酸与依那西普的重量比(即小于或等于1重量份精氨酸/3000重量份依那西普)包含精氨酸。供选择地或另外地，组合物可以任选地以本文规定的任何量、浓度或形式适宜地包括任何一种或多种本文关于液体药物组合物定义的另外的组分(例如，包括特定氨基酸(多种特定氨基酸)，不包括特定氨基酸(多种特定氨基酸))；并且其中组合物任选地显示本文关于液体药物组合物给出的任何一个或多个参数或特性(例如，pH)。
有利地，本发明提供了供选择的和改善的液体药物组合物，其通常显示比现有技术的那些更好的稳定性和活力。如本文所说明(参见实施例)，当经受不同的应力条件(热、机械和光)时，与依那西普的常规制剂，例如市售制剂
相比，本发明的液体药物制剂具有相当的或甚至改善的特性。由于最优选的本发明的组合物(基本上)不含精氨酸，因此其提供与避免精氨酸特异性副作用相关的显著益处。鉴于现有技术的一般教导，可以使用具有较少的赋形剂并且通常不含精氨酸的较不复杂的制剂实现这种良好的稳定性能被视为是令人惊讶的。
依那西普
如在定义部分详述的，本文对“依那西普”的提及包括原研药物(作为
市售)，以及在WO91/03553和WO9406476和US5605690(均为Immunex的)中和本领域别处定义的依那西普，还有其生物仿制药。
此外，本文对“依那西普”的提及可以包括生物仿制药，如在定义部分定义的那些。技术人员将容易地理解本发明上下文中的术语“依那西普”的范围。
用于本发明的组合物中的依那西普适宜地是基本上纯化的。
在本文中，在本发明的组合物和方法中采用的依那西普适宜地为“基本上纯化的”，适宜地包含至少90重量％，更适宜地包含至少95重量％的相关多肽，其中该多肽的重量包括任何碳水化合物、脂质或共价连接到该多肽的其他残基，但是糖基化或其他翻译后修饰的程度和类型或关于多聚化的构象或程度有一些可耐受的变化。
在上文中阐述了依那西普的医学适应症和功能。
在实施方案中，液体药物组合物包含浓度为约5至约150mg/ml，适宜地为约20至约70mg/mL，适宜地为约15至35mg/mL或约40至60mg/mL的依那西普。在实施方案中，依那西普以约20至约30mg/ml的浓度—最适宜地以约25mg/ml的浓度存在。在实施方案中，依那西普以约45至约55mg/ml的浓度—最适宜地以约50mg/ml的浓度存在。
缓冲***和pH
适宜地，液体药物组合物是缓冲溶液。缓冲溶液的pH适宜地通过适当地与缓冲剂的共轭酸/共轭碱组合的所述缓冲剂(或缓冲***)稳定。因此，液体药物组合物适宜地包含如本文定义的缓冲剂(或至少一种缓冲剂)。优选地，液体药物组合物另外地包含共轭酸/共轭碱，其中所述共轭酸/共轭碱根据缓冲剂本身是否是碱或酸，分别对应于缓冲剂的共轭酸或共轭碱。总的来说，缓冲剂及其共轭酸/共轭碱(其在一些情况下可以是多种，如包含多种缓冲物质的磷酸盐缓冲***)可以被认为是“缓冲***”。因此，液体药物组合物适宜地包含“缓冲***”(适宜地包含缓冲剂(多种缓冲剂)及其共轭酸/共轭碱(多种共轭酸/共轭碱))，并且关于缓冲***规定的任何浓度一般地涉及缓冲剂(多种缓冲剂)和其任何共轭酸/共轭碱(多种共轭酸/共轭碱)的组合浓度。任何“缓冲***”适宜地包含弱酸和弱碱(参见以上定义)。
适宜地，缓冲***为磷酸盐缓冲***和/或柠檬酸盐缓冲***。适宜地，液体药物组合物包含至多一种缓冲***，其最适宜地为磷酸盐缓冲***或柠檬酸盐缓冲***。
适宜地，缓冲剂为磷酸盐缓冲剂。适宜地，磷酸盐缓冲剂为磷酸盐(或磷酸氢盐)，适宜地包含阴离子磷酸盐物质和一种或多种药学上可接受的抗衡阳离子。适宜的磷酸盐可以包括金属磷酸盐(例如，碱性金属磷酸盐或碱土金属磷酸盐，其可以包括各种磷酸氢盐中的一种或多种)，或非金属磷酸盐(例如，磷酸铵、磷酸三乙基铵，其可以包括各种磷酸氢盐中的一种或多种)。在具体实施方案中，缓冲剂(和磷酸盐)包含磷酸钠(多种磷酸钠)(其可以包括磷酸氢钠和/或磷酸二氢钠，以及任选地包括磷酸三钠)。
适宜地，液体药物组合物包含缓冲剂(多种缓冲剂)的共轭酸/共轭碱(多种共轭酸/共轭碱)，最适宜地包含作为磷酸盐的共轭酸的磷酸(或磷酸氢盐)。缓冲剂(多种缓冲剂)及其共轭酸/共轭碱(多种共轭酸/共轭碱)的组合构成缓冲***。适宜地，液体药物组合物包含缓冲剂(多种缓冲剂)及其相应的共轭酸/共轭碱(多种共轭酸/共轭碱)，适宜地使得缓冲剂(多种缓冲剂)及其共轭酸/共轭碱(多种共轭酸/共轭碱)以足以为组合物提供期望的pH的水平(即绝对量或浓度)和以足以为组合物提供希望的pH的相对量(或浓度)一起存在。在可以存在多种缓冲物质的情况下，尤其是在涉及磷酸盐缓冲***的情况下，缓冲***可以以多种方式形成。缓冲***可以通过简单地使缓冲剂(多种缓冲剂)与其共轭酸/共轭碱(多种共轭酸/共轭碱)混合形成，或可以供选择地通过使酸或碱与缓冲剂(多种缓冲剂)或其共轭酸/共轭碱(多种共轭酸/共轭碱)混合以原位形成缓冲剂(多种缓冲剂)和共轭酸/共轭碱(多种共轭酸/共轭碱)的期望的混合物来形成。例如，缓冲***可以通过适宜地以适于提供期望的pH的比例，简单地使磷酸盐缓冲剂(例如，磷酸钠和/或相关的磷酸氢盐(多种磷酸氢盐))与其共轭酸/共轭碱(即磷酸)或实际上与强酸(例如，盐酸)混合来形成。供选择地，缓冲***可以通过适宜地以适于提供期望的pH和缓冲剂(例如，磷酸钠(多种磷酸钠))和相应的共轭酸/共轭碱(多种共轭酸/共轭碱)(即磷酸)的混合物的量，将碱(例如，氢氧化钠)添加到磷酸盐缓冲剂的共轭酸/共轭碱(即磷酸和/或相关的磷酸氢盐(多种磷酸氢盐))来形成。供选择地，可以采用形成缓冲***的任一种方法，并且可以通过添加另外的酸(适宜地为强酸，如HCl)或另外的碱(适宜地为强碱，如氢氧化钠)合理调节pH。
最适宜地，缓冲***为磷酸盐缓冲***或至少包含磷酸盐缓冲***，适宜地包含一种或多种磷酸盐(适合地选自磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐)和/或磷酸的混合物。
在一些实施方案中，缓冲***包括两种或更多种缓冲***，例如磷酸盐缓冲***和另一缓冲***，如柠檬酸盐或组氨酸缓冲***。对于磷酸盐缓冲***，缓冲剂和缓冲物质可以如上所述。柠檬酸盐和/或组氨酸缓冲***可以按照与磷酸盐缓冲***相同或相似的原理形成。
适宜地，液体药物组合物的pH大于或等于pH 5.5，更适宜地大于或等于pH 5.8，最适宜地大于或等于pH 6.2。
适宜地，液体药物组合物的pH小于或等于pH 7.0，更适宜地小于或等于pH 6.8，最适宜地小于或等于pH 6.4。
适宜地，液体药物组合物的pH为pH 6.1至6.5。更适宜地，液体药物组合物的pH为pH 6.2至6.4，最适宜地pH为6.3(任选地+/-0.2)。
在这些pH范围内，存在于磷酸盐缓冲***内的主要缓冲物质是磷酸一氢盐和磷酸二氢盐。
在这些pH范围内，存在于柠檬酸盐缓冲***内的主要缓冲物质是柠檬酸一氢盐(即柠檬酸根二价阴离子)和柠檬酸盐(即柠檬酸盐三价阴离子)。
适宜地，液体药物组合物包含浓度为约1至50mM，更适宜地为约10至40mM，最适宜地为约20mM至30mM的缓冲***(适宜地为磷酸盐缓冲***，适宜地包含磷酸盐缓冲剂；或柠檬酸盐缓冲***，适宜地包含柠檬酸盐缓冲剂)。在特定实施方案中，液体药物组合物包含浓度为约25mM的缓冲***。
在实施方案中，液体药物组合物包含磷酸盐缓冲***，所述磷酸盐缓冲***包含两种或更多种选自磷酸、磷酸二氢盐、磷酸一氢盐和磷酸盐(和/或其衍生物—例如，正磷酸)的缓冲物质，适宜地具有任何磷酸盐物质的钠抗衡离子，总浓度为约1至50mM，适宜地为约10至40mM，更适宜地为约20mM至30mM，最适宜地总浓度为约25mM。
在实施方案中，液体药物组合物包含柠檬酸盐缓冲***，所述柠檬酸盐缓冲***包含两种或更多种缓冲物质，所述缓冲物质适宜地选自柠檬酸、柠檬酸二氢盐、柠檬酸一氢盐和柠檬酸盐(和/或其衍生物)，适宜地具有任何柠檬酸盐物质的钠抗衡离子，总浓度为约1至50mM，适宜地为约10至40mM，更适宜地为约20mM至30mM，最适宜地总浓度为约25mM。
在实施方案中，在存在多于一种的缓冲***(例如，柠檬酸盐缓冲***以及磷酸盐缓冲***)的情况下，各缓冲***中每种缓冲***的单独的浓度之和(即总浓度)可以适宜地落入前述缓冲***浓度中的任一种内。
适宜地，液体药物组合物包含磷酸盐缓冲***，其中磷酸盐缓冲物质以约2.45μg/mL至24.5mg/mL(即2.45μg/mL至24.5mg/mL磷酸当量)，适宜地为约0.245mg/mL至约12.25mg/mL，适宜地为约1.225mg/mL至约3.675mg/mL，最适宜地为约2.45mg/mL的浓度(参考磷酸当量定义，即假设所有缓冲物质为磷酸形式，MW＝98)存在于组合物内。
适宜地，液体药物组合物内的磷酸盐缓冲物质(以磷酸当量计)与依那西普的重量比为1:200至1:2，适宜地为1:100至1:4，适宜地为1:50至1:10，适宜地为约1:20.4。
适宜地，液体药物组合物包含柠檬酸盐缓冲***，其中柠檬酸盐缓冲物质以约4.8μg/mL至48mg/mL(即4.8μg/mL至48mg/mL柠檬酸当量)，适宜地为约0.48mg/mL至约24mg/mL，适宜地为约2.4mg/mL至约7.2mg/mL，最适宜地为约4.8mg/mL的浓度(参考柠檬酸当量定义，即假设所有缓冲物质为柠檬酸形式，MW＝192.12g mol-1)存在于组合物内。
适宜地，液体药物组合物内的柠檬酸盐缓冲物质(以柠檬酸当量计)与依那西普的重量比为1:100至1:1，适宜地为1:50至1:2，适宜地为1:25至1:5，适宜地为约1:10。
适宜地，液体药物组合物包含缓冲***(适宜地为磷酸盐和/或柠檬酸盐缓冲***)，所述缓冲***(以缓冲物质的摩尔数计)与依那西普的摩尔比为约5:1至约100:1。在实施方案中，缓冲***以约10:1至约50:1，最适宜地为约25:1的缓冲***与依那西普的摩尔比存在。这包括其中通过向缓冲剂的共轭酸(例如，柠檬酸)添加强碱(例如，氢氧化钠)形成“缓冲剂(多种缓冲剂)”(例如，柠檬酸钠)的情况。
如实施例部分所示，包含乙酸盐缓冲***的本发明的液体药物组合物在应力测试中表现特别好，从而验证了本发明的组合物的稳定性和药物产品活力。
张力剂
本发明的液体药物组合物适宜地包含“张力调节剂”(或“张力剂”)或一种或多种张力剂，适宜地如本文所定义。
包含张力剂适宜地促进(或升高)组合物的总体重量摩尔渗透压浓度和重量摩尔渗透压浓度。适宜地，张力剂以足以使组合物与体液(基本上)等渗的量或浓度存在于组合物内。然而，张力剂(适宜地与稳定剂组合)在依那西普的稳定化中也是潜在重要的。
可以使用任何适合的张力剂。然而，适宜地，张力剂选自：水溶性金属盐(例如，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙)、水溶性张力糖(tonicifying sugar)/糖醇(但是不同于充当稳定剂的任何组分)和/或其他水溶性多元醇。适合地，张力剂(多种张力剂)是非缓冲的(即产生很少或不产生缓冲作用)。因此，任何金属盐张力剂适宜地不是缓冲剂。
液体药物组合物可以包含一种或多种张力剂，但是优选地仅存在单一“张力剂”(尽管有意图起到如本文定义的另一功能的组分，如稳定剂，赋予组合物的任何张力作用)。
最优选地，张力剂为金属盐或包含金属盐(优选地为非缓冲性水溶性金属盐)。适宜地，所述金属盐为金属卤化物或包含金属卤化物，适宜地为碱金属卤化物或碱土金属卤化物，适宜地为碱金属氯化物。
在特定实施方案中，张力剂为氯化钠或包括氯化钠。在特定实施方案中，张力剂为氯化钠。氯化钠是与蔗糖或海藻糖稳定剂一起使用的，尤其是与磷酸盐或柠檬酸盐缓冲***一起使用的特别有利的张力剂。
适宜地，液体药物组合物以以下浓度包含张力剂(多种张力剂)(最适宜地为氯化钠)：约10至约200mM，更适宜地为约20至约150mM，更适宜地为约25至约75mM或约75mM至约125mM。在实施方案中，张力剂(多种张力剂)以40至60mM，最适宜地为约50mM的浓度存在。在实施方案中，氯化钠以50mM的浓度存在。在实施方案中，张力剂(多种张力剂)以90至110mM，最适宜地为约100mM的浓度存在。在实施方案中，氯化钠以100mM的浓度存在。
适宜地，液体药物组合物以以下浓度包含张力剂(多种张力剂)(最适宜地为氯化钠)：约0.58mg/mL至约11.6mg/mL，更适宜地为约1.16mg/mL至约8.76mg/mL，更适宜地为约1.46mg/mL至约4.38mg/mL或约4.38mg/mL至约7.3mg/mL。在实施方案中，张力剂(多种张力剂)以2.34mg/mL至3.50mg/mL，最适宜地为约2.92mg/mL的浓度存在。在实施方案中，氯化钠以2.92mg/mL的浓度存在。在实施方案中，张力剂(多种张力剂)以5.26mg/mL至6.42mg/mL，最适宜地为约5.84mg/mL的浓度存在。在实施方案中，氯化钠以5.84mg/mL的浓度存在。
适宜地，液体药物组合物以以下的张力剂与依那西普的摩尔比包含张力剂(多种张力剂)(最适宜地为氯化钠)：约10:1至约200:1，更适宜地为约20:1至约150:1，更适宜地为约25:1至约75:1或约75:1至约125:1。在实施方案中，张力剂(多种张力剂)以约40:1至约60:1，最适宜地为约50:1的张力剂与依那西普的摩尔比存在。在实施方案中，氯化钠以约50:1的氯化钠与依那西普的摩尔比存在。在实施方案中，张力剂(多种张力剂)以约90:1至约110:1，最适宜地为约100:1的张力剂与依那西普的摩尔比存在。在实施方案中，氯化钠以约100:1的氯化钠与依那西普的摩尔比存在。
如实施例部分所示，包含如本文定义的张力剂的本发明的液体药物组合物在应力测试中表现特别好，其中包含规定的量范围的氯化钠的组合物表现特别好。
稳定剂
适宜地，液体药物组合物包含稳定剂，最适宜地为糖稳定剂。适宜地，这样的组分有助于维持生物药物的结构完整性，特别是在冷冻和/或冻干和/或储存期间(尤其是当暴露于应力时)。
液体药物组合物可以包含一种或多种糖稳定剂，但在优选的实施方案中仅存在单一的糖稳定剂。
适宜地，糖稳定剂为二糖。
糖稳定剂为蔗糖和/或海藻糖。
在特定实施方案中，糖稳定剂为蔗糖。
适宜地，液体药物组合物包含至多一种糖稳定剂，适宜地包含至多一种糖多元醇和/或二糖。适宜地，液体药物组合物包含蔗糖作为唯一糖稳定剂。
适宜地，用于形成液体药物组合物的蔗糖为无水蔗糖。无论使用的水合状态如何，关于蔗糖规定的任何量(除非另有说明)均涉及纯的无水蔗糖。这样的量可以通过应用适宜的乘数转化为蔗糖水合物的量。此外，为了评估给定的制剂是否落入本文给出的蔗糖量定义中的任一种的范围内，蔗糖水合物的量可以通过逆向采用所述乘数容易地被转化为相应的纯的无水蔗糖的量(具有相等的摩尔数)。该原理可以适用于任何糖稳定剂组分。当作为摩尔浓度给出时，无论糖稳定剂的水合状态如何，浓度当然将是相同的。
适宜地，液体药物组合物包含重量浓度为约0.1至约10重量％，更适宜地为约0.5至约5重量％，更适宜地为约0.75至约1.25重量％或约3.5至约4.5重量％的糖稳定剂(多种糖稳定剂)(最适宜地为蔗糖)。在实施方案中，糖稳定剂(多种糖稳定剂)以约1重量％的重量浓度存在。在实施方案中，糖稳定剂(多种糖稳定剂)以约4重量％的重量浓度存在。
适宜地，液体药物组合物包含浓度为约5至约200mM，更适宜地为约10至约150mM，更适宜地为约20至约40mM或约110至约130mM的糖稳定剂(多种糖稳定剂)(最适宜地为蔗糖)。在实施方案中，糖稳定剂(多种糖稳定剂)以约30mM的浓度存在。在实施方案中，糖稳定剂(多种糖稳定剂)以120mM的浓度存在。
适宜地，液体药物组合物包含浓度为约1mg/mL至约100mg/mL，更适宜地为约5mg/mL至约50mg/mL，更适宜地为约7.5mg/mL至约12.5mg/mL或约35mg/mL至约45mg/mL的糖稳定剂(多种糖稳定剂)(最适宜地为蔗糖)。在实施方案中，糖稳定剂(多种糖稳定剂)以约10mg/mL的浓度存在。在具体实施方案中，糖稳定剂(多种糖稳定剂)以约40mg/mL的浓度存在。
适宜地，液体药物组合物以以下糖稳定剂(多种糖稳定剂)与依那西普的摩尔比包含糖稳定剂(多种糖稳定剂)(最适宜地为蔗糖)：约10:1至约200:1，更适宜地为约20:1至约150:1，更适宜地为约25:1至约125:1。在实施方案中，糖稳定剂(多种糖稳定剂)以约20:1至约40:1或约110:1至约130:1的糖稳定剂(多种糖稳定剂)与依那西普的摩尔比存在。在实施方案中，糖稳定剂(多种糖稳定剂)以约30:1的糖稳定剂(多种糖稳定剂)与依那西普的摩尔比存在。在实施方案中，糖稳定剂(多种糖稳定剂)以约120:1的糖稳定剂(多种糖稳定剂)与依那西普的摩尔比存在。
如实施例部分所示，包含如本文定义的糖稳定剂的本发明的液体药物组合物在应力测试中表现特别好。此外，包含蔗糖作为糖稳定剂的液体药物组合物表现特别好。
极性可离子化的氨基酸(和任选的另外的氨基酸)
液体药物组合物适宜地包含极性可离子化的氨基酸，适宜地不包含精氨酸(并且适宜地还不包含任何含硫氨基酸)。极性可离子化的氨基酸适宜地为天然氨基酸。极性可离子化的氨基酸既是极性(或亲水性)氨基酸又是可离子化的(或带电荷的)氨基酸。氨基酸的这种分类是本领域熟知的。术语“极性氨基酸”是指具有极性侧链的氨基酸，而术语“可离子化的氨基酸”是指具有电离或能够电离(例如，质子化或去质子化)的侧链的氨基酸。因此，可离子化的氨基酸是酸性氨基酸或碱性氨基酸。
出于本发明的目的，极性天然氨基酸适宜地包括：精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、赖氨酸、丝氨酸和苏氨酸。可离子化的天然氨基酸适宜地包括：天冬氨酸、谷氨酸、组氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、酪氨酸和精氨酸。因此，极性可离子化的天然氨基酸包括：天冬氨酸和谷氨酸，其可以被认为“酸性氨基酸”；和组氨酸、赖氨酸和精氨酸，其可以被认为“碱性氨基酸”。因此，适宜地，极性可离子化的氨基酸选自天冬氨酸、谷氨酸、组氨酸和赖氨酸。
在特定实施方案中，极性可离子化的氨基酸选自天冬氨酸、组氨酸和赖氨酸。
在极性可离子化的氨基酸为碱性氨基酸，尤其是更强的碱性氨基酸之一的情况下(即其中侧链的共轭酸/质子化形式的pKa大于或等于10.0—因而排除了组氨酸的情况下)，液体药物组合物可以适宜地包含另外的非极性氨基酸，适宜地不包含精氨酸(并且适宜地还不包含任何含硫氨基酸)。非极性氨基酸适宜地为天然氨基酸。术语“非极性氨基酸”是指具有非极性(或疏水)侧链的氨基酸。出于本发明的目的，非极性天然氨基酸适宜地包括：丙氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。
适宜地，非极性氨基酸是其α-氨基具有相对高的pKa值(即就其共轭酸/质子化形式的pKa而言)，适宜地具有与其伴随的碱性氨基酸的侧链的pKa类似的pKa值的氨基酸。适宜地，非极性氨基酸的α-氨基的共轭酸/质子化形式的pKa大于或等于10.0。在特定实施方案中，非极性氨基酸为脯氨酸。
适宜地，在液体药物组合物包含极性可离子化的氨基酸和非极性氨基酸(例如，赖氨酸和脯氨酸)二者的情况下，本文关于单独的极性可离子化的氨基酸规定的任何量、浓度或比例可以表示组合的极性可离子化的氨基酸和非极性氨基酸的总量、浓度或比例。因此，可以包含非极性氨基酸以便于替代极性可离子化的氨基酸的部分。赖氨酸和脯氨酸的组合在这方面是尤其有活力的，特别是以某些优选的比例。
在液体药物组合物包含极性可离子化的氨基酸和非极性氨基酸(例如，赖氨酸和脯氨酸)二者的情况下，适宜地，极性可离子化的氨基酸与非极性氨基酸的摩尔比为10:1至1:10，更适宜地为5:1至1:5，更适宜地为2:1至1:2，最适宜地为约1:1(适宜地+/-10％)。因此，在特定实施方案中，液体药物组合物以上述摩尔比之一，最适宜地为1:1包含赖氨酸和脯氨酸，并且适宜地，组合的两种氨基酸的总量、浓度或(例如，相对于另一种非氨基酸组分的)比例由本文关于单独的极性可离子化的氨基酸规定的量、浓度或比例来限定。
因此，适宜地，液体药物组合物适宜地包含选自以下的极性可离子化的氨基酸：
-天冬氨酸；
-组氨酸；和
-赖氨酸(任选地，和最适宜地与非极性氨基酸，最适宜地为脯氨酸组合)。
适宜地，在液体药物组合物包含具有其共轭酸/质子化形式的pKa大于或等于10的侧链的极性可离子化的碱性氨基酸的任何情况下，液体药物组合物另外包含非极性氨基酸(适宜地不包含任何含硫氨基酸)。适宜地不存在另外的氨基酸。
适宜地，在液体药物组合物包含具有其共轭酸/质子化形式的pKa小于10的侧链的极性可离子化的氨基酸的任何情况下，液体药物组合物(基本上或完全)不含任何非极性氨基酸，并且适宜地(基本上或完全)不含任何其他氨基酸。
适宜地，液体药物组合物适宜地以本文关于单独的极性可离子化的氨基酸规定的量、浓度或比例中的任一种限定的量、浓度或(例如，相对于另一种非氨基酸组分)比例适宜地包含：
-天冬氨酸；
-组氨酸；或
-赖氨酸和脯氨酸的组合。
适宜地，液体药物组合物包含以下浓度的极性可离子化的氨基酸(任选地与如以上所定义的非极性氨基酸组合)：约1至50mM，更适宜地为约10至40mM，最适宜地为约20mM至30mM。在特定实施方案中，液体药物组合物包含浓度为约25mM的极性可离子化的氨基酸(任选地与如以上定义的非极性氨基酸组合)。
适宜地，液体药物组合物以约5:1至约100:1的极性可离子化的氨基酸(任选地与如以上定义的非极性氨基酸组合)与依那西普的摩尔比包含极性可离子化的氨基酸(任选地与如以上定义的非极性氨基酸组合)。在实施方案中，极性可离子化的氨基酸(任选地与如以上定义的非极性氨基酸组合)以约10:1至约50:1，最适宜地为约25:1的极性可离子化的氨基酸(任选地与如以上定义的非极性氨基酸组合)与依那西普的摩尔比存在。
该部分中描述的氨基酸(多种氨基酸)可以适宜地以两性离子形式或盐形式(例如，HCl盐)提供。适宜地，除非另有说明，本文关于氨基酸给出的任何量或浓度(无论是绝对的还是相对的)适宜地指相应的游离两性离子氨基酸的量或浓度，即使所述氨基酸可以以不同形式提供或可以甚至在当时的(prevailing)pH下以不同形式存在于液体药物组合物内。
稀释剂
本发明的液体药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的稀释剂。然而，最适宜地，液体药物组合物为含水药物组合物。最适宜地，稀释剂为水，并且适宜地仅为水。水适宜地为注射用水(WFI)。
适宜地，稀释剂可以构成任何液体药物组合物中的成分的余量，例如，以使重量百分比总计100％。适宜地，本文给出的关于液体药物组合物的任何组分的任何浓度表示与任何其他组分混合的稀释剂中的(和适宜地溶于与任何其他组分混合的稀释剂中的)所述组分的浓度。
本发明的液体药物组合物适宜地为溶液，并且适宜地(基本上或完全)不含颗粒或沉淀。
不存在的或低水平组分
低/零精氨酸含量
适宜地，液体药物组合物(基本上或完全)不含精氨酸或包含浓度至多为0.1mM，更适宜地至多为0.01mM，最适宜地至多为0.001mM的精氨酸。
适宜地，液体药物组合物(基本上或完全)不含精氨酸或以至多1:150(即小于或等于1摩尔精氨酸/150摩尔缓冲***)，更适宜地至多为1:1500，最适宜地至多为1:15,000的精氨酸与缓冲***的摩尔比包含精氨酸。
适宜地，液体药物组合物(基本上或完全)不含精氨酸或以至多1:3000(即小于或等于1重量份精氨酸/3000重量份依那西普)，更适宜地至多为1:30,000，最适宜地至多为1:300,000的精氨酸与依那西普的重量比包含精氨酸。
适宜地，液体药物组合物(基本上或完全)不含精氨酸或以至多1:3.75(即小于或等于1摩尔氨基酸(多种氨基酸)/3.75摩尔依那西普)，更适宜地至多为1:37.5，最适宜地至多为1:375的精氨酸与依那西普的摩尔比包含精氨酸。
如在本文中所解释的，在其存在或以另外的方式在液体药物组合物内的上下文中，对“氨基酸”(在该情况下为精氨酸)的这样的提及涉及相应的游离氨基酸(多种游离氨 基酸)，而不涉及作为更大的化合物，如肽或蛋白的部分共价结合的氨基酸残基(多种氨基 酸残基)。
如实施例部分所述，(基本上或完全)不包含精氨酸的本发明的液体药物组合物在应力测试中表现特别好，并且在聚集、片段化和蛋白质去折叠方面比鉴于现有技术所预期的稳定的多。
低/零含硫氨基酸含量
适宜地，液体药物组合物(基本上或完全)不含含硫氨基酸(多种含硫氨基酸)(例如，半胱氨酸或甲硫氨酸，尤其是甲硫氨酸)，或包含浓度至多为0.1mM，更适宜地至多为0.01mM，最适宜地至多为0.001mM的含硫氨基酸(多种含硫氨基酸)(例如，半胱氨酸或甲硫氨酸，尤其是甲硫氨酸)。
适宜地，液体药物组合物(基本上或完全)不含含硫氨基酸(多种含硫氨基酸)(例如，半胱氨酸或甲硫氨酸，尤其是甲硫氨酸)，或以至多1:150(即小于或等于1摩尔含硫氨基酸(多种含硫氨基酸)/150摩尔缓冲***)，更适宜地至多为1:1500，最适宜地至多为1:15,000的含硫氨基酸(多种含硫氨基酸)与缓冲***的摩尔比包含含硫氨基酸(多种含硫氨基酸)(例如，半胱氨酸或甲硫氨酸，尤其是甲硫氨酸)。
适宜地，液体药物组合物(基本上或完全)不含含硫氨基酸(多种含硫氨基酸)(例如，半胱氨酸或甲硫氨酸，尤其是甲硫氨酸)，或以至多1:3000(即小于或等于1重量份含硫氨基酸(多种含硫氨基酸)/3000重量份依那西普)，更适宜地至多为1:30,000，最适宜地至多为1:300,000的含硫氨基酸(多种含硫氨基酸)与依那西普的重量比包含含硫氨基酸(多种含硫氨基酸)(例如，半胱氨酸或甲硫氨酸，尤其是甲硫氨酸)。
适宜地，液体药物组合物(基本上或完全)不含含硫氨基酸(多种含硫氨基酸)，或以至多1:3.75(即小于或等于1摩尔氨基酸(多种氨基酸)/3.75摩尔依那西普)，更适宜地至多为1:37.5，最适宜地至多为1:375的含硫氨基酸(多种含硫氨基酸)与依那西普的摩尔比包含含硫氨基酸(多种含硫氨基酸)。
适宜地，液体药物组合物(基本上或完全)不含半胱氨酸和/或甲硫氨酸(最优选二者)，或以至多该子部分的任意之前的段落中关于“含硫氨基酸(多种含硫氨基酸)”更概括地规定的量、浓度、摩尔比或重量比包含半胱氨酸和/或甲硫氨酸(最优选二者)。
如在本文中所解释的，在其存在或以另外的方式在液体药物组合物内的上下文中，对“氨基酸”(在该情况下为含硫氨基酸(多种含硫氨基酸))的这样的提及涉及相应的游 离氨基酸(多种游离氨基酸)，而不涉及作为更大的化合物，如肽或蛋白的部分共价结合的氨基酸残基(多种氨基酸残基)。
如实施例部分所述，(基本上或完全)不包含含硫氨基酸(多种含硫氨基酸)(例如，半胱氨酸或甲硫氨酸，尤其是甲硫氨酸)的本发明的液体药物组合物在应力测试中表现特别好。
低/无非规定的氨基酸
适宜地，液体药物组合物(基本上或完全)不含非规定的氨基酸(多种非规定的氨基酸)(即除了被规定为存在的那些氨基酸以外的氨基酸)，或包含浓度至多为0.1mM，更适宜地至多为0.01mM，最适宜地至多为0.001mM的非规定的氨基酸(多种非规定的氨基酸)。
如在本文中所解释的，在其存在或以另外方式在液体药物组合物内的上下文中，对“氨基酸”(在该情况下为非规定的氨基酸(多种非规定的氨基酸))的这样的提及涉及相应的游离氨基酸(多种游离氨基酸)，而不涉及作为更大的化合物，如肽或蛋白的部分共价结合的氨基酸残基(多种氨基酸残基)。
低/无表面活性剂
适宜地，液体药物组合物(基本上或完全)不含表面活性剂(无论是阳离子的、阴离子的、两性的、或是非离子的)，或包含(总)浓度至多为1mM，更适宜地至多为0.1mM，更适宜地至多为0.01mM，更适宜地至多为0.001mM，最适宜地至多为0.0001mM的所述表面活性剂中的一种或多种。
适宜地，液体药物组合物(基本上或完全)不含表面活性剂(无论是阳离子的、阴离子的、两性的、或是非离子的)，或以至多1:10，更适宜地至多为1:100，最适宜地至多为1:1000，更适宜地至多为1:10,000，适宜地至多为1:100,000的表面活性剂(多种表面活性剂)与缓冲***的(总)摩尔比包含所述表面活性剂中的一种或多种。
适宜地，液体药物组合物(基本上或完全)不含表面活性剂(无论是阳离子的、阴离子的、两性的、或是非离子的)，或以至多1:50(即小于或等于1重量份表面活性剂(多种表面活性剂)/50重量份依那西普)，更适宜地至多为1:500，更适宜地至多为1:5000，更适宜地至多为1:50,000，适宜地至多1:500,000的表面活性剂(多种表面活性剂)与依那西普的(总)重量比包含所述表面活性剂中的一种或多种。
适宜地，液体药物组合物(基本上或完全)不含表面活性剂(无论是阳离子的、阴离子的、两性的、或是非离子的)，或以至多3:1，更适宜地至多为0.3:1，更适宜地为0.003:1，更适宜地为0.0003:1，适宜地为0.00003:1的表面活性剂(多种表面活性剂)与依那西普的(总)摩尔比包含所述表面活性剂中的一种或多种。
适宜地，在该部分中提及(并且因此被认为不存在或仅以非常低的量存在)的表面活性剂(多种表面活性剂)可以是阳离子、阴离子、两性或非离子表面活性剂。适宜地，在该部分中提及(并且被视为不存在或仅以非常低的量存在)的表面活性剂(多种表面活性剂)为非离子表面活性剂(例如，聚山梨醇酯或司盘)。因此，液体药物组合物适宜地(基本上或完全)不含非离子表面活性剂(尤其是聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80)，或以至多该子部分的任意之前的段落中关于“表面活性剂(多种表面活性剂)”更概括地规定的量、浓度、摩尔比或重量比包含所述非离子表面活性剂中的一种或多种。
如实施例部分所述，(基本上或完全)不包含如以上定义的表面活性剂或某些表面活性剂的本发明的液体药物组合物在应力测试中表现特别好。鉴于通常采用不存在精氨酸的表面活性剂的现有技术，这可被认为是令人惊讶的。
低/无含氮螯合剂
适宜地，液体药物组合物(基本上或完全)不含含氮螯合剂(多种含氮螯合剂)(例如，EDTA或其盐)，或包含浓度至多为0.1mM，更适宜地至多为0.01mM，最适宜地至多为0.001mM的含氮螯合剂(多种含氮螯合剂)(例如，EDTA或其盐)。
适宜地，液体药物组合物(基本上或完全)不含含氮螯合剂(多种含氮螯合剂)(例如，EDTA或其盐)，或以至多1:150(即小于或等于1摩尔含氮螯合剂(多种含氮螯合剂)/150摩尔缓冲***)，更适宜地至多为1:1500，最适宜地至多为1:15,000的含氮螯合剂(多种含氮螯合剂)(例如，EDTA或其盐)与缓冲***的摩尔比包含含氮螯合剂(多种含氮螯合剂)(例如，EDTA或其盐)。
适宜地，液体药物组合物(基本上或完全)不含含氮螯合剂(多种含氮螯合剂)(例如，EDTA或其盐)，或以至多1:3000(即小于或等于1重量份含氮螯合剂(多种含氮螯合剂)/3000重量份依那西普)，更适宜地至多为1:30,000，最适宜地至多为1:300,000的含氮螯合剂(多种含氮螯合剂)(例如，EDTA或其盐)与依那西普的重量比包含含氮螯合剂(多种含氮螯合剂)(例如，EDTA或其盐)。
适宜地，液体药物组合物(基本上或完全)不含含氮螯合剂(多种含氮螯合剂)(例如，EDTA或其盐)，或以至多1:3.75(即小于或等于1摩尔含氮螯合剂(多种含氮螯合剂)/3.75摩尔依那西普)，更适宜地至多为1:37.5，最适宜地至多为1:375的含氮螯合剂(多种含氮螯合剂)(例如，EDTA或其盐)与依那西普的摩尔比包含含氮螯合剂(多种含氮螯合剂)(例如，EDTA或其盐)。
适宜地，液体药物组合物(基本上或完全)不含EDTA或其盐，或以至多该子部分的任意之前的段落中关于“含氮螯合剂(多种含氮螯合剂)”更概括地规定的量、浓度、摩尔比或重量比包含EDTA或其盐。
在其存在或以另外的方式在液体药物组合物内的上下文中，对“含氮螯合剂(多种含氮螯合剂)”的这样的提及涉及相应的游离螯合剂(多种游离螯合剂)，而不涉及作为肽或蛋白的部分共价结合的螯合残基。
如实施例部分所述，(基本上或完全)不包含含氮螯合剂(多种含氮螯合剂)(例如，EDTA)的本发明的液体药物组合物在应力测试中表现特别好。
特定实施方案
在特定实施方案中，液体药物组合物包含柠檬酸盐缓冲***和作为极性可离子化的氨基酸的组氨酸或天冬氨酸中的一种。在特定实施方案中，液体药物组合物包含柠檬酸盐缓冲***和作为极性可离子化的氨基酸的组氨酸。
在特定实施方案中，液体药物组合物包含磷酸盐缓冲***和以下中的任一种：(基本上或完全)不含任何氨基酸；包含天冬氨酸(并且适宜地没有其他氨基酸)；或包含赖氨酸和脯氨酸的组合(并且适宜地没有其他氨基酸)。
稳定剂(例如，蔗糖)和张力剂(例如，氯化钠)的摩尔浓度可以通过等式(1)相互关联：
[稳定剂]mol*[张力剂]mol＝Amol*2n 等式(1)
其中[稳定剂]mol是稳定剂的摩尔浓度；[张力剂]mol是张力剂的摩尔浓度；Amol是基线摩尔浓度常数(当n＝0时是摩尔浓度的乘积)；并且n为任何数(正数或负数)。
稳定剂(例如，蔗糖)和张力剂(例如，氯化钠)的重量浓度可以通过等式(2)相互关联：
[稳定剂]wt*[张力剂]wt＝Awt*2n 等式(2)
其中[稳定剂]wt是稳定剂的重量浓度；[张力剂]wt是张力剂的重量浓度；Awt是基线重量浓度常数(当n＝0时是重量浓度的乘积)；并且n为任何数(正数或负数)。
关于等式(1)，适宜地，Amol为1000至5000mM2(单位＝平方毫摩尔，mM2)，适宜地为2000至4000mM2，更适宜地为2900至3100mM2，最适宜地为约3000mM2。
关于等式(1)，适宜地，n为-5至+5的数，适宜地为-2至+2的数，更适宜地为-1至+1的数，最适宜地为0或1。
关于等式(2)，适宜地，Awt为20至100(mg/mL)2(单位＝平方毫克每毫升，(mg/mL)2)，适宜地为40至80(mg/mL)2，更适宜地为50至70(mg/mL)2，最适宜地为约58(mg/mL)2。
关于等式(2)，适合地，n为-5至+5的数，适宜地为-2至+2的数，更适宜地为-1至+1的数，最适宜地为0或1。
举例来说，蔗糖(稳定剂)和氯化钠(张力剂)的摩尔重量和浓度可以如下相互关联：
| n | 蔗糖(mM) | NaCl(mM) | 蔗糖(mg/mL) | NaCl(mg/mL) |
| -1 | 7.5 | 200 | 2.5 | 11.68 |
| 0 | 30 | 100 | 10 | 5.84 |
| 1 | 120 | 50 | 40 | 2.92 |
| 2 | 480 | 25 | 160 | 1.46 |
其中Amol为3000mM2并且Awt为58(mg/mL)2。
根据等式(1)和/或(2)改变糖和盐的摩尔或重量浓度通常产生表现出可行的性能和储存特性的液体药物组合物。
在优选的实施方案中，稳定剂的最小重量浓度为0.5重量％。在优选的实施方案中，稳定剂的最小摩尔浓度为15mM。在优选的实施方案中，稳定剂的最小重量浓度为5mg/mL。
在实施方案中，液体药物组合物包含：
-依那西普；
-缓冲***(例如，磷酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液)；
-张力剂(例如，氯化钠)；
-糖稳定剂(例如，蔗糖和/或海藻糖)；和
-(注射用)水；
其中组合物的pH为pH 6.1至6.5；和
其中组合物(基本上或完全)不含氨基酸(多种氨基酸)或包含(优选地作为基本上或完全唯一的氨基酸(多种氨基酸)的)极性可离子化的天然氨基酸和任选地另外的非极性氨基酸。
在实施方案中，液体药物组合物包含：
-依那西普；
-缓冲***(例如，磷酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液)；
-张力剂(例如，氯化钠)；
-糖稳定剂(例如，蔗糖和/或海藻糖)；和
-(注射用)水；
其中组合物的pH为pH 6.1至6.5；和
其中组合物(基本上或完全)不含氨基酸(多种氨基酸)或包含(优选地作为基本上或完全唯一的氨基酸(多种氨基酸)的)极性可离子化的天然氨基酸和任选地另外的非极性氨基酸；
其中组合物(基本上或完全)不含精氨酸或包含浓度至多为0.1mM，更适宜地至多为0.01mM，最适宜地至多为0.001mM的精氨酸；
其中组合物(基本上或完全)不含含硫氨基酸(多种含硫氨基酸)(尤其是甲硫氨酸)或包含浓度至多为0.1mM，更适宜地至多为0.01mM，最适宜地至多为0.001mM的含硫氨基酸(多种含硫氨基酸)；
其中组合物(基本上或完全)不含表面活性剂(尤其是非离子表面活性剂，如聚山梨醇酯和司盘)或包含(总)浓度至多为1mM，更适宜地至多为0.1mM，更适宜地至多为0.01mM，更适宜地至多为0.001mM，最适宜地至多为0.0001mM的所述表面活性剂中的一种或多种；和
其中组合物(基本上或完全)不含含氮螯合剂(多种含氮螯合剂)(尤其是EDTA或其盐)或包含浓度至多为0.1mM，更适宜地至多为0.01mM，最适宜地至多为0.001mM的含氮螯合剂(多种含氮螯合剂)。
在实施方案中，液体药物组合物包含：
-依那西普；
-缓冲***(例如，磷酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液)；
-张力剂(例如，氯化钠)；
-糖稳定剂(例如，蔗糖和/或海藻糖)；和
-(注射用)水；
其中组合物的pH为pH 6.1至6.5；和
其中稳定剂(例如，蔗糖)和张力剂(例如，氯化钠)的摩尔浓度通过等式(1)相互关联：
[稳定剂]mol*[张力剂]mol＝Amol*2n 等式(1)
其中[稳定剂]mol是稳定剂的摩尔浓度；[张力剂]mol是张力剂的摩尔浓度；Amol是2000至4000mM2的基线摩尔浓度常数；并且n是-2至+2的数；
其中组合物(基本上或完全)不含氨基酸(多种氨基酸)或包含(优选地作为基本上或完全唯一的氨基酸(多种氨基酸)的)浓度为10至30mM的极性可离子化的天然氨基酸和浓度为10至30mM的任选地另外的非极性氨基酸；
在实施方案中，液体药物组合物包含：
-依那西普；
-缓冲***(例如，磷酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液)；
-张力剂(例如，氯化钠)；
-糖稳定剂(例如，蔗糖和/或海藻糖)；和
-(注射用)水；
其中组合物的pH为pH 6.1至6.5；
其中稳定剂(例如，蔗糖)和张力剂(例如，氯化钠)的摩尔浓度通过等式(1)相互关联：
[稳定剂]mol*[张力剂]mol＝Amol*2n 等式(1)
其中[稳定剂]mol是稳定剂的摩尔浓度；[张力剂]mol是张力剂的摩尔浓度；Amol是2000至4000mM2的基线摩尔浓度常数；并且n为-2至+2的数；
其中组合物(基本上或完全)不含氨基酸(多种氨基酸)或包含(优选地作为基本上或完全唯一的氨基酸(多种氨基酸)的)浓度为10至30mM的极性可离子化的天然氨基酸和浓度为10至30mM的任选地另外的非极性氨基酸；
其中组合物(基本上或完全)不含精氨酸或包含浓度至多为0.1mM，更适宜地至多为0.01mM，最适宜地至多为0.001mM的精氨酸；
其中组合物(基本上或完全)不含含硫氨基酸(多种含硫氨基酸)(尤其是甲硫氨酸)或包含浓度至多为0.1mM，更适宜地至多为0.01mM，最适宜地至多为0.001mM的含硫氨基酸(多种含硫氨基酸)；
其中组合物(基本上或完全)不含表面活性剂(尤其是非离子表面活性剂，如聚山梨醇酯和司盘)或包含(总)浓度至多为1mM，更适宜地至多为0.1mM，更适宜地至多为0.01mM，更适宜地至多为0.001mM，最适宜地至多为0.0001mM的所述表面活性剂中的一种或多种；和
其中组合物(基本上或完全)不含含氮螯合剂(多种含氮螯合剂)(尤其是EDTA或其盐)或包含浓度至多为0.1mM，更适宜地至多为0.01mM，最适宜地至多为0.001mM的含氮螯合剂(多种含氮螯合剂)。
在实施方案中，液体药物组合物包含：
-依那西普；
-缓冲***(例如，磷酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液)；
-张力剂(例如，氯化钠)；
-糖稳定剂(例如，蔗糖和/或海藻糖)；和
-(注射用)水；
其中组合物的pH为pH 6.1至6.5；和
其中组合物(基本上或完全)不含氨基酸(多种氨基酸)或包含(优选地作为基本上或完全唯一的氨基酸(多种氨基酸)的)以下任一种：
-天冬氨酸(优选地与磷酸盐缓冲液一起)；
-组氨酸(优选地与柠檬酸盐缓冲液一起)；或
-赖氨酸和脯氨酸的组合。
在实施方案中，液体药物组合物包含：
-依那西普；
-缓冲***(例如，磷酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液)；
-张力剂(例如，氯化钠)；
-糖稳定剂(例如，蔗糖和/或海藻糖)；和
-(注射用)水；
其中组合物的pH为pH 6.1至6.5；和
其中组合物(基本上或完全)不含氨基酸(多种氨基酸)或包含(优选地作为基本上或完全唯一的氨基酸(多种氨基酸)的)以下任一种：
-天冬氨酸(优选地与磷酸盐缓冲液一起)；
-组氨酸(优选地与柠檬酸盐缓冲液一起)；或
-赖氨酸和脯氨酸的组合；和
其中组合物(基本上或完全)不含精氨酸或包含浓度至多为0.1mM，更适宜地至多为0.01mM，最适宜地至多为0.001mM的精氨酸；
其中组合物(基本上或完全)不含含硫氨基酸(多种含硫氨基酸)(尤其是甲硫氨酸)或包含浓度至多为0.1mM，更适宜地至多为0.01mM，最适宜地至多为0.001mM的含硫氨基酸(多种含硫氨基酸)；
其中组合物(基本上或完全)不含表面活性剂(尤其是非离子表面活性剂，如聚山梨醇酯和司盘)或包含(总)浓度至多为1mM，更适宜地至多为0.1mM，更适宜地至多为0.01mM，更适宜地至多为0.001mM，最适宜地至多为0.0001mM的所述表面活性剂中的一种或多种；和
其中组合物(基本上或完全)不含含氮螯合剂(多种含氮螯合剂)(尤其是EDTA或其盐)或包含浓度至多为0.1mM，更适宜地至多为0.01mM，最适宜地至多为0.001mM的含氮螯合剂(多种含氮螯合剂)。
在实施方案中，液体药物组合物包含：
-40-60mg/mL(或供选择地为20-30mg/mL)依那西普；
-20-30mM缓冲***(例如，磷酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液)；
-40-120mM张力剂(例如，氯化钠)(适宜地为40-60mM或90-110mM)；
-0.5-5.0重量％糖稳定剂(例如，蔗糖和/或海藻糖)(适宜地为0.5至1.5重量％或3.5至4.5重量％)；和
-(注射用)水；
其中组合物的pH为pH 6.1至6.5；和
其中组合物(基本上或完全)不含氨基酸(多种氨基酸)或包含(优选地作为基本上或完全唯一的氨基酸(多种氨基酸)的)以下任一种：
-20-30mM天冬氨酸(优选地与磷酸盐缓冲液一起)；
-20-30mM组氨酸(优选地与柠檬酸盐缓冲液一起)；或
-10-15mM赖氨酸和10-15mM脯氨酸的组合。
在实施方案中，液体药物组合物包含：
-40-60mg/mL(或供选择地为20-30mg/mL)依那西普；
-20-30mM缓冲***(例如，磷酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液)；
-40-120mM张力剂(例如，氯化钠)(适宜地为40-60mM或90-110mM)；
-0.5-5.0重量％糖稳定剂(例如，蔗糖和/或海藻糖)(适宜地为0.5至1.5重量％或3.5至4.5重量％)；和
-(注射用)水；
其中组合物的pH为pH 6.1至6.5；和
其中组合物(基本上或完全)不含氨基酸(多种氨基酸)或包含(优选地作为基本上或完全唯一的氨基酸(多种氨基酸)的)以下任一种：
-20-30mM天冬氨酸(优选地与磷酸盐缓冲液一起)；
-20-30mM组氨酸(优选地与柠檬酸盐缓冲液一起)；或
-10-15mM赖氨酸和10-15mM脯氨酸的组合；和
其中组合物(基本上或完全)不含精氨酸或包含浓度至多为0.1mM，更适宜地至多为0.01mM，最适宜地至多为0.001mM的精氨酸；
其中组合物(基本上或完全)不含含硫氨基酸(多种含硫氨基酸)(尤其是甲硫氨酸)或包含浓度至多为0.1mM，更适宜地至多为0.01mM，最适宜地至多为0.001mM的含硫氨基酸(多种含硫氨基酸)；
其中组合物(基本上或完全)不含表面活性剂(尤其是非离子表面活性剂，如聚山梨醇酯和司盘)或包含(总)浓度至多为1mM，更适宜地至多为0.1mM，更适宜地至多为0.01mM，更适宜地至多为0.001mM，最适宜地至多为0.0001mM的所述表面活性剂中的一种或多种；和
其中组合物(基本上或完全)不含含氮螯合剂(多种含氮螯合剂)(尤其是EDTA或其盐)或包含浓度至多为0.1mM，更适宜地至多为0.01mM，最适宜地至多为0.001mM的含氮螯合剂(多种含氮螯合剂)。
在实施方案中，液体药物组合物基本上由以下组成：
-40-60mg/mL(或供选择地为20-30mg/mL)依那西普；
-20-30mM缓冲***(例如，磷酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液)；
-40-120mM张力剂(氯化钠)；
-0.5-5.0重量％糖稳定剂(例如，蔗糖和/或海藻糖)；和
-(注射用)水；
其中组合物的pH为pH 6.1至6.5；和
其中组合物(基本上或完全)不含氨基酸(多种氨基酸)或包含(优选地作为基本上或完全唯一的氨基酸(多种氨基酸)的)以下任一种：
-20-30mM天冬氨酸(优选地与磷酸盐缓冲液一起)；
-20-30mM组氨酸(优选地与柠檬酸盐缓冲液一起)；或
-10-15mM赖氨酸和10-15mM脯氨酸的组合。
在实施方案中，液体药物组合物基本上由以下组成：
-45-55mg/mL(或供选择地为20-30mg/mL)依那西普；
-20-30mM缓冲***(例如，磷酸盐缓冲液)；
-90-110mM张力剂(例如，氯化钠)；
-0.9-1.1重量％(或30mM+/-5mM)糖稳定剂(例如，蔗糖和/或海藻糖)；和
-(注射用)水；
其中组合物的pH为pH 6.1至6.5。
在实施方案中，液体药物组合物基本上由以下组成：
-45-55mg/mL(或供选择地为20-30mg/mL)依那西普；
-20-30mM缓冲***(例如，磷酸盐缓冲液)
-90-110mM张力剂(例如，氯化钠)；
-0.9-1.1重量％(或30mM+/-5mM)糖稳定剂(例如，蔗糖和/或海藻糖)；
-20-30mM天冬氨酸；和
-(注射用)水；
其中组合物的pH为pH 6.1至6.5。
在实施方案中，液体药物组合物基本上由以下组成：
-45-55mg/mL(或供选择地为20-30mg/mL)依那西普；
-20-30mM缓冲***(例如，柠檬酸盐缓冲液)；
-90-110mM张力剂(例如，氯化钠)；
-0.9-1.1重量％(或30mM+/-5mM)糖稳定剂(例如，蔗糖和/或海藻糖)；
-20-30mM组氨酸；和
-(注射用)水；
其中组合物的pH为pH 6.1至6.5。
在实施方案中，液体药物组合物基本上由以下组成：
-45-55mg/mL(或供选择地为20-30mg/mL)依那西普；
-20-30mM缓冲***(例如，磷酸盐缓冲液)；
-45-55mM张力剂(例如，氯化钠)；
-3.5-4.5重量％(或120mM+/-30mM)糖稳定剂(例如，蔗糖和/或海藻糖)；
-10-15mM赖氨酸；
-10-15mM脯氨酸；和
-(注射用)水；
其中组合物的pH为pH 6.1至6.5。
在实施方案中，液体药物组合物基本上由以下组成：
-50mg/mL(或供选择地为25mg/mL)依那西普；
-25mM缓冲***(例如，磷酸盐缓冲液)；
-100mM张力剂(例如，氯化钠)；
-1重量％(或30mM+/-1mM)糖稳定剂(例如，蔗糖和/或海藻糖)；和
-(注射用)水；
其中组合物的pH为6.3。
在实施方案中，液体药物组合物基本上由以下组成：
-50mg/mL(或供选择地为25mg/mL)依那西普；
-25mM缓冲***(例如，磷酸盐缓冲液)；
-100mM张力剂(例如，氯化钠)；
-1重量％(或30mM+/-1mM)糖稳定剂(例如，蔗糖和/或海藻糖)；
-25mM天冬氨酸；和
-(注射用)水；
其中组合物的pH为6.3。
在实施方案中，液体药物组合物基本上由以下组成：
-50mg/mL(或供选择地为25mg/mL)依那西普；
-25mM缓冲***(例如，柠檬酸盐缓冲液)；
-100mM张力剂(例如，氯化钠)；
-1重量％(或30mM+/-1mM)糖稳定剂(例如，蔗糖和/或海藻糖)；
-25mM组氨酸；和
-(注射用)水；
其中组合物的pH为6.3。
在实施方案中，液体药物组合物基本上由以下组成：
-50mg/mL(或供选择地为25mg/mL)依那西普；
-25mM缓冲***(例如，磷酸盐缓冲液)；
-50mM张力剂(例如，氯化钠)；
-4重量％(或120mM+/-4mM)糖稳定剂(例如，蔗糖和/或海藻糖)；
-12.5mM赖氨酸；
-12.5mM脯氨酸；和
-(注射用)水；
其中组合物的pH为6.3。
在实施方案中，液体药物组合物包含：
-40-60mg/mL(或供选择地为20-30mg/mL)依那西普；
-20-30mM缓冲***，其选自磷酸盐缓冲***或柠檬酸盐缓冲***；
-40-120mM氯化钠(适宜地为40-60mM或90-110mM)；
-0.5-5.0重量％蔗糖(适宜地为0.5至1.5重量％或3.5至4.5重量％)；和
-(注射用)水；
其中组合物的pH为pH 6.1至6.5；和
其中组合物(基本上或完全)不含氨基酸(多种氨基酸)或包含(优选地作为基本上或完全唯一的氨基酸(多种氨基酸)的)以下任一种：
-20-30mM天冬氨酸(优选地与磷酸盐缓冲液一起)；
-20-30mM组氨酸(优选地与柠檬酸盐缓冲液一起)；或
-10-15mM赖氨酸和10-15mM脯氨酸的组合。
在实施方案中，液体药物组合物包含：
-40-60mg/mL(或供选择地为20-30mg/mL)依那西普；
-20-30mM缓冲***，其选自磷酸盐缓冲***或柠檬酸盐缓冲***；
-40-120mM氯化钠(适宜地为40-60mM或90-110mM)；
-0.5-5.0重量％蔗糖(适宜地为0.5至1.5重量％或3.5至4.5重量％)；和
-(注射用)水；
其中组合物的pH为pH 6.1至6.5；和
其中组合物(基本上或完全)不含氨基酸(多种氨基酸)或包含(优选地作为基本上或完全唯一的氨基酸(多种氨基酸)的)以下任一种：
-20-30mM天冬氨酸(优选地与磷酸盐缓冲液一起)；
-20-30mM组氨酸(优选地与柠檬酸盐缓冲液一起)；或
-10-15mM赖氨酸和10-15mM脯氨酸的组合；和
其中组合物(基本上或完全)不含精氨酸或包含浓度至多为0.1mM，更适宜地至多为0.01mM，最适宜地至多为0.001mM的精氨酸；
其中组合物(基本上或完全)不含含硫氨基酸(多种含硫氨基酸)(尤其是甲硫氨酸)或包含浓度至多为0.1mM，更适宜地至多为0.01mM，最适宜地至多为0.001mM的含硫氨基酸(多种含硫氨基酸)；
其中组合物(基本上或完全)不含表面活性剂(尤其是非离子表面活性剂，如聚山梨醇酯和司盘)或包含(总)浓度至多为1mM，更适宜地至多为0.1mM，更适宜地至多为0.01mM，更适宜地至多为0.001mM，最适宜地至多为0.0001mM的所述表面活性剂中的一种或多种；和
其中组合物(基本上或完全)不含含氮螯合剂(多种含氮螯合剂)(尤其是EDTA或其盐)或包含浓度至多为0.1mM，更适宜地至多为0.01mM，最适宜地至多为0.001mM的含氮螯合剂(多种含氮螯合剂)。
在实施方案中，液体药物组合物基本上由以下组成：
-40-60mg/mL(或供选择地为20-30mg/mL)依那西普；
-20-30mM缓冲***，其选自磷酸盐缓冲***或柠檬酸盐缓冲***；
-40-120mM氯化钠；
-0.5-5.0重量％蔗糖；和
-(注射用)水；
其中组合物的pH为pH 6.1至6.5；和
其中组合物(基本上或完全)不含氨基酸(多种氨基酸)或包含(优选地作为基本上或完全唯一的氨基酸(多种氨基酸)的)以下任一种：
-20-30mM天冬氨酸(优选地与磷酸盐缓冲液一起)；
-20-30mM组氨酸(优选地与柠檬酸盐缓冲液一起)；或
-10-15mM赖氨酸和10-15mM脯氨酸的组合。
在实施方案中，液体药物组合物基本上由以下组成：
-45-55mg/mL(或供选择地为20-30mg/mL)依那西普；
-20-30mM磷酸盐缓冲***(适宜地为磷酸钠(多种磷酸钠)作为缓冲剂)；
-90-110mM氯化钠；
-0.9-1.1重量％(或30mM+/-5mM)蔗糖；和
-(注射用)水；
其中组合物的pH为pH 6.1至6.5。
在实施方案中，液体药物组合物基本上由以下组成：
-45-55mg/mL(或供选择地为20-30mg/mL)依那西普；
-20-30mM磷酸盐缓冲***(适宜地为磷酸钠(多种磷酸钠)作为缓冲剂)；
-90-110mM氯化钠；
-0.9-1.1重量％(或30mM+/-5mM)蔗糖；
-20-30mM天冬氨酸；和
-(注射用)水；
其中组合物的pH为pH 6.1至6.5。
在实施方案中，液体药物组合物基本上由以下组成：
-45-55mg/mL(或供选择地为20-30mg/mL)依那西普；
-20-30mM柠檬酸盐缓冲***(适宜地为柠檬酸钠(多种柠檬酸钠)作为缓冲剂)；
-90-110mM氯化钠；
-0.9-1.1重量％(或30mM+/-5mM)蔗糖；
-20-30mM组氨酸；和
-(注射用)水；
其中组合物的pH为pH 6.1至6.5。
在实施方案中，液体药物组合物基本上由以下组成：
-45-55mg/mL(或供选择地为20-30mg/mL)依那西普；
-20-30mM磷酸盐缓冲***(适宜地为磷酸钠(多种磷酸钠)作为缓冲剂)；
-45-55mM氯化钠；
-3.5-4.5重量％(或120mM+/-30mM)蔗糖；
-10-15mM赖氨酸；
-10-15mM脯氨酸；和
-(注射用)水；
其中组合物的pH为pH 6.1至6.5。
在实施方案中，液体药物组合物基本上由以下组成：
-50mg/mL(或供选择地为25mg/mL)依那西普；
-25mM磷酸盐缓冲***(适宜地为磷酸钠(多种磷酸钠)作为缓冲剂)；
-100mM氯化钠；
-1重量％(或30mM+/-1mM)蔗糖；和
-(注射用)水；
其中组合物的pH为6.3。
在实施方案中，液体药物组合物基本上由以下组成：
-50mg/mL(或供选择地为25mg/mL)依那西普；
-25mM磷酸盐缓冲***(适宜地为磷酸钠(多种磷酸钠)作为缓冲剂)；
-100mM氯化钠；
-1重量％(或30mM+/-1mM)蔗糖；
-25mM天冬氨酸；和
-(注射用)水；
其中组合物的pH为6.3。
在实施方案中，液体药物组合物基本上由以下组成：
-50mg/mL(或供选择地为25mg/mL)依那西普；
-25mM柠檬酸盐缓冲***(适宜地为柠檬酸钠(多种柠檬酸钠)作为缓冲剂)；
-100mM氯化钠；
-1重量％(或30mM+/-1mM)蔗糖；
-25mM组氨酸；和
-(注射用)水；
其中组合物的pH为6.3。
在实施方案中，液体药物组合物基本上由以下组成：
-50mg/mL(或供选择地为25mg/mL)依那西普；
-25mM磷酸盐缓冲***(适宜地为磷酸钠(多种磷酸钠)作为缓冲剂)；
-50mM氯化钠；
-4重量％(或120mM+/-4mM)蔗糖；
-12.5mM赖氨酸；
-12.5mM脯氨酸；和
-(注射用)水；
其中组合物的pH为6.3。
适宜地，液体药物组合物可以如前述实施方案中的任一种中所述，例外之处是其反而或另外地通过参考组分与缓冲***的相应的摩尔或重量比，或组分与依那西普的相应的摩尔或重量比来限定，而不是通过以上提及的特定组分(无论是存在还是为最小量)的量和/或浓度限定。技术人员将由与该具体组分相关的本申请文件的相关部分针对每种组分容易地推断出何种摩尔和重量比对应于何种浓度。
应当理解，本文所述的实施方案中的任一种的缓冲剂或缓冲***可以直接加入到组合物中，或可以原位制备，例如通过酸碱反应，适宜地通过使共轭酸(例如，磷酸或柠檬酸)与碱(例如，氢氧化钠)，或碱/共轭碱(例如，磷酸钠物质或柠檬酸钠物质)与酸(例如，盐酸)反应原位制备。无论用于提供或制备缓冲剂或缓冲***的方法如何，适宜地，所得组合物最终包含适宜余量的缓冲剂和任何共轭酸/共轭碱以提供期望的pH。技术人员将能够在没有过度工作的情况下容易地计算或用实验方法确定缓冲剂和共轭酸/共轭碱的适宜余量，和/或需要添加到共轭酸以产生适宜的量的缓冲剂并提供期望的pH的碱的量。
制备液体药物组合物的方法
本发明提供了制备液体药物组合物(适宜地如本文所定义)的方法，其适宜地涉及任选地以任何规定的量、浓度或形式将关于液体药物组合物规定的各成分混合在一起；和任选地调节本文给出的关于液体药物组合物任何一个或多个参数(例如，pH)。
该方法适宜地包括以被认为适宜的任何特定顺序将用以形成如本文所定义的液体药物组合物所需的任何相关的组分混合在一起。技术人员可以参考本领域熟知的用于形成液体药物组合物(尤其是用于通过注射器注射的那些)的实施例或技术。不同的实施方案将适宜地需要可能以不同的量被混合的组分的不同组合。技术人员可以通过参考与该液体药物组合物相关的前述公开内容容易地推断出这样的组合和量。
适宜地，该方法涉及适宜地将相关组分一起混合在稀释剂(例如，水)中，适宜地以使所有组分(基本上或完全)溶于稀释剂中。
该方法可以涉及首先制备除依那西普以外的一些或所有组分(任选地与稀释剂的一些或全部)的预混合物(或预溶液(pre-solution))，并且随后可以将依那西普自身(任选地与一些稀释剂一起或预先溶解在一些稀释剂中)与预混合物(或预溶液)混合以提供液体药物组合物，或提供组合物，然后将最终组分添加到其中以提供最终的液体药物组合物。最适宜地，该预混合物包含除依那西普以外的所有组分，并且任选地还包含一些稀释剂(其可以用于预溶解依那西普)，适宜地以使依那西普被添加到提供依那西普的最佳稳定性的混合物。适宜地，制备的前述的预混合物具有最终液体药物制剂的期望的pH。
适宜地，该方法涉及形成缓冲***，适宜地包含如本文所定义的缓冲剂的缓冲***。适宜地在添加依那西普之前在预混合物中形成缓冲***，但是缓冲***可以任选地在依那西普存在的情况下形成。缓冲***可以通过简单地使缓冲剂(现成供应的)与其共轭酸/共轭碱混合形成(适宜地以适合的相对量以提供期望的pH—这可以由技术人员通过理论或通过实验确定)。在磷酸盐(或柠檬酸盐)缓冲***的情况下，这可以意味着将磷酸钠(或柠檬酸钠)物质和磷酸(或柠檬酸)混合在一起。供选择地，可以通过将强酸(例如，HCl)添加到缓冲剂(例如，磷酸钠物质)以原位形成共轭酸/共轭碱(例如，磷酸或磷酸氢盐)形成缓冲***(还是适宜地以适合的相对量以提供期望的pH)。供选择地，可以通过将强碱(例如，氢氧化钠)添加到缓冲剂(例如，磷酸钠(多种磷酸钠))的共轭酸/共轭碱(例如，磷酸或磷酸氢盐(多种磷酸氢盐))以原位形成缓冲剂(还是适宜地以适合的相对量以提供期望的pH)形成缓冲***。最终液体药物组合物的预混合物中的任一种的pH可以通过添加所需量的强碱或强酸，或甚至一定量的缓冲剂或共轭酸/共轭碱来合理地调节。
在某些实施方案中，缓冲剂和/或缓冲***作为单独的混合物预先形成，并且缓冲***通过缓冲液交换(例如，使用渗滤直到达到相关浓度或重量摩尔渗透压浓度)被转移到液体药物组合物的前体(包含除缓冲剂和/或缓冲***以外的一些或所有组分，适宜地包含依那西普和可能仅有依那西普)。如果需要，之后可以添加另外的赋形剂，以制备最终的液体药物组合物。可以在所有组分存在时或存在之前调节pH。
任何、一些或所有组分可以在与其他组分混合之前用稀释剂预溶解或与稀释剂预混合。
可以过滤最终的液体药物组合物，适宜地以去除颗粒物质。适宜地，通过尺寸为1μm或在1μm以下，适宜地为0.22μm的过滤器过滤。适宜地，通过PES过滤器或PVDF过滤器，适宜地使用0.22μm PES过滤器过滤。
本发明还提供了液体药物组合物，其可通过如本文描述的制备方法获得，通过如本文描述的制备方法获得，或通过如本文描述的制备方法直接获得。
药物递送装置
本发明还提供了药物递送装置，其包含如本文所定义的液体药物组合物。适宜地，所述药物递送装置包括其中存留药物组合物的室。适宜地，药物递送装置是无菌的。
药物递送装置可以是小瓶、安瓿、注射器、注射笔(例如，基本上包括注射器)或静脉输注袋。最适宜地，药物递送装置为注射器，适宜地为注射笔。适宜地，所述注射器为玻璃注射器。适宜地，注射器包括针，适合地为29G1/2”针。
本发明提供了制备适宜地如本文所定义的药物递送装置的方法，所述方法包括在药物递送装置内加入如本文所定义的液体药物组合物。这样的制备通常涉及将如本文所定义的液体药物组合物充入注射器，适宜地通过附在其上的针。此后可以将针移除、更换或保留。
根据本发明的第十一个方面，提供了药物递送装置，其可通过如本文描述的制备方法获得，通过如本文描述的制备方法获得，或通过如本文描述的制备方法直接获得。
套件
本发明还提供了包括如本文所定义的液体药物组合物的套件。适宜地，所述套件包括如本文定义的药物递送装置，适宜地包括多个药物递送装置。套件可以包括用于容纳一个或多个药物递送装置的任何适宜的容器。
本发明提供了制备套件的方法，所述方法包括将如本文所定义的液体药物组合物加入套件内。适宜地，这通过以下实现：将所述液体药物组合物加入一个或多个药物递送装置内，然后将一个或多个预填充药物递送装置装入套件中存在的容器中。
套件可以适宜地包括使用液体药物组合物的说明书，适宜地针对本文规定的任何一种或多种医学适应症。
本发明提供了套件，其可通过如本文描述的制备方法获得，通过如本文描述的制备方法获得，或通过如本文描述的制备方法直接获得。
多部分试剂盒
本发明还提供了多部分试剂盒，其包括药物递送装置(其中没有加入液体药物组合物)、如本文所定义的液体药物组合物(任选地包含在分开的套件或容器中)和任选地包括一组具有关于液体药物组合物的给予(例如，皮下)的指导的说明书。然后，使用者可以在给予之前使用液体药物组合物(其可以以小瓶或安瓿等提供)填充药物递送装置。
药物液体组合物的用途和治疗方法
本发明还提供了：
-治疗疾病或医学障碍的方法，所述疾病或医学障碍适宜地为肿瘤坏死因子-α(TNF-α)相关的自身免疫病，适宜地选自类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、银屑病关节炎、斑块状银屑病和/或强直性脊柱炎的疾病；
-用于治疗的液体药物组合物，适宜地用于***坏死因子-α(TNF-α)相关的自身免疫病，适宜地为选自类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、银屑病关节炎、斑块状银屑病和/或强直性脊柱炎的疾病；
-液体药物组合物在制备用于治疗疾病或障碍的药物中的用途，所述疾病或障碍适合地为肿瘤坏死因子-α(TNF-α)相关的自身免疫病，适合地选自类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、银屑病关节炎、斑块状银屑病和/或强直性脊柱炎的疾病；
如本文任何地方所定义。
液体药物组合物适宜地不经肠道给予，适宜地通过皮下注射给予。
实施例
材料和仪器
以下样品用于(或产生)本文公开的实施例和筛选实验：
用于制备本文公开的实施例制剂的所有赋形剂和成分容易商购。
以下仪器用于本文公开的实施例和筛选实验：
分析技术和方案
以下依次描述用于以上分析方法中每个的个体方案，在实施例和筛选实验对任何这样的分析方法的提及都使用这些方案。
分析样品的制备
以下提供了以上指出的分析方法以及用于其的方案，对例示制剂中的每种的样品进行以上指出的分析方法以及用于其的方案，并在以下更详细地描述，将所述样品暴露于各种稳定性测试。使这些制剂中的每种的样品经受：To(未经受任何应力的样品)，T机械(经受机械应力的样品)，T热(经受热应力的样品)，T1个月(在室温下储存1个月的样品)。
制备后，将制剂填充到注射器中。在机械应力测试T机械中，在IKA KS4000ic控制振动器中在25±3℃以及400rpm下水平摇动注射器2小时。在热应力测试T热中，将注射器在40℃下放置1周。在储存测试T1个月中，将注射器在25℃下储存1个月。在储存测试T3个月中，将注射器在25℃下储存3个月。
A1-高效体积排阻色谱(HP-SEC)
根据以下方案和参数进行HP-SEC：
A2-疏水作用色谱(HIC)
在配备有UV检测器的HP1100***(Agilent Technology，USA)上进行制剂1-4和对照制剂的HIC分析。
在进样前，用pH 6.3的含有25mM磷酸钠的样品稀释缓冲液将～20mg/ml的依那西普材料1+1稀释至～10mg/ml。随后，使用洗脱剂A(由0.1M柠檬酸钠和0.8M硫酸钠组成的结合缓冲液，pH 6.0)使1+1混合物达到～5mg/ml的终浓度。
使用以下参数进行分析：
A3-目视检查
对于目视检查，根据欧洲药典，在温和、手动、径向振摇下检查注射器是否存在可见颗粒，在白色背景前检查5秒，并且在黑色背景前检查5秒。检查由两名独立的检验员进行。为了进一步对颗粒含量进行分类，使用“Deutscher Arzneimittel-Codex”(DAC)中描述的方法。分类可以描述如下：
-在作为明显颗粒(浑浊、纹影…)可见的界限上的颗粒被评为2分。
A4–紫外-可见光谱
使用Tecan Safire2读板器在96-孔板中在280nm下进行UV-光谱。对于每种样品测量3个孔(n＝3)以使测量误差最小化，每个孔具有浓度为1mg/ml的200μl溶液。测量后，所有数据扣除空白光谱并校正光程(pathlength)(A998nm/A900nm)。使用1.0mg/ml的蛋白浓度在1cm光程下在280nm下的比吸光系数1.13计算蛋白浓度。使用下式计算依那西普的浓度：
A280nm＝ε280nm x C x d
其中：
A280nm＝在280nm下测量的吸光度
ε280nm＝以ml mg-1cm-1表示的在280nm下的消光系数
(ε280nm＝1.13ml mg-1cm-1)
C＝以mg/ml表示的浓度
d＝以cm表示的光程
A5-SDS-PAGE
SDS-PAGE如下进行。
简言之，对于非还原条件，将40μl依那西普样品(～1.0mg/ml)与50μl Tris甘氨酸样品缓冲液(2x)和10μl 10mM马来酰亚胺溶液混合。对于还原条件，将40μl依那西普样品(～1.0mg/ml)与50μl Tris甘氨酸样品缓冲液(2x)和10μl 100mg/ml DTT溶液混合。将两种样品在85℃的加热器(Thermo Mixer Compact，Eppendorf AG，Germany)中孵育4分钟，然后凝胶上样。加热后，将样品冷却至室温，然后在Novex 4-20％Tris-甘氨酸凝胶(1mm x 12个孔，Life Technologies，USA)的各孔中装载12.5μl样品。在与PowerPac 200电源(BioRad，USA)组合的XCell SureLock Mini-Cell(Invitrogen，USA)中，在30mA的恒定电流下跑胶～60分钟。使用10μl SeeBlue Plus2预染色蛋白标准品(Life Technologies，USA)的等分试样作为分子量标记。
跑胶后，立即将其从盒取出并置于50ml Simply Blue染色溶液(LifeTechnologies，USA)中。染色在水平振动器(GFL 3012，Gesellschaft für Labortechnik，Germany)上的染色托盘中进行过夜。使用高纯水进行凝胶脱色，持续最少3小时，包括几个洗涤步骤(使用50ml高纯水冲洗3次，每次持续5分钟，以及用50ml高纯水冲洗5次，每次持续15分钟)。
实施例1—通用制剂制备方法
使用
参照市场产品(RMP，配制为50mg/ml，每个注射器0.5ml)制备该实施例中描述的所有制剂。
在层流条件下，通过温和推动活塞，将材料从注射器中取出到无菌PETG瓶中。汇集后，由两名检验员进行目视检查。
通过将材料转移至无菌PETG瓶中，由汇集的大量溶液制备四个等分试样。已经将瓶放置在2-8℃下，用于项目的后续阶段。将14ml汇集的溶液用于制剂。另外将500μl汇集的材料转移至聚丙烯管(Eppendorf)中，并储存在-80℃下，用于可能的分析用途。
将RMP材料透析到包含25mM磷酸盐、100mM氯化钠和1％w/v蔗糖的pH 6.3的无氨基酸的缓冲液中。使用分子量截留为10kDa并且容量至多为12ml的两个slide-a-lyzer透析盒(Thermo Scientific)，在4℃下进行透析。之后将两个透析的依那西普级分汇集到无颗粒的15ml PP管(Greiner bio-one)中。随后，由两名检验员进行目视检查。
此外，在4℃下，在分子量截留为10kDa并且容量至多为12ml的slide-a-lyzer透析盒(Thermo Scientific)中进行两个另外的透析制备(i)和(ii)过夜。
制备以下缓冲液用于这些另外的透析：
i)25mM柠檬酸
50mM氯化钠
pH 6.3
ii)25mM磷酸盐
50mM氯化钠
pH 6.3
透析后，通过UV 280nm光谱以1：50的稀释度测定蛋白浓度。
i)43.4mg/ml；ii)38.6mg/ml
在制备最终制剂期间考虑确定的蛋白浓度。
将制剂转移到无颗粒的15ml PP管(Greiner bio-one)中。
在层流空气流条件下，将520μl安慰剂或汇集的RMP以～20mg/ml手动填充到1ml硅化注射器(BD Hypak SCF，与29G针组合)中。使用无颗粒移液器吸头(SafeSeal-TipsProfessional，Biozym，Germany)将材料转移至注射器中。通过将液体缓慢地添加到注射器的壁上来避免引入气泡。使用Bausch&
SVP100***和封口机，将注射器用活塞(HYPAK BSCF 1MLL W4023 FLUR DAIKYO LID)封住。活塞始终放置在相同的位置，以使在注射器内部产生相当大的顶部空间，在机械应力期间实现空气-液体相互作用。
上述程序用于制备表1中详述的实施例制剂。
表1–实施例制剂
制剂1
使用pH为6.3的由25mM磷酸盐、100mM NaCl、1％w/v蔗糖组成的无菌过滤缓冲液，将透析的Enbrel RMP材料稀释至～20mg/ml。不需要pH调节。这产生包含以下的最终含水液体制剂：
-20mg/mL依那西普
-25mM磷酸盐缓冲液；
-100mM NaCl；
-1％w/v蔗糖
pH为6.3。
制剂2
使用pH为6.3的由25mM磷酸盐、100mM NaCl、1％w/v蔗糖组成的无菌过滤缓冲液透析Enbrel RMP材料，以最终在所述缓冲溶液中产生～40mg/ml依那西普。在上述的相同无菌过滤缓冲液中形成pH为6.3的单独的50mM天冬氨酸盐/天冬氨酸溶液。随后将该50mM天冬氨酸盐/天冬氨酸溶液加入(1:1稀释的RMP:氨基酸溶液)RMP溶液以实现25mM的最终天冬氨酸盐/天冬氨酸浓度和～20mg/ml的最终RMP浓度。不需要pH调节。这产生包含以下的最终含水液体制剂：
-20mg/mL依那西普
-25mM磷酸盐缓冲液；
-100mM NaCl；
-1％w/v蔗糖；
-25mM天冬氨酸；
pH为6.3。
制剂3
使用无菌过滤缓冲液将来自透析(i)的透析的Enbrel RMP材料稀释至～20mg/ml，最终组成为25mM柠檬酸盐、100mM NaCl、1％蔗糖和25mM组氨酸，pH为6.3。这产生包含以下的最终含水液体制剂：
-20mg/mL依那西普
-25mM柠檬酸盐缓冲液；
-100mM NaCl；
-1％w/v蔗糖；
-25mM组氨酸；
pH为6.3。
制剂4
使用无菌过滤缓冲液将来自透析(ii)的透析的Enbrel RMP材料稀释至～20mg/ml，最终组成为25mM磷酸盐、50mM NaCl、4％蔗糖和12.5mM赖氨酸+12.5mM脯氨酸，pH为6.3。这产生包含以下的最终含水液体制剂：
-20mg/mL依那西普
-25mM磷酸盐缓冲液；
-50mM NaCl；
-4％w/v蔗糖；
-12.5mM赖氨酸；
-12.5mM脯氨酸；
pH为6.3。
对照制剂
使用pH为6.3的由25mM磷酸盐、100mM NaCl、1％w/v蔗糖组成的无菌过滤缓冲液将透析的Enbrel RMP材料稀释至～40mg/ml。将50mM pH为6.3的L-Arg HCl溶液加入(1:1稀释的RMP:氨基酸溶液)RMP溶液中以实现25mM的最终氨基酸浓度和～20mg/ml的最终RMP浓度。不需要pH调节。这产生包含以下的最终含水液体制剂：
-20mg/mL依那西普
-25mM磷酸盐缓冲液；
-100mM NaCl；
-1％w/v蔗糖；
-25mM L-精氨酸盐酸盐；
pH为6.3。
实施例2–制剂分析和稳定性研究
通过上述分析方法A1-A5对表1的制剂进行分析。这些分析测试的结果以表格形式显示在下面。每个测试结果涉及选自To(未经受任何应力的样品)、T机械(经受机械应力的样品)、T热(经受热应力的样品)、T1个月(在室温下储存1个月的样品)的4种样品中的1种。
A1–高效体积排阻色谱(HP-SEC)的结果
表2–高效体积排阻色谱(HP-SEC)
A2–疏水作用色谱(HIC)的结果
表3–疏水作用色谱(HIC)分析
A3–目视检查的结果
表4–目视检查结果
*纤维；#浑浊
A4–紫外-可见光谱的结果
表5–紫外-可见光谱分析的结果
A5–SDS-PAGE的结果
表6–SDS-PAGE分析的结果
实施例3–通用制剂制备方法
使用
参照市场产品(RMP，配制为50mg/ml，每个注射器0.5ml)制备该实施例中描述的对照制剂。
在层流空气流条件下将用于对照制剂的该RMP材料汇集到15ml Falcon管中。通过连接到RMP注射器的主针温和地进行汇集，以避免形成气泡。用pH为6.3的包含25mM精氨酸-HCl、25mM磷酸盐、100mM氯化钠和1％w/v蔗糖的缓冲液透析汇集的RMP材料。使用分子量截留为10kDa并且容量至多为12ml的slide-a-lyzer透析盒(Thermo Scientific)，在2-8℃下进行透析。使用0.22μmPVDF注射器式过滤器(无菌地)过滤透析的RMP材料。使用pH为6.3的包含25mM精氨酸-HCl、25mM磷酸盐、100mM氯化钠和1％w/v蔗糖的缓冲液，将对照制剂中的
的最终浓度调节至20mg/ml和50mg/ml。
此外，使用除了RMP材料以外的依那西普药物制备该实施例中的所有其他制剂。首先使用分子量截留为30kDa的Amicon Ultra-15离心浓缩机浓缩依那西普药物的溶液，以获得包含浓度为约70mg/ml的依那西普的水溶液。
上述程序用于制备表7中详述的实施例制剂。
表7–实施例制剂(各自为20和50mg/ml蛋白浓度)
制剂A
使用pH为6.3的由25mM磷酸盐、100mM NaCl、1％w/v蔗糖和25mM L-天冬氨酸组成的无菌过滤缓冲液透析依那西普材料的水溶液，以最终在所述缓冲溶液中产生55.7mg/ml依那西普。使用相同的无菌过滤缓冲液稀释如此获得的透析的依那西普溶液，以得到包含20mg/ml依那西普的液体制剂和包含50mg/ml依那西普的液体制剂。这产生包含以下的最终含水液体制剂(制剂A–20mg/ml)：
-20mg/mL依那西普；
-25mM磷酸盐缓冲液；
-100mM NaCl；
-1％w/v蔗糖；
-25mM天冬氨酸；
pH为6.3，
和包含以下的最终含水液体制剂(制剂A–50mg/ml)：
-50mg/mL依那西普
-25mM磷酸盐缓冲液；
-100mM NaCl；
-1％w/v蔗糖；
-25mM天冬氨酸；
pH为6.3。
制剂B
使用pH为6.3的由25mM磷酸盐、50mM NaCl、4％w/v蔗糖、12.5mM L-赖氨酸HCl和12.5mM L-脯氨酸组成的无菌过滤缓冲液透析依那西普材料的水溶液，以最终在所述缓冲溶液中产生63.9mg/ml依那西普。使用相同的无菌过滤缓冲液稀释如此获得的透析的依那西普溶液，以得到包含20mg/ml依那西普的液体制剂和包含50mg/ml依那西普的液体制剂。这产生包含以下的最终含水液体制剂(制剂B–20mg/ml)：
-20mg/mL依那西普
-25mM磷酸盐缓冲液；
-50mM NaCl；
-4％w/v蔗糖；
-12.5mM赖氨酸；
-12.5mM脯氨酸；
pH为6.3，
和包含以下的最终含水液体制剂(制剂B–50mg/ml)：
-50mg/mL依那西普
-25mM磷酸盐缓冲液；
-100mM NaCl；
-1％w/v蔗糖；
-12.5mM赖氨酸；
-12.5mM脯氨酸；
pH为6.3。
制剂C
使用pH为6.3的由25mM磷酸盐、100mM NaCl、1％w/v蔗糖组成的无菌过滤缓冲液透析依那西普材料的水溶液，以最终在所述缓冲溶液中产生60.5mg/ml依那西普。使用相同的无菌过滤缓冲液稀释如此获得的透析的依那西普溶液，以得到包含20mg/ml依那西普的液体制剂和包含50mg/ml依那西普的液体制剂。这产生包含以下的最终含水液体制剂(制剂C–20mg/ml)：
-20mg/mL依那西普
-25mM磷酸盐缓冲液；
-100mM NaCl；
-1％w/v蔗糖；
pH为6.3，
和包含以下的最终含水液体制剂(制剂C–50mg/ml)：
-50mg/mL依那西普
-25mM磷酸盐缓冲液；
-100mM NaCl；
-1％w/v蔗糖；
pH为6.3。
制剂D
使用pH为6.3的由25mM柠檬酸盐、100mM NaCl、1％w/v蔗糖和25mM L-组氨酸组成的无菌过滤缓冲液透析依那西普材料的水溶液，以最终在所述缓冲溶液中产生59.8mg/ml依那西普。使用相同的无菌过滤缓冲液稀释如此获得的透析的依那西普溶液，以得到包含20mg/ml依那西普的液体制剂和包含50mg/ml依那西普的液体制剂。这产生包含以下的最终含水液体制剂(制剂D–20mg/ml)：
-20mg/mL依那西普
-25mM柠檬酸盐缓冲液；
-100mM NaCl；
-1％w/v蔗糖；
-25mM组氨酸；
pH为6.3，
和包含以下的最终含水液体制剂(制剂D–50mg/ml)：
-50mg/mL依那西普
-25mM磷酸盐缓冲液；
-100mM NaCl；
-1％w/v蔗糖；
-25mM组氨酸；
pH为6.3。
对照制剂
用pH为6.3的由25mM磷酸盐、100mM NaCl、1％w/v蔗糖和25mM L-精氨酸HCl组成的无菌过滤缓冲液进一步稀释～60mg/ml的透析的Enbrel RMP材料。这产生包含以下的最终含水液体制剂(对照–20mg/ml)：
-20mg/mL依那西普
-25mM磷酸盐缓冲液；
-100mM NaCl；
-1％w/v蔗糖；
-25mM L-精氨酸盐酸盐；
pH为6.3，
和包含以下的最终含水液体制剂(对照–50mg/ml)：
-50mg/mL依那西普
-25mM磷酸盐缓冲液；
-100mM NaCl；
-1％w/v蔗糖；
-25mM L-精氨酸盐酸盐；
pH为6.3。
在层流空气流条件下，将510μl对照(RMP材料)或者20mg/ml或50mg/ml的依那西普药物手动填充到1ml硅化注射器(BD Hypak SCF，与29G针组合)中。使用无颗粒移液器吸头(SafeSeal-Tips Professional,Biozym，Germany)将材料转移至注射器中。通过将液体缓慢的添加到注射器的壁上来避免引入气泡。使用Bausch&
SVP100***和封口机，用活塞(HYPAK BSCF 1MLL W4023 FLUR DAIKYO LID)将注射器封住。活塞始终放置在相同的位置，以使在注射器内部产生相当大的顶部空间，在机械应力期间实现空气-液体相互作用。
实施例4–制剂分析和稳定性研究
通过上述分析方法A1-A5对表7的制剂进行分析。这些分析测试的结果以表格形式显示在下面。每个测试结果涉及选自To(未经受任何应力的样品)、T机械(经受机械应力的样品)、T热(经受热应力的样品)、T1个月(在室温下储存1个月的样品)和T3个月(在室温下储存3个月的样品)的5种样品中的1种。
A1–高效体积排阻色谱(HP-SEC)的结果
表8–包含20mg/ml依那西普的制剂的高效体积排阻色谱(HP-SEC)。
表9–包含50mg/ml依那西普的制剂的高效体积排阻色谱(HP-SEC)
表10–单体含量HP-SEC/SDS-PAGE*
*(计算为100-HMWs％(来自SEC)–LMWs％(来自SDS-PAGE))
A2–疏水作用色谱(HIC)的结果
表11–包含20mg/ml依那西普的制剂的疏水作用色谱(HIC)分析
表12–包含50mg/ml依那西普的制剂的疏水作用色谱(HIC)分析
A3–目视检查的结果
表13–目视检查结果
*纤维；+仅一个注射器
A5–SDS-PAGE的结果
表14–SDS-PAGE分析的结果
缩写列表：
A 吸光度
Arg 精氨酸
Asp 天冬氨酸
Glu 谷氨酸
His 组氨酸
Lys 赖氨酸
Pro 脯氨酸
AUC 曲线下面积
cIEF 毛细管等电聚焦
DLS 动态光散射
DS 药物
μDSC 差示扫描量热法
DSF 动态扫描荧光测定法
FNU 福尔马肼浊度单位
HIC 疏水作用色谱
HP-SEC 高压体积排阻色谱
MFI 微流成像
OD 光密度
PDI 多分散指数
PETG 聚对苯二甲酸乙二醇酯
PFS 预填充注射器
Ph.Eur. 欧洲药典
PP 聚丙烯
RMM 共振质量测量
RMP 参照市场产品
SDS-PAGE 十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳
Tm 熔融温度
UV 紫外
Claims (10)
1.一种液体药物组合物，其包含：
20至约70mg/mL依那西普及其任何生物仿制药；
10至40mM缓冲***，其中所述缓冲***为磷酸盐缓冲***；
20至150mM氯化钠；
3.5至4.5重量％蔗糖；和
赖氨酸和脯氨酸的组合；
其中：
所述液体药物组合物的pH为pH 6.1至6.5；
所述液体药物组合物不含精氨酸或包含浓度至多为0.1mM的精氨酸；
所述液体药物组合物不含含硫氨基酸或包含浓度至多为0.1mM的含硫氨基酸；并且
其中液体药物组合物不含含氮螯合剂或包含浓度至多为0.1mM的含氮螯合剂。
2.如权利要求1所述的液体药物组合物，其中所述液体药物组合物包含赖氨酸和脯氨酸，赖氨酸与脯氨酸的摩尔比为2:1至1:2。
3.如权利要求1或2所述的液体药物组合物，其包含赖氨酸与脯氨酸的组合，总浓度为10至40mM。
4.如权利要求1或2所述的液体药物组合物，其中蔗糖和氯化钠的摩尔浓度通过等式(1)相互关联：
[稳定剂]mol*[张力剂]mol-Amol*2n 等式(1)
其中[稳定剂]mol是蔗糖的摩尔浓度；[张力剂]mol是氯化钠的摩尔浓度；Amol是基线摩尔浓度常数；并且n为任何正数或负数；其中Amol为2000至4000mM2；并且n为-2至+2。
5.如权利要求1或2所述的液体药物组合物，其中所述液体药物组合物包含：
-40-60mg/mL或供选择的20-30mg/mL依那西普；
-20-30mM磷酸盐缓冲***；
-40-120mM氯化钠；
-3.5-4.5重量％蔗糖；和
-注射用水；
其中所述组合物的pH为pH 6.1至6.5；和
其中所述组合物包含：
-10-15mM赖氨酸和10-15mM脯氨酸的组合；和
其中所述组合物不含精氨酸或包含浓度至多为0.1mM的精氨酸；
其中所述组合物不含含硫氨基酸或包含浓度至多为0.1mM的含硫氨基酸；
其中所述组合物不含非离子表面活性剂或包含总浓度至多为0.1mM的一种或多种所述表面活性剂；和
其中所述组合物不含含氮螯合剂或包含浓度至多为0.1mM的含氮螯合剂。
6.如权利要求1或2所述的液体药物组合物，其中所述液体药物组合物基本上由以下组成：
-40-60mg/mL或供选择的20-30mg/mL依那西普；
-20-30mM磷酸盐缓冲***；
-40-120mM氯化钠；
-3.5-4.5重量％蔗糖；和
-注射用水；
其中所述组合物的pH为pH 6.2至6.4；和
其中所述组合物包含：
-10-15mM赖氨酸和10-15mM脯氨酸的组合。
7.如权利要求1或2所述的液体药物组合物，其中所述液体药物组合物基本上由以下组成：
-50mg/mL或供选择的25mg/mL依那西普；
-25mM磷酸盐缓冲***；
-50mM氯化钠；
-4重量％或120mM+/-4mM蔗糖；
-12.5mM赖氨酸；
-12.5mM脯氨酸；和
-注射用水；
其中所述组合物的pH为6.3。
8.一种药物递送装置，其包含如权利要求1至7中任一项所述的液体药物组合物。
9.权利要求1至7中任一项所述的液体药物组合物在制备治疗用药物中的用途。
10.权利要求1至7中任一项所述的液体药物组合物在制备用于治疗类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、银屑病关节炎、斑块状银屑病和/或强直性脊柱炎的药物中的用途。
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