ES2830023T3 - Compuestos heterocíclicos y métodos para su uso - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de formula (I): **(Ver fórmula)** en la que R1 es -C(=O)CH(aril)(arilo), -C(=O)CH(aril)(cicloalquilo), -C(=O)CH(cicloalquil)(cicloalquilo), -C(=O)N(aril)(arilo), - C(=O)N(aril)(cicloalquilo) o -C(=O)N(cicloalquil)(cicloalquilo); R2 es -CH2fenilo, -CH2CH2fenilo, -CH2CH2CH2fenilo, -OCH2fenilo, -OCH2CH2fenilo, -OCH2CH2CH2fenilo, - CH2CH=CHfenilo, -OCH2CH=CHfenilo, -OCH2C≡Cfenilo, -CH2C≡Cfenilo, -CH2OCH2fenilo, -CH2Ofenilo, -N(CH3)(2-fe nilpropilo), -N(CH3)(3-fenilpropin-1-ilo), -N(CH3)(fenetilo), -3-bencilmorfolina, -N(CH3)(bencilo), -N(CH3)(CH2C≡CCH3), -N(CH3)(CH2C≡CCH(CH3)2, -N(CH3)(CH2C6equiv;C-4-fluorofenilo), -N(CH3)(CH2-4-fenil-5-tetrazolilo), -N(CH3)(CH2-2-fenil- 1-ciclopent-1-enilo), -OCH2C≡C-4-fluorofenilo, -N(CH3)(CH2C≡CCF3), -N(CH3)(CH2C≡C-C(CH3)3, -3-fenilpiperidina, - N(CH3)(CH2C≡Cfenilo); oxazolilo sustituido con arilo o alquilarilo tal como 2-(5-fenil)oxazolilo y 2-(5-bencil)oxazolilo; R3b es hidrogeno; R3a es -CO2H; R4 es hidrogeno; y en la que cada cicloalquilo y arilo pueden estaropcionalmente sustituidos; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos heterocíclicos y métodos para su uso
Campos de la invención
La presente invención se refiere en general a compuestos que son útiles en antagonizar el receptor de angiotensina II de tipo 2 (AT2). Más particularmente, la invención se refiere a compuestos heterocíclicos de fórmula (I) y a su uso como antagonistas del receptor de AT2. Se describen composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y su uso en la modulación del receptor de AT2 y terapias que requieren la modulación del receptor de AT2.
Antecedentes de la invención
Aunque el receptor de AT2 se ha conocido desde la década de 1980, se sabe mucho menos acerca de su función biológica que del receptor de angiotensina II de tipo 1 (AT1), que se ha estudiado por sus efectos funcionales sobre la vasoconstricción, la liberación de aldosterona y el crecimiento cardiovascular [Wexler et al., 1996]. Sin embargo, más recientemente, el receptor de AT2 se ha implicado en la diferenciación y regeneración del tejido neuronal [Steckelings et al., 2005; Chakrabarty et al., 2008], la proliferación celular y angiogénesis [Clere et al., 2010] y el mantenimiento de la masa ósea [Izu et al., 2009].
Antagonistas del receptor de AT2 también se han asociado recientemente con el tratamiento del dolor, particularmente el dolor inflamatorio [documento WO 2007/106938] y el dolor neuropático [documento WO 2006/066361], dos tipos de dolor que son difíciles de tratar o aliviar. La alteración de la velocidad de conducción nerviosa también está asociada con la lesión del nervio y se ha implicado en neuropatías periféricas, el síndrome del túnel carpiano, la neuropatía cubital, el síndrome de Guillian-Barré, la distrofia muscular facioescapulohumeral y la hernia de disco intervertebral. La alteración de la velocidad de conducción nerviosa puede provocar respuestas reflejas disminuidas y sensibilidad periférica alterada, tales como paratesia y, en algunos casos, dolor y los antagonistas del receptor de AT2 han demos­ trado restablecer la velocidad de conducción nerviosa [documento WO 2011/088504].
Si bien existen terapias eficaces para tratar el dolor nocisensible, el dolor inflamatorio y neuropático son resistentes a menudo a estas terapias. Además, las terapias actuales del dolor neuropático, dolor inflamatorio, alteración de la velocidad de conducción nerviosa y otros tipos de dolor que son difíciles de tratar, tienen efectos secundarios graves, por ejemplo, cambios cognitivos, sedación, náuseas y, en el caso de estupefacientes, tolerancia y dependencia. Existe la necesidad de terapias adicionales que traten o prevengan el dolor neuropático, el dolor inflamatorio, la alteración de la velocidad de conducción nerviosa y otras afecciones dolorosas que actualmente son difíciles de tratar.
La proliferación celular y la angiogénesis son funciones biológicas importantes en el tejido normal. Sin embargo, la proliferación celular y la angiogénesis descontroladas pueden dar lugar a tumores y otros trastornos proliferativos. Si bien existen algunas quimioterapias eficaces disponibles para tumores, muchas provocan efectos secundarios des­ agradables y/o tienen una alta toxicidad para las células normales. Se requieren terapias adicionales para reducir o prevenir la proliferación celular anómala de manera controlada y se ha demostrado que los antagonistas del receptor de AT2 tienen actividad antiproliferativa [Clere et al., 2010].
La osteoporosis es un problema importante en las poblaciones de edad avanzada, especialmente en la mujeres posmenopáusicas. Las terapias actuales para la osteoporosis se basan en complementos de calcio. Sin embargo, el control de la osteogénesis y la reabsorción ósea es complejo y se requieren terapias adicionales para mejorar la masa ósea y se ha demostrado que los antagonistas del receptor de AT2 aumentan la masa ósea [Izu et al., 2009].
El papel del receptor de AT2 en la modulación del crecimiento neuronal y los efectos asociados de los antagonistas del receptor de AT2 en la reducción del crecimiento neuronal, indica que los antagonistas del receptor de AT2 pueden ser agentes terapéuticos útiles en enfermedades caracterizadas por regeneración nerviosa atípica [Chakrabarty et al., 2008].
La presente invención se basa, en parte, en el descubrimiento de compuestos de azetidina y pirrolidina heterocíclicos que tienen actividad antagonista del receptor de AT2.
Sumario de la invención
En un primer aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
en la que
R1 es -C(=O)CH(aril)(arilo), -C(=O)CH(aril)(cicloalquilo), -C(=O)CH(cicloalquil)(cicloalquilo), -C(=O)N(aril)(arilo), -C(=O)N(aril)(cidoalquilo) o -C(=O)N(cidoalquil)(cidoalquilo);
R2 es -CH2fenilo, -CH2CH2fenilo, -CH2CH2CH2fenilo, -OCH2fenilo, -OCH2CH2fenilo, -OCH2CH2CH2fenilo, -CH2CH=CHfenilo, -OCH2CH=CHfenilo, -OCH2CECfenilo, -CH2CECfenilo, -CH2OCH2fenilo, -CH2Ofenilo, -N(CH)(2-fenilpropilo), -N(CH3)(3-fenilpropin-1-ilo), -N(CH3)(fenetilo), -3-bencilmorfolina, -N(CH3)(bencilo), -N(CH3)(CH2CeCCH3), -N(CH3)(CH2CeCCH(CH3)2 , -N(CH3)(CH2CEC-4-fluorofenilo), -N(CH3)(CH2-4-fenil-5-tetrazolilo), -N(CH3)(CH2-2-fenil-1-ciclopent-1-enilo), -OCH2CEC-4-fluorofenilo, -N(CH3)(CH2CeCCF3), -N(CH3)(CH2CeC-C(CH3)3, -3-fenilpiperidina, -N(cH3)(CH2C=cfenilo); oxazolilo sustituido con arilo o alquilarilo tal como
2-(5-fenil)oxazolilo y 2-(5-bencil)oxazolilo;
R3b es hidrógeno;
R3a es -CO2H;
R4 es hidrógeno;
y
en la que cada cicloalquilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o prevención del dolor neuropático.
En un aspecto adicional más de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o prevención de una afección caracterizada por hipersensibilidad neuronal.
En otro aspecto más de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente acep­ table del mismo para su uso en el tratamiento o prevención del dolor inflamatorio.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o prevención de la alteración de la velocidad de conducción ner­ viosa.
En un aspecto adicional más de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la producción de analgesia.
En otro aspecto más de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente acep­ table del mismo para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno proliferativo celular.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno asociado con un desequilibrio entre la reabsorción ósea y la osteogénesis.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno asociado con la regeneración nerviosa atípica. Descripción de la invención
Definiciones
Salvo que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en esta memoria tienen los mismos significados que los comprendidos normalmente por los expertos en la materia a la pertenece la invención. Aunque puede usarse cualquier método y materiales similares o equivalentes a los descritos en esta memoria en la práctica o ensayo de la presente invención, se describen métodos y materiales preferidos. Para los fines de la presente invención, los siguientes términos y expresiones se definen a continuación.
Los artículos "un/o" y "una" se usan en esta memoria para referirse a uno o más de uno (es decir, al menos uno) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "aproximadamente" se refiere a una magnitud, nivel, valor, dimensión, tamaño o cantidad que varía como mucho en un 30 %, 25 %, 20 %, 15 % o 10 % con respecto a una magnitud, nivel, valor, dimensión, tamaño o cantidad de referencia.
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "receptor de AT2" significa un polipéptido receptor de angiotensina II de tipo 2 (AT2) que puede unirse a angiotensina II y/o a uno o más de otros ligandos. La expresión "receptor de AT2"abarca homólogos de vertebrados de miembros de la familia de receptores de AT2 , que incluyen, aunque sin limitación, homólogos de mamíferos, reptiles y aves. Homólogos de mamífero representativos de los miembros de la familia del receptor de AT2 incluyen, aunque sin limitación, homólogos murinos y humanos.
El término "antagonista", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un compuesto que disminuye o inhibe la actividad biológica y/o función de un receptor de AT2 , que incluye la unión al receptor de AT2 y el bloqueo del acceso a angiotensina II, inhibiendo un gen que expresa el receptor de AT2 o inhibiendo un producto de expresión de ese gen. Por el término "selectivo" se entiende que el compuesto se une y/o inhibe la actividad del receptor de AT2 a un grado mayor que la unión y la inhibición del receptor de AT1. En algunos casos, selectivo se refiere a la unión y/o la inhibición del receptor de AT2 con poca o ninguna unión al receptor de AT1.
El término "alodinia", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere al dolor que resulta de un estímulo no nocivo, es decir, dolor debido a un estímulo que normalmente no provoca dolor. Ejemplos de alodinia incluyen, aunque sin limi­ tación, alodinia al frío, alodinia táctil (dolor debido a una ligera presión o al tacto) y similares.
El término "analgesia" se usa en esta memoria para describir estados de percepción reducida del dolor, incluyendo ausencia de sensaciones de dolor, así como estados de sensibilidad reducida o ausente a estímulos nocivos. Los estados de percepción reducida o ausente del dolor se inducen mediante la administración de un agente o agentes para controlar el dolor y se producen sin pérdida del conocimiento, tal como se entiende comúnmente en la técnica. El término analgesia abarca el término "antinocicepción", que se usa en la técnica como una medida cuantitativa de analgesia o sensibilidad reducida al dolor en modelos animales.
El término "antialodinia" se usa en esta memoria para describir estados de percepción reducida del dolor, incluyendo ausencia de sensaciones de dolor, así como estados de sensibilidad reducida o ausente a estímulos no nocivos. Los estados de percepción reducida o ausente del dolor se inducen mediante la administración de un agente o agentes para controlar el dolor y se producen sin pérdida del conocimiento, tal como se entiende comúnmente en la técnica.
El término "causalgia", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere al dolor urente, alodinia e hiperpatía después de una lesión nerviosa traumática, a menudo combinada con disfunción vasomotora y sudomotora y cambios tróficos posteriores.
Por "síndromes de dolor regional complejo" se entiende el dolor que incluye, aunque sin limitación, distrofia simpática refleja, causalgia, síndrome algodistrófico y similares.
Por "afección caracterizada por hipersensibilidad neuronal" se entiende afecciones que tienen síntomas de dolor rela­ cionados con hipersensibilidad neuronal y/o alodinia. Ejemplos de este tipo de afección incluyen fibromialgia y sín­ drome del intestino irritable.
Por "trastorno asociado con la regeneración nerviosa atípica" se entiende los trastornos en los que existe un creci­ miento anómalo del axón en las neuronas. Este crecimiento anómalo puede estar asociado con afecciones dolorosas que incluyen mastalgia, cistitis intersticial, vulvodinia y neuropatías inducidas por quimioterapia contra el cáncer.
A lo largo de esta memoria descriptiva, salvo que el contexto requiera lo contrario, se entenderá que las palabras "comprenden", "comprende" y "que comprende" implican la inclusión de una etapa o elemento o grupo de etapas o elementos establecidos, pero no la exclusión de cualquier otra etapa o elemento o grupo de etapas o elementos.
Por "hiperalgesia" se entiende una hiperrespuesta a un estímulo que normalmente es doloroso. Una afección hi peralgésica es aquella que se asocia con el dolor provocado por un estímulo que normalmente no es doloroso.
Por "dolor neuropático" se entiende cualquier síndrome de dolor iniciado o provocado por una disfunción o lesión primaria en el sistema nervioso central o periférico. Los ejemplos de dolor neuropático incluyen, aunque sin limitación, hiperalgesia térmica o mecánica, alodinia térmica o mecánica, dolor diabético, dolor compresivo y similares.
El término "dolor nocisensible" se refiere a la sensación de dolor agudo, normal suscitada por la activación de nocirreceptores situados en piel no dañada, las vísceras y otros órganos en ausencia de sensibilización.
Tal como se utiliza en esta memoria, "dolor inflamatorio" se refiere a dolor inducido por inflamación. Tales tipos de dolor pueden ser agudos o crónicos y pueden deberse a numerosas afecciones caracterizadas por la inflamación incluyendo, sin limitación, quemaduras que incluyen quemaduras químicas, por fricción o térmicas, enfermedades autoinmunitarias tales como artritis reumatoide, osteoartritis y enfermedad inflamatoria del intestino que incluye la enfermedad de Crohn y la colitis, así como otras enfermedades inflamatorias que incluyen carditis, dermatitis, miositis, neuritis y vasculopatías del tejido conjuntivo.
Al término "dolor", tal como se utiliza en esta memoria, se le otorga su sentido más amplio e incluye una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con daño real o potencial al tejido, o se describe en términos de dicho daño e incluye la sensación más o menos localizada de malestar, desasosiego o angustia, como resultado de la estimulación de terminaciones nerviosas especializadas. Hay muchos tipos de dolor, que incluyen, aunque sin limita­ ción, dolores fulgurantes, dolores de miembro fantasma, dolores lancinantes, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor regional complejo, neuralgia, neuropatía y similares (Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28.a Edición, W. B. Saunders Company, Filadelfia, Pa.). El objetivo del tratamiento del dolor es reducir el grado de intensi­ dad del dolor percibido por un sujeto tratado.
Por las frases "alteración de VCN" o "alteración de la velocidad de conducción nerviosa" y similares se entiende cual­ quier conducción nerviosa manifiestamente anómala en uno cualquiera de los parámetros evaluados para la conduc­ ción normal de las señales nerviosas. El que los diferentes parámetros de VCN sean normales es normalmente una evaluación que realiza el profesional sanitario formado pertinente. Se describen los antecedentes, la terminología y los procedimientos generales conocidos por los expertos en la materia para evaluar VCN en "Proper performance and interpretation of electrodiagnostic studies" Muscle Nerve. (2006) 33(3):436-439 y "Electrodiagnostic medicine listing of sensory, motor, and mixed nerves". Anexo J de la Terminología Procedimental Actual (CPT, por sus siglas en inglés) de 2007, redactado por la Asociación Estadounidense de Medicina Neuromuscular y Electrodiagnóstico, y publicado por la Asociación Médica Estadounidense. La alteración o anomalía de la velocidad de conducción nerviosa es un síntoma de daño o disfunción nerviosa y puede ser causante de o un síntoma de un gran número de enfermedades o trastornos, particularmente enfermedades o trastornos que presentan una disminución de las respuestas reflejas y sensación periférica alterada, incluyendo parestesia. Tal como se utiliza en esta memoria, "parestesia" se refiere a una sensación de hormigueo, pinchazos, debilidad o entumecimiento en la piel de un sujeto. También se conoce como "cosquilleo" o un miembro que se ha "quedado dormido". La parestesia puede ser transitoria, aguda o crónica y puede cursar sola o estar acompañada por otros síntomas tales como dolor.
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "trastorno proliferativo celular" se refiere a enfermedades o afeccio­ nes donde no se eliminan las células indeseadas o dañadas mediante un proceso celular normal, o enfermedades o afecciones en las que las células experimentan una proliferación atípica, indeseada o inapropiada. Los trastornos caracterizados por una proliferación celular inapropiada incluyen, por ejemplo, afecciones inflamatorias tales como la inflamación ocasionada por una lesión tisular aguda que incluye, por ejemplo, lesión pulmonar aguda, cáncer que incluye cánceres caracterizados por tumores, trastornos autoinmunitarios, hipertrofia tisular y similares.
La expresión "trastorno asociado con un desequilibrio entre la reabsorción ósea y la osteogénesis" incluye trastornos donde hay un desarrollo insuficiente de la masa ósea, una reabsorción ósea excesiva y una osteogénesis insuficiente durante la remodelación. Un trastorno asociado con un desequilibrio entre la reabsorción ósea y la osteogénesis a modo de ejemplo es la osteoporosis.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificado saturado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Cuando proceda, el grupo alquilo puede tener un número especificado de átomos de carbono, por ejemplo, alquilo C1-6 que incluye grupos alquilo que tienen 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono en una disposición lineal o ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen, aunque sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 4-metilbutilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 5-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificado que tiene uno o más dobles enlaces entre átomos de carbono y que tiene de 2 a 10 átomos de carbono. Cuando proceda, el grupo alquenilo puede tener un número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, C2-C6 como en "alquenilo C2-C6" incluye grupos que tienen 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono en una disposición lineal o ramificada. Los ejemplos de grupos alquenilo adecuados incluyen, aunque sin limitación, etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, butadienilo, pentenilo, pentadienilo, hexenilo, hexadienilo, heptenilo, octenilo, nonenilo y decenilo.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificado que tiene uno o más triples enlaces y que tiene de 2 a 10 átomos de carbono. Cuando proceda, el grupo alquinilo puede tener un número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, C2-C6 como en "alquinilo C2-C6" incluye grupos que tienen 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono en una disposición lineal o ramificada. Los ejemplos de grupos alquinilo adecuados incluyen, aunque sin limitación, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo cíclico saturado. El anillo de cicloalquilo puede incluir un número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo cicloalquilo de 3 a 8 miembros incluye 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo adecuados incluyen, aunque sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "cicloalquenilo" se refiere a un hidrocarburo cíclico insaturado. El anillo de cicloalquenilo puede incluir un número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo cicloalquenilo de 5 a 8 miembros incluye 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono. El grupo cicloalquenilo tiene uno o más dobles enlaces y cuando hay más de un doble enlace presente, los dobles enlaces pueden estar sin conjugar o conjugados, sin em­ bargo, el grupo cicloalquenilo no es aromático. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo adecuados incluyen, aunque sin limitación, anillos de ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, cicloheptatrienilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo y ciclooctatrienilo.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "arilo" quiere indicar cualquier sistema cíclico carbonado monocíclico, bicíclico o tricíclico, estable de hasta 7 átomos en cada anillo, en el que al menos un anillo es aromático. Los ejemplos de dichos grupos arilo incluyen, aunque sin limitación, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, fluorenilo, fenantrenilo, bifenilo y binaftilo.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "alquileno" se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada divalente que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. Cuando proceda, el grupo alquileno puede tener un número especificado de átomos de carbono, por ejemplo, alquileno C1-6 incluye grupos alquileno que tienen 1,2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono en una disposición lineal. Ejemplos de grupos alquileno adecuados incluyen, aunque sin limitación -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2- y -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "alquenileno" se refiere a una cadena hidrocarbonada insaturada divalente que tiene 2 a 8 átomos de carbono y al menos un doble enlace. Cuando proceda, el grupo alquenileno puede tener un número especificado de átomos de carbono, por ejemplo, alquenileno C2-6 incluye grupos alquenileno que tienen 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono en una disposición lineal. Los dobles enlaces pueden estar en configuración E o Z. Ejemplos de grupos alquenileno adecuados incluyen, aunque sin limitación -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH=CH-, -CH=CHCH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2CH=CH-, -CH=CHCH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2CH2-, -CH2CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2CH2CH=CH-, -CH=CHCH2CH2CH2CH2- -CH2CH=CHCH2CH2CH2-, -CH2CH2CH=CHCH2CH2-, -CH2CH2CH2CH=CHCH2- y -CH2CH2CH2CH2CH=CH-.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "alquinileno" se refiere a una cadena hidrocarbonada insaturada divalente que tiene 2 a 8 átomos de carbono y al menos un triple enlace. Cuando proceda, el grupo alquinileno puede tener un número especificado de átomos de carbono, por ejemplo, alquinileno C2-6 incluye grupos alquinileno que tienen 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono en una disposición lineal. Ejemplos de grupos alquinileno adecuados incluyen, aunque sin limitación, -C=C-, -CECCH2-, -CH2CEC-, -CECCH2CH2-, -CH2CECCH2-, -CH2CH2CEC-, -CECCH2CH2CH2-, -CH2CECCH2CH2-, -CH2CH2CECCH2-, -CH2CH2CH2CEC-, -CECCH2CH2CH2CH2- -CH2CECCH2CH2CH2-, -CH2CH2CECCH2CH2-, -CH2CH2CH2CECCH2- y -CH2CH2CH2CH2CEC-.
En algunas realizaciones, uno o más grupos "-CH2-" en un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno se pueden rem­ plazar por un heteroátomo o un grupo que contiene un heteroátomo que incluye -O-, -S-, -NH-, -NR-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(=O)-, -C(=O)NH- y -NHC(=O)-.
El término "bencilo", cuando se utiliza en la esta memoria, se refiere a un grupo fenilmetileno, C6H5CH2-.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor (fluoro), cloro (cloro), bromo (bromo) y yodo (yodo).
El término "heterocíclico" o "heterociclilo", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un hidrocarburo cíclico en el que de uno a cuatro átomos de carbono se han remplazado por heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, N(R), S, S(O), S(O)2 y O. Un anillo heterocíclico puede estar saturado o insaturado, pero no ser aromático. Un grupo heterocíclico también puede formar parte de un grupo espirocíclico que contiene 1, 2 o 3 anillos, dos de los cuales están en una disposición "espiro". Ejemplos de grupos heterociclilo adecuados incluyen azetidina, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, pirrolinilo, piranilo, dioxolanilo, piperidinilo, 2-oxopiperidinilo, pirazolinilo, imidazolinilo, tiazolinilo, ditiolilo, oxatiolilo, dioxanilo, dioxinilo, dioxazolilo, oxatiozolilo, oxazolonilo, piperazinilo, morfolino, tiomorfolinilo, 3-oxomorfolinilo, ditianilo, tritianilo y oxazinilo.
El término "heteroanlo", tal como se utiliza en esta memoria, representa un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico estable de hasta 7 átomos en cada anillo, en el que al menos un anillo es aromático y al menos un anillo contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. Los grupos heteroarilo dentro del alcance de esta definición incluyen, aunque sin limitación, acridinilo, carbazolilo, cinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, 1 H,3H-1-oxoisoindol¡lo, benzotriazolilo, furanilo, tienilo, tiofenilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzodioxano, benzodioxina, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrahidroquinolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,4,5-tetrazinilo, tetrazolilo, carbazolilo, xantenilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, azepinilo, oxepinilo y tiepinilo. Grupos heteroarilo particulares tienen anillos de 5 o 6 miembros, tales como pirazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, indolilo, isoindolilo, 1H,3H-1-oxoisoindolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pi­ razinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo y 1,2,4-oxadiazo­ lilo y 1,2,4-tiadiazolilo.
Cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo, ya sea una entidad indi­ vidual o como parte de una entidad más grande, puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes opcionales seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, oxo (=O), -OH, -SH, (alquil C1-6)O-, (alquenil C2-6)O-, (cicloalquil C3-6)O-, (alquil C1-6)S-, (alquenil C2-6)S-, (cicloalquil C3-6)S-, -CO2H, -CO2(alquilo C1-6), -NH2 , -NH(alquilo C1-6), -N(alquilo C1-6)2 , -NH(fenilo), -N(fenilo)2 , oxo, -CN, -NO2 , -halógeno, -CF3 , -OCF3 , -SCF3 , -CHF2 , -OCHF2 , -SCHF2 , -fenilo, -heterociclilo, -heteroarilo, -Oheteroarilo, -Oheterociclilo, -Ofenilo, -C(O)fenilo, -C(O)alquilo C1-6. Ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen, aunque sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ferc-butilo, vinilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, hidroxi, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, -CO2H, -CO2CH3 , trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, difluorometilo, difluorometoxi, difluorometiltio, morfolino, amino, metilamino, dimetilamino, fenilo, fenoxi, fenilcarbonilo, bencilo y acetilo.
La expresión "bioisóstero de ácido carboxílico" se refiere a un grupo que es fisicoquímicamente o topológicamente similar al grupo ácido carboxílico o carboxilato. Ejemplos de isósteros de ácido carboxílico o carboxilato adecuados incluyen, aunque sin limitación, tetrazol, tetrazolato, -CONH-tetrazol, oxadiazol, fosfato (-PO3H2), -C(OH)(CF3)2, W-(aril o heteroaril)-sulfonamidas, acilsulfonamidas y ácido sulfónico (-SO3H) [Véase Patani y LaVoie, 1996]. Los ejemplos de equivalentes isostéricos de sulfonamida de grupos carboxi incluyen -C(=O)NHSO2Ra, -C(=O)NHSO2NH(Ra), -C(=O)NHSO2N(Ra)2 , -SO2NHC(=O)Ra, -SO2NHC(=O)NHRa, -SO2NHRa y -NHSO2Ra, donde Ra se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8, arilo, heterociclilo, heteroarilo y -CF3.
Los compuestos de la invención pueden estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Se apreciará, sin embargo, que las sales no farmacéuticamente aceptables también están dentro del alcance de la invención, ya que estas pueden ser útiles como intermedios en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables o pueden ser útiles durante el almacenamiento o transporte. Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen, aunque sin limitación, sales de ácidos inorgánicos farmacéuticamente aceptables, tales como ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfó­ rico, nítrico, carbónico, bórico, sulfámico y bromhídrico, o sales de ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables, tales como ácidos acético, propiónico, butírico, tartárico, maleico, hidroximaleico, fumárico, cítrico, láctico, múcico, glucónico, benzoico, succínico, oxálico, fenilacético, metanosulfónico, toluenosulfónico, bencenosulfónico, salicílico, sulfanílico, aspártico, glutámico, edético, esteárico, palmítico, esteárico, oleico, láurico, pantoténico, tánico, ascórbico y valérico.
Las sales de bases incluyen, aunque sin limitación, las formadas con cationes farmacéuticamente aceptables, tales como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, amonio y alquilamonio.
Los grupos de carácter básico que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como haluro de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo, tales como sulfato de dimetilo y dietilo; y otros.
También se reconocerá que los compuestos de la invención pueden poseer centros asimétricos y, por lo tanto, pueden existir en más de una forma estereoisomérica. La invención también se refiere, por tanto, a compuestos en forma isomérica sustancialmente pura en uno o más centros asimétricos, por ejemplo, más de aproximadamente un 90 % de ee, tal como aproximadamente un 95 % o 97 % de ee o más de un 99 % de ee, así como mezclas, incluyendo mezclas racémicas, de los mismos. Dichos isómeros se pueden preparar mediante síntesis asimétrica, por ejemplo, usando intermedios quirales, o mediante resolución quiral. Los compuestos de la invención pueden existir como isó­ meros geométricos. La invención también se refiere a compuestos en cis (Z) o frans (E) sustancialmente puros, o mezclas de los mismos.
Compuestos de la invención
En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000008_0001
en la que
R1 es -C(=O)CH(aril)(arilo), -C(=O)CH(aril)(cicloalquilo), -C(=O)CH(cicloalquil)(cicloalquilo), -C(=O)N(aril)(arilo), -C(=O)N(aril)(cicloalquilo) o -C(=O)N(cicloalquilXcicloalquilo);
R2 es -CH2fenilo, -CH2CH2fenilo, -CH2CH2CH2fenilo, -OCH2fenilo, -OCH2CH2fenilo, -OCH2CH2CH2fenilo, -CH2CH=CHfenilo, -OCH2CH=CHfenilo, -OCH2CECfenilo, -CH2CECfenilo, -CH2OCH2fenilo, -CH2Ofenilo, -N(CH)(2-fenilpropilo), -N(CH3)(3-fenilpropin-1-ilo), -N(CH3)(fenetilo), -3-bencilmorfolina, -N(CH3)(bencilo), -N(CH3)(CH2C=c Ch3), -N(CH3)(CH2CeCCH(CH3)2, -N(CH3)(CH2CEC-4-fluorofenilo), -N(CH3)(CH2-4-fenil-5-tetrazolilo), -N(CH3)(CH2-2-fenil-1- ciclopent-1-enilo), -OCH2CEC-4-fluorofenilo, -N(CH3)(CH2CeCCF3), -N(CH3)(CH2CeC-C(CH3)3, -3-fenilpiperidina, -N(CH3)(CH2C=Cfenilo); oxazolilo sustituido con arilo o alquilarilo tal como
2- (5-fenil)oxazolilo y 2-(5-bencil)oxazolilo;
R3b es hidrógeno;
R3a es -CO2 H;
R4 es hidrógeno;
y
en la que cada cicloalquilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, se describe un compuesto de fórmula (IA):
Figure imgf000008_0002
en la que R1 es -C(=O)CHR6R7, -C(=O)NR6R7, -C(=O)CH2CHR6R7, -C(=O)CH=CR6R7, -C(=S)CHR6R7, -C(=S)NR6R7, -C(=S)CH2CHR6R7, -C(=S)CH=CR6R7, -C(=NR8)CHR6R7, -C(=NR8)NR6R7, -C(=NR8)CH2CHR6R7 y -C(=NR8)CH=CR6R7;
R2 es -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -OR8, -SR8, -N(R8)2 , -C(=O)R8, -C(=O)N(R8)2 , -N(R8)C(=O)R8, -N(R8)C(=O)N(R8)2 , -N(R8)SO2 R8, -SO2N(R8)2 , -N(R8)SO2 N(R8)2 , -W-cicloalquilo, -W-cicloalquenilo, -W-arilo, -W-heterociclilo, -W-heteroarilo, -W-Z-W-cicloalquilo, -W-Z-W-cicloalquenilo, -W-Z-W-arilo, -W-Z-W-heterociclilo o -W-Z-W-heteroarilo, =CH-C(=O)-J-R10, =CHC(=O)NH-J-R10, -OCH2CHR10CH2 R10 o -OCH2C(R10)=CHR10;
uno de R3a y R3b es hidrógeno y el otro es un ácido carboxílico, -CH2CO2H, -C(=O)C(=0)OH o un bioisóstero de ácido carboxílico;
R4 es hidrógeno, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -OR8, -SR8, -N(R8)2 , -C(=O)R8, -C(=O)N(R8)2 , -N(R8)C(=O)R8, -N(R8)C(=O)N(R8)2 , -N(R8)SO2R8, -SO2 N(R8)2 , -N(R8)SO2 N(R8)2 , -W-cicloalquilo, -W-cicloalquenilo, -W-arilo, -W-heterociclilo, -W-heteroarilo, -W-Z-W-cicloalquilo, -W-Z-W-cicloalquenilo, -W-Z-W-arilo, -W-Z-W-heterociclilo o -W-Z-W-heteroarilo, =CH-C(=O)-J-R10, =CHC(=O)NH-J-R10, -OCH2CHR10CH2 R10 o -OCH2C(R10)=CHR10 o R4 y R2 tomados conjuntamente forman un sistema cíclico heterociclilo o heteroarilo condensado seleccionado de indolilo, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridazinilo, indazolilo, cumaranilo, benzofuranilo, benzodioxanilo, benzodioxanbenceno, tetrahidrofuranoílo, tiofenilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, tiazolilo, piranilo, dioxanilo, piperazinilo, pirazinilo, 1,3-oxazinilo, 1,4-oxazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indolinilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzopiranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, carbazolilo, xantenilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, azepinilo, oxepinilo y tiepinilo opcionalmente sustituido con R5;
R5 se selecciona de -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, heteroa­ rilo, -alquilen C1-6-R10, -alquenilen C2-6-R10, -alquinilen C2-6-R10, -OCF3 , -OCHF2 , -OR9, -NHR9, -Oalquilen C1-6-R10, Oalquenilen C2-6-R10, -Oalquinilen C2-6-R10, -SO2NHR9, -NHSO2R9 , -NHC(=O)NHR9, -NHC(=O)OR9, -CH(OH)CH(OH)R9, halógeno, -CF3 , -CHF2 , -CH2F o -CN;
R6 y R7 son independientemente hidrógeno, -alquilo C1-6, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -CH2arilo, -CH2cicloalquilo, -CH2cicloalquenilo, -CH2heterociclilo o -CH2heteroarilo; con la condición de que R6 y R7 no sean ambos hidrógeno; R8 es hidrógeno, -alquilo C1-6, arilo o -alquilen C1-6-arilo;
R9 es -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, arilcicloalquil-, arilcicloalquenil-, arilaril-, arilheterociclil- o arilheteroaril-;
W es un enlace covalente, -O-, -S-, -SO-, -SO2- -N(R8)-, -C(=O)-, -N(R8)C(=O)-, -C(=O)N(R8)-, -alquilen C1-4-, -alquenilen C2-4-, -alquinilen C2-4-, -(alquilen C1-3)Q(alquilen C1-3)-, -Q(alquilen C1-4)-, -Q(alquenilen C2-4)-, -Q(alquinilen C2-4)-, -(alquilen C1-4)Q-, -(alquenilen C2-4)Q-, -(alquinilen C2-4)Q- -Q(alquilen C1-4)Q-, -Q(alquenilen C2-4)Q- o -O(alquinilen C2-4)Q-;
Q es -O-, -S-, -SO-, -SO2- -N(R8)-, -C(=O)-, -N(R8)C(=O)-, -C(=O)N(R8)-,
Z es -cicloalquil-, -cicloalquenil-, -aril-, -heterociclil- o -heteroaril-;
J es un enlace covalente o -alquilen C1-6-, -alquenilen C2-6- o -alquinileno C2-6, en el que un grupo -CH2- en el grupo alquileno, alquenileno o alquinileno se puede remplazar por -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- -N(R8)-, -C(=O)-, -C(=O)NH- o -NHC(=O)-;
R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo; y
en la que cada cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, especialmente cuando R3a es un ácido carboxílico, R3a tiene una estequiometría S.
Compuestos particulares son:
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Compuestos particulares incluyen los compuestos de referencia 1, referencia 9, 26, 30, 32, 35, 40, 41, 44, 45, 46, 52, 54, 55, referencia 56 y 58, especialmente 30, 35, referencia 41 y 54.
En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula (I) son antagonistas selectivos del receptor de AT2. En realiza­ ciones particulares, los antagonistas selectivos del receptor de AT2 tienen una CI50 en el receptor de AT2 de < 100 nM y una CI50 en el receptor de AT1 de >100000 nM (10 |j M) usando las metodologías de ensayo descritas en los ejemplos biológicos 1 y 2.
Los compuestos de la invención se preparan mediante métodos conocidos en la técnica a partir de materiales de partida disponibles en el mercado.
El átomo de nitrógeno del anillo de piperidina junto con el grupo ácido carboxílico, puede introducirse por reacción del aldehido con un iluro fosforónico o fosfonato adecuado usando una reacción de Wittig o reacción de Horner-Emmons. El doble enlace resultante puede reducirse estereoselectivamente usando catalizadores quirales en presencia de hi­ drógeno. Los ligandos y catalizadores quirales adecuados incluyen BoPhoz™, P-Phos, Xilil-P-Phos, Xilil-phanePhos, Me-BoPhoz, que están disponibles en ambas configuraciones R y S, Rh(COD)2BF4, (S)-paraphos RuCh (R,R)-DPEN, (R)-Xilil-P-Phos RuCl2 (R,R)-DPEN, [(S)-Paraphos Rh(NBD)]BF4 y (R)-P-Phos Ru (acac)2. La selección de un ligando y catalizador quiral apropiado puede usarse para determinar la estereoquímica del grupo ácido carboxílico en el anillo de piperidina.
Finalmente, el anillo de piperidina puede formarse a partir de una sal del grupo amino por reacción con formaldehído en solución ácida, por ejemplo, en presencia de ácido fosfórico. Esta reacción inserta un grupo -CH2- entre el átomo de nitrógeno de piperidina y el grupo heterociclilo o heteroarilo.
Las piperidinas sustituidas pueden prepararse a partir de piperidinas sustituidas protegidas adecuadamente que están disponibles en el mercado o se sintetizan por procedimientos conocidos de la bibliografía. Por ejemplo, puede prepa­ rarse una 2-carboximetil N-Boc-piperidina 4-oxosustituida y usarse el grupo ceto para introducir R2 o R4.
Por ejemplo, el grupo ceto puede reducirse en un grupo hidroxi y posteriormente arilarse o alquilarse por métodos conocidos en la técnica. En una estrategia, pueden introducirse grupos alquilo o arilo en R2 o R4 por reacción del grupo hidroxi con un alcohol adecuado tal como fenol, en presencia de trifenilfosfina (PPh3) y DBAD. En otra estrategia, el grupo hidroxi puede activarse, tal como por formación de un mesilato o el grupo hidroxi puede remplazarse con un átomo de haluro y se emprende reacción con un grupo alquilo o arilo adecuado. En algunos casos, donde la epimerización de un grupo adyacente al ácido carboxílico es un problema, puede usarse alquilación mediada por óxido de plata. El grupo ceto puede tratarse con iluros de fosforo o fosfonato para introducir un grupo funcionalizado fijado al anillo con un doble enlace, que puede reducirse opcionalmente. Pueden introducirse sustituyentes amino mediante formación de una imina, sal de iminio, oxima o hidrazona a partir del grupo ceto y posterior reacción para proporcionar un grupo amino, grupos amino sustituido, amida, sulfonamida y similares.
R1 puede introducirse antes de la introducción de R2 o R4 o después de la introducción de R2 o R4, o después de la formación del anillo de piperidinilo condensado. Si R2 se introduce antes de la introducción de R1, puede ser necesario proteger el nitrógeno del anillo durante la reacción de alquilación. En la técnica se conocen los grupos protectores de nitrógeno adecuados, por ejemplo, en Greene y Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, John Wiley & Sons, 1999. Un grupo protector de nitrógeno adecuado es t-butoxicarbonilo (Boc).
R1 puede introducirse mediante formación de amida con un ácido carboxílico adecuado y el nitrógeno del anillo. La formación de amida es muy conocida en la técnica y puede implicar la activación del ácido carboxílico, por ejemplo, el grupo carboxi se activa mediante la formación de un cloruro de acilo, carbodiimida, triazol o una sal de uronio o fosfonio de un anión no nucleófilo. Grupos activadores adecuados son bien conocidos en la técnica, incluyendo diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC), 1-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidroxi-7-aza-benzotriazol (HOAt), 2-ciano-2-ciano-2-(hidroxiimino)acetato de etilo (Oxyma Pure), hexafluorofosfato de O-benzotr¡azol-N,N,N',W-tetramet¡luron¡o (HBTU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',W-tetramet¡luron¡o (HATU), tetrafluorofosfato de O-(6-cloro-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HCTU), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,NW-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyBOP); hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tris-(dimetilamino)fosfonio (BOP), he­ xafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)-dimetilamino-morfolino-carbenio (COMU) y tetrafluorobo­ rato de O-[(etoxicarbonil)-cianometilenamino]-N,N,N',W-tetrametiluronio (TOTU).
Durante cualquier procedimiento sintético, los grupos funcionales reactivos pueden requerir protección para evitar una reacción indeseada y para garantizar la reacción en un sitio especificado. Los grupos protectores adecuados son conocidos en la técnica y pueden encontrarse en Greene & Wutz, ibid.
Métodos de la invención
En un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o prevención de los síntomas de una afección neuropática.
Los compuestos de fórmula (I) son eficaces en la prevención o atenuación de los síntomas de afecciones neuropáticas, incluyendo afecciones neuropáticas primarias y secundarias. De acuerdo con la presente invención, los compuestos de fórmula (I) pueden actuar para tratar, prevenir o atenuar uno o más síntomas asociados con afecciones neuropáti­ cas que incluyen, aunque sin limitación, hiperestesia, hiperalgesia, alodinia y/o dolor urente espontáneo. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) se usa para prevenir o atenuar uno o más síntomas asociados con afeccio­ nes neuropáticas periféricas, cuyos ejemplos ilustrativos incluyen entumecimiento, debilidad, dolor urente, dolor pun­ zante y pérdida de reflejos. El dolor puede ser severo e incapacitante. En algunas realizaciones, el síntoma, que es el objeto de la prevención y/o atenuación, es el dolor neuropático. Por consiguiente, en un aspecto relacionado, la inven­ ción proporciona un compuesto para su uso en la prevención y/o atenuación del dolor neuropático en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz para prevenir o atenuar el dolor de un antagonista del receptor de AT2 , que está adecuadamente en forma de una composición farmacéutica.
Hay muchas causas posibles de la neuropatía y el dolor neuropático, y se comprenderá que la presente invención contempla el uso en el tratamiento o la prevención de síntomas de cualquier afección neuropática independientemente de la causa. En algunas realizaciones, las afecciones neuropáticas son el resultado de enfermedades de los nervios (neuropatía primaria) y neuropatía provocada por una enfermedad sistémica (neuropatía secundaria) tal como, aunque sin limitación: neuropatía diabética; neuropatía asociada con el herpes zóster; neuropatía asociada con insuficiencia renal crónica; neuropatía amiloidea; neuropatías sensitivas asociadas con el VIH; neuropatías hereditarias sensitivas y motoras (HMSN, por sus siglas en inglés); neuropatías hereditarias sensitivas (HSN, por sus siglas en inglés); neu­ ropatías hereditarias sensitivas y neurovegetativas; neuropatías hereditarias con ulceromutilación; neuropatía por nitrofurantoína; neuropatía tomacular; neuropatía provocada por una carencia alimenticia, neuropatía provocada por insuficiencia renal y síndrome de dolor regional complejo. Otras causas incluyen actividades repetitivas tales como mecanografiar o trabajar en una cadena de montaje, medicaciones que se sabe que provocan neuropatía periférica tales como varios antirretrovíricos (ddC (zalcitabina) y ddI (didanosina), antibióticos (metronidazol, un antibiótico usado para la enfermedad de Crohn, isoniazida utilizado para la tuberculosis), compuestos áuricos (usados para la artritis reumatoide), algunos antineoplásicos (tales como vincristina y otros) y muchos otros. También hay constancia de compuestos químicos que provocan neuropatía periférica que incluyen alcohol, plomo, arsénico, mercurio y plaguici­ das organofosforados. Algunas neuropatías periféricas se asocian con procesos infecciosos (tales como el síndrome de Guillain-Barré). En ciertas realizaciones, la afección neuropática es una afección neuropática periférica, que es convenientemente dolor a consecuencia de una lesión nerviosa mecánica o neuropatía diabética dolorosa (PDN, por sus siglas en inglés) o una afección relacionada.
La afección neuropática puede ser aguda o crónica y, con respecto a esto, los expertos en la materia comprenderán que la evolución temporal de una neuropatía variará, en función de su causa subyacente. Con un traumatismo, la aparición de los síntomas puede ser súbita o repentina; sin embargo, los síntomas más graves pueden desarrollarse con el tiempo y persistir durante años. Las neuropatías inflamatorias y algunas metabólicas tienen una evolución semitardía que se prolonga a lo largo de días a semanas. Una evolución prolongada a lo largo de semanas a meses normalmente indica una neuropatía tóxica o metabólica. Una neuropatía crónica, lentamente progresiva a lo largo de muchos años tal como ocurre con una neuropatía diabética dolorosa o con la mayoría de las neuropatías hereditarias o con una afección denominada polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP, por sus siglas en inglés). Las afecciones neuropáticas con síntomas que recidivantes y remitentes incluyen el síndrome de Guillain-Barré.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o prevención de una afección caracterizada por hipersensibilidad neuronal.
En algunas realizaciones, la afección caracterizada por hipersensibilidad neuronal es una afección hiperalgésica tal como fibromialgia. En otras realizaciones, la afección es el síndrome del intestino irritable que se caracteriza por la hipersensibilidad neuronal en el intestino.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno asociado con la regeneración nerviosa atípica.
En algunas realizaciones, el trastorno asociado con una regeneración nerviosa atípica también incluye la hipersensi­ bilidad neuronal. Los ejemplos de trastornos asociados con una regeneración nerviosa atípica son mastalgia, cistitis intersticial y vulvodinia. En otras realizaciones, el trastorno es una neuropatía inducida por quimioterapia oncológica. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o prevención del dolor inflamatorio.
El dolor relacionado con la inflamación puede ser agudo o crónico y se puede deber a varias afecciones que se carac­ terizan por inflamación incluyendo, sin limitación, quemaduras tales como quemaduras químicas, por fricción o químicas, enfermedades autoinmunitarias tales como artritis reumatoide y osteoartritis, enfermedad inflamatoria del intestino tal como enfermedad de Crohn y colitis, y otras enfermedades inflamatorias tales como enfermedad inflama­ toria del intestino, carditis, dermatitis, miositis, neuritis y vasculopatías del tejido conjuntivo.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o prevención de la alteración de la velocidad de conducción ner­ viosa.
La alteración de la velocidad de conducción neuronal es un síntoma de disfunción nerviosa o daño nervioso y puede estar presente como síntoma de innumerables enfermedades o trastornos, particularmente enfermedades o trastornos que muestran parestesia como síntoma. En algunas realizaciones, la alteración de la velocidad de conducción nerviosa está asociada con una afección neuropática tal como se describe anteriormente. En otras realizaciones, la alteración de la velocidad de conducción nerviosa está asociada con el síndrome del túnel carpiano, la neuropatía cubital, el síndrome de Guillian-Barré, la distrofia muscular fascioescapulohumeral y la hernia de disco intervertebral.
La velocidad de conducción nerviosa se evalúa evaluando la conducción eléctrica de los nervios motores y sensitivos del cuerpo. La velocidad de conducción del nervio motor se mide mediante la estimulación de un nervio periférico y midiendo el tiempo necesario para detectar el impulso eléctrico en el músculo asociado con el nervio. El tiempo nece­ sario se mide en milisegundos y se convierte en una velocidad (m/s) teniendo en cuenta la distancia recorrida. La conducción del nervio sensitivo se evalúa de una manera similar a la estimulación de un nervio periférico y se registra en un sitio sensitivo como un dedo o una almohadilla de la pata.
En un aspecto adicional más de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la producción de analgesia en un sujeto, que comprende administrar un com­ puesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el sujeto es un sujeto que tiene una afección neuropática, una afección inflamatoria, altera­ ción de la velocidad de conducción nerviosa, una afección caracterizada por hipersensibilidad neuronal o un trastorno asociado con regeneración nerviosa atípica. En otras realizaciones, el sujeto es un sujeto en riesgo de desarrollar dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor relacionado con la alteración de la velocidad de conducción nerviosa, una afección caracterizada por hipersensibilidad neuronal o un trastorno asociado con la regeneración nerviosa atípica.
En otro aspecto más de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente acep­ table del mismo para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno proliferativo celular.
En algunas realizaciones, el trastorno proliferativo celular es un cáncer, especialmente donde el cáncer se selecciona de leucemia, melanoma, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, carcinoma basocelular, carcinoma escamocelular, sarcoidosis, fibrosarcoma, cáncer de colon, cáncer pulmonar y otros cánceres con tumores sólidos.
En otras realizaciones, el trastorno proliferativo celular es un trastorno proliferativo no canceroso. Los ejemplos de dichos trastornos proliferativos no cancerosos incluyen trastornos dermatológicos tales como verrugas, queloides, psoriasis, trastorno del tejido de granulación y también la reducción en tejido cicatricial y remodelado cosmético.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno asociado con un desequilibrio entre la reabsorción ósea y la osteogénesis.
En algunas realizaciones, el trastorno asociado con un desequilibrio entre la reabsorción ósea y la osteogénesis es osteoporosis.
Los sujetos, individuos o pacientes a tratar son sujetos mamíferos que incluyen, aunque sin limitación, seres humanos, primates, animales de ganadería tales como ovejas, ganado bovino, cerdos, caballos, burros y cabras; animales de experimentación de laboratorio tales como ratones, ratas, conejos y cobayas; animales de compañía tales como gatos y perros o animales salvajes cautivos tales como los que se mantienen en zoológicos. En una realización particular, el sujeto es un ser humano.
Una "cantidad eficaz" significa una cantidad necesaria al menos parcialmente para obtener la respuesta deseada, o para retardar la aparición o inhibir la progresión o detener completamente, la aparición o progresión de una afección particular que se esté tratando. La cantidad varía dependiendo de la salud y el estado físico del individuo a tratar, el grupo taxonómico del individuo a tratar, el grado de protección deseado, la formulación de la composición, la evalua­ ción de la situación médica y otros factores pertinentes. Se espera que la cantidad esté dentro de un intervalo relati­ vamente amplio que se puede determinar a través de ensayos de rutina. Una cantidad eficaz en relación con un paciente humano, por ejemplo, puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,1 ng por kg de peso corporal a 1 g por kg de peso corporal por dosis. La dosificación está preferiblemente en el intervalo de 1 |jg a 1 g por kg de peso corporal por dosificación, tal como está en el intervalo de 1 mg a 1 g por kg de peso corporal por dosificación. En una realización, la dosificación está en el intervalo de 1 mg a 500 mg por kg de peso corporal por dosificación. En otra realización, la dosificación está en el intervalo de 1 mg a 250 mg por kg de peso corporal por dosificación. En otra realización más, la dosificación está en el intervalo de 1 mg a 100 mg por kg de peso corporal por dosificación, tal como hasta 50 mg por kg de peso corporal por dosificación. En otra realización más, la dosificación está en el intervalo de 1 |jg a 1 mg por kg de peso corporal por dosificación. Las pautas posológicas pueden ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, varias dosis divididas se pueden administrar diariamente, semanal­ mente, mensualmente u otros intervalos de tiempo adecuados, o la dosis se puede reducir proporcionalmente según lo indiquen las exigencias de la situación.
La referencia en esta memoria a "tratamiento" y "prevención" debe considerarse en su contexto más amplio. El término "tratamiento" no implica necesariamente que un sujeto sea tratado hasta la recuperación total. El "tratamiento" también puede reducir la gravedad de una afección existente. El término "prevención" no significa necesariamente que el sujeto no contraiga finalmente una afección patológica. Se puede considerar que el término "prevención" incluye retrasar el inicio de una afección particular. Por consiguiente, el tratamiento y la prevención incluyen la mejoría de los síntomas de una afección particular o prevenir o reducir de otro modo el riesgo de desarrollar una afección particular.
En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden administrar junto con otra terapia. La administración puede ser en una única composición o en composiciones separadas de forma simultánea o secuencial de tal modo que ambos compuestos o terapias sean activos a la vez en el cuerpo.
En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables se administran junto con otra terapia para tratar el dolor neuropático o inflamatorio o la afección subyacente que esté provocando el dolor neuropático o inflamatorio, u otra terapia para tratar afecciones caracterizadas por hipersensibilidad neuronal, trastornos asociados con una regeneración nerviosa atípica, trastornos proliferativos o trastornos asociados con un desequilibrio entre la reabsorción ósea y la osteogénesis. En algunas realizaciones, la cantidad del segundo fármaco se puede reducir cuando la administración es junto con un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los fármacos adicionales adecuados para tratar el dolor incluyen opiáceos tales como morfina, codeína, dihidrocodeína, hidrocodona, acetildihidrocodeína, oxicodona, oximorfona y buprenorfina, y fármacos antinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, acetaminofeno, diflunisal, salsalato, fenacetina, fenoprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, oxaprozina, loxoprofeno, indometacina, sulindaco, etodolaco, cetorolaco, diclofenaco, nabumetona, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido tolfenámico, celecoxib, parecoxib, lumaricoxib, etoricoxib, firocoxib, rimesulida y licofelona.
Los ejemplos de fármacos para tratar neuropatías incluyen duloxetina, pregabalina, gabapentina, fenitoína, carbamazepina, levocarnitina, antidepresivos tricíclicos tales como amitriptilina y bloqueantes de los canales de sodio tales como lidocaína.
Los ejemplos de fármacos antineoplásicos para trastornos proliferativos incluyen cisplatino, carboplatino, camptotecina, carmustina, ciclofosfamida, dactinomicina, daunorrubicina, dexametasona, docetaxel, doxorrubicina, etopósido, epirrubicina, everólimus, gemcitibina, goserelina, trastuzumab (Herceptin®), idarrubicina, interferón-alfa, irinotecán, metotrexato, mitomicina, oxaliplatino, paclitaxel, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, topotecán, vinblastina, vincristina, abiraterona, fluorouracilo, denosumab, imatinib, geftinib, lapatinib, pazopanib, rituximab, sunitinib, erlotinib y vorinistat.
Los ejemplos de fármacos para tratar trastornos asociados con un desequilibrio entre la osteogénesis y la reabsorción ósea incluyen bisfosfonatos tales como alendronato, risedronato e ibandronato de sodio, raloxifeno, calcitonina, teriparatida, ranelato de estroncio o complementos de calcio.
Los ejemplos de fármacos usados para tratar afecciones caracterizadas por hipersensibilidad neuronal, tal como el síndrome del intestino irritable, incluyen antagonistas del receptor 5HT3 tales como alosetrón (Lotronex®).
Los antagonistas del receptor de AT2 de la invención también son útiles en combinación con radioterapia en pacientes con cáncer.
Composiciones de la invención
Aunque es posible que, para su uso en terapia, un compuesto de la invención pueda administrarse como un producto químico puro, es preferible presentar el ingrediente activo como una composición farmacéutica.
Por tanto, en un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El o los vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composición y no perjudiciales para el destinatario de los mismos.
Las formulaciones farmacéuticas incluyen las adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa) o en una forma ade­ cuada para administración por inhalación o insuflación. Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, vehículo, excipiente o diluyente convencional, pueden ponerse, por tanto, en forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias de las mismas, y en una forma de este tipo pueden emplearse como sólidos, tales como comprimidos o cápsulas rellenas, o líquidos, tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas con la misma, todos para uso oral, en forma de supositorios para administración rectal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo subcutáneo). Dichas composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitarias de las mismas pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y dichas formas de dosificación unitarias pueden contener cualquier can­ tidad eficaz adecuada del ingrediente activo acorde con el intervalo de dosificación diario previsto a emplear. Las formulaciones que contienen diez (10) miligramos de ingrediente activo o, más ampliamente, de 0,1 a doscientos (200) miligramos, por comprimido, por consiguiente, son formas de dosificación unitarias representativas adecuadas. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación oral y parenteral. Resultará evidente para los expertos en la materia que las siguientes formas de dosificación pueden com­ prender, como componente activo, un compuesto de la invención o una sal o derivado farmacéuticamente aceptable del compuesto de la invención.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los vehículos farma­ céuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimi­ dos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustan­ cias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de sus­ pensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimidos o un material encapsulante.
En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que se mezcla con el componente activo finamente dividido.
En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene la capacidad de unión necesaria en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados.
Los polvos y los comprimidos contienen preferiblemente de cinco o diez a aproximadamente un setenta por ciento del compuesto activo. Vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante como vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo, con o sin vehículos, está rodeado por un vehículo que está asociado con el mismo. Asimismo, se incluyen sellos y pastillas para chupar. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y pastillas para chupar se pueden usar como formas sóli­ das adecuadas para administración oral.
Para preparar supositorios, primero se derrite una cera de bajo punto de fusión, tal como la mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogéneamente en la misma tal como por agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte luego en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y, con ello, se solidifica.
Formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como óvulos vaginales, tampones, cre­ mas, geles, pastas, espumas o aerosoles que contienen, además del ingrediente activo, los vehículos que se conocen en la técnica como apropiados.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones acuosas o de agua-propilenglicol. Por ejemplo, las preparaciones líquidas para inyección parenteral se pueden formular como soluciones en solución acuosa de polietilenglicol.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden, por tanto, formularse para administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo, inyección intravenosa rápida o infusión continua) y pueden presentarse en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas prellenadas, infusión de pequeño volumen o en recipientes multidosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emul­ siones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspen­ sión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de la solución, para constituir con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril, apirógena, antes de su uso.
Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, sabores, agentes estabilizantes y espesantes adecuados, según se desee.
Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio u otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, sabores, estabilizan­ tes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
Para administración tópica a la epidermis, los compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse como po­ madas, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Las pomadas y cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y, en general, también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas para chupar que comprenden agente activo en una base aromatizada, generalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que compren­ den el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga; y colutorios que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.
Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, una pipeta o un aerosol. Las formulaciones pueden proporcionarse en forma individual o multidosis. En el último caso de un cuentagotas o una pipeta, esto puede lograrse mediante la administración a un paciente de un volumen predeterminado apropiado de la solución o suspensión. En el caso de un aerosol, esto puede conse­ guirse, por ejemplo, por medio de una bomba de aerosol atomizable dosificadora. Para mejorar el suministro y la retención nasal, los compuestos de acuerdo con la invención pueden encapsularse con ciclodextrinas, o formularse con los agentes que se espera que potencien su suministro y retención en la mucosa nasal.
La administración al aparato respiratorio también se puede conseguir por medio de una formulación en aerosol en la que el ingrediente activo se proporciona en un envase presurizado con un propulsor adecuado tal como un clorofluorocarburo (CFC), por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol también puede contener convenientemente un tensioactivo tal como lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse proporcionando una válvula dosificadora.
Como alternativa, los ingredientes activos pueden proporcionarse en forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla de polvos del compuesto en una base en polvo adecuada, tal como lactosa, almidón, derivados de almidón, tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP).
Convenientemente, el vehículo en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presen­ tarse en forma de dosis unitarias, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o envases alveolados desde los que el polvo puede administrarse por medio de un inhalador.
En las formulaciones destinadas a la administración al aparato respiratorio, incluyendo las formulaciones intranasales, el compuesto generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo, del orden de 1 a 10 micrómetros o menos. Un tamaño de partícula de este tipo puede obtenerse por medios conocidos en la técnica, por ejemplo, por micronización.
Cuando se desee, se pueden emplear formulaciones adaptadas para proporcionar una liberación mantenida del in­ grediente activo.
Las preparaciones farmacéuticas están preferiblemente en formas de dosificación unitarias. En una forma de este tipo, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades definidas de prepa­ ración, tales como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, sello o pastilla para chupar en sí, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en forma envasada.
Las composiciones de la invención pueden comprender además ingredientes activos tales como terapias para tratar el dolor neuropático o inflamatorios o la afección subyacente que causa el dolor neuropático o inflamatorio o terapias para tratar la alteración de la velocidad de conducción nerviosa, afecciones caracterizadas por hipersensibilidad neuronal, trastornos asociados con regeneración nerviosa atípica, trastornos de proliferación o trastorno asociado con un desequilibrio entre la reabsorción ósea y la osteogénesis.
La invención se describirá ahora con referencia a los siguientes ejemplos que ilustran algunos aspectos preferidos de la presente invención. Sin embargo, debe entenderse que la particularidad de la siguiente descripción de la invención no es remplazar la generalidad de la descripción anterior de la invención.
Ejemplos
Abreviaturas:
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Métodos generales usados en los ejemplos de síntesis
LC-MS (Agilent):
1. LC: serie 1200 de Agilent Technologies, Bomba binaria, Detector de haz de diodos. Columna Ultimate AQ-C18, 3 |jm, 2,1 x 50 mm. Fase móvil: B (MeOH) y A (solución acuosa de HCOOH al 0,07 %). Caudal: 0,4 ml/min a 25 °C. Detector: 214 nm, 254 nm. Tiempo de parada del gradiente, 5 min. Programa:
Figure imgf000019_0002
2. MS: G6110A, LC/MS de cuadrupolo, Fuente de iones: ES-API, TIC: 50~900 m/z, Fragmentador: 60, Flujo del gas de secado: 10 l/min, Presión del nebulizador: 241,32 kPa (35 psi), Temperatura del gas de secado: 350 °C, Vcap: 3500 V.
3. Preparación de muestra: las muestras se disolvieron en metanol a 1 ~10 jg/ml, después se filtraron a través de una membrana de filtración de 0,22 jm . Volumen de inyección: 1 ~10 jl.
LC-MS (Waters):
1. LC: 2695 de Waters, Bomba cuaternaria, Detector de haz de fotodiodos 2996 de Waters. Columna Xbridge-C18, 3,5 jm , 2,1 * 50 mm. Fase móvil: B (MeOH) y A (solución acuosa de HCOOH al 0,07 %). Caudal: 0,3 ml/min a 30 °C. Detector: 214 nm, 254 nm. Tiempo de parada del gradiente, 10 min. Programa:
Figure imgf000020_0001
2. MS: Micromass QZ, TIC: 100~900 m/z, Fuente de iones: ES, Capilar: 3 kV, Cono: 3 V, Extractor:
3 V, Flujo del gas de secado: 600 l/h, cono: 50 l/h, Temperatura de desolvatación: 300 °C, Tempe­ ratura de la fuente: 100 °C.
3. Preparación de muestra: las muestras se disolvieron en metanol a 1 ~10 |jg/ml, después se filtraron a través de una membrana de filtración de 0,22 jm . Volumen de inyección: 1~10 jl.
LC-MS (Agilent, P-2) (modo de iones positivos) o LC-MS (Agilent, N-2) (modo de iones negativos):
1. LC: serie 1200 de Agilent Technologies, Bomba binaria, Detector de haz de diodos. Columna Xbridge-C18, 2,5 jm , 2,1 x 30 mm. Fase móvil: B (MeOH) y A (solución acuosa de HCOOH al 0,07 %). Caudal: 0,5 ml/min a 30 °C. Detector: 214 nm, 254 nm. Tiempo de parada del gradiente, 5 min. Pro rama:
Figure imgf000020_0002
4. MS: G6110A, LC/MS de cuadrupolo, Fuente de iones: ES-API, TIC: 50-900 m/z, Fragmentador: 60, Flujo del gas de secado: 10 l/min, Presión del nebulizador: 241,32 kPa (35 psi), Temperatura del gas de secado: 350 °C, Vcap: 3500 V.
5. Preparación de muestra: las muestras se disolvieron en metanol a 1 ~10 jg/ml, después se filtraron a través de una membrana de filtración de 0,22 jm . Volumen de inyección: 1 ~10 jl.
LC-MS (Agilent, P-1) (modo de iones positivos) o LC-MS (Agilent, N-1) (modo de iones negativos) (muestras de pola­ ridad baja):
1. LC: serie 1200 de Agilent Technologies, Bomba binaria, Detector de haz de diodos. Columna Xbridge-C18, 2,5 jm , 2,1 x 30 mm. Fase móvil: B (MeOH) y A (solución acuosa de HCOOH al 0,07 %). Caudal: 0,4 ml/min a 30 °C. Detector: 214 nm, 254 nm. Tiempo de parada del gradiente, 6 min. Pro rama:
Figure imgf000020_0003
2. MS: G6110A, LC/MS de cuadrupolo, Fuente de iones: ES-API, TIC: 50~900 m/z, Fragmentador: 60, Flujo del gas de secado: 10 l/min, Presión del nebulizador: 241,32 kPa (35 psi), Temperatura del gas de secado: 350 °C, Vcap: 3500 V.
3. Preparación de las muestras: las muestras se disolvieron en metanol a 1-10 jg/ml, después se filtraron a través de una membrana de filtración de 0,22 jm . Volumen de inyección: 1-10 jl.
HPLC analítica:
1. (Denominado "Aligent") serie 1200 de Agilent Technologies, Bomba cuaternaria, Detector de haz de diodos. Columna Ultímate AQ-C18, 5 |jm, 4,6 * 250 mm. Fase móvil: B (MeOH) y A (solución acuosa de TFA al 0,07 %). Caudal: 1,00 ml/min a 30 °C. Detector: 214 nm, 254 nm. Tiempo de parada del gradiente: 20 min. Programa:
Figure imgf000021_0001
2. Preparación de muestra: las muestras se disolvieron en metanol a ~1 mg/ml, después se filtraron a través de una membrana de filtración de 0,22 jm . Volumen de inyección: 1 ~10 jl.
Denominado "JULY-L" o "SYN-001"
1. Serie 1200 de Agilent Technologies, Bomba cuaternaria, Detector de haz de diodos. Columna Novapak C18, 4 jm , 3,9 * 150 mm de Waters. Fase móvil: C (MeOH) y D (solución acuosa de TFA al 0,07 %). Caudal: 1,00 ml/min a 30 °C. Detector: 214 nm, 254 nm. Tiempo de parada del gradiente: 15 min. Programas:
Nombre del método: SYN-001 olaridad alta
Figure imgf000021_0002
Nombre del método: -
Figure imgf000021_0003
2. Preparación de las muestras: las muestras se disolvieron en metanol a ~1 mg/ml, después se filtra­ ron a través de una membrana de filtración de 0,22 jm . Volumen de inyección: 1 ~10 jl.
Denominado "ZSJ-2"
1. Serie 1200 de Agilent Technologies, Bomba cuaternaria, Detector de haz de diodos. Columna Novapak C18, 4 jm , 3,9 * 150 mm de Waters. Fase móvil: C (MeOH) y D (solución acuosa de TFA al 0,07 %). Caudal: 1,00 ml/min a 30 °C. Detector: 214 nm, 254 nm. Tiempo de parada del gradiente: 30 min. Programa:
Nombre del método: ZSJ-2
Figure imgf000022_0004
2. Preparación de muestra: las muestras se disolvieron en metanol a ~1 mg/ml, después se filtraron a través de una membrana de filtración de 0,22 pm. Volumen de inyección: 1~10 pl.
Ejemplo de referencia 1: Compuesto de referencia 1 ácido (S)-5-bencil-2-(2,2-difemlacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]mdol-3-carboxílico
1. Procedimiento para la preparación de compuesto 1b
Figure imgf000022_0001
A una suspensión agitada de LiAlH4 (0,25 g, 6,5 mmol) en THF anhidro (10 ml) se le añadió compuesto 1a (1,0 g, 6,2 mmol) lentamente a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a 25 °C durante una noche y después se calentó a reflujo durante dos horas, la TLC (MeOH:DCM = 1:10) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se enfrió hasta -5 °C, se acidificó con una solución de HCl acuoso 1 M a pH 3~4 y se extrajo con EA (10 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 1b (0,8 g, 88 %) como un sólido blanquecino. LC-MS (Agilent): Rt 4,38 min; m/z calculado para C9H9NO [M+H]+ 148,1, [M+Na]+ 170,1, encontrado [M+H]+ 148,1, [M+Na]+ 170,1.
2. Procedimiento para la preparación de compuesto 1c
Figure imgf000022_0002
A una solución agitada de compuesto 1b (0,4 g, 2,7 mmol) en CHCh (10 ml) se le añadió MnO2 (0,95 g, 10,9 mmol) lentamente a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante una noche, la TLC (MeOH:DCM = 1:10) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se enfrió hasta TA, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación por cromatografía (PE:EA = 10:1) dio 1c (0,25 g, 62 %) como un sólido blanquecino. LC-MS (Agilent): Rt 4,59 min; m/z calculado para C9H7NO [M+H]+ 146,1, [M+Na]+ 168,1, encontrado [M+H]+ 146,1, [M+Na]+ 168,0.
3. Procedimiento para la preparación de compuesto 1d
Figure imgf000022_0003
A una solución agitada de compuesto 1c (1,0 g, 6,9 mmol) en DMF anhidra (10 ml) se le añadió NaH (dispersión al 60 % p/p en aceite de vaselina, 0,3 g, 7,6 mmol) lentamente a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 h, se añadió BnBr (1,3 g, 7,6 mmol) y la agitación se continuó a 0 °C durante 10 min. La TLC (EA:PE = 1:10) mostró que el material de partida se había consumido. La reacción se interrumpió con agua fría (50 ml) y se extrajo con EA (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (PE:EA = 20:1) para dar 1d (1,3 g, 80 %) como un sólido blanquecino. LC-MS (Agilent): Rt 5,15 min; m/z calculado para C16H13N0 [M+Na]+ 258,1, encontrado [M+Na]+ 258,1.
4. Procedimiento para la preparación de compuesto 1f
Figure imgf000023_0001
A una solución agitada de compuesto 1d (1,0 g, 4,25 mmol) y el fosfonato 1e (1,33 g, 4,47 mmol) en THF anhidro (10 ml) se le añadió tetrametilguanidina (0,59 g, 5,1 mmol) lentamente a 0 °C. Después, la mezcla se agitó a TA durante una noche, la TLC (EA:PE = 1:4) mostró que el material de partida se había consumido. La reacción se interrumpió con agua fría (20 ml) y se extrajo con EA (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 2), se secaron sobre Na2¿O4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (PE:EA = 20:1) para dar 1f (1,5 g, 86 %) como un sólido blanquecino. LC-MS (Agilent): Rt 5,23 min; m/z calculado para C24H26N2O4 [M+H]+ 407,2, [M+Na]+ 429,2, encontrado [M+H]+ 407,2, [M+Na]+ 429,1.
5. Procedimiento para la preparación de compuesto 1g
Figure imgf000023_0002
Una mezcla de Bophoz™ (23 mg, 0,038 mmol) y Rh(COD)2BF4 (15 mg, 0,037 mmol) en MeOH (15 ml) se agitó durante 15 min en atmósfera de N2 hasta que se obtuvo una solución transparente. El compuesto 1f (1,0 g, 2,46 mmol) se añadió entonces y la mezcla se purgó con H2 (x 3) y después se agitó en atmósfera de H2 (344,74 kPa (50 psi)) a TA durante 14 h. La TLC (EA:PE = 1:4) mostró que la mayoría del material de partida se había consumido. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (PE:EA = 20:1) para dar 1g (0,6 g, 60 %) como un sólido blanquecino. LC-MS (Agilent): Rt 5,29 min; m/z calculado para C24H28N2O4 [M+H]+ 409,2, [M+Na]+ 431,2, encontrado [M+H]+ 409,2, [M+Na]+ 431,1.
6. Procedimiento para la preparación de compuesto 1h
Figure imgf000023_0003
A una solución agitada de compuesto 1g (600 mg, 1,47 mmol) en THF (10 ml) se le añadió una solución de UOH.H2O (123 mg, 2,94 mmol) en agua (4 ml) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a TA durante 5 h, la TLC (EA:PE = 1:10) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se acidificó con HCl 1 M hasta pH 3~4. La mezcla se extrajo con EA (5 ml x 2) y la fase orgánica se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se usó directamente en la siguiente etapa. Se añadió HCl/diox 4 M (10 ml) al residuo y la solución resultante se agitó a TA durante una noche, la TLC (MeOH:DCM = 1:10 1 gota de AcOH) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se evaporó a sequedad para dar 1h (0,45 g, 93 %) como un sólido blanquecino. LC-MS (Agilent): Rt 4,69 min; m/z calculado para C18H18N2O2 [M+H]+ 295,1, [M+Na]+ 371,1, encontrado [M+H]+ 295,1, [M+Na]+ 317,1.
7. Procedimiento para la preparación de compuesto 1i
Figure imgf000023_0004
A una suspensión agitada de compuesto 1h (400 mg, 1,36 mmol) en agua (6 ml) se le añadió paraformaldehído (170 mg, 2,04 mmol) y H3 PO4 (251 mg, 2,18 mmol) a TA. Después de la adición, la mezcla se agitó a 60 °C durante una noche, la TLC (MeOH:DCM = 1:10) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se enfrió hasta TA, se basificó con NaOAc ac. hasta pH 3~4 y se filtró para recoger el producto. El producto se lavó con agua fría (1 ml x 2) y se secó para dar 1 i (350 mg, 83 %) como un sólido blanquecino. LC-MS (Agilent): Rt 3,44 min; m/z calculado para C 19 H 18 N 2 O 2 [M+H]+ 307,1, encontrado [M+H]+ 307,1.
8. Procedimiento para la preparación del compuesto de referencia 1
Figure imgf000024_0001
A una solución agitada de compuesto 1i (40 mg, 0,13 mmol) y Et3N (27 mg, 0,26 mmol) en DCM (4 ml) se le añadió cloruro de difenilacetilo (45 mg, 0,20 mmol) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se calentó lentamente hasta TA y se agitó durante 10 min, la TLC (MeOH: DCM = 1:10) mostró que el material de partida se había consumido. La reacción se repitió en un lote mayor de compuesto 1i (150 mg, 0,49 mmol) y las dos mezclas de reacción se combina­ ron y se diluyeron con agua (20 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (3 x 10 ml), se secó sobre Na2SO4, después se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (DCM:EA = 20:1 a 10:1) para dar 1 (150 mg, 48 %) como un sólido amarillo pálido. LC-MS (Agilent): Rt 3,77 min; m/z calculado para C 33 H 28 N 2 O 3 [M+H]+ 501,2, encontrado [M+H]+ 501,2. HPLC (214 y 254 nm): Rt 14,08 min.
Ejemplo de referencia 2: Compuesto de referencia 9 ácido (S)-3-(2,2-difemlacetN)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[5,6][1,4]dioxmo[2,3-f]isoqumolm-2-carboxíMco
1. Procedimiento para la preparación de compuesto 9c
El compuesto 9c se preparó de acuerdo con J. Chem. Soc. (Perkin 1) 1990, 1071.
Figure imgf000024_0002
A una suspensión agitada de 9b (5,9 g, 53,6 mmol) en HMPA anhidra (60 ml) se le añadió metal potasio (3,8 g, 96,5 mmol) lentamente a 20 °C en atmósfera de N 2 . Cuando todo el metal potasio se disolvió, se añadió el compuesto 9a (4,5 g, 26,8 mmol) y la mezcla se calentó a 110 °C durante 4 h, la TLC (EA:PE = 1:4) mostró que el compuesto 9a se había consumido completamente. La mezcla se enfrió hasta 0 °C, se inactivó con agua fría (300 ml) y se extrajo con EA (50 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (PE) para dar 9c (2,0 g, 41 %) como un sólido blanquecino.
2. Procedimiento para la preparación de compuesto 9d
El compuesto 9d se preparó de acuerdo con J. Or . Chem. 1990, 55, 438.
Figure imgf000024_0003
A una solución agitada de compuesto 9c (1,4 g, 7,6 mmol) en Et 2 O anhidro (30 ml) se le añadió n-BuLi (3,7 ml, 9,1 mmol) lentamente a TA. Después de la adición, la mezcla se agitó a TA durante 1 h. Se añadió DMF (0,84 g, 11,4 mmol) a la mezcla y la agitación se continuó a TA durante 10 min, la TLC (PE:EA = 20:1) mostró que el material de partida se había consumido. La reacción se interrumpió con agua fría (30 ml) a 0 °C. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (15 ml x 2), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (PE) para dar 9d (1,1 g, 68 %) como un sólido blanquecino. LC-MS (Agilent): Rt 5,16 min; m/z calculado para C 13 H 8 O 3 [M+H]+ 213,1, [M+Na]+ 235,0, encontrado [M H]+ 213,0, [M+Na]+ 235,0.
3. Procedimiento para la preparación de compuesto 9f
Figure imgf000025_0001
A una solución agitada de compuesto 9d (1,3 g, 6,13 mmol) y el fosfonato 9e (1,93 g, 6,43 mmol) en THF anhidro (20 ml) se le añadió tetrametilguanidina (0,85 g, 7,36 mmol) lentamente a 0 °C y la mezcla se agitó durante una noche a TA, la TLC (EA:PE = 1:4) mostró que el material de partida se había consumido. La reacción se interrumpió con agua fría (30 ml) a 0 °C y se extrajo con EA (20 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (PE:eA = 10:1) para dar 9f (1,5 g, 64 %) como un sólido blanquecino. LC-MS (Waters): Rt 6,67 min; m/z calculado para C21H21NO6 [M-Boc+H]+ 284,1, [M+Na]+ 406,1, encontrado [M-Boc+H]+ 284,0, [M+Na]+ 405,9.
4. Procedimiento para la preparación de compuesto 9g
Figure imgf000025_0002
Una mezcla de Bophoz™ (41 mg, 0,067 mmol) y Rh(COD)2BF4 (23 mg, 0,064 mmol) en MeOH (25 ml) se agitó durante 15 min en atmósfera de N2 hasta que se obtuvo una solución transparente. El compuesto 9f (1,7 g, 4,43 mmol) se añadió y la mezcla se purgó con H2 (x 3). Después, la mezcla se agitó en atmósfera de H2 (344,74 kPa (50 psi)) a TA durante 40 h, la TLC (EA:PE = 1:4) mostró que la mayoría del material de partida se había consumido. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (PE:EA = 10:1) para dar 9g (1,5 g, 88 %) como un sólido blanquecino. LC-MS (Agilent): Rt 3,88 min; m/z calculado para C21H23NO6 [M-Boc+H]+ 286,1, [M+Na]+ 408,1, encontrado [M-Boc+H]+ 286,1, [M+Na]+ 408,1.
5. Procedimiento para la preparación de compuesto 9h
Figure imgf000025_0003
A una solución agitada de compuesto 9g (1,5 g, 3,89 mmol) en THF (15 ml) se le añadió una solución de LiOH (330 mg, 7,78 mmol) en agua (4 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a TA durante 5 h, la TLC (EA:PE = 1:10) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se repartió entre EA/agua (10 ml / 5 ml) y la capa acuosa se acidificó con HCl 1 M hasta pH 3~4. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (5 ml x 2), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. Se añadió HCl/dioxano 4 M (10 ml) al residuo y la mezcla se agitó a TA durante una noche, la TLC (MeOH:DCM = 1:10) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró al vacío para dar 9h (0,95 g, 80 %) como un sólido blanquecino. LC-MS (Agilent): Rt 3,88 min; m/z calculado para C15H13NO4 [M+H]+ 272,1, encontrado [M+H]+ 272,1.
6. Procedimiento para la preparación de compuesto 9i
Figure imgf000025_0004
A una suspensión agitada de compuesto 9h (500 mg, 1,63 mmol) en agua (8 ml) se le añadió paraformaldehído (200 mg, 2,44 mmol) y H3PO4 (300 mg, 2,61 mmol) a TA y la mezcla se calentó a 60 °C durante una noche, la TLC (MeOH:DCM = 1:10) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se enfrió hasta TA, se basificó con NaOAc acuoso hasta pH 3~4 y el producto se recogió por filtración, se lavó con agua fría (1 ml x 2) y se secó para dar 9i (380 mg, 82 %) como un sólido blanco. LC-MS (Agilent): Rt 3,00 min; m/z calculado para C16H13NO4 [M+H]+ 284,1, encontrado [M+H]+ 284,1.
7. Procedimiento para la preparación del compuesto de referencia 9
Figure imgf000026_0001
A una solución agitada de compuesto 9i (40 mg, 0,14 mmol) y Et3N (28 mg, 0,28 mmol) en DCM (4 ml) se le añadió cloruro de difenilacetilo (48 mg, 0,21 mmol) a 0 °C. La mezcla entonces se calentó lentamente hasta TA y se agitó durante 10 min, la TLC (MeOH:DCM = 1:10) mostró que el material de partida se había consumido. La reacción se repitió en un lote mayor de compuesto 9i (200 mg, 0,71 mmol) y las mezclas de reacción se combinaron y se diluyeron con agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (DCM: EA = 20:1 a 10:1) para dar 9 (100 mg, 45 %) como un sólido blanque­ cino. LC-MS (Agilent): Rt 3,60 min; m/z calculado para C30H23NO5 [M+H]+ 478,2, [M+Na]+ 500,1, encontrado [M+H]+ 478,1, [M+Na]+ 500,1. HPLC (214 y 254 nm): Rt 14,27 min.
Ejemplo 3: Compuesto 26 ácido (2S)-4-(bencMoxi)-1-(2,2-difemlacetM)pipendm-2-carboxíMco
1. Procedimiento para la preparación de compuesto 26b
Figure imgf000026_0002
La cetopiperidina 26a se preparó de acuerdo con Tetrahedron, 1997, 53(46), 15671-15680. A una solución agitada de compuesto 26a (500 mg, 1,93 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C se le añadió NaBH4 (80 mg, 2,13 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, la TLC (PE:Ea = 4:1) mostró que la reacción se había completado. La reacción se interrumpió con una solución de NH4Cl acuoso saturado (10 ml) seguido de una solución de HCl acuoso 0,5 M (5 ml) y se extrajo con EA (20 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 26b (450 mg, 90 %) como un aceite incoloro, que se usó directamente en la siguiente etapa.
2. Procedimiento para la preparación de compuesto 26c
Figure imgf000026_0003
Boc Boc 26c
Una solución agitada de compuesto 26b (440 mg, 1,69 mmol) y BnBr(347 mg, 2,03 mmol) en DMF (10 ml) se enfrió hasta -30 °C en atmósfera de N2. Se añadió t-BuO-K+ (225 mg, 1,09 mmol) en porciones y la mezcla entonces se dejó calentar lentamente hasta TA y se agitó durante una noche. Se añadió agua (20 ml) seguida de una solución de HCl acuoso 0,5 M (10 ml) y la mezcla se extrajo con EA (30 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (PE:EtOAc = 1:0 a 10:1) para dar 26c (100 mg, 17 %) como un aceite incoloro viscoso.
3. Procedimiento para la preparación de compuesto 26d
Figure imgf000027_0001
A una solución agitada de compuesto 26c (200 mg, 0,57 mmol) en MeOH (2 mi) se le añadió una solución de HCI/EtOH 4 M (10 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 7 horas, la TLC (PE: EA = 4:1) mostró que la reacción se había comple­ tado. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre DCM (20 ml) y agua (20 ml). La capa acuosa se basificó hasta pH 7-8 con una solución de K2CO3 acuoso saturado y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 ml x 1), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (10 ml), se añadieron ácido difenilacético (131 mg, 0,61 mmol), EDCI.HCl (128 mg, 0,67 mmol) y una cantidad catalítica de d Ma P. Después, la mezcla se agitó a TA durante una noche, la TLC (DCM:MeOH = 10:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se lavó con agua (20 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (20 ml x 2). Los extractos orgánicos combi­ nados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (PE:EA = de 100:1 a 10:1) para dar 26d (170 mg, 67 %) como un aceite incoloro. LC-MS (Agilent): Rt 3,52 min; m/z calculado para C28H29NO4 [M+H]+ 444,2, encontrado [M+H]+ 444,2.
4. Procedimiento para la preparación de compuesto 26
Figure imgf000027_0002
A una mezcla de compuesto 26d (160 mg, 0,36 mmol) en THF/agua (10 ml/3 ml) se le añadió UOH.H2O (15 mg, 0,72 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante una noche, la TLC (PE:EA=4:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mayor parte del THF se retiró al vacío y el residuo se disolvió en agua (20 ml) y se lavó con hexano (20 ml). La capa acuosa se enfrió hasta 0 °C y se acidificó hasta pH 4 con una solución de HCl acuoso 1 M. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a 45 °C durante una noche para dar 26 (105 mg, 68 %) como un sólido blanco. El análisis por HPLC analítica reveló una mezcla ~9:1 de los isómeros trans/cis 29 y 30. LC-Ms (Agilent): Rt 3,43 min; m/z calculado para C27H27NO4 [M+H]+ 430,2, encontrado [M+H]+ 430,2. HPLC (214 y 254 nm): Rt 8,26 min. HPLC (ZSJ-2) (214 nm) Rt 20,97 min (principal) y 21,38 min (secundario).
Ejemplo 4: Compuesto 30 ácido (2S,4S)-4-benciloxi-1-(2,2-difenilacetil)piperidin-2-carboxMico (isómero princi­ pal)
1. Procedimiento para la preparación de 30b
Figure imgf000027_0003
A una solución de 30a (1,00 g, 3,86 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió una solución de HCl/MeOH 4 M (10 ml) y la mezcla se agitó a TA durante una noche, la TLC (PE:EA = 2:1) mostró que el material de partida se había consumido completamente. La mezcla se concentró al vacío para dar 30b (730 mg) como un sólido gris, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación. LC-MS (Agilent): Rt 0,70 min; m/z calculado para C7H13NO3 [M+Na]+ 182,1, encontrado [M+H]+ 182,1.
2. Procedimiento para la preparación de 30c
Figure imgf000028_0001
A una mezcla de 30b (0,73 g, 3,86 mmol) y K2CO3 (0,9 g, 6,56 mmol) en agua/EA (10 ml/10 ml) a 0 °C se le añadió una solución de cloruro de difenilacetilo (1,07 g, 4,63 mmol) en EA (10 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 1,5 h, la TLC (PE:EA = 2:1) mostró que se formaba un nuevo producto principal. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EA (15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (PE:EA = de 1:0 a 2:1) para dar 30c (830 mg, 60 %) como un sólido blanco. LC-MS (Agilent): Rt 4,07 min; m/z calculado para C21H23NO4 [M+H]+ 354,2, [M+Na]+ 376,2, encontrado [M+H]+ 354,2, [M+Na]+ 376,2.
3. Procedimiento para la preparación de 30d
Figure imgf000028_0002
A una solución de 30c (220 mg, 0,62 mmol) y 2,2,2-tricloroacetimidato de bencilo (234 mg, 0,95 mmol) en DCM (15 ml) se le añadió TfOH ( 2 gotas) y la mezcla se agitó a TA durante una noche, la TLC (PE:EA = 2:1) mostró que la mayor parte del material de partida se había consumido. La mezcla se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (PE:EA = de 1:0 a 4:1) para dar 30d (130 mg, 47 %) como un aceite incoloro. LC-MS (Agilent): Rt 4,46 min; m/z calculado para C28H29NO4 [M+H]+ 444,2, [M+Na]+ 466,2, encontrado [M+H]+ 444,2, [M+Na]+ 466,2.
4. Procedimiento para la preparación de 30
Figure imgf000028_0003
Una mezcla de 30d (130 mg, 0,29 mmol) y UOH.H2O (37 mg, 0,88 mmol) en THF/agua (8 ml/2 ml) se agitó a TA durante una noche, la TLC (PE:EA = 1:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mayor parte del THF se retiró al vacío y el residuo se disolvió en agua (15 ml), se acidificó hasta pH 4~5 con una solución de HCl acuoso 3 M y se extrajo con EA (10 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto (70 mg, 56 %) como un sólido blanco. El análisis por HPLC analítica reveló una mezcla ~7:3 de los isómeros cis/trans 30 y 29. LC-MS (Agilent): Rt 4,17 min; m/z calculado para C27H27NO4 [M+H]+ 430,2, [M+Na]+ 452,2, encontrado [M+H]+ 430,2, [M+Na]+ 452,2. HPLC (JULY-L) (214 y 254 nm): Rt 9,21 min. HPLC (ZSJ-2) (214 nm): Rt 20,97 min (secundario) y 21,37 min (principal).
Ejemplo 5: Compuesto 31 ácido (2S,4R)-1-(2,2-difemlacetM)-4-(metM(femlpropM)ammo)piperidm-2-carboxMico
1. Procedimiento para la preparación de 31b
Figure imgf000029_0001
A una solución agitada de 31a (100 mg, 0,27 mmol) y 3-fenilpropanal (55 mg, 0,40 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió 1 gota de AcOH y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. Se añadió NaCNBH3 (25 mg, 0,40 mmol) y la agitación se continuó a TA durante una noche, la TLC (DCM:MeOH = 20:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mayor parte del MeOH se retiró al vacío y el residuo se disolvió en agua (20 ml) y se extrajo con EA (15 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concen­ traron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (DCM:MeOH = de 150:1 a 50:1) para dar 31b (80 mg, 61 %) como un aceite amarillo. LC-MS (Agilent): Rt 3,75 min; m/z calculado para C31H36N2O3 [M+H]+ 485,3, encontrado [M+H]+ 485,3.
2. Procedimiento para la preparación de 31
Figure imgf000029_0002
una noche, la TLC (DCM:MeOH = 20:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mayor parte del THF se retiró al vacío y el residuo se disolvió en agua (20 ml) y se lavó con Et2O (15 ml). Se añadió Dc M (15 ml) y la capa acuosa se acidificó hasta pH 2~3 con una solución de HCl acuoso 1 M. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con Dc M (15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 31 (35 mg, 46 %) como un sólido blanco. LC-MS (Agilent): Rt 3,84 min; m/z calculado para C30H34N2O3 [M+H]+ 471,3, encontrado [M+H]+ 471,3. HPLC (JULY-L) (214 y 254 nm): Rt 8,83 min.
Ejemplo 6: Compuesto 32 ácido (2S,4R)-4-(2,2-difenMacetM)-4-(metM(3-femlprop-2-m-1-M)ammo)piperidm-2-carboxílico
1. Procedimiento para la preparación de 32a
Figure imgf000029_0003
Una mezcla de 31a (240 mg, 0,66 mmol), 1-(3-bromoprop-1-inil)benceno (153 mg, 0,78 mmol) y Cs2CO3 (255 mg, 0,78 mmol) en DMF (15 ml) se agitó a 35 °C durante una noche, la TLC (PE:EA = 1:1) mostró que la mayor parte del material de partida se había consumido. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con EA (20 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (PE:EA = 10:1 a 5:1) para dar 32a (120 mg, 39 %) como un aceite amarillo. LC-MS (Agilent): Rt 3,97 min; m/z calculado para C31H32N2O3 [M+H]+ 481,2, encontrado [M+H]+ 481,2.
2. Procedimiento para la preparación de 32
Figure imgf000030_0001
A una mezcla de 32a (120 mg, 0,25 mmol) en THF/agua ( 6 ml/2 ml) se le añadió LÍOH.H2O (21 mg, 0,5 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante una noche, la TLC (PE: EA = 1:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mayor parte del THF se retiró al vacío y el residuo se disolvió en agua (15 ml) y se lavó con éter (10 ml). Se añadió DCM (15 ml) y la capa acuosa se acidificó hasta pH 2-3 con una solución de HCl acuoso 1 M. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con sal­ muera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 32 (70 mg, 60 %) como un sólido blanco. LC-MS (Agilent): Rt 3,91 min; m/z calculado para C30H30N2O3 [M+H]+ 467,2, encontrado [M+H]+ 467,2. HPLC (214 y 254 nm): Rt 8,28 min.
Ejemplo 7: Compuesto 33 ácido (2S,4S)-1-(2,2-difemlacetM)-4-(metM(3-femlprop-2-m-1-M)ammo)pipendm-2-carboxílico
1. Procedimiento para la preparación de 33b
Figure imgf000030_0002
Una mezcla de 33a (170 mg, 0,46 mmol), 1-(3-bromoprop-1-inil)benceno (109 mg, 0,57 mmol) y Cs2CO3 (181 mg, 0,57 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a TA durante una noche, la TLC (DCM:MeOH = 10:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se vertió en agua helada (200 ml) y se extrajo con EA (30 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (40 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (PE:EA = 8:1 a 1:1) para dar 33b (94 mg, 42 %) como un aceite amarillo pálido. LC-MS (Agilent): Rt 4,28 min; m/z calculado para C31H32N2O3 [M+H]+ 4 8 1 ,2, encontrado [M+H]+ 481,2.
2. Procedimiento para la preparación de 33
Figure imgf000030_0003
Figure imgf000030_0004
Una mezcla de 33b (94 mg, 0,20 mmol) y UOH.H2O (25 mg, 0,59 mmol) en THF/agua ( 6 ml/2 ml) se agitó a TA durante una noche, la TLC (DCM:MeOH = 10:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mayor parte del THF se retiró al vacío y el residuo se disolvió en agua (10 ml) y se lavó con Et2O (10 ml). La capa acuosa se acidificó hasta pH 4~5 con una solución de HCl acuoso 3 M y se extrajo con EA (15 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 33 (23 mg, 57 %) como un sólido blanco. LC-MS (Agilent): Rt 3,81 min; m/z calculado para C30H30N2O3 [M+H]+ 467,2, encontrado [M+H]+ 467,2. HPLC (JULY-L) (214 y 254 nm): Rt 8,74 min.
Ejemplo 8: Compuesto 34 ácido (2S,4R)-1-(2,2-difenMacetM)-4-(metM(3-fenetM)ammo)piperidm-2-carboxMico
1. Procedimiento para la preparación de 31a
Figure imgf000031_0001
A una solución de 34a (250 mg, 0,55 mmol) en isopropanol (10 ml) se le añadió Pd al 10 %(OH)2/C (25 mg) y la mezcla se agitó a 30 °C en atmósfera de H2 (1 atm.) durante una noche, la TLC (PE:EA = 1:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar 31a (200 mg, 99 %) como un aceite incoloro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS (Agilent): Rt 3,39 min; m/z calculado para C22H26N2O3 [M+H]+ 367,2, encontrado [M+H]+ 367,2.
2. Procedimiento para la preparación de 34b
Figure imgf000031_0002
A una solución agitada de 31a (100 mg, 0,27 mmol) y fenilacetaldehído (50 mg, 0,40 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió 2 gotas de AcOH y la mezcla se agitó a t A durante 40 min. Se añadió NaCNBH3 (25 mg, 0,40 mmol) y la agitación se continuó a TA durante dos días, la TLC (DCM:MeOH = 20:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mayor parte del MeOH se retiró al vacío y el residuo se repartió entre agua (15 ml) y EA (15 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EA (20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (DCM:MeOH = de 120:1 a 50:1) para dar 34b (80 mg, 63 %) como un aceite amarillo. LC-MS (Agilent): Rt 3,70 min; m/z calculado para C30H34N2O3 [M+H]+ 471,3, encontrado [M+H]+ 471,3.
3. Procedimiento para la preparación de 34
Figure imgf000031_0003
A una mezcla de 34b (80 mg, 0,17 mmol) en THF/agua (6 ml/2 ml) se le añadió UOH.H2O (14 mg, 0,34 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante una noche, la TLC (DCM:MeOH = 20:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mayor parte del THF se retiró al vacío y el residuo se disolvió en agua (20 ml) y se lavó con éter (15 ml). Se añadió DCM (15 ml) y la capa acuosa se acidificó hasta pH 2-3 con una solución de HCl acuoso 1 M. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (15 ml). La fase orgánica se lavó con sal­ muera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 34 (40 mg, 52 %) como un sólido blanco. LC-MS (Agilent): Rt 3,77 min; m/z calculado para C29H32N2O3 [M+H]+ 457,3, encontrado [M+H]+ 457,3. HPLC (214 y 254 nm): Rt 8,72 min.
Ejemplo 9: Compuesto 35 ácido (2S,4S)-1-(2,2-difenilacetil)-4-(metil(3-fenetil)amino)piperidin-2-carboxNico 1. Procedimiento para la preparación de 33a
En isopropanol (20 ml) se añadió Pd al 10 %(OH)2/C (25 mg) y la mezcla se agitó a TA en atmósfera de H2 (1 atm.) durante una noche, la TLC (PE:EA = 1:1) mostró que quedaba algo del material de partida. Después, la mezcla se calentó a 30 °C durante una noche, la TLC (PE:EA = 1:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar 33a (290 mg, >100 %) como un aceite incoloro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación. LC-MS (Agilent): Rt 3,39 min; m/z calculado para C22H26N2O3 [M+H]+ 367,2, encontrado [M+H]+ 367,2.
2. Procedimiento para la preparación de 35a
Figure imgf000032_0001
A una solución agitada de 33a (88 mg, 0,24 mmol) y fenilacetaldehído (43 mg, 0,36 mmol) en MeOH (5 ml) a 0 °C se le añadió 2 gotas de AcOH y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadió NaCNBH3 (23 mg, 0,36 mmol) y la mezcla se dejó calentar hasta TA y se agitó durante una noche, la TLC (DCM:MeOH = 10:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mayor parte del MeOH se retiró al vacío y el residuo se disolvió en agua (10 ml) y se extrajo con EA (15 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (DCM:MeOH = 1:0 a 10:1) para dar 35a (60 mg, 53 %) como un aceite amarillo. LC-MS (Agilent): Rt 3,34 min; m/z calculado para C30H34N2O3 [M+H]+ 471,3, encontrado [M+H]+ 471,3.
3. Procedimiento para la preparación de 35
Figure imgf000032_0002
A una mezcla de 35a (60 mg, 0,13 mmol) en THF/agua (5 ml/1,5 ml) se le añadió UOH.H2O (16 mg, 0,38 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante una noche, la TLC (DCM:MeOH = 10:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mayor parte del THF se retiró al vacío y el residuo se disolvió en agua (15 ml) y se lavó con Et2O (10 ml). La capa acuosa se acidificó hasta pH 4-5 con una solución de HCl acuoso 3 M y se extrajo con DCM (15 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 35 (25 mg, 43 %) como un sólido blanco. LC-MS (Agilent): Rt 3,77 min; m/z calculado para C29H32N2O3 [M+H]+ 457,2, encontrado [M+H]+ 457,2. HPLC (214 y 254 nm): Rt 8,68 min.
Ejemplo 10: Compuesto 38 ácido (2S,4ft)-4-(bencN(metN)ammo)-1-(2,2-difemlacetil)piperidm-2-carboxílico 1. Procedimiento para la preparación de 38b
A una solución de 38a (800 mg, 2,2 mmol) en MeOH (3 ml) a TA se le añadió una solución de HCl/MeOH 4 M (5 ml) y la mezcla se agitó durante una noche, la TLC (PE:EA = 2:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se disolvió con agua (20 ml) y se lavó con Et 2 O (15 ml). Se añadió DCM (15 ml) y la capa acuosa se basificó hasta pH 8 con K 2 CO 3 y se extrajo con DCM (15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 38b (400 mg, 69 %) como un aceite amarillo. LC-MS (Agilent): Rt 0,55 min; m/z calculado para C 15 H 22 N 2 O 2 [M+H]+ 263,2, encontrado [M+H]+ 263,2.
2. Procedimiento para la preparación de 34a
Figure imgf000033_0001
A una solución de 38b (400 mg, 1,5 mmol) y Et 3 N (187 mg, 1,8 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C se le añadió cloruro de difenilacetilo (421 mg, 1,8 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min, la TLC (PE:EA = 1:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se con­ centró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (PE:EA = de 10:1 a 3:1) para dar 34a (600 mg, 87 %) como un sólido blanco. LC-MS (Agilent): Rt 3,61 min; m/z calculado para C 29 H 32 N 2 O 3 [M+H]+ 457,2, encontrado [M+H]+ 457,2.
3. Procedimiento para la preparación de 38
Figure imgf000033_0002
A una mezcla de 34a (50 mg, 0,1 mmol) en THF/agua (6 ml/2 ml) se le añadió UOH.H 2 O (10 mg, 0,2 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante una noche, la TLC (PE:EA = 1:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mayor parte del THF se retiró al vacío y el residuo se disolvió en agua (20 ml) y se lavó con Et 2 O (15 ml). Se añadió DCM (15 ml) y la capa acuosa se acidificó hasta pH 2~3 con una solución de HCl acuoso 1 M. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por HPLC preparativa dio 38 (10 mg, 23 %) como un sólido blanco. LC-MS (Agilent): Rt 3,73 min; m/z calculado para C 28 H 30 N 2 O 3 [M+H]+ 443,2, encontrado [M+H]+ 443,2. HPLC (214 y 254 nm): Rt 8,57 min.
Ejemplo 11: Compuesto 39 ácido (2S,4S)-4-(bencM(metM)ammo)-1-(2,2-difemlacetM)pipendm-2-carboxíMco 1. Procedimiento para la preparación de 26a
Figure imgf000033_0003
A una solución de 39a (16,0 g, 65,8 mmol) en DMF (130 ml) a 0 °C se le añadió K 2 CO 3 (13,6 g, 98,7 mmol) seguido de CH 3 I (11,4 g, 78,9 mmol) y la mezcla se dejó calentar lentamente hasta TA y se agitó durante una noche, la TLC (DCM:MeOH = 10:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se vertió en agua helada (600 ml) y se extrajo con éter (100 ml x 4). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (PE:EA = de 1:0 a 4:1) para dar 26a (8,0 g, 47 %) como un aceite incoloro. LC-MS (Agilent): Rt 3,20 min; m/z calculado para C 12 H 19 NO 5 [M+H-boc]+ 158,1, encontrado [M+H-boc]+ 158,1.
2. Procedimiento para la preparación de 39b
Figure imgf000034_0001
A una solución de 26a (4,00 g, 15,5 mmol) en MeOH (50 ml) se le añadió CHsNHBn (2,06 g, 17,1 mmol) seguido de 2 gotas de AcOH y la mezcla se agitó a TA durante 1 hora, después se enfrió hasta 0 °C. Se añadió NaCNBH3 (1,17 g, 18,6 mmol) y la mezcla se dejó calentar lentamente hasta TA y se agitó durante una noche, la TLC (PE:EA = 2:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mayor parte del MeOH se retiró al vacío y el residuo se repartió entre EA (60 ml) y salmuera (60 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se con­ centró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (PE:EA = 1:0 a 4:1) para dar 38a (0,82 g, 15 %) seguido de 39b (1,3 g, 23 %) como aceites incoloros. LC-MS para 38a (Agilent): Rt 3,47 min; m/z calculado para C 20 H 30 N 2 O 4 [M+H]+ 363,2, encontrado [M+H]+ 363,2. LC-MS para 39b (Agilent): Rt 3,47 min; m/z calculado para C 20 H 30 N 2 O 4 [M+H]+ 363,2, encontrado [M+H]+ 363,2.
3. Procedimiento para la preparación de 39c
Figure imgf000034_0002
mezcla se agitó a TA durante una noche, la TLC (DCM:MeOH = 10:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mayor parte del MeOH se retiró al vacío y el residuo se disolvió en agua y se lavó con éter. La capa acuosa se basificó hasta pH 7-8 con K 2 CO 3 y se extrajo tres veces con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 39c (220 mg, 30 %) como un aceite amarillo. LC-MS (Agilent): Rt 0,61 min; m/z calculado para C 15 H 22 N 2 O 2 [M+H]+ 263,2, encontrado [M+H]+ 263,2.
4. Procedimiento para la preparación de 39d
Figure imgf000034_0003
Una solución de 39c (310 mg, 1,18 mmol), cloruro de difenilacetilo (326 mg, 1,42 mmol) y TEA (144 mg, 1,42 mmol) en DCM (15 ml) se agitó a 0 °C durante 20 min, la TLC (DCM:MeOH = 10:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se lavó con salmuera (15 ml x 2) y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (PE:EA = 6:1 a 3:1) para dar 39d (420 mg, 78 %) como un aceite amarillo. LC-MS (Agilent): Rt 3,31 min; m/z calculado para C 29 H 32 N 2 O 3 [M+H]+ 457,2, encontrado [M+H]+ 457,2.
5. Procedimiento para la preparación de 39
Figure imgf000034_0004
A una mezcla de 39d (46 mg, 0,10 mmol) en THF/agua (7 ml/2 ml) se le añadió UOH.H 2 O (13 mg, 0,30 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante una noche, la TLC (DCM:MeOH = 10:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mayor parte del THF se retiró al vacío y el residuo se disolvió en agua (10 ml), se acidificó hasta pH 5- 6 con una solución de HCl acuoso 3 M y se extrajo con EA (10 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido blanco obtenido se purificó por HPLC preparativa para dar 39 (15 mg, 34 %) como un sólido blanco. LC-MS (Agilent): Rt 3,68 min; m/z calculado para C28H30N2Ü3 [M+H]+ 443,2, encontrado [M+H]+ 443,2. HPLC (214 y 254 nm): Rt 8,52 min.
Ejemplo 12: Compuesto 40 ácido (2S,4R)-1-(2,2-difenMacetM)-4-((3-femlprop-2-m-M)oxi)piperidm-2-carboxíMco
1. Procedimiento para la preparación de 30a
Figure imgf000035_0001
A una solución de 26a (2,00 g, 7,77 mmol) en THF (15 ml) a -78 °C se le añadió L-selectruro (solución 1 M en THF, 11,7 ml, 11,7 mmol) gota a gota y la mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h, la TLC (PE:EA = 2:1) mostró que el material de partida se había consumido. La reacción se interrumpió con una solución de NH4Cl acuoso saturado, después se repartió entre agua (20 ml) y EA (30 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (20 ml x 2), se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró al vacío para dar 30a (1,80 g, 89 %) como un aceite incoloro. LC-MS (Agilent, P-2): Rt 3,84 min; m/z calculado para C12H21NO5 [M+H]+ 260,1 encontrado [M+H]+ 260,1.
2. Procedimiento para la preparación de 30c
Figure imgf000035_0002
A una solución de 40a (1,80 g, 6,94 mmol) en MeÜH (2 ml) se le añadió una solución de HCl/MeOH 4 M (10 ml) y la mezcla se agitó a TA durante una noche, la TLC (PE: EA = 2:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en agua (15 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió K2CO3 (1,92 g) seguido de una solución de cloruro de difenilacetilo (1,92 g, 8,33 mmol) en EA (15 ml) gota a gota y la mezcla se agitó a TA durante una noche. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (PE:EA = 1:0 a 3:2) para dar el producto (254 mg, 10 %) como un aceite incoloro. LC-MS (Agilent, P-2): Rt 2,75 min; m/z calculado para C21H23NO4 [m H]+ 354,2, [M+Na]+ 376,1, encontrado [M+H]+ 354,2, [M+Na]+ 376,1.
3. Procedimiento para la preparación de 40a
Figure imgf000035_0003
A una solución de 3-fenilprop-2-in-1-ol (1,00 g, 7,57 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió DBU (115 mg, 0,757 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 10 min, después se enfrió hasta 0 °C. Se añadió tricloroacetonitrilo (2,20 g, 15,1 mmol) y la mezcla entonces se calentó a reflujo durante 10 min, la TLC (PE:EA = 10:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (PE:EA = 1:0 a 20:1) para dar 40a (1,50 g, 72 %) como un aceite incoloro.
4. Procedimiento para la preparación de 40b
A una solución de 30c (254 mg, 0,72 mmol) y 40a (298 mg, 1,08 mmol) en DCM (15 ml) se le añadió CF3SO3H (1 gota) y la mezcla se agitó a TA durante una noche, la TLC (PE:EA = 2:1) mostró que quedaba algo del material de partida y se formaba un nuevo producto. La mezcla se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se con­ centró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (PE:EA = de 1:0 a 5:1) para dar 40b (54 mg, 16 %) como un aceite incoloro. LC-MS (Agilent, P-2): Rt 2,83 min; m/z calculado para C30H29NO4 [M+H]+ 468,2, [M+Na]+ 490,2, encontrado [M+H]+ 468,2, [M+Na]+ 490,2.
5. Procedimiento para la preparación de 40
Figure imgf000036_0001
Una mezcla de 40b (54 mg, 0,12 mmol) y UOH.H2O (15 mg, 0,35 mmol) en THF/agua (10 ml/2 ml) se agitó a TA durante 48 h, la TLC (PE:EA = 2:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mayor parte del THF se retiró al vacío y el residuo se disolvió en agua (5 ml) y se lavó con Et2O (8 ml x 2). La capa acuosa se acidificó hasta pH 4~5 con una solución de HCl acuoso 4 M, se extrajo con DCM (10 ml x 2) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 40 (15 mg, 29 %) como un sólido blanco. El análisis por HPLC analítica y RMN reveló la presencia de una mezcla ~87:13 de los isómeros cis/trans. LC-MS (Agilent, P-2): Rt 3,03 min; m/z calculado para C29H27NO4 [M+H]+ 454,2, [M+Na]+ 476,2, encontrado [M+H]+ 454,2, [M+Na]+ 476,2. HPLC (ZSJ-2) (214 y 254 nm): Rt 21,88 min (secundario) y 22,35 min (principal).
Ejemplo 13: Compuesto 41 ácido (2S,4R)-1-(2,2-difemlacetil)-4-((3-femlpropil)oxi)piperidm-2-carboxílico
Figure imgf000036_0002
Una mezcla de 40 (10 mg, 0,02 mmol) y Pd al 10 %/C (3 mg) en EA (10 ml) se agitó a TA en atmósfera de H2 (1 atm.) durante 2 h, la TLC (DCM:MeOH = 10:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar 41 (8 mg, 80 %) como un sólido blanco. LC-MS (Agilent, P-2): Rt 2,99 min; m/z calculado para C29H31NO4 [M+H]+ 471,3, [M+Na]+ 480,2, encontrado [M+H]+ 471,3, [M+Na]+ 480,2. HPLC (JULY-L) (214 y 254 nm): Rt 9,37 min.
Ejemplo 14: Compuesto 42 ácido (2S,4R)-4-((but-2-m-1-il)metil)ammo)-1-(2,2-difemlacetM)piperidm-2-carboxílico
1. Procedimiento para la preparación de 42a
Figure imgf000036_0003
Una mezcla de 31a (300 mg, 0,81 mmol), 1-bromo-2-butina (130 mg, 0,98 mmol) y CS 2 CO 3 (320 mg, 0,98 mmol) en DMF (10 ml) se calentó a 50 °C en un tubo cerrado herméticamente durante una noche, la TLC (DCM:MeOH = 10:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se enfrió hasta TA, se vertió en agua helada (30 ml) y se extrajo con EA (15 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na 2 SO 4 , se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (PE:EA = de 1:0 a 4:1) para dar 42a (120 mg, 35 %) como un sólido blanco. LC-MS (Agilent, P-2): Rt 2,65 min; m/z calculado para C 26 H 30 N 2 O 3 [M+H]+ 419,2, encontrado [M+H]+ 419,2.
2. Procedimiento para la preparación de 42
Figure imgf000037_0001
Una mezcla de 42a (120 mg, 0,28 mmol) y UOH.H 2 O (36 mg, 0,86 mmol) en THF/agua (3 ml/1 ml) se agitó a TA durante una noche, la TLC (PE:EA = 2:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mayor parte del THF se retiró al vacío, el residuo se disolvió en agua (20 ml), se acidificó hasta pH 3-4 con una solución de HCl acuoso 3 M y se extrajo con DCM (15 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 42 (80 mg, 71 %) como un sólido blanco. LC-MS (Agilent, P-2): Rt 2,72 min; m/z calculado para C 25 H 28 N 2 O 3 [M+H]+ 405,2, encontrado [M+H]+ 405,2. HPLC (JULY-L) (214 y 254 nm): Rt 8,38 min.
Ejemplo 15: Compuesto 43 ácido (2S,4S)-4-((but-2-m-1-M)metM)ammo)-1-(2,2-difemlacetM)pipendm-2-carboxílico
1. Procedimiento para la preparación de 43a
Figure imgf000037_0002
Una mezcla de 33a (180 mg, 0,49 mmol), 1-bromo-2-butina (72 mg, 0,54 mmol) y Cs2CO3 (175 mg, 0,54 mmol) en DMF (10 ml) se calentó a 40 °C en un tubo cerrado herméticamente durante una noche, la TLC (DCM:MeOH = 10:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se enfrió hasta TA, se vertió en agua helada (30 ml) y se extrajo con EA (15 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (PE:EA = de 1:0 a 2:1) para dar 43a (70 mg, 34 %) como un aceite incoloro. LC-MS (Agilent, P-2): Rt 2,94 min; m/z calculado para C 26 H 30 N 2 O 3 [M+H]+ 419,2, encontrado [M+H]+ 419,2.
2. Procedimiento para la preparación de 43
Figure imgf000037_0003
Una mezcla de 43a (65 mg, 0,15 mmol) y UOH.H 2 O (19 mg, 0,45 mmol) en THF/agua (3 ml/1 ml) se agitó a TA durante una noche, la TLC (PE:EA = 2:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mayor parte del THF se retiró al vacío, el residuo se disolvió en agua ( 10 ml), se acidificó hasta pH 3-4 con una solución de HCl acuoso 3 M y se extrajo con DCM (10 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 43 (20 mg, 33 %) como un sólido blanco. LC-MS (Agilent, P-2): Rt 2,66 min; m/z calculado para C 25 H 28 N 2 O 3 [M+H]+ 405,2, encontrado [M+H]+ 405,2. HPLC (JULY-L) (214 y 254 nm): Rt 9,06 min.
Ejemplo 16: Compuesto 44 ácido (2S,4R)-1-(2,2-difenilacetil)-4-((metil(4-metilpent-2-in-1-il)amino)piperidin-2-carboxílico
1. Procedimiento para la preparación de 44a
Figure imgf000038_0001
44a
A una solución de 3-metil-butina (3,00 g, 43,9 mmol) en THF (30 ml) a -65 °C en atmósfera de N 2 se le añadió n-BuLi (2,5 M en hexano, 19,3 ml, 48,2 mmol) y la mezcla se agitó a -65 °C durante 1 h. Entonces se añadió paraformaldehído (1,97 g, 65,8 mmol) en porciones y la mezcla se dejó calentar lentamente hasta TA y se agitó durante una noche, la TLC (PE:EA = 4:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y la reacción se interrumpió con una solución de NH4Cl acuoso saturado, después se repartió entre éter y salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar 44a (4,0 g, 93 %) como un aceite amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa.
2. Procedimiento para la preparación de 44b
Figure imgf000038_0002
A una solución de 44a (2,5 g, 25,5 mmol) y Et3N (2,84 g, 28,1 mmol) en DCM (30 ml) a 0 °C en atmósfera de N 2 se le añadió MsCl (2,92 g, 25,5 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, la TLC (PE:EA = 4:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se lavó con salmuera (20 ml x 2), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar 44b (2,0 g, 44 %) como un aceite incoloro. LC-MS (Agilent, P-2): Rt 2,52 min; m/z calculado para C 7 H 12 O 3 S [M+Na]+ 199,0, encontrado [M+H]+ 199,0.
3. Procedimiento para la preparación de 44c
Figure imgf000038_0003
Una mezcla de 31a (300 mg, 0,82 mmol), 44b (187 mg, 1,06 mmol) y Cs2CO3 (345 mg, 1,06 mmol) en DMF (5 ml) se calentó a 40 °C en un tubo cerrado herméticamente durante una noche, la TLC (PE:EA = 2:1) mostró que la mayor parte del material de partida se había consumido. La mezcla se enfrió hasta TA, se vertió en agua helada (30 ml) y se extrajo con EA (15 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (PE:EA = 1:0 a 3:1) para dar 44c (90 mg, 24 %) como un aceite amarillo espeso. LC-MS (Agilent, P-2): Rt 2,72 min; m/z calculado para C 28 H 34 N 2 O 3 [M+H]+ 447,3, encontrado [M+H]+ 447,3.
4. Procedimiento para la preparación de 44
Figure imgf000039_0001
Una mezcla de 44c (90 mg, 0,20 mmol) y LÍOH.H2O (25 mg, 0,60 mmol) en THF/agua (3 ml/1 ml) se agitó a TA durante una noche, la TLC (PE:EA = 4:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mayor parte del THF se retiró al vacío, el residuo se disolvió en agua (15 ml), se acidificó hasta pH 3 con una solución de HCl acuoso 3 M y se extrajo con DCM (15 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (DCM:MeOH = 1:0 a 50:1) seguida de HPLC preparativa para dar 44 (20 mg, 23 %) como un sólido blanco. LC-MS (Agilent, P-2): Rt 2,87 min; m/z calculado para C27H32N2O3 [M+H]+ 433,2, encontrado [M+H]+ 433,3. HPLC (JULY-L) (214 y 254 nm): Rt 8,71 min.
Ejemplo 17: Compuesto 45 ácido (2S,4S)-1-(2,2-difenilacetil)-4-((metil(4-metilpent-2-in-1-il)amino)piperidin-2-carboxílico
1. Procedimiento para la preparación de 45a
Figure imgf000039_0002
Una mezcla de 33a (180 mg, 0,49 mmol), 44b (113 mg, 0,63 mmol) y Cs2CO3 (204 mg, 0,63 mmol) en DMF (5 ml) se calentó a 40 °C en un tubo cerrado herméticamente durante una noche, la t Lc (DCM:MeOH = 10:1) mostró que la mayor parte del material de partida se había consumido. La mezcla se enfrió hasta TA, se vertió en agua helada (30 ml) y se extrajo con EA (15 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (PE:EA = de 1:0 a 2:1) para dar 45a (50 mg, 23 %) como un sólido blanco. LC-MS (Agilent, P-2): Rt 2,73 min; m/z calculado para C28H34N2O3 [M+H]+ 447,3, encontrado [M+H]+ 447,3.
2. Procedimiento para la preparación de 45.
Figure imgf000039_0003
Una mezcla de 45a (50 mg, 0,11 mmol) y UOH.H2O (14 mg, 0,33 mmol) en THF/agua (3 ml/1 ml) se agitó a TA durante una noche, la TLC (PE:EA = 1:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mayor parte del THF se retiró al vacío, el residuo se disolvió en agua (15 ml), se acidificó hasta pH 5 con una solución de HCl acuoso 3 M y se extrajo con DCM (10 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 45 (15 mg, 31 %) como un sólido blanco. LC-MS (Agilent, P-2): Rt 2,85 min; m/z calculado para C27H32N2O3 [M+H]+ 433,2, encontrado [M+H]+ 433,3. HPLC (JULY-L) (214 y 254 nm): Rt 8,63 min.
Ejemplo 18: Compuesto 47 ácido (2S,4S)-1-(2,2-difenilacetil)-4-((3-(4-fluorofenil)prop-2-in-1-il)(metil)amino)piperidin-2-carboxílico
1. Procedimiento para la preparación de 47a
Figure imgf000040_0001
A una solución agitada de 4-fluoro fenilacetileno (5,0 g, 41,7 mmol) en THF (30 ml) a -65 °C en atmósfera de N 2 se le añadió n-BuLi (2,5 M en hexano, 18,3 ml, 45,8 mmol) y la mezcla se agitó a -65 °C durante 1 h. Se añadió paraformaldehído (2,5 g, 83,3 mmol) y la mezcla se dejó calentar lentamente hasta TA y se agitó durante una noche, la TLC (PE:EA = 4:1) mostró que el material de partida se había consumido. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EA (30 ml). El extracto orgánico se lavó con agua (20 ml x 2) y salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar 47a (6,5 g, 100 %) como un aceite pardo que se usó en la siguiente etapa directamente.
2. Procedimiento para la preparación de 47b
Figure imgf000040_0002
A una solución de 47a (1,0 g, 6,67 mmol) en THF (15 ml) se le añadió PPh3 (1,92 g, 7,34 mmol), después CBr4 (2,21 g, 6,67 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante una noche, la TLC (PE:EA = 4:1) mostró que el material de partida se había consumido. Se añadió PE (30 ml) y la mezcla se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (100 % de PE) para dar 47b (1,5 g, 100 %) como un aceite incoloro.
3. Procedimiento para la preparación de 47c
Figure imgf000040_0003
A una solución de 33a (80 mg, 0,22 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió K 2 CO 3 (46 mg, 0,33 mmol) y 47b (45 mg, 0,22 mmol) y la mezcla se agitó a 30 °C durante una noche, la TLC (PE:EA = 1:2) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se repartió entre EA (30 ml) y H 2 O (30 ml), la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (PE:EA = de 10:1 a 1:2) para dar 47c (50 mg, 45 %) como un aceite incoloro. LC-MS (Agilent, P-2): Rt 2,964 min; m/z calculado para C 31 H 31 FN 2 O 3 [M+H]+ 499,3, encontrado [M+H]+ 499,3.
4. Procedimiento para la preparación de 47
Figure imgf000041_0001
Una mezcla de 47c (50 mg, 0,1 mmol) y LÍOHH 2 O (17 mg, 0,4 mmol) en THF/H 2 O (5 ml/0,2 ml) se agitó a TA durante una noche, la TLC (PE:EA = 1:2) mostró que el material de partida se había consumido. La mayor parte del THF se retiró al vacío y el residuo acuoso se acidificó hasta pH 3~4 con una solución de HCl acuoso 3 M. El precipitado resultante se recogió por filtración, después se purificó por HPLC preparativa para dar 47 (25 mg, 51 %) como un sólido blanco. LC-MS (Agilent, P-2): Rt 2,933 min; m/z calculado para C 30 H 29 FN 2 O 3 [M+H]+ 485,3, encontrado [M+H]+ 485,3. HPLC (JULY-L) (214 y 254 nm): Rt 8,749 min.
Ejemplo 19: Compuesto 46 ácido ((2S,4R)-1-(2,2-difemlacetN)-4-((3-(4-fluorofeml)prop-2-m-1-M)(metM)ammo)pipendm-2-carboxíMco
1. Procedimiento para la preparación de 46a
Figure imgf000041_0002
A una solución agitada de 31a (200 mg, 0,54 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió K 2 CO 3 (90 mg, 0,65 mmol), después 47b (116 mg, 0,54 mmol) y la mezcla se agitó a 30 °C durante una noche, la TLC (DCM:MeOH = 10:1) mostró que la mayor parte del material de partida se había consumido. La mezcla se enfrió hasta 0~5 °C, se vertió en agua helada (40 ml) y se extrajo con EA (15 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (PE:EA = de 1:0 a 1:1) para dar 46a (84 mg, 31 %) como un sólido blanco. LC-MS (Agilent, P-2): Rt 3,08 min; m/z calculado para C 31 H 31 FN 2 O 3 [M+H]+ 499,2, encontrado [M+H]+ 499,3.
2. Procedimiento para la preparación de 46
Figure imgf000041_0003
Una mezcla de 46a (84 mg, 0,17 mmol) y UOH.H 2 O (27 mg, 0,64 mmol) en THF/H 2 O (3 ml/1 ml) se agitó a TA durante una noche, la TLC (PE:EA = 1:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se disolvió en agua (10 ml), se acidificó hasta pH ~3 con una solución de HCl acuoso 3 M y se extrajo con DCM (10 ml x 3). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 46 (57 mg, 69 %) como un sólido blanco. LC-MS (Agilent, P-2): Rt 3,00 min; m/z calculado para C 30 H 29 FN 2 O 3 [M+H]+ 485,2, encontrado [M+H]+ 485,3. HPLC (JULY-L) (214 y 254 nm): Rt 8,83 min.
Ejemplo 20: Compuesto 52 ácido (2S,4R)-1-(2,2-difemlacetM)-4-((3-(4-fluorofenM)prop-2-m-1-M)oxi)piperidm-2-carboxílico
1. Procedimiento para la preparación de 52a
Figure imgf000042_0001
A una solución de 47a (1,00 g, 6,66 mmol) en DCM (20 mi) a 0~5 °C se le añadió DBU (101 mg, 0,66 mmol) y la mezcla se agitó a 0~5 °C durante 10 min. Entonces se añadió tridoroacetonitrilo (1,92 g, 13,3 mmol) y la agitación se continuó durante otros 10 min, la TLC (PE:EA = 10:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (PE:EA = de 1:0 a 20:1) para dar 52a (1,2 g, 63 %) como un aceite amarillo.
2. Procedimiento para la preparación de 52b
Figure imgf000042_0002
A una solución de 30c (200 mg, 0,56 mmol) y 52a (333 mg, 1,13 mmol) en DCM (10 mi) a -10 °C en atmósfera de N2 se le añadió triflato de TMS (37 mg, 0,17 mol) y la mezcla se dejó calentar lentamente hasta TA y se agitó durante una noche, la TLC (PE:EA = 1:1) mostró que la mayor parte del material de partida se había consumido. La mezcla se lavó con salmuera (5 ml x 2), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (PE:EA = de 1:0 a 4:1) para dar 52b (30 mg, 11 %) como un aceite incoloro. LC-MS (Agilent, P-2): Rt 3,25 min; m/z calculado para C30H28FNO4 [M+H]+ 486,2, [M+Na]+ 508,2, encontrado [M+H]+ 486,2, [M+Na]+ 508,2.
3. Procedimiento para la preparación de 52
Figure imgf000042_0003
Una mezcla de 52b (30 mg, 0,062 mmol) y LiOH.H2O (11 mg, 0,25 mmol) en THF/H2O (5 ml/0,5 ml) se agitó a TA durante 3 días, la TLC (PE:EA = 3:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se disolvió en agua (5 ml), se acidificó hasta pH 3~4 con una solución de HCl acuoso 3 M y se extrajo con DCM (15 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concen­ traron al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 52 (16 mg, 50 %) como un sólido blanco. El análisis por Hp Lc analítica y r Mn reveló una mezcla ~87:13 de los isómeros cis/trans. LC-MS (Agilent, P-2): Rt 3,18 min; m/z calculado para C 29 H 26 FNO 4 [M+H]+ 472,2, encontrado [M+H]+ 472,2. HPLC (JULY-L) (214 y 254 nm): Rt 9,55 min. HPLC (ZSJ-2) (214 y 254 nm): Rt 25,25 min.
Ejemplo 21: Compuesto 57 ácido (2'S,3S,4'R)-1'-(2,2-difemlacetM)-3-feml-[1,4'-bipipendm]-2'-carboxMico
1. Procedimiento para la preparación de 57a
Figure imgf000043_0001
A una solución de 26a (500 mg, 1,94 mmol) y (S)-3-fenilpiperidina (376 mg, 2,33 mmol) en MeOH (10 ml) a 0 °C en atmósfera de N 2 se le añadió 2 gotas de AcOH y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. Se añadió NaCNBH 3 (158 mg, 2,52 mmol) y la mezcla se dejó calentar lentamente hasta TA y se agitó durante una noche, la TLC (PE:EA = 4:1) mostró que el material de partida se había consumido. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre EA/salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (PE:EA = 1:0 a 1:2) para dar 57a (248 mg, 32 %) como el primer producto de elución seguido de 57b (191 mg, 24 %), cada uno obtenido como aceites incoloros. LC-MS (Agilent, P-2) para 57a: Rt 2,715 min; m/z calculado para C 23 H 34 N 2 O 4 [M+H]+ 403,3, encontrado [M+H]+ 403,3. LC-MS (Agilent, P-2) para 57b: Rt 2,756 min; m/z calculado para C 23 H 34 N 2 O 4 [M+H]+ 403,3, [M+Na]+ 425,3, encontrado [M+H]+ 403,3, [M+Na]+ 425,3.
2. Procedimiento para la preparación de 57c
1. HCI-MeOH
2. cloruro de
Figure imgf000043_0003
difenilacetilo
Figure imgf000043_0002
Una mezcla de 57a (248 mg, 0,62 mmol) en HCl/MeOH 4 M (10 ml) se agitó a TA durante una noche, la TLC (PE:EA = 2:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se disolvió en agua (10 ml), se lavó con éter, después se basificó hasta pH 9~10 con K 2 CO 3 y se extrajo con cloroformo/isopropanol (3/1, v/v, 10 ml x 6). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío y el residuo se disolvió en DCM (5 ml). Se añadió Et 3 N (102 mg, 0,74 mmol) a la solución de DCM obtenida a 0 °C, seguida de cloruro de difenilacetilo (171 mg, 0,74 mmol) y la mezcla se dejó calentar hasta TA y se agitó durante 10 min, la TLC (DCM:MeOH = 10:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se lavó con salmuera (5 ml x 2), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (PE:EA = de 10:1 a 2:1) para dar 57c (93 mg, 30 %) como un sólido blanco. LC-MS (Agilent, P-2): Rt 2,75 min; m/z calculado para C 32 H 36 N 2 O 3 [M+H]+ 497,3, encontrado [M+H]+ 497,3.
3. Procedimiento para la preparación de 57
Figure imgf000043_0004
Una mezcla de 57c (93 mg, 0,187 mmol) y UOH.H 2 O (24 mg, 0,562 mmol) en THF/H 2 O (3 ml/1 ml) se agitó a TA durante una noche, la TLC (PE:EA = 1:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se con­ centró al vacío, el residuo se disolvió en agua (3 ml) y se acidificó hasta pH 4~5 con una solución de HCl acuoso 4 M.
El precipitado resultante se recogió por filtración y la torta de filtro se cristalizó en EA/éter para dar 57 (38 mg, 42 %) como un sólido blanco. LC-MS (Agilent, P-2): Rt 3,05 min; m/z calculado para C 31 H 34 N 2 O 3 [M+H]+ 483,3, encontrado [M+H]+ 483,3. HPLC (JULY-L) (214 y 254 nm): Rt 8,65 min.
Ejemplo 22: Compuesto 58 ácido (2'S,3S,4'S)-1'-(2,2-difenilacetil)-3-fenil-[1,4'-bipiperidin]-2'-carboxMico
1. Procedimiento para la preparación de 58a
Figure imgf000044_0001
Una mezcla de 57b (191 mg, 0,47 mmol) en HCl/MeOH 4 M (15 ml) se agitó a TA durante una noche, la TLC (PE:EA = 2:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se disolvió en agua (10 ml), se lavó con éter (10 ml), después se basificó hasta pH 9~10 con K 2 CO 3 y se extrajo con IPA/CHCl3 (1/3, v/v, 10 ml x 5). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se con­ centraron al vacío. El residuo se disolvió en DCM (5 ml), se enfrió hasta 0 °C y se añadieron Et 3 N (79 mg, 0,57 mmol) después cloruro de difenilacetilo (131 mg, 0,57 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta TA y se agitó durante 10 min, la TLC (DCM:MeOH = 10: 1) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se lavó con salmuera (5 ml x 2), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (PE:EA = de 10:1 a 1,5:1) para dar 58a (40 mg, 17 %) como un aceite incoloro. LC-MS (Agilent, P-2): Rt 3,05 min; m/z calculado para C 32 H 36 N 2 O 3 [M+H]+ 497,3, encontrado [M+H]+ 497,3.
2. Procedimiento para la preparación de 58
Figure imgf000044_0002
Una mezcla de 58a (40 mg, 0,080 mmol) y UOH.H 2 O (10 mg, 0,241 mmol) en THF/H 2 O (3 ml/1 ml) se agitó a TA durante una noche, la TLC (PE:EA = 1:2) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se con­ centró al vacío, el residuo se disolvió en agua (8 ml), se acidificó hasta pH 4~5 con una solución de HCl acuoso 4 M y se extrajo con DCM (10 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 58 (30 mg, 78 %) como un sólido blanco. LC-MS (Agilent, P-2): Rt 2,83 min; m/z calculado para C 31 H 34 N 2 O 3 [M+H]+ 483,3, encon­ trado [M+H]+ 483,3. HPLC (JULY-L) (214 y 254 nm): Rt 8,70 min.
Ejemplo 23: Compuesto 54 ácido (2S,4ft)-4-((4,4-dimetilpent-2-m-1-N)(metil)ammo)-1-(2,2-difemlacetN)piperidin-2-carboxílico
1. Procedimiento para la preparación de 54a
Figure imgf000044_0003
A una solución de 3,3-dimetilbut-1-ina (6,0 g, 24,4 mmol) en THF (30 ml) a -65 °C en atmósfera de N 2 se le añadió lentamente n-BuLi (2,5 M en hexano, 10,7 ml, 26,8 mmol) y la mezcla se agitó a -65 °C durante 1 h. Entonces se añadió paraformaldehído (1,46 g, 48,8 mmol) en porciones y la mezcla se dejó calentar hasta TA y se agitó durante una noche, la TLC (PE:EA = 4:1) mostró que el material de partida se había consumido. La reacción se interrumpió con agua y la mezcla se extrajo con EA (50 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, después salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 54a (6,0 g, 74 %) como un aceite incoloro, que se usó directamente en la siguiente etapa.
2. Procedimiento para la preparación de 54b
Figure imgf000045_0001
A una solución de 54a (1,0 g, 8,9 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C se le añadió trietilamina (1,08 g, 10,7 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min. Entonces se añadió MsCl (1,1 g, 9,8 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, la TLC (PE:EA = 4:1) mostró que el material de partida se había consumido. La reacción se interrumpió con agua, la capa orgánica se recogió, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (PE:EA = 20:1 a 5: 1) para dar 54b (850 mg, 50 %) como un aceite incoloro.
3. Procedimiento para la preparación de 54c
Figure imgf000045_0002
A una solución de 31a (300 mg, 0,82 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió K2CO3 (226 mg, 1,64 mmol) y 54b (186 mg, 0,98 mmol) y la mezcla se calentó a 60 °C durante una noche, la TLC (PE:EA = 2:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se enfrió hasta TA y se repartió entre eA (30 ml) y H2O (40 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EA (20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (PE:EA = 10:1 a 2: 1) para dar 54c (100 mg, 26 %) como un aceite incoloro. LC-MS (Agilent, P-2): Rt 2,943 min; m/z calculado para C29H36N2O3 [M+H]+ 461,3, encontrado [M+H]+ 461,3.
4. Procedimiento para la preparación de 54
Figure imgf000045_0003
Figure imgf000045_0004
Una mezcla de 54c (100 mg, 0,22 mmol) y L D H H 2O (37 mg, 0,87 mmol) en THF/H2O (3 ml/0,5 ml) se agitó a TA durante una noche, la TLC (PE:EA = 2:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se con­ centró al vacío, el residuo se disolvió en agua (3 m) y se acidificó hasta pH 3~4 con una solución de HCl acuoso 3 M. El precipitado resultante se recogió por filtración, se recristalizó en éter/hexano, después se purificó por HPLC prepa­ rativa para dar 54 (40 mg, 41 %) como un sólido blanco. LC-MS (Agilent, P-2): Rt 2,92 min; m/z calculado para C28H34N2O3 [M+H]+ 447,3, encontrado [M+H]+ 447,3. HPLC (JULY-L) (214 y 254 nm): Rt 9,06 min.
Ejemplo 24: Compuesto 55 ácido (2'S,3R,4'R)-1'-(2,2-difemlacetN)-3-feml-[1,4'-bipiperidm]-2'-carboxflico 1. Procedimiento para la preparación de 55b
1. HCI/MeOH
2. cloruro de 2,2-difenilacetilo
Figure imgf000046_0001
DCM
Figure imgf000046_0002
Una mezcla de 55a (350 mg, 0,87 mmol) en HCl/MeOH 4 M (5 ml) se agitó a TA durante una noche, la TLC (PE:EA = 2:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se disolvió en agua, se basificó hasta pH 9-10 con K 2 CO 3 y se extrajo con DCM (30 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en DCM (10 ml), se añadieron trietilamina (0,13 g, 1,31 mmol) y cloruro de 2,2-difenilacetilo (0,24 g, 1,04 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 10 min, la TLC (DCM:MeOH = 10:1) mostró que el material de partida se había consumido. La reacción se interrumpió con agua, la capa de DCM se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (PE:EA = 5:1 a 1:2) para dar 55b (250 mg, 57 %) como un aceite pardo. LC-MS (Agilent, P-2): Rt 2,84 min; m/z calculado para C 32 H 36 N 2 O 3 [M+H]+ 497,3, encontrado [M+H]+ 497,3.
2. Procedimiento para la preparación de 55
Figure imgf000046_0003
Una mezcla de 55b (250 mg, 0,5 mmol) y UOH.H 2 O (84 mg, 2,0 mmol) en THF/H 2 O (5 ml/0,5 ml) se agitó a TA durante una noche, la TLC (DCM:MeOH = 20:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se disolvió en agua y se acidificó hasta pH 3~4 con una solución de HCl acuoso 3 M. El precipitado resultante se recogió por filtración y se recristalizó en EA/éter para dar 55 (105 mg, 43 %) como un sólido blanco. LC-MS (Agilent, P-2): Rt 2,82 min; m/z calculado para C 31 H 34 N 2 O 3 [M+H]+ 483,3, encontrado [M+H]+ 483,3. HPLC (JULY-L) (214 y 254 nm): Rt 8,59 min.
Ejemplo de referencia 25: Compuesto de referencia 56 ácido (2'S,3R,4'R)-1'-(2,2-difemlacetN)-3-feml-[1,4'-bipiperidin]-2'-carboxílico
1. Procedimiento para la preparación de 56a
Figure imgf000046_0004
A una solución de 26a (500 mg, 1,94 mmol) y (R)-3-fenilpiperidina atmósfera de N 2 se le añadió 2 gotas de AcOH y la mezcla se agitó
Figure imgf000046_0005
mg, 2,52 mmol) y la mezcla se dejó calentar lentamente hasta TA y se agitó durante una noche, la TLC (PE:EA = 2:1) mostró que el material de partida se había consumido. El disolvente se retiró al vacío, el residuo se diluyó con agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (20 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (PE:EA = 1:0 a 1:1) para dar 55a (340 mg, 43 %) como el primer producto de elución seguido de 56a (113 mg, 14 %), cada uno obtenido como aceites incoloros. LC-MS (Agilent, P-2) para 55a: Rt 2,742 min; m/z calculado para C 23 H 34 N 2 O 4 [M+H]+ 403,3, [M+Na]+ 425,3, encontrado [M+H]+ 403,3, [M+Na]+ 425,3. LC-MS (Agilent, P-2) para 56a: Rt 2,749 min; m/z calculado para C 23 H 34 N 2 O 4 [M+H]+ 403,3, [M+Na]+ 425,3, encontrado [M+H]+ 403,3, [M+Na]+ 425,3.
2. Procedimiento para la preparación de 56b
Una m
Figure imgf000047_0001
ml) se agitó a TA durante una noche, la TLC (PE:EA = 1:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se disolvió en agua (30 ml), se basificó hasta pH 10 con K 2 CO 3 y se extrajo con DCM (20 ml x 2) seguido de cloroformo/isopropanol (3/1, v/v, 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío y el residuo se disolvió en DCM (20 ml). Se añadió Et 3 N (42 mg, 0,42 mmol) a la solución de DCM obtenida seguida de cloruro de difenilacetilo (71 mg, 0,31 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 30 min, la TLC (DCM:MeOH = 10:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (PE:EA = de 1:0 a 1:2) para dar 56b (70 mg, 50 %) como un sólido blanco. LC-MS (Agilent, P-2): Rt 2,79 min; m/z calculado para C 32 H 36 N 2 O 3 [M+H]+ 497,3, encontrado [M+H]+ 497,3.
3. Procedimiento para la preparación de 56
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000047_0003
Una mezcla de 56b (70 mg, 0,14 mmol) y UOH.H 2 O (23 mg, 0,56 mmol) en THF/H 2 O (3 ml/1 ml) se agitó a TA durante una noche, la TLC (DCM:MeOH = 10:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se disolvió en agua (15 ml), se acidificó hasta pH ~3 con una solución de HCl acuoso 3 M y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 56 (40 mg, 59 %) como un sólido blanco. LC-MS (Agilent, P-2): Rt 2,85 min; m/z calculado para C 31 H 34 N 2 O 3 [M+H]+ 483,3, encontrado [M+H]+ 483,3. HPLC (JULY-L) (214 y 254 nm): Rt 8,68 min.
Ejemplo de referencia 26: Compuesto de referencia 59 (2S,4ft)-1-(2,2-difemlacetil)-4-(metil(3-femlprop-2-m-1-il)ammo)piperidm-2-carboxamida
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0005
A una solución de 32 (550 mg, 1,17 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió Et3N (141 mg, 1,40 mmol) y HATU (530 mg, 1,40 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 30 min. Entonces se añadió una solución de NH 4 OH acuoso al 27 % (110 mg, 1,75 mmol) y la agitación se continuó a TA durante una noche, la TLC (DCM:MeOH = 10:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se vertió en agua helada (80 ml), se extrajo con EA (30 ml x 3) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 59 en bruto (530 mg) como un aceite amarillo. Una porción (150 mg) de este producto en bruto se purificó dos veces por cromatografía (DCM:MeOH = 1:0 a 50:1) para dar 59 puro (50 mg, 33 %) como un sólido blanco. LC-MS (Agilent, P-2): Rt 2,84 min; m/z calculado para C 30 H 31 N 3 O 2 [M+H]+ 466,2, encontrado [M+H]+ 466,3. HPLC (JULY-L) (214 y 254 nm): Rt 8,87 min.
Ejemplo de referencia 27: Compuesto de referencia 60 (2S,4R)-1-(2,2-difenilacetil)-4-(metil(3-fenilprop-2-in-1-il)amino)piperidin-2-carbonitrilo
Anhídrido tríflico
DCM
Figure imgf000048_0003
Figure imgf000048_0004
A una solución de 59 en bruto (350 mg, 0,75 mmol) en DCM (10 ml) a 0~5 °C en atmósfera de N 2 se le añadió Et 3 N (114 mg, 1,13 mmol), después anhídrido tríflico (296 mg, 1,05 mmol) y la mezcla se dejó calentar lentamente hasta Ta y se agitó durante una noche, la TLC (DCM:MeOH = 20:1) mostró que el material de partida se había consumido. La reacción se interrumpió con salmuera (10 ml) y la capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (PE:EA = 1:0 a 2:1) para dar 60 (140 mg, 41 % en dos etapas) como un sólido blanco. lC-MS (Agilent, P- 2 ): Rt 2,57 min; m/z calculado para C 30 H 29 N 3 O [M+H]+ 448,2, en­ contrado [M+H]+ 448,2. HPLC (JULY-L) (214 y 254 nm): Rt 9,05 min.
Ejemplo de referencia 28: Compuesto de referencia 61 (2S,4R)-4-(metil(3-fenilprop-2-in-1-il)amino)-2-(1R-tetrazol-5-il)piperidin-1 -il)-2,2-difeniletanona
Figure imgf000048_0002
A una solución de 60 (78 mg, 0,17 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió NaN 3 (56,6 mg, 0,87 mmol) y NH 4 Cl (62,5 mg, 1,17 mmol). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y la mezcla se calentó a 100 °C durante una noche, la TLC (DCM:MeOH = 50:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se enfrió hasta TA, se disolvió en agua (15 ml) y se ajustó hasta pH 4-5 con una solución de HCl acuoso 3 M, después se extrajo con EA (10 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (DCM:MeOH = 100:1 a 10:1) seguida de HPLC preparativa para dar 61 (36 mg, 43 %) como un sólido blanco. LC-MS (Agilent, P-2): Rt 2,951 min; m/z calculado para C 30 H 30 N 6 O [M+H]+ 491,3, encontrado [M+H]+ 491,3. HPLC (JULY-L) (214 y 254 nm): Rt 8,947 min.
Ejemplo de referencia 29: Compuesto de referencia 62 (2S,4R)-N-(N,N-dimetilsufamoil)-1-(2,2-difemlacetil)-4-(3-fenilprop-2-in-1 -il)amino)piperidin-2-carboxamida
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0002
Una mezcla de 32 (50 mg, 0,107 mmol), N,N-dimetilsulfamida (16 mg, 0,128 mmol), DMAP (4 mg, 0,032 mmol) y DCC (26 mg, 0,128 mmol) en d Cm (1 ml) se agitó a TA durante una noche, la TLC (DCM:MeOH = 20:1) mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (DCM:MeOH = 1:0 a 50:1) para dar 62 (36 mg, 59 %) como un sólido blanco. LC-MS (Agilent, P-2): Rt 2,66 min; m/z calculado para C 32 H 33 N 4 O 4 S [M+H]+ 573,2, encontrado [M+H]+ 573,3. HPLC (JULY-L) (214 y 254 nm): Rt 9,12 min.
Ejemplo biológico 1: Unión al receptor de AT 2
Medios y soluciones
1. T ripsina-EDTA (para la preparación de 100 ml)
Tripsina 0,25 g
EDTA al 2 % 2 ml
PBS 98 ml
Disolver tripsina en EDTA al 2 % y PBS por completo; esterilizar la solución haciéndola pasar a través de un filtro de membrana de 0,20 ^M; almacenar a 4 °C.
2. Medio DMEM (para la preparación de 1 l)
El polvo se disolvió en 950 ml de agua destilada con agitación suave hasta que la solución se volvió transparente. Añadir 1,176 g de NaHCO3 para el medio DMEM. Ajustar el pH del medio hasta 0,2-0,3 por debajo del pH de trabajo final usando NaOH 1 M o HCl 1 M. Añadir lentamente con agitación. Diluir hasta 1 litro con ddH 2 O.
Esterilizar el medio de inmediato por filtración.
Almacenar a 4 °C.
3. Tampón TE Tris-HCl 20 mM, pH 7,4, EDTA 5 mM
4. Tampón de ensayo de unión Hepes 50 mM, pH 7,4
MgCl 2 5 mM
CaCl 2 1 mM
0,2 % de BSA
5. Tampón de lavado
Hepes 50 mM, pH 7,4
Procedimientos para célula transitoria HEK293/receptor de AT 2
Transfección
• Las células se sembraron en una placa de 150 mm con una densidad del 50 % para la transfección transitoria. Las células estaban listas para la transfección después de incubación durante una noche (la confluencia alcanza aproximadamente un 80 %).
• Se mezclaron suavemente 75 l^ de Lipofectamine™2000 diluidos en 6,25 ml de medio de suero redu­ cido OptiMEM I y se incubaron a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se mezclaron suavemente 50 ^g del ADN plasmídico de expresión diluidos en 6,25 ml de medio de suero reducido OptiMEM I sin suero.
• Después de la incubación de 5 minutos, el ADN diluido se combinó con la Lipofectamine™2000 diluida (el volumen total es 12,5 ml). La mezcla se mezcló suavemente y se incubó durante 30 minutos a tem­ peratura ambiente para permitir que se formaran complejos de ADN-Lipofectamine™2000.
• Los 12,5 ml de complejos de ADN-Lipofectamine™2000 se añadieron a la placa de 150 mm y se mez­ claron suavemente por balanceo de la placa hacia atrás y hacia delante.
• Las células se incubaron a 37 °C con un 5 % de CO2 durante 48 horas.
• Se recogieron las células y se almacenaron a -80 °C.
Procedimientos para la preparación de membranas de células HEK293/receptor de AT 2
• Se homogeneizaron células HEK293/receptor de AT2 (transfectadas transitorias) congeladas en tampón TE helado durante 10 s.
• El homogeneizado se centrifugó a 25000g durante 30 minutos.
• El sedimento se resuspendió en tampón de tejido helado.
• Las concentraciones de proteína se determinaron usando el método de ensayo de Bradford con BSA como patrón.
• La proteína membranaria se congeló a -80 °C.
Preparación de compuestos
Se prepararon soluciones de todos los compuestos mediante un equipo de manipulación de líquidos en microplacas tal como Janus o Precision 2000. Los compuestos, disueltos en DMSO, se almacenaron en un congelador. Se prepa­ raron los compuestos a partir de 30 mM en 100 % de DMSO.
Etapa 1: Preparación de la placa de dosis (placa de 96 pocillos)
• Añadir los 3 |jl de solución madre [30 mM] de compuesto a la columna 1 en la placa.
• Anadir 15 j l de 100 % de DMSO a la columna 1.
• Anadir 10,81 j l de 100 % de DMSO a la columna 2-12.
• Transferir 5 j l de la columna 1 a la columna 2 (dilución semilogarítmica).
• Transferir 5 j l de la columna 2 a la columna 3 (dilución semilogarítmica).
• Transferir 5 j l de la columna 3 a la columna 4 (dilución semilogarítmica).
• Transferir 5 j l de la columna 4 a la columna 5 (dilución semilogarítmica).
• Transferir 5 j l de la columna 5 a la columna 6 (dilución semilogarítmica).
• Transferir 5 j l de la columna 6 a la columna 7 (dilución semilogarítmica).
• Transferir 5 j l de la columna 7 a la columna 8 (dilución semilogarítmica).
• Transferir 5 j l de la columna 8 a la columna 9 (dilución semilogarítmica).
• Transferir 5 j l de la columna 9 a la columna 10 (dilución semilogarítmica)
• Transferir 5 j l de la columna 10 a la columna 11 (dilución semilogarítmica)
• Transferir 5 j l de la columna 11 a la columna 12 (dilución semilogarítmica).
Todos los compuestos se diluyeron usando un equipo de manipulación de líquidos en microplacas Precision 2000. La concentración máxima de compuesto fue 5 mM con 100 % de DMSO.
Etapa 2: Preparación de la placa de trabajo (placa de 96 pocillos)
• Los compuestos se diluyeron 1:50 con tampón.
• Se añadieron 49 j l de tampón al pocillo de la placa de 96 pocillos.
• Se transfirió 1 j l de la solución de compuesto de la placa de dosis al pocillo correspondiente de la placa de trabajo.
• La concentración máxima de compuesto fue 100 jM con 2 % de DMSO.
Etapa 3: Preparación de la placa de ensayo (placa de 96 pocillos)
Se transfirieron 15 j l de la solución de compuesto de cada pocillo de la placa de trabajo al pocillo de la placa de ensayo mediante Janus. Cada compuesto se evaluó por duplicado en cada placa y había 4 compuestos por placa.
Procedimientos para el ensayo de unión al receptor de AT 2
• Se incubaron 120 j l de membrana (5 mg de proteína/pocillo) con 15 j l de [125I]-CGP42112A y 15 j l de compuesto a TA durante 1,5 h.
• La reacción de unión se detuvo mediante filtración rápida a través de placas Unifilter GF/C (preempa­ padas en un 0,3 % (v:v) de BSA).
• La placa se lavó tres veces con tampón de lavado helado.
• Las placas de filtración se secaron a 37 °C durante una noche.
• Se añadieron 50 |jl de líquido de centelleo a cada pocilio.
• La radioactividad se determinó usando un lector de centelleo para microplacas MicroBetaTrilux.
Análisis de datos
Los datos se analizaron mediante un ajuste logístico de 4 parámetros usando el programa informático Prism 5.0.
Los resultados se muestran en la si uiente tabla:
Figure imgf000051_0001
Ejemplo biológico 2: Unión al receptor de ATi
La evaluación de la afinidad de los compuestos de prueba por el receptor de angiotensina II ATi humano en células HEK-293 transfectadas se determinó en un ensayo de radioligando (Le, et al., Eur. J. Pharmacol., 2005, 513:35).
Se incubaron homogeneizados de membrana celular (8 jg de proteína) durante 120 min a 37 °C con [125][Sar1-Ile8]angiotensina-II 0,005 nM en ausencia o presencia del compuesto de prueba en un tampón que contenía Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), MgCl25 mM, EDTA 1 mM y un 0,1 % de BSA. Se determinó la unión no específica en presencia de angiotensina-II 10 mM.
Tras la incubación, las muestras se filtraron rápidamente al vacío a través de filtros de fibra de vidrio (GF/B, Packard) preempapados con un 0,3 % de PEI y aclarados varias veces con Tris-HCl 50 mM helado, usando un recolector de células para 96 muestras (Unifilter, Packard). Los filtros se secaron, a continuación se sometieron a recuento de ra­ dioactividad en un contador de centelleo (Topcount, Packard) usando un líquido de centelleo (Microscint 0, Packard). Los resultados se expresaron como un porcentaje de inhibición de la unión específica de un radioligando de control.
El compuesto de referencia patrón fue saralasina, que se evaluó en cada experimento en varias concentraciones para obtener una curva de competición a partir de la que se calculó su CI50.
El ensayo se realizó en un volumen de 200 j l en una placa de 96 pocillos. Los compuestos de prueba usados fueron los compuestos 26, 30, 32 y 33.
Ninguno de los compuestos tuvo suficiente actividad de unión al receptor de AT1 para poder determinar una CI50. La concentración máxima del compuesto de prueba usada fue 10 jM .
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Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000053_0001
(cidoalquil)(cidoalquilo), -C(=O)N(aril)(arilo), -
C(=O)N(aril)(cidoalquilo) o -C(=O)N(ddoalquil)(ddoalquNo);
R2 es -CH 2 fenilo, -CH 2 CH 2 fenilo, -CH 2 CH 2 CH 2 fenilo, -OCH 2 fenilo, -OCH 2 CH 2 fenilo, -OCH 2 CH 2 CH 2 fenilo, -CH 2 CH=CHfenilo, -OCH 2 CH=CHfenilo, -OCH 2 CECfen¡lo, -CH 2 CECfen¡lo, -CH 2 OCH 2 fenilo, -CH 2 Ofenilo, -N(CHs)(2-fenilpropilo), -N(CH3)(3-fen¡lprop¡n-1-¡lo), -N(CH 3 )(fenet¡lo), -3-benc¡lmorfol¡na, -N(CH 3 )(benc¡lo), -N(CH 3 )(CH 2 C=c Ch 3 ), -N(CH 3 )(CH 2 CeCCH(CH 3 ) 2 , -N(CH3)(CH2CEC-4-fluorofen¡lo), -N(CH3)(CH2-4-fen¡l-5-tetrazol¡lo), -N(CH3)(CH2-2-fen¡l-1-c¡clopent-1-en¡lo), -OCH2CEC-4-fluorofen¡lo, -N(CH3)(CH2CeCCF3), -N(CH3)(CH2CeC-C(CH3)3, -3-fen¡lp¡per¡d¡na, -N(CH3)(CH2C=Cfen¡lo); oxazol¡lo sust¡tu¡do con ar¡lo o alqu¡lar¡lo tal como 2-(5-fen¡l)oxazol¡lo y 2-(5-benc¡l)oxazol¡lo; R3b es h¡drógeno;
R3a es -CO 2 H;
R4 es h¡drógeno;
y
en la que cada c¡cloalqu¡lo y ar¡lo pueden estar opc¡onalmente sust¡tu¡dos;
o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
2. Un compuesto de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, en el que R1 es -C(=O)CH(fen¡l)(fen¡lo), -C(=O)CH(fen¡l)(c¡-clohex¡lo), -C(=O)CH(c¡clohex¡l)(c¡dohex¡lo), -C(=O)N(fen¡l)(fen¡lo), -C(=O)N(fen¡l)(c¡clohex¡lo) o -C(=O)N(c¡-clohex¡l)(c¡clohex¡lo), en el que cada fen¡lo o c¡clohex¡lo está opc¡onalmente sust¡tu¡do con uno o más sust¡tuyentes selecc¡onados de -alqu¡lo C 1-3 , -Oalqu¡lo C 1-3 y halo;
o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
3. Un compuesto de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, en el que el compuesto se selecc¡ona de:
ác¡do (2S)-4-(benc¡lox¡)-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)p¡per¡d¡n-2-carboxíl¡co;
ác¡do (2S,4S)-4-benc¡lox¡-1-(2,2-d¡fen¡lacet¡l)p¡per¡d¡n-2-carboxíl¡co;
áddo 2S,4f?-1- 2,2-d¡fen¡lacet¡l -4- met¡l fen¡lprop¡l am¡nop¡perid¡n-2-carboxíl¡co;
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000054_0001
4. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 3 o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo y un vehículo farmacéut¡camente aceptable.
5. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 3 o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, para su uso en el tratam¡ento o prevenc¡ón del dolor neuropát¡co.
6. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéutica­ mente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de la alteración de la velocidad de conducción nerviosa, para su uso en el tratamiento o prevención de una afección caracterizada por hipersensibilidad neuronal, para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno proliferativo celular, o para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno asociado con un desequilibrio entre la reabsorción ósea y la osteogénesis, o para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno asociado con una regeneración nerviosa atípica.
7. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéutica­ mente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención del dolor inflamatorio.
8. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéutica­ mente aceptable del mismo, para su uso en la producción de analgesia.
9. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el compuesto de fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra junto con otra terapia.
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